CN1116297C - 一种阿莫西林钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为一种阿莫西林钠的制备方法。它包括将阿莫西林三水酸先与双异丙胺反应后进行纯化，再与已纯化好的异辛酸钠反应，并经结晶、过滤、洗涤、干燥得到成品。本发明的阿莫西林钠的制备方法科学合理，简单易行，具有产品质量性能稳定、含量高、杂质低、不易过敏等优点。
Description
本发明涉及西药的合成方法，特别是一种阿莫西林钠的制备方法。
阿莫西林是英国BEECHAM公司创制的半合成青霉素，至今已有很多有关Amoxicillin合成方法及其改进后的方法的专利，但目前进行大规模生产最常用的方法与1978年出版的专题论文中的原理一样，D-(-)-P-羟苯基甘氨酸的氨基与甲基乙酰乙酯反应形成内胺被保护，生成Dane盐。去除溶剂分离出Dane盐固体，悬于丙酮或二氯甲烷中，在-10-50℃及碱性催化剂如N-甲基吗啉作用下与氯甲酸乙酯或三甲基乙酰氯反应，形成混合酸酐，加入6-氨基青霉烷酸(6-APA)于三乙基胺盐的二氯甲烷溶剂中， 反应后生成N-被保护的Amoxicillin，0℃下加水和盐酸，pH值调为1.5-2.5，使内胺水解，除去二氯甲烷层，再调节水相pH值到5(等电点)，三晶水的羟氨苄青霉素即可析出。多数厂家用钾代替钠制备Dane盐，用三甲基乙酰氯代替氯甲酸乙酯制备混合酸酐。
羟氨苄青霉素钠盐的生产方法有两种，一种是将羟氨苄青霉素三水化合物悬于水中或水与异丙醇的混合液中，加入氢氧化钠溶液使其溶解，通过冻干或喷雾干燥法分离出钠盐，此方法存在着产品含量低，降解物质含量高、产品易产生过敏等方面的不足；另一种方法是沉淀法，即将溶有异辛酸钠的溶剂如异丙醇加到Amoxicillin的胺类有机溶剂如三乙胺中，此方法存在着所用三乙胺等溶剂毒付作用较强、不利于工人劳动保护等不足。
本发明的目的是克服现有技术的不足提供一种产品质量高、后处理简单的阿莫西林钠的制备方法。
本发明的阿莫西林钠的制备方法包括将阿莫西林三水酸先与双异丙胺反应后进行纯化，再与已纯化好的异辛酸钠反应，并经结晶、过滤、洗涤、干燥得到成品。
其中，所述阿莫西林三水酸与双异丙胺的反应是在无水乙醇、异丙醇的存在下进行，待阿莫西林三水酸完全溶解后冷却至0-5℃；其中，所述各原料的重量份数配比为：阿莫西林三水酸 35份
无水乙醇 77.4-9.5份
双异丙胺 24-26份
异丙醇 62.8-6.3份
所述异辛酸钠的纯化包括将异辛酸钠溶解在醋酸乙酯和无水乙醇的混合溶液中，经过滤得到滤液即得纯化的异辛酸钠，并保存在18-22℃的温度下；其中，所述各原料的重量份数配比为：
异辛酸钠 21.5-23.5份
醋酸乙酯 8.9-12.5份
无水乙醇 148-152份
所述异辛酸钠的过滤可在预过滤器和无菌过滤器中进行，并用无水乙醇冲洗过滤时异辛酸钠通过的地方，合并滤液和洗液。
所述阿莫西林三水酸与双异丙胺的反应液的纯化过程包括在反应液中加入活性炭，经除炭过滤和无菌过滤，并用无水乙醇和异丙醇的混合液冲洗过滤时反应液通过的地方，合并滤液和洗液，并保持温度在13-17℃。
所述结晶过程是在-2-2℃温度下，在80-120转/分的搅拌速度下搅拌80-100分钟。
所述洗涤过程是将过滤得到的结晶用醋酸乙酯洗涤2-3次，得到纯净结晶物。
本发明的阿莫西林钠的制备方法科学合理，简单易行，具有所得产品含量高、杂质少的优点。
对采用本发明的制备方法制得的产品进行质量研究试验：
1、供试样品：本公司试制，批号：990506、990507、990508
2、对照样品：国内某厂产品，批号：990105
3、试验方法及项目
按照中国药典1995版1997增补版阿莫西林钠项下的各项要求，对供试品(三批)及对照样品一批进行全项检验。
各项试验结果见附表：
项目 外观性状 比旋度 鉴别 碱度 有关 水分 含量
(PH) 物质(％) (％) (％)
对照样品 类白色结晶性粉末 +250° - 8.9 6.09 3.8 84.8
990506 类白色结晶性粉末 +252° - 9.0 2.5 3.0 88.4
990507 类白色结晶性粉末 +252° - 9.1 2.3 2.6 88.5
990508 类白色结晶性粉末 +252° - 9.2 2.1 2.7 88.4
结论：质量研究证明，本发明所制产品质量完全达到中华人民共和国药典1995版1997增补版的要求，而且不低于被仿制品。
下面结合实施例进一步描述本发明
实施例
一种阿莫西林钠的制备方法，它包括将阿莫西林三水酸先与双异丙胺反应后进行纯化，再与已纯化好的异辛酸钠反应，并经结晶、过滤、洗涤、干燥得到成品。
其中，所述阿莫西林三水酸与双异丙胺的反应是在无水乙醇、异丙醇的存在下进行，待阿莫西林三水酸完全溶解后冷却至3℃；其中，所述各原料的重量份数配比为： 阿莫西林三水酸 1份
双异丙胺 0.7143份
无水乙醇 2.2114份
异丙醇 1.793份
所述异辛酸钠的纯化包括将异辛酸钠溶解在醋酸乙酯和无水乙醇的混合溶液中，经过滤得到滤液即得纯化的异辛酸钠，并保存在20℃的温度下；其中，所述各原料的重量份数配比为：
异辛酸钠 22.5份
醋酸乙酯 12.5份
无水乙醇 150份
所述异辛酸钠的过滤可在预过滤器和无菌过滤器中进行，并用无水乙醇冲洗过滤时异辛酸钠通过的地方，合并滤液和洗液。
所述阿莫西林三水酸与双异丙胺的反应液的纯化过程包括在反应液中加入活性炭，经除炭过滤和无菌过滤，并用无水乙醇和异丙醇的混合液冲洗过滤时反应液通过的地方，合并滤液和洗液，并保持温度在15℃。
所述结晶过程是在0℃温度下，在100转/分的搅拌速度下搅拌80-100分钟。
所述洗涤过程是将过滤得到的结晶用醋酸乙酯洗涤2次，得到纯净结晶物。
具体过程是：将异辛酸钠溶解在醋酸乙酯和无水乙醇的混合液中，经预过滤器和无菌过滤器过滤，并用10L无水乙醇顶洗过滤线，滤液和洗液一同进入无菌室高位罐待用，维持温度为20℃。
将三水酸溶解在无水乙醇、异丙醇和双异丙胺的混合液中，待溶解完全后冷却到3℃，加活性炭适量，经除碳过滤和无菌过滤，滤液进无菌室结晶罐，用无水乙醇和异丙醇的混合液顶洗过滤线，保持结晶罐的温度在15℃。
将高位罐中的异钠溶液随着搅拌加入到结晶罐中，加入晶种，结晶开始产生，减慢搅拌速度，降温至0℃℃，搅拌90分钟。
将10L醋酸乙酯经无菌过滤后进入无菌室高位罐待用，将结晶罐中的结晶过滤，用醋酸乙酯洗涤二次，滤液及洗液送回收，产品送干燥处干燥。
所述阿莫西林三水酸外观呈白色或类白色结晶性粉末，鉴别时符合规定，含量：≥95％(按无水物计算)，水分：12-15％。
所述双异丙胺外观为无色澄清液体，含量≥95％，水分。分≤0.5％，折光率为1.3924。
醋酸乙酯的外观为无色透明液体，含量≥95％，水份≤0.3％，折光率为1.3719。
无水乙醇的含量为≥99.7％，水分＜0.3％。
Claims (4)
1、一种阿莫西林钠的制备方法，其特征是包括将阿莫西林三水酸先与双异丙胺反应后进行纯化，再与已纯化好的异辛酸钠反应，并经结晶、过滤、洗涤、干燥得到成品；
其中，所述阿莫西林三水酸与双异丙胺的反应是在无水乙醇和异丙醇的存在下进行，待阿莫西林三水酸完全溶解后冷却至0-5℃；所述各原料的重量份数配比如下：
阿莫西林三水酸 35份
无水乙醇 77.4-9.5份
双异丙胺 24-26份
异丙醇 62.8-6.3份；
反应后的反应液的纯化过程包括在反应液中加入活性炭，经除炭过滤和无菌过滤，并用无水乙醇和异丙醇的混合液冲洗过滤时反应液通过的地方，合并滤液和洗液，并保持温度在13-17℃；
所述异辛酸钠的纯化包括将异辛酸钠溶解在醋酸乙酯和无水乙醇的混合溶液中，经过滤得到滤液即得纯化的异辛酸钠，并保存在18-22℃的温度下；其中，所述各原料的重量份数配比为：
异辛酸钠 21.5-23.5份
醋酸乙酯 8.9-12.5份
无水乙醇 148-152份。
2、如权利要求1所述的阿莫西林钠的制备方法，其特征是所述异辛酸钠的过滤在预过滤器和无菌过滤器中进行，并用无水乙醇冲洗过滤时异辛酸钠通过的地方，合并滤液和洗液。
3、如权利要求1所述的阿莫西林钠的制备方法，其特征是所述结晶过程是在-2-2℃温度下，在80-120转/分的搅拌速度下搅拌80-100分钟。
4、如权利要求1所述的阿莫西林钠的制备方法，其特征是所述洗涤过程是将滤得到的结晶用醋酸乙酯洗涤2-3次，得到纯净结晶物。
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