EA003461B1 - Производные аминогуанидина и алкоксигуанидина (варианты) и способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ ингибирования протеолиза у млекопитающего, способ лечения различных заболеваний млекопитающего, способы ингибирования индуцированной тромбином агрегации тромбоцитов и свертывания фибриногена в плазме, тромбина, агрегации тромбоцитов и образования тромбов в крови, устройство для сбора крови, искусственного кровообращения и хранения крови - Google Patents

Производные аминогуанидина и алкоксигуанидина (варианты) и способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ ингибирования протеолиза у млекопитающего, способ лечения различных заболеваний млекопитающего, способы ингибирования индуцированной тромбином агрегации тромбоцитов и свертывания фибриногена в плазме, тромбина, агрегации тромбоцитов и образования тромбов в крови, устройство для сбора крови, искусственного кровообращения и хранения крови Download PDF

Info

Publication number
EA003461B1
EA003461B1 EA200001024A EA200001024A EA003461B1 EA 003461 B1 EA003461 B1 EA 003461B1 EA 200001024 A EA200001024 A EA 200001024A EA 200001024 A EA200001024 A EA 200001024A EA 003461 B1 EA003461 B1 EA 003461B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
hydroxy
alkylamino
alkoxy
Prior art date
Application number
EA200001024A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200001024A1 (ru
Inventor
Тианбао Лу
Томас П. Маркоутэн
Коллин Сайедем
Ричард М. Солл
Брюс Э. Томкзук
Original Assignee
3-Дименшенл Фамэсьютикэлс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3-Дименшенл Фамэсьютикэлс, Инк. filed Critical 3-Дименшенл Фамэсьютикэлс, Инк.
Publication of EA200001024A1 publication Critical patent/EA200001024A1/ru
Publication of EA003461B1 publication Critical patent/EA003461B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям, содержащим аминогуанидин и алкоксигуанидин, включающим соединения формулы (I), где Х означает О или NH, L означает -О- или -SO-, a R-R, R-R, R, R, R, Y, Z, n и m определены в описании изобретения, а также к их гидратам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям, причем упомянутые соединения ингибируют протеолитические ферменты, такие как тромбин. Описаны также способы получения соединений формулы (I). Некоторые соединения проявляют антитромботическую активность путем прямого селективного ингибирования тромбина, а некоторые соединения используют в качестве промежуточных производных для получения соединений с антитромботической активностью. Изобретение включает композицию для ингибирования снижения тромбоцитов в крови, ингибирования образования агрегатов тромбоцитов в крови, ингибирования образования фибрина, ингибирования образования тромбов и ингибирования образования эмбола у млекопитающего. Соединения по изобретению могут быть также использованы в качестве антикоагулянтов, включенных в материалы или физически связанных с материалами, используемыми для производства устройств для систем отбора крови, искусственного кровообращения и хранения крови.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые проявляют активность ингибиторов ферментов, и, в частности, к новому классу непептидных ингибиторов протеолитических ферментов.
Уровень техники
Протеазами называются ферменты, которые расщепляют белки по одной специфической пептидной связи. Протеазы принято подразделять на четыре основных класса: сериновые, тиоловые или цистеиновые, кислые или аспарагиновые и металлопротеазы (статья Сиурегз и др. в журнале 1. ΒίοΙ. Сйет. 257:7086 (1982)). Протеазы играют важную роль в реализации ряда биологических функций, таких как пищеварение, образование и растворение сгустков крови, воспроизведение и иммунный ответ на чужеродные клетки и организмы. Аберрантный (нарушенный) протеолиз связан с рядом болезненных состояний у человека и других млекопитающих. Протеазы из нейтрофильных лейкоцитов человека - эластаза и катепсин С принимают участие в болезненных состояниях, характеризующихся разрушением ткани. К таким болезням относятся эмфизема, ревматоидный артрит, язва роговицы и гломерулярный нефрит (книга Ватте! Ингибиторы ферментов в качестве лекарственных средств (Епхуте 1пй1Ьйогз аз Эгидз) под редакцией 8апб1ег, Ишуегзйу Рагк Ргезз, ВаШтоге, (1980)). Другие протеазы, такие как плазмин, эстераза С-1, конвертаза С-3, урокиназа, активатор плазминогена, акрозин и калликреины играют ключевую роль в проявлении нормальных функций в организме млекопитающих. Во многих случаях при терапевтическом лечении млекопитающих представляется целесообразным блокирование функционирования одного или более протеолитических ферментов.
Сериновые протеазы включают такие ферменты, как эластаза (лейкоцитов человека), катепсин С, плазмин, эстераза С-1, конвертаза С3, урокиназа, активатор плазминогена, акрозин, химотрипсин, трипсин, тромбин, фактор Ха и калликреины.
Эластаза лейкоцитов человека высвобождается из полиморфноядерных лейкоцитов в очагах воспаления и, таким образом, вносит вклад в возникновение ряда болезненных состояний. Катепсин С является другой сериновой протеазой нейтрофильных лейкоцитов человека. Можно ожидать, что соединения, обладающие ингибиторной активностью по отношению к указанным ферментам, будут оказывать противовоспалительное действие, которое можно использовать при лечении подагры, ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний, а также для лечения эмфиземы. Химотрипсин и трипсин являются пищеварительными ферментами. Ингибиторы этих ферментов ис пользуют при лечении панкреатита. Ингибиторы урокиназы и активатора плазминогена используют при лечении болезней, сопровождающихся избыточным ростом клеток, таких как доброкачественная гипертрофия простаты, карцинома простаты и псориаз.
Сериновая протеаза тромбин играет центральную роль в процессах гемостаза и тромбоза, а также является многофункциональным белком, оказывающим ряд воздействий на тромбоциты, эндотелиальные клетки, клетки гладкой мускулатуры, лейкоциты, сердце и нейроны (статья ТаррагеШ и др. в журнале Тгепбз ίη Рйагтасо1од1еа1 8с1епсе 14:366-376 (1993); статья Ье1коуйз и Торо1 в журнале Спси1а!юп 90(3): 1522-1536 (1994); статья Нагкег в журнале В1ооб Соадц1а!юп апб Е1Ьгшо1уз1з 5 (8ирр1 1): 847-858 (1994)). Активация каскада реакций свертывания крови по внутреннему пути (контактная активация) или по внешнему пути (активация путем экспозиции плазмы на неэндотелиальной поверхности, путем повреждения клеток сосудов или путем выделения тканевого фактора) приводит к серии биохимических реакций, которые регулируются тромбином. Тромбин расщепляет фибриноген, что в конечном итоге приводит к образованию гемостатической пробки (сгустка), существенно активирует тромбоциты с помощью уникального протеолитического расщепления рецептора тромбина на поверхности клеток (статья Соидййп в журнале 8ет1пагз ίη Нета!о1оду 31(4):270-277 (1994)), а также приводит к инициированию образования самого фермента по механизму обратной связи. Таким образом, ингибиторы тромбина могут быть потенциальными терапевтическими средствами для лечения сердечно-сосудистых и не сердечно-сосудистых заболеваний, включающих инфаркт миокарда; неустойчивую стенокардию; кровоизлияния; рестеноз; тромбоз глубоких вен; обширную внутрисосудистую коагуляцию, вызванную травмой, сепсисом или метастазами; гемодиализ; хирургическое шунтирование; респираторный дистресс-синдром взрослых; эндотоксиновый бактериально-токсический шок; ревматоидный артрит; неспецифический язвенный колит; индурацию; метастазы; гиперкоагуляцию при химиотерапии; болезнь Альцгеймера; синдром Дауна; образование фибрина в глазной ткани и ранозаживление. Другой областью применения упомянутых ингибиторов тромбина является их использование в качестве антикоагулянтов, включенных в материалы или физически связанных с материалами, которые используются для производства медицинского оборудования для сбора, циркуляции и хранения крови, таких как катетеры, устройства для диализа крови, шприцы и пробирки для сбора крови, соединительные линии для циркуляции крови и стенты.
Фактор Ха является другой сериновой протеазой, включенной в путь свертывания кро3 ви. Фактор Ха связывается с фактором Уа и кальцием на фосфолипидной мембране, при этом образуется комплекс протромбиназы, который затем превращает протромбин в тромбин (статья С1аекоп в журнале Βίοοά Соади1а1юп аиб Р1Ьтшо1ук1к 5:411-436 (1994); статья Наткет в журнале В1ооб Соади1абоп апб Р1Ьтшо1ущк 5 (8ирр1 1):847-858 (1994)). Предполагают, что ингибиторы фактора Ха обладают преимуществом по сравнению с агентами, которые напрямую ингибируют тромбин, так как прямые ингибиторы тромбина стимулируют образование значительного количества новой порции тромбина (статья Ье1коуйк и Торо1 в журнале С1теи1абоп 90(3): 1522-1536 (1994); статья Наткет в журнале В1ооб Соади1абоп апб Р1Ьтшо1ущк 5 (8ирр1 1): 847-858 (1994)).
Таким образом, до настоящего времени существует потребность в соединениях непептидной природы, являющихся потенциальными и селективными ингибиторами протеаз и характеризующихся большей биологической доступностью и незначительными побочными действиями по сравнению с современными известными ингибиторами протеаз. Соответственно, новый класс потенциальных ингибиторов протеаз, обладающих высокой ингибиторной способностью и низкой токсичностью для млекопитающих, является ценным терапевтическим средством для использования в различных условиях, включающих лечение ряда болезненных состояний млекопитающих, связанных с нарушением протеолиза.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I (см. ниже). Представлены также способы получения соединений формулы I. Новые соединения согласно настоящему изобретению являются потенциальными ингибиторами протеаз, особенно сериновых протеаз, подобных трипсину, таких как химотрипсин, трипсин, тромбин, плазмин и фактор Ха. Некоторые соединения проявляют антитромботическую активность, благодаря прямому селективному ингибированию тромбина, или являются промежуточными соединениями, которые используют для образования соединений с антитромботической активностью.
Изобретение включает композицию для ингибирования потери тромбоцитов, агрегации тромбоцитов крови, образования фибрина, образования тромбов и образования эмбола у млекопитающего, которая содержит соединение согласно изобретению на фармацевтически приемлемом носителе. Такие композиции могут не обязательно включать антикоагулянты, антитромбоцитарные агенты и тромболитические агенты. Чтобы получить требуемый ингибирующий эффект, композиции можно добавлять в кровь, в продукты крови или органы млекопитающих.
В изобретении предложены также способы ингибирования или лечения нарушенного протеолиза у млекопитающего и способы лечения инфаркта миокарда; неустойчивой стенокардии; кровоизлияний; рестеноза; тромбоза глубоких вен; обширной внутрисосудистой коагулопатии, вызванной травмой, сепсисом или метастазами; применение при гемодиализе; при хирургическом шунтировании; лечение респираторного дистресс-синдрома взрослых; эндотоксинового бактериально-токсического шока; ревматоидного артрита; неспецифического язвенного колита; индурации; метастазов; гиперкоагуляции при химиотерапии; болезни Альцгеймера; синдрома Дауна; образования фибрина в глазной ткани и при ранозаживлении. Другой областью применения упомянутых ингибиторов тромбина является их использование в качестве антикоагулянтов, включенных в материалы или физически связанных с материалами, которые используются для производства медицинского оборудования для сбора и хранения крови, таких как катетеры, устройство для диализа крови, шприцы и пробирки для отбора крови, соединительные линии для циркуляции крови и стенты.
Изобретение включает также способ снижения тромбогенности поверхностей в организме млекопитающего путем ковалентного или нековалентного связывания с поверхностью соединения согласно изобретению.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Настоящее изобретение относится к новому классу бензамидных и сульфонамидных производных формулы I
или их сольватам, гидратам или фармацевтически приемлемым солям, где Ь - означает -С(О)- или -8О2-;
Я1 означает группу
Я2 означает группу или Я1 и Я2 могут быть объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием цикла, содержащего от трех до семи атомов, который необязательно содержит дополнительный атом азота или кислорода, и который по выбору является бензо- или пиридоконденсированным циклом, причем упомянутый цикл является предпочтительно насыщенным и упомянутый цикл необязательно содержит один или два заместителя при атоме углерода или азота, которые выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, ацилокси, С1-20 алкокси, С6-12арилокси, С1.12алкил, С3-9 циклоалкил, С2-20алкенил, С2-20алкинил, С6-!2арил, С6.12 ар(С1-12)алкил, гетероарил, имеющий 5-145 членное кольцо, гетероар(С1_4)алкил, карбокси (С1-12)алкил, С1_20алкоксикарбонил(С1_12)алкил, гидрокси(С1_20)алкокси(С1_12)алкил, циано(С2-10) алкил, гидрокси(С2-10)алкил, С1-20алкокси(С2-10) алкил, С1_20алкокси(С1_12)алкил, моно(С1-12)алкиламино(С2-10)-алкил, ди(С1-12)алкиламино (С2-10)алкил, карбокси, С1-20алкоксикарбонил, карбоксамидо, формил, С1-12алканоил, С6-12 ароил, С6-12ар(С1-12)алканоил, сульфонил, (С1-12) алкилсульфонил, С1-20алкоксисульфонил и ΝΚ13Κ14, (в случае С-замещенного);
Я12 означает водород, С3-7циклоалкил, С3-7 циклоалкенил, С3-7гетероциклоалкил, С3-7гетероцикло(С2-20)алкенил, С6-12арил или гетероарил, имеющий 5-14-членное кольцо, которые необязательно замещены С1-6алкильной или гидроксильной группами, или Я12 означает ди(С6-12) арилметил, ди(гетероарил, имеющий 5-14членное кольцо)метил, ди(С3-9)циклоалкилметил или (С6-12арил)(гетероарил, имеющий 514-членное кольцо)СН-;
Ζ и Ζ' независимо означают простую связь, С1-6алкильную цепь, С3-6алкенильную цепь, или С3-6алкинильную цепь, причем в каждой цепи необязательно могут содержаться один или два атома азота, кислорода или серы, и цепи необязательно замещены, по меньшей мере, одной группой, которую выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, С^ С1-6алкил, С1-6 алкокси, С1-6алкокси(С1-6)алкил, С1-6ацилокси, ЯЯ13Я14, МНСОЯ15, Ν180-1%. СОЯ15, СО2Я15, СО1\1Я13Я14 и 8О;\ЯЯ8;
при условии, что если один заместитель из Я1 или Я2 означает С3-8алкил, С3-9циклоалкил, С3-8алкенил, С3-8алкинил, С6-12арил, С6-12ар(С1-12) алкил или гетероарил, имеющий 5-14-членное кольцо, каждый из которых необязательно замещен, то другой Я1 или Я2 отличен от водорода, С1-12алкила, С6-12ар(С1-12)алкила, С6-12арила, гидрокси(С2-10)алкила, амино(С2-10)алкила, моно (С1-12)алкиламино(С2-10)алкила, ди(С1-12)алкиламино(С2-10)алкила или карбокси(С1-12)алкила;
Я13-Я16 означают водород, С1-6алкил, С3-7 циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-10арил, моно- или дигидрокси(С6-10)арил, С6-10ар(С1-4) алкил, пиридил, пиридил(С1-4)алкил, карбокси (С1-6)алкил, С1-4алкоксикарбонил(С1-4)алкил, циано(С2-6)алкил, гидрокси(С2-6)алкил, С1-4алкокси(С2-6)алкил, моно- и ди(С1-4)алкиламино(С2-6)алкил;
или Я13 и Я14 образуют С3-7гетероциклоалкильное кольцо, или Я16 может также означать трифторметил;
Я17 и Я18 независимо выбирают из группы, включающей водород, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-10арил, С6-10ар (С1-4)алкил, пиридил, пиридил(С1-4)алкил, карбокси(С1-6)алкил, С1-4алкоксикарбонил(С1-4)алкил, циано(С2-6)алкил, гидрокси(С2-6)алкил, С1-4 алкокси(С2-6)алкил и моно- и ди(С1-4)алкиламино(С2-6)алкил, или Я17 и Я18 могут быть объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклического кольца, выбранного из группы, включающей Ν-морфолино, Ν-пиперазинил (необязательно Ν' замещенный С1-6алкилом, С1-6гидроксиалкилом, С6-10 арилом, С6-10арил-(С1-6)алкилом, С1-6алкилсульфонилом, С6-10арилсульфонилом, С1-6алкилкарбонилом, морфолино или С6-10арилкарбонилом), Ν-пирролил, Ν-пиперидинил, Ν-пирролидинил, Ν-дигидропиридил, Ν-индолил, в которых гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено по атому углерода;
каждый из Я3, Я4, Я5 и Я6 независимо означает водород, С1-12алкил, С3-9циклоалкил, С2-20 алкенил, С2-20алкинил, необязательно замещенный С6-12арил, необязательно замещенный С6-12 ар(С1-12)алкил, необязательно замещенный гетероарил, имеющий 5-14-членное кольцо, трифторметил, галоген, гидрокси(С1-12)алкил, циано, нитро, карбоксамидо, -СО2ЯХ, -СН2ОЯХ или -ОЯХ или, если Я3 и Я4 присоединены к соседним атомам углерода, то они могут быть объединены с образованием -СН=СН-СН=СН-или -(СН2)Ч-, где с.| означает число от 2 до 6, а Я5 и Я6 определены выше;
ЯХ в каждом случае независимо означает водород, С1-12алкил или С3-9циклоалкил, причем указанные С1-12алкил или С3-9циклоалкил могут по выбору содержать, по меньшей мере, одну ненасыщенную связь;
Υ означает -О-, -ИЯ19-, -8-, -СНЯ19- или ковалентную связь;
Я19 в каждом случае независимо означает водород, С1-6алкил, бензил, фенил, гидрокси (С2-10)алкил, амино(С2-10)алкил, моно(С1-4)алкиламино(С2-8)алкил, ди(С1-4)алкиламино(С2-8)алкил или карбокси(С2-10)алкил;
Я7 означает водород, С1-12алкил, С6-12ар (С1-12)алкил, С6-12арил, гидрокси(С1-12)алкил, амино(С1-12)алкил, моно(С1-12)алкиламино(С1-12) алкил, ди(С1-12)алкиламино(С1-12)алкил, карбокси(С1-12)алкил, гидрокси, С1-20алкокси, С6-12ар (С1-20)алкокси,С6-12арилокси,гетероарилокси, имеющий 5-14-членное кольцо, или моно- или ди(С1-12)алкиламино, при условии, что если Я7 означает гидрокси, С1-20алкокси, С6-12ар(С1-20) алкокси, С6-12арилокси, гетероарилокси, имеющий 5-14-членное кольцо, или моно- или ди (С1-12)алкиламино, то η означает число, не равное 0;
Я8, Я9 и Я10 независимо означают водород, С1-12алкил, С6-12ар(С1-12)алкил, С6-12арил, гидрокси(С1-12)алкил, амино(С1-12)алкил, моно(С1-12) алкиламино(С1-12)алкил, ди(С1-12)алкиламино (С1-12)алкил или карбокси(С1-12)алкил;
или Я7 и Я8 объединены с образованием
-(СН2)у-, где у означает 0 (простая связь), 1 или
2, а Я9 и Я10 определены выше; или Я7 и Я10 объединены с образованием -(СН2)Г, где ΐ означает (простая связь) или целое число от 1 до 8, а Я8 и Я9 определены выше; или Я8 и Я9 объединены
Ί с образованием -(СН2)Г-, где г означает число от до 8, а К7 и К10 определены выше;
Х означает кислород или ΝΗ;
К11 означает водород, С1-12алкил, С6-12ар (С1-12)алкил, С6-12арил, гидрокси(С1-12)алкил, амино(С1-12)алкил, моно(С1-12)алкиламино(С2-10) алкил, ди(С1-12)алкиламино(С2-10)алкил или карбокси(С1-12)алкил;
Ка, Кь и Кс независимо означают водород, С1-12алкил, гидрокси, С1-20алкокси, С6-12арилокси, С6-12ар(С1-20)алкокси, С1-20алкоксикарбонилокси, циано или -СО2К;
К означает С1-12алкил, трихлорэтил, С3-9 циклоалкил, фенил, бензил,
или
где К1 и Ке независимо означают водород, С1-6 алкил, С2-6алкенил или фенил,
Кг означает водород, С1-6алкил, С2-6алкенил или фенил, Кд означает водород, С1-6алкил, С2-6 алкенил или фенил и К11 означает С6-12ар(С1-12) алкил или С1-6алкил;
η означает число от 0 до 8 и т означает число от 0 до 4.
Остаток -Ь-ХКЗК2 присоединен к бензольному кольцу в орто-, мета- или пара-положении по отношению к Υ, предпочтительно в метаположении.
соединения имеют
Предпочтительные структуру формулы 1а
где каждая группа определена, как описано выше для формулы I.
В общей формуле I и формуле 1а, где К2 означает группу
Ζ' означает С3-6алкенил, например, аллил или С1-6алкил, например, метил, этил, пропил или пентил, который необязательно имеет ки слородсодержащую группу внутри цепи и необязательно замещен группой, выбранной из следующих групп: гидрокси, С1-6алкокси, ΝΗ8Ο2Β16. СО2К15, СОХК13К14 или <ОЛК К8, а К12 означает водород, С3-7гетероциклоалкил, например, пирролидин или морфолин; С6-12арил, например, фенил, который необязательно замещен СО2К15, или гетероарил, например, оксадиазол, который необязательно замещен гидроксилом, триазол или тетразол, необязательно замещенный С1-6алкилом.
В общей формуле I и формуле 1а, где К1
Ζ означает простую связь или С1-6алкил, например, метил, изопропил или изобутил и К12 означает водород, С3-7циклоалкил, арил или гетероарил. Если Ζ означает простую связь, К12 предпочтительно по выбору замещен фенилом, С3-7циклоалкилом, например, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом, дифенилметилом или дициклогексилметилом. Если Ζ означает С1-4алкил, К12 предпочтительно означает водород, циклоалкил, например, циклогексил или гетероарил, например, тиенил или фурил.
Подходящие значения К12 включают С6-10 арил, пиридинил, тиофенил (т.е. тиофен), хиназолинил, хинолинил, изохинолинил, или тетрагидрохинолинил, любой из которых необязательно замещен одной или двумя следующими группами: гидрокси, нитро, трифторметил, галоген, С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-6аминоалкил, С1-6аминоалкокси, амино, моно(С1-4)алкиламино, ди(С1-4)алкиламино, С2-6алкоксикарбониламино, С2-6алкоксикарбонил, карбокси, С1-6гидроксиалкил, С2-6гидроксиалкокси, С2-10моно (карбоксиалкил)амино, бис(С2-10карбоксиалкил) амино, С6-14ар(С1-6)алкоксикарбонил, С2-6 алкинилкарбонил, С1-6алкилсульфонил, С2-6алкенилсульфонил, С2-6акинилсульфонил, С1-6алкилсульфинил, С1-6алкилсульфонамидо, амидино, гуанидино, С1-6алкилиминоамино, формилиминоамино, С2-6карбоксиалкокси, С2-6карбоксиалкил, карбоксиалкиламино, циано, трифторметокси, перфторэтокси, С1-6ацилокси и К17К18№О2-, где К17 и К18 независимо выбирают из группы, включающей водород, С1-6алкил, С3-7 циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-10арил, С6-10ар(С1-4)алкил, пиридил, пиридил(С1-4)алкил, карбокси(С1-6)алкил, С1-4алкоксикарбонил(С1-4) алкил, циано(С2-6)алкил, гидрокси(С2-6)алкил, С1-4алкокси(С2-6)алкил, моно- и ди(С1-4)алкиламино(С2-6)алкил или К17 и К18 могут быть объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклического кольца, которое выбирают из группы, включающей Ν-морфолино, Ν-пиперазинил (необязательно Ν'-замещенный С1-6алкилом, С1-6гидроксиалкилом, С6-10арилом, С6-10арил(С1-6)алкилом, С1-6алкилсульфонилом, С6-10арилсульфонилом, С1-6алкилкарбонилом, морфолино или С6-10арилкарбонилом), Ν-пирролил, Ν-пиперидинил, Ν-пирролидинил, Ν-дигидропиридил, Νиндолил, в которых гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено одним или двумя заместителями: гидрокси, С1-8алканоилокси, С1-6алкокси, С6-10арилокси, амино, монои ди-(С1-6)алкиламино, С1-8алканоиламино, С1-4 алкил, С3-7циклоалкил, С6-10арил, С6-10ар(С1-4) алкил, гетероцикл, гетероциклоалкил, карбокси (С1-6)алкил, С1-4алкоксикарбонил(С1-4)алкил, циано(С2-6)алкил, гидрокси(С2-6)алкил, С1-4алкокси(С2-6)алкил, моно- и ди-(С1-4)алкилозначает группу амино(С2-6)алкил, карбокси, С1-6алкоксикарбонил, карбоксамидо, формил, С1-6алканоил, С6-10ароил, С6-10ар(С1-4)алканоил, сульфонил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкоксисульфонил, сульфонамидо, фосфонил, фосфорамидо или фосфинил.
Я12 более предпочтительно означает одну из следующих групп: фенил, нафтил, пиридил, тиофенил, хинолинил или изохинолинил, необязательно замещенные одним или двумя заместителями: хлор, метокси, метил, трифторметил, фенил, циано, нитро, амино, диметиламино, алкилсульфонил, арилсульфонил или Κ.17Κ.18Ν8Θ2-, где Я17 и Я18 определены выше.
Особенно предпочтительные комбинации Я1 и Я2 включают следующие:
(А) Я1 и Я2 объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием Сз-7гетероциклоалкильной или С3-7гетероциклоалкенильной групп, которые необязательно являются бензоконденсированными и необязательно содержат атом кислорода или дополнительный атом азота и которые могут быть необязательно замещены следующими группами: С1-6алкил, гидрокси, С1-4алкокси, С2-6алкоксикарбонил, формил, (С6-10)ар(С1-4)алкил, С6-10 арил, пиридил, гидроксиалкоксиалкил, галоген или NЯ13Я14 или (Б) Я1 означает С3-7циклоалкил или С3-7 циклоалкенил, любой из которых необязательно замещен следующими группами: С1-6алкил, гидрокси, С1-4алкокси, галоген, карбоновая кислота, эфир С1-4карбоновой кислоты или NЯ13Я14, и Я2 означает С3-6алкенил или С3-6алкинил, любой из которых необязательно замещен следующими группами: С1-6алкил, гидрокси, С1-4алкокси, галоген, карбоновая кислота, эфир С1-4карбоновой кислоты или NЯ13Я14 или (С) Я1 означает С3-7гетероциклоалкил(С1-6) алкил, С3-7гетероциклоалкенил(С1-6)алкил, гетероарил(С1-6)алкил, С3-7гетероциклоалкил(С3-6) алкенил, С3-7гетероциклоалкенил(С3-6)алкенил, гетероарил(С3-6)алкенил, С3-7гетероциклоалкил (С3-6)алкинил, С3-7гетероциклоалкенил(С3-6)алкинил, гетероарил(С3-6)алкинил, ди(С5-10арил) (С1-3)алкил, ди(С3-8циклоалкил)(С1-3)алкил или ди(С3-8циклоалкенил)(С1-3)алкил, любой из которых необязательно замещен следующими группами: С1-6алкил, гидрокси, С1-4алкокси, галоген, карбоновая кислота, эфир С1-4карбоновой кислоты или NЯ13Я14; и Я2 означает группу
где Я12 и Ζ' имеют значения и предпочтительные значения, определенные выше.
Я3 может означать водород, С1-3алкил, галоген или С1-2алкокси, Я3 предпочтительно означает С1-3алкил, например, метил или галоген, например, хлор или бром.
Я4, Я5 и Я6 могут независимо означать водород или галоген, Я4, Я5 и Я6 предпочтительно означают водород или галоген, например фтор.
Υ предпочтительно означает двухвалентный кислород (-О-), -NЯ19- или ковалентную связь, наиболее предпочтительно -О-.
Я19 предпочтительно означает водород, С1-6алкил и С3-6циклоалкил.
Я11 предпочтительно означает водород, С1-6алкил или С6-10ар(С1-6)алкил.
Я7, Я8, Я9 и Я10 предпочтительно независимо означают одну из следующих групп: водород, С1-6алкил, С6-10ар(С1-6)алкил, С6-10арил, С2-10 гидроксиалкил или С2-7карбоксиалкил. Подходящие значения Я7, Я8, Я9 и Я10 включают водород, метил, этил, пропил, н-бутил, бензил, фенилэтил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 4гидроксибутил, 2-карбоксиметил, 3-карбоксиэтил и 4-карбоксипропил. Предпочтительными соединениями также являются соединения, в которых Я7 и Я8 объединены с образованием -(СН2)У-, где у наиболее предпочтительно означает 2. Другой группой предпочтительных соединений являются соединения, в которых Я8 и Я9 объединены с образованием -(СН2)Г-, где г наиболее предпочтительно означает 2.
Х предпочтительно означает О.
Яа, Яь и Яс в формуле I предпочтительно означают следующие группы: водород, гидрокси, С1-6алкил, С1-6алкокси, циано или -СО2Я, где Я в каждом случае предпочтительно означает С1-4алкил, С4-7 циклоалкил или бензилоксикарбонил. Подходящие значения Яа, Яь и Яс включают водород, метил, этил, пропил, нбутил, гидрокси, метокси, этокси, циано, -СО2СН3, -СО2СН2СН3 и -СО2СН2СН2СН3. В наиболее предпочтительном варианте воплощения изобретения каждый Яа, Яь и Яс означает водород. Яа, Яь и Яс предпочтительно означают группу -СО2Я, где Я означает одну из представленных структур:
или
где Я4-Яь определены выше. Если Яа, Яь и Яс означают группу -СО2Я, где Я означает один из указанных остатков, то полученные соединения являются пролекарствами, которые обладают требуемым составом и биодоступностью. Я4, Яс и Яд предпочтительно означают водород, Яг означает метил, Яь предпочтительно означает бензил и трет-бутил.
Число η в формуле I предпочтительно равно от 0 до 6, более предпочтительно от 0 до 4 и наиболее предпочтительно 0, 1 или 2. Число т предпочтительно равно от 0 до 4, более предпочтительно 0, 1, 2 или 3.
Предпочтительная группа соединений, включенная в объем настоящего изобретения, включает соединения формулы 1а, в которых (А) Я1 и Я2 объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием С3- 7гетероциклоалкильной или С3-7гетероциклоалкенильной группы, которая необязательно является бензоконденсированной и необязательно содержит атом кислорода или дополнительный атом азота и которая может быть по выбору замещена следующими заместителями: С1-6алкил, гидрокси, С1-4алкокси, С2-6алкоксикарбонил, формил, (С6-10)ар(С1-4)алкил, С6-10 арил, пиридил, гидроксиалкоксиалкил, галоген или ΝΚ13Κ14, или (Б) К1 означает С3-7циклоалкил или С3-7 циклоалкенил, любой из которых необязательно замещен следующими группами: С1-6алкил, гидрокси, С1-4алкокси, галоген, карбоновая кислота, эфир С1-4карбоновой кислоты или ΝΚ13Κ14, и К2 означает С3-6алкенил или С3-6алкинил, любой из которых необязательно замещен следующими группами: С1-6алкил, гидрокси, С1-4алкокси, галоген, карбоновая кислота, эфир С1-4карбоновой кислоты или ΝΚ13Κ14, или (В) К1 означает С3-7гетероциклоалкил(С1-6) алкил, С3-7гетероциклоалкенил(С1-6)алкил, гетероарил(С1-6)алкил, С3-7гетероциклоалкил(С3-6) алкенил, С3-7гетероциклоалкенил(С3-6)алкенил, гетероарил(С3-6)алкенил, С3-7гетероциклоалкил (С3-6)алкинил, С3-7гетероциклоалкенил(С3-6)алкинил, гетероарил(С3-6)алкинил, ди(С5-10арил) (С1-3)алкил, ди(С3-8циклоалкил)(С1-3)алкил или ди(С3-8циклоалкенил)(С1-3)алкил, любой из которых необязательно замещен следующими группами: С1-6алкил, гидрокси, С1-4алкокси, галоген, карбоновая кислота, эфир С1-4карбоновой кислоты или ΝΚ13Κ14, и К2 означает группу:
•^2^к12 где К12 и Ζ' имеют значения и предпочтительные значения, описанные выше;
К13 и К14 независимо означают водород, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-10арил, С6-10ар(С1-4)алкил, пиридил, пиридил(С1-4)алкил, карбокси(С1-6)алкил, С1-4 алкоксикарбонил(С1-4)алкил, циано(С2-6)алкил, гидрокси(С2-6)алкил, С1-4алкокси(С2-6)алкил, моно- и ди-(С1-4)алкиламино(С2-6)алкил;
или К13 и К14 образуют С3-7гетероциклоалкильное кольцо;
К3 означает водород, С1-3алкил, галоген или С1-2алкокси;
К4, К5 и К6 означают водород или галоген. Υ означает -О-;
каждый Ка, Кь и Кс означают водород, С1-4 алкил, гидрокси, С1-4алкокси, фенокси, С1-4 алкилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, циано,
II о
или
К11 означает одну из следующих групп: водород, С1-6алкил, С6-10ар(С1-6)алкил, С6-10арил, С2-10гидроксиалкил, С2-10аминоалкил, моно(С1-4) алкиламино(С2-8)алкил, ди(С1-4)алкиламино(С2-8) алкил или С2-10карбоксиалкил;
К7, К8, К9 и К10 независимо означают одну из следующих групп: водород, С1-6алкил, С2-10 карбоксиалкил или С2-10гидроксиалкил или К7 и К8 объединены с образованием -(СН2)У-, где у равно 0, 1 или 2, а К9 и К10 определены выше;
или К7 и К10 объединены с образованием -(СН2)1-, где ΐ означает 0 (простая связь), или 1, 2 или 3, а К8 и К9 определены выше; или К8 и К9 объединены с образованием -(СН2)Г-, где г равно 2, 3 или 4, а К7 и К10 определены выше;
К20 означает водород или С1-10алкил, необязательно замещенный следующими группами: амино, моно-(С1-4)алкиламино, С1-6алкокси, гидрокси, карбокси, фенил, С1-4 алкилоксикарбонил, С6-10ар(С1-4)алкоксикарбонил, С1-6ациламино, циано или трифторметил;
п равно от 0 до 4 и т равно от 0 до 4.
Предпочтительная группа соединений прежде всего включает соединения формулы 1а, где 1
К1 означает циклопентил, циклогексил или циклогептил;
К2 означает аллил, дифенилметил или дициклогексилметил;
К3 означает водород, метил, хлор или С1-2 алкокси;
К4, К5 и К6 означают водород или галоген; Υ означает -О-;
Ка, Кь и Кс означают водород, гидрокси,
или и К
О О где К1 означает бензил или трет-бутил и где Кг означает водород или метил;
К11 означает водород, С1-4алкил, С2-4гидроксиалкил, С2-4карбоксиалкил, С2-4аминоалкил, диметиламино(С2-8)алкил или метиламино(С2-8) алкил;
К7, К8, К9 и К10 независимо означают одну из следующих групп: водород, С1-6алкил, С2-10 гидроксиалкил или С2-10карбоксиалкил, или К7 и К8 объединены с образованием -(СН2)У-, где у равно 1 или 2, а К9 и К10 определены выше;
или К7 и К10 объединены с образованием -(СН2)Ч-, где с.| означает 0 (простая связь) или 1, 2 или 3, а К8 и К9 определены выше; или К8 и К9 объединены с образованием -(СН2)Г-, где г равно 2, 3 или 4, а К7 и К10 определены выше;
Х означает -О-;
п равно числу от 0 до 4; и т равно 0, 1, 2 или 3.
где К11 означает бензил, метил, этил, изопропил, втор-бутил или трет-бутил и Кг означает водород или С1-6алкил;
Предпочтительным подклассом соединений формулы I прежде всего являются соединения формулы 11а и 1ГЬ
или их сольват, гидрат, фармацевтически приемлемая соль и пролекарство, где
К1А означает группу где ΖΑ означает простую связь или С1-6алкил и К12А означает водород, С3-7циклоалкил, С1-6алкокси, С6-12арил, необязательно замещенный следующими группами: галоген, гидрокси, гетероарил, дифенилметил или дициклогексилметил;
К2'' означает группу где ΖΒ означает С3-6алкенил или С1-6алкил, необязательно замещенный СО2К15 или СОК15; К12В означает водород, С1-6алкокси, моно- или ди(С1-3)алкиламино, фенил, замещенный СО2К15, оксадиазол, замещенный гидроксильной группой, или незамещенную С-присоединенную тетразольную группу; и К15 означает С1-3алкил или моно- или дигидроксифенил; или К1А и К2А могут быть объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием цикла, содержащего от трех до семи атомов, который необязательно содержит дополнительный атом азота или кислорода, и который по выбору является бензо- или пиридоконденсированным циклом, причем упомянутый цикл является предпочтительно насыщенным и необязательно содержит один или два заместителя при атоме углерода или азота, выбранных из группы, включающей галоген, гидрокси, ацилокси, С1-20 алкокси, С6-12арилокси, С1-12алкил, С3-9циклоалкил, С2-20алкенил, С2-20алкинил, С6-12 арил, С6-12ар(С1-12)алкил, гетероарил, имеющий 5-14-членное кольцо, гетероар(С1-4)алкил, С1-12 карбоксиалкил, С1-20алкоксикарбонил(С1-12)алкил, гидрокси(С1-20) алкокси(С1-12)алкил, циано (С2-10) алкил, гидрокси(С2-10)алкил, алкокси (С2-10)алкил, С1-20алкокси(С1-12)алкил, моно- и ди(С1-12) алкиламино(С2-10)алкил, карбокси, С1-20 алкоксикарбонил, карбоксамидо, формил, алканоил, ароил, аралканоил, сульфонил, алкилсульфонил, алкоксисульфонил и ΝΚ13Κ14 (в случае С-замещенного);
К3А означает С1-3алкил или галоген, предпочтительно хлор, бром или метил;
К11А означает водород, С6-10ар(С1-4)алкил или С1-4алкил;
Ка, КЬ и Кс означают водород;
а равно от 0 до 8, предпочтительно 0, 1, 2 или 3; и Ь равно от 0 до 8, предпочтительно 1, 2 или 3.
Наиболее предпочтительная группа соединений включает соединения формулы 11а, где
К1А означает группу ζ* \Р12Л где ΖΑ означает простую связь или С1-6алкил; и К12А означает водород, С3-7циклоалкил, С1-6алкокси, арил, необязательно замещенный галогеном или гидрокси, или гетероарил;
К2А означает группу где ΖΒ означает С3-6алкенил или С1-6алкил, необязательно замещенный СО2К15 или СОК15;
К12В означает водород, С1-6алкокси, или моно- или ди-С1-3алкиламино; и
К15 означает С1-3алкил или моно- или дигидроксифенил; или К1А и К2А объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием С3-7гетероциклоалкильной или С3-7гетероциклоалкенильной группы, которая необязательно является бензоконденсированным циклом и необязательно содержит атом кислорода или дополнительный атом азота, и которая может быть необязательно замещена следующей группой: С1-6алкил, гидрокси, С1-4 алкокси, С2-6алкоксикарбонил, формил, (С6-10) ар(С1-4) алкил, С6-10арил, пиридил, гидрокси (С1-4)алкокси(С1-4)алкил, галоген или ΝΡΆ4. где К13 и К14 определены выше;
К3А означает галоген, предпочтительно хлор;
ХА означает -О-;
К11А означает водород, С6-10ар(С1-4)алкил или С1-4алкил;
Ка, КЬ и Кс означают водород; и а равно 1.
Примеры соединений по настоящему изобретению включают, без ограничения перечисленным:
гидрохлорид [3 -{ 5-хлор-3 -(Ν-циклопентил-№[проп-2-енил]аминокарбонил)фенокси} пропоксиамино] карбоксамидина, трифторацетат [3 -{ 5-хлор-3-(4-бензилпиперидинилкарбонил)фенокси}пропоксиамино] карбоксамидина, трифторацетат |3-{5-хлор-3-(№№бис|2метоксиэтил]аминокарбонил)фенокси}пропоксиамино] карбоксамидина, трифторацетат [3-{5-хлор-3-(№метил-№ [2-{2-пиридил}этил]аминокарбонил)фенокси} пропоксиамино]карбоксамидина, трифторацетат [3 -{ 5-хлор-3-(№метил-№ [3-пиридилметил]аминокарбонил)фенокси}пропоксиамино]карбоксамидина, трифторацетат [3 -{ 5-хлор-3 -(Ν-этил-№[4пиридилметил]аминокарбонил)фенокси}пропоксиамино]карбоксамидина, трифторацетат этилового эфира 2-[5-{3(амидиноаминоокси)пропокси }-3-хлорфенил]М-{2-пиридилметил}аминокарбонил]уксусной кислоты, трифторацетат метилового эфира 2-[5-{3(амидиноаминоокси)пропокси }-3-хлорфенил]Ы-{2-пиридилметил}аминокарбонил]уксусной кислоты, трифторацетат [3-{5-хлор-3 -([2-{3,4-дигидроксифенил}-2-оксоэтил]-Ы-метиламинокарбонил)фенокси}пропоксиамино]карбоксамидина, трифторацетат [3-{5-хлор-3-(Ы-[2-{диметиламино }этил]-Ы-этиламинокарбонил)фенокси}пропоксиамино]карбоксамидина, трифторацетат [3 -{ 5-хлор-3 -(4-формилпиперазинилкарбонил)фенокси}пропоксиамино] карбоксамидина, трифторацетат [3 -{ 5 -хлор-3 -(4-фенилпиперазинилкарбонил)фенокси}пропоксиамино]карбоксамидина, трифторацетат [3 -{ 5 -хлор-3 -(4-бензилпиперазинилкарбонил)фенокси}пропоксиамино] карбоксамидина, трифторацетат [3 -{ 5 -хлор-3 -(Ν,Ν-диметиламинокарбонил)фенокси}пропоксиамино]карбоксамидина, трифторацетат [3-{5 -хлор-3 -(пиперидинилкарбонил)фенокси}пропоксиамино]карбоксамидина, трифторацетат [3-{5-хлор-3-(4-[2-пиридил] пиперазинилкарбонил)фенокси}пропоксиамино]карбоксамидина, трифторацетат [3-{5-хлор-3-(4-[4-пиридил] пиперазинилкарбонил)фенокси}пропоксиамино]карбоксамидина, трифторацетат [3-{5-хлор-3-(2-[1,2,3,4тетрагидро]изохинолинилкарбонил)фенокси} пропоксиамино]карбоксамидина, трифторацетат [3 -{ 5-хлор-3 -(азапергидроэпинилкарбонил)фенокси}пропоксиамино]карбоксамидина, трифторацетат этилового эфира 3-({5-[3(амидиноаминоокси)пропокси]-3-хлорфенил}Ν-бензилкарбониламино) пропановой кислоты, трифторацетат этилового эфира 1-({5-[3(амидиноаминоокси)пропокси]-3 -хлорфенил} карбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, трифторацетат [3 -{ 5-хлор-3-(морфолин-4илкарбонил)фенокси}пропоксиамино]карбоксамидина и трифторацетат метилового эфира 2-({5-[3(амидиноаминоокси)пропокси]-3-хлорфенил}Ν-метилкарбониламино )уксусной кислоты.
Другие варианты воплощения настоящего изобретения включают соединения формулы I, в которых две группы К образуют насыщенную или ненасыщенную углеводородную мостиковую связь, таким образом образуя дополнительный циклический остаток в полученных соединениях. Другие варианты воплощения настоящего изобретения включают соединения формулы I, в которых Ζ, К'-К4. Υ, т и η определены выше; и
A. К7 и К10 объединены с образованием -(СН2)о-, где о равно 1, 2 или 3;
К9 означает водород, алкил, аралкил, арил, гидроксиалкил или карбоксиалкил;
К8 означает водород и К11, Ка, Кь и Кс определены выше; или
Б. К9 означает водород, алкил, аралкил, арил, гидроксиалкил или карбоксиалкил;
К7 означает водород;
К8 и К10 объединены с образованием -(СН2)-(СН2)-(СН2)р-, где р равно 1, 2 или 3; и
К11, Ка, Кь и Кс определены выше; или
B. К11 и Кь объединены с образованием -(СН2)-(СН2)Г- или =ΟΗ-Ν^Η-ΝΗ-, где г равно
1, 2 или 3;
Ка означает водород или гидрокси;
Кс означает водород, алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, аралкокси, алкоксикарбамоилокси, циано или -СО2К-, где значение К определено выше;
К7, К8, К9 и К10 каждый независимо означают водород, алкил, аралкил, арил, гидроксиалкил или карбоксиалкил или К7 и К8 объединены с образованием -(СН2)у-, где у равно 0, 1 или 2; или
Г. Ка и Кс объединены с образованием -СН2-(СН2)8-, где 8 равно 1 или 2;
К11 означает водород, алкил, алкокси, арилокси, аралкокси, алкоксикарбонилокси, циано или -СО2К-, где К определено выше;
К7, К8, К9 и К10, каждый независимо, означают водород, алкил, аралкил, арил, гидроксиалкил или карбоксиалкил или К7 и К8 объединены с образованием -(СН2)у-, где у равно 0, 1 или
2.
Таким образом, описанные выше соединения (варианты воплощения изобретения А, Б, В и Г) можно представить следующими формулами соответственно:
где Ζ, Υ, Ка-Кс, η, т, о, р, г и 8 определены выше. Предпочтительные значения для каж17 дого из указанных переменных аналогичны описанным в формуле I.
Следует также понимать, что настоящее изобретение включает стереоизомеры, оптические изомеры, например, смеси энантиомеров, также как и индивидуальные энантиомеры и диастереомеры, которые образуются как следствие структурной асимметрии в выбранных соединениях представленных серий.
Соединения формулы I могут быть также в форме сольватов, прежде всего гидратов. Гидратация может происходить в процессе получения соединений или композиций, включающих указанные соединения, или в процессе хранения вследствие гигроскопической природы соединений. Определенные соединения формулы I являются производными, так называемыми пролекарствами. Термин пролекарство означает производное известного лекарственного препарата прямого действия, производное которого обладает улучшенными характеристиками по доставке лекарственного средства и терапевтическому действию и превращается в активное лекарственное средство с помощью ферментативного или химического процесса; см. ΝοΙαιϊ. Р.Е., Тйеогу апб Ртаебее оГ Ртобтид Кшебск (Теория и практика кинетики пролекарств), Ме1йобк ίη Еп/утоОду, 112:309-323 (1985); Вобог Ν., №ме1 Арргоасйек ίη Ртобтид Беыдп (Новые подходы в разработке пролекарств), Бтидк о! 1йе ЕиШте, 6(3):165-182 (1981) и Випбдаагб Н., Беыдп о! Ргобгидк: ВютеуетыЫеБепуабуек Гог Уапоик Еипс1юпа1 Сгоирк апб Сйетюа1 Епббек (Разработка пролекарств: биообратимые производные, содержащие различные функциональные группы и химические структуры), Бек1дп оГ Ргобгидк (под редакцией Н. Випбдаагб), Е1кеу1ег, №\у Уогк (1985). Подходящими пролекарствами являются соединения, в которых КД КЬ и/или Рс означают -СО2К, где Κν определен выше. См. патент США N 5466811 и 8аи1шет с соавт., Вюогд. Меб. Сйет. ЬеИ. 4:1985-1990 (1994).
Термин алкил, используемый в данном описании самостоятельно или в составе другой группы, означает радикалы с линейной или разветвленной цепью, содержащие вплоть до 12 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил, додецил.
Термин алкенил, используемый в данном описании, означает радикал с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 20 атомов углерода, причем, если длина цепи специально не ограничена, включающий без ограничения перечисленным, этенил, 1-пропенил, 2пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2бутенил и т.п. Длина цепи алкенила предпочтительно составляет от 2 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 8 атомов, наиболее предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода.
Термин алкинил, используемый в данном описании, означает радикал с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 20 атомов углерода, причем, если длина цепи специально не ограничена, указанный радикал содержит в цепи, по меньшей мере, одну тройную связь между двумя атомами углерода и включает, без ограничения перечисленным, ацетилен, 1-пропилен, 2-пропилен, и т. п. Длина цепи алкинила предпочтительно составляет от 2 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 8 атомов, наиболее предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода.
Во всех соединениях, содержащих остатки алкенила или алкинила в качестве заместителей, ненасыщенное звено, такое как винилен или ацетилен, предпочтительно не напрямую присоединено к азот-, кислород- или серосодержащему остатку.
Термин алкокси, используемый в данном описании, означает радикал с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 20 атомов углерода, если длина цепи специально не ограничена, причем указанный радикал соединен с атомом кислорода и включает без ограничений перечисленным, метокси, этокси, нпропокси, изопропокси, и т. п. Длина цепи алкоксильной группы предпочтительно составляет от 1 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода.
Термин арил, используемый в данном описании самостоятельно или в составе другой группы, означает моноциклические или бициклические ароматические группы, содержащие в кольце от 6 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода, такие как фенил, нафтил или тетрагидронафтил.
Термин гетероарил, используемый в данном описании, означает группы, имеющие от 5 до 14 циклических атомов, где 6, 10 или 14 πэлектронов распределены в циклической структуре, и содержащие атомы углерода и 1, 2 или 3 гетероатома кислорода, азота или серы (примерами гетероарильных групп являются: тиенил, бензо[Ь]тиенил, нафто [2,3-Ь]тиенил, тиантренил, фурил, пиранил, изобензофуранил, бензоксазолил, хроменил, ксантенил, феноксатиинил, 2Н-пирролил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3Ниндолил, индолил, индазолил, пуринил, 4Нхинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4аН-карбазолил, карбазолил, βкарболинил, фенантридинил, акридинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил, изоксазолил, фуразанил и феноксазинил).
Термин аралкил или арилалкил, используемый в данном описании самостоятельно или в составе другой группы, означает группы С1-6алкил, как описано выше, содержащие арильный заместитель, такой как бензил, фенилэтил или 2-нафтилметил.
Термин циклоалкил, используемый в данном описании самостоятельно или в составе другой группы, означает циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 9 атомов углерода. Типичными примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и циклононил.
Термин алкокси означает любую из описанных выше алкильных групп, связанную с атомом кислорода.
Термин галоген или гало, используемый в данном описании самостоятельно или в составе другой группы, означает хлор, бром, фтор или иод и предпочтительно хлор.
Термин моноалкиламин, используемый в данном описании самостоятельно или в составе другой группы, означает аминогруппу, которая замещена одной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода.
Термин диалкиламин, используемый в данном описании самостоятельно или в составе другой группы, означает аминогруппу, замещенную двумя алкильными группами, каждая из которых содержит от 1 до 6 атомов углерода.
Термин гидроксиалкил, используемый в данном описании, означает любую из описанных выше алкильных групп, замещенную одним или более гидроксильными остатками.
Термин карбоксиалкил, используемый в данном описании, означает любую из описанных выше алкильных групп, замещенную одним или более остатками карбоновой кислоты.
Термин гетероцикл, используемый в данном описании, означает насыщенную или полностью или частично ненасыщенную 3-7членную моноциклическую или 7-10-членную кольцевую бициклическую систему, которая содержит атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, которые независимо выбирают из группы, включающей О, N и 8, где гетероатомы азота и серы могут быть по выбору окисленными, азот может быть необязательно четвертичным, и указанная система включает любую бициклическую группу, в которой любое из вышеописанных гетероциклических колец является конденсированным с бензольным кольцом, и в которых атом углерода или атом азота гетероциклического кольца могут быть замещенными, если конечное соединение является устойчивым. Особенно подходящими являются циклы, содержащие один атом кислорода или серы, от 1 до 3 атомов азота, или один атом кислорода или серы, объединенный с одним или двумя атомами азота. Примерами таких гетероциклических соединений являются пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2 оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, пирролил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензимидазолил, тиадиазоил, бензопиранил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил, бензотиенил, тиаморфолинил, сульфоксид, тиаморфолинилсульфон и оксадиазолил. Остаток морфолино аналогичен остатку морфолинил.
Термин гетероатом, используемый в данном описании, означает атом кислорода (О), атом серы (8) или атом азота (Ν). Если в качестве гетероатома используют азот, то он может образовывать остаток ΝΚΥΚΖ, где Ку и К2 независимо друг от друга означают водород или С1-С8алкил, или они объединены с азотом, к которому они присоединены, с образованием насыщенного или ненасыщенного 5-, 6- или 7членного цикла.
Термин гетероарил включает 5- или 6членные ароматические гетероциклические кольца, содержащие один или более гетероатомов, которые выбирают из группы, включающей азот, серу и кислород, и конденсированные бициклические кольца, содержащие один или более атомов азота, серы и кислорода. Примерами таких групп являются оксадиазол, тиазол, тиадиазол, триазол, тетразол, бензимидазол, пиридин, фуран и тиофен.
С3-7 циклоалкенильная группа включает кольца, содержащие, по меньшей мере, одну двойную связь в кольце.
С3-7 гетероциклоалькильная группа включает кольца, содержащие один или более гетероатомов, которые выбирают из группы, включающей азот, серу и кислород, например, тетрагидрофуран-4-ил.
С3-7 гетероциклоалкенильная группа включает кольца, содержащие один или более гетероатомов, которые выбирают из группы, включающей азот, серу и кислород, и содержащие, по меньшей мере, одну двойную связь в кольце.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения относится к способу получения аминогуанидинсодержащего соединения формулы I, который включает взаимодействие аминогуанидина формулы к”
I где К11, Ка, Вь и Кс определены выше, с карбонилсодержащим соединением формулы
где К'-К6, Υ, η, т, К7, К8, К9 и К10 определены выше, с образованием амидиногидразона, и последующее избирательное восстановление двойной связи между атомом углерода и атомом азота гидразона, содержащейся в амидиногидразоне.
Аминогуанидин обычно получают в виде соли, предпочтительно в виде нитрата. Первую стадию проводят при температуре окружающей среды с использованием спирта в качестве растворителя. К реакционной смеси добавляют кислоту, такую, как 4н. НС1 в диоксане.
Другим вариантом воплощения настоящего изобретения является способ получения гидроксигуанидинсодержащего соединения формулы I, который включает взаимодействие алкоксиаминсодержащего соединения формулы
где К1-К6, Υ, η, т, К7, К8, К9 и К10 определены выше, с реагентом для введения остатка гуанидина. Предпочтительные реагенты для введения остатка гуанидина включают аминоиминосульфоновую кислоту, необязательно замещенные 1Н-пиразол-1-карбоксамидины или Ν,Ν'-бис (трет-бутоксикарбонил)-8-метилизотиомочевину.
На схемах 1а, 1Ь и 1с представлены стадии синтеза для получения соединений согласно настоящему изобретению.
Галогенированные фенолы 1 могут содержать одну защитную группу (Ра является защитной группой) с использованием ряда защитных групп, известных в данной области, таких как сложные эфиры и бензиловые эфиры, см. книгу (бтеепе, Т.У. и ХУиК Р.С.М., Рго1ссНус Сгоирк ίη Отдашс ЗупЛекк, (Защитные группы в органическом синтезе), 2-ое издание, ίοΐιη \УПеу апб 8оп5, 1пс. №\ν Υο6< (1991)). Удаление защитных групп обычно проводят в условиях, хорошо известных в данной области техники. Например, удаление бензиловых эфирных групп можно проводить путем каталитического гидрирования в таких растворителях, как этанол или тетрагидрофуран, с использованием в качестве катализатора палладия на угле. Удаление ацетатных групп проводят щелочным гидролизом, наиболее предпочтительно с использованием гидроксида натрия в водном тетрагидрофуране.
Другие соединения согласно изобретению получают с использованием фенолов 1, галогенированных в орто- или пара-положении по отношению к гидроксильной группе, вместо фенолов 1, галогенированных в мета-положении.
Галогенированные фенолы 1 карбоксилируют с образованием фенолсодержащих карбоновых кислот 2, которые затем взаимодействуют с подходящими аминами с образованием фенолсодержащих амидов 3. Фенолсодержащие амиды 3 вступают в реакцию конденсации с соединением 4 (для Ь=ОН) по реакции сочетания Мицунобу (МйкипоЬи О., 8упШе§к 1 (1981)), где группа РЬ в соединении 4 может означать подходящую защитную группу для гидроксильных остатков. В альтернативном варианте в реакции Мицунобу можно использовать подходящие диолы (РЬ=Н). Предпочтительные условия реакции конденсации заключаются в использовании триалкилфосфина или триарилфосфина, таких как трифенилфосфин или три-нбутилфосфин, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, и азодикарбонилсодержащего реагента, такого как диэтилазодикарбоксилат или 1,1'(азодикарбонил)дипиперидин. Типичная группа
РЬ (где РЬ является защитной группой для гидроксильных остатков) хорошо известна в данной области и представлена сложноэфирными группами или бензиловым эфиром (бгеепе, Τ.ν. апй ΧνιιΚ Р.б.М., см. выше). В другом варианте, где Ь является реакционноспособной удаляемой группой, такой как галогенид или сульфонат, фенол 3 может быть обработан основанием, таким как гидрид натрия, в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, а затем обработан соединением 4. Удаление группы РЬ обычно проводят в условиях, хорошо известных в данной области техники. Например, удаление бензильных групп проводят путем каталитического гидрирования в растворителе, таком как этанол или тетрагидрофуран, с использованием в качестве катализатора палладия на угле. Удаление ацетатной группы проводят щелочным гидролизом, наиболее предпочтительно с использованием гидроксида натрия в водном тетрагидрофуране.
Спирт 5 превращают в соединение 6 путем реакции Мицунобу с использованием производного Ν-гидроксициклического имида, такого как Ν-гидроксифталимид. Удаление фталимидной защитной группы осуществляют в стандартных условиях, хорошо известных в данной области техники (бгеепе, Τ.ν. апй νιιΚ Р.б.М., см. выше), например, в присутствии боргидрида натрия в смеси соответствующего спирта (например, этанола или 2-пропанола) с водой и последующим подкислением. В другом варианте удаление защитной группы может быть проведено с помощью гидразина или метиламина.
Введение остатка гуанидина в полученный алкоксиамин с образованием соединения 7 проводят с использованием стандартных реагентов, таких как аминоиминосульфоновая кислота (см. статью МШет А.Е. и ВщсйоГГ 1.1. 8уи1йе818 777 (1986)) или гидрохлорид 1Н-пиразол-1-карбоксамидина (см. статью Вегпа1о\\'1сх М.8. и соавт.
1. Отд. Сйеш. 57(8):2497 (1992)), или с использованием замещенных реагентов для введения остатка гуанидина, таких как Ν,Ν'-бисСтретбутоксикарбонил)-8-метилизотиомочевины (см. статью Вегдегоп КД. и МсМапк 1.8. 1. Огд. Сйеш. 52:1700 (1987)), или Ν-Κα, Ν-К, №-Кс-1Нпиразол-1-карбоксамидина, где Ка, КЬ Кс определены выше для формулы I. Подходящие 1Нпиразол-1-карбоксамидины включают Ν,Ν'бис(трет-бутоксикарбонил)-1Н-пиразол-1-карбоксамидин и ^№-бис(бензилоксикарбонил)1Н-пиразол-1-карбоксамидин (все перечисленные реагенты могут быть получены в соответствии с методикой, описанной в статье Вегпа1о\\'1сх М.8. и соавт., Тейайейтоп Ьейетк 34:3389 (1993)).
Алкоксигуанидины (в которых К||=Н) могут быть по выбору алкилированы с использованием таких реагентов, как алкилбромиды, и оснований, таких как бикарбонат натрия, в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, с образованием соединений, в которых К11 является алкилом.
На схеме 1Ь представлен альтернативный синтез соединений, где Х является ΝΗ. Фенолсодержащий амид 3 может быть превращен в соединение 9 по реакции Мицунобу с использованием соединения 8, где Ь=ОН и группы Рс являются алкильными группами или объединены с образованием циклоалкильной или циклоалкенильной групп. В другом варианте, если в соединении 8 группа Ь является реакционноспособной удаляемой группой, такой как галогенид или сульфонат, фенол 3 может быть обработан основанием, таким как гидрид натрия, в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, и затем обработан соединением 8. Защитные группы Рс могут быть удалены для получения соединения 9 с использованием стандартных условий, хорошо известных в данной области техники, например в присутствии п-толуолсульфокислоты в ацетоне (бтеепе, Τ.ν. апй νιιΚ Р.б.М., см. выше).
Соединение 9 далее превращают в амидиногидразон 11 с использованием стандартных условий, например, обработкой аминогуанидином, таким как аминогуанидин или 2гидразиноимидазолин, необязательно в присутствии кислоты, такой как азотная кислота, хлористый водород или бромистый водород, в соответствующем растворителе, например, этаноле или метаноле, которые дополнительно могут содержать другие растворители, такие как дихлорметан или тетрагидрофуран. Превращение соединения 11 в соединение 12 проводят в мягких условиях, хорошо известных в данной области техники, например, с помощью боргидрида лития в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран или метанол, при различных температурах вплоть до температуры кипения. В качестве альтернативного метода можно использовать каталитическое гидрирование в присутствии палладия на угле.
Если Ка, КЬ и/или Кс являются защитной группой, например, трет-бутилоксикарбонильной группой (Вос), то такие защитные группы могут быть по выбору удалены обработкой кислотой, обычно трифторуксусной кислотой в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или вода, или газообразным НС1, растворенным в подходящем растворителе, таком как 1,4диоксан.
На схеме 1с представлен альтернативный синтез, который можно использовать параллельно для получения набора соединений 7. Карбоксильная группа кислоты 2 может быть заблокирована защитной группой (Рс), такой как бензиловый эфир, и Ра группой (описанной выше), удаляемой в присутствии реагента, такого как фторид тетрабутиламмония, известных в данной области техники (бтеепе Τ.ν. апй νιιΐδ Р.б.М., см. выше), с образованием фенола 33. Фенол 33, в котором группа Ь является реакци25 онноспособной удаляемой группой, такой как галогенид или сульфонат, может быть затем обработан основанием, таким как карбонат цезия, в растворителе, таком как ацетонитрил, и введен в реакцию с соединением 4. Группа РЬ может быть удалена, как описано выше, с образованием спирта 34, который может быть превращен в соединение 35 по реакции Мицунобу с использованием производного Ν-гидроксициклического имида, такого как Ν-гидроксифталимид. Фталимидная защитная группа может быть удалена и в полученный алкоксиамин может быть введен остаток гуанидина, как описано выше, а группа Рс (например, бензильная группа) может быть затем удалена с образованием соединения 36 в стандартных условиях, хорошо известных в данной области техники, например, с использованием водного гидроксида натрия в этаноле (Сгеепе Т.А. апб Аи1з Р.С.М., см. выше). Карбоновая кислота 36 может вступать в реакцию конденсации с различными аминами с последующей очисткой, что позволяет параллельно получить набор соединений 7.
По альтернативной схеме О-фталамидсодержащие промежуточные соедиения 6 получают путем взаимодействия соответствующих фенолсодержащих амидов 3 в щелочных условиях с реагентом 23, который содержит удаляемую группу Ь' (схема 2). В данной схеме представлен ограниченный ряд соединений, в которых К10 означает водород. Реагент 23 получают по реакции соединения (22), содержащего две удаляемые группы, Ь и Ь', в щелочных условиях с Ν-гидроксифталимидом (Кйаббкаг и 8атап! 1пб1ап I. Сйет. зес. В 1137 (1993)).
Соединения, в которых К7 и К10 (III) или К8 и К10 (IV) объединены с образованием метиленового звена, можно синтезировать путем замещения циклического кетона, содержащего реакционноспособную группу Ь, которая напрямую или ненапрямую присоединена к атому углерода в составе цикла. Примеры подходящих реагентов включают 2-гидроксициклопентанон, 3-гидроксициклопентанон, 2-гидроксициклогексанон и 3-гидроксициклогексанон.
Схема 1с
Соединения формулы VI, где К11 и КЬ объединены с атомами азота, к которым они присоединены, с образованием циклической структуры, получают путем использования гетероциклического амина Х (см. ниже) вместо аминогуанидина, как указано выше на схемах.
XI
Соединения формулы V, где Ка и Кс объединены с атомами азота, к которым они присоединены, с образованием остатка имидазолина, получают путем использования 2-гидразиноимидазолина XI (см. выше) вместо аминогуанидинов, как указано выше на схемах.
При использовании в медицинских целях предпочтительными являются фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, причем анион в указанных солях не должен в значительной степени увеличивать токсичность или оказывать влияние на фармакологическую активность органического катиона. Кислотноаддитивные соли получают либо путем взаимодействия органического основания формулы I с органической или неорганической кислотой, предпочтительно в растворе, или с использованием одного из стандартных методов, подробно описанных в литературе и известных специалистам в данной области техники. Примерами подходящих органических кислот являются карбоновые кислоты, такие как малеиновая кислота, уксусная кислота, винная кислота, пропионовая кислота, фумаровая кислота, изотионовая кислота, янтарная кислота, цикламовая кислота, пивалоновая кислота и т.п.; приемлемыми неорганическими кислотами являются галогенводородные кислоты, такие как НС1, НВг, Ш; серная кислота, фосфорная кислота и т. п. Предпочтительными кислотами, подходящими для получения кислотно-аддитивных солей, являются НС1 и уксусная кислота.
Соединения по настоящему изобретению представляют новый класс эффективных ингибиторов металло, кислых, тиоловых и сериновых протеаз. Примерами сериновых протеаз, ингибируемых соединениями по настоящему изобретению, являются эластаза нейтрофилов из лейкоцитарной фракции - протеолитический фермент, включенный в патогенез энфиземы; химотрипсин и трипсин - пищеварительные ферменты; эластаза из поджелудочной железы и катепсин С - химотрипсинподобная протеаза, также ассоциированная с лейкоцитами; тромбин и фактор Ха - протеолитические ферменты, включенные в путь свертывания крови. Соединения по настоящему изобретению используют также для ингибирования термолизина металлопротеазы, и пепсина - кислой протеазы. Соединения по настоящему изобретению предпочтительно используют для ингибирования трипсинподобных протеаз.
Конечной целью применения соединений, ингибирующих химотрипсин и трипсин, является лечение панкреатита. Эффективность и другие биохимические параметры по ингибированию ферментов для использования по указанному назначению соединений по изобретению можно легко определить с использованием стандартных биохимических методов, хорошо известных в данной области техники. Диапазон действующих доз для специфического целевого применения, естественно, зависит от природы и степени тяжести заболевания пациента или животного, подлежащего лечению, которые определяются практикующим диагностом. Предполагается, что используемый диапазон доз для получения эффективного терапевтического действия составляет от 0,01 до 10 мг на кг в день.
Соединения по настоящему изобретению, различающиеся по их способности ингибировать фактор Ха или тромбин, могут быть использованы для ряда терапевтических целей. В качестве ингибиторов тромбина или фактора Ха соединения по настоящему изобретению ингибируют образование тромбина. Следовательно, эти соединения могут быть использованы для лечения или профилактики состояний, характеризующихся аномальным венозным или артериальным тромбозом, включая образование или действие тромбина. Эти состояния включают, без ограничения перечисленным, тромбоз глубоких вен, рассеянную внутрисосудистую коагулопатию, которая наблюдается при септическом шоке, вирусных инфекциях и онкологических заболеваниях; инфаркт миокарда; инсульт; шунтирование коронарной артерии; образование фибрина в глазном яблоке; вправление бедренного сустава и образование тромба, которое происходит либо в результате тромболитической терапии, либо в результате пластической чрескожной операции на коронарных сосудах (РСТА).
Другой областью применения является использование упомянутых ингибиторов тромбина в качестве антикоагулянтов либо введенных в материалы, либо физически связанных с материалами, которые используются для производства устройств для сбора крови, искусственного кровообращения и хранения крови, таких как катетеры, аппараты для диализа крови, шприцы и пробирки для отбора крови, системы кровообращения и стенты. Соединения по настоящему изобретению могут быть также использованы в качестве антикоагулянтов для аппаратов искусственного кровообращения.
Показано, что металлические стенты снижают рестеноз, но являются тромбогенными. Стратегией для снижения тромбогенности стентов является нанесение, включение, адсорбция или ковалентное связывание тромбинингибирующего агента на поверхность или с поверхностью стента. Для этой цели могут быть использованы соединения по настоящему изобретению. Соединения по изобретению могут быть связаны или включены в растворимые и/или биодеградабельные полимеры и затем нанесены в качестве покрытия на материалы для изготовления стентов. Такие полимеры включают поливинилпирролидон, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенные остатками пальмитоила, полимолочную кислоту, полигликолевую кислоту, сополимеры полимолочной и полигликолевой кислоты, поли-эпсилон-капролактон, полигидроксимасляную кислоту, полиортоэфиры, полиацетали, полидигидропираны, полицианоакрилаты и поперечно сшитые или амфипатические блоксополимеры гидрогелей. См. заявку на выдачу европейского патента 761251, заявку на выдачу европейского патента 604022, канадский патент 2164684 и опубликованные заявки РСТ №О 96/11668, №О 96/32143 и №О 96/38136.
Ввиду действия фактора Ха и тромбина на клетки хозяина таких типов, как клетки гладкой мускулатуры, эндотелиальные клетки и нейтрофилы, соединения по настоящему изобретению могут быть дополнительно использованы для лечения или профилактики респираторного дистресс-синдрома у взрослых, воспалительных реакций, заживления ран, повреждения после повторной перфузии, атеросклероза и рестеноза, возникающего после повреждения, такого как пластическая операция на сосудах с использованием надувного баллона, атеректомия и установка артериального стента.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения неоплазии и метастаза, а также нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.
При использовании в качестве ингибиторов тромбина или фактора Ха соединения по настоящему изобретению можно вводить в эффективном количестве в диапазоне доз от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела, по схеме приема в виде суточных однократных или 2-4 небольших доз.
При использовании в качестве ингибиторов тромбина соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с тромболитическими агентами, такими как тканевой активатор плазминогена, стрептокиназа и урокиназа. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с другими антитромботическими средствами или антикоагулянтами, такими как антагонисты фибриногена и антагонисты рецептора тромбоксана, но без ограничения области изобретения перечисленным.
Эластаза лейкоцитов человека выделяется полиморфонуклеарными лейкоцитами в очагах воспаления, и таким образом ее выделение является причиной ряда патологических состояний. Предполагается, что соединения по настоящему изобретению будут обладать противовоспалительным действием, которое можно использовать при лечении подагры, ревматоидного артрита и других воспалительных процессов, а также при лечении эмфиземы. Ингибирующие свойства соединений по настоящему изобретению по отношению к эластазе лейкоцитов определяют способом, описанным ниже. Катепсин С также включен в патологические состояния при артрите, подагре и эмфиземе, и, кроме того, при гломерулонефрите и инвазиях легких, вызванных инфекциями в легких. Для целевого применения соединений формулы I в качестве ингибиторов ферментов свойства этих соединений можно легко определить с использованием стандартных биохимических методов, хорошо известных в области техники.
Ингибирующие свойства соединений, включенных в объем настоящего изобретения, по отношению к катепсину С определяют по следующему методу. Препарат частично очищенного катепсина С человека получают по методике, описанной в статье Ваидй и соавт., ВюсйешЩгу 15:836 (1979). Основным источником для получения эластазы лейкоцитов и катепсина С (с химотрипсинподобной активностью) являются гранулоциты. Лейкоциты подвергают лизису и выделяют гранулоциты. Гранулоциты экстрагируют 0,20М раствором ацетата натрия, рН 4,0 и экстракты диализуют против 0,05М трис-буферного раствора, содержащего 0,05М ЫаС1, рН 8,0 при 4°С в течение ночи. В процессе диализа белковая фракция выпадает в осадок и ее выделяют центрифугированием. Эта фракция содержит основное количество химотрипсинподобной активности гранулоцитов. Для каждого фермента получают специфические субстраты, а именно №8ис-А1а-А1а-Рго-Уа1-пнитроанилид и 8ис-А1а-А1а-Рго-Рйе-пнитроанилид. Последний не гидролизуется эластазой лейкоцитов. Препараты ферментов анализируют в 2,00 мл 0,10М Нерек буферного раствора, рН 7,5, содержащего 0,50М ЫаС1, 10% диметилсульфоксида и в качестве субстрата 0,0020М 8ис-А1а-А1а-Рго-Рйе-п-нитроанилида.
Гидролиз субстрата, содержащего пнитроанилид, контролируют по поглощению при 405 нм и 25°С.
Используемый диапазон доз в случае применения соединений по настоящему изобретению в качестве ингибиторов эластазы нейтрофилов и в качестве ингибиторов катепсина С зависит от природы и степени тяжести патологического состояния, которые определяются практикующим диагностом, причем диапазон доз при использовании указанных соединений для лечения вышеупомянутых патологических состояний составляет от 0,01 до 10 мг/кг массы тела в день.
Соединения по настоящему изобретению, которые ингибируют урокиназу или активатор плазминогена, могут быть эффективно использованы для лечения патологических состояний, сопровождающихся избыточным ростом клеток. Такие соединения по настоящему изобретению могут быть также использованы при лечении доброкачественной гипертрофии предстательной железы и карциномы предстательной железы, при лечении псориаза и в качестве абортивных средств. Для целевого применения этих соединений эффективность действия и другие биохимические параметры характеристик ингибирующей активности для соединений по настоящему изобретению можно легко определить с использованием стандартных биохимических методов, хорошо известных в области техники. Диапазон действующих доз в случае указанного применения зависит от природы и степени тяжести патологического состояния пациента или животного, подлежащего лечению, которые определяются практикующим диагностом. Предполагается, что для достижения эффективного терапевтического эффекта диапазон основной дозы составляет от приблизительно 0,01 до 10 мг/кг в день.
Дополнительная область применения соединений по настоящему изобретению включает анализ промышленно выпускаемых ферментативных реагентов для определения концентрации активных центров. Например, химотрипсин выпускается в качестве стандартного реагента для количественного клинического определения активности химотрипсина в соке поджелудочной железы и фекалиях. Такие методы анализа используют для диагноза нарушений в желудочно-кишечном тракте и поджелудочной железе. Панкреатическая эластаза также выпускается в качестве реагента для количественного определения а1-антитрипсина в плазме. Концентрация а1-антитрипсина в плазме возрастает в процессе некоторых воспалительных реакций, а недостаточность а1-антитрипсина связана с увеличением частоты заболеваний легких. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для повышения точности и воспроизводимости таких анализов с помощью титраметрической стандартизации промышленно выпускаемых препаратов эластазы. См. патент США Νο 4499082.
Активность протеаз в различных белковых экстрактах в процессе очистки определенных белков является широко распространенной проблемой, так как присутствие протеаз усложняет процесс и искажает результаты выделения белка. Некоторые протеазы, содержащиеся в таких экстрактах, можно ингибировать в процессе выделения с помощью соединений по настоящему изобретению, которые прочно связывают различные протеолитические ферменты.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть введены любому животному, на котором можно испытать положительное действие соединений по изобретению. Предпочтительным среди таких животных является человек, хотя область изобретения этим не ограничивается.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть введены любым способом для достижения необходимой цели. Например, способ введения может быть парентеральным, подкожным, внутривенным, внутримышечным, внутрибрюшинным, чрескожным, трансбуккальным или в глазное яблоко. В альтернативном случае или одновременно соединения могут быть введены оральным способом. Вводимая доза зависит от возраста, состояния здоровья и веса пациента, типа параллельного лечения, если такое проводится, частоты лечения и природы ожидаемого эффекта.
Новые фармацевтические препараты, кроме фармакологически активных соединений, могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые носители, включающие наполнители и вспомогательные агенты, которые облегчают обработку активных соединений для получения препаратов для фармацевтического применения.
Способы получения фармацевтических препаратов по настоящему изобретению сами по себе хорошо известны, например, способы обычного смешивания, гранулирования, получения драже, растворения или лиофилизации. Таким образом, фармацевтические препараты для орального введения могут быть получены путем смешивания активных соединений с твердыми наполнителями, необязательно путем размалывания полученной смеси и обработки смеси гранул, в случае необходимости или по выбору, после добавления вспомогательных агентов для получения таблеток или ядер драже.
Подходящими наполнителями прежде всего являются наполнители типа сахаридов, например лактоза или сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например фосфат кальция или гидрофосфат кальция, а также связующие вещества, такие как крахмальная паста, например, с использованием маисового крахмала, пшеничного крахмала, ри сового крахмала, картофельного крахмала; желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон. По выбору могут быть добавлены дезинтегрирующие агенты, такие как вышеперечисленные крахмалы, а также карбоксиметилированный крахмал, поперечно сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Вспомогательными агентами прежде всего являются вещества, регулирующие текучесть, и замасливатели, например, кремнезем, тальк, стеариновая кислота и ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или полиэтиленгликоль. Ядра драже получают с подходящим покрытием, которое по выбору может быть устойчивым к желудочным сокам. Для этих целей можно использовать концентрированные растворы сахаридов, которые необязательно могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы глазурей и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Для получения покрытий, устойчивых к желудочным сокам, используют подходящие препараты целлюлозы, такие как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксиметилцеллюлозы. К таблеткам или покрытиям драже могут быть добавлены красители или пигменты, например, для идентификации или характеристики комбинаций доз активных соединений.
Другие фармацевтические препараты, используемые для орального введения, включают штампованные капсулы из желатина, а также мягкие герметичные капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Штампованные капсулы могут содержать активные соединения в форме гранул, которые могут быть смешаны с наполнителями, такими как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или замасливателями, такими как тальк, или стеарат магния, и необязательно стабилизаторами. Для мягких капсул активные соединения предпочтительно растворяют или суспендируют в подходящих жидкостях, таких как растительные (нелетучие) масла или вазелиновое масло. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы.
Подходящие композиции для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водно-растворимой форме, например, водно-растворимые соли, щелочные растворы и циклодекстриновые комплексы включения. Прежде всего, предпочтительными солями являются гидрохлориды и ацетаты. Для стабилизации и увеличения растворимости в воде соединений по настоящему изобретению могут быть использованы один или более модифицированных или немодифицированных циклодекстринов. Использованные для этой цели циклодекстрины описаны в патентах США №№ 4727064, 4764604 и 5024998.
Кроме того, активные соединения могут быть введены в виде соответствующих масляных суспензий для инъекций. Подходящими липофильными растворителями или наполнителями являются растительные масла, например, кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, например, этилолеат или триглицериды или полиэтиленгликоль-400 (соединения растворимы в ПЭГ-400). Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества для повышения вязкости суспензии, например, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, сорбит и/или декстран. По выбору суспензия может содержать стабилизаторы.
Другим объектом настоящего изобретения являются композиции, используемые для получения изображения тромбов ίη νΐνο у млекопитающих, причем композиции включают соединение по настоящему изобретению, которое можно детектировать за пределами тела. Предпочтительные композиции включают соединение по настоящему изобретению и детектируемую метку, такую как радиоактивный или парамагнитный атом.
Другим объектом настоящего изобретения являются диагностические композиции, пригодные для получения изображения тромбов у млекопитающих, включающие фармацевтически приемлемый носитель и диагностически эффективное количество соединения или композиции по настоящему изобретению.
Следующим объектом настоящего изобретения являются способы, используемые для получения изображения тромбов ίη νΐνο у млекопитающих.
Согласно предпочтительному варианту воплощения изобретения используют соединения, в которых заместитель К.1 замещен детектируемой меткой, такой как радиоактивный атом иода, например, 1-125, 1-131 или 1-123. Тогда К1 предпочтительно означает фенил, содержащий в пара-положении 1-123, 1-125 или 1-131.
В качестве детектируемой метки можно также использовать радиоактивный или парамагнитный хелатообразующий остаток, в котором подходящий лиганд (Ь) присоединен к заместителю К1 напрямую или через двухвалентную мостиковую группу А. В альтернативном варианте группу -А-Ь используют вместо групп -Ζ-К1 в формуле I. Подходящий лиганд означает органический остаток, способный образовывать хелатные комплексы с радиоактивным или парамагнитным атомом металла.
В указанных соединениях двухвалентная мостиковая группа А включает группы, образующие ковалентную связь со свободной аминогруппой и с хелатообразующей группой. Например, А может означать -С(=8)-, -С(=О)=, -С(=НН)-(СН2)б-С(=МН)-, -С(=О)-(СН2)б-С(=О)-,
и т. п.
Хелатообразующий лиганд Ь в соединениях формулы I включает также группы, образующие ковалентную или нековалентную связь с радиоактивным или парамагнитным атомом. Хелатообразующая группа означает группы, обычно используемые для образования комплексов с радиоактивными или парамагнитными атомами. Такие группы включают группы, содержащие от 3 до 12, предпочтительно от 3 до 8 групп метиленфосфоновой кислоты, метиленкарбогидроксамовой кислоты, карбоксиэтилиденовых групп или в особенности карбоксиметиленовых групп, присоединенных к атому азота. Если только одна или две кислотных группы присоединены к атому азота, то указанный атом азота связан с другим атомом азота, присоединенным к таким группам, через этиленовые группы, необязательно замещенные, или через разделенные этиленовые звенья (вплоть до четырех), разделенных атомами азота или кислорода или серы. Предпочтительным хелатообразующим реагентом является диэтилентриаминΝ,Ν,Ν',Ν'',Ν''-пентауксусная кислота (ДТПА). ДТПА является широкораспространенным в данной области техники хелатообразующим реагентом для связывания радиоактивных атомов индия-111 (Ιη-11), технеция-99т (Тс-99т) и парамагнитного атома гадолиния (Об). См. статью Кйау и соавт., 8с1епсе 209:295 (1980); патент США № 4652440 (1987), выданный Ра1к С.Н. и соавт.; патент США № 4957939 (1990), выданный Спек Н. и соавт. Предпочтительным хелатообразующим лигандом Ь является 1-(паминобензил)-диэтилентриаминпентауксусная кислота. В качестве хелатообразующих реагентов используют также соединения, содержащие сульфгидрильные или аминные остатки, общее число которых в любой комбинации составляет, по крайней мере, 4. Такие сульфгидрильные или аминные остатки отделены друг от друга, по крайней мере, двумя атомами углерода, азота, кислорода или серы. Прежде всего, предпочтительным хелатообразующим реагентом Ь является металлотионеин, хорошо известный в данной области техники в качестве хелатообразующего агента для Тс-99т.
В соединения формулы I можно ввести метку в виде радиоактивного атома галогена с использованием соответствующей обменной реакции. Обмен холодного иода на горячий иод является хорошо известным методом в данной области техники. По альтернативному методу меченное радиоактивным иодом соединение можно получить из соответствующего бромсодержащего соединения через трибутилстанилпроизводное. См. патент США № 5122361, включенный в текст настоящего описания в качестве ссылки.
В настоящее изобретение включены также композиции, которые могут быть использованы для получения изображения тромбов ίη νίνο у млекопитающих, причем композиции включают комплекс соединения I с радиоактивным атомом.
Подходящими радиоактивными атомами для соединений формулы I являются Со-57, Си67, Са-67, Са-68, Ки-97,Тс-99т, Ш-111, 1п-113т, Нд-197, Аи-198 и РЬ-203. Некоторые радиоактивные атомы обладают превосходными свойствами для использования в радиохимических способах для получения изображения. Идеальным радиоактивным атомом для получения изображения прежде всего является технеций-99т (Тс-99т) благодаря свойствам его ядра. Этот атом является гамма-излучателем и характеризуется единой энергией фотона, равной 140 кэВ, и периодом полураспада приблизительно 6 ч. Тс-99т легко получить с использованием генератора Мо-99/Тс-99. Рений-186 и -188 также характеризуется гамма-излучением, что позволяет использовать этот атом для получения изображения. Предпочтительные композиции содержат радиоактивный атом, Тс-99т. Композиции по настоящему изобретению получают путем простого заполнения соединения формулы I (С) радиоактивными изотопами, подходящими для детектирования за пределами тела. Предпочтительными радиоактивными атомами являются источники γ-излучения - индий-111т и технеций-99т, так как их можно детектировать с использованием камеры для детектирования γизлучения и при этом указанные атомы характеризуются подходящими периодами полураспада ίη νίνο.
Для получения композиции по настоящему изобретению в соединения формулы I можно ввести метку с использованием любого из методов, широко известных в данной области техники. Например, ввести метку в эти соединения можно с помощью хелатообразующего агента, такого как диэтилентриаминпентауксусная кислота (ДТПА) или металлотионеин, которые оба могут быть ковалентно связаны с соединением формулы I путем присоединения к группе К1 или К2, которые расположены в отдалении от связывающего тромбин активного центра.
В основном, композиции по настоящему изобретению, содержащие технеций-99т, получают путем образования водной смеси технеция-99т, восстанавливающего агента и воднорастворимого лиганда с последующим контактированием смеси с соединением по настоящему изобретению формулы I. Например, соединения для получения изображения по настоящему изобретению получают путем взаимодействия технеция-99т (в окисленном состоянии) с соединением по настоящему изобретению, содержащим хелатообразующую группу, в присутствии восстанавливающего агента, при этом образуется стабильный комплекс между соединением и технецием-99т в восстановленном состоянии (до валентности IV или V).
Согласно одному варианту осуществления изобретения композицию по настоящему изобретению получают путем введения метки технеция-99т, в соединение формулы I, содержащее хелатообразующую группу ДТПА. Эту операцию проводят путем смешивания предварительно определенного количества (от 5 мкг до 0,5 мг) соединения по настоящему изобретению с водным раствором, содержащим цитратный буфер и восстанавливающий агент на основе двухвалентного олова, затем добавляют свежеполученный пертехнетат натрия, содержащий предварительно определенный уровень радиоактивности (например, 15 мКи). После инкубирования при комнатной температуре реакционную смесь заливают в экранированный шприц через стерильный фильтр (0,2-0,22 мкм), затем при необходимости смесь выливают в 0,9% раствор хлористого натрия для инъекций.
Согласно другому варианту осуществления изобретения композицию по настоящему изобретению получают путем введения метки технеция-99т, в соединение формулы I, содержащее металлотионеин, образующий хелатный комплекс с Тс-99т. Эту операцию проводят путем смешивания водного раствора пертехнетата-99т натрия с водным раствором глюкогептоната олова, при этом образуется растворимый комплекс технеция-99т (в восстановленном состоянии) с двумя молекулами глюкогептоната, затем этот раствор смешивают с соединением формулы I, содержащим ковалентно связанный металлотионеин. После инкубирования смеси в течение определенного периода времени и в условиях, обеспечивающих перенос технеция-99т из глюкогептонатного комплекса в металлотионеин-содержащее соединение формулы I, образуется меченная технецием композиция по настоящему изобретению.
Источник технеция-99т предпочтительно должен быть водно-растворимым. Предпочтительными источниками являются пертехнетаты (ТсО4 -) щелочных и щелочно-земельных металлов. Наиболее предпочтительным способом получения технеция-99т является свежий раствор пертехнетата натрия из стерильного генератора технеция-99т (например, из обычного генератора Мо-99/Тс-99т). Однако можно использовать любой другой источник физиологически приемлемого технеция-99т.
Восстанавливающими агентами, используемыми в способе, являются физиологически приемлемые агенты для восстановления технеция-99т из его окисленной формы до валентности IV или V или для восстановления окисленной формы рения. В качестве восстанавливающих агентов могут быть использованы хлорид олова, фторид олова, глюкогептонат олова, тартрат олова и дитионит натрия. Предпочтитель37 ными агентами являются восстанавливающие агенты на основе двухвалентного олова, прежде всего хлорид олова или глюкогептонат олова. Количеством восстанавливающего агента является количество, необходимое для восстановления технеция-99т, в восстановленную форму указанного радиоизотопа, способную связываться с хелатообразующей группой соединения формулы I. Например, хлорид олова (8пС12) может быть использован в качестве восстанавливающего агента в диапазоне концентраций от 1 до 1000 мкг/мл. Особенно предпочтительный диапазон концентраций составляет приблизительно от 30 до 500 пг/мл.
При взаимодействии лимонной кислоты с технецием-99т с высокой скоростью образуются стабильные комплексы технеций-99т-цитрат. При контакте с соединением формулы I происходит быстрый и практически количественный перенос технеция-99т из цитратного комплекса в хелатообразующую группу соединения формулы I в мягких условиях. Количество лимонной кислоты (в форме цитрата натрия) может изменяться в диапазоне от приблизительно 0,5 мг/мл до максимально растворимого в среде количества. Предпочтительный диапазон концентраций лимонной кислоты составляет от 15 до 30 мкг/мл.
Количество соединения формулы I, содержащего хелатообразующую группу, может варьировать в диапазоне от 0,001 до приблизительно 3 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,017 до приблизительно 0,15 мг/мл. В конечном итоге, технеций-99т в форме пертехнетата может быть использован в количестве, которое предпочтительно составляет приблизительно от 1 до 50 мКи. Количество радиоактивности в единицах мКи на мг соединения по настоящему изобретению составляет предпочтительно от 30 до 150.
Реакцию между соединением формулы I и лигандным комплексом-переносчиком ионов металла предпочтительно проводят в водном растворе при рН среды, в котором соединение формулы I является устойчивым. Термин устойчивый означает, что соединение остается в растворенном состоянии и сохраняет свою ингибирующую активность по отношению к αтромбину. Обычно рН реакционной среды составляет от приблизительно 5 до 9, предпочтительно выше 6-8. Комплекс технеций-99тцитрат и соединение формулы I инкубируют предпочтительно при температуре от приблизительно 20°С до приблизительно 60°С, наиболее предпочтительно от приблизительно 20°С до приблизительно 37°С, в течение достаточного периода времени для обеспечения переноса иона металла из цитратного комплекса в хелатообразующую группу соединения формулы I. В основном, для завершения реакции переноса в указанных выше условиях достаточно менее одного часа.
Настоящее изобретение также включает композиции соединений по настоящему изобретению, которые используют для получения изображения тромбов ίη νίνο у млекопитающих, причем композиции содержат соединение формулы I в форме комплекса с парамагнитным атомом.
Предпочтительными парамагнитными атомами являются двухвалентные или трехвалентные ионы элементов с атомными номерами 21-29, 42, 44 и 58-70. Подходящие ионы включают хром (III), марганец (II), железо (III), железо (II), кобальт (II), никель (II), медь (II), празеодимий (III), неодимий (III), самарий (III) и иттербий (III). Предпочтительными элементами, благодаря характерным для них сильным магнитным моментам, являются гадолиний (III), тербий (III), диспрозий (III), гольмий (III) и эрбий (III). Предпочтительным парамагнитным атомом прежде всего является гадолиний (III).
Композиции по настоящему изобретению могут быть получены путем смешивания соединения формулы I с парамагнитным атомом. Например, оксид металла или соль металла (например, нитрат, хлорид или сульфат) подходящего парамагнитного атома растворяют или суспендируют в среде, содержащей воду и спирт, такой как метиловый, этиловый или изопропиловый спирт. Эту смесь добавляют к раствору эквимолярного количества соединения формулы I в аналогичной водной среде и перемешивают. Затем реакционную смесь умеренно нагревают до завершения реакции. При образовании нерастворимых композиций их выделяют фильтрованием, в то время как растворимые композиции выделяют упариванием растворителя. Если кислотные группы еще остаются в составе хелатообразующего остатка в композиции по настоящему изобретению, то для упрощения процессов выделения и очистки гомогенной композиции в исходную композицию можно добавить неорганические или органические основания и даже аминокислоты для превращения кислого комплекса в нейтральный. В качестве нейтрализующих агентов можно использовать органические основания или основные аминокислоты, а также неорганические основания, такие как гидроксиды, карбонаты или бикарбонаты натрия, калия или лития.
Настоящее изобретение включает также диагностические композиции, которые используют для получения изображения ίη νίνο тромбов у млекопитающих, причем композиции включают фармацевтически приемлемый носитель и диагностически эффективное количество композиций, полученных из соединений формулы I. В этих диагностических композициях могут быть использованы композиции, описанные в разделах Б и В.
Диагностически эффективное количество композиции, которое необходимо использовать в виде дозы, зависит от способа введения, рода млекопитающего, подлежащего лечению, и физических характеристик определенного изучаемого млекопитающего. Эти факторы и их взаимосвязь для определения указанной дозы хорошо известны практикующим специалистам в данной области медицинской диагностики. Диагностически эффективное количество и способ введения можно также оптимизировать для достижения оптимальной эффективности, однако эти факторы зависят от таких характеристик, как вес, диета, одновременное лечение и другие параметры, известные для специалистов в области медицины. В любом случае, доза для получения изображения должна быть достаточной, чтобы детектировать присутствие агента для получения изображения в месте локализации исследуемого тромба. Обычно для получения рентгенологического изображения требуется доза, обеспечиваемая фармацевтической композицией по настоящему изобретению и равная приблизительно от 5 до 20 мКи, предпочтительно приблизительно 10 мКи. Для получения магнитно-резонансного изображения требуется доза соединения формулы VII в составе комплекса с парамагнитным атомом, равная приблизительно от 0,001 до 5 ммоль/кг, предпочтительно от приблизительно 0,005 до 0,5 ммоль/кг соединения формулы VII. В любом случае специалистам в данной области медицины известно, что действующая доза зависит от локализации тромба.
Фармацевтически приемлемые носители для применения ш у1уо хорошо известны в области фармацевтики и описаны, например, в книге Кеттд1оп'з Рйагтасеибса! 8аепсез (Фармацевтические науки Ремингтона), Маск РиЬйзЫпд Со. (ред. А.К. Сеппаго, 1985). Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, чтобы обеспечить образование стерильных растворов или суспензий для инъекций. В частности, препараты для инъекции могут быть получены в обычных формах, либо в виде жидких растворов или суспензий, либо в твердой форме, подходящей для получения растворов или суспензий в жидкости перед инъекцией, либо в форме эмульсий. Подходящими наполнителями являются, например, вода, солевой раствор, декстроза, маннит, лактоза, лецитин, альбумин, глутамат натрия, гидрохлорид цистеина или т.п. Кроме того, при необходимости фармацевтические композиции для инъекции могут содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как увлажнители, буферные агенты для создания требуемого значения рН и т. п. При необходимости могут быть использованы препараты, повышающие абсорбцию (например, липосомы).
Настоящее изобретение включает также диагностические композиции, приготовленные для хранения или введения. Такие композиции могут, кроме того, содержать консерванты, стабилизаторы и красители. Например, в качестве консервантов могут быть добавлены бензоат натрия, сорбиновая кислота и эфиры пгидроксибензойной кислоты. Идентификационный номер А! 1449. Кроме того, могут быть использованы антиоксиданты и суспендирующие агенты.
Способы получения изображения т у1уо по настоящему изобретению также обладают рядом преимуществ по сравнению с известными ранее методами получения изображения, предназначенными для детектирования или контроля присутствия, размера, уменьшения или увеличения тромба. Прежде всего, в настоящем изобретении разработаны соединения, композиции и диагностические композиции, которые чрезвычайно прочно связываются с тромбином, ассоциированным с тромбом, и тем самым снижают фон, который возникает благодаря циркуляции радиоактивности или парамагнитного излучения, связанных со свободным агентом для получения изображения. Более того, следует ожидать, что изображение ш у1уо путем внутрикоронарной инъекции соединений, композиций и диагностических композиций по настоящему изобретению будет получено практически мгновенно, так как эти агенты для получения изображения немедленно насыщают тромбин, ассоциированный с тромбом.
В связи с этим, настоящее изобретение включает также способы получения изображения ш у1уо тромба у млекопитающих, включающие следующие стадии: (1) введение млекопитающему диагностически приемлемого количества соединения, композиции или диагностической композиции по настоящему изобретению и (2) детектирование тромба в кровеносном сосуде.
Термин получение изображения т у1уо относится к способу детектирования тромба у млекопитающих, а также к способам определения размера, локализации и числа тромбов у млекопитающих, а также к способам наблюдения за процессами рассасывания или роста тромба.
Согласно этому способу использования соединений, композиций или диагностических композиций ш у1уо, введение осуществляют парентерально либо системным способом, либо местно-целевым способом. Системное введение осуществляют путем инъекции соединений, композиций и диагностических композиций по настоящему изобретению в удобную и доступную вену или артерию. Способ включает (без ограничения области изобретения) введение в локтевую вену. Местно-целевое введение осуществляют путем инъекции соединений, композиций или диагностических композиций по настоящему изобретению в кровоток, соседний с веной или артерией, в которых предполагается наличие тромба, отдаленного от места инъек ции. Этот способ включает, без ограничения области изобретения, прямое введение в коронарную артериальную сосудистую сеть для получения изображения коронарного тромба, в сонную артерию для получения изображения тромбов в церебральной сосудистой сети или в вену стопы для получения изображения тромбоза глубокой вены ноги.
Способ доставки композиции по настоящему изобретению к месту локализации тромба можно рассматривать в пределах термина введение. Например, соединение формулы I, содержащее присоединенные хелатообразующие группы, может быть введено млекопитающему через некоторое время после введения радиоактивного атома, при этом в месте локализации тромба образуется ш νίνο комплекс соединения формулы I с радиоактивным атомом. По альтернативному способу млекопитающему вводят композицию, содержащую соединение формулы I в составе комплекса с радиоактивным атомом.
Диагностически эффективное количество соединений, композиций или диагностических композиций, которое используют согласно способам по настоящему изобретению, как было упомянуто выше, зависит от способа введения, рода млекопитающего, подлежащего лечению, и физических характеристик определенного изучаемого млекопитающего. Эти факторы и их взаимосвязь для определения указанной дозы хорошо известны практикующим специалистам в данной области медицинской диагностики. В любом случае, доза для получения изображения ш νίνο должна быть достаточной для детектирования присутствия агента для получения изображения в месте локализации исследуемого тромба. Обычно для получения рентгенологического изображения требуется доза, обеспечиваемая диагностической композицией по настоящему изобретению и равная приблизительно от 5 до 20 мКи, предпочтительно приблизительно 10 мКи. Для получения магнитнорезонансного изображения требуется доза, обеспечиваемая диагностической композицией, равная приблизительно от 0,001 до 5 ммоль/кг, предпочтительно от приблизительно 0,005 до 0,5 ммоль/кг соединения формулы I в составе комплекса с парамагнитным атомом. В любом случае специалистам в данной области медицины известно, что действующая доза зависит от локализации тромба.
Детектирование тромба путем получения его изображения становится возможным в присутствии радиоактивных или парамагнитных атомов, локализованных в месте образования тромба.
Изображение радиоактивных атомов, связанных с композициями и диагностическими композициями по настоящему изобретению, получают предпочтительно с использованием устройств для определения радиоактивности, которые созданы для определения гамма излучения, таких как камеры для детектирования гамма-излучения или т.п.. Обычно в камерах для получения рентгенологического изображения используют конверсионную среду (в которой поглощается гамма-излучение высокой энергии, при этом происходит вытеснение электрона, испускающего фотон после возвращения в орбитальное состояние), фотоэлектрические детекторы, расположенные в камере для пространственного детектирования (для определения положения испускаемых фотонов) и электронную схему для анализа фотонов, обнаруженных в камере, и для получения изображения.
Парамагнитные атомы, связанные с композициями или диагностическими композициями по настоящему изобретению детектируют в системах для получения магнитно-резонансного изображения (МК1). В таких системах используют сильное магнитное поле, чтобы синхронизировать векторы ядерных спинов атомов в теле пациента. В присутствии парамагнитных атомов, локализованных в месте образования тромба, поле искажается, и таким образом получают изображение тела пациента в процессе возвращения ядер в состояние их равновесной синхронизации.
Следующие примеры приведены для иллюстрации, без ограничения объема изобретения, способа и композиций по настоящему изобретению.
Для специалистов в данной области техники представляются очевидными другие подходящие модификации и изменения ряда условий и параметров, которые находятся в пределах объема изобретения и не изменяют сути изобретения.
Схема 4
Пример 1. Гидрохлорид [3-{5-хлор-3-(№ циклопентил-№[проп-2-енил]аминокарбонил) фенокси}пропоксиамино]карбоксамидина (21).
Номера соединений, указанные в примерах 1-21, относятся к соединениям со структурой, представленной на схемах 3 и 4.
a. ) 1,3 - Дихлор-5 -(трет-бутилдиметилсилилокси)бензол (13).
К раствору СН2С12 (60 мл) и 3,5-дихлорфенола (5,0 г, 30 ммоль) добавляют третбутилдиметилсилилхлорид (5,54 г, 36 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (8,0 мл, 46 ммоль) и каталитическое количество 4-диметиламинопиридина. При этом в начальной стадии наблюдается экзотермическая реакция; реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 6 ч, а затем разбавляют СН2С12 (40 мл). Смесь промывают последовательно 10% водным раствором НС1 (50 мл), насыщенным водным раствором NаНСОз (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органическую фазу сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, при этом получают соединение 13 в виде жидкости светложелтого цвета (8,8 г, 100%).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 6,98 (к, 1Н), 6,72 (к, 2Н), 0,98 (к, 9Н), 0,22 (к, 6Н).
b. ) 3 -Хлор -5 -(трет-бутилдиметилсилилокси)бензойная кислота (14).
К препарату магния К1еке Мд (0,21 моль), полученному как указано в статье (К1еке КБ., Ва1ек 8.Е., Нийпа11 Р.М., Витк Т.Р., Ротйех1ег 6.8., Огд. 8уп1й., Со11есйуе Уо1ите VI, (1988), стр. 845), в тетрагидрофуране (1000 мл) добавляют эфир 13 (27,7 г, 0,10 моль). После перемешивания реакционной смеси в течение 20 мин при температуре окружающей среды наблюдается экзотермическая реакция, которая прекращается в течение 5 мин. Затем реакционную смесь охлаждают до 20°С на ледяной бане. Через 15 мин реакционную смесь охлаждают до -78°С. Через охлажденную реакционную смесь пропускают газообразный СО2 в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды, затем разбавляют холодным (0°С) 10% водным раствором НС1 (150 мл) и этилацетатом (400 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (400 мл). Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из ацетонитрила, при этом получают соединение 14 в виде пушистых белых иголок (19,3 г, 64%).
1Н ЯМР (300 МГц, δ 7,70 (к, 1Н),
7,43 (к, 1Н), 7,08 (к, 1Н), 0,99 (к, 9Н), 0,23 (к, 6Н). ИК-спектр (КВг) 2957, 1697, 1578, 1434, 1297, 1266, 1115, 990, 871 см-1.
с.) [3-Хлор-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенил]-№циклопентил-№проп-2-енилкарбоксамид (15).
К раствору СН2С12 (250 мл) и кислоты 14 (17,5 г, 60 ммоль) добавляют триэтиламин (33,8 мл, 0,24 моль) и бис(2-оксо-3-оксазолидинил) фосфинхлорид (17,0 г, 66 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 5 мин, а затем добавляют Ν-аллилциклопентиламин (9,8 мл, 66 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 ч и затем фильтруют.
Фильтрат промывают 10% водным раствором НС1 (100 мл), насыщенным водным раствором NаНСО3 (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органический слой сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают соединение 15 в виде бесцветного масла (23,5 г, 97%).
1Н ЯМР (300 МГц, δ 6,95(8, 1Н),
6,84(8, 1Н), 6,71(к, 1Н), 5,93(Ьк, 1Н), 5,16(й, 2Н), 3,95(Ьк, 3Н), 1,4-1,9(т, 8Н), 0,97(к, 9Н), 0,20(к, 6Н). Масс-спектр (МС) (С1 -химическая ионизация), рассчитано для С21Н3^О281С1: 394 (М+Н), найдено: 394.
й.) (5-Хлор-3-гидроксифенил)-№циклопентил-№проп-2-енилкарбоксамид (16).
К раствору соединения 15 (23,4 г, 59 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляют фторид тетрабутиламмония (1М раствор в тетрагидрофуране, 66 мл, 66 ммоль). Раствор перемешивают в течение 30 мин, затем выливают в делительную воронку, содержащую 10% водный раствор НС1 (100 мл) и этилацетат (200 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (200 мл). Органические слои объединяют, промывают солевым раствором (100 мл), сушат над безводным Мд8О4 и концентри руют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают фенол 16 (12 г, 72%).
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 8,73 (Ь8, 1Н),
6,82 (8, 2Н), 6,76 (8, 1Н), 5,95 (Ь8, 1Н), 5,16-5,23 (т, 2Н), 3,7-4,15 (т, 3Н), 1,45-2,0 (т, 8Н). ИКспектр (ИаС1) 3177, 2956, 1590, 1433, 1373, 1289, 935 см-1.
е.) [3-Хлор-5-(3-гидроксипропокси) фенил]-Ы-циклопентил-Ы-проп-2-енилкарбоксамид (17).
К раствору тетрагидрофурана (100 мл), 1,3-пропандиола (1,6 мл, 30 ммоль) и фенола 16 (4,3 г, 15 ммоль) добавляют при 0°С по каплям диэтилазодикарбоксилат (ΌΕΑΌ, 3,6 мл, 23 ммоль) в течение 10 мин. Перед концентрированием в вакууме раствор нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 16ч. Маслообразный продукт частично очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают спирт 17 (3,9 г), содержащий побочные продукты, образующиеся по реакции Мицунобу. Этот продукт используют непосредственно в последующих экспериментах.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 6,93 (8, 2Н),
6,8 (8, 1Н), 5,9 (Ь8, 1Н), 5,18 (б, 2Н), 4,4-3,8 (т, 7Н), 2,05 (т, 2Н), 1,4-1,9 (т, 10Н). МС (С1), рассчитано для С18Н24ИО3С1: 338 (М+Н), найдено: 338.
£.) {5-[3-(1,3 - Диоксоизоиндолин-2-илокси) пропокси]-3-хлорфенил }-Ы-циклопентил-Ыпроп-2-енилкарбоксамид (18).
Смесь спирта 17 (8,8 г, 26 ммоль), тетрагидрофурана (100 мл), Ν-гидроксифталимида (3,8 г, 23 ммоль) и трифенилфосфина (5,2 г, 20 ммоль) перемешивают при 0°С в течение 5 мин. К смеси добавляют по каплям ΌΕΑΌ (3,4 мл, 20 ммоль). Перед концентрированием в вакууме реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 12 ч. Остаток очищают хроматографией, при этом получают фталимид 18 (3,7 г), содержащий побочные продукты, образующиеся по реакции Мицунобу. Этот продукт используют непосредственно в последующих экспериментах.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 7,78-7,85 (т, 2Н), 7,73-7,77 (т, 2Н), 6,94 (ΐ, 2Н), 6,38 (б, 1Н),
5,95 (Ь8, 1Н), 5,18 (б, 2Н), 4,40 (ΐ, 2Н), 3,8-4,4 (т, 4Н), 2,20-2,28 (т, 2Н), 1,4-1,9 (т, 1Н). МС (С1), рассчитано для С26Н27^О5С1: 483 (М+Н), найдено: 483.
д.) { 5 - [3 -(Аминоокси)пропокси]-3 -хлорфенил}-Ы-циклопентил-Ы-проп-2-енилкарбоксамид (19).
К раствору этанола (50 мл) и фталимида 18 (1,8 г, 3,7 ммоль) добавляют 40% водный раствор метиламина (25 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и затем очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают гидроксиламин 19 (0,5 г, 15% от исходного соединения 16).
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 6,92 (8, 2Н),
6,79 (8, 1Н), 5,92 (Ь8, 1Н), 5,40 (8, 2Н), 5,17 (т, 2Н), 4,04 (ΐ, 2Н), 3,88-4,03 (т, 3Н), 3,82 (ΐ, 2Н), 2,01-2,12 (т, 2Н), 1,4-1,9 (т, 8Н).
б.) [3-{5-Хлор-3-(№циклопентил-Ы-[проп2-енил] аминокарбонил) фенокси } пропоксиамино]карбоксамидин (20).
К раствору амина 19 (1,4 г, 4 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (20 мл) добавляют гидрохлорид 1Н-пиразол-1-карбоксамидина (0,61 г, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18ч, концентрируют в вакууме и затем очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают соединение 20 (0,94 г, 61%) в виде вязкого маслообразного продукта.
1.) Гидрохлорид [3-{5-хлор-3-(№циклопентил-Ы-[проп-2-енил]аминокарбонил)фенокси} пропоксиамино]карбоксамидина (21).
К раствору соединения 20 (0,6 г, 1,5 ммоль) и этилацетата (10 мл) добавляют 4Ν раствор НС1 в этилацетате (4 мл). Полученную смесь концентрируют в вакууме досуха и растирают с эфиром, при этом получают указанное в заголовке соединение 21 (0,57 г, 88%) в виде твердого аморфного вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 7,07 (8, 1Н),
6,95 (8, 1Н), 6,85 (8,1Н), 5,93 (Ь8, 1Н), 5,18 (б, 2Н), 4,14 (ΐ, 2Н), 4,07 (ΐ, 2Н), 3,95-4,1 (т, 2Н). 13С ЯМР (СИзОИ) δ 161,0; 136,0; 119,6; 116,9; 112,3; 75,2; 66,3; 30,7; 28,7; 25,0. ИК-спектр (КВг) 3355, 3137, 2951, 1670, 1618, 1437, 1052, 651 см-1. МС (С1), рассчитано для С19Н7-Н4О3С1: 395 (М+Н), найдено: 395.
Пример 2. Трифторацетат [3-{5-хлор-3-(4бензилпиперидинилкарбонил)фенокси}пропоксиамино]карбоксамидина (32).
а.) Бензиловый эфир 3-хлор-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)бензойной кислоты (24).
К смеси кислоты 14 (3,80 г, 13,3 ммоль) и оксалилхлорида (5,8 мл, 66 ммоль) в хлористом метилене (60 мл) добавляют в качестве катализатора приблизительно 0,05 мл Ν,Ν-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды, упаривают в вакууме, разбавляют хлористым метиленом, а затем обрабатывают бензиловым спиртом (1,38 мл, 13,3 ммоль) и 4-(Ν,Νдиметиламино)пиридином (1,60 г, 13,3 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 16 ч раствор промывают разбавленным водным раствором НС1, разбавленным водным раствором NаНСО3, солевым раствором, затем высушивают над №ь8О4 и фильтруют. Затем фильтрат упаривают в вакууме, при этом получают маслообраз4Ί ный продукт золотистого цвета (с количественным выходом).
1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 7,64 (ΐ, 1Η, 1=1,5 Гц), 7,45-7,28 (т, 6Н), 7,02 (т, 1Η), 5,35 (8, 2Η), 0,98 (8, 9Н), 0,22 (8, 6Η).
b. ) Бензиловый эфир 3-хлор-5-гидроксибензойной кислоты (25).
К чистому бензиловому эфиру 24 (5,00 г, 13,3 ммоль) добавляют 1,0М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (26,6 мл, 26,6 ммоль), реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при температуре окружающей среды и упаривают в вакууме. Неочищенный продукт растворяют в хлористом метилене, раствор промывают разбавленным водным раствором ИаНСОз, высушивают над №ьЗО4 и фильтруют. Затем упаренный фильтрат еще раз промывают гексаном и сушат в вакууме, при этом получают соединение 25 в виде масла золотистого цвета (3,40 г, 98%).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,35 (т, 7Η),
7,1 (ΐ, 1Η, 1=2,1 Гц), 5,28 (8, 2Η).
c. ) Бензиловый эфир 3-хлор-5-(3-гидроксипропокси)бензойной кислоты (26).
К раствору фенола 25 (8,80 г, 33,0 ммоль) и 3-бром-1-пропанола (2,9 мл, 33 ммоль) в ацетонитриле (300 мл) добавляют твердый карбонат цезия (12 г, 37 ммоль). После перемешивания смеси при 50°С в течение 16 ч к ней добавляют еще одну порцию 3-бром-1-пропанола (3,3 ммоль) и карбоната цезия (3,3 ммоль), после чего реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. После добавления еще одной порции 3бром-1-пропанола и карбоната цезия (3,3 ммоль каждого) и иодида натрия (3,3 ммоль) реакционную смесь перемешивают 30 мин при 65°С, затем охлаждают и фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме, остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, органический слой сушат над МьЗО4 и фильтруют. Упаренный фильтрат представляет собой соединение 26 (5,96 г, 56%).
1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 7,63 (ΐ, 1Η, 1=1,5 Гц), 7,48 (бб, 1Η, 1=2,4 Гц, 1,4 Гц), 7,467,31 (т, 5Η), 7,09 (ΐ, 1Η, 1=2,4 Гц), 5,35 (8, 2Н),
4,14 (ΐ, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,85 (ΐ, 2Η, 1=6,0 Гц), 2,05 (пентет, 2Η, 1=6,0 Гц).
б.) Бензиловый эфир 5-[3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-илокси)пропокси]-3 -хлорбензойной кислоты (27).
Раствор спирта 26 (5,96 г, 18,6 ммоль), трифенилфосфина (5,40 г, 20,5 ммоль) и Νгидроксифталимида (2,10 г, 20,5 ммоль) в тетрагидрофуране (186 мл) охлаждают до 0°С и медленно обрабатывают диэтилазодикарбоксилатом (3,50 мл, 22,3 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды, перемешивают в течение 16 ч, затем концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле (10% этилацетата в гексане), при этом получают соединение 27 (5,18 г, 60%).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ,) δ 7,83 (бб, 2Η, 1=5,6 Гц, 3,1 Гц), 7,75 (бб, 2Η, 1=5,6 Гц, 3,1 Гц),
7,63 (ΐ, 1Η, 1=1,5 Гц), 7,51 (бб, 1Η, 1=2,4 Гц, 1,4 Гц), 7,40 (т, 5Η), 7,12 (ΐ, 1Η, 1=2,3 Гц), 5,35 (8, 2Η), 4,41 (ΐ, 2Η, 1=6,1 Гц), 4,28 (ΐ, 2Η, 1=6,1 Гц),
2,25 (пентет, 2Η, 1=6,1 Гц).
е.) Бензиловый эфир 5-[3-(аминоокси) пропокси]-3-хлорбензойной кислоты (28).
К раствору фталимида 27 (1,00 г, 2,15 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют 40% водный раствор метиламина (0,148 мл, 1,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 25 мин при 0°С, затем упаривают в вакууме, остаток распределяют между хлористым метиленом и водой, органический слой сушат над МьЗО4 и фильтруют. Упаренный фильтрат затем очищают хроматографией на силикагеле (40% этилацетата в гексане), при этом получают соединение 28 (0,576 г, 80%).
1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 7,62 (ΐ, 1Η, 1=1,6 Гц), 7,48 (бб, 1Η, 1=2,4 Гц, 1,4 Гц), 7,457,32 (т, 5Н), 7,08 (ΐ, 1Η, 1=2,1 Гц), 5,35 (8, 2Н), 4,07 (ΐ, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,82 (ΐ, 2Η, 1=6,3 Гц), 2,07 (пентет, 2Η, 1=6,3 Гц).
£.) Бензиловый эфир 5-[3-{^№-ди-(третбутоксикарбонил)амидиноаминоокси}пропокси]-3-хлорбензойной кислоты (29).
Раствор амина 28 (0,710 г, 2,10 ммоль) и ^№-бис(трет-бутоксикарбонил)амидинопиразола (0,724 г, 2,30 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) перемешивают в течение 3 дней при температуре окружающей среды и упаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (20% диэтилового эфира в петролейном эфире), при этом получают соединение 29 (0,83 г, 69%).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ,) δ 9,08 (8, 1Н),
7,70 (8, 1Н), 7,62 (ΐ, 1Η, 1=1,6 Гц), 7,47 (бб, 1Η, 1=2,5 Гц, 1,4 Гц), 7,45-7,32 (т, 5Н), 7,09 (ΐ, 1Η, 1=2,1 Гц), 5,35 (8, 2Η), 4,23 (ΐ, 2Η, 1=6,0 Гц), 4,10 (ΐ, 2Η, 1=6,0 Гц), 2,18 (пентет, 2Η, 1=6,2 Гц), 1,49 (8, 18Η).
д.) 5 - [3 -{Ν,Ν'-Ди-(трет-бутоксикарбонил) амидиноаминоокси}пропокси]-3 -хлорбензойная кислота (30).
К раствору соединения 29 (2,80 г, 4,85 ммоль) в этаноле (48 мл) добавляют 2Ν водный раствор №ОН (22 мл, 44 ммоль). Раствор перемешивают в течение 30 мин при температуре окружающей среды и удаляют этанол в вакууме. Оставшийся раствор подкисляют (до рН 3) 10% водным раствором лимонной кислоты и экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой сушат над №ьЗО+ фильтруют, фильтрат упаривают, и неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (30% этилацетата в гексане), при этом получают соединение 30 (1,50 г, 64%).
1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 9,10 (8, 1Н),
8,73 (Ь8, 1Η), 7,69 (Ь8, 1Н), 7,66 (ΐ, 1Η, 1=1,5 Гц),
7,50 (бб, 1Η, 1=2,3 Гц, 1,3 Гц), 7,12 (ΐ, 1Η, 1=2,3
Гц), 4,24 (ΐ, 2Н 1=6,0 Гц), 4,12 (ΐ, 2Н, 1=6,2 Гц),
2,20 (пентет, 2Н, 1=6,1 Гц), 1,50 (8, 18Н). МС (ЪСМ§, Ε8Ι рок. - жидкостной хроматограф, соединенный с МС, с положительной ионизацией электроспреем), рассчитано для С^Нз^зОвСГ 288,0 (М-2Вос+Н), найдено:
288,2.
й.) [3 -{ 5-Хлор-3-(4-бензилпиперидинилкарбонил)фенокси}-пропоксиамино]-Ы,№-ди(трет-бутоксикарбонил)карбоксамидин (31).
Раствор соединения 30 (0,032 г, 0,066 ммоль), бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (0,032 г, 0,072 ммоль) и триэтиламина (0,01 мл, 0,07 ммоль) в хлористом метилене (1,0 мл) добавляют в колбу, содержащую диэтиламинометилполистирольную смолу (0,06 г) и 4-бензилпиперидин (0,014 г, 0,077 ммоль). Реакционную смесь встряхивают в течение 3 дней, затем смешивают с 2 г силикагеля \Уа1егк 8ер-Рак и полученный продукт элюируют в градиенте метанола (515%) в хлористом метилене. Содержащие продукт фракции объединяют, промывают 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором №1НСО3. затем сушат над №ь8О4. Декантированный раствор упаривают в вакууме, при этом получают продукт в виде прозрачного масла, которое используют непосредственно на следующих стадиях без анализа.
1.) Трифторацетат [3-{5-хлор-3-(4-бензилпиперидинилкарбонил)фенокси)пропоксиамино]карбоксамидина (32).
Соединение 31 растворяют в хлористом метилене (2,0 мл), обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,5 мл), герметично закрывают и встряхивают в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Раствор упаривают в вакууме, и неочищенный продукт очищают на силикагеле (2 г) \Уа1егк 8ер-Рак (5-20% метанола в хлористом метилене), при этом получают указанное в заголовке соединение 32 (0,032 г, 87% от исходного соединения 30).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,33-7,19 (т, 3Н), 7,15 (т, 2Н), 6,96 (т, 1Н), 6,92 (ΐ, 1Н, 1=1,5 Гц), 6,79 (йй, 1Н, 1=2,3 Гц, 1,3 Гц), 4,60 (Ьй, 1Н, 1=13 Гц), 4,10 (ΐ, 2Н, 1=5,9 Гц), 4,07 (ΐ, 2Н, 1=6,1 Гц), 2,98 (Ь, 1Н, 1=12 Гц), 2,73 (Ь, 1Н, 1=13 Гц),
2,58 (й, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,15 (пентет, 2Н, 1=6,0 Гц), 1,83 (т, 2Н), 1,65 (Ьй, 1Н, 1=13 Гц), 1,21 (т, 2Н). МС ΜΑΌΌΙ-ТОГ (время пролетный МС с ионизацией лазерной десорбцией, матрица гентизиновая кислота), рассчитано для С23Н29Ы4О3С1: 445,2 (М+Н), найдено: 445,1.
Пример 3. Трифторацетат[3-{5-хлор-3(N,N-бис[2-метоксиэтил]аминокарбонил)фенокси }пропоксиамино] карбоксамидина.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 30 и бис(2-метоксиэтил) амина по аналогичному способу, указанному в примере 2, стадии й и ί.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13/СО3ОО) δ 7,00 (ΐ, 1Н, 1=1,6 Гц), 6,95 (ΐ, 1Н, 1=2,1 Гц), 6,86 (йй, 1Н, 1=2,3 Гц, 1,3 Гц), 4,10 (ΐ, 2Н, 1=5,8 Гц), 4,07 (ΐ, 2Н, 1=6,1 Гц), 3,72 (Ьт, 2Н), 3,66 (Ьт, 2Н), 3,52 (Ьт, 2Н), 3,46 (Ьт, 2Н), 3,39 (Ьк, 3Н), 3,30 (Ьк, 3Н), 2,15 (пентет, 2Н, 1=6,2 Гц). МС ΜΑΕΌΙТОГ (матрица - гентизиновая кислота), рассчитано для СиН^^Ск 402,2 (М), найдено: 402,0.
Пример 4. Трифторацетат[3-{5-хлор-3-(Nметил-Ν -[2-{2 -пиридил } этил] аминокарбонил)
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 30 и метил(2-пиридил-2этил)амина по аналогичному способу, указанному в примере 2, стадии й и ί.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13/СО3ОО) δ 8,70 (т, 1Н), 8,18 (ΐ, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,75 (й, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,64 (Ь, 1Н, 1=6,5 Гц), 6,95 (Ьк, 1Н), 6,86 (Ьк, 1Н), 6,74 (Ьк, 1Н), 4,08 (т, 6Н), 3,90 (ΐ, 2Н, 1=6,8 Гц), 3,37 (т, 2Н), 3,02 (к, 3Н), 2,14 (пентет, 2Н, 1=5,9 Гц). МС ΜΑΕΌΙ-ТОГ (матрица гентизиновая кислота), рассчитано для С^Н^О^Г 406,2 (М+Н), найдено: 406,3.
Пример 5. Трифторацетат [3-{5-хлор-3-(№ метил-Ы-[3-пиридилметил]аминокарбонил)фенокси}пропоксиамино]карбоксамидина.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 30 и метил(3-пиридилметил)амина по аналогичному способу, указанному в примере 2, стадии й и ί.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13/СО3ОО) δ 8,74-
8,65 (Ьт, 1Н), 8,11 (Ьт, 1Н), 7,67 (Ьт, 1Н), 7,53 (Ьт, 1Н), 6,99 (т, 2Н), 6,88 (Ьк, 1Н), 4,80 (к, 2Н), 4,08 (т, 4Н), 3,00 (Ьк, 3Н), 2,16 (т, 2Н). МС ΜΑΌΌΙ-ТОГ (матрица - а-циано-4-гидроксикоричная кислота), рассчитано для С18Н22Ы5О3С1:
391,1 (М), найдено: 391,5.
Пример 6. Трифторацетат [3-{5-хлор-3-(№ этил-Ы-[4-пиридилметил]аминокарбонил)фенокси}пропоксиамино]карбоксамидина.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 30 и этил(4-пиридилметил) амина по аналогичному способу, указанному в примере 2, стадии й и ί. МС МАЬБ1-ТОЕ (матрица - гентизиновая кислота), рассчитано для С19Н24^О3С1: 405,2 (М), найдено: 405,5.
Пример 7. Трифторацетат этилового эфира 2-[5-{3-(амидиноаминоокси)пропокси}-3-хлорфенил |-Ν-{2-пиридилметил } аминокарбонил] уксусной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 30 и этилового эфира 2пиридилметилглицина по аналогичному способу, указанному в примере 2, стадии й и ί. МС МАЬБ1-ТОЕ (матрица - гентизиновая кислота), рассчитано для С2|Н26Ц5О5С1: 463,2 (М), найдено: 463,5.
Пример 8. Трифторацетат [3-{5-хлор-3-([2{3,4-дигидроксифенил}-2-оксоэтил]-№метиламинокарбонил)фенокси}пропоксиамино]карбоксамидина.
Соединение, указанное в заголовке, получают из соединения 30 и метил-2-(3,4-дигидроксифенилацетил)амина по аналогичному способу, указанному в примере 2, стадии й и ί.
МС (МАЬБ1-ТОЕ, матрица - гентизиновая кислота), рассчитано для С20Н23^О6С1: 450,1 (М), найдено: 450,2.
Пример 9. Трифторацетат [3-{5-хлор-3-(№ [2-{ диметиламино }этил]-№этиламинокарбонил) фенокси}пропоксиамино]карбоксамидина.
Соединение, указанное в заголовке, получают из соединения 30 и этил(2-диметиламиноэтил)амина по аналогичному способу, указанному в примере 2, стадии й и ί.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;/С1);О1)) δ 6,99 (ΐ, 1Н, 1=2,1 Гц), 6,96 (т, 1Н), 6,88 (Ьк, 1Н), 4,10 (т, 4Н), 3,83 (ΐ, 2Н, 1=6,6 Гц), 3,38 (т, 4Н), 2,96 (Ьк, 6Н), 2,16 (пентет, 2Н, 1=6,0 Гц), 1,14 (ΐ, 3Н, 1=7,0 Гц).
МС (МАЬБ1-ТОЕ, матрица - а-циано-4гидроксикоричная кислота), рассчитано для С17Н2^5О3С1: 385,2 (М), найдено: 385,6.
Пример 10. Трифторацетат [3-{5-хлор-3-(4формилпиперазинилкарбонил) фенокси } про поксиамино] карбоксамидина.
Соединение, указанное в заголовке, получают из соединения 30 и альдегида 4-пиперазинкарбоновой кислоты по аналогичному способу, указанному в примере 2, стадии й и ί.
!Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;/С1УО1)) δ 8,08 (Ьк, 1Н), 7,01 (ΐ, 1Н, 1=2,1 Гц), 6,97 (т, 1Н), 6,84 (бб, 1Н, 1=2,3 Гц, 1,4 Гц), 4,14-4,06 (т, 4Н), 2,16 (пентет, 2Н, 1=6,0 Гц). МС (МАЬБ1-ТОЕ, матрица - гентизиновая кислота), рассчитано для С26Н22^О4С1: 383,1 (М), найдено: 383,2.
Пример 11. Трифторацетат [3-{5-хлор-3-(4фенилпиперазинилкарбонил) фенокси}пропоксиамино] карбоксамидина.
Соединение, указанное в заголовке, получают из соединения 30 и 4-фенилпиперазина по аналогичному способу, указанному в примере 2, стадии й и ΐ.
1Н ЯМР (300 МГц, СБ3ОБ) δ 7,27-6,85 (т, 8Н), 4,16 (ΐ, 2Н, 1=6,1 Гц), 4,08 (ΐ, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,31 (т, 8Н), 2,18 (пентет, 2Н, 1=6,2 Гц). МС (ЬСМ8, Е81 рок.), рассчитано для С;1Н27Ц5О3,С1:
432,2 (М+Н), найдено: 432,3.
Пример 12. Трифторацетат [3-{5-хлор-3-(4бензилпиперазинилкарбонил)фенокси}пропоксиамино]карбоксамидина.
Соединение, указанное в заголовке, получают из соединения 30 и 4-бензилпиперазина по аналогичному способу, указанному в примере 2, стадии й и ΐ.
МС (ЬСМ8, Е81 рок.), рассчитано для С22Н28^О3С1: 446,2 (М+Н), найдено: 446,6.
Пример 13. Трифторацетат [3-{5-хлор-3(^№диметиламинокарбонил)фенокси}пропоксиамино] карбоксамидина.
Соединение, указанное в заголовке, получают из соединения 30 и Ν,Ν-диметиламина по аналогичному способу, указанному в примере 2, стадии й и ΐ.
!Н ЯМР (300 МГц, БМ8О-б6) δ 10,99 (к, 1Н), 7,64 (Ьк, 4Н), 7,10 (ΐ, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,02 (т, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 4,14 (ΐ, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,94 (ΐ, 2Н, 1=6,3 Гц), 2,96 (к, 3Н), 2,88 (к, 3Н), 2,06 (т, 2Н). МС (ЬСМ8, Е81 рок.), рассчитано для С13Н19^О3С1: 315,1 (М+Н), найдено: 315,4.
Пример 14. Трифторацетат [3-{5-хлор-3(пиперидинилкарбонил)фенокси}пропоксиамино]карбоксамидина.
Соединение, указанное в заголовке, получают из соединения 30 и пиперидина по аналогичному способу, указанному в примере 2, стадии Й и 1.
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 7,67 (Ьк, 4Н), 7,10 (ΐ, 1Н, 1=2,0 Гц), 6,98 (1, 1Н, 1=2,0 Гц), 6,87 (бб, 1Н, 1=2,4 Гц, 1,3 Гц), 4,14 (ΐ, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,94 (ΐ, 2Н, 1=6,4 Гц), 2,06 (пентет, 2Н, 1=6,3 Гц), 1,60-1,24 (т, 6Н). МС (БСМ8, Ε8I рок.), рассчитано для С|6Н;3№|ОзС1: 355,1 (М+Н), найдено: 355,3.
Пример 15. Трифторацетат [3-{5-хлор-3-(4[2-пиридил]пиперазинилкарбонил)фенокси} пропоксиамино] карбоксамидина.
Соединение, указанное в заголовке, получают из соединения 30 и 4-(2-пиридил)пиперазина по аналогичному способу, указанному в примере 2, стадии Й и ί.
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 11,19 (к, 1Н), 8,11 (т, 1Н), 7,77 (Ьк, 3Н), 7,62 (т, 1Н),
7,14 (1, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,08 (1, 1Н, 1=1,5 Гц), 6,97 (бб, 1Н, 1=2,3 Гц, 1,3 Гц), 6,90 (б, 1Н, 1=8,7 Гц),
6,71 (бб, 1Н, 1=6,8 Гц, 5,2 Гц), 4,15 (1, 2Н, 1=6,4 Гц), 3,95 (1, 2Н, 1=6,4 Гц), 3,70-3,42 (Ьт, 8Н), 2,07 (пентет, 2Н, 1=6,3 Гц). МС (БСМ8, Ε8I рок.), рассчитано для С20Н25Ы6О3С1: 433,2 (М+Н), найдено: 431,6.
Пример 16. Трифторацетат [3-{5-хлор-3-(2[1,2,3,4-тетрагидро]изохинолинилкарбонил) фенокси}пропоксиамино]карбоксамидина.
Соединение, указанное в заголовке, получают из соединения 30 и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина по аналогичному способу, указанному в примере 2, стадии Й и ί. МС (ЬСМ8, Ε8I рок.), рассчитано для С20Н23Ы4О3С1: 403,1 (М+Н), найдено: 403,3.
Пример 17. Трифторацетат [3-{5-хлор-3(азапергидроэпинилкарбонил) фенокси}пропоксиамино] карбоксамидина.
Соединение, указанное в заголовке, получают из соединения 30 и Ν,Ν-циклогексилимина по аналогичному способу, указанному в примере 2, стадии Й и ί.
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 11,23 (к, 1Н), 7,79 (Ьк, 4Н), 7,08 (1, 1Н, 1=2,1 Гц), 6,97 (т, 1Н), 6,86 (бб, 1Н, 1=2,3 Гц, 1,3 Гц), 4,13 (1, 2Н,
1=6,3 Гц), 3,94 (1, 2Н, 1=6,4 Гц), 3,53 (1, 2Н, 1=5,8 Гц), 3,27 (т, 2Н), 2,08 (т, 2Н), 1,71 (Ьт, 2Н),
1,53 (Ьт, 6Н). МС (ЬСМ8, Ε8I рок.), рассчитано для С17Н25ЩО3С1: 369,2 (М+Н), найдено: 369,3.
Пример 18. Трифторацетат этилового эфира 3-({5-[3 -(амидиноаминоокси)пропокси]-3хлорфенил}-№бензилкарбониламино)пропано-
Соединение, указанное в заголовке, получают из соединения 30 и бензил(3-этилпропионато)амина по аналогичному способу, указанному в примере 2, стадии Й и ί. МС (ЬСМ8, Ε8I рок.), рассчитано для С23Н29ЩО5С1: 477,2 (М+Н), найдено: 477,4.
Пример 19. Трифторацетат этилового эфира 1-({5-[3-(амидиноаминоокси)пропокси]-3хлорфенил}карбонил)пиперидин-4-карбоновой
Соединение, указанное в заголовке, получают из соединения 30 и 4-(карбоксиэтил) пиперидина по аналогичному способу, указанному в примере 2, стадии Й и ί.
!Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 1,26 (к, 1Н), 7,81 (Ьк, 4Н), 7,11 (1, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,00 (1, 1Н, 1=1,6 Гц), 6,90 (бб, 1Н, 1=2,3 Гц, 1,2 Гц), 4,13 (1, 2Н, 1=6,3 Гц), 4,08 (ф 2Н, 1=7,1 Гц), 3,94 (1, 2Н, 1=6,4 Гц), 3,09-2,89 (Ьт 2Н), 2,63 (11, 1Н, 1=10,9 Гц, 3,8 Гц), 2,07 (пентет, 2Н, 1=6,3 Гц),
1,89 (Ьт, 2Н), 1,52 (Ьт, 6Н), 1,18 (1, 3Н, 1=7,1 Гц). МС (ЬСМ8, Ε8I рок.), рассчитано для С19Н27ЩО5С1: 427,2 (М+Н), найдено: 427,3.
Пример 20. Трифторацетат [3-{5-хлор-3(морфолин-4-илкарбонил)фенокси}пропоксиамино] карбоксамидина.
Соединение, указанное в заголовке, получают из соединения 30 и морфолина по аналогичному способу, указанному в примере 2, стадии Й и 1.
!Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 11,25 (к, 1Н), 7,80 (Ьк, 4Н), 7,12 (1, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,03 (1, 1Н, 1=1,6 Гц), 6,93 (бб, 1Н, 1=2,3 Гц, 1,2 Гц),
4,14 (1, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,94 (1, 2Н, 1=6,4 Гц), 3,59 (Ьт, 6Н), 3,31 (Ьт, 2Н), 2,07 (пентет, 2Н, 1=6,3 Гц). МС (ЬСМ8, Ε8I рок.), рассчитано для С15Н21ЩО4С1: 357,2 (М+Н), найдено: 357,6.
Пример 21. Трифторацетат метилового эфира 2-({5-[3-(амидиноаминоокси)пропокси]3-хлорфенил}-№метилкарбониламино) уксусной кислоты.
Соединение, указанное в заголовке, получают из соединения 30 и метил(2-метилацетонато)амина по аналогичному способу, указанному в примере 2, стадии к и ί.
МС (ьСм8, Ε8Ι роз.), рассчитано для С15Н2^4О5С1: 373,2 (М+Н), найдено: 373,5.
Пример 22. Получение таблеток.
Таблетки, содержащие 25,0, 50,0 и 100,0 мг соответствующего активного соединения (соединение 21, описанное в примере 1), получают следующим образом.
Таблетки, содержащие дозу от 25 до 100 мг активного соединения
Количество мг
Активное соединение 25,0 50,0 100,0
Микрокристаллическая целлюлоза 37,25 100,0 200,0
Модифицированный пищевой ку-
курузный крахмал 37,25 4,25 8,5
Стеарат магния 0,50 0,75 1,5
Все активные соединения, целлюлозу и порцию кукурузного крахмала смешивают и измельчают до получения 10% пасты на основе кукурузного крахмала. Полученную массу просеивают, высушивают и смешивают с оставшимся количеством кукурузного крахмала и стеаратом магния. Полученную массу прессуют в таблетки, содержащие 25,0, 50,0 и 100,0 мг, соответственно, активного компонента в одной таблетке.
Пример 23. Получение растворов для внутривенных инъекций.
Лекарственную форму для внутривенных инъекций, содержащую указанные выше активные соединения, получают следующим образом.
Активное соединение
Цитрат натрия
Лимонная кислота
Ν;ιίΊ
Вода для инъекций (ϋ8Ρ)
0,5 - 10,0 мг
- 50 мг
- 15 мг
- 8 мг
Необходимое количество до 1 мл
Активное соединение (21) растворяют с использованием указанных выше количеств реагентов при комнатной температуре в полученном заранее растворе, содержащем №С1, лимонную кислоту и цитрат натрия в воде для инъекций (И8Р, см. справочник Ип11еЛ 81а1ез Р11агтасорс1а/№11юпа1 Гогти1агу Гог 1995 (Фармакопея США), опубликованью фармацевтической конвенцией США, Гпс., КоскуШе, Магу1апЛ (1994), стр. 1636.
Пример 24. Ингибирование ίη νίίΐΌ очищенных ферментов.
Реагенты: все соли для буферных растворов приобретены на фирме 8щта Скетка1 Сотрапу (81. Ьошз, МО), все реагенты получены с высокой степенью очистки. Субстраты ферментов: N-бензоил-Рке-Уа 1-Агд-п-нитроанилид (81дта В7632), гидрохлорид Ν-бензоил-Пе61ц-61у-Агд-п-нитроанилида (81дта В2291), Νп-тозил-Шу-Рго-Еуз-п-нитроанилид (81дта
Т6140), №сукцинил-А1а-А1а-Рго-Рке-п-нитроанилид (81дта, 87388) и №СЬх-Уа1-С1у-Агд-пнитроанилид (81дта С7271) приобретены на фирме 81дта. №сукцинил-А1а-А1а-Рго-Агд-пнитроанилид (Васкет Ь-1720) и Ν-сукцинилА1а-А1а-Рго-Уа1-п-нитроанилид (Васкет Ь-1770) приобретены на фирме Васкет (Кшд оГ Ргизз1а, Пенсильвания).
α-Тромбин человека, фактор Ха человека и плазмин человека приобретены на фирме Епхуте Кезеагск ЬаЬогаГопез (8ои1к ВепЛ, Индиана). Бычий α-химотрипсин (81дта С4129), бычий трипсин (81дта Т8642) и урокиназу из клеток почек человека (81дта И5004) приобретены на фирме 81дта. Эластаза из лейкоцитов человека приобретена на фирме Е1аз11п РгоЛисГз (РасШс, МО).
Определение константы ингибирования К1: все измерения основаны на способности исследуемых соединений ингибировать катализируемый ферментом гидролиз пептидного субстрата, содержащего п-нитроанилид. Для типичного определения К1 субстрат растворяют в ДМСО и разбавляют в буфере для определения ферментативной активности, содержащем 50 мМ НЕРЕ8, 200 мМ №С1, рН 7,5. Конечные концентрации субстратов приведены ниже. В основном, концентрация субстрата ниже, чем определенная экспериментально величина Кт. Исследуемые соединения растворяют в ДМСО с концентрацией 1,0 мг/мл. Затем готовят серию из 8 последовательных 200-кратных разбавлений в ДМСО. Концентрации ферментов в буфере для определения ферментативной активности приведены ниже.
В типичном эксперименте по определению К1 в каждую лунку 96-луночного планшета с помощью пипетки добавляют по 280 мкл раствора субстрата, 10 мкл раствора исследуемого соединения и планшет уравновешивают при 37°С в ридере для планшетов (Мо1еси1аг Эе\зсез р1а1е геаЛег) в течение более 15 мин. Реакцию инициируют добавлением аликвот раствора фермента (по 10 мкл) и через 15 мин регистрируют увеличение поглощения при 405 нм. Для расчетов используют данные, соответствующие менее 10% от гидролиза общего количества субстрата. Затем на график наносят соотношение, полученное путем деления скорости гидролиза образца в отсутствии исследуемого соединения (скорость изменения поглощения как функция от времени) на скорость гидролиза образца в присутствии исследуемого соединения, в зависимости от концентрации исследуемого соединения. Полученные данные соответствуют линейной регрессии. Рассчитывают величину наклона кривой. Величина, обратная величине наклона, является экспериментально определенной величиной К1.
Тромбин: активность тромбина определяют по способности гидролизовать субстрат -Νсукцинил-А1а-А1а-Рго-Агд-п-нитроанилид. Субстрат растворяют в буфере для определения активности при концентрации 32 мМ (32 мМ<<Кт=180 мМ). Конечная концентрация ДМСО составляет 4,3%. Очищенный α-тромбин человека разбавляют в буфере до концентрации 15 нМ. Конечные концентрации реагентов: [тромбин] = 0,5 нМ, [субстрат Ν-сукцинил-АИА1а-Рго-Агд-п-нитроанилид] = 32 мМ.
Фактор Х [ЕХа]: активность ЕХа определяют по способности гидролизовать субстрат гидрохлорид №бензоил-Пе-61ц-61у-Агд-пнитроанилида. Субстрат растворяют в буфере для определения активности при концентрации 51 мМ (51 мМ<<Кт=1,3 мМ). Конечная концентрация ДМСО составляет 4,3%. Очищенный активированный фактор Х человека разбавляют в буфере до концентрации 300 нМ. Конечные концентрации реагентов: [ЕХа] = 10 нМ, [субстрат гидрохлорид №бензоил-Пе-61ц-61у-Агд-пнитроанилида] = 51 мМ.
Плазмин: активность плазмина определяют по способности гидролизовать субстрат - Νп-тозил-С1у-Рго-Еу8-п-нитроанилид. Субстрат растворяют в буфере для определения активности при концентрации 37 мМ (37 мМ<<Кт=243 мМ). Конечная концентрация ДМСО составляет 4,3%. Очищенный плазмин человека разбавляют в буфере до концентрации 240 нМ. Конечные концентрации реагентов: [Плазмин] = 8 нМ, [субстрат №п-тозил-С1у-Рго-Еу8-п-нитроанилид] = 37 мМ.
Химотрипсин: активность химотрипсина определяют по способности гидролизовать субстрат - №сукцинил-А1а-А1а-Рго-РЕе-п-нитроанилид. Субстрат растворяют в буфере для определения активности при концентрации 14 мМ (14 мМ<<Кт=62 мМ). Конечная концентрация ДМСО составляет 4,3%. Очищенный бычий химотрипсин разбавляют в буфере до концентрации 81 нМ. Конечные концентрации реагентов: [Химотрипсин] = 2,7 нМ, [субстрат Νсукцинил-А1а-А1а-Рго-РЕе-п-нитроанилид] = 14 мМ.
Трипсин: активность трипсина определяют по способности гидролизовать субстрат - Νбензоил-РЕе-Уа1-Агд-п-нитроанилид. Субстрат растворяют в буфере для определения активности при концентрации 13 мМ (13 мМ<<Кт=291 мМ). Конечная концентрация ДМСО составляет 4,3%. Очищенный бычий трипсин разбавляют в буфере до концентрации 120 нМ. Конечные концентрации реагентов: [Трипсин] = 4 нМ, [субстрат №бензоил-РЕе-Уа1-Агд-п-нитроанилид] = 13 мМ.
Эластаза: активность эластазы определяют по способности гидролизовать субстрат - Νсукцинил-А1а-А1а-Рго-Уа1-п-нитроанилид. Суб страт растворяют в буфере для определения активности при концентрации 19 мМ (19 мМ<<Кт=89 мМ). Конечная концентрация ДМСО составляет 4,3%. Очищенную эластазу лейкоцитов человека разбавляют в буфере до концентрации 750 нМ. Конечные концентрации реагентов: [Эластаза] =25 нМ, [субстрат Νсукцинил-А1а-А1а-Рго-Уа1-п-нитроанилид] = 19 мМ.
Урокиназа: активность урокиназы определяют по способности гидролизовать субстрат №СЬ/-Уа1-61у-Агд-п-нитроанилид. Субстрат растворяют в буфере для определения активности при концентрации 100 мМ (100 мМ<< Кт=1,2 мМ). Конечная концентрация ДМСО составляет 4,3%. Очищенную урокиназу почек человека разбавляют в буфере до концентрации 1,2 мМ. Конечные концентрации реагентов: [Урокиназа] = 40 нМ, [субстрат ^СЬх-Уа1-С1уАгд-п-нитроанилид] = 100 мМ.
Соединения по настоящему изобретению, представленные в примерах, характеризуются величинами К1 для тромбина от 20 нМ до 12 мкМ.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами протеаз, включая тромбин.
После прочтения подробного описания данного изобретения следует понимать, что специалист в данной области техники может получить аналогичные результаты путем изменения условий, состава и других параметров в широком и эквивалентном диапазоне, не выходя за пределы объема изобретения или любого варианта воплощения данного изобретения.
Все цитированные в данном описании патенты и публикации полностью включены в текст описания в качестве ссылок.

Claims (57)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или его сольват, гидрат или фармацевтически приемлемая соль, где Ь - означает -С(О)- или
    -8О2-;
    Я1 означает группу
    Я2 означает группу или Я1 и Я2 могут быть объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образоконденсированным циклом, причем упомянуванием цикла, содержащего от трех до семи атомов, который необязательно содержит дополнительный атом азота или кислорода, и который по выбору является бензо- или пиридо59 тый цикл является насыщенным или частично ненасыщенным и упомянутый цикл содержит необязательно один или два заместителя при атоме углерода или азота, которые выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, ацилокси, С1-20алкокси, С6-12арилокси, С1_12алкил, С3-9циклоалкил, С2-20алкенил, С2-20алкинил, С6-12 арил, С6-12ар(С1-12)алкил, гетероарил, имеющий 5-14-членное кольцо, гетероар(С1-4)алкил, карбокси(С1-12)алкил, С1-20алкоксикарбонил(С1-12) алкил, гидрокси(С1-20)алкокси(С1-12)алкил, циано(С2-10)алкил, гидрокси(С2-10)алкил, С1-20алкокси(С2-10)алкил, С1-20алкокси(С1-12)алкил, моно (С1 -12)алкиламино(С2-10)алкил, ди(С1-12)алкиламино(С2-10)алкил, карбокси, С1-20алкоксикарбонил, карбоксамидо, формил, С1-12алканоил, С6-12 ароил, С6-12ар(С1-12)алканоил, сульфонил, (С1-12) алкилсульфонил, С1-20алкоксисульфонил и ΝΚ13Κ14, если упомянутый необязательный заместитель присутствует у циклического атома углерода;
    К12 означает водород, С3-7циклоалкил, С3-7 циклоалкенил, С3-7гетероциклоалкил, С3-7гетероцикло(С2-20)алкенил, С6-12арил или гетероарил, имеющий 5-14-членное кольцо, которые необязательно замещены С1-6алкильной или гидроксильной группами, или К12 означает ди(С6-12) арилметил, ди(гетероарил, имеющий 514-членное кольцо)метил, ди(С3-9)циклоалкилметил или (С6-12арил)(гетероарил, имеющий 514-членное кольцо)СН-;
    Ζ и Ζ' независимо означают простую связь, С1-6алкильную цепь, С3-6алкенильную цепь или С3-6алкинильную цепь, причем в каждой цепи необязательно могут содержаться один или два атома азота, кислорода или серы, и цепи необязательно замещены, по меньшей мере, одной группой, выбранной из галогена, гидрокси, С^ С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-6алкокси(С1-6)алкил, С1-6ацилокси, ΝΗ^Η14, БНСОК15, ΝΗ8Ο2Η16, СОК15, СО2К15, ^Ν^Κ4 и 8О21ХК17К18;
    при условии, что если один заместитель из К1 или К2 означает С3-8алкил, С3-9циклоалкил, С3-8алкенил, С3-8алкинил, С6-12арил, С6-12ар(С1-12) алкил или гетероарил, имеющий 5-14-членное кольцо, каждый из которых необязательно замещен, то другой К1 или К2 отличен от водорода, С1-12алкила, С6-12ар(С1-12)алкила, С6-12арила, гидрокси(С2-10)алкила, амино(С2-10)алкила, моно(С1-12)алкиламино(С2-10)алкила, ди(С1-12)алкиламино(С2-10)алкила или карбокси(С1-12) алкила;
    К13-К16 означают водород, С1-6алкил, С3-7 циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-10арил, моно- или дигидрокси(С6-10)арил, С6-10ар(С1-4) алкил, пиридил, пиридил(С1-4)алкил, карбокси (С1-6)алкил, С1-4алкоксикарбонил(С1-4)алкил, циано(С2-6)алкил, гидрокси(С2-6)алкил, С1-4алкокси(С2-6)алкил, моно(С1-4)алкиламино(С2-6)алкил и ди(С1-4)алкиламино(С2-6)алкил;
    или К13 и К14 объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием
    С3-7гетероциклоалкильного кольца, или К16 может также означать трифторметил;
    К17 и К18 независимо выбирают из группы, включающей водород, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-10арил, С6-10 ар(С1-4)алкил, пиридил, пиридил(С1-4)алкил, карбокси(С1-6)алкил, С1-4алкоксикарбонил(С1-4) алкил, циано(С2-6)алкил, гидрокси(С2-6)алкил, С1-4алкокси(С2-6)алкил и моно- и ди(С1-4)алкиламино(С2-6)алкил, или К17 и К18 могут быть объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклического кольца, выбранного из группы, включающей Νморфолино, Ν-пиперазинил, необязательно замещенный в положении 4 С1-6алкилом, С1-6гидроксиалкилом, С6-10арилом, С6-10арил(С1-6)алкилом, С1-6алкилсульфонилом, С6-10арилсульфонилом, С1-6алкилкарбонилом, морфолино или С6-10арилкарбонилом; Ν-пирролил, Ν-пиперидинил, Ν-пирролидинил, Ν-дигидропиридил, Νиндолил, в которых гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено по атому углерода;
    каждый из К3, К4, К5 и К6 независимо означает водород, С1-12алкил, С3-9циклоалкил, С2-20 алкенил, С2-20алкинил, необязательно замещенный С6-12арил, необязательно замещенный С6-12 ар(С1-12)алкил, необязательно замещенный гетероарил, имеющий 5-14-членное кольцо, трифторметил, галоген, гидрокси(С1-12)алкил, циано, нитро, карбоксамидо, -СО2КХ, -СН2ОКХ или -ОКХ, или, если К3 и К4 присоединены к соседним атомам углерода, то они могут быть объединены с образованием -СН=СН-СН=СН- или -(СН2)ф где с.| означает число от 2 до 6, а К5 и К6 определены выше;
    КХ независимо означает водород, С1-12алкил или С3-9циклоалкил, причем указанные С1-12 алкил или С3-9циклоалкил могут по выбору содержать, по меньшей мере, одну ненасыщенную связь;
    Υ означает -О-, -ΝΕ.19-. -8-, -СНК19- или ковалентную связь;
    К19 означает водород, С1-6алкил, бензил, фенил, гидрокси(С2-10)алкил, амино(С2-10)алкил, моно(С1-4)алкиламино(С2-8)алкил, ди(С1-4)алкиламино(С2-8)алкил или карбокси(С2-10)алкил;
    К7 означает водород, С1-12алкил, С6-12ар (С1-12)алкил, С6-12арил, гидрокси(С1-12)алкил, амино(С1-12)алкил,моно(С1-12)алкиламино(С1-12) алкил, ди(С1-12)алкиламино(С1-12)алкил, карбокси(С1-12)алкил, гидрокси, С1-20алкокси, С6-12ар(С1-20)алкокси, С6-12арилокси, гетероарилокси, имеющий 5-14-членное кольцо, или моно- или ди(С1-12)алкиламино, при условии, что если К7 означает гидрокси, С1-20алкокси, С6-12ар(С1-20) алкокси, С6-12арилокси, гетероарилокси, имеющий 5-14-членное кольцо, или моно- или ди (С1-12)алкиламино, то η означает число, не равное 0;
    К8, К9 и К10 независимо означают водород, С1-12алкил, С6-12ар(С1-12)алкил, С6-12арил, гидрокси(С1-12)алкил, амино(С1-12)алкил, моно(С1-12) алкиламино(С1-12)алкил, ди(С1-12)алкиламино (С1-12)алкил или карбокси(С1-12)алкил;
    или К7 и К8 объединены с образованием -(СН2)У-, где у означает 0, 1 или 2, а К9 и К10 определены выше; или К7 и К10 объединены с образованием -(СН2)^-, где ΐ означает 0 или число от 1 до 8, а К8 и К9 определены выше; или К8 и К9 объединены с образованием -(СН2)Г-, где г означает число от 2 до 8, а К7 и К10 определены выше;
    Х означает кислород или ΝΉ;
    К11 означает водород, С1-12алкил, С6-12ар (С1-12)алкил, С6-12арил, гидрокси(С1-12)алкил, амино(С1-12)алкил, моно(С1-12)алкиламино(С2-10) алкил, ди(С1-12)алкиламино(С2-10)алкил или карбокси(С1-12)алкил;
    Ка, Кь и Кс независимо означают водород, С1-12алкил, гидрокси, С1-20алкокси, С6-12арилокси, С6-12ар(С1-20)алкокси, С1-20алкоксикарбонилокси, циано или -СО2К;
    К означает С1-12алкил, трихлорэтил, С3-9 циклоалкил, фенил, бензил, или где К'1 и Ке независимо означают водород, С1-6 алкил, С2-6алкенил или фенил,
    Кг означает водород, С1-6алкил, С2-6алкенил или фенил, Кд означает водород, С1-6алкил, С2-6 алкенил или фенил и К11 означает С6-12ар(С1-12) алкил или С1-6алкил;
    η означает число от 0 до 8 и т означает число от 0 до 4.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что остаток -Б-ΝΚ'Κ2 присоединен к бензольному кольцу в мета-положении.
  3. 3. Соединение, представленное структурой формулы 1а где 1
    К1 означает группу
    К2 означает группу или К1 и К2 могут быть объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием цикла, содержащего от трех до семи атомов, который необязательно содержит дополнительный атом азота или кислорода, и который по выбору является бензо- или пиридоконденсированным циклом, причем упомяну тый цикл является насыщенным или частично ненасыщенным и упомянутый цикл содержит необязательно один или два заместителя при атоме углерода или азота, которые выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, ацилокси, С1-20алкокси, С6-12арилокси, С1-12алкил, С3-9циклоалкил, С2-20алкенил, С2-20алкинил, С6-12 арил, С6-12ар(С1-12)алкил, гетероарил, имеющий 5-14-членное кольцо, гетероар(С1-4)алкил, карбокси(С1-12)алкил, С1-20алкоксикарбонил(С1-12) алкил, гидрокси(С1-20)алкокси(С1-12)алкил, циано(С2-10)алкил, гидрокси(С2-10)алкил, С1-20алкокси(С2-10)алкил, С1-20алкокси(С1-12)алкил, моно (С1 -12)алкиламино(С2-10)алкил, ди(С1-12)алкиламино(С2-10)алкил, карбокси, С1-20алкоксикарбонил, карбоксамидо, формил, С1-12алканоил, С6-12ароил, С6-12ар(С1-12)алканоил, сульфонил, (С1-12)алкилсульфонил, С1-20алкоксисульфонил и ΝΚ'3Κ'4. если упомянутый необязательный заместитель присутствует у циклического атома углерода;
    К12 означает водород, С3-7циклоалкил, С3-7 циклоалкенил, С3-7гетероциклоалкил, С3-7гетероцикло(С2-20)алкенил, С6-12арил или гетероарил, имеющий 5-14-членное кольцо, которые необязательно замещены С1-6алкильной или гидроксильной группами, или К12 означает ди(С6-12) арилметил, ди(гетероарил, имеющий 5-14членное кольцо)метил, ди(С3-9)циклоалкилметил или (С6-12арил)(гетероарил, имеющий 5-14-членное кольцо)СН-;
    Ζ и Ζ' независимо означают простую связь, С1-6алкильную цепь, С3-6алкенильную цепь или С3-6алкинильную цепь, причем в каждой цепи необязательно могут содержаться один или два атома азота, кислорода или серы, и цепи необязательно замещены, по меньшей мере, одной группой, выбранной из галогена, гидрокси, ΟΝ, С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-6алкокси(С1-6)алкил, С1-6ацилокси, ΝΚ13Κ14, ИНСОК15, \Н8О;К'6. СОК15, СО2К15, СОХК'К 4 и <О;\К К 8;
    при условии, что если один заместитель из К1 или К2 означает С3-8алкил, С3-9циклоалкил, С3-8алкенил, С3-8алкинил, С6-12арил, С6-12ар(С1-12) алкил или гетероарил, имеющий 5-14-членное кольцо, каждый из которых необязательно замещен, то другой К1 или К2 отличен от водорода, С1-12алкила, С6-12ар(С1-12)алкила, С6-12арила, гидрокси(С2-10)алкила, амино(С2-10)алкила, моно(С1-12)алкиламино(С2-10)алкила, ди(С1-12)алкиламино(С2-ю)алкила или карбокси(С1-12)алкила;
    К13-К16 означают водород, С1-6алкил, С3-7 циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-10арил, моно- или дигидрокси(С6-10)арил, С6-10ар(С1-4) алкил, пиридил, пиридил(С1-4)алкил, карбокси(С1-6)алкил, С1-4алкоксикарбонил(С1-4)алкил, циано(С2-6)алкил, гидрокси(С2-6)алкил, С1-4алкокси(С2-6)алкил, моно(С1-4)алкиламино(С2-6) алкил и ди(С1-4)алкиламино(С2-6)алкил;
    или К13 и К14 объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием
    С3-7гетероциклоалкильного кольца, или К16 может также означать трифторметил;
    К17 и К18 независимо выбирают из группы, включающей водород, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-10арил, С6-10ар (С1-4)алкил, пиридил, пиридил(С1-4)алкил, карбокси(С1-6)алкил, С1-4алкоксикарбонил(С1-4)алкил, циано(С2-6)алкил, гидрокси(С2-6)алкил, С1-4 алкокси(С2-6)алкил и моно(С1-4)алкиламино(С2-6) алкил и ди(С1-4)алкиламино(С2-6)алкил, или К17 и К18 могут быть объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклического кольца, выбранного из группы, включающей Ν-морфолино, Ν-пиперазинил, необязательно замещенный в положении 4 С1-6алкилом, С1-6гидроксиалкилом, С6-10арилом, С6-10арил(С1-6)алкилом, С1-6алкилсульфонилом, С6-10арилсульфонилом, С1-6алкилкарбонилом, морфолино или С6-10арилкарбонилом; Ν-пирролил, Ν-пиперидинил, Νпирролидинил, Ν-дигидропиридил, Ν-индолил, в которых гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено по атому углерода;
    каждый из К3, К4, К5 и К6 независимо означает водород, С1-12алкил, С3-9циклоалкил, С2-20 алкенил, С2-20алкинил, необязательно замещенный С6-12арил, необязательно замещенный С6-12 ар(С1-12)алкил, необязательно замещенный гетероарил, имеющий 5-14-членное кольцо, трифторметил, галоген, гидрокси(С1-12)алкил, циано, нитро, карбоксамидо, -СО2Кх, -СН2ОКх или -ОКх, или, если К3 и К4 присоединены к соседним атомам углерода, то они могут быть объединены с образованием -СН=СН-СН=СН- или -(СН2)Ч-, где с.| означает число от 2 до 6, а К5 и К6 определены выше;
    Кх независимо означает водород, С1-12алкил или С3-9циклоалкил, причем указанные С1-12 алкил или С3-9циклоалкил могут по выбору содержать, по меньшей мере, одну ненасыщенную связь;
    Υ означает -О-, -ΝΒ19-, -8-, -СНК19- или ковалентную связь;
    К19 означает водород, С1-6алкил, бензил, фенил, гидрокси(С2-10)алкил, амино(С2-10)алкил, моно(С1-4)алкиламино(С2-8)алкил, ди(С1-4)алкиламино(С2-8)алкил или карбокси(С2-10)алкил;
    К7 означает водород, С1-12алкил, С6-12ар (С1-12)алкил, С6-12арил, гидрокси(С1-12)алкил, амино(С1-12)алкил, моно(С1-12)алкиламино(С1-12) алкил, ди(С1-12)алкиламино(С1-12)алкил, карбокси(С1-12)алкил, гидрокси, С1-20алкокси, С6-12ар (С1-20)алкокси, С6-12арилокси, гетероарилокси, имеющий 5-14-членное кольцо, или моно- или ди(С1-12)алкиламино, при условии, что если К7 означает гидрокси, С1-20алкокси, С6-12ар(С1-20) алкокси, С6-12арилокси, гетероарилокси, имеющий 5-14-членное кольцо, или моно- или ди (С1-12)алкиламино, то п означает число, не равное 0;
    К8, К9 и К10 независимо означают водород, С1-12алкил, С6-12ар(С1-12)алкил, С6-12арил, гидрокси (С1-12)алкил, амино(С1-12)алкил, моно(С1-12) алкиламино(С1-12)алкил, ди(С1-12)алкиламино (С1-12)алкил или карбокси(С1-12)алкил;
    или К7 и К8 объединены с образованием -(СН2)у-, где у означает 0, 1 или 2, а К9 и К10 определены выше; или К7 и К10 объединены с образованием -(СН2)1-, где ΐ означает 0 или число от 1 до 8, а К8 и К9 определены выше; или К8 и К9 объединены с образованием -(СН2)Г-, где г означает число от 2 до 8, а К7 и К10 определены выше;
    Х означает кислород или ΝΉ;
    К11 означает водород, С1-12алкил, С6-12ар (С1-12)алкил, С6-12арил, гидрокси(С1-12)алкил, амино(С1-12)алкил, моно(С1-12)алкиламино(С2-10) алкил, ди(С1-12)алкиламино(С2-10)алкил или карбокси(С1-12)алкил;
    Ка, КЬ и Кс независимо означают водород, С1-12алкил, гидрокси, С1-20алкокси, С6-12арилокси, С6-12ар(С1-20)алкокси, С1-20алкоксикарбонилокси, С1-20алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил, циано или -СО2К;
    К означает С1-12алкил, трихлорэтил, С3-9 циклоалкил, фенил, бензил, дЪне или
    ΫΧ «9 О где К1 и Ке независимо означают водород, С1-6 алкил, С2-6алкенил или фенил,
    Кг означает водород, С1-6алкил, С2-6алкенил или фенил, Кд означает водород, С1-6алкил, С2-6 алкенил или фенил и Кь означает С6-12ар(С1-12) алкил или С1-6алкил;
    п означает число от 0 до 8 и т означает число от 0 до 4.
  4. 4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что К2 означает группу где Ζ' означает С3-6алкенил или С1-6алкил и К12 означает водород, С3-7гетероциклоалкил, С6-12 арил или гетероарил, имеющий 5-14-членное кольцо.
  5. 5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что Ζ' означает аллил, метил, этил, пропил или пентил.
  6. 6. Соединение по п.4, отличающееся тем, что Ζ' имеет в составе цепи кислородсодержащую группу.
  7. 7. Соединение по п.4, отличающееся тем, что Ζ' имеет в составе цепи кислородсодержащую группу и упомянутая цепь замещена группой, которую выбирают из следующих заместителей: гидрокси, С1-6алкокси, ИН8О2К16, СО2К15, СОИК13К14 или 8ОХКК 8.
  8. 8. Соединение по п.4, отличающееся тем, что К12 означает пирролидин, морфолин, фенил, замещенный группой СО2К15; оксадиазол, замещенный группой гидрокси; триазол или тетразол, замещенный группой С1-6алкил.
  9. 9. Соединение по п.3, отличающееся тем, что К1 представлен группой где Ζ означает связь или С1-6алкил и К12 означает водород, С3-7циклоалкил, С6-12арил или гетероарил, имеющий 5-14-членное кольцо.
  10. 10. Соединение по п.3, отличающееся тем, что Ζ означает связь, а К12 означает С3-7циклоалкил или фенил, необязательно замещенный С1-6алкилом или гидроксигруппой; ди(С6-12) арилметил или ди(С3-9)циклоалкилметил.
  11. 11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что К12 означает циклобутил, циклопентил, циклогексил, дифенилметил или дициклогексилметил.
  12. 12. Соединение по п.3, отличающееся тем, что Ζ означает С1-4алкил, а К12 означает водород, С3-9циклоалкил или гетероарил, имеющий 5-14-членное кольцо.
  13. 13. Соединение по п.3, отличающееся тем, что К3 означает водород, С1-3алкил, галоген или С1-2алкокси.
  14. 14. Соединение по п.3, отличающееся тем, что К4, К5 и К6 независимо означают водород или галоген.
  15. 15. Соединение по п.3, отличающееся тем, что Υ означает двухвалентный кислород (-О-), -ΝΚ19- или ковалентную связь.
  16. 16. Соединение по п.3, отличающееся тем, что К18 означает водород, С1-6 алкил или С3-6 циклоалкил.
  17. 17. Соединение по п.3, отличающееся тем, что К11 означает водород или С1-6алкил.
  18. 18. Соединение по п.3, отличающееся тем, что К7, К8, К9 и К10 независимо означают одну из следующих групп: водород, С1-6алкил, С6-10ар (С1-6)алкил, С6-10арил, С2-10гидроксиалкил или С2-7карбоксиалкил.
  19. 19. Соединение по п.18, отличающееся тем, что К7, К8, К9 и К10 независимо означают водород, метил, этил, пропил, н-бутил, бензил, фенилэтил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 4-гидроксибутил, 2-карбоксиметил, 3-карбоксиэтил и 4-карбоксипропил.
  20. 20. Соединение по п.3, отличающееся тем, что К7 и К8 объединены с образованием -(СН2)уи у равно 2.
  21. 21. Соединение по п.3, отличающееся тем, что К8 и К9 объединены с образованием -(СН2)Ги г равно 2.
  22. 22. Соединение по п.3, отличающееся тем, что Х означает О.
  23. 23. Соединение по п.3, отличающееся тем, что Ка, Кь и Кс независимо означают водород, гидрокси, С1-6алкил, С1-6алкокси, циано или -СО2К, где К в любом случае выбирают из группы, включающей С1-4алкил, трихлорэтил, С4-7циклоалкил и бензилоксикарбонил.
  24. 24. Соединение по п.23, отличающееся тем, что Ка, Кь и Кс независимо выбирают из группы, включающей водород, метил, этил, пропил, н-бутил, гидрокси, метокси, этокси, циано, -СО2СН3, -СО2СН2СН3 и
    -СО2СН2СН2СН3.
  25. 25. Соединение по п.24, отличающееся тем, что каждый Ка, Кь и Кс означает водород.
  26. 26. Соединение по п.3, отличающееся тем, что Ка, Кь и Кс независимо означают -СО2К, где
    К означает одну из структур или где К'1, Ке, Кг, Кд и К11 имеют значения, определенные в п.3.
  27. 27. Соединение по п.3, отличающееся тем, что каждый К', Ке и Кд означает водород, Кг означает метил, а К1 означает бензил или третбутил.
  28. 28. Соединение по п.3, отличающееся тем, что η равно 0, 1 или 2.
  29. 29. Соединение по п.3, отличающееся тем, что т равно 0, 1, 2 или 3.
  30. 30. Соединение по п.3, отличающееся тем, что К1 и К2 объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием С3-7 гетероциклоалкильной или С3-7гетероциклоалкенильной групп, которые необязательно являются бензоконденсированными и необязательно содержат атом кислорода или дополнительный атом азота и которые могут быть необязательно замещены следующими группами: С1-6алкил, гидрокси, С1-4алкокси, С2-6алкоксикарбонил, формил, (С6-10)ар(С1-4)алкил, С6-10 арил, пиридил, гидроксиалкоксиалкил, галоген или Ν^Ά4;
    К13 и К14 независимо означают водород, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-10арил, С6-10ар(С1-4)алкил, пиридил, пиридил(С1-4)алкил, карбокси(С1-6)алкил, С1-4 алкоксикарбонил(С1-4)алкил, циано(С2-6)алкил, гидрокси(С2-6)алкил, С1-4алкокси(С2-6)алкил, моно- и ди-(С1-4)алкиламино(С2-6)алкил;
    или К13 и К14 объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием С3-7гетероциклоалкильного кольца;
    К3 означает водород, С1-3алкил, галоген или С1-2алкокси;
    К4, К5 и К6 означают водород или галоген;
    Υ означает -О-;
    каждый Ка, Кь и Кс означает водород, С1-4 алкил, гидрокси, С1-4алкокси, фенокси, С1-4 алкилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, циано, или где Кй означает бензил, метил, этил, изопропил, втор-бутил или трет-бутил и Кг означает водород или С1-6алкил;
    К11 означает одну из следующих групп: водород, С1-6алкил, С6-10ар(С1-6)алкил, С6-10арил, С2-10гидроксиалкил, С2-10аминоалкил, моно(С1-4) алкиламино(С2-8)алкил, ди(С1-4)алкиламино(С2-8) алкил или С2-10карбоксиалкил;
    К7, К8, К9 и К10 независимо означают одну из следующих групп: водород, С1-6алкил, С2-10 карбоксиалкил или С2-10гидроксиалкил или К7 и К8 объединены с образованием -(СН2)у-, где у равно 0, 1 или 2, а К9 и К10 определены выше;
    или К7 и К10 объединены с образованием -(СН2)!-, где ! означает 0, или 1, 2 или 3, а К8 и К9 определены выше; или К8 и К9 объединены с образованием -(СН2)Г-, где г равно 2, 3 или 4, а К7 и К10 определены выше;
    п равно числу от 0 до 4 и т равно числу от 0 до 4.
  31. 31. Соединение по п.3, отличающееся тем, что
    К1 означает С3-7циклоалкил или С3-7 циклоалкенил, любой из которых необязательно замещен следующими группами: С1-6алкил, гидрокси, С1-4алкокси, галоген, карбоновая кислота, эфир С1-4карбоновой кислоты или NК13К14, и К2 означает С3-6алкенил или С3-6алкинил, любой из которых необязательно замещен следующими группами: С1-6алкил, гидрокси, С1-4алкокси, галоген, карбоновая кислота, эфир С1-4карбоновой кислоты или ΝΕ13^4;
    К13 и К14 независимо означают водород, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-10арил, С6-10ар(С1-4)алкил, пиридил, пиридил(С1-4)алкил, карбокси(С1-6)алкил, С1-4 алкоксикарбонил(С1-4)алкил, циано(С2-6)алкил, гидрокси(С2-6)алкил, С1-4алкокси(С2-6)алкил, моно- и ди-(С1-4)алкиламино(С2-6)алкил;
    или К13 и К14 объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием С3-7гетероциклоалкильного кольца;
    К3 означает водород, С1-3алкил, галоген или С1-2алкокси;
    К4, К5 и К6 означают водород или галоген;
    Υ означает -О-;
    каждый Ка, КЬ и Кс означают водород, С1-4 алкил, гидрокси, С1-4алкокси, фенокси, С1-4алкилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, циано,
    К11 означает одну из следующих групп: водород, С1-6алкил, С6-10ар(С1-6)алкил, С6-10арил, С2-10гидроксиалкил, С2-10аминоалкил, моно(С1-4) алкиламино(С2-8)алкил, ди(С1-4)алкиламино(С2-8) алкил или С2-10карбоксиалкил;
    К7, К8, К9 и К10 независимо означают одну из следующих групп: водород, С1-6алкил, С2-10 карбоксиалкил или С2-10гидроксиалкил или К7 и К8 объединены с образованием -(СН2)у-, где у равно 0, 1 или 2, а К9 и К10 определены выше;
    или К7 и К10 объединены с образованием -(СН2)!,-, где ! означает 0, или 1, 2 или 3, а К8 и К9 определены выше; или К8 и К9 объединены с образованием -(СН2)Г-, где г равно 2, 3 или 4, а К7 и К10 определены выше;
    п равно числу от 0 до 4 и т равно числу от 0 до 4.
  32. 32. Соединение по п.3, отличающееся тем, что К1 означает С3-7гетероциклоалкил(С1-6)алкил, С3-7гетероциклоалкенил(С1-6)алкил, гетероарил(С1-6)алкил, С3-7гетероциклоалкил(С3-6) алкенил, С3-7гетероциклоалкенил(С3-6)алкенил, гетероарил(С3-6)алкенил, С3-7гетероциклоалкил (С3-6)алкинил, С3-7гетероциклоалкенил(С3-6)алкинил, гетероарил(С3-6)алкинил, ди(С5-10арил) (С1-3)алкил, ди(С3-8циклоалкил)(С1-3)алкил или ди(С3-8циклоалкенил)(С1-3)алкил, любой из которых необязательно замещен следующими группами: С1-6алкил, гидрокси, С1-4алкокси, галоген, карбоновая кислота, эфир С1-4карбоновой кислоты или NК13К14;
    К13 и К14 независимо означают водород, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-10арил, С6-10ар(С1-4)алкил, пиридил, пиридил(С1-4)алкил, карбокси(С1-6)алкил, С1-4алкоксикарбонил(С1-4)алкил, циано(С2-6)алкил, гидрокси(С2-6)алкил, С1-4алкокси(С2-6)алкил, моно- и ди(С1-4)алкиламино(С2-6)алкил;
    или К13 и К14 объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием С3-7гетероциклоалкильного кольца;
    К3 означает водород, С1-3алкил, галоген или С1-2алкокси;
    К4, К5 и К6 означают водород или галоген;
    Υ означает -О-;
    каждый Ка, КЬ и Кс означают водород, С1-4 алкил, гидрокси, С1-4алкокси, фенокси, С1-4алкилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, циано, или где Кй означает бензил, метил, этил, изопропил, втор-бутил или трет-бутил и Кг означает водород или С1-6алкил;
    где Кй означает бензил, метил, этил, изопропил, втор-бутил или трет-бутил и Кг означает водород или С1-6алкил;
    К11 означает одну из следующих групп:
    водород, С1-6алкил, С6-10ар(С1-6)алкил, С6-10арил,
    С2-10гидроксиалкил, С2-10аминоалкил, моно(С1-4) алкиламино(С2-8)алкил, ди(С1-4)алкиламино(С2-8) алкил или С2-10карбоксиалкил;
    К7, К8, К9 и К10 независимо означают одну из следующих групп: водород, С1-6алкил, С2-10 карбоксиалкил или С2-10гидроксиалкил или К7 и К8 объединены с образованием -(СН2)у-, где у равно 0, 1 или 2, а К9 и К10 определены выше;
    или К7 и К10 объединены с образованием -(СН2)1-, где ΐ означает 0, или 1, 2 или 3, а К8 и К9 определены выше; или К8 и К9 объединены с образованием -(СН2)Г-, где г равно 2, 3 или 4, а К7 и К10 определены выше;
    п равно числу от 0 до 4 и т равно числу от 0 до 4.
  33. 33. Соединение формулы 11а или его сольват, гидрат, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где К1А означает группу где ΖΑ означает простую связь или С1-6алкил и К12А означает водород, С3-7циклоалкил, С1-6алкокси, С6-12арил, необязательно замещенный следующими группами: галоген, гидрокси, гетероарил, дифенилметил или дициклогексилметил;
    К2А означает группу ζβ / \,К12В где ΖΒ означает С3-6алкенил или С1-6алкил, необязательно замещенный СО2К15 или СОК15; К12В означает водород, С1-6алкокси, моно- или диС1-3алкиламино, фенил, замещенный СО2К15, оксадиазол, замещенный гидроксигруппой, или незамещенную С-присоединенную тетразольную группу; и К15 означает С1-3алкил или моноили дигидроксифенил; или
    К1А и К2А могут быть объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием цикла, содержащего от трех до семи атомов, который необязательно содержит дополнительный атом азота или кислорода, и который по выбору является бензо- или пиридоконденсированным циклом, причем упомянутый цикл является насыщенным или частично ненасыщенным и упомянутый цикл содержит необязательно один или два заместителя при атоме углерода или азота, выбранных из группы, включающей галоген, гидрокси, ацилокси, С1-20алкокси, С6-12арилокси, С1-12алкил, С3-9циклоалкил, С2-20алкенил, С2-20алкинил, С6-12арил, С6-12ар(С1-12)алкил, гетероарил, имеющий 5-14членное кольцо, гетероар(С1-4)алкил, С1-12карбоксиалкил, С1-20алкоксикарбонил(С1-12)алкил, гидрокси(С1-20)алкокси(С1-12)алкил, циано(С2-10) алкил, гидрокси(С2-10)алкил, алкокси(С2-10) алкил, С1-20алкокси(С1-12)алкил, моно(С1-12)алкиламино(С2-10)алкил и ди(С1-12)алкиламино (С2-10)алкил, карбокси, С1-20алкоксикарбонил, карбоксамидо, формил, алканоил, ароил, аралканоил, сульфонил, алкилсульфонил, алкоксисульфонил и ИК13К14, если упомянутый необязательный заместитель присутствует у циклического атома углерода;
    К13 и К14 независимо означают водород, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-10арил, гидрокси(С6-10)арил, С6-10ар (С1-4)алкил, пиридил, пиридил(С1-4)алкил, карбокси(С1-6)алкил, С1-4алкоксикарбонил(С1-4)алкил, циано(С2-6)алкил, гидрокси(С2-6)алкил, С1-4 алкокси(С2-6)алкил, моно(С1-4)алкиламино(С2-6) алкил или ди(С1-4)алкиламино(С2-6)алкил;
    или К13 и К14 объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием С3-7гетероциклоалкильного кольца;
    К3А означает С1-3алкил или галоген;
    К11А означает водород, С6-10ар(С1-4)алкил или С1-4алкил;
    ХА означает кислород или ΝΗ;
    Ка, КЬ и Кс означают водород и а равно числу от нуля до 8.
  34. 34. Соединение по п.33, отличающееся А тем, что Х означает кислород.
  35. 35. Соединение по п.33, отличающееся тем, что К1А означает группу
    7* / '\д12Л где ΖΑ означает простую связь или С1-6алкил; и К12А означает водород, С3-7циклоалкил, С1-6 алкокси, С6-12арил, необязательно замещенный галогеном или гидрокси, или гетероарил;
    К2А означает группу
    Ζ8
    Xх \р12В где ΖΒ означает С3-6алкенил или С1-6алкил, необязательно замещенный СО2К15 или СОК15; К12В означает водород, С1-6алкокси, или моноили ди-С1-3алкиламино; и К15 означает С1-3алкил или моно- или дигидроксифенил; или
    К1А и К2А объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием С3-7 гетероциклоалкильной или С3-7гетероциклоалкенильной группы, которая необязательно является бензоконденсированным циклом и необязательно содержит атом кислорода или дополнительный атом азота, и которая может быть необязательно замещена следующей группой: С1-6алкил, гидрокси, С1-4алкокси, С2-6алкоксикарбонил, формил, (С6-10)ар(С1-4)алкил, С6-10 арил, пиридил, гидрокси(С1-4)алкокси(С1-4)алкил, галоген или ΝΒ.13Β.14;
    К13 и К14 независимо означают водород, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С6-10арил, гидрокси(С6-10)арил, С6-10ар (С1-4)алкил, пиридил, пиридил(С1-4)алкил, карбокси(С1-6)алкил, С1-4алкоксикарбонил(С1-4)алкил, циано(С2-6)алкил, гидрокси(С2-6)алкил, С1-4 алкокси(С2-6)алкил, моно(С1-4)алкиламино(С2-6) алкил или ди(С1-4)алкиламино(С2-6)алкил;
    или К13 и К14 объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием С3-7гетероциклоалкильного кольца;
    К3А означает С1-3алкил или галоген;
    ХА означает -О-;
    К11А означает водород, С6-10ар(С1-4)алкил или С1-4алкил;
    Ка, КЬ и Кс означают водород; и а равно 1.
  36. 36. Соединение по п.35, отличающееся тем, что К3А означает метил.
  37. 37. Соединение по п.35, отличающееся тем, что К3А означает хлор.
  38. 38. Соединение по п.33, отличающееся тем, что оно является гидрохлоридом [3-{5хлор-3-(№циклопентил-№[проп-2-енил]аминокарбонил)фенокси}пропоксиамино]карбоксамидина.
  39. 39. Соединение по п.33, отличающееся тем, что оно является одним из следующих соединений:
    гидрохлорид [3 -{ 5-хлор-3 -(Ν-циклопентил-№[проп-2-енил]аминокарбонил)фенокси} пропоксиамино] карбоксамидина, трифторацетат [3 -{ 5 -хлор-3 -(4-бензилпиперидинилкарбонил)фенокси}пропоксиамино] карбоксамидина, трифторацетат [3 -{ 5-хлор-3-(^№бис [2метоксиэтил]аминокарбонил)фенокси}пропоксиамино]карбоксамидина, трифторацетат [3 -{ 5-хлор-3-(№метил-№ [2-{2 -пиридил } этил] аминокарбонил) фенокси } пропоксиамино]карбоксамидина, трифторацетат [3 -{ 5-хлор-3-(№метил-№ [3-пиридилметил]аминокарбонил)фенокси} пропоксиамино]карбоксамидина, трифторацетат [3 -{ 5-хлор-3 -(№этил-№[4пиридилметил] аминокарбонил) фенокси } про поксиамино] карбоксамидина, трифторацетат этилового эфира 2-[5-{3(амидиноаминоокси)пропокси}-3-хлорфенил]№{2-пиридилметил}аминокарбонил]уксусной кислоты, трифторацетат метилового эфира 2-[5-{3(амидиноаминоокси)пропокси}-3-хлорфенил]№{2-пиридилметил}аминокарбонил]уксусной кислоты, трифторацетат [3-{5-хлор-3 -([2-{3,4-дигидроксифенил}-2-оксоэтил]-№метиламинокарбонил)фенокси}пропоксиамино]карбоксамидина, трифторацетат [3-{5-хлор-3-(№[2-{диметиламино }этил]-№этиламинокарбонил)фенокси}пропоксиамино]карбоксамидина, трифторацетат [3 -{5-хлор-3 -(4-формилпиперазинилкарбонил)фенокси}пропоксиамино] карбоксамидина, трифторацетат [3 -{ 5 -хлор-3 -(4-фенилпиперазинилкарбонил)фенокси}пропоксиамино]карбоксамидина, трифторацетат [3 -{ 5 -хлор-3 -(4-бензилпиперазинилкарбонил)фенокси}пропоксиамино] карбоксамидина, трифторацетат [3 -{ 5-хлор-3 -(Ν,Ν-диметиламинокарбонил)фенокси}пропоксиамино]карбоксамидина, трифторацетат [3-{5 -хлор-3 -(пиперидинилкарбонил)фенокси}пропоксиамино]карбоксамидина, трифторацетат [3 -{ 5-хлор-3 -(4-[2-пиридил] пиперазинилкарбонил)фенокси}пропоксиамино]карбоксамидина, трифторацетат [3 -{ 5-хлор-3 -(4-[4-пиридил] пиперазинилкарбонил)фенокси}пропоксиамино]карбоксамидина, трифторацетат [3 -{ 5-хлор-3 -(2-[1,2,3,4тетрагидро]изохинолинилкарбонил)фенокси} пропоксиамино]карбоксамидина, трифторацетат [3 -{ 5-хлор-3-(азапергидроэпинилкарбонил)фенокси}пропоксиамино]карбоксамидина, трифторацетат этилового эфира 3-({5-[3(амидиноаминоокси)пропокси]-3 -хлорфенил}№бензилкарбониламино)пропановой кислоты, трифторацетат этилового эфира 1-({5-[3(амидиноаминоокси)пропокси]-3-хлорфенил} карбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, трифторацетат [3 -{ 5-хлор-3 -(морфолин-4илкарбонил)фенокси}пропоксиамино]карбоксамидина и трифторацетат метилового эфира 2-({5-[3(амидиноаминоокси)пропокси]-3 -хлорфенил}№метилкарбониламино)уксусной кислоты.
  40. 40. Способ получения соединения, содержащего гидроксигуанидин, по п.1, включающий взаимодействие соединения, содержащего ал- где К1 - К6, Υ, п, т, К7, К8, К9 и К10 определены в п.1, с реагентом для введения остатка гуанидина.
  41. 41. Способ по п.40, отличающийся тем, что реагент для введения остатка гуанидина выбирают из группы, включающей аминоиминосульфоновую кислоту, замещенные 1Н-пиразол1-карбоксамидины, и МИ-бис(трст-бутоксикарбонил)производное 8-метилизотиомочевины.
  42. 42. Способ получения соединения, содержащего аминогуанидин, по п.1, включающий взаимодействие аминогуанидина формулы VII к11
    I < ИК'Ч?'
    Н/Г
    VII где К11, Ка, КЬ и Кс определены в п.1, с карбонилсодержащим соединением формулы VIII где К1 - К6, Υ, η, т, К7, К8, К9 и К10 определены в п.1, с образованием амидиногидразона и последующее избирательное восстановление двойной связи между углеродом и азотом гидразона, содержащейся в амидиногидразоне.
  43. 43. Способ по п.42, отличающийся тем, что аминогуанидин используют в форме соли.
  44. 44. Способ по п.42, отличающийся тем, что аминогуанидин используют в форме нитрата.
  45. 45. Способ по п.42, отличающийся тем, что первую стадию проводят при температуре окружающей среды с использованием спирта в качестве растворителя и к реакционной смеси добавляют 4н. раствор НС1 в диоксане.
  46. 46. Фармацевтическая композиция для ингибирования протеолиза у млекопитающего, отличающаяся тем, что она содержит количество соединения по п.1, эффективное для ингибирования протеолиза, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  47. 47. Фармацевтическая композиция по п.46, отличающаяся тем, что она содержит количество упомянутого соединения, эффективное для ингибирования трипсинподобной протеазы.
  48. 48. Способ ингибирования протеолиза у млекопитающего, отличающийся тем, что млекопитающему вводят композицию по п.46.
  49. 49. Способ по п.48, отличающийся тем, что ингибируют трипсинподобную протеазу.
  50. 50. Способ лечения панкреатита, тромбоза, ишемии, инсульта, рестеноза, эмфиземы или воспалительного процесса у млекопитающего, отличающийся тем, что млекопитающему вводят композицию по п.46.
  51. 51. Способ ингибирования индуцированной тромбином агрегации тромбоцитов и свертывания фибриногена в плазме, отличающийся тем, что млекопитающему вводят композицию по п.46.
  52. 52. Способ ингибирования тромбина в крови, отличающийся тем, что добавляют в кровь соединение по п.1.
  53. 53. Способ ингибирования агрегации тромбоцитов в крови, отличающийся тем, что добавляют в кровь соединение по п.1.
  54. 54. Способ ингибирования образования тромбов в крови, отличающийся тем, что добавляют в кровь соединение по п.1.
  55. 55. Устройство для сбора крови, искусственного кровообращения и хранения крови, включающее эффективное количество соединения или макромолекул, ингибирующих тромбин, которые используют в качестве антикоагулянта и которые включены или физически связаны с одним или более материалов, использованных для изготовления упомянутого устройства, отличающееся тем, что в качестве упомянутого ингибитора тромбина устройство включает одно или более соединений по п.1.
  56. 56. Устройство по п.55, отличающееся тем, что оно представляет собой катетер, аппарат для диализа крови, шприц для отбора крови, пробирку для отбора крови, систему для переливания крови и искусственного кровообращения.
  57. 57. Устройство по п.55, отличающееся тем, что упомянутое устройство является стентом, который может быть введен млекопитающему хирургическим способом.
EA200001024A 1998-04-03 1999-04-05 Производные аминогуанидина и алкоксигуанидина (варианты) и способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ ингибирования протеолиза у млекопитающего, способ лечения различных заболеваний млекопитающего, способы ингибирования индуцированной тромбином агрегации тромбоцитов и свертывания фибриногена в плазме, тромбина, агрегации тромбоцитов и образования тромбов в крови, устройство для сбора крови, искусственного кровообращения и хранения крови EA003461B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8056898P 1998-04-03 1998-04-03
US09/283,241 US6344486B1 (en) 1998-04-03 1999-04-01 Benzamide and sulfonamide substituted aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
PCT/US1999/007420 WO1999051571A1 (en) 1998-04-03 1999-04-05 Benzamide and sulfonamide substituted aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200001024A1 EA200001024A1 (ru) 2001-04-23
EA003461B1 true EA003461B1 (ru) 2003-06-26

Family

ID=26763687

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200001024A EA003461B1 (ru) 1998-04-03 1999-04-05 Производные аминогуанидина и алкоксигуанидина (варианты) и способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ ингибирования протеолиза у млекопитающего, способ лечения различных заболеваний млекопитающего, способы ингибирования индуцированной тромбином агрегации тромбоцитов и свертывания фибриногена в плазме, тромбина, агрегации тромбоцитов и образования тромбов в крови, устройство для сбора крови, искусственного кровообращения и хранения крови

Country Status (17)

Country Link
US (2) US6344486B1 (ru)
EP (1) EP1070049B1 (ru)
JP (1) JP2002510673A (ru)
KR (1) KR20010042396A (ru)
CN (1) CN1303365A (ru)
AT (1) ATE270269T1 (ru)
AU (1) AU755805B2 (ru)
BR (1) BR9909338A (ru)
CA (1) CA2326759A1 (ru)
DE (1) DE69918421T2 (ru)
EA (1) EA003461B1 (ru)
HU (1) HUP0102371A3 (ru)
IL (1) IL138799A0 (ru)
NO (1) NO20004871L (ru)
NZ (1) NZ507050A (ru)
PL (1) PL343244A1 (ru)
WO (1) WO1999051571A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2772466C2 (ru) * 2017-11-15 2022-05-20 Радиометер Медикал Апс Пробоотборник крови с гепариновой основой без активации тромбоцитов

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050124608A1 (en) * 2001-04-03 2005-06-09 Redmond H. P. Treatment of cancers
US8304390B2 (en) * 1997-07-31 2012-11-06 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Method of treatment for preventing or reducing tumor growth in the liver of patient
US20060199811A1 (en) * 1997-07-31 2006-09-07 Pfirrmann Rolf W Method of treatment for preventing or reducing tumor growth in the liver of patient
US6344486B1 (en) 1998-04-03 2002-02-05 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Benzamide and sulfonamide substituted aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
US6348504B1 (en) * 1999-03-30 2002-02-19 Richard E. Olson Oxime ethers as IIb/IIa antagonists
US8030301B2 (en) * 1999-06-04 2011-10-04 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Treatment of cancers with methylol-containing compounds and at least one electrolyte
US7892530B2 (en) * 1999-06-04 2011-02-22 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Treatment of tumor metastases and cancer
US7345039B2 (en) * 1999-06-04 2008-03-18 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Enhancement of effectiveness of 5-fluorouracil in treatment of tumor metastases and cancer
CA2417914A1 (en) * 2000-08-04 2002-02-14 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Cyclic oxyguanidine protease inhibitors
US6486174B2 (en) 2000-08-07 2002-11-26 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid alkoxyguanidines as integrin antagonists
US20020037897A1 (en) * 2000-08-07 2002-03-28 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid alkoxyguanidines as integrin antagonists
UA75093C2 (en) * 2000-10-06 2006-03-15 Dimensional Pharm Inc Aminopyridinyl-,aminoguanidinyl-, and alkoxyguanidinesubstituted phenylsubstituted phenylacetamides as protease inhibitors
MY133587A (en) 2002-05-29 2007-11-30 Glaxo Group Ltd Aromatic sulfones and their medical use
DK1569912T3 (en) 2002-12-03 2015-06-29 Pharmacyclics Inc 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors.
US20040198777A1 (en) * 2002-12-20 2004-10-07 Mitokor, Inc. Ligands of adenine nucleotide translocase (ANT) and compositions and methods related thereto
AU2003300358A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Migenix Corp. Ligands of adenine nucleotide translocase (ant) and compositions and methods related thereto
US8394397B2 (en) * 2003-03-28 2013-03-12 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Adhesive antineoplastic compositions
US7678767B2 (en) 2004-06-16 2010-03-16 Pneumrx, Inc. Glue compositions for lung volume reduction
US20050281800A1 (en) 2004-06-16 2005-12-22 Glen Gong Targeting sites of damaged lung tissue
JP5113519B2 (ja) 2004-07-08 2013-01-09 ヌームアールエックス・インコーポレーテッド 胸膜滲出の治療装置，治療方法及び材料
WO2012091757A1 (en) * 2010-12-31 2012-07-05 Corridor Pharmaceuticals, Inc. Arginase inhibitors and methods of use thereof
CA2835434A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Velico Medical, Inc. Improved platelet storage using a sialidase inhibitor
US9788539B2 (en) 2011-05-17 2017-10-17 Velico Medical, Inc. Platelet protection solution having beta-galactosidase and sialidase inhibitors
US9609861B2 (en) 2011-05-17 2017-04-04 Velico Medical Inc. Platelet additive solution having a β-galactosidase inhibitor
WO2014120886A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Velico Medical, Inc. Platelet additive solution having a self-assembling hydrogel-forming peptide
CN104530113A (zh) * 2014-12-22 2015-04-22 上海树农化工有限公司 邻氟苯甲酸类化合物及其制备方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4957939A (en) 1981-07-24 1990-09-18 Schering Aktiengesellschaft Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging
US4499082A (en) 1983-12-05 1985-02-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company α-Aminoboronic acid peptides
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4652440A (en) 1984-05-03 1987-03-24 Paik Chang H Method of stably radiolabeling antibodies with technetium and rhenium
GB8506792D0 (en) 1985-03-15 1985-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of y-cyclodextrin
US5002935A (en) 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
DE3835815A1 (de) * 1988-10-21 1990-04-26 Hoechst Ag Neue isohirudine
EP0604022A1 (en) 1992-12-22 1994-06-29 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Multilayered biodegradable stent and method for its manufacture
GB9318637D0 (en) 1993-09-08 1993-10-27 Ferring Res Ltd Enzyme inhibitors
US6087479A (en) 1993-09-17 2000-07-11 Nitromed, Inc. Localized use of nitric oxide-adducts to prevent internal tissue damage
US5466811A (en) 1994-07-18 1995-11-14 Merck & Co., Inc. Dioxolenylmethyl carbamates pro moieties for amine drugs
US5643580A (en) 1994-10-17 1997-07-01 Surface Genesis, Inc. Biocompatible coating, medical device using the same and methods
WO1996011720A1 (en) 1994-10-17 1996-04-25 Kabushikikaisha Igaki Iryo Sekkei Drug-releasing stent
US5637113A (en) 1994-12-13 1997-06-10 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymer film for wrapping a stent structure
DE19514104C2 (de) 1995-04-13 1997-05-28 Behringwerke Ag Beschichtung für in den Blutstrom oder in das Gewebe des menschlichen Körpers einbringbares Biomaterial
ATE229800T1 (de) 1995-09-29 2003-01-15 Dimensional Pharm Inc Guanidino proteiase inhibitoren
US5792769A (en) 1995-09-29 1998-08-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Guanidino protease inhibitors
GB9525620D0 (en) 1995-12-15 1996-02-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5891909A (en) 1996-03-29 1999-04-06 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amidinohydrazones as protease inhibitors
TW499412B (en) 1996-11-26 2002-08-21 Dimensional Pharm Inc Aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
US6344486B1 (en) 1998-04-03 2002-02-05 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Benzamide and sulfonamide substituted aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2772466C2 (ru) * 2017-11-15 2022-05-20 Радиометер Медикал Апс Пробоотборник крови с гепариновой основой без активации тромбоцитов

Also Published As

Publication number Publication date
ATE270269T1 (de) 2004-07-15
AU755805B2 (en) 2002-12-19
JP2002510673A (ja) 2002-04-09
PL343244A1 (en) 2001-07-30
EA200001024A1 (ru) 2001-04-23
KR20010042396A (ko) 2001-05-25
US20010031870A1 (en) 2001-10-18
NZ507050A (en) 2003-06-30
DE69918421D1 (de) 2004-08-05
CA2326759A1 (en) 1999-10-14
US6344486B1 (en) 2002-02-05
CN1303365A (zh) 2001-07-11
DE69918421T2 (de) 2005-07-21
BR9909338A (pt) 2000-12-12
EP1070049B1 (en) 2004-06-30
HUP0102371A2 (hu) 2001-12-28
IL138799A0 (en) 2001-10-31
WO1999051571A1 (en) 1999-10-14
AU3221099A (en) 1999-10-25
US6344466B2 (en) 2002-02-05
EP1070049A1 (en) 2001-01-24
HUP0102371A3 (en) 2002-11-28
NO20004871D0 (no) 2000-09-28
NO20004871L (no) 2000-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003461B1 (ru) Производные аминогуанидина и алкоксигуанидина (варианты) и способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ ингибирования протеолиза у млекопитающего, способ лечения различных заболеваний млекопитающего, способы ингибирования индуцированной тромбином агрегации тромбоцитов и свертывания фибриногена в плазме, тромбина, агрегации тромбоцитов и образования тромбов в крови, устройство для сбора крови, искусственного кровообращения и хранения крови
EP1086122B1 (en) Pyrazinone protease inhibitors
EP1324981B1 (en) Aminopyridinyl-, aminoguanidinyl- and alkoxyguanidinyl- substituted phenyl acetamides as protease inhibitors
EA004180B1 (ru) Гетероарильные производные аминогуанидинов и алкоксигуанидинов (варианты), способ их получения и их применение в качестве ингибиторов протеаз
US6420397B1 (en) Heteroaryl protease inhibitors and diagnostic imaging agents
MXPA01011956A (es) Oxazaheterociclos como inhibidores de proteasas.
EP1613319B1 (en) Substituted phenyl acetamides and their use as protease inhibitors
EP1303510A2 (en) Cyclic oxyguanidine pyrazinones as protease inhibitors
MXPA00009520A (en) Benzamide and sulfonamide substituted aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
MXPA00011612A (en) Pyrazinone protease inhibitors
MXPA00005055A (en) Heteroaryl aminoguanidines and alkoxyguanidines and their use as protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU