CN104130270B - 新青霉素晶体制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新青霉素晶体制剂及其制备方法，该制备方法包括如下步骤：步骤1，将新青霉素粗品溶解于甲醇和甲乙酮混合溶剂中，加活性炭吸附并进行过滤，将滤液进行降温析出晶体，晶体用甲醇和甲乙酮混合溶液洗涤，通过减压干燥得到第一次精制新青霉素产品。步骤2，将第一次精制新青霉素产品溶解于热甲乙酮溶液中，用高效过滤器压滤，混合液进行降温减压浓缩，再冷却析出晶体，过滤，减压干燥得到新青霉素晶体制剂。本发明的新青霉素晶体制剂具有颗粒小、粒径分布均匀、流动性好、结晶工艺简单、有机溶剂残留量低、稳定性高、安全性好、毒副作用小、不易过敏等优点。

Description

新青霉素晶体制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种新青霉素晶体制剂及其制备方法，属于药物化合物领域。
背景技术
新青霉素(英文名称为：Azlocillin Sodium)，其化学名称为：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-2-(2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基)-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-甲酸钠盐。分子式：C20H22N5NaO6S，分子量：483.47，结构式如下。
新青霉素（C20H22N5NaO6S）是一种新型的半合成脲基类青霉素，具有一定的耐酸性。C20H23N5O6S对革兰氏阳性和阴性菌有效，其效果与哌拉西林、美洛西林等相近，而对绿脓杆菌的作用是普通青霉素的10倍以上，良好的抗菌活动，使其成为治疗感染性疾病的常用药物之一。
新青霉素（C20H22N5NaO6S）1977年由联邦德国Bayer公司原研制，商品名：赛克偌朋，由拜德里希公司上市。拜德里希公司源于德国，从属于拜耳。1863年8月1日，商人富黎德里希·拜耳（Friedrich Bayer）与约翰·富黎德里希·威斯考特（Johann Friedrich Weskott）在今天德国乌帕塔的巴门（Barmen）创建了——“富黎德里希·拜耳公司”（Friedr.Bayer et comp.）。二十世纪80年代以来，在美、英等国应用，1983年收入美国药典20版补充卷中，1985年21版美国药典仍然收载，它对绿脓杆菌的杀菌作用比羧苄青霉素大十倍左右，同时也有氨苄青霉素的抗革兰氏阳性菌的作用，并且保留羧苄青霉素对肠道细菌的活力，因此从上世纪80年代以来，在美、英、日等国家获得广泛的应用。
新青霉素酸（C20H23N5O6S）自身比较稳定，在干燥状态下可以保存12个月不变质。但当它被稀释成溶液后，就变得不稳定起来，特别是在pH>9的碱溶液中，分解速度非常快。新青霉素酸的晶型对其质量、生物利用度等有很大的关系，而结晶过程是影响其质量和晶型的重要因素。最佳的结晶工艺，不仅可以较好的实现工业化生产，同时可以使新青霉素酸的质量得到较大提高。因此，深入细致的研究新青霉素酸的结晶工艺显得尤为重要。
目前市场上新青霉素一般是采用新青霉素酸与氢氧化钠溶液反应制得新青霉素溶液，然后通过冻干得到产品。这种方法得到的产品是无定型粉末，产品稳定性差，生产周期长，成本高。而传统的溶媒结晶工艺通常需要使用大量的丙酮和乙酸乙酯溶剂，尤其是丙酮闪点低，十分容易引起燃烧。因此，新青霉素传统的生产工艺无论在产品安全性还是生产安全性上都存在极大的安全隐患。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新青霉素晶体制剂及其制备方法，使新青霉素晶体制剂具有颗粒小、粒径分布均匀、流动性好、结晶工艺简单、有机溶剂残留量低、稳定性高、安全性好、毒副作用小、不易过敏等优点。
为解决上述技术问题，本发明的新青霉素晶体制剂采用X-衍射粉末衍射测定，其图谱具有下列衍射角（2θ）和D值，误差为±0.2°；以角表示依次为6.6°，9.8°，11.5°，14.2°，16.3°17.8°，18.2°，19.5°，20.8°，21.6°，22.3°，22.9°，23.6°，24.1°，25.3°，27.8°，28.8°和30.5°，D值依次为12.43，9.26，7.78，6.21，5.28，5.01，4.84，4.57，4.45，4.27，4.12，3.97，3.89，3.78，3.68，3.52，3.30，3.21，3.09和2.93。
为解决上述技术问题，本发明的新青霉素晶体制剂的制备方法，该方法包括如下步骤：
步骤1，将新青霉素粗品溶解于甲醇和甲乙酮混合溶剂中，加活性炭吸附并进行过滤，将滤液进行降温析出晶体，晶体用甲醇和甲乙酮混合溶液洗涤，通过减压干燥得到第一次精制新青霉素产品。
步骤2，将第一次精制新青霉素产品溶解于热甲乙酮溶液中，用高效过滤器压滤，混合液进行降温减压浓缩，再冷却析出晶体，过滤，减压干燥得到新青霉素晶体制剂。
作为本发明的改进，该步骤1中新青霉素粗品与甲醇和甲乙酮混合溶剂的重量比为1：1.6～3，混合溶剂中甲醇和甲乙酮的重量比为1：2。
作为本发明的改进，该步骤1中滤液进行降温析出晶体的温度为0～5℃，混合洗涤溶液中的甲醇和甲乙酮的重量比为1：2。
作为本发明的改进，该步骤1中滤液析出晶体时进行搅拌，搅拌时间为1～1.5小时。
作为本发明的改进，该步骤1中减压干燥的温度为25～35℃。
作为本发明的改进，该步骤2中热甲乙酮溶液的温度为50～60℃。
作为本发明的改进，该步骤2中混合液进行降温减压浓缩的温度为30～40℃，减压浓缩至剩余一半溶剂；冷却析出晶体的温度为0～5℃。
作为本发明的改进，该步骤2中混合液进行晶体析出的时间为2～3小时。
作为本发明的改进，该步骤2中减压干燥的温度为25～30℃，干燥时间为6～8小时。
本发明的有益效果为：本发明的新青霉素晶体制剂具有颗粒小、粒径分布均匀、流动性好、纯度高、稳定性好等特点。而且本发明的新青霉素晶体制剂结晶工艺简单，只用甲醇和甲乙酮两种有机溶剂，在干燥过程中基本能除去。同时由于本发明的新青霉素晶体制剂有机溶剂残留量低，在制备成药物组合和制剂时降低了对机体的刺激性；有效提高了产品稳定性和药物的安全性，可以减少毒副作用，不易产生过敏。
附图说明
图1是本发明新青霉素晶体制剂的X-射线衍射图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的实施方案作详细的说明。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明的保护范围。
HPLC测定新青霉素的纯度
色谱条件及***适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液（无水磷酸氢二钾4.09g与磷酸二氢钾0.58g，加水使溶解并稀释至1000ml）-乙腈（82：18）为流动相；检测波长为210nm；理论板数按新青霉素酸峰计算应不低于1500，新青霉素酸峰和其他杂质峰的分离度应符合规定。
测定法：取本品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释成每1ml中含0.5mg的供试品溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取新青霉素酸对照品适量，精密称定，加0.5%碳酸氢钠溶液5ml溶解，用流动相稀释至刻度，同法测定；按外标法以峰面积计算，即得。
有关物质取本品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释成每1ml中含0.5mg的溶液作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相制成每1ml中含10μg的溶液作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高为记录仪满量程的10%～15%；再分别精密量取对照溶液和供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液如显杂质峰，任何杂质峰峰面积都应不得大于对照溶液主峰峰面积（2.0%），各杂质峰峰面积的总和，不得大于对照溶液主峰峰面积的1.75倍（3.5%）。
实施例1
将1.5kg市售的新青霉素粗品（即新青霉素的纯度不高于85%）溶解于1.0kg甲醇和2.0kg甲乙酮组成的混合溶剂中；在室温下搅拌1h，然后加入100g活性炭进行吸附并过滤溶解液，将滤液降温至0℃，搅拌1h直至有大量晶体析出；将晶体用甲醇和甲乙酮（重量比1:2）混合溶液进行洗涤，在30℃温度下减压干燥得到第一次精制新青霉素产品1.23kg。
将上述得到的1.23kg新青霉素加入30kg的甲乙酮溶剂（温度55℃）中，搅拌至完全溶解。再将溶液通过高效过滤器压滤至结晶釜，然后逐步降温至35℃并在该温度下减压浓缩至剩余一半溶剂。再缓慢搅拌降温至0℃，并在该温度下析出晶体2小时。通过过滤分离出晶体，在30℃温度下减压干燥6小时，得到新青霉素晶体制剂968g。
所得新青霉素晶体制剂产品X-射线衍射图谱如图1所示，从图可以看出本实施例的新青霉素晶体制剂的X-衍射图中以2θ角表示在6.6°，9.8°，11.5°，14.2°，16.3°17.8°，18.2°，19.5°，20.8°，21.6°，22.3°，22.9°，23.6°，24.1°，25.3°，27.8°，28.8°和30.5°处有峰，误差为±0.2°；D值依次为12.43，9.26，7.78，6.21，5.28，5.01，4.84，4.57，4.45，4.27，4.12，3.97，3.89，3.78，3.68，3.52，3.30，3.21，3.09和2.93。
将所得的新青霉素晶体制剂产品与市场上的新青霉素产品进行了质量对比，具体见表1，经液相色谱分析结果表明，上述所得的新青霉素晶体制剂产品含量为99.2%，PH值为6.82，单杂为0.2%，总杂为1.2%，聚合物为0.12%，水分为0.8%，在有机溶剂残留中，未检出丙酮，甲乙酮小于0.3%。而市场上的新青霉素产品含量普遍<95%，单杂在1.0%左右，总杂在2.5%左右，在有机溶剂残留中，丙酮的含量较高。
从上述的数据中可以看出本发明的新青霉素晶体制剂产品在含量、杂质和有机溶剂残留上都要远远的好于市场上的新青霉素样品。
实施例2
将1.5kg市售的新青霉素粗品（即新青霉素的纯度不高于85%）溶解于0.8kg甲醇和1.6kg甲乙酮组成的混合溶剂中；在室温搅拌1h，然后加入100g活性炭进行吸附并过滤溶解液，将滤液降温至2.5℃，搅拌1.2h直至有大量晶体析出；将晶体用甲醇和甲乙酮（重量比1:2）混合溶液进行洗涤，在25℃温度下减压干燥得到第一次精制新青霉素产品1.18kg。
将上述得到的1.18kg新青霉素加入25kg的甲乙酮溶剂（温度50℃）中，搅拌至完全溶解。再将溶液通过高效过滤器压滤至结晶釜，然后逐步降温至30℃并在该温度下减压浓缩至剩余一半溶剂。再缓慢搅拌降温至2.5℃左右，并在该温度下析出晶体2.5小时。通过过滤分离出晶体，在28℃温度下减压干燥7小时，得到新青霉素晶体制剂产品925g。
将所得的新青霉素晶体制剂产品与市场上的新青霉素产品进行了质量对比，具体见表1，经液相色谱分析结果表明，上述所得的新青霉素晶体制剂产品含量为99.2%，PH值为6.83，单杂为0.2%，总杂为1.3%，聚合物为0.13%，水分为0.8%，在有机溶剂残留中，未检出丙酮，甲乙酮小于0.3%。
实施例3
将1.5kg市售的新青霉素粗品（即新青霉素的纯度不高于85%）溶解于1.5kg甲醇和3.0kg甲乙酮组成的混合溶剂中；在室温搅拌1h，然后加入100g活性炭进行吸附并过滤溶解液，将滤液降温至5℃，搅拌1.5h直至有大量晶体析出；将晶体用甲醇和甲乙酮（重量比1:2）混合溶液进行洗涤，在35℃温度下减压干燥得到第一次精制新青霉素产品1.10kg。
将上述得到的1.10kg新青霉素加入35kg的甲乙酮溶剂（温度60℃）中，搅拌至完全溶解。再将溶液通过高效过滤器压滤至结晶釜，然后逐步降温至40℃并在该温度下减压浓缩至剩余一半溶剂。再缓慢搅拌降温至5℃，并在该温度下析出晶体3小时。通过过滤分离出晶体，在25℃温度下减压干燥8小时，得到新青霉素晶体制剂产品906g。
将所得的新青霉素晶体制剂产品与市场上的新青霉素产品进行了质量对比，具体见表1，经液相色谱分析结果表明，上述所得的新青霉素晶体制剂产品含量为99.3%，PH值为6.81，单杂为0.1%，总杂为1.0%，聚合物为0.1%，水分为0.7%，在有机溶剂残留中，未检出丙酮，甲乙酮小于0.3%。
与现有技术相比，本发明的新青霉素晶体制剂具有颗粒小、粒径分布均匀、流动性好、纯度高、稳定性好等特点。而且本发明的新青霉素晶体制剂结晶工艺简单，只用甲醇和甲乙酮两种有机溶剂，在干燥过程中基本能除去。同时由于本发明的新青霉素晶体制剂有机溶剂残留量低，在制备成药物组合和制剂时降低了对机体的刺激性；有效提高了产品稳定性和药物的安全性，可以减少毒副作用，不易产生过敏。
表1

Claims (8)

1.一种新青霉素晶体，其特征在于：所述新青霉素晶体采用X-射线粉末衍射测定，其图谱具有下列2θ衍射角和D值，误差为±0.2°；其中2θ衍射角依次为6.6°，9.8°，11.5°，14.2°，16.3°，17.8°，18.2°，19.5°，20.8°，21.6°，22.3°，22.9°，23.6°，24.1°，25.3°，27.8°，28.8°和30.5°，D值依次为12.43，9.26，7.78，6.21，5.28，5.01，4.84，4.57，4.45，4.27，4.12，3.97，3.89，3.78，3.68，3.52，3.30，3.21，3.09和2.93。
2.一种根据权利要求1所述的新青霉素晶体的制备方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：
步骤1，将新青霉素粗品溶解于甲醇和甲乙酮混合溶剂中，加活性炭吸附并进行过滤，将滤液进行降温析出晶体，晶体用甲醇和甲乙酮混合溶液洗涤，通过减压干燥得到第一次精制新青霉素产品；
步骤2，将第一次精制新青霉素产品溶解于热甲乙酮溶液中，用高效过滤器压滤，混合液进行降温减压浓缩，再冷却析出晶体，过滤，减压干燥得到新青霉素晶体；
所述步骤2中热甲乙酮溶液的温度为50～60℃；所述步骤2中混合液进行降温减压浓缩的温度为30～40℃，减压浓缩至剩余一半溶剂；冷却析出晶体的温度为0～5℃。
3.根据权利要求2所述的新青霉素晶体的制备方法，其特征在于：所述步骤1中新青霉素粗品与甲醇和甲乙酮混合溶剂的重量比为1：1.6～3，混合溶剂中甲醇和甲乙酮的重量比为1：2。
4.根据权利要求2所述的新青霉素晶体的制备方法，其特征在于：所述步骤1中滤液进行降温析出晶体的温度为0～5℃，混合洗涤溶液中的甲醇和甲乙酮的重量比为1：2。
5.根据权利要求4所述的新青霉素晶体的制备方法，其特征在于：所述步骤1中滤液析出晶体时进行搅拌，搅拌时间为1～1.5小时。
6.根据权利要求2所述的新青霉素晶体的制备方法，其特征在于：所述步骤1中减压干燥的温度为25～35℃。
7.根据权利要求2所述的新青霉素晶体的制备方法，其特征在于：所述步骤2中混合液进行晶体析出的时间为2～3小时。
8.根据权利要求2所述的新青霉素晶体的制备方法，其特征在于：所述步骤2中减压干燥的温度为25～30℃，干燥时间为6～8小时。
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