CN1918160A - 用作趋化因子受体活性调节剂的新颖三环螺环衍生物 - Google Patents

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CN1918160A CNA200480042013XA CN200480042013A CN1918160A CN 1918160 A CN1918160 A CN 1918160A CN A200480042013X A CNA200480042013X A CN A200480042013XA CN 200480042013 A CN200480042013 A CN 200480042013A CN 1918160 A CN1918160 A CN 1918160A
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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物，其中m、R1、n、R2、q、p、X、Y、R3、R4、t及R5如说明书中所定义，其制备方法、含该化合物的药物组合物以及其治疗用途。

Description

用作趋化因子受体活性调节剂的新颖三环螺环衍生物
本发明涉及新化合物、其制备方法、含该化合物的药物组合物以及其治疗用途。特别是，本发明涉及新的螺环化合物、其制备及其用途。
在各类疾病和失调，包括哮喘和应变性疾病，以及自身免疫病理，如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化症的免疫和炎症反应中，趋化因子起着重要的作用。这些小分泌性分子是一个日益增长的8-14kDa蛋白质超家族的成员，其特征为保守的四个半胱氨酸基序。可将这个趋化因子超家族主要分为呈现特征性结构基序的两组，即Cys-X-Cys(C-X-X)和Cys-Cys(C-C)家族。根据在NH-附近的半胱氨酸残基对之间***的单个氨基酸和序列类似性来区分这两个家族。
C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞如白细胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)的几种有效化学引诱物和活化剂。C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞但不包括嗜中性粒细胞的有效化学引诱物，如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(调节活化、正常T细胞表达和分泌的)、嗜伊红粒细胞趋化蛋白和巨嗜细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究表明趋化因子的作用由G-蛋白偶联受体的亚族介导，其中将这些受体称为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于调节这些受体的药物可用于治疗如前提到的那些病症和疾病，所有这些受体代表药物研制的好的靶标。
US 4,166,119描述了具有镇痛及镇静活性的螺(二氢苯并呋喃)哌啶及吡咯烷酮化合物。EP 0 351 282 B描述了特别是抗精神病药物及脑缺血药物的螺(2，3-二氢苯并呋喃-2，4-哌啶-1-基)衍生物。
因此本发明提供了式(I)的化合物
其中
m为0、1、2、3或4；
各R1独立地表示卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基或氨基磺酰基(-SO2NH2)；
X表示化学键或-CH2-并且Y表示化学键或-CH2-，条件是X和Y不同时表示化学键或-CH2-；
n为0、1或2；
各R2独立地表示卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
q为0或1；
p为0、1或2；
R3选自卤素、NR6R7、羧基或C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基任选被一或多个卤素、氨基、羟基、C1-C6烷氧基、N-(C1-C6烷基)氨基，N，N-二-(C1-C6烷基)氨基，羧基或氨基甲酰基取代；
R4表示氢，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基或卤素；
t是0，1或2，条件是p及t不均为0；
R5表示饱和的或不饱和的5～10员环，该环可包括至少一个选自氮、氧及硫的环杂原子，该环任选被一或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、氰基、氧代、硝基、羟基、羧基、-C(O)H、-NR8R9、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R12、-NHSO2R13、-SO2NR14R15、-NHC(O)NR16R17，或选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基羰基、苯基羰基、C3-C6环烷基、苯基及至少包括一个选自氮、氧及硫的杂原子的饱和的或不饱和的5～6员杂环的基团，每个基团任选被一或多个独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷氧基羰基的取代基取代；
R6及R7各自独立地表示氢或选自C1-C6烷基及C1-C6烷基羰基的基团，各基团可任选被一或多个选自卤素、氨基、羟基、C1-C6烷氧基、N-(C1-C6烷基)氨基、N，N-二-(C1-C6烷基)氨基、羧基、氨基甲酰基或C1-C6烷氧基羰基的取代基取代，或R6及R7与其相连的氮原子一起形成4～7员饱和杂环，该杂环可任选被一或多个选自卤素、氨基、羟基、C1-C6烷氧基、N-(C1-C6烷基)氨基、N，N-二-(C1-C6烷基)氨基、羧基、氨基甲酰基或C1-C6烷氧基羰基的取代基取代；
R8、R9、R10、R11各自独立地表示氢或选自C1-C6烷基或C3-C6环烷基的基团，各基团任选被一或多个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-C6烷氧基、N-(C1-C6烷基)氨基、N，N-二-(C1-C6烷基)氨基、羧基或氨基甲酰基的取代基取代；或R10及R11与其相连的氮原子一起形成4～7员饱和杂环，该杂环可任选被至少一个选自卤素、氨基、羟基、C1-C6烷氧基、N-(C1-C6烷基)氨基、N，N-二-(C1-C6烷基)氨基、羧基或氨基甲酰基的基团取代；
R12表示氢或选自C1-C6烷基或C3-C6环烷基的基团，各基团任选被一或多个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-C6烷氧基、N-(C1-C6烷基)氨基、N，N-二-(C1-C6烷基)氨基、羧基或氨基甲酰基的取代基取代；
R13选自C1-C6烷基或C3-C6环烷基，各基团任选被一或多个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-C6烷氧基、N-(C1-C6烷基)氨基、N，N-二-(C1-C6烷基)氨基、羧基或氨基甲酰基的取代基取代；
R14、R15、R16及R17各自独立地表示氢或选自C1-C6烷基或C3-C6环烷基的基团，各基团任选被一或多个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-C6烷氧基、N-(C1-C6烷基)氨基、N，N-二-(C1-C6烷基)氨基、羧基或氨基甲酰基的取代基取代；或R14及R15，或R16及R17，与其各自独立地相连的氮原子一起形成4～7员饱和杂环，该杂环可任选被至少一个选自卤素、氨基、羟基、C1-C6烷氧基，N-(C1-C6烷基)氨基、N，N-二-(C1-C6烷基)氨基、羧基或氨基甲酰基的取代基取代；
或其可药用盐或溶剂合物。
除非另有说明，术语“烷基”单用或联用指线性或支链的烷基部分。C1-C6烷基具有1～6个碳原子，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基、正己基等。提及‘C1-C4烷基’应相应理解为具有1～4个碳原子的直链或支链烷基部分。提及单个烷基如“丙基”特指直链形式，提及单个支链烷基如“异丙基”仅特指支链形式。
同样地，术语“C1-C6烷氧基”及“C1-C4烷氧基”，当单用或联用时，应理解为指分别具有1～6或1～4个碳原子的直链或支链基团，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、正戊氧基或正己氧基。
“C2-C6链烯基”指具有2～6碳原子的直链或支链基团，如乙烯基、异丙烯基、烯丙基及丁-2-烯基。C2-C6炔基合适地为乙炔基、1-丙炔基及丙炔-2-基。
术语“环烷基”，当单用或联用时，指具有3～6个碳原子地饱和脂环部分，并包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基。合适的C3-C6环烷基甲基为环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基。
此处的术语“卤素”包括氟、氯、溴及碘。
卤代烷基将包含至少一个卤素原子，如1、2、3、4或5个卤素原子。合适的例子包括三氟甲基或五氟乙基。
合适的C1-C6烷基磺酰基为甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基或正己基磺酰基。
合适的C1-C6烷硫基包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基或正己硫基。
N-(C1-C6烷基)氨基的实例包括甲基氨基及乙基氨基。
N，N-二-(C1-C6烷基)氨基的实例包括二-N-甲基氨基、二-N-乙基氨基及N-乙基-N-甲基氨基。
合适的C1-C6烷氧基羰基为甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-及叔丁氧羰基。
C1-C6烷基羰基的实例包括甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正-丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基。
“任选被取代”此处指在任何合适的位置被一个基团或多个基团任选取代。
在被R2取代的环中，R2可连接至任何合适的环碳原子包括(CH2)q的碳原子上。
“杂原子”为氮、硫或氧原子。当环包含氮原子时，其可为满足N成键的需要而被取代，或其通过氮原子连接至结构的其它部分。氮原子也可为N-氧化物的形式。硫原子可以是S、S(O)或SO2的形式。
“饱和的或不饱和的5～10员环，该环可包括至少一个选自氮、氧及硫的杂原子”应理解为指包括5～10个成环原子的单环或多环(例如双环)、脂环或芳香环、碳环或杂环。除非特殊说明，杂环可以为碳或氮相连的。合适的环的实例包括一或多个环戊基、环己基、苯基、二环[2.2.1]庚基、环戊烯基、环己烯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并间二氧环戊烯基(benzodioxolyl)、异喹啉基、喹啉基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢苯并嗪基、喹唑啉基、1，2，3，4-四氢喹唑啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、吡唑基、吡嗪基、噻唑烷基、茚满基、噻吩基、异唑基、哒嗪基、噻二唑基，吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、***基、四唑基及吡啶基。
当指饱和的或不饱和的的5～6员杂环时，应理解为指包括5或6个成环原子的脂环或芳香环，代表性实例如上述。
“4～7员饱和杂环”指具有4～7个成环原子的饱和单环，其中一或多个环碳原子被选自氮、氧及硫的杂原子替代。除特殊说明，杂环可以是碳或氮相连的。实例包括吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基及哌嗪基。
合适的m为2、3或4，但优选0或1。
R1可为氰基、羟基、C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6烷氧基，优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基)、C1-C6烷基磺酰基，优选C1-C4烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基或正己基磺酰基)或氨基磺酰基，但优选卤素(例如氯、氟、溴或碘)或C1-C6卤代烷基(例如，三氟甲基或五氟乙基)。
在一个实施方案中，各R1独立地表示卤素，特别是氟或氯。
在另一个优选实施方案中，m为1，R1表示卤素，特别是氟或氯。
X可表示-CH2但是优选地X表示化学键并且Y表示-CH2-。
合适的各R2独立地表示卤素(例如氯、氟、溴或碘)、C1-C6烷基，优选地C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)或C1-C6卤代烷基，优选地C1-C4卤代烷基(例如三氟甲基或五氟乙基)。
n可为2，但优选为0或1，尤其0。
在另一个优选实施方案中，n为1，并且R2表示卤素，特别是氟。
q优选为1。
在一个实施方案中，p为0。
t优选为1。
合适的R3可为卤素(例如氯、氟、溴或碘)、NR6R7、羧基或C1-C6烷基，优选地C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，任选被一或多个(例如，1、2、3或4)个取代基取代，取代基独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-C6烷氧基，优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基)、N，N-(C1-C6烷基)氨基(例如，甲基氨基和乙基氨基)、N，N-二-(C1-C6烷基)氨基(例如，二-N-甲基氨基，二-N-乙基氨基及N-乙基-N-甲基氨基)、羧基或氨基甲酰基。
在一个实施方案中，R3表示卤素(优选氟或氯)、NR6R7或C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(特别是甲基)，任选被一或两个选自卤素、氨基、羟基的取代基取代。
在另一个实施方案中，R3表示甲基、氯、-NH2、-NHMe、-NMe2，-NHCOCH3或-CH2NH2。
合适的R4可表示为卤素，或任选取代的C1-C6烷基，但优选R4表示氢。
R5可以是饱和的或不饱和的5～10员环，该环上可包括至少一个独立地选自氮、氧及硫的环杂原子(例如包括一、二、三或四个环杂原子)及可任选被一或多个(例如一、二或三个取代基)独立地选自卤素、氰基、氧代、硝基、羟基、羧基、-C(O)H、-NR8R9、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R12、-NHSO2R13、-SO2NR14R15、-NHC(O)NR16R17的取代基，选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基羰基、苯基羰基、C3-C6环烷基、苯基及包括至少一个选自氮、氧及硫的环杂原子的饱和的或不饱和的5～6员杂环的基团取代，各基团任选被一或多个独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷氧基羰基的取代基取代。
在一个实施方案中，R5是包含5～10，优选6～10个成环原子的单环或多环(例如双环)的不饱和环，可包括1或2个独立地选自氮及氧的杂原子(例如，喹啉基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢苯并嗪基、1，2，3，4-四氢喹唑啉基、苯基、萘基、吡啶基、苯并呋喃基、嘧啶基、异喹啉基及喹唑啉基)，该环任选如上被取代。
在另一个实施方案中，R5是包含5～10，优选6～10个成环原子的单环或多环(例如双环)的不饱和环，该环系任选被一、二或三个上述取代基取代。
在一个具体实施方案中，R5表示苯基，任选被一或两个独立地选自-NHC(O)R12、-NHC(O)NR16R17、羟基或C1-C6烷氧基的取代基取代。
在另一个具体实施方案中，R5表示苯基，任选被一、二或三个独立地选自卤素、羟基、或羧基的取代基取代。
在另一个具体实施方案中，R5为包含10个成环原子的双环不饱和环，该环系被一或两个独立地选自氮及氧的成环杂原子取代，该环系任选被氧代基取代。
R6及R7均可独立地表示C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，任选被一或多个上述取代基取代，或R6及R7与其相连的氮原子一起形成4～7员饱和杂环，该杂环任选被至少一个上述取代基取代，但优选R6及R7各独立地表示氢或任选被一或两个上述取代基取代的C1-C6烷基羰基。
在本发明一个实施方案中，R8及R9各独立地表示氢或选自C1-C6烷基，优选C1-C4烷基或C3-C6环烷基的基团，任选被一或两个独立地选自卤素或C1-C6烷氧基的取代基取代。
在另一个实施方案中，R10及R11各独立地表示氢或C1-C6烷基或C3-C6环烷基，任选被一或两个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-C6烷氧基、N-(C1-C6烷基)氨基、N，N-二-(C1-C6烷基)氨基、羧基或氨基甲酰基的取代基取代；或R10及R11与其相连的氮原子一起形成4～7员饱和杂环，该杂环任选被至少一个上述取代基取代。
R12及R13各独立地优选表示C1-C6烷基或C3-C6环烷基，任选被一或两个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-C6烷氧基、N-(C1-C6烷基)氨基、N，N-二-(C1-C6烷基)氨基、羧基或氨基甲酰基的取代基取代。
R14及R15各自独立地优选表示氢或C1-C6烷基或C3-C6环烷基，任选被一或两个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-C6烷氧基、N-(C1-C6烷基)氨基、N，N-二-(C1-C6烷基)氨基、羧基或氨基甲酰基的取代基取代；或R14及R15与其相连的氮原子一起形成4～7员饱和杂环，该杂环任选被至少一个上述取代基取代。
在另一个实施方案中，R16及R17各独立地表示氢或C1-C6烷基或C3-C6环烷基，任选被一或两个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-C6烷氧基、N-(C1-C6烷基)氨基、N，N-二-(C1-C6烷基)氨基、羧基或氨基甲酰基的取代基取代；或R16及R17与其相连的氮原子一起形成4～7员饱和杂环，该杂环任选被至少一个上述取代基取代。
本发明优选的一组式(I)的化合物，
m是0或1；
R1是卤素；
X表示化学键及Y表示-CH2-；
q是1；
n是0；
R3是卤素，-NR6R7或C1-C6烷基任选被一或两个选自卤素、氨基或羟基的取代基取代；
R4是氢；
R5是包括5～10个成环原子的不饱和环系，该环系可包括一或两个独立地选自氮及氧成环杂原子，并且任选被一或多个独立地选自卤素、氰基、氧代、硝基、羟基、羧基、-C(O)H、-NR8R9、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R12、-NHSO2R13、-SO2NR14R15、-NHC(O)NR16R17的取代基，选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基羰基、苯基羰基、C3-C6环烷基、苯基及包括至少一个选自氮、氧及硫的成环杂原子的饱和的或不饱和的5～6员杂环的基团取代，各基团任选被一或多个独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷氧基羰基的取代基取代。
本组化合物特别优选的化合物，其中R5表示苯基，任选被一或两个独立地选自-NHC(O)R12、-NHC(O)NR16R17、羟基或C1-C6烷氧基的取代基取代，或其中R5表示苯基，任选被一、二或三个独立地选自卤素、羟基或羧基的取代基取代，或其中R5是包含10个成环原子的双环不饱和环系，该环系包括一或两个独立地选自氮及氧的成环杂原子，并且该环系任选被氧代取代。
应当理解，本发明化合物环上取代基的数量及性质将避免选择立体不合适的组合。
本发明优选化合物的实例包括：
N-(2-{[(2S)-2-氨基-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺；
N-(2-{[(2S)-2-氨基-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺双(三氟乙酸盐)(盐)；
N-(2-{[(2S)-2-氨基-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺；
N-(2-{[(2S)-2-氨基-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺双(三氟乙酸盐)(盐)；
N-(2-{[(2S)-2-氨基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′基)丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺；
N-(2-{[(2S)-2-氨基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺双(三氟乙酸盐)(盐)；
N-(2-{[(2S)-2-(乙酰氨基)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′基)丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺；
N-{2-[3-氨基-2-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}乙酰胺双(三氟乙酸盐)；
N-{2-[3-氨基-2-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}乙酰胺双(三氟乙酸盐)；
N-{2-[3-氨基-2-(1 ′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}乙酰胺双(三氟乙酸盐)；
N-{2-[3-氨基-2-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]苯基}脲双(三氟乙酸盐)；
N-{2-[3-氨基-2-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]苯基}脲双(三氟乙酸盐)；
N-{2-[2-氯-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]-4-羟基苯基}乙酰胺三氟乙酸盐(盐)；
N-{2-[2-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}乙酰胺三氟乙酸盐；
5-{[(2S)-2-氨基-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮；
8-{[(2S)-2-氨基-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}喹啉-2(1H)-酮；
5-氯-2-[2-氯-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]-4-羟基苯甲酸；
2-[2-氨基-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]-5-氯-4-羟基苯甲酸；
5-氯-2-[3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-(甲基氨基)丙氧基]-4-羟基苯甲酸；
5-氯-2-[3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-(二甲基氨基)丙氧基]-4-羟基苯甲酸
及其任一化合物的可药用盐及溶剂合物。
本发明进一步提供一种制备如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物的方法，
Figure A20048004201300181
所述的方法包括
(a)将式(II)的化合物
其中R1、m、X、Y、R2、n、q、p、R4、t及R5如式(I)所定义，转化为式(I)的化合物；或
(b)将式(III)化合物
Figure A20048004201300191
其中R1、m、X、Y、R2、n及q如式(I)所定义，与式(IV)反应
Figure A20048004201300192
其中L是离去基团(例如羟基或甲基磺酰氧基)及p、R3、R4、t及R5如式(I)所述；
(c)  将式(V)化合物
其中R1、m、X、Y、R2、n、q、p、R3、R4及t如式(I)所定义，与式(VI)化合物反应
HO-R5                              (VI)
其中L是离去基团(例如甲基磺酰氧基或硝基苯磺酰氧基)及R5如式(I)所述；
并且必要时可任选之后进行：
(i)将一种式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物；
(ii)去除保护基；或
(iii)形成可药用盐或溶剂合物。
本发明的方法可方便地在溶剂例如有机溶剂如醇(例如甲醇或乙醇)、烃(例如甲苯)或四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷或乙腈中，在温度例如，0℃或以上如在从0、5、10、15或20℃至100、110或120℃的温度范围内进行。
根据方法(a)，将式(II)化合物转化为式(I)的化合物涉及将预期的R3取代基取代为式中的羟基。这可通过使用本领域已知的方法，如实施例中所述的方法。氨基的引入，例如可通过在合适的偶合试剂如三苯膦以及亚胺偶氮二羧酸二乙酯及合适的溶剂如四氢呋喃存在下，通过将相应的羟基衍生物与亚胺基碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl imidocarbonate)反应。
式(II)、(III)、及(IV)、(V)及(VI)的化合物或已经商品化，或文献已知或可使用已知技术制备。部分这些化合物的制备方法的实例见后述的实施例。
p是1的式(II)的化合物，可以，例如，将式(VII)的化合物
Figure A20048004201300201
其中R1、m、X、Y、R2、n及q如式(I)所定义，与式(VIII)的化合物反应进行制备。
Figure A20048004201300202
其中R3及R5如式(I)所定义，及t是1或2。
式(VII)及(VIII)的化合物或已经商品化，或文献已知或可使用已知技术制备。
本领域的普通技术人员应该意识到在本发明的方法中的一些官能团如羟基或氨基可能需要利用保护基进行保护。因此，式(I)的化合物的制备在适当的阶段可能涉及一或多个保护基的去除。
官能团的保护和脱保护在′Protective Groups in Organic Chemistry′，editedby J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和′Protective Groups in OrganicSynthesis′，3rd edition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中有记载。
上述式(I)的化合物可转化成其可药用盐或溶剂合物，优选地酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸酯、柠檬酸盐、草酸盐、甲烷磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
式(I)的化合能以立体异构体的形式存在。应该理解为本发明包括式(I)的化合物的所有几何和光学异构体的(包括阻转异构体)和其包括消旋体的混合物的用途。互变异构体以及其混合物的用途也构成了本发明的一方面。对映体纯的形式是尤其需要的。
式(I)的化合物具有作为药物的活性，特别是作为趋化因子受体(尤其是MIP-1α趋化因子受体)活性的调节剂，并可用于治疗自身免疫性、炎性、增生性以及过度增生性疾病以及免疫调节的疾病包括移植器官或组织的排斥以及获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。
这些疾病的实例为：
(1)(呼吸道)气道疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)如不可逆COPD；哮喘如支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘，特别是久喘或绵延难治的哮喘(例如晚期哮喘或气道高反应性)；支气管炎；急性、过敏性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性、纤维蛋白性或假膜性鼻炎或结核性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(干草热)或血管运动性鼻炎；结节病；农夫肺和相关的疾病；纤维化肺或特发性间质性肺炎；
(2)(骨和关节)类风湿性关节炎、血清阴性脊柱关节病(包括强直性脊柱炎、银屑病关节炎或莱特病)、贝赫切特病、Sjogren氏综合征或全身性硬化症；
(3)(皮肤)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、天疱疮、大泡天疱疮、大疱性片剂皮松解症、荨麻疹、血管胚层症、红斑血管炎、皮肤的嗜酸粒细胞增多、葡萄膜炎、斑秃及春季结膜炎；
(4)(胃肠道)腹部疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增生病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、食物相关的***反应，其在远离消化道起作用，例如偏头痛、鼻炎或湿疹；
(5)(其它组织或疾病)多发性硬化症、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、狼疮病、红斑狼疮或全身性红斑狼疮(systemic lupus)、全身性红斑狼疮(erythematosus)、桥本甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红细胞增多筋膜炎、高IgE综合征、如瘤型麻风、恶性皮肤网状细胞增多综合征和特发性血小板减少性紫癫；
(6)(同种异体移植物的排斥)例如急性或慢性肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤和角膜移植的排斥反应；以及慢性移植物抗宿主疾病；
(7)癌症，尤其是非小细胞肺癌(NSCLC)和鳞片肉瘤；
(8)其中血管发生与升高的趋化因子水平相关的疾病；以及
(9)囊性纤维化、中风以及心脏、脑、四肢的再灌注损伤以及脓血症。
因此，本发明提供了用于治疗的如前述定义的式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物。
另一方面，本发明提供了如前述定义的式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物在制备用于治疗的药物中的用途。
在本说明书的上下文中，术语″治疗″也包括″预防″，除非有相反的明确的指出。术语″治疗的″以及″治疗地″也应该作相应地解释。
本发明还提供了一种治疗炎性疾病(例如类风湿性关节炎)的方法，所述的方法包括对需要治疗的病人施用治疗有效量的如前述定义的式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物。
本发明还提供了一种治疗气道疾病(例如哮喘或慢性阻塞性肺病)的方法，所述的方法包括对需要治疗的病人施用治疗有效量的如前述定义的式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物。
针对上述治疗用途，施用的剂量将理所当然地随使用的化合物、给药方式、期望的治疗以及表征的疾病而变化。式(I)的化合物的日剂量的范围为0.001mg/kg～30mg/kg。
式(I)的化合物和其可药用盐以及溶剂合物可以其自身使用但通常以药物组合物的形式给药，其中式(I)的化合物/盐/溶剂合物(活性成分)联合可药用佐剂、稀释剂或载体。取决于给药方式，药物组合物优选地包括0.05～99％w(重量百分比)，更优选地0.05～80％w，更优选地0.10～70％w，并且甚至更优选地0.10～50％w的活性成分，所有的重量百分比基于总的组合物。
本发明还提供了一种药物组合物，包括如前定义的式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物以及可药用佐剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了一种制备本发明的药物组合物的方法，所述的方法包括将如前定义的式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物以及可药用佐剂、稀释剂或载体进行混和。
药物组合物可以如，乳剂、溶液、混悬剂、七氟烷烃气雾剂以及干粉制剂的形式进行局部给药(如对皮肤或对肺和/或气道)；或以片剂、胶囊、糖浆、散剂或颗粒如经口服进行全身给药；或以溶液或混悬浮液的形式进行肠胃外给药；或进行皮下给药；或以栓剂的形式经直肠给药；或透皮给药。
下面本发明将参考下述非限制性实施例进行进一步的解释。
其中1H NMR波谱在Varian Unity Inova 400上测定。溶剂中央峰：氯仿-d(δH 7.27ppm)、丙酮-d6(δH 2.05ppm)、DMSO-d6(δ11 2.50ppm)，或甲醇-d4(δH 4.87ppm)用作内标。
低分辨率质谱以及精确的质量测定利用装配有APCI/ESI离子化室的Hewlett-Packard 1100 LC-MS system进行记录。
所有的溶剂以及商业试剂是实验室级的并且以接受的状态使用。
化合物使用的命名利用ACD/Name和ACD/Name Batch产生。
实施例中使用的缩写或术语具有下述含义：
DEAD：    偶氮二羧酸二乙基酯
DMF：     N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：    二甲亚砜
THF：     四氢呋喃
TMSCl：   氯三甲基硅烷
实施例
中间体化合物：5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]
方法A：该化合物按照Effland，R.C；Gardner，B.A；Strupczewski，J.，J.杂环的Chem.，1981，18，811-814中描述的方法进行制备。
方法B：
Figure A20048004201300241
步骤I
i)1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁基酯
在20℃下，将叔丁醇钾(31g)加入至三甲基硫氧碘化物(60.8g)在1，2-二甲氧基乙烷(250ml)中的搅拌悬浮液中。1小时后，在0℃下，用30分钟将混合物分批加入至4-氧代-1-哌啶羧酸，1，1-二甲基乙基酯(50g)在1，2-二甲氧基乙烷(50ml)中的搅拌溶液中。再搅拌2小时后，加入水(500ml)，并将混合物用叔丁基甲基醚(2×500ml)萃取。将有机物用饱和的碳酸氢钠溶液(250ml)洗涤，合并有机层、在无水的硫酸镁上干燥，过滤，并减压蒸发。将残留的油用甲苯(100ml)共蒸得到固体的小标题化合物(43.25g)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ 3.75-3.70(m，2H)；3.47-3.38(m，2H)；2.69(s，2H)；1.84-1.75(m，2H)；1.48-1.43(m，2H)；1.46(s，9H)。
步骤II
5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1’-羧酸叔丁基酯
在0℃氮气气氛下，用15分钟将氯化异丙基镁在四氢呋喃(2M，106ml)中的溶液滴加至2-溴-4-氯-1-氟苯(42.5g)在无水的四氢呋喃(250ml)中的搅拌溶液中。搅拌15分钟后，加入1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁基酯(43.2g)在无水的四氢呋喃(50ml)中的溶液、溴化铜(I)二甲硫醚复合物(0.4g)。将混合物在40℃搅拌18小时，冷却至20℃，用水(300ml)稀释，并用叔丁基甲基醚(2×300ml)萃取。将有机萃取物在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压蒸发。将残留的油状物溶解在1，2-二甲氧基丙烷(200ml)中。加入叔丁醇钾(22.8g)，并将混合物在40℃搅拌16小时然后在50℃搅拌24小时。再加入叔丁醇钾(5.7g)，并在50℃搅拌2小时然后在55℃搅拌4小时。加入水(500ml)，并将混合物用叔丁基甲基醚(2×300ml)萃取。将有机萃取物在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压蒸发得到油状的小标题化合物(47.45g)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.10(s，1H)；7.06(d，1H)；6.67(d，1H)；3.80-3.65(m，2H )；3.39(dt，2H)；2.94(s，2H)；1.93-1.85(m，2H)；1.67(dt，2H)；1.47(s，9H)。
步骤III
5-氯螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]
将浓盐酸(23ml)加入5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1’-羧酸叔丁基酯(46.43g)在四氢呋喃(230ml)中的溶液中。将混合物在50℃搅拌6小时，冷却至20℃，用水(230ml)稀释，并用叔丁基甲基醚(2×230ml)萃取。加入50wt.％氢氧化钠溶液将水相调节至pH＞10，并用叔丁基甲基醚(3×300ml)萃取。将有机萃取物在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压蒸发。将残留的油状物溶解在四氢呋喃(240ml)中，加入浓盐酸(12ml)，并将混合物在20℃搅拌6小时。将沉淀的固体过滤并溶解在水(100ml)中。加入50wt.％氢氧化钠溶液将溶液调节至pH＞10，并用叔丁基甲基醚(3×100ml)萃取得到固体的标题化合物(13.3g)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.13(s，1H)；7.04(d，1H)；6.65(d，1H)；3.03-2.98(m，4H)；2.84-2.78(m，2H)；1.87-1.83(m，2H)；1.76-1.69(m，2H)。
APCI-MS：m/z 224(MH+)。
中间体化合物：5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]
方法A：
步骤I
1′-苄基-5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]
氮气下，向镁条(763mg)的***(7mL)悬浮液中加入碘(一粒晶体)，然后加入0.4mL的2-(溴甲基)-1，4-二氟苯。以电吹风加热启动反应，缓慢加入2-(溴甲基)-1，4-二氟苯(5.0g，24.25mmol)的***(7mL)溶液。加入完毕后，将反应混合物回流100分钟，冷至室温。剧烈搅拌下，向反应混合物中滴加入1-苄基哌啶-4-酮(4.57g，24.24mmol)的***(12mL)溶液。加入完毕后，将混合物室温放置过夜。加入饱和NH4Cl水溶液(过量)，室温搅拌至水解完全，将混合物以***萃取。有机层以H2O洗涤、Na2SO4干燥、过滤及真空浓缩。残留物经快速硅胶层析纯化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得中间体1-苄基-4-(2，5-二氟苄基)哌啶-4-醇(2.74g)，包含大量未知杂质。向NaH(55％，1.12g，26.0mmol)的甲苯(10mL)悬浮液中缓慢加入1-苄基-4-(2，5-二氟苄基)哌啶-4-醇的甲苯(15mL)溶液。加入完毕后，将反应混合物110℃(在预热的油浴中)搅拌5分钟后，加入DMF(9mL)，将混合物回流2小时。将反应混合物冷至室温，加入水(20mL)，以乙酸乙酯萃取。有机层以Na2SO4干燥、过滤及真空浓缩。残留物经快速硅胶层析(0-1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)纯化得到小标题混合物(190mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.39-7.26(m，5H)；6.88-6.76(m，2H)；6.67(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)；3.59(s，2H)；2.99(s，2H)；2.68-2.47(m，4H)；2.03-1.94(m，2H)；1.86-1.76(m，2H)。
APCI-MS：m/z 298(MH+)。
步骤II
5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]
将氯甲酸乙酯(65.6mg，0.604mmol)加入至1′-苄基-5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](150mg，0.504mmol)的甲苯溶液(2mL)中，将混合物回流过夜，冷至室温，加入甲苯(10mL)稀释，以饱和NaHCO3水溶液及水连续洗涤。有机层以Na2SO4干燥、过滤、真空浓缩。将残留物溶于乙醇(3.5mL)，加入KOH水溶液(800mg KOH溶于0.8mL H2O)，将混合物回流过夜后，冷至室温，真空除去乙醇。将水相以***萃取。合并***层，以3N HCl洗涤。加入3N NaOH水溶液将水相调至pH 10。将碱液以乙酸乙酯萃取。合并的有机层以水洗涤、Na2SO4干燥，过滤及真空浓缩。残留物以HPLC(10-55％乙腈的水溶液，0.1％NH4OH)纯化得到标题化合物(49mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ6.92-6.87(m，1H)；6.81-6.75(m，1H)；6.64(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)；3.08-2.98(m，4H)；2.89-2.81(m，2H)；1.91-1.83(m，2H)；1.78-1.69(m，2H)。
APCI-MS：m/z 208(MH+)。
方法B：
Figure A20048004201300271
步骤I
4-(5-氟-2-甲氧基苄基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁基酯
在30℃氮气保护下，30分钟内将异丙基氯化镁的四氢呋喃(2M，130mL)溶液滴加入2-溴-4-氟苯甲醚(34.2mL)的无水四氢呋喃(400mL)溶液中。在30℃再反应16小时后，加入溴化铜(I)二甲基硫醚的复合物(0.4g)，然后加入1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁基酯(56.2g)的无水四氢呋喃(110mL)溶液。再在30℃反应3小时后，将溶液冷至20℃，以水(600mL)稀释，然后以叔丁基甲基醚(600mL)萃取，再以乙酸乙酯(600mL)萃取。以无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤、减压浓缩得固体的粗的小标题化合物(86g)。
APCI-MS：m/z 240[M+H-(CH3)2CCH2-CO2]+
步骤II
5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]
将氢溴酸(48％，60mL)加入至粗制的4-(5-氟-2-甲氧基苄基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(86g)的乙酸(300mL)溶液中。将混合物回流加热5小时。再加入氢溴酸(48％，60mL)并继续回流24小时。将混合物冷至室温，加入水(2L)中，再以叔丁基甲基醚(2×500mL)萃取。加入50wt.％氢氧化钠溶液将水相调至pH＞10，以叔丁基甲基醚(2L+1L)萃取。有机萃取物以无水硫酸镁干燥、过滤及减压浓缩。残留固体以四氢呋喃/叔丁基甲基醚(4∶1，500mL)结晶得标题化合物(20g)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ6.92-6.87(m，1H)；6.81-6.75(m，1H)；6.64(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)；3.08-2.98(m，4H)；2.89-2.81(m，2H)；1.91-1.83(m，2H)；1.78-1.69(m，2H)。
APCI-MS：m/z 208(MH+)。
实施例1
N-(2-{[(2S)-2-氨基-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺
步骤I
(2R)-2-[(5-甲氧基-2-硝基苯氧基)甲基]环氧乙烷
在搅拌条件下，向5-甲氧基-2-硝基苯酚(2.11g，12.5mmol)及2(S)-环氧乙烷-2-基甲醇(0.926g，12.5mmol)的CH2Cl2(150mL)溶液中加入聚合物结合的三苯基膦(6.2g，18.7mmol)。将混合物室温搅拌15分钟，然后冷至0℃，滴加入DEAD(3.65g，18.7mmol)。加入完毕后，将反应混合物在0℃搅拌2小时。然后撤除冰浴，将反应混合物室温搅拌过周末。以硅藻土过滤除去聚合物结合的试剂。真空浓缩滤液后，加入叔丁基甲基醚(100mL)并在室温搅拌30分钟得沉淀及清液。将沉淀过滤并以叔丁基甲基醚洗涤。真空浓缩滤液，将残留物经快速硅胶层析(庚烷/乙酸乙酯)纯化得到小标题化合物(1.45g)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.00(d，J＝9.1Hz，1H)；6.60(d，J＝2.5Hz，1H)；6.55(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)；4.42(dd，J＝2.7，11.2Hz，1H)；4.13(dd，J＝5.1，11.2Hz，1H)；3.88(s，3H)；3.41(m，1H)；2.92(m，2H)。
步骤II
(2R)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(5-甲氧基-2-硝基苯氧基)丙-2-醇
在88℃下，将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](396mg，1.77mmol)及(2R)-2-[(5-甲氧基-2-硝基苯氧基)甲基]环氧乙烷(400mg，1.77mmol)的乙醇(5mL)混合物搅拌4小时。真空除去挥发性成分，将残留物经快速硅胶层析(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)纯化得到小标题化合物(700mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.02(d，J＝9.1Hz，1H)；7.12(s，1H)；7.07(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)；6.68(d，J＝8.5Hz，1H)；6.58(d，J＝2.5Hz，1H)；6.55(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)；4.26-4.12(m，3H)；3.90(s，3H)；3.00(s，2H)；2.98-2.65(m，6H)；2.06-1.82(m，4H)。
APCI-MS：m/z 449(MH+)。
步骤III
N-(2-{[(2R)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺
将(2R)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(5-甲氧基-2-硝基苯氧基)丙-2-醇(700mg，1.56mmol)溶于乙酸乙酯(35mL)，加入Pt/C(5％，121mg)，在室温大气压下氢化3小时。氢化完全后，加入乙酸酐(0.22mL，2.34mmol)，将反应混合物室温搅拌1小时。过滤催化剂，真空浓缩滤液，将残留物溶于甲醇(10mL)，加入2滴浓氢氧化钠水溶液并将混合物回流3小时，冷至室温。加入盐酸水溶液将反应混合物pH调至2，浓缩并将所得残留物经快速硅胶层析(0-4％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)纯化得到小标题化合物(620mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.18(d，J＝8.8Hz，1H)；8.10(br.s，1H)；7.12(s，1H)；7.08(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)；6.68(d，J＝8.4Hz，1H)；6.57-6.50(m，2H)；4.18(m，1H)；4.06(dd，J＝3.3，10.2Hz，1H)；3.96(dd，J＝5.5，10.2Hz，1H)；3.79(s，3H)；3.02(s，2H)；2.96(m，2H)；2.82-2.58(m，4H)；2.22(s，3H)；2.00(m，4H)。
APCI-MS：m/z 461(MH+)。
步骤IV
N-(2-{[(2S)-2-氨基-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺
在0℃下，向N-(2-{[(2R)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺(610mg，1.32mmol)，三苯基膦(692mg，2.64mmol)及亚胺二羧酸二叔丁基酯(574mg，2.64mmol)的THF(6mL)混合物中滴加入DEAD(460mg，2.64mmol)的THF(4mL)溶液。加入完毕后，将反应混合物室温搅拌过夜。真空除去挥发性成分，将残留物以三氟乙酸水溶液(0.4mL的H2O与7.6mL的CF3CO2H)室温处理15分钟。真空除去挥发性成分，将残留物经快速硅胶层析(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)纯化得到标题化合物(81mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.66(d，J＝8.8Hz，1H)；7.13(m，1 H)；7.04(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；6.59(d，J＝2.6Hz，1H)；6.49(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)；4.10(dd，J＝3.3，9.6Hz，1H)；3.90(dd，J＝6.5，9.6Hz，1H)；3.78(s，3H)；3.38(m，1H)；3.02(s，2H)；2.75-2.46 8m，6H)；2.16(s，3H)；1.98-1.77(m，4H)。
APCI-MS：m/z 460(MH+)。
还得到副产物N-{2-[3-氨基-2-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}乙酰胺(84mg)，见实施例8。
实施例2
N-(2-{[(2S)-2-氨基-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺
在氮气保护下，将BBr3的CH2Cl2溶液(1M，0.42mL，0.42mmol)缓慢加入至冷(冰-水)的N-(2-{[(2S)-2-氨基-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺(65mg，0.141mmol)的CH2Cl2溶液(3mL)中。加入完毕后，将反应混合物在0℃搅拌3.5小时，再加入1(M)的BBr3的CH2Cl2溶液(0.2mL)，将混合物在同样温度下再搅拌1小时，缓慢加入甲醇(2mL)，在0℃继续搅拌20分钟。真空除去挥发性成分，将残留物溶于甲醇(5mL)，加入浓NH4OH(1mL)，5分钟后，真空除去挥发性成分，将残留物以HPLC(10-65％乙腈水溶液，0.1％CF3CO2H)纯化得到标题化合物(31mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.27(d，J＝8.6Hz，1H)；7.18(m，1H)；7.08(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)；6.70(d，J＝8.6Hz，1H)；6.54(d，J＝2.4Hz，1H)；6.45(dd，J＝2.4，8.6Hz，1H)；4.35(dd，J＝3.3，10.9Hz，1H)；4.19(dd，J＝5.9，10.9Hz，1H)；4.04(br.s，1H)；3.28-2.98(m，8H)；2.15(s，3H)；2.16-2.01(m，4H)。
APCI-MS：m/z 446(MH+)。
实施例3
N-(2-{[(2S)-2-氨基-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺
步骤I
(2R)-2-[(5-甲氧基-2-硝基苯氧基)甲基]环氧乙烷
在0℃下，向(2S)-环氧乙烷-2-基甲醇(445mg，6.0mmol)，5-甲氧基-2-硝基苯酚(1.02g，6.0mmol)及三苯基膦(1.57g，6.0mmol)在THF(10mL)中的混合物中滴加入DEAD(0.95mL，6.0mmol)的THF溶液(5mL)。加入完毕后，撤除冰浴，将混合物室温搅拌过夜。真空除去挥发性成分，将残留物经快速硅胶层析(0-40％乙酸乙酯-石油醚溶液)纯化得到小标题化合物(820mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.00(d，J＝9.1Hz，1H)；6.60(d，J＝2.5Hz，1H)；6.54(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)；4.41(dd，J＝2.7，11.3Hz，1H)；4.12(dd，J＝5.0，11.3Hz，1H)；3.88(s，3H)；3.41(m，1H)；2.92(m，2H)。
APCI-MS：m/z 226(MH+)。
步骤II
N-{4-甲氧基-2-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺
将(2R)-2-[(5-甲氧基-2-硝基苯氧基)甲基]环氧乙烷(620mg，2.75mmol)，Pd/C(10％，250mg)，N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.94mL，5.5mmol)及乙酸酐(0.52mL，5.5mmol)的乙酸乙酯混合物(25mL)在室温大气压下氢化40分钟。过滤催化剂，将滤液真空浓缩。残留物经快速硅胶层析(0-60％乙酸乙酯-石油醚溶液)纯化得到小标题化合物(155mg)及204mg的N-[2-(2-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺(见实施例14)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.22(d，J＝8.8Hz，1H)；7.64(br.s，1H)；6.55-6.49(m，2H)；4.34(dd，J＝2.5，11.3Hz，1H)；3.94(dd，J＝6.1，11.3Hz，1H)；3.78(s，3H)；3.39(m，1H)；2.96(t，J＝4.5Hz，1H)；2.78(dd；J＝2.6，4.8Hz，1H)；2.20(s，3H)。
APCI-MS：m/z 238(MH+)。
步骤III
N-(2-{[(2R)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺
80℃下，将5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](250mg，1.02mmol)及N-{4-甲氧基-2-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(150mg，0.632mmol)的乙醇混合物(3mL)搅拌过夜。真空除去挥发性成分，将残留物经快速硅胶层析(0-1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)纯化得到小标题化合物(266mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.74(d，J＝8.8Hz，1H)；6.90(dd，J＝2.6，8.2Hz，1H)；6.77(m，1H)；6.65-6.60(m，2H)；6.51(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)；4.17(m，1H)；4.09(dd，J＝3.4，9.9Hz，1H)；3.96(dd，J＝6.2，9.9Hz，1H)；3.78(s，3H)；3.01(s，2H)；2.70(br.s，4H)；2.61(m，2H)；2.15(s，3H)；1.97-1.81(m，4H)。
APCI-MS：m/z 445(MH+)。
步骤IV
N-(2-{[(2S)-2-氨基-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺
0℃下，向N-(2-{[(2R)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺(260mg，0.58mmol)、三苯基膦(228mg，0.87mmol)及亚胺二羧酸二叔丁基酯(189mg，0.87mmol)的THF混合物(3mL)中滴加入DEAD(0.137mL，0.87mmol)的THF溶液(1.5mL)。加入完毕后，将反应混合物室温搅拌过夜。真空除去挥发性成分，将残留物以三氟乙酸水溶液(0.2mL的H2O与3.8mL的CF3CO2H)室温处理30分钟。真空除去挥发性成分，将残留物经快速硅胶层析(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)纯化得到标题化合物(45mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.65(d，J＝8.8Hz，1H)；6.89(dd，J＝2.7，8.1Hz，1H)；6.77(m，1H)；6.62(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)；6.60(d，J＝2.6Hz，1H)；6.50(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)；4.10(dd，J＝3.3，9.7Hz，1H)；3.90(dd，J＝6.6，9.7Hz，1H)；3.79(s，3H)；3.38(m，1H)；3.01(s，2H)；2.76-2.46(m，6H)；2.15(s，3H)；1.94(m，2H)；1.82(m，2H)。
APCI-MS：m/z 444(MH+)。
从该反应混合物中，得到副产物N-{2-[3-氨基-2-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}乙酰胺(22mg)(见实施例9)。
实施例4
N-(2-{[(2S)-2-氨基-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺双(三氟乙酸盐)(盐)
在氮气保护下，向冷(冰-水)的N-(2-{[(2S)-2-氨基-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺(43mg，0.097mmol)的CH2Cl2溶液(2mL)中缓慢加入BBr3的CH2Cl2溶液(1M，0.29mL，0.29mmol)。加入完毕后，将反应混合物于0℃搅拌3小时，缓慢加入甲醇(1mL)，继续于0℃搅拌30分钟。真空除去挥发性成分，将残留物溶于甲醇(5mL)，加入浓NH4OH(1mL)，5分钟后，真空除去挥发性成分，将残留物以HPLC(10-70％乙腈水溶液，0.1％CF3CO2H)纯化得到标题化合物(25mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.26(d，J＝8.6Hz，1H)；6.94(dd，J＝2.6，8.1Hz，1H)；6.81(m，1H)；6.67(dd，J＝4.1，8.7Hz，1H)；6.54(d，J＝2.5Hz，1H)；6.45(dd，J＝2.5，8.6Hz，1H)；4.35(dd，J＝3.4，10.9Hz，1H)；4.20(dd，J＝5.9，10.9Hz，1H)；4.05(m，1H)；3.30-3.00(m，8H)；2.15(s，3H)；2.12-2.01(m，4H)。
APCI-MS：m/z 430(MH+)。
实施例5
N-(2-{[(2S)-2-氨基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′基)丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺
步骤I
(2R)-1-(5-甲氧基-2-硝基苯氧基)-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇
在88℃下，将3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]1(335mg，1.77mmol)及(2R)-2-[(5-甲氧基-2-硝基苯氧基)甲基]环氧乙烷(400mg，1.77mmol)的乙醇混合物(5mL)搅拌5小时。真空除去挥发性成分，将残留物经快速硅胶层析(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)纯化得到小标题化合物(533mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.02(d，J＝9.1Hz，1H)；7.16(d，J＝7.7Hz，1H)；7.12(d，J＝7.5Hz，1H)；6.84(m，1H)；6.77(d，J＝8.0Hz，1H)；6.57(d，J＝2.5Hz，1H)；6.54(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)；4.28-4.12(m，3H)；3.89(s，3H)；3.02(s，2H)；2.96(m，1H)；2.90-2.64(m，5H)；2.04(m，2H)；1.89(m，2H)。
APCI-MS：m/z 415(MH+)。
1：参考文献：Effland，R.R；Gardner，B.A；Strupczewski，J.J.HeterocyclicChem.1981，18，811-814.
步骤II
N-(2-{[(2R)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺
在Pt/C(5％，100mg)存在条件下，将(2R)-1-(5-甲氧基-2-硝基苯氧基)-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇(530mg，1.28mmol)在乙酸乙酯(30mL)中在室温大气压下氢化4小时。加入乙酸酐(0.182mL，1.92mmol)，将混合物室温搅拌2小时。过滤催化剂，将滤液浓缩。残留物溶于甲醇(10mL)，加入浓NaOH水溶液(4滴)，将混合物室温搅拌20小时。加入HCl水溶液，将混合物pH调至2。真空除去挥发性成分，将残留物经快速硅胶层析(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)纯化得到小标题化合物(466mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.74(d，J＝8.8Hz，1H)；7.12(d，J＝7.3Hz，1H)；7.06(t，J＝7.9Hz，1H)；6.78(t，J＝7.3Hz，1H)；6.68(d，J＝7.9Hz，1H)；6.61(d，J＝2.8Hz，1H)；6.51(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)；4.18(m，1H)；4.10(dd，J＝3.4，10.0Hz，1H)；3.97(dd，J＝6.3，10.0Hz，1H)；3.78(s，3H)；3.01(s，2H)；2.72(br.s，4H)；2.62(m，2H)；2.15(s，3H)；1.94(m，2H)；1.84(m，2H)。
APCI-MS：m/z 427(MH+)。
步骤III
N-(2-{[(2S)-2-氨基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺
在0℃下，向N-(2-{[(2R)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺(460mg，1.08mmol)、三苯基膦(566mg，2.16mmol)及亚胺二羧酸二叔丁基酯(469mg，2.16mmol)的THF混合物(5mL)中滴加入DEAD(376mg，2.16mmol)的THF溶液(3mL)。加入完毕后，将反应混合物室温搅拌过夜。真空除去挥发性成分，将残留物以三氟乙酸水溶液(0.4mL的H2O与7.6mL的CF3CO2H)室温处理15分钟。真空除去挥发性成分，将残留物经快速硅胶层析(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)纯化得到标题化合物(85mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.65(d，J＝8.8Hz，1H)；7.13(d，J＝7.3Hz，1H)；7.05(t，J＝7.9Hz，1H)；6.78(t，J＝7.3Hz，1H)；6.67(d，J＝7.9Hz，1H)；6.60(d，J＝2.6Hz，1H)；6.50(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)；4.11(dd，J＝3.4，9.7Hz，1H)；3.91(dd，J＝6.5，9.7Hz，1H)；3.78(s，3H)；3.40(m，1H)；3.01(s，2H)；2.78-2.48(m，6H)；2.15(s，3H)；1.94(m，2H)；1.84(m，2H)。
APCI-MS：m/z 426(MH+)。
从该反应混合物中，得到副产物N-{2-[3-氨基-2-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}乙酰胺(55mg)，见实施例10。
实施例6
N-(2-{[(2S)-2-氨基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′基)丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺双(三氟乙酸盐)(盐)
在氮气保护下，向冷(冰-水)的N-(2-{[(2S)-2-氨基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺(75mg，0.176mmol)的CH2Cl2溶液(3mL)中缓慢加入BBr3的CH2Cl2溶液(1M，1.0mL，1.0mmol)。加入完毕后，将反应混合物在0℃搅拌3.5小时，缓慢加入甲醇(2mL)，继续在0℃搅拌20分钟。真空除去挥发性成分，将残留物溶于甲醇(5mL)，加入浓NH4OH(1mL)，5分钟后，真空除去挥发性成分，将残留物以HPLC(10-55％乙腈水溶液，0.1％CF3CO2H)纯化得到标题化合物(45mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.27(d，J＝8.6Hz，1H)；7.17(d，J＝7.3Hz，1H)；7.08(t，J＝7.6Hz，1H)；6.84(t，J＝7.3Hz，1H)；6.72(d，J＝8.0Hz，1H)；6.53(d，J＝2.4Hz，1H)；6.44(dd，J＝2.5，8.6Hz，1H)；4.35(dd，J＝3.5，10.9Hz，1H)；4.19(dd，J＝5.8，10.9Hz，1H)；4.05(m，1H)；3.30-3.00(m，8H)；2.16(s，3H)；2.08(m，4H)。
APCI-MS：m/z 412(MH+)。
实施例7
N-(2-{[(2S)-2-(乙酰氨基)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺
向N-(2-{[(2S)-2-氨基-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺(13mg，0.029mmol)的THF溶液(1.5mL)中加入吡啶(0.3mL)，然后加入乙酸酐(0.15mL)，将混合物室温搅拌2小时。然后加入0.5mL的H2O，将混合物室温搅拌30分钟。真空除去挥发性成分，以甲苯共蒸馏。残留物溶于甲醇(3mL)，加入3M的NaOH水溶液将pH调至14。真空除去挥发性成分，将残留物经快速硅胶层析(0-1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)纯化得到标题化合物(9mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.63(d，J＝8.8Hz，1H)；6.89(dd，J＝2.6，8.3Hz，1H)；6.77(m，1H)；6.64-6.59(m，2H)；6.50(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)；4.47(m，1H)；4.10(dd，J＝4.3，9.6Hz，1H)；4.05(dd，J＝5.7，9.6Hz，1H)；3.78(s，3H)；3.00(s，2H)；2.74-2.52(m，6H)；2.16(s，3H)；2.02(s，3H)；1.93(m，2H)；1.81(m，2H)。
APCI-MS：m/z 486(MH+)。
实施例8
N-{2-[3-氨基-2-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}乙酰胺双(三氟乙酸盐)
快速硅胶层析(实施例1，步骤IV)后，将该化合物以HPLC(10-65％乙腈的水溶液，0.1％CF3CO2H)纯化得到标题化合物(95mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.28(d，J＝8.7Hz，1H)；7.14(m，1H)；7.04(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)；6.71-6.66(m，2H)；6.57(dd，J＝2.5，8.7Hz，1H)；4.34(d，J＝5.0Hz，2H)；3.79(s，3H)；3.54(m，1H)；3.42-3.24(m，2H)；3.18-2.95(m，6H)；2.13(s，3H)；2.02(m，4H)。
APCI-MS：m/z 460(MH+)。
实施例9
N-{2-[3-氨基-2-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}乙酰胺双(三氟乙酸盐)
快速硅胶层析(实施例3，步骤IV)后，将该化合物以HPLC(10-70％乙腈的水溶液，0.1％CF3CO2H)纯化得到标题化合物(16mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.30(d，J＝8.6Hz，1H)；6.92(dd，J＝2.7，8.2Hz，1H)；6.82-6.75(m，1H)；6.69-6.64(m，2H)；6.57(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)；4.34-4.23(m，2H)；3.82(s，3H)；3.42(m，1H)；3.22(m，2H)；3.08-2.79(m，6H)；2.13(s，3H)；2.07-2.84(m，4H)。
APCI-MS：m/z 444(MH+)。
实施例10
N-{2-[3-氨基-2-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}乙酰胺双(三氟乙酸盐)
快速硅胶层析(实施例5，步骤III)后，该化合物以HPLC(10-65％乙腈的水溶液，0.1％CF3CO2H)纯化得到标题化合物(55mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.30(d，J＝8.7Hz，1H)；7.15(d，J＝7.2Hz，1H)；7.07(t，J＝7.4Hz，1H)；6.81(t，J＝7.3Hz，1H)；6.71(d，J＝7.9Hz，1H)；6.68(d，J＝2.6Hz，1H)；6.58(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)；4.32(m，2H)；3.81(s，3H)；3.48(m，1H)；3.40-3.22(m，2H)；3.14-2.88(m，6H)；2.13(s，3H)；2.00(m，4H)。
APCI-MS：m/z 426(MH+)。
实施例11
N-{2-[3-氨基-2-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]苯基}脲双(三氟乙酸盐)
步骤I
N-(2-羟基苯基)脲
将2-氨基苯酚(1.09g，10.0mmol)溶于HCl水溶液(1M，10mL)，然后加入乙酸铵至pH变为5，室温剧烈搅拌下，加入异氰酸钾(892mg，11.0mmol)的水溶液(3mL)。加入完毕后，将反应混合物室温搅拌过夜。将沉淀过滤、水洗、收集沉淀得到小标题化合物(1.3g)。
1H -NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.00(br.s，1H)；8.00(br.s，1H)；7.80(d，J＝8.0Hz，1H)；6.80-6.65(m，3H)；6.22(br.s，2H)。
APCI-MS：m/z 153(MH+)。
步骤II
N-{2-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}脲
室温下，向(2S)-环氧乙烷-2-基甲醇(296mg，4.0mmol)，N-(2-羟基苯基)脲(609mg，4.0mmol)及三苯基膦(1.05g，4.0mmol)的THF混合物(10mL)中滴加入DEAD(697mg，4.0mmol)的THF溶液(3mL)。加入完毕后，将反应混合物室温搅拌过夜。真空除去挥发性成分，将残留物经快速硅胶层析(0-80％乙酸乙酯-石油醚溶液)纯化得到小标题化合物(336mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.08(m，1H)；7.82(s，1H)；6.98(m，1H)；6.85(m，2H)；6.24(br.s，2H)；4.37(dd，J＝2.5，11.7Hz，1H)；3.89(dd，J＝6.6，11.7Hz，1H)；3.38(m，1H)；2.87(t，J＝4.7Hz，1H)；2.75(dd，J＝2.7，5.0Hz，1H)。
步骤III
N-(2-{[(2R)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)脲
在88℃下，将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](161mg，0.72mmol)及N-{2-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}脲(150mg，0.72mmol)的乙醇混合物(2mL)搅拌5小时。真空除去挥发性成分，将残留物经快速硅胶层析(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)纯化得到小标题化合物(220mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.95(m，1H)；7.14(m，1H)；7.04(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)；7.00-6.86(m，3H)；6.66(d，J＝8.5Hz，1H)；4.23-4.16(m，1H)；4.09(dd，J＝3.8，9.9Hz，1H)；4.00(dd，J＝6.1，9.9Hz，1H)；3.02(s，2H)；2.78-2.55(m，6H)；1.94(m，2H)；1.84(m，2H)。
APCI-MS：m/z 432(MH+)。
步骤IV
N-{2-[3-氨基-2-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]苯基}脲双(三氟乙酸盐)
在0℃下，向N-(2-{[(2R)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)脲(190mg，0.439mmol)，三苯基膦(173mg，0.658mmol)及亚胺二羧酸二叔丁基酯(143mg，0.658mmol)的THF混合物(3mL)中滴加入DEAD(115mg，0.658mmol)的THF溶液(2mL)。加入完毕后，将反应混合物室温搅拌过夜。真空除去挥发性成分，室温下，将残留物以三氟乙酸水溶液(0.2mL的H2O与3.8mL的CF3CO2H)处理20分钟。真空除去挥发性成分，将残留物以HPLC(10-70％乙腈的水溶液，0.1％CF3CO2H)纯化得到标题化合物(10mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.63(m，1H)；7.17-6.95(m，5H)；6.68(d，J＝8.4Hz，1H)；4.44-4.28(m，2H)；3.50(m，1H)；3.31(m，3H)；3.18-2.87(m，5H)；2.02(m，4H)。
APCI-MS：m/z 431(MH+)。
实施例12
N-{2-[3-氨基-2-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]苯基}脲双(三氟乙酸盐)
步骤I
N-(2-{[(2R)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)脲
在88℃下，将5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶](182mg，0.88mmol)及N-{2-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}脲(183mg，0.88mmol)的乙醇混合物(2mL)搅拌过夜。真空除去挥发性成分，将残留物经快速硅胶层析(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)纯化得到小标题化合物(250mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.94(m，1H)；7.00-6.87(m，4H)；6.78(m，1H)；6.63(dd，J＝4.2，8.8Hz，1H)；4.23-4.16(m，1H)；4.10(dd，J＝3.8，9.9Hz，1H)；4.00(dd，J＝6.1，9.9Hz，1H)；3.02(s，2H)；2.78-2.55(m，6H)；1.93(m，2H)；1.83(m，2H)。
APCI-MS：m/z 416(MH+)。
步骤II
N-{2-[3-氨基-2-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]苯基}脲双(三氟乙酸盐)
在0℃下，向N-(2-{[(2R)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)脲(200mg，0.48mmol)，三苯基膦(189mg，0.72mmol)及亚胺二羧酸二叔丁基酯(156mg，0.72mmol)的THF混合物(3mL)中滴加入DEAD(125mg，0.72mmol)的THF溶液(2mL)。加入完毕后，将反应混合物室温搅拌过夜。真空除去挥发性成分，室温下，将残留物以三氟乙酸水溶液(0.2mL的H2O与3.8mL的CF3CO2H)处理20分钟。真空除去挥发性成分，将残留物以HPLC(10-70％乙腈的水溶液，0.1％CF3CO2H)纯化得到标题化合物(15mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.63(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)；7.15-7.05(m，2H)；6.97(m，1H)；6.91(dd，J＝2.6，8.2Hz，1H)；6.78(m，1H)；6.65(dd，J＝4.2，8.8Hz，1H)；4.37(dd，J＝5.5，10.7Hz，1H)；4.28(m，1H)；3.43(m，1H)；3.30(m，3H)；3.17-2.78(m，5H)；2.07-1.88(m，4H)。
APCI-MS：m/z 415(MH+)。
实施例13
N-{2-[2-氯-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]-4-羟基苯基}乙酰胺三氟乙酸盐(盐)
步骤I
(1Z)-1-(2，4-二氢苯基)乙酮肟
将1-(2，4-二氢苯基)乙酮(4.5g，29.6mmol)溶于吡啶(17mL)。10分钟内分次加入盐酸羟胺(2.1g，29.6mmol)。将反应混合物室温搅拌过夜，分散于乙酸乙酯及H2O中。有机层分别以H2O及0.2M HCl水溶液洗涤。将油状残留物以H2O处理，真空浓缩得白色半固体残留物，甲苯处理后，真空浓缩得到白色固体的小标题化合物(4.8g)。
APCI-MS：m/z 168(MH+)。
步骤II
2-甲基-1，3-苯并唑-6-醇
向冷却(冰-水)的(1Z)-1-(2，4-二氢苯基)乙酮肟(9.7g，57.7mmol)及二甲基乙酰胺(11mL)的乙腈溶液(65mL)中滴加入三氯氧磷(5.6mL，60.3mmol)。反应过程中，温度不允许超过10℃。室温下搅拌1小时后，将黄色浆状物倾入NaHCO3水溶液及冰的混合物中。将所得沉淀过滤、干燥得到小标题化合物(6.3g)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.68(br.s，1H)；7.38(d，J＝8.5Hz，1H)；6.94(d，J＝2.2Hz，1H)；6.74(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)；2.50(s，3H)。
APCI-MS：m/z 150(MH+)。
步骤III
2-甲基-1，3-苯并唑-6-基乙酸酯
将浆状的2-甲基-1，3-苯并唑-6-醇(7.1g，48.7mmol)的THF混合物(150mL)冷却至10℃，一次性加入三乙胺(11.3mL，81.3mmol)，然后分次加入乙酰氯(5.8mL，81.3mmol)。加入完毕后，将反应混合物室温搅拌过夜，然后分散于乙酸乙酯及水中。有机层以Na2SO4干燥、过滤、真空浓缩得到小标题化合物(8.2g)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.65(d，1H)；7.47(s，1H)；7.15(d，1H)；2.60(s，3H)；2.24(s，3H)。
步骤IV
4-(乙酰氨基)-3-羟基苯基乙酸酯
向2-甲基-1，3-苯并唑-6-基乙酸酯(5.05g，28.8mmol)的THF溶液(100mL)中加入三氟乙酸/水(4mL/10mL)混合物。将反应混合物室温搅拌16小时，加入饱和的NaHCO3水溶液(150mL)。将混合物以乙酸乙酯萃取、Na2SO4干燥、过滤及真空浓缩。得到小标题化合物粗品(4.0g)。
步骤V
4-(乙酰氨基)-3-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基乙酸
将4-(乙酰氨基)-3-羟基苯基乙酸(669mg，3.2mmol)，(2S)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(748mg，2.9mmol)及Cs2CO3(1.05g，3.2mmol)的1-甲基-吡咯烷酮的混合物(10mL)室温搅拌过夜。将反应混合物分散于乙酸乙酯及水中。有机层以Na2SO4干燥、过滤及真空浓缩。将所得黄色油状物悬浮于甲醇/***中。将沉淀过滤、干燥得到小标题化合物(296mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.40(d，1H)；7.80(s，1H)；6.78(m，2H)；4.39(m，1H)；3.92(m，1H)；3.40(m，1H)；2.98(t，1H)；2.80(m，1H)；2.25(s，3H)；2.20(s，3H)。
步骤VI
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺
在80℃下，将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](335.5mg，1.5mmol)及4-(乙酰氨基)-3-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基乙酸酯(398mg，1.5mmol)的乙醇混合物(3mL)搅拌24小时。真空除去挥发性成分，将残留物经快速硅胶层析(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)纯化得到小标题化合物(302mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.57(d，J＝8.7Hz，1H)；7.14(s，1H)；7.04(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；6.48(d，J＝2.5Hz，1H)；6.36(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)；4.20-4.13(m，1H)；4.05(dd，J＝3.4，9.8Hz，1H)；3.93(dd，J＝6.2，9.8Hz，1H)；3.02(s，2H)；2.77-2.55(m，6H)；2.14(s，3H)；1.93(m，2H)；1.84(m，2H)。
APCI-MS：m/z 447(MH+)。
步骤VII
N-{2-[2-氯-3-(5-氯-1′H，3 H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]-4-羟基苯基}乙酰胺三氟乙酸盐(盐)
在-78℃下，向草酰氯(22mg，0.173mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)中缓慢加入DMSO(26mg，0.332mmol)的二氯甲烷溶液(0.5mL)。10分钟后，缓慢加入N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺(25mg，0.056mmol)的二氯甲烷溶液(0.5mL)。25分钟后，缓慢加入二乙基氨基三氟化硫(DAST)(0.1mL)的二氯甲烷溶液(0.5mL)，将反应混合物-78℃下搅拌4小时，加入Et3N(0.2mL)，5分钟后撤除冷却浴，加入二氯甲烷将反应混合物稀释(5mL)，水洗。有机层以Na2SO4干燥、过滤及真空浓缩。残留物以HPLC(10-70％乙腈的水溶液，0.1％CF3CO2H)纯化得到为副产物的标题化合物(2mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.32(d，J＝8.7Hz，1H)；7.15(s，1H)；7.06(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)；6.68(d，J＝8.5Hz，1H)；6.51(d，J＝2.5Hz，1H)；6.41(dd，J＝2.5，8.6Hz，1H)；4.54(br.s，1H)；4.28(d，J＝5Hz，2H)；3.24-2.83(m，8H)；2.13(s，3H)；1.98(m，4H)。
APCI-MS：m/z 465(MH+)。
实施例14
N-{2-[2-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}乙酰胺三氟乙酸盐
步骤I
N-[2-(2-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺
其以实施例3中的步骤II反应方法制备，为副产物(204mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.02(d，J＝8.6Hz，1H)；7.85(br.s，1H)；6.48(m，2H)；4.22(m，1H)；3.98(dd，J＝2.9，9.9Hz，1H)；3.84(m，1H)；3.78(s，3H)；2.15(s，3H)；1.29(d，J＝6.5Hz，3H)。
APCI-MS：m/z 240(MH+)。
步骤II
N-{2-[2-(5-氯-1′H，3H -螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}乙酰胺
将N-[2-(2-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺(92mg，0.38mmol)溶于二氯甲烷溶液(3mL)中，冷至0℃，加入Et3N(0.076mL，0.547mmol)，然后加入甲磺酰氯(52mg，0.456mmol)。将反应混合物于0℃搅拌2小时，加入二氯甲烷(20mL)稀释，连续以饱和NaHCO3水溶液及H2O洗涤。有机层以Na2SO4干燥、过滤及真空浓缩。残留物溶于乙醇(3mL)中，加入5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](85mg，0.38mmol)，将混合物回流40小时。将反应混合物冷至室温，真空除去挥发性成分。残留物溶于乙酸乙酯(30mL)，连续以饱和NaHCO3水溶液及水洗涤，Na2SO4干燥、过滤及真空浓缩。残留物以HPLC(10-70％乙腈的水溶液，0.1％CF3CO2H)纯化得到标题化合物(35mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.20(m，1H)；7.18(d，J＝8.6Hz，1H)；7.11(dd，J＝2.1，8.5Hz，1H)；6.77(d，J＝8.5Hz，1H)；6.71(d，J＝2.6Hz，1H)；6.61(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)；4.46(dd，J＝3.4，12.2Hz，1H)；4.36(dd，J＝8.6，12.2Hz，1H)；3.96(m，1H)；3.81(s，3H)；3.69-3.40(m，4H)；3.12(s，2H)；2.45-2.17(m，4H)；1.50(d，J＝7.0Hz，3H)。
APCI-MS：m/z 445(MH+)。
实施例15
5-{[(2S)-2-氨基-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮
步骤I：
2-氨基苯-1，3-二醇
将2-硝基苯-1，3-二醇(5g，32.2mmol)及10％Pd-C(230mg)的乙醇混合物(100ml)以H2常压氢化过夜。将反应混合物以硅藻土过滤。浓缩除去乙醇得到小标题化合物(4g，99％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.81(br.s，2H)，6.24(m，3H)，3.81(br.s，2H)。
APCI-MS：m/z 126.0(MH+)。
步骤II：
2-氯-N-(2，6-二羟基苯基)乙酰胺
将KH2PO4(17.2g，126.3mmol)及K2HPO4(8.2g，35.7mmol)的188ml蒸馏水溶液以氩气脱氧0.5小时。向缓冲液中加入2-氨基苯-1，3-二醇(1g，8.0mmol)，然后向反应混合物中缓慢加入氯乙酰氯(0.64mL，8.0mmol)。加入完毕后，将反应混合物室温搅拌1.5小时。冻干除去水分，将残留物溶于20％MeOH的DCM溶液中。过滤除去不溶盐，蒸干溶剂得到小标题化合物，无需纯化用于下一步骤。
APCI-MS：m/z 202.0(MH+)。
步骤III：
5-羟基-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮
将2-氯-N-(2，6-二羟基苯基)乙酰胺(1.99g，9.88mmol)溶于150ml10％K2CO3水溶液，将溶液在40℃加热45分钟。冷却后，以2M HCl中和反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。经MgSO4干燥后，蒸干溶剂得粗品(0.54g，从步骤II及III计算总收率41％)。
APCI-MS：m/z 166.0(MH+)。
步骤IV
N-(叔丁氧羰基)-3-(5-氟-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-L-丙氨酸甲酯
向冷(冰-水浴)的5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶](1.03g，5mmol)及N-(叔丁氧羰基)-3-碘-L-丙氨酸甲酯(1.64g，5mmol)的二氯甲烷悬浮液(20mL)中加入三乙胺(0.697mL，5mmol)。得透明溶液后，将反应混合物于5℃放置48小时。然后加入二氯甲烷(50mL)稀释、水洗(10mL)、Na2SO4干燥、过滤及真空浓缩。残留物经快速硅胶层析(0-1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，包含0.2％氨)纯化得到小标题化合物(1.2g)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.85(m，1H)；6.78(m，1H)；6.64(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)；5.40(br.s，1H)；4.35(br.s，1H)；3.76(s，3H)；2.99(s，2H)；2.80-2.43(m，6H)；1.93(m，2H)；1.77(m，2H)；1.48(s，9H)。
APCI-MS：m/z 409(MH+)。
步骤V
[(1S)-2-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
0℃下，向LiBH4(77mg，3.51mmol)的THF悬浮液(10mL)中加入N-(叔丁氧羰基)-3-(5-氟-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-L-丙氨酸甲酯(1.2g，2.93mmol)的THF溶液(15mL)。加入完毕后，在0℃继续搅拌4小时，然后室温反应过夜。将反应混合物再冷却至0℃，缓慢加入饱和的NH4Cl水溶液(15mL)。1小时后，将反应混合物以乙酸乙酯萃取。合并的有机层以水洗(10mL)、Na2SO4干燥、过滤及浓缩。残留物经快速硅胶层析(0-1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，包含0.2％氨)纯化得到标题化合物(376mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ6.90(m，1H)；6.77(m，1H)；6.62(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)；3.78(m，1H)；3.56(m，2H)；3.00(s，2H)；2.68(br.s，4H)；2.50(m，2H)；1.94(m，2H)；1.82(m，2H)；1.48(s，9H)。
APCI-MS：m/z 381(MH+)。
步骤VI
(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基3-硝基苯磺酸酯
在搅拌下，向[(1S)-2-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.79mmol)的DCM溶液(20ml)中加入三乙胺(120mg，1.18mmol)。将混合物冷至0℃，加入3-硝基苯磺酰氯(250mg，1.18mmol)的DCM溶液(5ml)。将混合物0℃搅拌4小时，然后升至室温并且搅拌过夜。再将反应混合物以水(30ml)及NaHCO3水溶液(1M，30ml)洗涤，Na2SO4干燥。真空除去溶剂得无色油状物(155mg，35％)，无需纯化用于下一步。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.73(m，1H)，8.30-8.21(m，2H)，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，7.06(br.d，J＝5.8Hz，1H)，6.91-6.78(m，2H)，6.64(dd，J＝8.7，4.1Hz，1H)，5.00(m，2H)，4.87(m，1H)，4.71(m，1H)，4.40(m，2H)，3.96(d，J＝12.0Hz，1H)，3.64(m，3H)，3.07(s，2H)，2.16(s，4H)，1.41(s，9H)
步骤VII
5-{[(2S)-2-氨基-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮
将3-硝基苯磺酸(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(5-氟-1′H，3H -螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙酯(77mg，0.14mmol)，5-羟基-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮(23mg，0.14mmol)及Cs2CO3(68mg，0.21mmol)的DMF混合物(2ml)在室温搅拌36小时。然后将混合物分散于DCM(50ml)及水(50ml)中，分离有机层。将有机层以水洗，真空除去溶剂。将残留物溶于TFA(95％的水溶液，2ml)，室温搅拌溶液1小时。然后将反应混合物以乙酸乙酯(30ml)稀释，以NaHCO3水溶液(1M，30ml)洗涤。真空除去溶剂，将残留物以HPLC(10-40％乙腈的水溶液，0.6％NH3)纯化得到标题化合物(12mg，21％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ6.91(m，2H)，6.78(td，J＝8.9，2.7Hz，1H)，6.68(d，J＝8.4Hz，2H)，6.62(m，2H)，4.54(s，2H)，4.14(dd，J＝9.6，3.3Hz，1H)，3.94(dd，J＝9.5，6.4Hz，1H)，3.43(m，1H)，3.02(s，2H)，2.77-2.55(m，4H)，2.52(d，J＝7.0Hz，2H)，1.95(m，2H)，1.85(m，2H)。
APCI-MS：m/z 428(MH+)。
实施例16
8-{[(2S)-2-氨基-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}喹啉-2(1H)-酮
步骤I：
8-羟基喹啉-2(1H)-酮
在90℃下，将喹啉-8-醇1-氧化物(20g，124mmol)在乙酸酐(200ml)中搅拌反应5小时。然后将反应混合物倾入水/冰混合物(1.5L)中，加入浓NH3调中性。过滤收集所得沉淀并水洗。将粗品悬浮于丙-2-醇中，加入石油醚纯化得到乙酸2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基酯。将乙酸2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基酯于浓HCl(200ml)中并在90℃下加热4小时。将反应混合物倾入冰水(400ml)中，过滤收集所得沉淀、水洗。以丙-2-醇/石油醚重结晶得到小标题化合物(14.1g，70％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.46(s，1H)，10.21(s，1H)，7.84(d，J＝9.5Hz，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.00(t，J＝7.7Hz，1H)，6.95(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，6.48(d，J＝9.5Hz，1H)
APCI-MS：m/z 162(MH+)。
步骤II
8-{[(2S)-2-氨基-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}喹啉-2(1H)-酮
根据5-{[(2S)-2-氨基-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮(实施例15，步骤VII)的方法，制备得到8-羟基喹啉-2(1H)-酮。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.96(d，J＝9.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.0，2.1Hz，1H)，7.20(m，2H)，6.90(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，6.78(td，J＝8.9，2.7Hz，1H)，6.65(d，J＝9.4Hz，1H)，6.62(m，1H)，4.27(dd，J＝9.6，3.3Hz，1H)，4.08(dd，J＝9.5，6.4Hz，1H)，3.52(m，1H)，3.02(s，2H)，2.78-2.60(m，4H)，2.58(d，J＝7.1Hz，2H)，1.95(m，2H)，1.85(m，2H)。
APCI-MS：m/z 424(MH+)。
实施例17
5-氯-2-[2-氯-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]-4-羟基苯甲酸
步骤I：
5-氯-2，4-二羟基苯甲酸甲酯
使用Anderson，W.K.，et al.，J.Med.Chem.1996，39，46-55.所述的方法制备2，4-二羟基苯甲酸甲基酯。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ10.85(s，1H)，7.84(s，1H)，6.63(s，1H)，5.99(s，1H)，3.95(s，3H)
步骤II：
5-氯-2-羟基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸甲酯
向5-氯-2，4-二羟基苯甲酸甲酯(0.41g，2mmol)的丙酮溶液中加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.32g，2mmol)及K2CO3(0.28g，2mmol)。将反应混合物回流加热3天，然后冷至室温。过滤除去无机物。真空蒸馏除去溶剂，并将残留物以甲醇重结晶得白色固体(0.37g，60％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ10.89(s，1H)，7.82(s，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92(d，J＝8.7Hz，2H)，6.56(s，1H)，5.09(s，2H)，3.92(s，3H)，3.82(s，3H)
步骤III：
5-氯-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸甲基酯
将5-氯-2-羟基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸甲基酯(0.37g，1.16mmol)，(2S)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(0.30g，1.16mmol)及碳酸铯(0.45g，1.4mmol)的二甲基甲酰胺溶液(15mL)室温搅拌过夜。将混合物分散于水及乙酸乙酯，有机层以水洗涤两次及盐水洗涤一次，最后浓缩。所得粗品以快速硅胶层析(洗脱剂：乙酸乙酯/N-庚烷)纯化得到标题化合物(0.33，74％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.91(s，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92(dd，J＝6.7，2.0Hz，2H)，6.66(s，1H)，5.14(m，2H)，4.33(dd，J＝11.4，2.6Hz，1H)，3.98(dd，J＝11.5，5.1Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.82(s，3H)，3.36(m，1H)，2.93-2.87(m，2H)
APCI-MS：m/z 379(MH+)
步骤IV
5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧]苯甲酸甲酯三氟乙酸盐(盐)
将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](100mg，0.45mmol)及5-氯-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸甲酯(170mg，0.45mmol)的乙醇溶液(5mL)回流6小时。减压蒸去溶剂。残留物以HPLC(洗脱剂：[乙腈/水+0.1％TFA])纯化得到无色固体(218mg，67％)。
APCI-MS：m/z 602(MH+)
步骤V：
5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸盐酸盐
向5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸甲酯三氟乙酸盐(220mg，0.3mmol)的乙醇混合物(10mL)中加入氢氧化钾(4g)及水(4mL)的溶液。将混合物室温搅拌3小时，以HCl水溶液(37％)将pH调至1，以乙酸乙酯萃取、硫酸钠干燥。真空除去挥发性成分，所得到小标题化合物(180mg)，无需进一步纯化。
APCI-MS：m/z 588(MH+)
步骤VI：
5-氯-2-[2-氯-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸
在搅拌条件下，向5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸盐酸盐(0.623g，1mmol)的干燥THF悬浮液(50ml)中加入氯化亚砜(0.187g，1.5mmol)。将反应混合物室温搅拌过夜，然后加入水结束反应(100ml)，以乙酸乙酯(3×75ml)萃取。合并的有机萃取物以Na2SO4干燥、真空除去溶剂。残留物以HPLC(洗脱剂：[乙腈/水+0.1％TFA])纯化得到小标题化合物，为三氟乙酸盐(134mg，19％)。
APCI-MS：m/z 608(MH+)
步骤VII：
5-氯-2-[2-氯-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′基)丙氧基]-4-羟基苯甲酸
向5-氯-2-[2-氯-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸三氟乙酸盐(45mg，0.062mmol)的DCM溶液(2ml)中加入三氟乙酸(95％的水溶液，1ml)，将反应混合物室温搅拌2小时。真空除去溶剂，将残留物以HPLC(洗脱剂：[乙腈/水+0.1％TFA])纯化得到标题化合物，为三氟乙酸盐(25mg，67％)。
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ7.91(s，1H)，7.22(m，1H)，7.13(m，2H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，5.08(tt，J＝7.3，4.8Hz，1H)，4.62(dd，J＝9.8，4.8Hz，1H)，4.35(dd，J＝9.7，7.3Hz，1H)，4.09(dd，J＝13.8，7.4Hz，1H)，3.90(dd，J＝13.7，4.6Hz，2H)，3.75(m，1H)，3.61(m，2H)，3.20(s，2H)，2.50(m，2H)，2.23(m，2H)。
APCI-MS：m/z 488(MH+)
实施例18
2-[2-氨基-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]-5-氯-4-羟基苯甲酸
将5-氯-2-[2-氯-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸三氟乙酸盐(见实施例1 7，步骤VI)(35mg，0.048mmol)溶于NH3的甲醇溶液(7M，1ml)中，室温搅拌3天。真空除去挥发性成分，将残留物溶于DCM(1ml)，加入TFA(95％的水溶液，0.5ml)。室温搅拌溶液2小时，然后真空除去溶剂。残留物以HPLC(洗脱剂：[乙腈/水+0.1％TFA])纯化得到标题化合物，为双三氟乙酸盐(15mg，44％)。
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ7.90(s，1H)，7.16(d，J＝2.0Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.08(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，4.53(dd，J＝10.7，3.2Hz，1H)，4.35(dd，J＝10.6，4.6Hz，1H)，3.66-3.48(m，3H)，3.23-3.03(m，4H)，2.94(m，1H)，2.83(m，1H)，2.12-1.94(m，4H，部分被溶剂信号覆盖)。
APCI-MS：m/z 467(MH+)
实施例19
5-氯-2-[3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-(甲基氨基)丙氧基]-4-羟基苯甲酸
将5-氯-2-[2-氯-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸三氟乙酸盐(见实施例17，步骤VI)(35mg，0.048mmol)溶于甲胺的乙醇溶液(33％wt.，1ml)中，室温搅拌3天，然后于40℃反应24小时。真空除去挥发性成分，将残留物溶于DCM(1ml)，加入TFA(95％的水溶液，0.5ml)。将溶液室温搅拌2小时，然后真空除去溶剂。残留物以HPLC(洗脱剂：[乙腈/水+0.1％TFA])纯化得到标题化合物，为双三氟乙酸盐(24mg，70％)。
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ7.92(s，1H)，7.29(s，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，4.61(d，J＝6.0Hz，2H)，3.98(m，1H)，3.83(dd，J＝13.0，4.1Hz，1H)，3.73(dd，J＝13.1，6.9Hz，1H)，3.40-3.22(m，4H)，3.11(s，2H)，2.93(s，3H)，2.13-2.03(m，4H，部分被溶剂信号覆盖)。
APCI-MS：m/z 481(MH+)
实施例20
5-氯-2-[3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-(二甲基氨基)丙氧基]-4-羟基苯甲酸
将5-氯-2-[2-氯-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸三氟乙酸盐(见实施例17，步骤VI)(35mg，0.048mmol)溶于二甲胺的乙醇溶液(33％wt.，1ml)中，室温搅拌3天，然后于40℃反应36小时。真空除去挥发性成分，将残留物溶于DCM(1ml)，加入TFA(95％的水溶液，0.5ml)。将溶液室温搅拌2小时，然后真空除去溶剂。残留物以HPLC(洗脱剂：[乙腈/水+0.1％TFA])纯化得到标题化合物，为双三氟乙酸盐(19mg，54％)。
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ7.90(s，1H)，7.37(s，1H)，7.16(d，J＝2.0Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，4.49(dd，J＝9.9，5.2Hz，2H)，4.43(dd，J＝9.7，7.2Hz，2H)，3.85(m，1H)，3.76(m，2H)，3.16(s，6H)，3.20-2.86(m，6H)，2.01-1.86(m，4H)。
APCI-MS：m/z 495(MH+)
THP-1趋化性分析
介绍
该分析测定人单核细胞株THP-1中MIP-1α趋化因子引起的趋化性响应。利用针对标准浓度的MIP-1α趋化因子的趋化性响应的抑制评价实施例的化合物的活性。
方法
THP-1细胞的培养
从冷冻的等分在37℃将细胞快速解冻并悬浮在25cm瓶中，该瓶中含5ml的RPMI-1640培养基，补充了Glutamax以及10％热失活的胎牛血清且不带抗生素(RPMI+10％HIFCS)。在第3天，弃去培养基，并用新鲜培养基替换。
按照常规方法，将THP-1细胞在补充了10％热失活的胎牛血清以及glutamax但没有抗生素的RPMI-1640培养基中培养。细胞的理想生长需要每3天传代一次并且最小的次培养密度为4×105细胞/ml。
趋化性分析
将细胞从瓶中移出并经在RPMI+10％HIFCS+glutamax中离心进行清洗。然后将细胞以2×107细胞/ml悬浮在新鲜培养基(RPMI+10％HIFCS+glutamax)中，向其中加入钙黄绿素-AM(5μl的储存溶液至1ml得到终浓度为5×10-6M)。轻轻混合后，将细胞于37℃在CO2孵箱中培养30分钟。然后将细胞用培养基稀释至50ml，并在400xg离心洗涤两次。将标记的细胞然后以1×107细胞/ml的浓度再悬浮，并与等体积的MIP-1α拮抗剂(10-10M～10-6M终浓度)于37℃在湿度CO2孵箱中培养30分钟。
利用Neuroprobe 96-孔趋化性板，利用8μm滤器(目录号101-8)测定趋化性。将补充了不同浓度拮抗剂或溶媒的30微升趋化物加到板的较低孔中，一式三份。然后小心地将滤器放置在上面，然后将与相应浓度的拮抗剂或溶媒预培养的25μl细胞加到滤器的表面。然后将板在湿度CO2孵箱中37℃培养2小时。吸附去除表面上剩余的细胞，并将整块板在2000rpm离心10分钟。然后移除滤器，将已经迁移到较低孔中的细胞利用细胞结合的钙黄绿素-AM的荧光进行定量。减去试剂空白后，然后将细胞的迁移以荧光单位表示，并且通过与已知数目的标记细胞的荧光值进行比较将数值标准化为％迁移。当迁移的细胞数目与溶媒的迁移的细胞的数目进行比较后，将拮抗剂的效果计算为％抑制。

Claims (21)

1.下式化合物
其中
m为0、1、2、3或4；
各R1独立地表示卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基或氨基磺酰基(-SO2NH2)；
X表示化学键或-CH2-并且Y表示化学键或-CH2-，条件是X和Y不同时表示化学键或-CH2-；
n为0、1或2；
各R2独立地表示卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
q为0或1；
p为0、1或2；
R3选自卤素、NR6R7、羧基或C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基任选被一或多个卤素、氨基、羟基、C1-C6烷氧基、N-(C1-C6烷基)氨基、N，N-二-(C1-C6烷基)氨基、羧基或氨基甲酰基所取代；
R4表示氢，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基或卤素；
t是0，1或2，条件是p及t不都为0；
R5表示饱和的或不饱和的5～10员环，该环可包括至少一个选自氮、氧及硫的环杂原子，该环任选被一或多个取代基独立地取代，所述的取代基独立地选自卤素、氰基、氧代、硝基、羟基、羧基、-C(O)H、-NR8R9、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R12、-NHSO2R13、-SO2NR14R15、-NHC(O)NR16R17，或选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基羰基、苯基羰基、C3-C6环烷基、苯基及至少包括一个选自氮、氧及硫的杂原子的饱和的或不饱和的5～6员杂环的基团，每个基团任选被一或多个独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷氧基羰基的取代基取代；
R6及R7各自独立地表示氢或选自C1-C6烷基及C1-C6烷基羰基的基团，各基团可任选被一或多个选自卤素、氨基、羟基、C1-C6烷氧基、N-(C1-C6烷基)氨基、N，N-二-(C1-C6烷基)氨基、羧基、氨基甲酰基或C1-C6烷氧基羰基的取代基取代，或R6及R7与其相连的氮原子一起形成4～7员饱和杂环，该杂环可任选被一或多个选自卤素、氨基、羟基、C1-C6烷氧基、N-(C1-C6烷基)氨基、N，N-二-(C1-C6烷基)氨基、羧基、氨基甲酰基或C1-C6烷氧基羰基的取代基取代；
R8、R9、R10、R11各自独立地表示氢或选自C1-C6烷基或C3-C6环烷基的基团，各基团任选被一或多个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-C6烷氧基、N-(C1-C6烷基)氨基、N，N-二-(C1-C6烷基)氨基、羧基或氨基甲酰基的取代基取代；或R10及R11与其相连的氮原子一起形成4～7员饱和杂环，该杂环可任选被至少一个选自卤素、氨基、羟基、C1-C6烷氧基、N-(C1-C6烷基)氨基、N，N-二-(C1-C6烷基)氨基、羧基或氨基甲酰基的取代基取代；
R12表示氢或选自C1-C6烷基或C3-C6环烷基的基团，各基团任选被一或多个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-C6烷氧基、N-(C1-C6烷基)氨基、N，N-二-(C1-C6烷基)氨基、羧基或氨基甲酰基的取代基取代；
R13表示选自C1-C6烷基或C3-C6环烷基的基团，各基团任选被一或多个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-C6烷氧基、N-(C1-C6烷基)氨基、N，N-二-(C1-C6烷基)氨基、羧基或氨基甲酰基的取代基取代；
R14、R15、R16及R17各自独立地表示氢或选自C1-C6烷基或C3-C6环烷基的基团，各基团任选被一或多个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-C6烷氧基、N-(C1-C6烷基)氨基、N，N-二-(C1-C6烷基)氨基、羧基或氨基甲酰基的取代基取代；或R14及R15，或R16及R17，与其各自独立相连的氮原子一起形成4～7员饱和杂环，该杂环可任选被至少一个选自卤素、氨基、羟基、C1-C6烷氧基、N-(C1-C6烷基)氨基、N，N-二-(C1-C6烷基)氨基、羧基或氨基甲酰基的取代基取代；
或其可药用盐或溶剂合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中X表示化学键及Y表示-CH2-。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中q是1。
4.根据权利要求1～3中任一项的化合物，其中m是0或1及R1表示卤素。
5.根据权利要求1～4中任一项的化合物，其中n是0。
6.根据权利要求1～5中任一项的化合物，其中R3表示卤素、-NR6R7或C1-C6烷基，任选被一或两个选自卤素、氨基、羟基的取代基取代。
7.根据权利要求1～6中任一项的化合物，其中R4表示氢。
8.根据权利要求1～7中任一项的化合物，其中R5表示饱和的或不饱和的5～10员环系，该环系可包括一、二、三或四个独立地选自氮、氧及硫的成环杂原子，并且该环系任选被一、二或三个取代基独立地选自卤素、氰基、氧代、硝基、羟基、羧基、-C(O)H、-NR8R9、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R12、-NHSO2R13、-SO2NR14R15、-NHC(O)NR16R17的取代基，选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基羰基、苯基羰基、C3-C6环烷基、苯基及包括至少一个选自氮、氧及硫的成环杂原子的饱和的或不饱和的5～6员杂环的基团取代，各基团任选被一或多个独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷氧基羰基的取代基取代。
9.根据权利要求1～8中任一项的化合物，其中R5表示苯基，其中所述苯基任选被一或两个独立地选自-NHC(O)R12、-NHC(O)NR16R17、羟基或C1-C6烷氧基的取代基取代，或其中所述苯基任选被一、二或三个独立地选自卤素、羟基、或羧基的取代基取代。
10.根据权利要求1的化合物，选自：
N-(2-{[(2S)-2-氨基-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺；
N-(2-{[(2S)-2-氨基-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺双(三氟乙酸盐)(盐)；
N-(2-{[(2S)-2-氨基-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺；
N-(2-{[(2S)-2-氨基-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺双(三氟乙酸盐)(盐)；
N-(2-{[(2S)-2-氨基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺；
N-(2-{[(2S)-2-氨基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺双(三氟乙酸盐)(盐)；
N-(2-{[(2S)-2-(乙酰氨基)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺；
N-{2-[3-氨基-2-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}乙酰胺双(三氟乙酸盐)；
N-{2-[3-氨基-2-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}乙酰胺双(三氟乙酸盐)；
N-{2-[3-氨基-2-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}乙酰胺双(三氟乙酸盐)；
N-{2-[3-氨基-2-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]苯基}脲双(三氟乙酸盐)；
N-{2-[3-氨基-2-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]苯基}脲双(三氟乙酸盐)；
N-{2-[2-氯-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]-4-羟基苯基}乙酰胺三氟乙酸(盐)；
N-{2-[2-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}乙酰胺三氟乙酸；
5-{[(2S)-2-氨基-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮；
8-{[(2S)-2-氨基-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}喹啉-2(1H)-酮；
5-氯-2-[2-氯-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]-4-羟基苯甲酸；
2-[2-氨基-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]-5-氯-4-羟基苯甲酸；
5-氯-2-[3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-(甲基氨基)丙氧基]-4-羟基苯甲酸；
5-氯-2-[3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-(二甲基氨基)丙氧基]-4-羟基苯甲酸
及任一化合物的可药用盐及溶剂合物。
11.一种制备如权利要求1定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物的方法，所述的方法包括：
(a)将式(II)化合物
Figure A2004800420130006C1
其中R1、m、X、Y、R2、n、q、p、R4、t及R5如式(I)中定义，转化为式(I)的化合物；或者
(b)将式(III)化合物
Figure A2004800420130006C2
其中R1、m、X、y、R2、n及q如式(I)中定义，与式(IV)化合物反应
Figure A2004800420130006C3
其中L是离去基团及p、R3、R4、t及R5如式(I)中定义；
(c)将式(V)化合物
其中R1、m、X、Y、R2、n、q、p、R3、R4及t如式(I)中定义，与式(VI)化合物反应
HO-R5                    (VI)
其中L是离去基团及R5如式(I)所定义；
并且必要时可任选之后：
(i)将一种式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物；
(ii)去除保护基；或
(iii)形成可药用盐或溶剂合物。
12.一种药物组合物，包括如权利要求1～10中任一项定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物以及可药用佐剂、稀释剂或载体。
13.一种制备如权利要求12定义的药物组合物的方法，该方法包括将权利要求1～10中任一项定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物以及可药用佐剂、稀释剂或载体进行混和。
14.用于治疗的权利要求1～10中任一项定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物。
15.权利要求1～10中任一项定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物在制备用于治疗其中调节趋化因子受体的活性是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。
16.权利要求1～10中任一项定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
17.权利要求1～10中任一项定义的式(1)的化合物或其可药用盐或溶剂合物在制备用于治疗慢性阻塞性肺病的药物中的用途。
18.权利要求1～10中任一项定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。
19.权利要求1～10中任一项定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物在制备用于治疗多发性硬化症的药物中的用途。
20.一种治疗炎性疾病的方法，所述的方法包括向需要治疗的病人给药治疗有效量的权利要求1～10中任一项定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物。
21.一种治疗气道疾病的的方法，所述的方法包括向需要治疗的病人给药治疗有效量的权利要求1～10中任一项定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物。
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