CN1582284A - 氨基嘧啶类和吡啶类化合物 - Google Patents

氨基嘧啶类和吡啶类化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1582284A
CN1582284A CNA02822194XA CN02822194A CN1582284A CN 1582284 A CN1582284 A CN 1582284A CN A02822194X A CNA02822194X A CN A02822194XA CN 02822194 A CN02822194 A CN 02822194A CN 1582284 A CN1582284 A CN 1582284A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
hydrogen
aryl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA02822194XA
Other languages
English (en)
Inventor
罗纳德·查尔斯·霍利
莎拉达·申韦·拉瓦迭
埃里克·布莱恩·肖格伦
弗朗西斯科·沙维尔·塔拉马斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN1582284A publication Critical patent/CN1582284A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

本发明涉及具有通式(I)的氨基嘧啶和氨基吡啶衍生物，其中V、X、Y、Z、R1、R4、A、B和U具有本说明书中给出的含义。这些化合物用作IkB激酶抑制剂且由此可以用于治疗炎性、代谢性或恶性疾病。

Description

氨基嘧啶类和吡啶类化合物
本发明涉及抑制IkB激酶并用于治疗炎性、代谢性和恶性疾病的氨基嘧啶和氨基吡啶衍生物、含有它们的药物、它们在治疗上述疾病中的应用以及这些化合物的制备方法。
肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素-1(IL-1)是涉及广泛生物过程、包括炎症的细胞因子。免疫细胞补充至损伤部位包括大量可溶性介体的协调相互作用。看起来几种细胞因子在这些过程中起关键作用，特别是IL-1和TNF。这两种细胞因子均来源于单核细胞和巨噬细胞以及其它细胞类型。在生理上它们产生许多相同的促炎反应，包括发热、睡眠和食欲缺乏、多形核白细胞迁移和活化、诱导环加氧酶和脂氧化酶、增加粘着分子表达、B-细胞、T-细胞和天然杀伤细胞活化和刺激其它细胞因子产生。其它作用包括在慢性炎性疾病中观察到的组织变性，诸如刺激成纤维细胞增殖、诱导胶原酶等。它们还与骨重吸收和脂肪组织调节过程有关。因此，这些细胞因子在许多病理情况中起关键作用，包括类风湿性关节炎、炎性肠疾病、糖尿病、肥胖、骨质丢失、癌症、神经学上的疾病(neurological conditions)、诸如局部缺血性中风(ischemic stroke)或闭合性头颅损伤等(closed headinjuries)。
细胞因子通过结合并激活其相应的关连受体而在其靶细胞中引起基因表达的各种改变，这一结果使某些生化过程开始启动，包括激活其它潜在的转录因子。NF-κB Rel家族转录因子中的成员代表这些转录因子中最突出的某些、它们与所涉及的炎症、细胞增殖、编程性细胞死亡和几种其它基本的细胞功能的调节有关(I.M.Verma等《基因的研发》(Genes Dev.)9，2723(1995)；Baichwal & Baeuerle，Cure.Biol.7，94(1997))。
该族转录因子中最佳研究成员是NF-κB，它一般作为两种蛋白质p50(NF-κB1)和p65(RelA)的异二聚体存在于细胞中；不过，也可能是这些成分的同二聚体(Baeuerle和Baltimore，《细胞》(Cell)，53，211(1988)；Baeuerleand Henkel，Anrzu.Rev.Inamtrol.，12，141(1994))。NF-κB以其失活形式居留在细胞质中，而作为对各种类型刺激、诸如促炎细胞因子(例如TNF和IL-1)、紫外线照射和病毒感染的反应迁移至细胞核(Verma，1995；Baichwal，1997；Cao等，《科学》(Science)，271，1128(1996))。已经证实TNF和IL-1是各种病理情况中的两种关键促炎因子，包括：类风湿性关节炎；脓毒性休克；炎性肠疾病；皮肤致敏性疾病；神经学上的创伤，诸如中风或闭合性头颅损伤等。
NF-κB异二聚体通过与抑制性IkB蛋白结合而以其失活状态保留在细胞质中。近来已经解决了NF-κB/IkB三元复合物的三维结构(Huxford等，《细胞》(Cell)，95，759(1998)；Jacobs等，《细胞》(Cell)，95，749(1998))。当用诸如IL-1或TNF这样适宜的刺激物处理细胞时，胞内信号转导途径得到激活，导致两种特定残基上的IkB蛋白最终磷酸化(IkB-α的第32位上和第36位上的丝氨酸，IkB-β的第19位上和第23位上的丝氨酸)。这些丝氨酸残基中的一种或两种突变使IkB对细胞因子诱导的磷酸化产生抗性。这种信号诱导的磷酸化靶向IkB以便于遍在蛋白化和蛋白体-介导的降解，从而导致NF-κB的核移位(Thanos和Maniatis，《细胞》(Cell)，80，529(1995))。在IkB降解途径中唯一的调节步骤是IkB通过IkB激酶磷酸化(IKK)(Yaron等，《欧洲分子生物学协会杂志》(EMBO J).16，6486(1997))。
近年来已经阐明了使IkB磷酸化的TNF-和IL-1-激活的信号传导途径中的几个中间步骤。蛋白激酶MEKK1和MLK3与诱导IKK活性有关(Malinin等，《自然》(Nature)，385，540(1997)；Song等，《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，94，9792(1997)；Lee等，《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)95，9319(1998)；Hehner等，《细胞分子生物学》(Mol.Cell.Biol.)20，2556(2000)；Wang等，《自然》(Nature)，412，346(2001))。尽管具体的详细资料对有关这些或其它中间体蛋白质如何与细胞中的IKK发生相互作用和/或刺激其活性有些一直并不清楚，但是在阐明导致IkB磷酸化的酶方面已经取得了显著进步。已经发现了两种IKK酶，一般称作IKK-α和IKK-β(Woronicz等，《科学》(Science)，278，866(1997)；Zandi et al，Cell，91，243(1997))或IKK-1和IKK-2(Mercurio等，《科学》(Science)，278，860(1997))。IKK的两种形式均可以作为同二聚体和作为IKK-α/IKK-β异二聚体存在。近来发现的另一种IkB激酶复合体中的成分是调节蛋白，称作IKK-γ或NF-B-必需调节物(NEMO)(Rothwarf等，《自然》(Nature)，395，297(1998))。NEMO不含催化结构域且由此看起来它不具有直接激酶活性且它可能起调节功能作用。现存的数据提示IKK在细胞中的主要形式是与NEMO的二聚体或三聚体结合的IKK-α/IKK-β异二聚体(Rothwarf等，《自然》(Nature)395，297(1998))。
生化和分子生物学实验已经清楚地将IKK-α和IKK-β鉴定为导致炎症过程中所涉及的基因家族的NF-κB失活和增量调节的TNF-和IL-1-诱导的IkB磷酸化和降解的最可能的介体(Woronicz等，《科学》(Science)(1997)；Karin，《癌基因》(Oncogene)18，6867(1999)；Karin，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)274，27339(1999))。IKK-α和IKK-β具有极为相似的一级结构，它们展示出大于50％的总体序列同一性。在所述的激酶结构域中，其序列有65％是相同的。
基于我们目前对TNF和IL-1在上述广泛的各种病理情况中所起的关键作用和两种细胞因子信号转导中涉及IKK-α和IKK-β的理解，对有效和选择性抑制这些激酶之一的化合物的发现可以使针对那些疾病的疗法得到巨大的进步。在本申请中，我们描述了一类新的显示出这类所需的活性特性的化合物。
本发明在第一个方面中提供了由通式(I)表示的化合物及其药物上可接受的盐：
其中：
V或X之一是N而另一个是CRa；或V和X均为CRa(其中Ra各自独立为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基；
Y是O、S或NR；其中R是氢、CN、NO2、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-烷基、(C3-C10)链烯基或(C2-C10)炔基；
Z是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C6)环烷基-烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基或N(R2)(R3)；
R1是氢、(C1-C10)烷基、(C3-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-烷基、(C1-C10)杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)杂烷基、杂芳基(C1-C4)烷基、杂芳基(C1-C4)杂烷基、-C(O)R11或亚烷基-C(O)R11；
R11是氢、(C1-C6)烷基或NR12R13(其中R12和R13独立为氢、(C1-C6)烷基或杂烷基)；
R2和R3独立为氢、(C1-C10)烷基、(C3-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-烷基或(C1-C10)杂烷基或R2和R3可以结合成5-7-元杂环；
R4是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基；
A是氢、(C1-C10)烷基、(C3-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-烷基、(C1-C10)杂烷基、杂环基、杂环基烷基、杂取代的环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)杂烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4)烷基、杂芳基(C1-C4)杂烷基或RaRbNC(＝X)-，其中Ra和Rb独立为氢、(C1-C4)烷基或芳基且X是O或S；
B是取代或未被取代的含有至少一个氮原子和0-3个另外的杂原子的5-或6-元芳环，其中B环取代基选自卤素、CF3、CF3O、(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷氨基、二(C1-C6)烷氨基、氰基、硝基、磺酰氨基、酰基、酰氨基和甲酰氨基组成的组；且
U是-NR5-、-O-或-S-；其中R5是氢或(C1-C6)烷基。
此外，在如上述定义的化合物[它们在下文中称作(I)]中，优选下列化合物：
(ii)(i)的化合物，其中A是氢、(C1-C10)烷基、(C3-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-烷基、(C1-C10)杂烷基、杂环基、杂环基烷基、杂取代的环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)杂烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4)烷基或杂芳基(C1-C4)杂烷基。
(iii)(i)或(ii)的化合物，其中V是N且X是CH。
(iv)(iii)的化合物，其中Y是O或S。
(v)(iii)或(iv)的化合物，其中R4是氢。
(vi)(iii)、(iv)或(v)的化合物，其中B在远离连接B与该分子的剩余部分的原子的两个原子的位置上含有氮原子。
(vii)(iii)-(vi)的化合物，其中B是取代或未被取代的咪唑基、取代或未被取代的噻唑基或取代或未被取代的***基。
(viii)(iii)-(vii)的化合物，其中B是1-甲基咪唑-5-基、1-(三氟甲基)咪唑-5-基、5-甲基咪唑-1-基、5-(三氟甲基)咪唑-1-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基或4-甲基-1，2，4-***-3-基。
(ix)(iii)-(viii)的化合物，其中U是-NH-。
(x)(iii)-(ix)的化合物，其中Z是N(R2)(R3)。
(xi)(iii)-(x)的化合物，其中Z是NH2。
(xii)(iii)-(xi)的化合物，其中Y是S。
(xiii)(iii)-(xii)的化合物，其中R1是(C1-C10)烷基、(C1-C10)杂烷基、杂环基烷基、杂芳基(C1-C4)烷基或亚烷基-C(O)R11。
(xiv)(iii)-(xiii)的化合物，其中A是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C10)杂烷基、杂环基、杂环基烷基、杂取代的环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基或杂芳基。
(xv)(i)或(ii)的化合物，其中V是CH且X是N。
(xvi)(xv)的化合物，其中Y是O或S；Z是NH2；且U是NH。
(xvii)(xv)或(xvi)的化合物，其中A是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C10)杂烷基、杂环基、杂环基烷基、杂取代的环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基或杂芳基。
(xviii)(xv)、(xvi)或(xvii)的化合物，其中R1是(C1-C10)烷基、(C1-C10)杂烷基、杂环基烷基、杂芳基(C1-C4)烷基或亚烷基-C(O)R11。
(xix)(xv)-(xviii)的化合物，其中B在远离连接B与该分子的剩余部分的原子的两个原子的位置上含有氮原子。
(xx)(xv)-(xix)的化合物，其中B是取代或未被取代的咪唑基、取代或未被取代的噻唑基或取代或未被取代的***基。
本发明在第二个方面中提供了包括一种或多种与药物上可接受赋形剂混合的通式(I)化合物的药物组合物。
本发明在第三个方面中提供了通式(I)化合物的制备方法。
本发明在第四个方面中提供了通式(I)化合物在治疗炎性、代谢性或恶性疾病中的应用。
除非另有说明，本说明书和权利要求中所用的下列术语具有如下给出的含义：
″酰基″指的是基团-C(O)R′，其中R′是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基和芳基-烷基。
″烷基″指的是含有前缀中指示的碳原子的直链饱和一价烃基或支链饱和一价烃基。例如，(C1-C6)烷基用以包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、叔丁基、戊基。就本文中的每一定义(例如烷基、链烯基、炔基、亚烷基、烷氧基、芳烷氧基等)而言，当不包括前缀表示烷基部分中的碳原子数时，所述的基团及其部分含有6个或6个以下的主链碳原子。在所有使用前缀表示碳原子数的术语中，前缀用于紧跟在该前缀后面的烷基部分。例如，术语杂芳基(C1-C4)杂烷基表示杂烷基部分上的1-4个碳原子。
″全氟烷基″指的是含有所示碳原子数的烷基，其中某些连接的氢原子已经被氟原子取代，数量为1-烷基上氢原子的最大数量。
″亚烷基″指的是含有前缀中指示的碳原子数且如果不特别指定则至多为6个碳原子的直链饱和二价烃基或支链饱和二价烃基。例如，(C1-C6)亚烷基用以包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基。
″链烯基″指的是含有前缀中指示的碳原子数且含有至少一个双键的直链一价烃基或支链一价烃基。例如，(C2-C6)链烯基用以包括乙烯基、丙烯基。
″炔基″指的是含有至少一个三键且含有前缀中指示的碳原子数的直链一价烃基或支链一价烃基。例如，(C2-C6)炔基用以包括乙炔基、丙炔基。
″烷氧基″、″芳氧基″、″芳烷氧基″或″杂芳烷氧基″指的是基团-OR，其中R分别是如本文所定义的烷基、芳基、芳烷基或杂芳基烷基，例如甲氧基、苯氧基、苄氧基、吡啶-2-基甲氧基。
″烷氧羰基烷基″指的是基团-RaC(O)Rb，其中Ra是如上述所定义的亚烷基且Rb是如上述所定义的烷氧基，例如甲氧羰基乙基、乙氧羰基丁基。
″芳基″指的是6-10个环原子的一价单环或二环芳烃基，其任选独立地被1-4个取代基、优选1个、2个或3个取代基取代，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、苯基、卤素、硝基、氰基、氰基烷基、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、一-烷氨基、二-烷氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、COR(其中R是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、苯基或苯基烷基)、-S(O)n-Rd(其中n是0-2的整数，且其中当n是0时，Rd是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，且当n是1或2时，Rd是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰氨基、一烷氨基或二烷氨基)、-NS(O)2Rf(其中Rf是烷基或芳基)、-NHCORe(其中Re是氨基、烷氨基、二烷氨基或(C1-C4)烷氧基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是0-5的整数，R′和R″独立为氢或烷基且R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)nS(O)n-Rd(其中n是0-2的整数，且其中当n是0时，Rd是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，且当n是1或2时，Rd是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基，酰氨基、一烷氨基或二烷氨基)或-(CR′R″)n-CONRaRb(当n是0-5的整数，R′和R″独立为氢或烷基且Ra和Rb彼此独立为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基(C1-C4)烷氧基或苯基烷基)或任意两个相邻碳原子被-O(CH2)nO-(其中n是1或2)取代。优选芳基独立地被1-4个取代基、优选1个、2个或3个取代基取代，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、苯基、卤素、硝基、氰基、氰基烷基、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、一-烷氨基、二-烷氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、COR(其中R是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、苯基或苯基烷基)、-S(O)n-Rd(其中n是0-2的整数，且其中当n是0时，Rd是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，且当n是1或2时，Rd是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰氨基、一烷氨基或二烷氨基)、-(CR′ R″)n-COOR(其中n是0-5的整数，R′和R″独立为氢或烷基且R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)nS(O)n-Rd(其中n是0-2的整数，且其中当n是0时，Rd是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，且当n是1或2时，Rd是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰氨基、一烷氨基或二烷氨基)或-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是0-5的整数时，R′和R″独立为氢或烷基且Ra和Rb彼此独立为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。更具体的说，术语芳基包括、但不限于苯基、联苯基、1-萘基和2-萘基、氰基苯基及其衍生物。
″芳烷基″指的是基团-RaRb，其中Ra是亚烷基(含有6个或6个以下主链碳原子)且Rb是如上文所定义的芳基，例如苄基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基，符号芳基(C1-C4)烷基表示亚烷基链上含有1-4个碳原子。
″芳基杂烷基″指的是基团-RaRb，其中Ra是杂亚烷基且Rb是如上文所定义的芳基，例如2-羟基-2-苯基-乙基、2-羟基-1-羟甲基-2-苯基-乙基。
″环烷基″指的是含有前缀中指示的环碳原子数且如果不特别指定则为3-7个环碳原子的饱和一价环烃基。例如(C3-C7)环烷基包括从环丙基到环庚基。环烷基可以任选独立地被1个、2个或3个取代基取代，所述的取代基选自烷基、任选取代的苯基或-C(O)R(其中R是氢、烷基、卤代烷基、氨基、酰氨基、一-烷氨基、二-烷氨基、羟基、烷氧基或任选取代的苯基)。更具体的说，术语环烷基包括：例如环丙基、环己基、苯基环己基、4-羧基环己基、2-甲酰氨基环己基、2-二甲氨基羰基-环己基。
″环烷基-烷基″指的是基团-RaRb，其中Ra是亚烷基且Rb是如上文所定义的环烷基，例如环丙基甲基、环己基丙基、3-环己基-2-甲基丙基。表示碳原子数的前缀(例如C3-C7)指的是环烷基部分上的环碳原子数。
″卤代烷基″指的是被一个或多个相同或不同的卤原子取代的烷基，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3且进一步包括那些诸如所有氢原子均被氟原子取代的全氟烷基的烷基。前缀″卤代″和术语″卤素″在用于描述取代基时指的是-F、-Cl、-Br和-I。
″杂烷基″指的是如本文所定义的具有1个、2个或3个取代基的烷基，所述的取代基独立地选自氰基、-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0-2的整数)；应理解所述杂烷基的连接点是通过该杂烷基的碳原子。Ra是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、甲酰氨基或一-或二-烷基氨基甲酰基。Rb是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基或芳基烷基。Rc是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、甲酰氨基、一-或二-烷基氨基甲酰基、烷基磺酰基、-C(O)R′或-S(O)nR′(其中n是0-2的整数；其中R′是氢、烷基或芳基)。Rd是氢(条件是n为0)、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、氨基、一-烷氨基、二-烷氨基或羟基烷基。优选杂烷基是如上文所定义的含有1个、2个或3个独立地选自氰基、-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0-2的整数)的取代基的烷基；应理解所述杂烷基的连接点是通过该杂烷基的碳原子。Ra是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、甲酰氨基或一-或二-烷基氨基甲酰基。Rb是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基或芳烷基。Rc是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、甲酰氨基、一-或二-烷基氨基甲酰基、烷基磺酰基、-C(O)R′或-S(O)nR′(其中n是0-2的整数；其中R′是氢或烷基)。Rd是氢(条件是n为0)、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、氨基、一-烷氨基、二-烷氨基或羟基烷基。有代表性的实例包括2-羟乙基、2，3-二羟丙基、2-甲氧基乙基、苄氧基甲基、2-氰基乙基和2-甲磺酰基-乙基。另外，表示碳原子数的前缀(例如C1-C10)指的是不包括氰基、-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd部分的杂烷基部分上的碳原子总数。
″杂芳基″指的是5-12个环原子的含有至少一个芳环的一价单环或二环基团，其中在所述的芳环上含有1个、2个或3个选自N、O或S的环杂原子，剩余的环原子为C，应理解所述杂芳基的连接点位于芳环上。该杂芳环任选独立地被1-4个取代基、优选1个或2个取代基取代，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、一-烷氨基、二-烷氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基、-(CR′R″)n-COOR(其中n是0-5的整数，R′和R″独立为氢或烷基且R是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是0-5的整数，R′和R″独立为氢或烷基且Ra和Rb彼此独立为氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、苯基或苯基烷基)。具体地说，术语杂芳基包括、但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、***基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并***基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基或苯并噻吩基及其衍生物。
″杂芳烷基″指的是基团-RaRb，其中Ra是亚烷基且Rb是如上文所定义的杂芳基，例如吡啶-3-基甲基、3-(苯并呋喃-2-基)丙基。
″杂环基″指的是3-8个环原子的饱和或不饱和的非芳香环状基团，其中一个或两个环原子选自O、NR(其中R独立为氢、烷基或任意下面所列的取代基)或S(O)n(其中n是0-2的整数)的杂原子，剩余的环原子是C，其中一个或两个C原子可以任选被羰基取代。该杂环可以任选独立地被1个、2个或3个取代基取代，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳烷基、卤素、硝基、氰基、氰基烷基、羟基、烷氧基、氨基、一-烷氨基、二-烷氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、-(CR′R″)n-COR(其中n是0-5的整数，R′和R″独立为氢或烷基，R是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是0-5的整数，R′和R″独立为氢或烷基且R是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)n-C(＝Q)NRaRb(其中Q是O或S，n是0-5的整数，R′和R″独立为氢或烷基且Ra和Rb彼此独立为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR′R″)n1-S(O)nRd(其中n1是0-5的整数，Rd是氢(条件是n为0)、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、氨基、一-烷氨基、二-烷氨基或羟基烷基且n是0-2的整数)。更具体的说，术语杂环基包括、但不限于四氢吡喃基、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基(piperazino)、4-甲磺酰基-1-哌嗪子基、4-二甲氨基磺酰基-1-哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷子基(3-pyrrolidino)、2-吡咯烷酮-1-基、吗啉代、硫代吗啉代(thiomorpholino)、硫代吗啉代-1-氧(thiomorpholino-1-oxide)、硫代吗啉代-1，1-二氧(thiomorpholino-1，1-dioxide)、吡咯烷基及其衍生物。
″杂环基烷基″指的是基团-RaRb，其中Ra是亚烷基且Rb是如本文所定义的杂环基，例如四氢吡喃-2-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基乙基、3-哌啶基甲基。
″杂取代的环烷基″指的是1个、2个或3个氢原子被取代基取代的环烷基，其中所述的取代基独立地选自氰基、氰基甲基、羟基、羟甲基、烷氧基、氨基、酰氨基、一-烷氨基、二-烷氨基-SOnR(其中n是0-2的整数，且当n是0时，R是氢或烷基，且当n是1或2时，R是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、酰氨基、一-烷氨基、二-烷氨基或羟基烷基)或-NHSO2R组成的组，其中R是烷基或芳基。优选环烷基的取代基选自氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、一-烷氨基、二-烷氨基或-SOnR(其中n是0-2的整数，且当n是0时，R是氢或烷基，且当n是1或2时，R是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、酰氨基、一-烷氨基、二-烷氨基或羟基烷基)组成的组。实例包括4-羟基环己基、2-氨基环己基。
″羟基烷基″指的是如本文所定义的被一个或多个、优选1个、2个或3个羟基取代的烷基，条件是同一碳原子上不携带一个以上羟基。有代表性的实例包括、但不限于2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-羟甲基-2-甲基丙基、2-羟丁基、3-羟丁基、4-羟丁基、2，3-二羟丙基、1-羟甲基-2-羟乙基、2，3-二羟丁基、3，4-二羟丁基和2-羟甲基-3-羟丙基，优选2-羟乙基、2，3-二羟丙基和1-羟甲基-2-羟乙基。因此，本文所用的术语″羟基烷基″用于定义杂烷基的子集(subset)。
″任选取代的苯基″指的是任选独立地被1-4个取代基、优选1个和2个取代基取代的苯环，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、一-烷氨基、二-烷氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基、-(CR′R″)n-COOR(其中n是0-5的整数，R′和R″独立为氢或烷基且R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是0-5的整数，R′和R″独立为氢或烷基且Ra和Rb彼此独立为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。
″离去基″具有通常与其在合成有机化学中相关的含义，即能够被亲核体取代的原子或基团且包括：例如卤素(诸如氯、溴、碘)、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基、烷基碳酰氧基(例如乙酰氧基)、芳基碳酰氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(例如2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羟基氨基。
″药物上可接受的赋形剂″指的是用于制备药物组合物的赋形剂，它一般是安全、无毒性的且既无生物学上也无其它方面的不需要的作用且包括对兽药应用和人药应用而言是可接受的赋形剂。在本说明书和权利要求所用的″药物上可接受的赋形剂″包括一种或一种以上的这类赋形剂。
化合物的″药物上可接受的盐″指的是药物上可接受的且具有母体化合物的所需药理活性的盐。这类盐包括：
(1)与无机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸诸如有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；或与有机酸形成的酸加成的盐，所述的有机酸诸如有乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、四丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸；或
(2)当母体化合物上存在的酸性质子被金属离子、例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子取代时形成的盐；或与有机碱、诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺形成的配位体。
″前体药物″指的是当将这类前体药物给予哺乳动物受试者时在体内释放通式(I)的活性母体药物的任意化合物。通过修饰存在于通式(I)化合物上的官能基来制备通式(I)化合物的前体药物，按照这类方式可以使修饰物在体内被裂解而释放母体化合物。前体药物包括通式(I)的化合物，其中通式(I)化合物上的羟基、氨基、或硫氢基与可以在体内裂解的任意基团连接而分别重新生成游离羟基、氨基或硫氢基。前体药物的实例包括、但不限于通式(I)化合物上的羟基官能基的酯类(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯类(例如N，N-二甲氨基羰基)。
″保护基″指的是当与分子上的反应性基团连接时掩盖、降低或阻止该反应性的原子团。保护基的实例可以在T.W.Greene和P.G.Futs的《有机化学中的保护基》(Protective Groups in Organic Chemistry)(Wiley，第2版1999)和Harrison andHarrison等的《合成有机方法概要》(Compendium of Synthetic Organic Methods)第1-8卷(John Wiley和Sons.1971-1996)中找到。有代表性的氨基保护基包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲代甲硅烷基(TMS)、2-三甲代甲硅烷基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧羰基(FMOC)、硝基-藜芦基氧基羰基(NVOC)。有代表性的羟基保护基包括那些羟基酰化或烷基化的基团，诸如苄基和三苯甲基醚类以及烷基醚类、四氢吡喃基醚类、三烷基甲硅烷基醚类和烯丙基醚类。
疾病的″治疗″或″疗法″包括：
(1)预防疾病，即：使可能接触或易感疾病、但尚未发生或显示出疾病症状的哺乳动物的疾病临床症状不发生；
(2)抑制疾病，即：阻止或减缓疾病或其临床症状发展；或
(3)减轻疾病，即：使疾病或其临床症状消退。
″治疗有效量″指的是当对哺乳动物给药以治疗疾病时足以进行这类对疾病的治疗的化合物用量。″治疗有效量″随化合物、疾病及其严重程度和所治疗哺乳动物的年龄、体重等的不同而改变。
在上述定义中″任选″或″任选地″指的是后面所述的事件或情况可能但是并非必需要发生且该描述包括该事件或情况发生的例子和它们不发生的例子。例如，″任选被烷基单取代或二取代的杂环基”指的是烷基可以但是并非必需要存在且该描述包括杂环基被烷基单取代或二取代的情况和杂环基不被烷基取代的情况。
具有相同分子式、但性质或其原子的连接顺序或其原子的空间排列不同的化合物称作″异构体″。原子空间排列不同的异构体称作″立体异构体″。彼此为非镜像的立体异构体称作″非对映体″，而那些彼此为不能重叠的镜像的称作″对映体″。当化合物带有不对称中心、例如它与4个不同基团连接时，可能形成对映体对。对映体的特征在于其不对称中心的绝对构型且通过Cahn和Prelog的顺序法则或通过分子围绕偏振光面旋转的方式描述并命名为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为各对映体或其混合物的形式存在。含有等比例对映体的混合物称作″外消旋混合物″。
如果本发明的化合物带有一个或多个不对称中心或具有不对称取代的双键，那么它们可以以立体异构体形式存在且由此可以作为各立体异构体或作为混合物产生。除非另有说明，本说明书用以包括各个立体异构体和混合物。立体异构体的立体化学的测定和分离方法在本领域中是众所周知的(参见《高级有机化学》(″Advanced Organic Chemistry″)第4版第4章中的讨论，J.March，John Wiley和Sons，New York，1992)。
本发明的化合物还可以作为放射性标记形式产生且用于评价与IKKα和与IKKβ发生相互作用的化合物的结合能力的试验中。
尽管上述列出了本发明的最广泛定义，但是优选通式(I)的某些化合物。
本发明优选的化合物是通式(I)的化合物，其中：
V是N且X是CH。本发明的优选化合物是通式(I)的化合物，其中Y是O或S。更优选Y是S。
本发明优选的化合物是通式(I)的化合物，其中：Z是(C1-C6)烷基或N(R2)(R3)。更优选Z是NHMe或NH2，最优选Z是NH2。
本发明优选的化合物是通式(I)的化合物，其中：R1是(C1-C10)烷基、(C1-C10)杂烷基、杂环基烷基、杂芳基(C1-C4)烷基或亚烷基-C(O)R11。更优选R1是(C1-C10)烷基、(C1-C10)杂烷基或杂环基烷基。
本发明优选的化合物是通式(I)的化合物，其中：R4是H或烷基。最优选R4是H。
本发明优选的化合物是通式(I)的化合物，其中：A是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C10)杂烷基、杂环基、杂环基烷基、杂取代的环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基或杂芳基。更优选A是(C3-C7)环烷基、(C1-C10)杂烷基、杂环基、杂取代的环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基或杂芳基。本发明优选的化合物是通式(I)的化合物，其中B上的取代基是卤素、CF3、CH3或氨基，更优选CH3。
优选B在远离连接B与该分子剩余部分的原子的两个原子的位置上含有氮原子。更优选B选自取代或未被取代的咪唑基、取代或未被取代的噻唑基和取代或未被取代的***基。更优选B选自1-甲基咪唑-5-基、1-(三氟甲基)咪唑-5-基、5-甲基咪唑-1-基、5-(三氟甲基)咪唑-1-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基和4-甲基-1，2，4-***-1-基。
本发明优选的化合物是通式(I)的化合物，其中：U是NR5
更优选R5是H，即U是NH。
在另一组实施方案中，V是CH且X是N。在该组实施方案中，优选Y是O或S，更优选Y是S。优选地，Z是(C1-C6)烷基或N(R2)(R3)。更优选Z是NHMe或NH2，最优选Z是NH2。优选R4是H或烷基，更优选氢。优选A选自(C1-C10)烷基、(C1-C10)杂烷基、芳基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基和芳基。此外，在该组实施方案中优选的是其中B在远离连接B与该分子剩余部分的原子的两个原子的位置上含有氮原子的那些化合物。更优选B选自取代或未被取代的咪唑基、取代或未被取代的噻唑基和取代或未被取代的***基。此外，在该组实施方案中优选的是其中U是NR5，更优选NH的那些化合物。在另一组实施方案中，V是CH且X是CH。在另一组优选的实施方案中，Y是S；Z是NH2；且R1是CH3。在该组实施方案中，对A和B中每一个的优选基团与如上面所述的相同。
上述给出了许多不同取代基的优选情况且按照这些取代基优选情况中的任意一种可以产生更优于其中没有按照该特定取代基的优选情况的化合物的本发明化合物。然而，尽管某些优选情况相互排斥，但是这些取代基的优选情况一般是独立的，且按照一种以上的这些优选情况可以产生比其中遵循更少的取代基优选情况的化合物更优选的化合物。
本发明特别优选的化合物选自下面实施例中提供的那些化合物。
本发明进一步提供了通式(I)化合物的制备方法，该方法包括下列步骤：
使具有下列通式的化合物：
其中A、U、V、X、B和R4如上述所定义；
与具有下列通式的化合物：
其中Y选自O和S组成的组且Z和R1如上述所定义，
在足以产生具有下列通式的化合物的条件下反应：
其中A、B、R1、R4、U、V、X、Y和Z中的每一个具有上述含义。
下面的实施例中提供了典型条件，本领域技术人员应理解可以调整溶剂、温度、反应时间、操作条件等以产生所需化合物。
根据本文提供的方法，本领域技术人员也会意识到某些化合物特别有用于制备本发明主题的抗炎剂。因此，本发明在另一个方面中提供了具有下列通式的化合物：
Figure A0282219400291
其中V、X、A、U、B和R4如上述所定义。
除上述提供的化合物外，本发明进一步提供了包括一种或多种与药物上可接受赋形剂的混合的本发明主题化合物的药物组合物。
本发明在一个实施方案中提供了与诸如无菌盐水或其它介质、水、明胶、油这样药物上可接受的赋形剂组合的本发明主题化合物以制成药物上可接受的组合物。可以单独或以与任意常用载体、稀释剂等组合的方式给予这些组合物和/或化合物且可以将这类给药分成单剂量或多剂量。有用的载体包括固体、半固体或包括水和无毒性有机溶剂在内的液体介质。
本发明在另一个方面中提供了前体药物形式的本发明主题化合物，它们可以通过代谢或以化学方式被接受者宿主转化成本发明主题的化合物。各种前体药物衍生物在本领域中是公知的，诸如那些依赖于所述前体药物水解裂解或氧化性活化的化合物。
可以将这些组合物制成任意常用剂型，例如，包括片剂、胶囊、糖锭、锭剂、硬糖、粉剂、喷雾剂、霜剂、栓剂。照此，可以将药物上可接受剂量单位或批量形式的组合物装入各种容器。例如，诸如胶囊、药丸这样的各种容器内可以包括剂量单位。
本发明的其它组合物是那些将本发明的两种或多种化合物组合的一种制剂或将来自本发明的一种化合物与第二种抗消炎、抗增殖或抗糖尿病剂组合的组合物。
本发明在另一个方面中提供了通式(I)化合物在治疗IKK-介导的疾患或疾病中的应用，它通过对患有这类疾病或疾患的受试者给予治疗有效量的上述通式(I)的化合物来进行。
本文定义的″受试者″包括动物，诸如哺乳动物，包括、但不限于灵长类(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、家兔、大鼠、小鼠。
术语″治疗有效量″指的是引起研究人员、兽医、医生或其它临床医师所寻求的组织、***、动物或人的生物或医学反应的本发明主题化合物的用量。
可以用本发明的化合物和组合物治疗与炎症、感染和癌症相关的疾病和情况。在一组实施方案中，可以用IKK功能抑制剂治疗包括慢性疾病在内的人或其它物种的疾病或状况。这些疾病或状况包括：(1)炎性或过敏性疾病，诸如全身性过敏反应或超敏反应、药物***反应、昆虫叮咬***反应；炎性肠疾病，诸如节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、回肠炎和肠炎；***炎；银屑病和炎性皮肤病，诸如皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、寻麻疹；脉管炎；脊椎关节病；硬皮病；呼吸过敏性疾病，诸如哮喘、过敏性鼻炎、超敏性肺病；(2)自身免疫病，诸如关节炎(类风湿性和牛皮癣性的)、骨关节炎、多发性硬化、***性红斑狼疮、糖尿病、肾小球肾炎；(3)移植物排斥(包括同种异体移植物排斥和移植物-v-宿主病)；和(4)其它疾病，其中不需要的炎性反应受到抑制(例如动脉粥样硬化；肌炎；神经学上的疾病，诸如中风和闭合性头颅损伤；神经变性疾病；早老性痴呆；脑炎；脑膜炎；骨质疏松症；痛风；肝炎；肾炎；脓毒症；结节病；结膜炎；耳炎；慢性阻塞性肺病；窦炎和贝切特综合征)；(5)在另一组实施方案中，用促进细胞死亡的IKK功能抑制剂治疗疾病或疾患；这些疾病的实例包括、但不限于肿瘤性疾病，诸如实体瘤(例如非何杰金淋巴瘤(non-Hodgins lymphoma))、皮肤癌、黑素瘤、淋巴瘤和血管发生和新血管形成起作用的疾病；(6)对TNF或IL-1信号传导抑制敏感的其它代谢性疾病，诸如肥胖。
根据所治疗疾病和受试者情况的不同，可以通过口服、非肠道(例如肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入物)、通过吸入喷雾、鼻部、***、直肠、舌下或局部给药途径给予本发明的化合物或可以将它们单独或彼此配制成含有常用无毒性的药物上可接受的适用于每种给药途径的载体、佐剂和赋形剂的适宜单位剂型。
在治疗或预防需要NF-κB调节的疾病中，适宜的剂量水平一般约为0.001-100mg/kg患者体重/天，每天可以给予单剂量或多次剂量。优选所述的剂量水平约为0.01-约25mg/kg/天；更优选约0.05-约10mg/kg/天。合适的剂量水平可以约为0.01-25mg/kg/天；约0.05-10mg/kg/天；或约0.1-5mg/kg/天。在该范围内，所述剂量可以为0.005-0.05、0.05-0.5或0.5-5.0mg/kg/天。就口服给药而言，优选将所述组合物制成含有1.0-1000毫克活性组分的片剂，特别是制成1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性组分的片剂以用于对所治疗患者的剂量进行根据症状的调节。可以按照每天1-4次、优选每天一次或两次的方案过给予所述化合物。
然而，应理解对任何特定患者的具体剂量水平和给药频率可以改变且取决于各种因素，包括所用的特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用期限、年龄、体重、一般健康状况、性别、膳食、给药方式和给药时间、***率、药物组合、特定疾病的严重程度和进行治疗的宿主。
本发明的化合物可以与具有相关用途的其它化合物合并用于预防和治疗炎性和免疫调节疾患和疾病，包括哮喘和过敏性疾病以及诸如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化这样的自身免疫病和上述的那些病理情况。
例如，在治疗或预防炎症的过程中，本发明的化合物可以与抗炎药或止痛药联合使用，所述的消炎药或止痛药诸如有：阿片激动剂；脂氧化酶抑制剂，诸如5-脂氧化酶抑制剂；环加氧酶抑制剂，诸如环加氧酶-2抑制剂；白细胞介素受体拮抗剂，诸如白细胞介素-1受体拮抗剂；NMDA受体拮抗剂；氧化氮抑制剂或氧化氮合成抑制剂；非类固醇抗炎剂或抑制细胞因子的抗炎剂，例如与诸如对乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、***、萘普生、非那西丁、吡罗昔康、类固醇止痛药、舒芬太尼(sufentanyl)、舒林酸、替尼达普这样的化合物联合使用。类似地，可以将本发明的化合物与下列药物一起给药：疼痛缓解药；增效剂，诸如咖啡因、H2-拮抗剂、西甲硅油、氢氧化铝或氢氧化镁；减充血剂，诸如去氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉、ephinephrine、萘甲唑啉、赛洛唑啉、丙己君或levo-desoxy-ephedrine；镇咳药，诸如可待因、氢可酮、卡拉美芬、喷托维啉或dextramethorphan；利尿药；和镇静或非镇静性抗组织胺药。可以通过常用的途径和用量与本发明的化合物同时或依次给予上述活性剂中的每一种。当将本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，在某些情况中可以优选含有这类其它药物与本发明化合物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括那些除含有本发明化合物外还含有一种或多种其它活性组分的药物组合物。可以单独给药或以存在于同一药物组合物中的形式与本发明化合物合并使用的其它活性组分的实例包括、但不限于：(a)VLA-4拮抗剂；(b)类固醇，诸如倍氯米松(beclomethasone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、倍他米松、泼尼龙、***和氢化可的松；(c)免疫抑制剂，诸如甲氨蝶呤环孢霉素、藤霉素、雷帕霉素(rapamycin)和其它FK-506型免疫抑制剂；(d)抗组织胺药(H1-组胺拮抗剂)，诸如bromopheniramine、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、阿利马嗪、阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、descarboethoxyloratadine；(e)非类固醇止喘药，诸如β-肾上腺素能激动剂(特布他林、奥西那林、非诺特罗、异他林、沙丁胺醇、比托特罗和吡布特罗)、茶碱、色甘酸二钠、阿托品、异丙托溴铵、白三烯拮抗剂(扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106，203)、白三烯生物合成抑制剂(齐留通、BAY-1005)；(f)非类固醇抗炎剂(NSAIDs)，诸如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、噁丙嗪、吡洛布洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋洛芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)、灭酸衍生物(氟芬那酸、甲氧芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、联苯基羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、oxicams(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康(tenoxican))、水杨酸盐或酯(乙酰水杨酸、柳氮磺吡啶)和吡唑酮类(阿扎丙宗、苄哌吡酮(bezpiperylon)、非普那宗、莫非布宗、羟布宗、保泰松)；(g)环加氧酶-2(COX-2)抑制剂；(h)IV型磷酸二脂酶抑制剂(PDE-IV)；(i)抗糖尿病药，诸如胰岛素、磺酰脲、双胍类(二甲双胍)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)和glitazones(曲格列酮、罗西格列酮和吡格列酮)；(j)β干扰素制剂(干扰素β-1α、干扰素β-1β)；(k)其它化合物，诸如5-氨基水杨酸及其前体药物；抗代谢药，诸如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤；和细胞毒性癌症化疗剂；和(l)直接或间接干扰细胞因子信号传导的活性剂，诸如可溶性TNF受体、TNF抗体、可溶性IL-1受体、IL-1抗体。本发明化合物与第二种活性组分的重量比可以改变且取决于每种组分的有效剂量。一般来说，使用每种组分的有效剂量。因此，例如，当将本发明的化合物与NSAID联用时，本发明化合物与NSAID的重量比一般在约1000∶1-约1∶1000、优选约200∶1-约1∶200的范围。本发明化合物与其它活性组分的联合用药物一般也在上述范围，不过在每种情况中，应使用每种活性组分的有效剂量。
                        实施例
下面使用的试剂和溶剂获自商品来源，诸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin，USA)。在Bruker DPX 300 NMR分光计上记录1H-NMR光谱。按照顺序将显著的峰制成表：质子数、峰裂数(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，宽单峰)和以赫兹计的偶合常数。在Micromass Platform LC电雾化质谱仪上进行电雾化电离(ESI)质谱分析，其中使用Shimadzu LC-8A HPLC用于样品递送。通常将分析物溶于DMSO并用递送溶剂将20微升注入在100-800道尔顿之间扫描的质谱仪。可以使用正ESI模式分析所有的化合物，其中使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈/水作为递送溶剂。
一般合成方案
Figure A0282219400331
合成方案1
一般如合成方案1中所示通过使合适的醛(或酮，此时R4不是氢)ii与适当取代的肼衍生物反应来合成目标化合物。在某些情况中，不完全分离或表征醛(或酮)中间体ii，而是仅仅由相应的缩醛(或缩酮)合成并直接用于最终的反应。如果必要可以分离终产物且如果合适可以通过过滤、重结晶和/或色谱法纯化。
可以通过有机合成领域的技术人员一般公知的不同方法制备原料缩醛类(或缩酮类)。下面的实施例中提供了这些化合物的有代表性的合成方法。
合成中间体的制备
就V＝N、X＝CH且R4是氢的本发明化合物而言，可以使用下列合成方案2合成中间体缩醛：
合成方案2
Figure A0282219400341
使酮酸酯iii与硫脲反应生成pyrimidinol iv。使化合物iv在侧硫代基团上烷基化而得到嘧啶pyrimidinol v。将v上的羟基转化成氯化物，随后使用锡衍生物使钯交叉偶联反应而得到vi。氧化硫烷基、随后进行亲核取代而生成目标化合物vii。(为举例起见，R10、R11和R13是烷基且R12是芳烷基。)
或者，可以按照一般合成方案3合成缩醛vii：
合成方案3
使醛viii与炔丙基阴离子(M是金属)反应且随后氧化成酮ix。将酮ix与假硫脲合并而得到嘧啶vi，如上所述将其转化成vii。
                              实施例1
2-异丙氨基-6-(1-甲基-1-H-咪唑-5-基)-嘧啶-4-甲醛2-甲基-缩氨基硫脲(2-isopropylamino-6-(1-methyl-1-H-imidazol-5-yl)-pyrimidine-4-carbaldehyd
               e2-methyl-thiosemicarbazone)的合成
Figure A0282219400352
步骤1
在85℃下加热二乙氧基乙酸乙酯(10.4ml，60.0mmol)和EtOAc(9.0ml，90mmol)且然后用小块金属钠(1.44g，60mmol)处理。加热2小时后，再加入部分EtOAc(9.0ml，90mmol)，随后再加入部分金属钠(1.44g，60mmol)并将加热再维持3小时。然后将该反应体系冷却至室温并搅拌过夜。随后将该反应体系倾入水、用1N HCl酸化并用***提取(3x)。用饱和NaHCO3(3x)和饱和NaCl洗涤有机相、用MgSO4干燥并在真空中浓缩。在真空(0.5mm Hg)中干燥粗产物，同时在80℃下的油浴中加热以除去可能产生的任何乙酰乙酸乙酯。向粗酮基酯和硫脲(4.57g，60mmol)溶于EtOH(45m)所得到的溶液中加入25％NaOMe(13ml，57mmol，Aldrich)并在回流状态下加热4小时。将该反应体系冷却10分钟、用水(50ml)稀释、用苄基溴(9.4g，55mmol)处理且然后搅拌温热。5分钟后形成晶体并将该反应体系冷却至室温且静置1小时。用水稀释白色固体并过滤得到2-苄基硫烷基-6-二乙氧基甲基-嘧啶-4-酚(pyrimidin-4-ol)(9.5g，29.6mmol，50％)。
步骤2
将羟基嘧啶(10.0g，31mmol)与2-甲基吡啶(2.0ml)一起搅拌。向该体系中加入磷酰氯(20ml)，同时将该体系冷却至0℃。将该反应体系搅拌2小时，使其温至室温且然后倾倒在冰上。用***提取含水混合物(3x)，合并***提取物并用水、饱和NaHCO3、盐水洗涤且用MgSO4干燥。在真空中除去***并立即将粗产物放置在50ml无水乙醇和50ml原甲酸三乙酯的混合物中，随后加入对-甲苯磺酸(100mg)。将该反应体系在回流状态下加热1.5小时、冷却至室温并用***稀释。将该混合物用水、饱和NaHCO3、盐水洗涤并用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂并使残余物进行硅胶色谱(EtOAc/己烷5∶95)而得到氯化物，为油状物(7.9g，23mmol，74％)。
步骤3
通过使N2气通过2分钟发泡使氯嘧啶(2.6g，7.7mmol)和1-甲基-5-三丁基锡-咪唑(3.0g，8.1mmol)溶于苯(20ml)所得到的溶液脱氧，此时加入四(三苯膦)钯(O)(445mg，0.38mmol)并将该反应体系在回流状态下和N2气环境中加热3.5小时。将该反应体系冷却、上硅胶柱并用MeOH/CH2Cl25∶95洗脱而得到嘧啶咪唑，为油状物(3.5g)，其中含有一定的三丁基锡杂质。
步骤4
向硫化物(3.5g，来自上述步骤)溶于50ml EtOH和50ml水的混合物所得到的溶液中加入过硫酸氢钾制剂(16g)。将该反应体系搅拌12小时、用饱和NaHCO3稀释、用EtOAc(3x)提取、用水和盐水洗涤并用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂后，对残余物进行使用的硅胶色谱(EtOAc/己烷1∶1，随后是MeOH/CH2Cl2 5∶95)而得到相应的砜(1.01g，2.42mmol，两步骤共31％)。
步骤5
将砜(200mg，0.52mmol)和异丙胺(1.0ml)溶于THF(2.0ml)所得到的溶液在室温下搅拌14小时。将该混合物上硅胶柱并纯化(EtOAc/己烷1∶1，随后是MeOH/CH2Cl2 5∶95)而得到所需的氨基嘧啶缩醛(110mg，0.345mmol，66％)。
步骤6
将缩醛(410mg，1.28mmol)在1N HCl(3ml)和THF(3ml)的混合物中加热1小时。将该反应体系冷却并用EtOAc和水稀释。加入固体Na2CO3至水相呈碱性，用EtOAc(2x)提取，用盐水洗涤有机相并用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂而得到醛(200mg，0.816mmol，64％)，为固体。
步骤7
将所述醛(50mg，0.204mmol)和2-甲基-3-氨基硫脲(35mg，0.33mmol，Aldrich)溶于EtOH(2ml)所得到的溶液加热至60℃。将该反应体系搅拌14小时且然后冷却至室温。通过过滤除去沉淀、用水(3x)洗涤且然后用***(3x)洗涤而得到2-异丙氨基-6-(1-甲基-1-H-咪唑-5-基)-嘧啶-4-甲醛2-甲基-缩氨基硫脲(48mg，0.145mmol，71％)。MS(ES+)：333。
如实施例1中所述制备2-正丁基-6-(1-甲基-1-H-咪唑-5-基)-嘧啶-4-甲醛2-甲基-缩氨基硫脲，但用1-丁胺取代步骤5中的异丙胺。MS(EI)：(M+)346。
2-苄基硫烷基-4-二乙氧基甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-嘧啶的另一种合成方法
Figure A0282219400381
步骤1
在-78℃下向丙炔醛缩二乙醇(2.0g，16mmol，Aldrich)溶于20ml无水THF所得到的溶液中逐滴加入正丁基锂(6.4ml，16mmol)。在45分钟内将所得黄色溶液温至-20℃且然后在干冰丙酮浴中再冷却。向该体系中加入溶于10ml无水THF的2-叔丁基二甲基甲硅烷基-1-甲基咪唑-5-甲醛(2.2g，10mmol；按照Walters等在《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)1994，35，8307-8310中所述制备)，将该反应混合物搅拌15分钟且然后用饱和氯化铵骤冷。用水稀释该反应混合物并用EtOAc提取。用盐水洗涤EtOAc层，用Na2SO4干燥并浓缩溶剂。将粗产物和MnO2(10g)在100ml CH2Cl2中搅拌过夜。使该反应混合物通过C盐并用CH2Cl2充分洗涤。在旋转蒸发器上除去溶剂并通过急骤色谱法纯化残余物(硅胶，丙酮/己烷15∶85)而得到所需酮，为油状物(2.5g，71％)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.12(s，1H)，5.45(s，1H)，4.05(s，3H)，3.9-3.61(m，6H)，1.25(s，3H)，0.96(s，9H)，0.43(s，6H).MS(EI)：(M++1)351.
步骤2
将2-苄基-2-假硫脲盐酸盐(1.04g，5.1mmol，Aldrich)、上述酮(1.5g，4.28mmol)和碳酸钾(0.7g，5mmol)的混合物悬浮于20ml乙腈中并在80℃下加热过夜。用水稀释所得混合物并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层、用Na2SO4干燥、浓缩并通过急骤色谱法纯化残余物(硅胶，MeOH/二氯甲烷3∶97)而得到2-苄基硫烷基-4-二乙氧基甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-嘧啶，为油状物(1.3g，80％)。             1HNMR(CDCl3)δ7.6(s，1H)，7.4(s，1H)，7.35-7.3(m，2H)，7.25-7.1(m，4H)，5-19(s，1H)，4.34(s，2H)，3.86(s，3H)，3.7-3.5(m，4H)，3.15(t，6H).MS(EI)：(M++1)385.
                                实施例2
2-(4-甲氧基-苯基氨基)-6-(1-甲基-3H-咪唑-5-基)-嘧啶-4-甲醛2-甲基-缩氨
                               基硫脲
步骤1
向对茴香胺(600mg，4.87mmol)溶于无水THF(5ml)所得到的溶液中加入N，N′-双-Boc-1-脒基吡唑(1.44g，4.63mmol)。将所得混合物在室温下搅拌40小时。在除去挥发性物质后，使粗物质上闪蒸塔(硅胶，2％-7.5％EtOAc/己烷2∶98，随后是7.5∶92.5)而得到相应保护的胍(1.71g)，为白色固体。MS(ES+)：366。
步骤2
向保护的胍(1.7g，4.65mmol)溶于无水EtOAc(20ml)所得到的溶液中加入氯化锡(IV)(2.2ml，4eq)。将该混合物搅拌1小时且然后在真空中除去挥发性物质。加入EtOAc(20ml)并再次在真空中汽提所述物质(重复一次以上)。加入MeOH(10ml)并将该物质搅拌1分钟且然后放置在真空中以除去90％的溶剂，加入***(15ml)并使产物缓慢结晶出来。通过过滤收集产物并用***洗涤而得到4-甲氧基苯基胍盐酸盐(853mg)，为粉红色-白色固体。MS(ES+)：166。
步骤3
向4-甲氧基苯基胍盐酸盐(850mg，4.21mmol)和4，4-二乙氧基-3-氧代-丁酸乙酯(2.76g，12.65mmol)溶于无水乙醇(15ml)所得到的混合物中加入K2CO3(434mg，3.2mmol)。将该混合物加热至回流过夜。再加入K2CO3(1.16g)并将加热持续1小时。将该物质冷却至室温并在真空中除去EtOH。将剩余物溶于EtOAc(80ml)并用等体积的水分配。收集水相并用等体积的50％稀盐水洗涤。用EtOAc(2×50ml)反萃取水相，合并有机相，用MgSO4干燥、过滤并浓缩。使产物从热EtOAc/己烷中结晶而得到相应的嘧啶(520mg)，为松散的白色粉末。MS(ES+)：320。
步骤4
用磷酰氯(5ml)覆盖羟基嘧啶并搅拌2小时。在真空中除去全部挥发性物质。加入甲苯(20ml)且然后在真空中除去(重复一次以上)。将残余物溶于EtOAc(80ml)并用等体积的5％NaHCO3水溶液分配。收集有机相并用盐水(80ml)洗涤。用EtOAc(2x)对水相进行反萃取。合并EtOAc相、用MgSO4干燥、过滤并汽提而得到相应的氯嘧啶(555mg)，为黄褐色-橙色半粘性油状物。MS(ES+)：338。
步骤5
向氯嘧啶(545g，1.6mmol)和1-甲基-(5-三丁基甲锡烷基)-咪唑(718mg，1.94mmol)溶于无水苯(20ml)所得到的混合物中加入四(三苯膦)-钯(O)(60mg)。将该混合物在氩气环境中回流5.5小时。再加入1-甲基-(5-三丁基甲锡烷基)-咪唑(350mg)和钯(O)催化剂(40mg)并将该混合物再加热8小时。在冷却至环境温度后，除去溶剂并通过制备型TLC(MeOH/CH2Cl21∶9)纯化所得的物质，得到6-二乙氧基甲基-4-(1′-甲基-咪唑-5′-基)-2-(4-甲氧基苯基氨基)-嘧啶(649mg)，为淡黄色粉末。MS(ES+)：384。
步骤6
将缩醛(635mg，1.3mmol)用3N盐酸水溶液(25ml)覆盖并加热至50℃。在搅拌2小时后，将该物质冷却至室温并在真空中除去全部挥发性物质。将剩余物质溶于EtOAc(80ml)和5％NaHCO3水溶液(80ml)的混合物并快速搅拌约5分钟。将该物质转入分液漏斗并收集有机相且用等体积的盐水洗涤。用EtOAc(2×80ml)反萃取水相、合并、用MgSO4干燥、过滤并浓缩而得到相应的醛(465mg)，为橙色粉末。MS(ES+)：310。
步骤7
向所述的醛(100mg，0.323mmol)溶于无水EtOH(10ml)所得到的溶液中加入2-甲基-3-氨基硫脲(34mg，0.323mmol)。将该混合物在回流状态下加热7小时。将该反应体系冷却至室温并在真空中将体积浓缩至50％。通过过滤收集结晶的产物。用乙醇(20ml)、随后用***(20ml)洗涤结晶并在真空中干燥48小时而得到2-(4-甲氧基-苯基氨基)-6-(1-甲基-3H-咪唑-5-基)-嘧啶-4-甲醛2-甲基-缩氨基硫脲。(93mg)；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)9.35(s，1H)，8.79(s，1H)，8.60(s，1H)，7.94(d，1H，J＝1.0Hz)，7.89(s，1H)，7.80(s，1H，)，7.62(d，2H，J＝9.0Hz)，7.52(s，1H，)，6.90(d，2H，J＝9.0Hz)，3.99(s，3H)，3.83(s，3H)，3.74(s，3H)；MS(ES+)：397.
进行实施例2步骤1-7中所述的步骤，但用3，4-亚甲二氧基苯胺替代对茴香胺而得到2-(3，4-亚甲二氧基-苯基氨基)-6-(1-甲基-3H-咪唑-5-基)-嘧啶-4-甲醛2-甲基-缩氨基硫脲。；
                          1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)9.41(s，1H)，8.79(s，1H)，8.60(s，1H)，7.95(d，1H，J＝1.0Hz)，7.91(s，1H)，7.81(s，1H，)，7.53(s，1H)，7.44(s，1H，br)，7.11-7.18(m，1H)，6.85(d，1H，J＝8.4Hz)，5.98(s，2H)，4.01(s，3H)，3.83(s，3H)；MS(EI)：(M+)411.
                          实施例3
2-异丙氨基-6-噻唑-5-基-嘧啶-4-甲醛2-甲基-缩氨基硫脲的合成
步骤1
在80℃下加热2-苄基硫烷基-4-氯-6-二乙氧基甲基嘧啶(850mg，2.5mmol)、2-三甲代甲硅烷基-5-三丁基甲锡烷基噻唑(2.0g)和PdCl2(PPh3)2(200mg)溶于DMF(6ml)所得到的混合物。3小时后，使该混合物分配在EtOAc与水之间。通过制备型硅胶TLC纯化粗产物(EtOAc/己烷1∶2)而得到所需产物(750mg)。
步骤2
将上述得到的硫化物(750mg)溶于40ml MeOH并用过量的过硫酸氢钾制剂(4.0g)在20ml水中处理。将该反应混合物在室温下搅拌5小时且然后在0℃下搅拌过夜。使该混合物分配在CH2Cl2与水之间。将粗砜溶于DMF(15ml)并用异丙胺(5ml)处理。在搅拌过夜后，使该混合物分配在EtOAc与水之间，分离有机相并浓缩至干。用制备型TLC纯化粗产物(EtOAc/己烷1∶1)而得到所需缩醛嘧啶(450mg)。
步骤3
将所述的缩醛(450mg)溶于1∶1 THF/3N HCl(30ml)并在50℃下加热5小时。将该反应混合物倾入NaHCO3水溶液并用CH2Cl2提取产物、用MgSO4干燥并浓缩至得到油状物。通过制备型TLC纯化粗产物(EtOAc/己烷1∶1)而得到所需醛(260mg)。
步骤4
将所述的醛(130mg)悬浮于EtOH(1ml)中并用1.2当量的2-甲基-3-氨基硫脲处理。在80℃下的密封管内加热过夜后，过滤出2-异丙氨基-6-噻唑-5-基-嘧啶-4-甲醛2-甲基-缩氨基硫脲并干燥(61mg)MS(ES+)：336。
                          实施例4
6-咪唑-1-基-2-异丙氨基-嘧啶-4-甲醛2-甲基缩氨基硫脲的合成
Figure A0282219400431
步骤1
在80℃下将2-苄基硫烷基-4-氯-6二乙氧基甲基嘧啶(850mg，2.5mmol)和咪唑(2eq)溶于DMF(4ml)所得到的混合物加热过夜。使该混合物分配在EtOAc与水之间。分离有机层、干燥并浓缩至得到粗产物(910mg)。将该粗产物用于进行下一步骤。
步骤2
将硫化物(910mg)溶于MeOH(40ml)并用过量过硫酸氢钾制剂(4.0g)在水(20ml)中处理。在室温下搅拌5小时后，使该反应混合物分配在CH2Cl2与水之间。将粗砜溶于DMF(15ml)并用异丙胺(5ml)处理。将该反应混合物搅拌过夜且然后分配在EtOAc与水之间。通过制备型TLC纯化粗混合物(EtOAc)而得到6-咪唑-1-基-2-异丙氨基-嘧啶-4-甲醛缩二乙醇(370mg)。
步骤3
将所述的缩醛(370mg)溶于1∶1 THF/3N HCl(30ml)并在50℃下加热5小时。将该反应混合物倾入NaHCO3水溶液并用二氯甲烷提取产物。通过制备型TLC纯化粗混合物(EtOAc)而得到相应的醛(170mg)。
步骤4
将所述的醛(170mg)悬浮于EtOH(1.5ml)中并用1.25当量的2-甲基-3-氨基硫脲处理。在80℃下的密封管内加热过夜后，过滤出所需产物6-咪唑-1-基-2-异丙氨基-嘧啶-4-甲醛2-甲基缩氨基硫脲并干燥(75mg)MS(ES+)：319。
                                 实施例5
2-异丙氨基-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基)-嘧啶-4-甲醛2-甲基缩氨基硫
                                脲的合成
Figure A0282219400441
步骤1
将2-苄基硫烷基-4-氯-6-二乙氧基甲基嘧啶(5.0g)、0.05eq的Pd(OAc)2、0.055eq的1，3-双(二苯基膦酰基)-丙烷(DPPP)和1.5eq.的K2CO3装入含有正丙醇(54ml)和DMF(27ml)的烧瓶。给烧瓶中通N2、随后通CO(气囊)。将反应混合物在90℃下和CO气体环境之间搅拌过夜。向该反应混合物中加入柠檬酸溶液、搅拌15分钟并用EtOAc提取产物。用MgSO4干燥有机相并在真空中除去溶剂而得到所需羧酸(4.8g，93％)。不经纯化使用该物质。
步骤2
在0℃下向所述羧酸(4.8g)溶于60ml MeOH/CH2Cl2(2∶1)所得到的溶液中分部分加入TMS重氮甲烷(21ml)。在加入全部试剂后将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟。蒸发溶剂并在硅胶柱上纯化残余物(EtOAc/己烷2∶98 to 8∶92)而得到相应的酯(2.5g，50％)，为无色油状物。
步骤3
向所述酯的硫化物(2.5g，7mmol)溶于50ml MeOH所得到的溶液中加入过硫酸氢钾制剂(13.0g，21mmol)溶于水(100ml)所得到的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌7小时。使该反应混合物分配在CH2Cl2与水之间。分离有机相、用MgSO4干燥并在真空中除去溶剂。不经纯化将该产物(1.9g，70％)用于下一步骤。
步骤5
向所述砜(1.9g，4.8mmol)溶于THF(20ml)所得到的溶液中加入异丙胺(2.4ml，29mmol)。将该反应体系在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(EtOAc/己烷5∶95)而得到所需酯(1.2g86％)，为澄清油状物。
步骤6
在60℃下将所述甲酯(1.2g)和LiOH(1.5g)溶于120mlMeOH/H2O/THF(1∶1∶4)所得到的混合物搅拌过夜。加入KOH(0.5g)和20ml THF并将该反应混合物在60℃下再搅拌48小时。将该反应混合物倾倒在冰上、用乙酸酸化至pH4.5-5并用CH2Cl2提取。用MgSO4干燥有机相，除去溶剂并在高度真空中干燥残余物以除去所有的乙酸。用制备型TLC纯化粗产物(EtOAc/己烷3∶7)而得到所述羧酸(500mg)，为灰白色固体。
步骤7
向所述羧酸(0.5g，1.8mmol)溶于30ml DMF所得到的溶液中加入4-甲基-3-氨基硫脲(0.6g，5.4mmol)、HOBT(0.3g，2mmol)和N-甲基吗啉(0.4ml，3.6mmol)。用冰-水浴将该混合物冷却并向该反应体系中加入EDC(1.0g，5.4mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。在高度真空中除去DMF，向烧瓶中加入EtOAc并用2.5N HCl(100ml)、盐水(100ml)和饱和NaHCO3(100ml)洗涤该溶液。用MgSO4干燥有机相并除去溶剂。用制备型TLC纯化残余物(MeOH/CH2Cl2 1∶9)而得到所需产物(0.51g)。
步骤8
将金属钠(0.22g)溶于10ml无水MeOH，加入酰基氨基硫脲(0.44g，1.2mmol)并将该反应混合物在N2环境中回流18小时。将该反应体系冷却至室温，除去溶剂，将固体溶于水并用10％HCl酸化。收集沉淀(0.12g)并用制备型TLC纯化滤液(MeOH/CH2Cl2 1∶9)而得到0.05g所需的3-巯基-1，2，4-***衍生物(0.17g，42％)。
步骤9
将所述的巯基***(0.17g)溶于5ml EtOH并向该溶液中加入阮内-镍(0.4g，用EtOH洗涤几次)。将该反应混合物回流18小时。将该反应体系通过C盐过滤，除去溶剂并用制备型TLC纯化残余物而得到相应的缩醛***(80mg)。
步骤10
向所述缩醛(80mg)溶于3ml THF所得到的溶液中加入浓HCl(3ml)并回流18小时。用NaHCO3水溶液将pH调节至碱性并用CH2Cl2提取水相。用MgSO4干燥有机相并汽提。用制备型TLC纯化残余物(MeOH/CH2Cl2，7∶93)而得到相应的醛(40mg，66％)。
步骤11
将溶于1ml EtOH的所述的醛(40mg)和2-甲基-3-氨基硫脲(17mg)在回流状态下搅拌24小时。过滤出沉淀并在真空中干燥至得到2-异丙氨基-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基)-嘧啶-4-甲醛2-甲基缩氨基硫脲(36mg，67％)。MS(ES+)：334。
                              实施例6
2-异丙氨基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-吡啶-4-甲醛2-甲基缩氨基硫脲的合
                               成
步骤1
在1分钟内向2，6-二氯吡啶-4-甲酸(8.28g，43.1mmol，Aldrich)溶于无水THF(30ml)所得到的溶液中逐滴加入N，N′二异丙基-O-叔丁基异脲(17ml，3.6M)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后将该物质加热至65℃且再逐滴加入N，N′-二异丙基-O-叔丁基异脲(10ml)。将该混合物搅拌1小时并冷却至室温。在除去挥发性物质后，通过硅胶闪蒸塔纯化残余物(EtOAc/己烷5∶95，随后是7.5∶92.5)而得到叔丁基-2，6-二氯-4-吡啶甲酸酯(7.83g，73％)，为白色固体。MS(ES+)：248。
步骤2
在105℃下的密封管内将2，6-二氯-4-吡啶甲酸叔丁酯(1g，4.03mmol)和异丙胺(3.4ml，40.3mmol)溶于无水DMSO(5ml)所得到的混合物加热5小时。将该混合物冷却至室温并加入饱和氯化铵溶液(30ml)。用EtOAc(40ml)分配该混合物并收集有机层且用等体积的盐水洗涤。用EtOAc(2×30ml)反萃取水相，合并有机相，用MgSO4干燥并过滤。使粗物质上硅胶闪蒸塔(EtOAc/己烷1∶9)而得到相应的氯吡啶(820mg)，为淡黄色半粘性油状物。MS(ES+)：271。
步骤3
向氯吡啶(810mg，3.0mmol)和1-甲基-(5-三丁基甲锡烷基)-咪唑(1.3g，3.6mmol)溶于无水苯(20ml)所得到的混合物中加入四(三苯膦)-钯(O)(150mg)。将该混合物在氩气环境中回流18小时。再加入1-甲基-(5-三丁基甲锡烷基)-咪唑(1.4g)和钯(O)催化剂(150mg)并将该混合物再加热5小时。在冷却至室温后，EtOAc 1.5∶98.5)得到所需吡啶(1.21g.)，纯度约为50％。MS(ES+)：317。
步骤4
将所述的吡啶酯(1.2g，50％纯，1.9mmol)溶于无水二噁烷(20ml)。加入甲醇钠(1.02g，19mmol)并将该混合物加热至80℃。30分钟后，再加入甲醇钠(1.02g)并再加热1.5小时。将该混合物冷却至室温，加入水(30ml)并将该粗混合物转入分液漏斗。用***(40ml)分配水相。用旋转蒸发器浓缩分离的水相并通过与甲苯(2×60ml)共沸除去微量的水，得到相应的吡啶甲酸钠，不表征而直接用于下一步骤。
步骤5
将粗的甲酸钠(1.9mmol)溶于无水甲醇(30ml)并加入浓硫酸(3ml)。将该混合物加热至回流3小时且然后冷却至室温。除去约90％的甲醇(使用旋转蒸发器)；将剩余物溶于水(45ml)并用等体积的***分配。向分离的水相中加入***(45ml)并通过添加固体Na2CO3将该混合物调节至pH9。加入EtOAc(20ml)并将该混合物转入分液漏斗。分离有机相并用等体积的水洗涤。用EtOAc(2×45ml)反萃取水相，合并有机相，用MgSO4干燥、过滤并浓缩至得到相应的甲酯(402mg)，为黄色-棕色固体。MS(ES+)：275。
步骤6
将所述的甲酯(194mg，0.71mmol)溶于无水THF(6ml)并冷却至-78℃(干冰/丙酮浴)。通过注射器加入氢化铝锂(1.1ml，0.95M的THF溶液)并在45分钟内将该反应混合物温至室温。用乙酸(10滴，50％的水溶液)、随后用饱和氯化铵水溶液(2ml)使该反应骤停。将该混合物搅拌20分钟且然后加入水(30ml)、饱和氯化铵水溶液(5ml)和EtOAc(30ml)并将该物质转入分液漏斗。收集EtOAc相并用等体积的盐水洗涤。用EtOAc(2×30ml)反萃取水相、合并、用MgSO4干燥并浓缩而得到相应的伯醇(167mg)，为金褐色粘性油状物。MS(ES+)：247。
步骤7
将Dess-Martin periodinane(413mg，0.98mmol)溶于无水CH2Cl2(7ml)并加入无水叔丁醇(0.1ml，1.35mmol)。将该混合物搅拌15分钟且然后加入到含有溶于CH2Cl2(6ml)的醇(160mg，0.65mmol)的烧瓶中。将该物质搅拌30分钟且然后通过添加1N氢氧化钠水溶液(4.1ml)、随后添加***(20ml)使该体系骤冷。在搅拌15分钟后，再加入1N氢氧化钠(4.3ml)，随后加入***(30ml)、水(50ml)和EtOAc(10ml)。将该物质转入分液漏斗并收集有机相且用等体积的0.25N氢氧化钠洗涤，随后用水和盐水洗涤。用90％***/EtOAc(2×60ml)的溶液反萃取水相并合并有机相、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(MeOH/EtOAc 16∶84)而得到相应的醛(141mg)，为黄色半固体。MS(ES+)：245。
步骤8
向所述醛(139mg，0.57mmol)溶于无水乙醇(10ml)所得到的溶液中加入2-甲基-3-氨基硫脲(60mg，0.57mmol)并将该混合物在回流状态下加热过夜。将该反应体系冷却至室温并用旋转转发器使体积减少到50％。形成一定的晶体并通过过滤收集。用乙醇(20ml)、随后用***(20ml)洗涤晶体且然后在真空中干燥48小时而得到2-异丙氨基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-吡啶-4-甲醛2-甲基缩氨基硫脲(64mg)；
                                            1H-NMR(300MHz；DMSO-d6)8.57(s，1H)，8.32(s，1H)，7.71(s，1H)，7.65(s，1H)，7.53(s，1H)，7.40(s，1H)，6.63(s，1H)，6.51(d，1H，J＝7.71Hz)，3.98-4.15(m，1H)，3.96(s，3H)，3.78(s，3H)，1.18(d，6H，J＝6.4Hz)；MS(ES+)：332.
进行实施例6步骤2-8中所述的步骤，但用苄胺取代异丙胺而得到2-苄氨基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-吡啶-4-甲醛2-甲基缩氨基硫脲；
                                                 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)8.58(s，1H)，8.34(s，1H)，7.74(s，1H)，7.59(s，1H)，7.52(s，1H)，7.46(d，1H，J＝1Hz)，7.18-7.36(m，6H)，6.76(d，1H，J＝1Hz)，4.56(d，1H，J＝5.9Hz)，3.78(s，3H)，3.73(s，3H)；MS(EI)：M+380.
                            实施例7
2-(四氢吡喃-4-基甲基)-4-三苯甲基氨基硫脲的制备
Figure A0282219400501
步骤1
在0℃下向4-羟甲基四氢吡喃(Radziszewski，J.G.等《美国化学协会杂志》(J.Amer.Chem.Soc.)；1993，115，8401)(7.55g，65mmol)溶于CH2Cl2(80ml)所得到的溶液中加入Et3N(11.5ml，83mmol)，随后加入甲磺酰氯(6.0ml，78mmol)。将该反应体系在0℃下搅拌2小时且然后在室温下搅拌1小时。将该反应体系用CH2Cl2稀释、用10％NaHCO3、水、盐水洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩至得到相应的甲磺酸酯，为白色固体(12.13g)。
步骤2
向甲磺酸酯(12.13g，62.4mmol)溶于乙醇(50ml)所得到的溶液中加入肼一水合物(30ml)并将该混合物加热至60℃下2小时，然后浓缩至约10ml体积。加入饱和氢氧化钠水溶液(20ml)和THF(50ml)并收集有机相、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至得到油状物，将其蒸馏(88-89℃2mm/Hg)而得到所需肼，为无色液体(5.7g)。
步骤3
向所述肼(0.39g，3.0mmol)溶于无水***(20ml)所得到的搅拌溶液中加入三苯基甲基异硫氰酸酯。将该混合物在室温下搅拌1小时且然后过滤沉淀而得到2-(四氢吡喃-4-基甲基)-4-三苯甲基氨基硫脲，为白色固体(1.0g)。                                         1H NMR(CDCl3)δ9.47(s，1H)，7.17-7.36(m，15H)，3.92-4.03(m，4H)，3.83(s，2H)，3.37(td，J＝11.5，2.5Hz，2H)，2.12(m，1H)，1.6-1.33(m，4H).MS(ES+)：432.
                           实施例8
2-(2-二甲基乙基)-4-三苯甲基氨基硫脲的制备
Figure A0282219400511
步骤1
将NaOH(8.0g，0.2mol)溶于肼水合物(25ml)所得到的溶液加热至95℃。除去油浴并分部分加入2-二甲氨基乙基氯化物盐酸盐(14.4g，0.1mol)以保持温度在95-100℃。将该反应体系在95℃下搅拌1小时，过滤沉淀并蒸馏残余物(73.5-74.5℃，15-20mm Hg)而得到相应的烷基肼，为无色液体(3.8g)。
步骤2
在室温下向三苯基甲基异硫氰酸酯(3.0g，10mmol)溶于***(30ml)所得到的溶液中加入肼(1.03g，10mmol)。将该反应体系在室温下搅拌2小时，过滤沉淀而得到2-(2-二甲基乙基)-4-三苯甲基氨基硫脲，为白色固体(2.58g)。                                 1H NMR(CDCl3)δ9.64(s，1H)，7.12-7.37(m，15H)，4.71(s，1H)，4.15(brt，J＝5.1Hz，2H)，2.62(brt，J＝5.1Hz，2H)，2.26(s，6H).MS(ES+)：405.
                          实施例9
2-(2-羟基-2-甲基-丁-4-基)-4-三苯甲基-氨基硫脲的制备
步骤1
在0℃下和氮气环境中向3-甲基-1，3-丁二酮(Fluka，6.14ml，57.6mmol)溶于DCM(20ml)所得到的溶液中加入三乙胺(10ml)。在4小时内逐滴加入溶于DCM(20ml)的对甲苯磺酰氯(11g)并在0℃下将该混合物再搅拌3小时，然后将该体系温至室温过夜。用水(50ml)稀释该反应混合物并分离有机相、用1M HCl(50ml)、饱和NaHCO3水溶液(50ml)和水(20ml)洗涤。干燥有机相(Na2SO4)、过滤并浓缩至得到相应的甲苯磺酸酯(13.4g，90％)，为白色固体。        1H NMR(CDCl3)δ7.81(d，J＝8Hz，2H)，7.37(d，J＝8Hz，2H)，4.22(t，J＝7Hz，2H)，2.47(s，3H)，1.88(t，J＝7Hz，2H)，1.23(s，6H).
步骤2
向所述的甲苯磺酸酯(6.55g，25mmol)溶于乙醇(10ml)所得到的溶液中加入肼一水合物(15ml)并将该混合物在60℃下加热2小时，然后浓缩至约10ml体积。加入饱和氢氧化钠水溶液(20ml)和THF(50ml)并收集有机相、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至得到相应的肼(1.8g，60％)，为无色油状物。                                                       1H NMR(CDCl3)δ4.73(s，1H)，3.19(s，3H)，3.02-3.06(m，2H)，1.68(t，J＝6Hz，2H)，1.26(s，6H).MS(ES+)119.
步骤3
向所述的肼(0.8g，6.8mmol)溶于无水***(25ml)所得到的搅拌溶液中加入三苯基甲基异硫氰酸酯(Trans World Chemicals，1.83g，6.0mmol)。将该混合物搅拌1小时且然后加入己烷(5ml)并将该混合物过滤而得到2-(2-羟基-2-甲基-丁-4-基)-4-三苯甲基-氨基硫脲，为白色固体(0.62g，22％)。                      1H NMR(CDCl3)δ9.49(s，1H)，7.21-7.36(m，15H)，4.27(t，J＝6.3Hz，2H)，4.00(s，2H)，1.81(t，J＝6.6Hz，2H)，1.65(s，1H)，1.24(s，6H).MS(ES+)：420.
                          实施例10
2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-嘧啶-4-甲醛
          2-(2-羟基-2-甲基-丁-4-基)-缩氨基硫脲的制备
Figure A0282219400531
步骤1
在室温下将来自实施例8的保护的氨基硫脲(70mg，0.16mmol)溶于TFA∶DCM/1∶1(2ml)所得到的溶液搅拌1小时，然后在真空中浓缩。加入甲醇(5ml)并再次浓缩该混合物。将该步骤重复3次，直到得到白色粉末为止。加入乙醇(3ml)和2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-6-(3-甲基-3-H-咪唑-4-基)-嘧啶-4-甲醛(73mg，0.16mmol并将该反应混合物在60℃下搅拌过夜、冷却至室温并过滤沉淀而得到2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-嘧啶-4-甲醛2-(2-羟基-2-甲基-丁-4-基)-缩氨基硫脲，为黄色固体(37.0mg)：mp 203.6-206.0C；
                                           1H NMR(DMSO-d6-D2O)δ8.66(s，1H)，8.18(s，1H)，7.63(s，1H)，7.60(s，1H)，4.52-4.62(m，2H)，4.14(s，3H)，3.89-4.00(m，1H)3.52-3.61(m，2H)，2.88-2.97(m，2H)，2.86(s，3H)，1.97-2.07(m，2H)，1.53-1.70(m，4H)，1.20(s，6H).MS(ES+)：524.
如上述实施例10所述用来自实施例7-9的相应保护的氨基硫脲和相应的醛制备化合物11、20、21、26、28、40、74、77和78。
                            实施例11
6-(4-乙腈-苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-嘧啶-4-甲醛2-甲基-缩氨基
                           硫脲的合成
Figure A0282219400541
步骤1
向2，6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(404mg)溶于10ml THF所得到的溶液中加入4-氨基苯基乙腈并在60℃下和N2环境中搅拌11小时。在真空中除去溶剂并用制备型TLC纯化残余物(己烷/EtOAc，9∶1)而得到所需的6-取代的区域异构体(150mg)与其它异构体(100mg)。
步骤2
用Ar将2-氯嘧啶(0.53g)和1-甲基-5-三丁基锡-咪唑(1.0g)溶于20ml无水DMF所得到的溶液清洗几分钟。加入(PPh3)2Pd(II)Cl2(63mg)并将该反应混合物在80℃下搅拌24小时。将该反应混合物倾入水并用EtOAc(3×100ml)提取，用MgSO4干燥有机级分并在真空中蒸发溶剂。用柱纯化粗产物(SiO2，己烷/EtOAc，95∶5)而得到所需2-(咪唑-5-基)-嘧啶(0.22g)，为油状物。
步骤3
在-78℃下和N2环境中向所述的甲酯(0.1g，0.3mmol)溶于5ml无水THF所得到的溶液中加入1.0M LiAH4(0.32ml)溶于THF所得到的溶液。在该温度下搅拌30分钟后，再加入1.0M的LiAH4溶液(0.15ml)且在15分钟后用饱和氯化铵水溶液使该反应骤停。使该反应混合物分配在水与EtOAc之间。用MgSO4干燥有机层并在真空中除去溶剂而得到相应的醇与醛的混合物(60mg)，将其在制备型TLC上分离(CH2Cl2/MeOH，95∶5)而得到所需的纯形式的醛(30mg)。
步骤4
在压力管内合并溶于1.0ml EtOH的所述醛(30mg)和2-甲基-3-氨基硫脲(15mg)、塞上塞并在80℃下和Ar环境中搅拌24小时。过滤出沉淀并在真空中干燥至得到6-(4-乙腈-苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-嘧啶-4-甲醛2-甲基-缩氨基硫脲(15mg)，为黄色晶体。MS(ES+)：406。
                        实施例12
通过与实施例1-9中所述类似的方法制备下列所有的化合物。
Figure A0282219400561
Figure A0282219400571
Figure A0282219400611
Figure A0282219400631
Figure A0282219400651
Figure A0282219400661
还制备了下列化合物：
Figure A0282219400662
Figure A0282219400681
Figure A0282219400711
Figure A0282219400721
Figure A0282219400741
Figure A0282219400751
Figure A0282219400761
Figure A0282219400782
实施例13
本实施例提供了用于评价和筛选调节IKK-β激酶的化合物的试验。用于测定IKKβ酶抑制的试验方案
给96孔聚苯乙烯微量滴定平板包被Neutravidin(10μg/ml的PBS溶液，4℃下过夜)。除去包被溶液并在80μl/孔中加入激酶反应混合物(pH7.5的20mM Tris-HCl、10mM MgCl2、2mM EGTA、1mM NaF、0.5mM苄脒、1mM DTT、0.1％NP-40、10μM ATP、1M生物素化底物肽KKERLLDDRHDSGLDSMKDEEYEQGK-bio，序列来源于IKB-α)。在10μl/孔中加入溶于DMSO的测试化合物，使终浓度范围在1nM-30μM。在含有pH7.5的20mM Tris-HCl、2mM EGTA、0.5mM苄脒、1mM DTT、0.1％NP-40、10mM MgCl2的10μl缓冲液中加入重组全长IKK-β酶以启动激酶反应。将该反应混合物在室温下保温45分钟。在该保温过程中，底物肽通过IKK-β磷酸化并被Neutravidin俘获在孔表面上。用150μl蒸馏水将该平板洗涤3x以终止该反应并取出反应混合物中的成分。
通过添加与溶于含有2％BSA的PBS的辣根过氧化物酶(HRP)缀合的抗小鼠二次抗体(商购自几种来源；按1∶10,000稀释使用)预混合的100μl/孔的初级抗体(产生定制的单克隆抗体以识别底物肽上的磷酸化表位；按1∶10,000稀释使用)开始实施常规的化学发光ELISA检测技术。将该溶液在室温下的振荡器上保温40分钟、然后用150μl水洗涤3x。加入100μl/孔稀释10x的SuperSignal HRP底物(来自Pierce)并在保温5分钟后用Labsystems LuminoSkan发光计俘获化学发光信号。通过曲线配合LSW数据分析软件(MDL，San Leandro，CA)确定IKKβ酶活性抑制50％的点(IC50)。
本发明的化合物在上述试验中具有活性。
    化合物编号(Cpd No.)     IKKβ酶活性的抑制IC50(μM)
    1     0.314
    15     1.200
    25     1.700
将本说明书中引用的所有公开文献和专利申请引入本文作为参考，就如同特别和分别将每一公开文献或专利申请引入作为参考相同。尽管通过举例说明和以清楚理解为目的的实施例具体地描述了上述本发明，但是根据本发明的教导，本领域技术人员显然易于在不背离所附的权利要求书的精神或范围情况下对本发明进行某些改变和改进。

Claims (31)

1.具有通式(I)的化合物及其药物上可接受的盐：
其中：
V或X之一是N而另一个是CRa；或V和X均为CRa(其中Ra各自独立为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基；
Y是O、S或NR；
其中R是氢、CN、NO2、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、(C3-C10)链烯基或(C2-C10)炔基；
Z是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基或N(R2)(R3)；
R1是氢、(C1-C10)烷基、(C3-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、(C1-C10)杂烷基、杂环基、杂环基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)杂烷基、杂芳基(C1-C4)烷基、杂芳基(C1-C4)杂烷基、-C(O)R11或(C1-C6)亚烷基-C(O)R11；
R11是氢、(C1-C6)烷基或NR12R13(其中R12和R13独立为氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)杂烷基)；
R2和R3独立为氢、(C1-C10)烷基、(C3-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基或(C1-C10)杂烷基或R2和R3可以结合成5-7-元杂环；
R4是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基；
A是氢、(C1-C10)烷基、(C3-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、(C1-C10)杂烷基、杂环基、杂环基(C1-C6)烷基、杂取代的(C3-C7)环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)杂烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4)烷基、杂芳基(C1-C4)杂烷基或RaRbNC(＝X)-，其中Ra和Rb独立为氢、(C1-C4)烷基或芳基且X是O或S；
B是取代或未被取代的含有至少一个氮原子和0-3个另外的杂原子的5-或6-元芳环，其中B环取代基选自卤素、CF3、CF3O、(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷氨基、二(C1-C6)烷氨基、氰基、硝基、磺酰氨基、酰基、酰氨基和甲酰氨基组成的组；
U是-NR5-、-O-或-S-；且
R5是氢或(C1-C6)烷基；
其中
″杂烷基″指的是含有一个、两个或三个独立地选自氰基、-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0-2的整数)的取代基的(C1-C6)烷基；应理解所述杂烷基的连接点是通过该杂烷基的碳原子；且Ra是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、芳氧羰基、甲酰氨基或一-或二-(C1-C6)烷基氨基甲酰基；Rb是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、芳基或芳基(C1-C6)烷基；Rc是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、芳氧羰基、甲酰氨基、一-或二-(C1-C6)烷基氨基甲酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-C(O)R′或-S(O)nR′(其中n是0-2的整数；其中R′是氢、(C1-C6)烷基或芳基)；Rd是氢(条件是n是0)、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、氨基、一-(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基或羟基(C1-C6)烷基；
″杂芳基″指的是具有至少一个芳环的5-12个环原子的一价单环或二环基团，其中所述的芳环中含有一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，剩余的环原子为C，应理解所述杂芳基的连接点位于芳环上且该杂芳环任选独立地被1-4个取代基取代，所述的取代基选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、酰氨基、一-(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)杂烷基、-COR(其中R是氢、(C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C6)烷基、-(CR′ R″)n-COOR(其中n是0-5的整数，R′和R″独立为氢或(C1-C6)烷基且R是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C6)烷基)，或-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是0-5的整数，R′和R″独立为氢或(C1-C6)烷基，且Ra和Rb彼此独立为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C6)烷基)；
″杂环基″指的是3-8个环原子的饱和或不饱和非芳香环状基团，其中一个或两个环原子是选自O、NR(其中R独立为氢、(C1-C6)烷基或下列任意的取代基)或S(O)n(其中n是0-2的整数)的杂原子，剩余的环原子为C，其中一个或两个C原子可以任选被羰基取代且该杂环可以任选独立地被一个、两个或三个取代基取代，所述的取代基选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、卤素、硝基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、一-(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、-(CR′R″)n-COR(其中n是0-5的整数，R′和R″独立为氢或(C1-C6)烷基，R是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C6)烷基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是0-5的整数，R′和R″独立为氢或(C1-C6)烷基，R是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C6)烷基)、-(CR′R″)n-C(＝Q)NRaRb(其中Q是O或S，n是0-5的整数，R′和R″独立为氢或(C1-C6)烷基，且Ra和Rb彼此独立为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、苯基或苯基(C1-C6)烷基)或-(CR′R″)n1-S(O)nRd(其中n1是0-5的整数，Rd是氢(条件是n是0)、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、氨基、一-(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基或羟基(C1-C6)烷基；且n是0-2的整数)；
″芳基″指的是6-10个环原子的一价单环或二环芳烃基团，其任选独立地被1-4个取代基取代，所述的取代基选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基、卤素、硝基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、酰氨基、一-(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)杂烷基、COR(其中R是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C6)烷基)、-S(O)n-Rd(其中n是0-2的整数且其中当n是0时，Rd是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、或(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基，且当n是1或2时，Rd是(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、氨基、酰氨基、一(C1-C6)烷氨基，或二(C1-C6)烷氨基)、-NS(O)2-Rf(其中Rf是(C1-C6)烷基或芳基)、-NHCORe(其中Re是氨基、(C1-C6)烷氨基、二(C1-C6)烷氨基或(C1-C4)烷氧基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是0-5的整数，R′和R″独立为氢或(C1-C6)烷基，且R是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C6)烷基)、-(CR′R″)nS(O)n-Rd(其中n是0-2的整数，且当n是0时，Rd是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，且当n是1或2时，Rd是(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、氨基、酰氨基、一(C1-C6)烷氨基或二(C1-C6)烷氨基)、-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是0-5的整数，R′和R″独立为氢或(C1-C6)烷基，且Ra和Rb彼此独立为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、苯基(C1-C4)烷氧基或苯基(C1-C6)烷基)或任意两个相邻的碳原子被-O(CH2)nO-(其中n是1或2)取代；
″酰基″指的是基团-C(O)R′，其中R′是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、芳基和芳基-(C1-C6)烷基；
″杂取代的环烷基″指的是(C3-C7)环烷基，其中一个、两个或三个氢原子被取代基取代，所述的取代基独立地选自氰基、氰基甲基、羟基、羟甲基、(C1-C6)烷氧基、氨基、酰氨基、一-(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基、-SOnR(其中n是0-2的整数且当n是0时，R是氢或(C1-C6)烷基且当n是1或2时，R是(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、氨基、酰氨基、一-(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基或羟基(C1-C6)烷基)或-NHSO2R，其中R是-(C1-C6)烷基或芳基。
2.权利要求1所述的化合物，其中A是氢、(C1-C10)烷基、(C3-C10)链烯基、(C2-10)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、(C1-C10)杂烷基、杂环基、杂环基(C1-C6)烷基、杂取代的(C3-C7)环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)杂烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4)烷基或杂芳基(C1-C4)杂烷基；其中
″芳基″指的是6-10个环原子的一价单环或二环芳烃基团，其独立地被1-4个取代基取代，所述的取代基选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基、卤素、硝基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、酰氨基、一-(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)杂烷基、COR(其中R是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C6)烷基)、-S(O)n-Rd(其中n是0-2的整数且其中n是0时，Rd是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基，且当n是1或2时，Rd是(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、氨基、酰氨基、一(C1-C6)烷氨基或二(C1-C6)烷氨基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是0-5的整数，且R′和R″独立为氢或(C1-C6)烷基，且R是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C6)烷基)、-(CR′R″)n-S(O)n-Rd(其中n是0-2的整数，且当n是0时，Rd是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，且当n是1或2时，Rd是(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、氨基、酰氨基、一(C1-C6)烷氨基或二(C1-C6)烷氨基)或-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是0-5的整数，R′和R″独立为氢或(C1-C6)烷基，且Ra和Rb彼此独立为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C6)烷基)；
″杂烷基″指的是具有一个、两个或三个独立地选自氰基、-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0-2的整数)的取代基的(C1-C6)烷基；应理解所述杂烷基的连接点是通过该杂烷基的碳原子，且Ra是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、芳氧羰基、甲酰氨基或一-或二-(C1-C6)烷基氨基甲酰基；Rb是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、芳基或芳基(C1-C6)烷基；Rc是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、芳氧羰基、甲酰氨基或一-或二-(C1-C6)烷基氨基甲酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-C(O)R′；或
-S(O)nR′(其中n是0-2的整数；其中R′是氢或(C1-C6)烷基)，Rd是氢(条件是n是0)、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、氨基、一-(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基或羟基(C1-C6)烷基；
″杂取代的环烷基″指的是(C3-C7)环烷基，其中一个、两个或三个氢原子被取代基取代，所述的取代基独立地选自氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、酰氨基、一-(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基或-SOnR(其中n是0-2的整数且当n是0时，R是氢或(C1-C6)烷基且当n是1或2时，R是(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、氨基、酰氨基、一-(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基或羟基(C1-C6)烷基)。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中V是N且X是CH。
4.权利要求3所述的化合物，其中Y是O或S。
5.权利要求3或4所述的化合物，其中R4是氢。
6.权利要求3、4或5所述的化合物，其中B在远离连接B与该分子的剩余部分的原子的两个原子的位置上含有氮原子。
7.权利要求3-6中任意一项所述的化合物，其中B是取代或未被取代的咪唑基、取代或未被取代的噻唑基或取代或未被取代的***基。
8.权利要求3-7中任意一项所述的化合物，其中B是1-甲基咪唑-5-基、1-(三氟甲基)咪唑-5-基、5-甲基咪唑-1-基、5-(三氟甲基)咪唑-1-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基或4-甲基-1，2，4-***-3-基。
9.权利要求3-8中任意一项所述的化合物，其中U是-NH-。
10.权利要求3-9中任意一项所述的化合物，其中Z是N(R2)(R3)。
11.权利要求3-10中任意一项所述的化合物，其中Z是NH2。
12.权利要求3-11中任意一项所述的化合物，其中Y是S。
13.权利要求3-12中任意一项所述的化合物，其中R1是(C1-C10)烷基、(C1-C10)杂烷基、杂环基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C4)烷基或(C1-C6)亚烷基-C(O)R11。
14.权利要求3-13中任意一项所述的化合物，其中A是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C10)杂烷基、杂环基、杂环基(C1-C6)烷基、杂取代的(C3-C7)环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基或杂芳基。
15.权利要求1或2所述的化合物，其中V是CH且X是N。
16.权利要求15所述的化合物，其中Y是O或S；Z是NH2；且U是NH。
17.权利要求15或16所述的化合物，其中A是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C10)杂烷基、杂环基、杂环基(C1-C6)烷基、杂取代的(C3-C7)环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基或杂芳基。
18.权利要求15、16或17所述的化合物，其中R1是(C1-C10)烷基、(C1-C10)杂烷基、杂环基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C4)烷基或(C1-C6)亚烷基-C(O)R11。
19.权利要求15-18中任意一项所述的化合物，其中B在远离连接B与该分子的剩余部分的原子的两个原子的位置上含有氮原子。
20.权利要求15-19中任意一项所述的化合物，其中B是取代或未被取代的咪唑基、取代或未被取代的噻唑基或取代或未被取代的***基。
21.权利要求1所述的化合物，它是：
2-(四氢-吡喃-4-基甲基)-(2-环丙基氨基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-4-甲醛)缩氨基硫脲；或
2-甲基-(2-叔丁氨基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-4-甲醛)缩氨基硫脲；或
2-(1-(2-二甲氨基-乙基)-(2-异丙氨基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-4-甲醛)缩氨基硫脲；或
2-(四氢-吡喃-4-基甲基)-(2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-4-甲醛)缩氨基硫脲；或
2-甲基-(2-环丙氨基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-4-甲醛)缩氨基硫脲；或
2-甲基-(2-(2-反式-乙腈-环丙氨基)-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-4-甲醛)缩氨基硫脲；或
2-甲基-(2-(4-N-甲基甲酰胺-苯胺)-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-4-甲醛)缩氨基硫脲；或
2-甲基-(2-[3-(1-羟基-乙基)-苯基氨基]-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-4-甲醛缩氨基硫脲。
22.组合物，包括治疗有效量的权利要求1-20中任意一项的化合物或其盐和赋形剂。
23.权利要求1-21中任意一项的化合物或其盐，用作治疗活性物质。
24.权利要求23所述的化合物，与第二种治疗剂的联用，其中所述的第二种治疗剂选自***、***、倍氯米松、甲基***、倍他米松、氢化可的松、甲氨蝶呤、环孢霉素、雷帕霉素、藤霉素、抗组胺药、TNF抗体、IL-1抗体、可溶性TNF受体、可溶性IL-1受体、TNF或IL-1受体拮抗剂、非类固醇抗炎剂、COX-2抑制剂、抗糖尿病药和抗癌剂组成的组。
25.权利要求1-21中任意一项的化合物或其盐在制备用于治疗炎性、代谢性或恶性疾病的药物中的应用，其中所述的药物包括一种或多种权利要求1-21中任意一项的化合物。
26.权利要求25所述的应用，其中所述的炎性、代谢性或恶性疾病选自类风湿性关节炎、炎性肠疾病、银屑病、癌症、糖尿病和脓毒性休克。
27.权利要求1或2的通式(I)化合物的制备方法，该方法包括下列步骤：
使具有下列通式的化合物
Figure A028221940010C1
其中V、X、R4、A、B和U如权利要求1中所定义；与具有下列通式的化合物反应：
其中Y、Z和R1如权利要求1中所定义
28.权利要求27所述的方法，其中：
V是N且X是CH；
Y是O或S；
Z是NH2；
R1是(C1-C10)烷基、(C1-C10)杂烷基、杂环基烷基、杂芳基(C1-C4)烷基或亚烷基-C(O)R11；
R11是氢、(C1-C6)烷基或NR12R13(其中R12和R13独立为氢、(C1-C6)烷基或杂烷基)；
R4是氢；
A是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C10)杂烷基、杂环基、杂环基烷基、杂取代的环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基或杂芳基；
B是取代或未被取代的咪唑基、取代或未被取代的噻唑基或取代或未被取代的***基；且
U是NH。
29.具有下列通式的化合物：
Figure A028221940011C1
其中
V或X之一是N而另一个是-CRa；或V和X均为-CRa(其中Ra各自独立为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基；
R4是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基；
A是氢、(C1-C10)烷基、(C3-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-烷基、(C3-C7)杂环基烷基、杂环基、杂取代的环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)杂烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4)烷基杂芳基(C1-C4)杂烷基 S；或RaRbNC(＝X)-，其中Ra和Rb独立为氢、(C1-C4)烷基或芳基且X是O或S；
B是含有至少一个氮原子和0-3个另外的杂原子的取代或未被取代的5-或6-元芳环，其中B环取代基选自卤素、CF3、CF3O、(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷氨基、二(C1-C6)烷氨基、氰基、硝基、磺酰氨基、酰基、酰氨基和甲酰氨基组成的组；
U是-NR5、-O-或-S-；且
R5是氢或(C1-C6)烷基。
30.权利要求29所述的化合物，其中：
V是N且X是CH；
R4是氢；
A是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C10)杂烷基、杂环基、杂环基烷基、杂取代的环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基或杂芳基；
B是取代或未被取代的咪唑基、取代或未被取代的噻唑基或取代或未被取代的***基；且
U是NH。
31.如上文所述的本发明，特别涉及新化合物、中间体、药物、应用和方法。
CNA02822194XA 2001-11-07 2002-10-31 氨基嘧啶类和吡啶类化合物 Pending CN1582284A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33831201P 2001-11-07 2001-11-07
US60/338,312 2001-11-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1582284A true CN1582284A (zh) 2005-02-16

Family

ID=23324288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA02822194XA Pending CN1582284A (zh) 2001-11-07 2002-10-31 氨基嘧啶类和吡啶类化合物

Country Status (12)

Country Link
US (2) US6846828B2 (zh)
EP (1) EP1444223A1 (zh)
JP (1) JP2005511608A (zh)
KR (1) KR20050042062A (zh)
CN (1) CN1582284A (zh)
AR (1) AR039554A1 (zh)
BR (1) BR0213899A (zh)
CA (1) CA2465711A1 (zh)
MX (1) MXPA04004166A (zh)
PL (1) PL370480A1 (zh)
RU (1) RU2308455C2 (zh)
WO (1) WO2003040131A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109336800A (zh) * 2018-09-17 2019-02-15 江西中医药大学 一种dhnb缩苯基氨基硫脲化合物及其制备方法和用途
CN112135820A (zh) * 2018-05-18 2020-12-25 柳韩洋行 制备二氨基嘧啶衍生物或其酸加成盐的新方法

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0021726D0 (en) * 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205688D0 (en) * 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205690D0 (en) * 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003076434A1 (en) * 2002-03-09 2003-09-18 Astrazeneca Ab 4- imidazolyl substuited pyrimidine derivatives with cdk inhibitiory activity
EP1556053A4 (en) 2002-10-31 2006-04-19 Amgen Inc ANTI-INFLAMMATORY AGENTS
CN100441569C (zh) * 2003-02-24 2008-12-10 横滨橡胶株式会社 化合物和使用了该化合物的组合物
GB0311276D0 (en) * 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311274D0 (en) * 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BRPI0415390A (pt) * 2003-10-14 2006-12-12 Pharmacia Corp compostos de pirazinona substituìda para o tratamento da inflamação
TW200533357A (en) * 2004-01-08 2005-10-16 Millennium Pharm Inc 2-(amino-substituted)-4-aryl pyrimidines and related compounds useful for treating inflammatory diseases
TW200528101A (en) * 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BRPI0514735B8 (pt) * 2004-08-28 2021-05-25 Astrazeneca Ab derivados de pirimidino sulfonamida como moduladores do receptor de quimiocina.
NZ555474A (en) * 2004-12-17 2010-10-29 Astrazeneca Ab 4-(4-(imidazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzamides as CDK inhibitors
GB0514017D0 (en) * 2005-07-07 2005-08-17 Ionix Pharmaceuticals Ltd Chemical compounds
US20080280906A1 (en) * 2005-07-30 2008-11-13 David Andrews Imidazolyl-Pyrimidine Compounds for Use in the Treatment of Proliferative Disorders
CA2623374A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Astrazeneca Ab Imidazo [1,2-a] pyridine having anti-cell-proliferation activity
AR058277A1 (es) * 2005-12-09 2008-01-30 Solvay Pharm Gmbh N- sulfamoil - piperidin - amidas, composiciones farmaceuticas que las comprenden y procedimiento para su preparacion
TW200811169A (en) * 2006-05-26 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2008127302A2 (en) * 2006-10-27 2008-10-23 Genyous BioMed International, Inc. Compositions for treatment and inhibition of pain
WO2011068993A1 (en) * 2009-12-02 2011-06-09 Acceleron Pharma Inc. Compositions and methods for increasing serum half-life of fc fusion proteins.
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
WO2012170938A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Acceleron Pharma Inc. Compositions and methods for increasing serum half-life
PT3176170T (pt) 2012-06-13 2019-02-05 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
PE20152033A1 (es) 2013-04-19 2016-01-21 Incyte Holdings Corp Heterociclos bicicliclos como inhibidores de fgfr
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
EP3617205B1 (en) 2015-02-20 2021-08-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
JP7271540B2 (ja) * 2017-11-17 2023-05-11 へパジーン セラピューティクス （エイチケイ） リミテッド Ａｓｋ１阻害剤としての尿素誘導体
CA3099116A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Salts of an fgfr inhibitor
CN112867716A (zh) 2018-05-04 2021-05-28 因赛特公司 Fgfr抑制剂的固体形式和其制备方法
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JOP20220083A1 (ar) 2019-10-14 2023-01-30 Incyte Corp حلقات غير متجانسة ثنائية الحلقة كمثبطات لـ fgfr
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2095240A (en) * 1981-03-05 1982-09-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Dihydropyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0457717B1 (de) 1990-05-16 1995-10-25 Sulzer Chemtech AG Verfahren zur gerichteten fraktionierten Kristallisation
EP0457727A1 (de) * 1990-05-17 1991-11-21 Ciba-Geigy Ag Schädlingsbekämpfungsmittel
IL106786A (en) * 1992-09-10 1997-02-18 Basf Ag Substituted pyridine derivatives and fungicidal compositions containing them
AU2001240578A1 (en) * 2000-02-02 2001-08-14 Axxima Pharmaceuticals Ag Pharmaceutically active aromatic guanylhydrazones
ATE392898T1 (de) * 2000-10-26 2008-05-15 Amgen Inc Antiphlogistische mittel

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112135820A (zh) * 2018-05-18 2020-12-25 柳韩洋行 制备二氨基嘧啶衍生物或其酸加成盐的新方法
CN112135820B (zh) * 2018-05-18 2024-01-02 柳韩洋行 制备二氨基嘧啶衍生物或其酸加成盐的新方法
CN109336800A (zh) * 2018-09-17 2019-02-15 江西中医药大学 一种dhnb缩苯基氨基硫脲化合物及其制备方法和用途
CN109336800B (zh) * 2018-09-17 2022-11-29 江西中医药大学 一种dhnb缩苯基氨基硫脲化合物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
CA2465711A1 (en) 2003-05-15
WO2003040131A1 (en) 2003-05-15
EP1444223A1 (en) 2004-08-11
PL370480A1 (en) 2005-05-30
MXPA04004166A (es) 2004-07-08
US7157580B2 (en) 2007-01-02
JP2005511608A (ja) 2005-04-28
US20050107403A1 (en) 2005-05-19
US20030144303A1 (en) 2003-07-31
RU2004117545A (ru) 2005-05-27
AR039554A1 (es) 2005-02-23
BR0213899A (pt) 2004-08-31
RU2308455C2 (ru) 2007-10-20
US6846828B2 (en) 2005-01-25
KR20050042062A (ko) 2005-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1582284A (zh) 氨基嘧啶类和吡啶类化合物
CN1138546C (zh) 用作细胞因子的某些1,4,5-三取代咪唑化合物
CN1122037C (zh) 噻吩并[2,3－d]嘧啶二酮类化合物及其制法、用途和含其的药物组合物
CN1319950C (zh) 3－取代的－4－嘧啶酮衍生物
CN1253449C (zh) 作为蛋白激酶c抑制剂的吲哚基马来酰亚胺衍生物
CN100338061C (zh) 炔－芳基磷酸二酯酶－4抑制剂
CN1263756C (zh) 咪唑并嘧啶衍生物和***并嘧啶衍生物
CN1230431C (zh) 用作类胰蛋白酶抑制剂的芳基甲胺衍生物
CN1213306A (zh) 新的取代咪唑化合物
CN1134420C (zh) 新的取代咪唑化合物
CN1045769C (zh) 新颖的咪唑亚硫衍生物的制备方法
CN1503673A (zh) 消炎药
CN1213307A (zh) 新的取代的咪唑化合物
CN1276790A (zh) 酰胺基噻唑衍生物及其制备方法与药物组合物
CN1617726A (zh) 用于治疗病毒感染的n4－酰基胞嘧啶核苷
CN1500080A (zh) 稠合杂环化合物
WO2010069147A1 (zh) 二氢嘧啶类化合物、其组合物及其应用
CN1040755C (zh) 杂环化合物的制备方法
CN1556804A (zh) 3-取代的-4-嘧啶酮衍生物
CN1377347A (zh) 药学活性磺酰胺衍生物
CN1267432C (zh) 2－吡啶基－6,7,8,9－四氢嘧啶并[1,2－a]嘧啶－4－酮和7－吡啶基－2,3－二氢咪唑并[1,2－a]嘧啶－5(1H)酮衍生物
CN1387517A (zh) 作为环加氧酶－2抑制剂的5－芳基－1h－1,2,4－***化合物及含有它们的药物组合物
CN101061111A (zh) Dna－pk抑制剂
CN1119856A (zh) Hiv逆转录酶抑制剂
CN1221407A (zh) 氨基异喹啉和氨基噻吩并吡啶衍生物及其作为抗炎剂的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication