CN102161665B

CN102161665B - 阿洛西林钠及注射用阿洛西林钠的制备方法

Info

Publication number: CN102161665B
Application number: CN 201110114418
Authority: CN
Inventors: 陈学文; 陆夕明; 顾丰; 陆文娟
Original assignee: Suzhou Erye Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Suzhou Erye Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-05-05
Filing date: 2011-05-05
Publication date: 2012-11-14
Anticipated expiration: 2031-05-05
Also published as: CN102161665A

Abstract

本发明提供了一种阿洛西林钠及注射用阿洛西林钠的制备方法，以及通过该方法制得的阿洛西林钠及注射用阿洛西林钠产品。该方法在一种新的溶液***中在优化的温度条件下使氨苄西林三水酸与1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮发生反应，从而以更高的反应效率和产率生产高品质的阿洛西林酸，并且能够使制得的阿洛西林酸直接成盐、除菌冻干获得注射用阿洛西林钠产品。

Description

阿洛西林钠及注射用阿洛西林钠的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体地，涉及阿洛西林钠及注射用阿洛西林钠的制备方法，以及通过该方法制得的阿洛西林钠及注射用阿洛西林钠产品。

背景技术

阿洛西林钠是一种半合成青霉素，其化学名为(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-2-(2- 氧代-1-咪唑烷甲酰氨基-2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环 [3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐。化学式由下述式I所示：

。

阿洛西林钠不被金黄色葡萄球菌产生的青霉素酶破坏，对产酶的金黄色葡萄球菌有效，主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染，包括内脏、皮肤和软组织等部位的感染。与阿米卡星、庆大霉素、奈替米星合用时可产生协同作用。

从氨苄西林开始制备阿洛西林钠的方法主要有以下几种。

在Koealg，HansBodo；Metzer，KqrlG eorg；offe，Hansert；schroeck，wllrried：Azlocilln，A new penicillin the acylureldo serles，Synthesls and chemical puopers，Eur. J. Med，Chem-Chim.Ther，1982；17(1)：59-63的方法中，首先氨苄西林-三水合物在水中用2N NaOH调节到pH＝7.5，添加1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮，同时使pH保持在7-7.5；将该溶液用乙酸乙酯提取，用冰/水和盐酸调pH＝2.0；抽取，在旋转式蒸发器上在30℃下烘干1小时；制得阿洛西林。然后，阿洛西林在水和乙醇的混合物中，室温下NaOH溶于水和乙醇的溶液调pH7.5-8.0；先后添加乙醇和乙酸乙酯，直到开始出现浑浊。提取，旋转式蒸发器上保留1小时，以便使它大致消除残留的乙酸乙酯。接着在真空除湿器中放一晚并将石蜡片烘干，制得阿洛西林钠。这种方法在水相中反应，在乙酸乙酯中结晶制得阿洛西林，在该产品中乙酸乙酯的残留量高，不能直接加水成盐冻干而成合格产品(乙酸残留量偏高)，并且收率低，生产繁琐，成本高。

在美国专利US4,016,282中，氨苄西林与80％含水的四氢呋喃的混悬液中，在20℃滴加三乙胺使得pH值为7.5～8.2，然后降温到0℃，滴加N-氯甲酰基-咪唑-2- 酮/四氢呋喃溶液，保持料液的pH值在7.5～8.0之间。在0℃搅拌30 分钟，接着在室温搅拌直至料液的pH值在7.5。加水搅拌，蒸馏除去大量的四氢呋喃。用***提取，加入乙酸乙酯，用盐酸调pH 1.5～2.0，分离有机相，该产品在乙酸乙酯中微溶，在水中不溶，过滤，用水洗，在1 mmHg的真空下，用P₂O₅干燥。收率：71％，β-内酰胺含量：93％。对于0.45倍的该产品(阿洛西林)，要转化成钠盐的形式，可以加入 2倍量的含1mol 2-乙基己酸钠的含有甲醇的***溶液后，用乙酸乙酯提取而分离得到。这种方法由于产物的乙酸乙酯含量偏高而不能直接加水成盐冻干制得合格产品。

中国专利CN1683375A中提供了一种制备阿洛西林钠的方法，包括步骤(1)于0-4℃，向氨苄西林的水溶液中缓慢加入三乙胺，搅拌至反应液澄清；(2)于0-4℃，向溶液中加入2-咪唑烷酮酰氯，同时滴加Na₂CO₃或NaHCO₃的水溶液，控制pH值在7.5-8.5，进行缩合反应；(3)于0-5℃，向反应混合物中加入乙酸乙酯，并调节pH值至1.7-1.9；(4)分离，取有机相，除热源和杂质后，得结晶原液；(5)将异辛酸钠的乙酸乙酯溶液加入上述的结晶原液，出现结晶后，甩料、干燥，制得白色粉末阿洛西林钠。这种方法同样利用乙酸乙酯进行结晶，存在着乙酸乙酯残留过高的问题。

中国专利CN1704418A中公开了一种阿洛西林钠的制备方法，氨苄西林与咪唑酰氯在水中反应，然后在丙酮/水、乙醇/水或丙酮/乙醇/水等体系中结晶制得阿洛西林，再与氢氧化钠直接成盐，冻干后即得阿洛西林钠。这种方法不使用乙酸乙酯进行结晶，从而避免了乙酸乙酯含量偏高而不能直接成盐冻干的问题。但这种方法在纯水中反应，反应效率不高。

本发明提供了一种改进的阿洛西林钠及注射用阿洛西林钠的制备方法，该方法在一种新的溶液***中在优化的温度条件下使氨苄西林三水酸与1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮发生反应，从而以更高的反应效率和产率生产高品质的阿洛西林酸，并且能够使制得的阿洛西林酸直接成盐、除菌冻干获得注射用阿洛西林钠产品。

发明内容

本发明的生产阿洛西林钠的工艺流程如附图1所示。

具体地，本发明提供了一种制备阿洛西林酸的方法，包括步骤：

（a）在反应容器中投入丙酮、水、氨苄西林三水酸，搅拌均匀；

（b）冷却反应容器中的料液，温度降至15℃以下时滴加三乙胺，搅拌使溶液完全澄清；

（c）控制料液温度6~9℃，缓慢匀速加入1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮，投料结束后搅拌1小时，补入6~9℃水；

（d）保持温度6~9℃之间，搅拌反应2~3小时；

（e）浓缩反应液；

（f）向浓缩的反应液中加入盐酸，进行阿洛西林酸的结晶；

（g）将晶体过滤，用10℃以下的水淋洗晶体，再次进行过滤；

（h）将晶体取出，用丙酮将晶体打成浆状再进行过滤，再用丙酮淋洗晶体，过滤；

（i）干燥所述晶体，获得阿洛西林酸成品。

进一步的，在上述制备阿洛西林酸的方法中，步骤（a）中丙酮、水和氨苄西林三水酸的重量比为50~55：240：30。

进一步的，在上述制备阿洛西林酸的方法中，步骤（a）在约25℃下进行。

进一步的，在上述制备阿洛西林酸的方法中，步骤（c）中加入的1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮与步骤（a）中加入的氨苄西林三水酸的重量比为10.92：30。

进一步的，在上述制备阿洛西林酸的方法中，步骤（i）所述的干燥为真空干燥。

本发明进一步提供了一种制备阿洛西林钠的方法，除了上述步骤（a）到（i）之外，其还包括步骤：

（j）将制得的阿洛西林酸加入到注射用水中，液料冷却至0~5℃；

（k）滴加2M NaOH调pH至7.0~7.5；

（l）加入针用活性炭，搅拌20分钟后压滤，经板框过滤器脱炭；

（m）脱炭后的滤液经0.45 μm和0.22 μm过滤器，除菌过滤；

（n）冻干滤液，制得阿洛西林钠粉剂。

进一步的，步骤（j）中阿洛西林酸与注射用水的重量比是1：3.0~3.5。

进一步的，步骤（l）中针用活性炭的加入量是阿洛西林酸重量的2.0~4.0%。

进一步的，步骤（n）中滤液的冻干包括以下步骤：

（i）将除菌过滤后的滤液装至冻干盘中，每盘装液厚度约10 mm；

（ii）板层温度降至-30℃以下时将冻干盘放入冻干箱中；

（iii）继续降温，产品温度达到-40℃后开启真空***，箱内真空度达到约50Pa以下时开始升华干燥；

（iv）在保持50Pa以下真空度的条件下缓慢升温；

（v）搁板温度升至最高设定温度50℃以下（45~50℃之间），制品温度高于40℃时，保温4~6小时，整个冻干时间为25~28小时。

进一步的，所述阿洛西林钠是注射用阿洛西林钠。

本发明利用了水、丙酮和三乙胺的反应溶液***，并将***的反应温度控制在6~9℃，从而使得氨苄西林三水酸更易于溶解，氨苄西林三水酸与1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮的缩合反应能够迅速充分地进行，提高了反应效率，同时提高了产物的产率。另外，本发明的生产过程中不使用易于导致残留的乙酸乙酯，使得制备的阿洛西林酸可以直接与氢氧化钠反应成盐，制备高品质的注射用阿洛西林钠。

附图说明

附图1是本发明的生产阿洛西林钠的工艺流程图。

附图2是阿洛西林钠的冻干曲线。

具体实施方式

实施例1——阿洛西林酸的制备。

1. 投料配方：

氨苄西林三水酸 30 Kg

丙酮 50~55 Kg

三乙胺 7.5 Kg

1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮 10.92Kg

纯化水 240 Kg。

2．工艺过程：

按上述投料配方称量好原料，在25℃左右在合成罐中投入丙酮、纯化水、氨苄西林三水酸，搅拌均匀。冷却合成罐内的料液。温度至15℃以下时滴加三乙胺，搅拌使溶液完全澄清。控制料液温度6~9℃缓慢匀速加入1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮，在25~30分钟内加完，投料结束后搅拌1小时，补入6~9℃纯化水150L （150 Kg）。保持温度6~9℃之间，搅拌反应2~3小时。浓缩反应液，向浓缩的反应液中加入盐酸，进行阿洛西林酸的结晶。结晶完成后，将晶体过滤，用10℃以下纯化水淋洗晶体。再进行过滤。将晶体去除，均匀放入6只洗晶桶中，用120~140Kg丙酮将晶体打成浆状再进行过滤。再用20Kg丙酮淋洗晶体，过滤。经过滤后的晶体，装盘置于真空干燥箱内干燥。控制箱内温度在30℃~36℃，真空-0.09Mpa，干燥14~18小时即可得阿洛西林酸。干燥结束后过40目筛粉碎制粒。在本实施例的方法中，氨苄西林与1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮的反应时间仅需3~4小时，阿洛西林酸的产率为96.13%。

实施例2——阿洛西林钠的制备。

1.投料配方：

阿洛西林酸：注射用水 1：3.0~3.5

针用活性炭：阿洛西林酸重量的2.0~4.0%。

2. 工艺过程：

将根据实施例1制得的阿洛西林酸加入到注射用水中，料液冷却至0~5℃。滴加2M NaOH调pH至7.0~7.5。加入针用活性炭，搅拌20分钟后压滤，经板框过滤器脱炭。脱炭后的滤液经0.45μm、0.22μm过滤器，除菌过滤至万级洁净区在百级层流下装盘至冻干箱。每盘装液厚度约为10mm。板层温度降至-30℃以下时产品装盘进箱。继续降温，产品温度达到-40℃后（约需1.5~2h）开启真空***，箱内真空度达到约50Pa以下时开始升华干燥，为第一阶段干燥（约需11~13h）。第二阶段干燥，在保持50Pa以下真空度的条件下缓慢升温，产品温度至0℃以上时即开始解吸干燥。搁板温度至最高设定温度50℃以下（45~50℃之间），制品温度高于40℃时，保温4~6小时，整个时间为25~28小时。产品的冻干曲线如附图2所示。冻干结束后将盘内冻干粉装入成品专用经灭菌后的不锈钢桶内。倒入粉碎整粒机经40目过筛。制得阿洛西林钠注射用粉针剂。通过实施例2的制备方法，我们制备得到颗粒均匀、高纯度的注射用阿洛西林钠粉针剂，它具有杂质含量低、稳定性高和溶解迅速的特点。

Claims

1.一种制备阿洛西林酸的方法，包括步骤：

（d）保持温度6~9℃之间，搅拌反应2~3小时；

（e）浓缩反应液；

（f）向浓缩的反应液中加入盐酸，进行阿洛西林酸的结晶；

（i）干燥所述晶体，获得阿洛西林酸成品。

2.根据权利要求1的制备阿洛西林酸的方法，其中，步骤（a）中丙酮、水和氨苄西林三水酸的重量比为50~55：240：30。

3.根据权利要求1的制备阿洛西林酸的方法，其中，步骤（a）在约25℃下进行。

4.根据权利要求1的制备阿洛西林酸的方法，其中，步骤（c）中加入的1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮与步骤（a）中加入的氨苄西林三水酸的重量比为10.92：30。

5.根据权利要求1的制备阿洛西林酸的方法，其中，步骤（i）所述的干燥为真空干燥。

6.一种制备阿洛西林钠的方法，除了包括权利要求1所述的步骤（a）到（i）之外，其还包括步骤：

（k）滴加2M NaOH调pH至7.0~7.5；

（m）脱炭后的滤液经0.45 μm和0.22 μm过滤器，除菌过滤；

（n）冻干滤液，制得阿洛西林钠粉剂。

7. 根据权利要求6的制备阿洛西林钠的方法，其中，步骤（j）中阿洛西林酸与注射用水的重量比是1：3.0~3.5。

8.根据权利要求6的制备阿洛西林钠的方法，其中，步骤（l）中针用活性炭的加入量是阿洛西林酸重量的2.0~4.0%。

9.根据权利要求6的制备阿洛西林钠的方法，其中，步骤（n）中滤液的冻干包括以下步骤：

（ii）板层温度降至-30℃以下时将冻干盘放入冻干箱中；

（iii）继续降温，产品温度达到-40℃后开启真空***，箱内真空度达到约50Pa以下时开始升华干燥;

（iv）在保持50Pa以下真空度的条件下缓慢升温；

（v）搁板温度升至最高设定温度50℃以下，制品温度高于40℃时，保温4~6小时，整个冻干时间为25~28小时。

10.一种制备注射用阿洛西林钠的方法，包括步骤：

（d）保持温度6~9℃之间，搅拌反应2~3小时；

（e）浓缩反应液；

（f）向浓缩的反应液中加入盐酸，进行阿洛西林酸的结晶；

（i）干燥所述晶体，获得阿洛西林酸成品；

（k）滴加2M NaOH调pH至7.0~7.5；

（m）脱炭后的滤液经0.45 μm和0.22 μm过滤器，除菌过滤；

（n）冻干滤液，制得阿洛西林钠粉剂。