DE69918421T2 - Verbindungen, die als Enzym-Inhibitoren wirken - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die als Enzym-Inhibitoren wirken, und insbesondere eine neue Klasse von nicht-peptidischen Inhibitoren von proteolytischen Enzymen.
  • Stand der Technik
  • Proteasen sind Enzyme, die Proteine bei einzelnen, spezifischen Peptidbindungen spalten. Proteasen können in vier generische Klassen klassifiziert werden: Serin, Thiol oder Cysteinyl, Säure oder Aspartyl und Metalloproteasen (Cuypers et al., J. Biol. Chem. 257:7086 (1982)). Proteasen sind für eine Vielfalt von biologische Aktivitäten, wie beispielsweise Verdauung, Bildung und Lösung von Blutgerinnseln, Reproduktion und die Immunreaktion auf fremde Zellen und Organismen wesentlich. Aberrante Proteolyse wird mit einer Anzahl von Krankheitszuständen beim Menschen und anderen Säugetieren assoziiert. Die humanen neutrophilen Proteasen, Elastase und Cathepsin G, wurden als beitragend in Krankheitszuständen impliziert, die durch Gewebezerstörung gekennzeichnet sind. Diese Krankheitszustände umfassen Emphysem, rheumatoide Arthritis, Hornhautgeschwür und Glomerulonephritis. (Barret, in Enzyme Inhibitors as Drugs, Sandler, Ed., University Park Press, Baltimore, (1980)). Zuzätzliche Proteasen wie Plasmin, C-1 Esterase, C-3 Convertase, Urokinase, Plasminogenaktivator, Acrosin und Kallikreine spielen Schlüsselrollen bei normalen biologischen Funktionen von Säugetieren. In vielen Fällen ist es nützlich, die Funktion von einem oder mehreren proteolytischen Enzymen bei dem Verlauf der therapeutischen Behandlung eines Säugetiers zu stören bzw. unterbrechen.
  • Serin-Proteasen umfassen Enzyme wie Elastase (menschlicher Leukozyt), Cathepsin G, Plasmin, C-1 Esterase, C-3 Convertase, Urokinase, Plasminogenaktivator, Acrosin, Chymotrypsin, Trypsin, Thrombin, Faktor Xa und Kallikreine.
  • Humane Leukozytelastase wird an Entzündungsstellen durch neutrophile Leukozyten freigesetzt und ist folglich ein beitragender Grund für eine Anzahl von Krankheitszuständen. Cathepsin G ist eine andere humane neutrophile Serinprotease. Es wird erwartet, dass Verbindungen mit der Fähigkeit, die Aktivität dieser Enzyme zu inhibieren, einen Anti-Entzündungseffekt aufweisen, der bei der Behandlung von Gicht, rheumatoider Arthritis und anderen Entzündungskrankheiten und bei der Behandlung von Emphysem nützlich ist. Chymotrypsin und Trypsin sind Verdauungsenzyme. Inhibitoren dieser Enzyme sind beim Behandeln von Pancreatitis nützlich. Inhibitoren von Urokinase und Plasminogenaktivator sind beim Behandeln von Krankheitszuständen mit übermäßigem Zellwachstum, wie beispielsweise benigner Prostatavergrößerung, Prostatakrebs und Psoriasis, nützlich.
  • Die Serinprotease Thrombin besetzt eine zentrale Rolle bei Hämostase und Thrombose, und induziert, als ein multifaktorielles Protein, eine Anzahl von Effekten auf Plättchen, Endothelzellen, Weichgewebemuskeln, Leukozyten, das Herz und Neuronen (Tapparelli et al., Trends in Pharmacological Sciences 14:366-376 (1993); Levkovits und Topol, Circulation 90(3): 1522-1536 (1994); Harker, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5 (Suppl 1): S47-S58) (1994)). Aktivierung der Gerinnungskaskade durch entweder das Intrinsik-System (Kontaktaktivierung) oder das Extrinsik-System (Aktivierung durch Exposition von Plasma zu einer nicht-endothelen Oberfläche, Schädigung von Gefäßwänden oder Gewebsfaktorfreisetzung) führt zu einer Reihe von biochemischen Ereignissen, die beim Thrombin zusammenlaufen. Thrombin spaltet Fibrinogen, was schließlich zu einem hämostatischen Pfropfen (Klumpenbildung) führt, aktiviert potent Plättchen durch eine einzige proteolytische Spaltung des Zelloberflächenthrombinrezeptor (Coughlin, Seminars in Hematology 31 (4):270-277 (1994)) und verstärkt seine eigene Herstellung selbst durch einen Feedbackmechanismus. Inhibitoren der Thrombinfunktion weisen folglich therapeutisches Potential in einem Wirt mit kardiovaskulären und nicht-kardiovaskulären Krankheiten auf, die einschließen: Herzinfarkt, instabile Angina; Schlaganfall; Restenose; tiefe Venenthrombose; durch Trauma, Sepsis oder Tumormetastase verursachte disseminierte intravasale Koagulation; Hämodialyse; Herz-Lungen-Bypass-Chirurgie; Schocklunge; Endotoxinschock; rheumatoide Arthritis; Colitis ulcerosa; Verhärtung; Metastase; Hyperkoagualibität während Chemotherapie; Alzheimer's Krankheit; Down's Syndrom; Fibrinbildung im Auge und Wundheilung. Andere Verwendungen umfassen die Verwendung der Thrombininhibitoren als Antikoagulanzien, die entweder in Materialien eingebettet oder damit verknüpft sind, die zur Herstellung von Vorrichtungen verwendet werden, die bei Blutsammlung, Blutkreislauf und Blutlagerung, wie beispielsweise Katheter, Blutdialysemaschinen, Blutsammelspritzen und -rohre bzw. -schläuche, Blutlinien und Stents verwendet werden.
  • Faktor Xa ist eine andere Serinprotease in dem Koagulationsweg. Faktor Xa assoziert mit Faktor Va und Calcium auf einer Phospholipidmembran, wobei dadurch ein Prothrombinasekomplex gebildet wird. Dieser Prothrombinasekomplex wandelt dann Prothrombin zu Thrombin um (Claeson, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5:411-436 (1994); Harker, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5 (Suppl 1):S47-S58 (1994)). Es wird angenommen, dass Inhibitoren von Faktor Xa einen Vorteil gegenüber Mittel bieten, die Thrombin direkt inhibieren, weil direkte Thrombininhibitoren immer noch eine bedeutende neue Thrombinerzeugung erlauben (Lefkovits und Topol, Circulation 90(3):1522-1536 (1994); Harker, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5 (Suppl 1):S47-S58 (1994)).
  • WO-A-97/11693 offenbart Guanidino-Derivate zur Verwendung als Proteaseinhibitoren, und WO 97/36580 offenbart Amidino- und Benzamidino- Verbindungen, ebenfalls zur Verwendung als Proteaseinhibitoren. Es besteht jedoch immer noch ein Bedarf an nicht-peptidischen Verbindungen, die potente und selektive Proteaseinhibitoren sind und die eine größere Bioverfügbarkeit und weniger Nebeneffekte besitzen, als gegenwärtig verfügbare Proteaseinhibitoren. Dementsprechend sind neue Klassen von potenten Proteaseinhibitoren, die durch ein potentes Inhibitionsvermögen und eine niedrige Säugetiertoxizität gekennzeichnet sind, potentiell wertvolle therapeutische Mittel für eine Vielfalt von Zuständen, einschließlich der Behandlung einer Anzahl von proteolytischen Krankheitszuständen eines Säugetiers.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen mit Formel I (nachstehend). Es werden ebenfalls Verfahren zu Herstellung von Verbindungen der Formel I bereitgestellt. Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind potente Inhibitoren von Proteasen, insbesondere Trypsin-artigen Serin-Proteasen, wie beispielsweise Chymotrypsin, Trypsin, Thrombin, Plasmin und Faktor Xa. Bestimmte der Verbindungen zeigen eine antithrombotische Aktivität durch direkte, selektive Inhibition von Thrombin oder sind Intermediate, die zur Bildung von Verbindungen mit antithrombotischer Aktivität nützlich sind.
  • Die Erfindung umfasst eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Erfindung in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält, zur Inhibierung des Verlusts von Blutplättchen, Inhibierung der Bildung von Blutplättchenaggragaten, Inhibierung der Fibrinbildung, Inhibierung der Thrombusbildung und Inhibierung der Embolusbildung in einem Säugetier. Diese Zusammensetzungen können wahlweise Antikoagulanzien, Antiplättchenmittel und thrombolytische Mittel umfassen. Die Zusammensetzungen können zu Blut, Blutprodukten oder Säugetierorganen zugegeben werden, um die gewünschten Inhibierungen zu bewirken.
  • Es werden ebenfalls Verfahren zur Inhibierung oder Behandlung von Abberantproteolyse in einem Säugetier und Verfahren zur Behandlung von Herzinfarkt; instabiler Angina; Schlaganfall, Restenose; tiefe Venenthrombose; durch Trauma, Sepsis oder Tumormetastase verursachte disseminierte intravasale Koagulation; Hämodialyse; Herz-Lungen-Bypass-Chirurgie; Schocklunge; Endotoxinschock; rheumatoider Arthritis; Colitis ulcerosa; Verhärtung; Metastase; Hyperkoagualibität während Chemotherapie; Alzheimer's Krankheit; Down's Syndrom; Fibrinbildung im Auge; und Wundheilung bereitgestellt. Andere Verwendungen von Verbindungen der Erfindung sind als Antikoagulanzien, die entweder in Materialien eingebettet oder damit verknüpft sind, die zur Herstellung von Vorrichtungen verwendet werden, die bei Blutsammlung, Blutkreislauf und Blutlagerung, wie beispielsweise Katheter, Blutdialysemaschine, Blutsammelspritzen und -rohre bzw. -schläuche, Blutlinien und Stents verwendet werden.
  • Die Erfindung umfasst ebenfalls ein Verfahren zur Reduzierung der Thrombogenizität einer Oberfläche in einem Säugetier durch entweder kovalentes oder nicht-kovalentes Anbinden einer Verbindung der Erfindung an die Oberfläche.
  • Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klassen von Benzamid- und Sulfonamid-Derivativen mit Formel I:
    Figure 00060001
    oder ein Solvat, Hydrat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon; wobei:
    L -C(O)- oder -SO2- darstellt;
    R1 eine Gruppe darstellt:
    Figure 00060002
    R2 eine Gruppe darstellt:
    Figure 00060003
    oder R1 und R2 mit dem Stickstoffatom zusammen genommen werden können, mit dem sie verbunden sind, um einen drei- bis sieben-gliedrigen Ring zu bilden, der wahlweise ein zusätzliches Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthält, und der wahlweise Benzo- oder Pyrido-kondensiert ist, wobei der Ring bevorzugt gesättigt ist, und der Ring einen oder zwei optionale Substituenten entweder an einem Ringkohlenstoff oder Stickstoff aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Acyloxy, Alkoxy, Aryloxy, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroar(C1-4)alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Hydroxyalkoxyalkyl, Cyano(C2-10)alkyl, Hydroxy(C2-10)alkyl, Alkoxy(C2-10)alkyl, Alkoxyalkyl, Mono- und Dialkylamino(C2-10)alkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carboxamido, Formyl, Alkanoyl, Aroyl, Aralkanoyl, Sulfonyl, Alkylsulfonyl, Alkoxysulfonyl und NR13R14 (wenn C-substituiert);
    R12 Wasserstoff, C3-7 Cycloalkyl, C3-7 Cycloalkenyl, C3-7 Heterocycloalkyl, C3-7 Heterocycloalkenyl, Aryl oder Heteroaryl darstellt, wobei die Gruppen wahlweise mit C1-6 Alkyl oder Hydroxy substituiert sind, oder R12 Diarylmethyl, Diheteroarylmethyl, Dicycloalkylmethyl oder (Aryl)(heteroaryl)CH- darstellt;
    Z und Z' unabhängig eine Bindung, eine C1-6 Alkylkette, eine C3-6 Alkenylkette oder eine C3-6 Alkinylkette darstellen, wobei ein oder zwei Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome wahlweise in jeder Kette enthalten sein können und die Ketten wahlweise mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, CN, C1-6 Alkyl, C1-6 Alkoxy, C1-6 Alkoxy(C1-6)alkyl, C1-6 Acyloxy, NR13R14 NHCOR15, NHSO2R16, COR15, CO2R15, CONR13R14 und SO2NR17R18;
    mit der Maßgabe, dass, wenn einer von R1 oder R2 C3-8 Alkyl, Cycloalkyl, C3-8 Alkenyl, C3-8 Alkinyl, Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl ist, wobei jeder beliebige wahlweise substituiert ist, der andere von R1 oder R2 dann anders ist als Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Hydroxy(C2-10)alkyl, Amino(C2- 10)alkyl, Monoalkylamino(C2-10)alkyl, Dialkylamino(C2-10)alkyl oder Carboxyalkyl;
    R13-R16 Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C3-7 Cycloalkyl, C2-6 Alkenyl, C2-6 Alkinyl, C6-10 Aryl, Mono- oder Di-hydroxy(C6-10)aryl, C6-10 Ar(C1-4)alkyl, Pyridyl, Pyridyl(C1-4)alkyl, Carboxy(C1-6)-alkyl, C1-4 Alkoxycarbonyl(C1- 4)alkyl, Cyano(C2-6)alkyl, Hydroxy(C2-6)alkyl, C1-4 Alkoxy(C2-6)alkyl, Mono- und Di-(C1-4)alkylamino(C2-6)alkyl darstellen;
    oder R13 und R14 einen C3-7 Heterocycloalkylring bilden,
    oder R17 zusätzlich Trifluormethyl darstellen kann;
    R17 und R18 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C3-7 Cycloalkyl, C2-6 Alkenyl, C2-6 Alkinyl, C6-10 Aryl, C6-10 Ar(C1-4)alkyl, Pyridyl, Pyridyl(C1-4)alkyl, Carboxy(C1-6)alkyl, C1-4 Alkoxycarbonyl-(C1-4)alkyl, Cyano(C2-6)alkyl, Hydroxy(C2-6)alkyl, C1- 4 Alkoxy(C2-6)alkyl und Mono- und Di-(C1-4)alkylamino(C2-6)alkyl,
    oder R17 und R18 mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, zusammen genommen werden können, um einen heterocyclischen Ring zu bilden, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus N-Morpholino, N-Piperazinyl (wahlweise N'-substituiert mit C1-6 Alkyl, C1-6 Hydroxyalkyl, C6-10 Aryl, C6-10 Aryl(C1-6)alkyl, C1-6 Alkylsulfonyl, C6-10 Arylsulfonyl, C1-6 Alkylcarbonyl, Morpholino oder C6-10 Arylcarbonyl), N-Pyrrolyl, N-Piperidinyl, N-Pyrrolidinyl, N-Dihydropyridyl, N-Indolyl, wobei der heterocyclische Ring wahlweise C-substituiert sein kann;
    R3, R4, R5 und R6 alle unabhängig ein Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, wahlweise substituiertes Aryl, wahlweise substituiertes Aralkyl, wahlweise substituiertes Heteroaryl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxyalkyl, Cyano, Nitro, Carboxamido, -CO2RX, -CH2ORX oder -ORX sind, oder wenn an benachbarten Kohlenstoffen vorhanden, können R3 und R4 ebenfalls zusammen genommen werden, um ein -CH=CH-CH=CH- oder -(CH2)q- zu bilden, wobei q 2 bis 6 ist, und R5 und R6 wie vorstehend definiert sind;
    RX, in jedem Fall unabängig ein Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl ist, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppen wahlweise eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann;
    Y ein -O-, -NR19-, -S-, -CHR19- oder eine kovalente Bindung ist;
    R19, in jedem Fall, unabhängig ein Wasserstoff, C1-6 Alkyl, Benzyl, Phenyl, C2-10 Hydroxyalkyl, C2-10 Aminoalkyl, C1-4 Monoalkylamino(C2-8)alkyl, C1-4 Dialkylamino(C2-8)alkyl oder C2-10 Carboxyalkyl ist;
    R7 ein Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Carboxyalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy oder Mono- oder Di-Alkylamino ist, vorausgesetzt, dass n anders als Null ist, wenn R7 Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy oder Mono- oder Di alkylamino ist;
    R8, R9 und R10 alle unabhängig ein Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl oder Carboxyalkyl sind;
    oder R7 und R8 zusammen genommen sind, um -(CH2)y- zu bilden, wobei y Null (eine Bindung), 1 oder 2 ist, während R9 und R10 wie vorstehend definiert sind; oder R7 und R10 zusammen genommen sind, um -(CH2)t- zu bilden, wobei t Null (eine Bindung) oder 1 bis 8 ist, während R8 und R9 wie vorstehend definiert sind; oder R8 und R9 zusammen genommen sind, um -(CH2)r- zu bilden, wobei r 2-8 ist, während R7 und R10 wie vorstehend definiert sind;
    X Sauerstoff oder NH ist;
    R11 ein Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylamino(C2-10)alkyl, Dialkylamino(C2-10)alkyl oder Carboxyalkyl ist;
    Ra, Rb und Rc unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Alkoxycarbonyloxy, Cyano oder -CO2RW- sind;
    RW Alkyl, Trichlorethyl, Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl,
    Figure 00090001
    ist, wobei Rd und Re unabhängig Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C2-6 Alkenyl oder Phenyl sind, Rf Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C2-6 Alkenyl oder Phenyl ist, Rg Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C2-6 Alkenyl oder Phenyl ist, und Rh Aralkyl oder C1-6 Alkyl ist;
    n Null bis 8 ist; und
    m Null bis 4 ist.
  • Die Hälfte -L-NR1R2 ist mit dem Benzolring in einer ortho-, meta- oder para-Position zu Y verbunden, wobei die meta-Position bevorzugt ist.
  • Bevorzugt weisen die Verbindungen die Struktur der Formel Ia auf:
    Figure 00100001
    wobei alle der Gruppen wie für vorstehende Formel I definiert sind.
  • Unter Bezugnahme auf die allgemeine Formel I und Formel Ia, wobei R2 eine Gruppe
    Figure 00100002
    darstellt,
    Z' geeignet C3-7 Alkenyl, z.B., Allyl, oder C1-6 Alkyl, z.B., Methyl, Ethyl, Propyl oder Pentyl, ist, das wahlweise eine Sauerstoffgruppe innerhalb der Kette enthält und wahlweise substitutiert ist mit einer Gruppe, die ausgewählt ist aus Hydroxy, C1-6 Alkoxy, NHSO2R16, CO2R15, CONR13R14 oder SO2NR17R18, und R12 geeignet Wasserstoff, C3-7 Heterocycloalkyl, z.B., Pyrrolidin oder Morpholin, Aryl, z.B., Phenyl ist, das wahlweise substitutiert ist mit CO2R15, oder Heteroaryl, z.B., Oxadiazol, wahlweise substitutiert mit Hydroxy, Triazol, oder Tetrazol, wahlweise substitutiert mit C1-6 Alkyl.
  • Unter Bezugnahme auf die allgemeine Formel I und Formel Ia, wobei R1 eine Gruppe darstellt
    Figure 00110001
    Z geeignet eine Bindung oder C1-6 Alkylgruppe, z.B., Methyl, Isopropyl oder Isobutyl, ist und R12 geeignet Wasserstoff, C3-7 Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl darstellt. Wenn Z eine Bindung darstellt, ist R12 bevorzugt wahlweise substitutiertes Phenyl, C3-7 Cycloalkyl, z.B., Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Diphenylmethyl oder Dicyclohexylmethyl. Wenn Z eine C1-4 Alkylgruppe darstellt, ist R12 bevorzugt Wasserstoff, Cycloalkyl, z.B., Cyclohexyl oder Heteroaryl, z.B., Thienyl oder Furyl.
  • Nützliche Werte von R12 umfassen C6-10 Aryl, Pyridinyl, Thiophenyl (d.h., Thiophen), Chinazolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder Tetrahydrochinolinyl, wobei jedes beliebige wahlweise substitutiert ist mit einem oder zwei Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Halogen, C1-6 Alkyl, C1-6 Alkoxy, C1-6 Aminoalkyl, C1-6 Aminoalkoxy, Amino, Mono(C1-4)alkylamino, Di(C1- 4)alkylamino, C2-6 Alkoxycarbonylamino, C2-6 Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1- 6 Hydroxyalkyl, C2-6 Hydroxyalkoxy, C2-10 Mono(carboxyalkyl)amino, Bis(C2- 10 carboxyalkyl)amino, C6- 1 4 Ar(C1-6) alkoxycarbonyl, C2-6 Alkinylcarbonyl, C1-6 Alkylsulfonyl, C2-6 Alkenylsulfonyl, C2-6 Alkinylsulfonyl, C1- 6 Alkylsulfinyl, C1-6 Alkylsulfonamido, Amidino, Guanidino, C1- 6 Alkyliminoamino, Formyliminoamino, C2-6 Carboxyalkoxy, C2- 6 Carboxyalkyl, Carboxyalkylamino, Cyano, Trifluormethoxy, Perfluorethoxy, C1-6 Acyloxy und R17R18NSO2-, wobei R17 und R18 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C3-7 Cycloalkyl, C2-6 Alkenyl, C2-6 Alkinyl, C6-10 Aryl, C6-10 Ar(C1-4)alkyl, Pyridyl, Pyridyl(C1-4)alkyl, Carboxy(C1-6)alkyl, C1-4 Alkoxycarbonyl(C1-4)alkyl, Cyano(C2-6)alkyl, Hydroxy(C2-6)alkyl, C1-4 Alkoxy(C2-6)alkyl, Mono- und Di-(C1-4)alkylamino(C2-6)alkyl, oder R17 und R18 mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, zusammen genommen werden können, um einen heterocyclischen Ring zu bilden, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus N-Morpholino, N-Piperazinyl (wahlweise N'-substitutiert mit C1-6 Alkyl, C1-6 Hydroxyalkyl, C6-10 Aryl, C6-10 Aryl(C1-6)alkyl, C1-6 Alkylsulfonyl, C6-10 Arylsulfonyl, C1-6 Alkylcarbonyl, Morpholino oder C6-10 Arylcarbonyl), N-Pyrrolyl, N-Piperidinyl, N-Pyrrolidinyl, N-Dihydropyridyl, N-Indolyl, wobei der heterocyclische Ring wahlweise substitutiert sein kann mit ein oder zwei Hydroxy, C1-8 Alkanoyloxy, C1-6 Alkoxy, C6-10 Aryloxy, Amino, Mono- und Di- C1-6 Alkylamino, C1-8 Alkanoylamino, C1-4 Alkyl, C3-7 Cycloalkyl, C6-10 Aryl, C6-106-10 Ar(C1-4)alkyl, Heterocyclus, Heterocycloalkyl, Carboxy(C1-6)alkyl, C1-4 Alkoxycarbonyl(C1-4)alkyl, Cyano(C2-6)alkyl, Hydroxy(C2-6)alkyl, C1-4 Alkoxy(C2-6)alkyl, Mono- und Di- (C1-4)alkylamino(C2-6)alkyl, Carboxy, C1-6 Alkoxycarbonyl, Carboxamido, Formyl, C1-6 Alkanoyl, C6-10 Aroyl, C6-10 Ar(C1-4)alkanoyl, Sulfonyl, C1-6 Alkylsulfonyl, C1-6 Alkoxysulfonyl, Sulfonamido, Phosphonyl, Phosphoramido oder Phosphinyl.
  • R12 ist bevorzugter ein Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thiophenyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl, wahlweise substitutiert mit ein oder zwei Chlor, Methoxy, Methyl, Trifluormethyl, Phenyl, Cyano, Nitro, Amino, Dimethylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, oder R17R18NSO2-, wobei R17 und R18 wie vorstehend definiert sind.
  • Besonders bevorzugte Kombinationen von R1 und R2 umfassen:
    • (A) R1 und R2 sind mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, zusammen genommen, um eine C3-7 Heterocycloalkyl- oder C3-7 Heterocycloalkenylgruppe zu bilden, die wahlweise Benzo-kondensiert ist und wahlweise ein Sauerstoffatom oder ein zusätzliches Stickstoffatom umfasst, und die wahlweise substitutiert sein kann mit C1-6 Alkyl, Hydroxy, C1-4 Alkoxy, C2-6 Alkoxycarbonyl, Formyl, (C6- 10)Ar(C1-4)alkyl, C6-10 Aryl, Pyridyl, Hydroxyalkoxyalkyl, Halogen, oder NR13R14; oder
    • (B) R1 ist C3-7 Cycloalkyl oder C3-7 Cycloalkenyl, wobei jeder von ihnen wahlweise substitutiert ist mit C1-6 Alkyl, Hydroxy, C1-4 Alkoxy, Halogen, Carbonsäure, einer C1-4 Carbonsäureestergruppe oder NR13R14 und R2 ist C3-6 Alkenyl, oder C3-7 Alkinyl, wobei jeder von ihnen wahlweise substitutiert ist mit C1-6 Alkyl, Hydroxy, C1-4 Alkoxy, Halogen, Carbonsäure, einer C1-4, Carbonsäureestergruppe oder NR13R14; oder
    • (C) R1 ist C3-7 Heterocycloalkyl(C1-6)alkyl, C3-7 Heterocycloalkenyl(C1- 6)alkyl, Heteroaryl(C1-6)alkyl, C3-7 Heterocycloalkyl(C3-6)alkenyl, C3-7 Heterocycloalkenyl(C3-6)alkenyl, Heteroaryl(C3-6)alkenyl, C3-7 Heterocycloalkyl(C3-6)alkinyl, C3-7 Heterocycloalkenyl(C3-6)alkinyl, Heteroaryl(C3-6)alkinyl, Di(C6-10 aryl)(C1-3)alkyl, Di(C3-8 cycloalkyl)(C1- 3)alkyl oder Di(C3-8 cycloalkenyl)(C1-3)alkyl, wobei jeder beliebige von ihnen wahlweise substitutiert ist mit C1-6 Alkyl, Hydroxy, C1-4 Alkoxy, Halogen, Carbonsäure, einer C1-4 Carbonsäureestergruppe, oder NR13R14; und R2 ist eine Gruppe
      Figure 00130001
      wobei R14 und Z' die gleichen Werte und bevorzugten Werte aufweisen, die vorstehend definiert sind. R3 kann Wasserstoff, C1-3 Alkyl, Halogen oder C1-2 Alkoxy darstellen. R3 ist vorzugsweise C1-3 Alkyl, z.B., Methyl, oder Halogen, z.B., Chlor oder Brom. R4, R5 und R6 können unabhängig Wasserstoff oder Halogen darstellen. R4, R5 und R6 sind vorzugsweise Wasserstoff oder Halogen, z.B., Fluor.
  • Bevorzugte Werte von Y sind bivalenter Sauerstoff (-O-), -NR19- oder eine kovalente Bindung, am meisten bevorzugt -O-.
  • Bevorzugte Werte von R19 Wasserstoff, C1-6 Alkyl und C3-7 Cycloalkyl.
  • Bevorzugte Werte von R11 Wasserstoff, C1-6 Alkyl oder C6-10 Ar(C1-6)alkyl.
  • Bevorzugte Werte von R7, R8, R9 und R10 sind unabhängig ein Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C6-10 Ar(C1-6)alkyl, C6-10 Aryl, C2-10 Hydroxyalkyl oder C2-6 Carboxyalkyl. Nützliche Werte von R7, R8, R9 und R10 umfassen Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, Benzyl, Phenylethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 2-Carboxymethyl, 3-Carboxyethyl und 4-Carboxypropyl. Zusätzliche bevorzugte Verbindungen sind jene, bei denen R7 und R8 zusammen genommen sind, um -(CH2)y- zu bilden, wobei y am meisten bevorzugt 2 ist. Eine andere Gruppe von bevorzugten Verbindungen sind jene, bei denen R8 und R9 zusammen genommen sind, um -(CH2)r- zu bilden, wobei r am meisten bevorzugt 2 ist.
  • Ein bevorzugter Wert von X ist O.
  • Bevorzugte Werte von Ra, Rb und Rc in Formel I sind Wasserstoff, Hydroxy, C1-6 Alkyl, C1-6 Alkoxy, Cyano oder -CO2RW, wobei RW, in jedem Fall, vorzugsweise ein C1-4 Alkyl, C4-7 Cycloalkyl oder Benzyloxycarbonyl ist. Geeignete Werte von Ra, Rb und Rc umfassen Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Cyano, -CO2CH3, -CO2CH2CH3 und -CO2CH2CH2CH3. In den am meisten bevorzugten Ausführungsformen sind Ra, Rb und Rc alle Wasserstoff.
  • Bei Ra, Rb und Rc ist ebenfalls die Gruppe -CO2RW bevorzugt, wobei RW ein
    Figure 00150001
    ist, wobei Ra-Rh wie vorstehend definiert sind. Wenn Ra, Rb und Rc -CO2RW sind, wobei RW eine von diesen Hälften ist, sind die resultierenden Verbindungen Prodrugs, die eine gewünschte Formulierung und Bioverfügbarkeitscharakteristiken besitzt. Ein bevorzugter Wert für alle von Rd, Re und Rg ist Wasserstoff, Rf ist Methyl, und bevorzugte Werte für Rh umfassen Benzyl und tert-Butyl.
  • Bevorzugte Werte von n in Formel umfassend Null bis 6, bevorzugter Null bis 4, und am meisten bevorzugt Null, 1 oder 2. Bevorzugte Werte von m umfassen Null bis 4, bevorzugter Null, 1, 2 oder 3.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen, die in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung fallen, umfassen Verbindungen der Formel Ia, wobei:
    • (A) R1 und R2 sind mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, zusammen genommen, um eine C3-7 Heterocycloalkyl- oder C3-7 Heterocycloalkenylgruppe zu bilden, die wahlweise Benzo-kondensiert ist und wahlweise ein Sauerstoffatom oder ein zusätzliches Stickstoffatom umfasst, und die wahlweise substitutiert sein kann mit C1-6 Alkyl, Hydroxy, C1-4 Alkoxy, C2-6 Alkoxycarbonyl, Formyl, (C6-10)Ar(C1-4)alkyl, C6-10 Aryl, Pyridyl, Hydroxyalkoxyalkyl, Halogen oder NR13R14; oder
    • (B) R1 ist C3-7 Cycloalkyl oder C3-7 Cycloalkenyl, wobei jeder von ihnen wahlweise substitutiert ist mit C1-6 Alkyl, Hydroxy, C1-4 Alkoxy, Halogen, Carbonsäure, einer C1-4 Carbonsäureestergruppe oder NR13R14, und R2 ist C3-6 Alkenyl oder C3-7 Alkinyl, wobei jeder von ihnen wahlweise substitutiert ist mit C1-6 Alkyl, Hydroxy, C1-4 Alkoxy, Halogen, Carbonsäure, einer C1-4 Carbonsäureestergruppe oder NR13R14; oder
    • (C) R1 ist C3-7 Heterocycloalkyl(C1-6)alkyl, C3-7 Heterocycloalkenyl(C1-6)alkyl, Heteroaryl(C1-6)alkyl, C3-7 Heterocycloalkyl(C3-6)alkenyl, C3-7 Heterocycloalkenyl(C3-6)alkenyl, Heteroaryl(C3-6)alkenyl, C3-7 Heterocycloalkyl(C3-6)alkinyl, C3-7 Heterocycloalkenyl(C3-6)alkinyl, Heteroaryl(C3-6)alkinyl, Di(C6-10 aryl)(C1-3)alkyl, Di(C3-8 cycloalkyl)(C1- 3)alkyl oder Di(C3-8 cycloalkenyl)(C1-3)alkyl, wobei jeder beliebige von ihnen wahlweise substitutiert ist mit C1-6 Alkyl, Hydroxy, C1-4 Alkoxy, Halogen, Carbonsäure, einer C1-4 Carbonsäureestergruppe oder NR13R14; und R2 ist eine Gruppe
      Figure 00160001
      wobei R12 und Z' die gleichen Werte und bevorzugten Werte aufweisen, die vorstehend definiert sind; R13 und R14 unabhängig Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C3-7 Cycloalkyl, C2-6 Alkenyl, C2-6 Alkinyl, C6-10 Aryl, C6-10 Ar(C1-4)alkyl, Pyridyl, Pyridyl(C1-4)alkyl, Carboxy(C1-6)alkyl, C1-4 Alkoxycarbonyl(C1-4)alkyl, Cyano(C2-6)alkyl, Hydroxy(C2-6)alkyl, C1-4 Alkoxy(C2-6)alkyl, Mono- und Di-(C1- 4)alkylamino(C2-6)alkyl darstellen; oder R13 und R14 einen C3-7 Heterocycloalkylring bilden; R3 Wasserstoff, C1-3 Alkyl, Halogen oder C1-2 Alkoxy ist; R4, R5 und R6 Wasserstoff oder Halogen sind; Y -O- ist; Ra, Rb und Rc alle ein Wasserstoff, C1-4 Alkyl, Hydroxy, C1-4 Alkoxy, Phenoxy, C1-4 Alkyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Cyano,
      Figure 00170001
      sind, wobei Rh Benzyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, sec-Butyl oder t-Butyl ist, und wobei Rf Wasserstoff oder C1-6 Alkyl ist; R11 ein Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C6-10 Ar(C1-6)alkyl, C6-10 Aryl, C2- 10 Hydroxyalkyl, C2-10 Aminoalkyl, Mono(C1-4)alkylamino(C2-8)alkyl, Di(C1- 4)alkylamino(C2-8)alkyl oder C2-10 Carboxyalkyl ist; R7, R8, R9 und R10 unabhängig ein Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C2-10 Carboxyalkyl oder C2-10 Hydroxyalkyl sind, oder R7 und R8 zusammen genommen sind, um -(CH2)y- zu bilden, wobei y Null, 1 oder 2 ist, während R9 und R10 wie vorstehend definiert sind; oder R7 und R10 zusammen genommen sind, um -(CH2)t- zu bilden, wobei t Null (eine Bindung) oder 1, 2 oder 3 ist, während R8 und R9 wie vorstehend definiert sind; oder R5 und R9 zusammen genommen sind, um -(CH2)r- zu bilden, wobei r 2, 3 oder 4 ist, während R7 und R10 wie vorstehend definiert sind; R20 Wasserstoff oder C1-10 Alkyl ist, wahlweise substitutiert mit Amino, Mono(C1-4)alkylamino, C1-6 Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, Phenyl, C1-4 Alkyloxycarbonyl, C6-10 Ar(C1-4)alkoxycarbonyl, C1-6 Acylamino, Cyano oder Trifluormethyl; n Null bis 4 ist; und m Null bis 4 ist.
  • Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfasst Verbindungen der Formel In, wobei:
    R1 Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl ist;
    R2 Alkyl, Diphenylmethyl oder Dicyclohexylmethyl ist;
    R3 Wasserstoff, Methyl, Chlor oder C1-C2 Alkoxy ist;
    R4, R5 und R6 Wasserstoff oder Halogen sind;
    Y -O- ist;
    Ra, Rb und Rc Wasserstoff, Hydroxy,
    Figure 00180001
    sind, wobei Rh Benzyl oder t-Butyl ist, und wobei Rf Wasserstoff oder Methyl ist;
    R11 Wasserstoff, C1-4 Alkyl, C2-4 Hydroxyalkyl, C2-4 Carboxyalkyl, C2-4 Aminoalkyl, Dimethylamino(C2-8)alkyl oder Methylamino(C2-8)alkyl ist;
    R7, R8, R9 und R10 unabhängig ein Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C2-10 Hydroxyalkyl oder C2-10 Carboxyalkyl sind, oder R7 und R8 zusammen genommen sind, um -(CH2)y- zu bilden, wobei y Null, 1 oder 2 ist, während R9 und R10 wie vorstehend definiert sind; oder R7 und R10 zusammen genommen sind, um -(CH2)y- zu bilden, wobei q Null (eine Bindung) oder 1, 2 oder 3 ist, während R8 und R9 wie vorstehend definiert sind; oder R8 und R9 zusammen genommen sind, um -(CH2)r- zu bilden, wobei r 2, 3 oder 4 ist, während R7 und R10 wie vorstehend definiert sind;
    X -O- ist;
    n Null bis 4 ist; und
    m Null, 1, 2 oder 3 ist.
  • Eine besonders bevorzugte Unterklasse der Verbindungen der Formel I ist durch Verbindungen der Formeln IIa und IIb definiert:
    Figure 00190001
    oder ein Solvat, Hydrat, pharmazeutisch akzeptables Salz oder Prodrug davon, wobei:
    R1A eine Gruppe darstellt:
    Figure 00190002
    wobei ZA eine Bindung oder C1-6 Alkyl darstellt; und R12A Wasserstoff, C3-7 Cycloalkyl, C1-6 Alkoxy, Aryl, wahlweise substitutiert mit Halogen, Hydroxy, Heteroaryl, Diphenylmethyl oder Dicyclohexylmethyl darstellt;
    R2A eine Gruppe darstellt:
    Figure 00190003
    wobei ZB C3-7 Alkenyl oder C1-6 Alkyl darstellt, wahlweise substitutiert mit CO2R15 oder COR15; R12B Wasserstoff, C1-6 Alkoxy, Mono- oder Di- C1-3 alkylamino, Phenyl, substitutiert mit CO2R15, Oxadiazol, substitutiert mit einer Hydroxygruppe, oder eine unsubstitutierte C-verknüpfte Tetrazolgruppe darstellt; und R15 C1-3 Alkyl oder Mono- oder Di-hydroxyphenyl ist; oder R1A und R2A mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, zusammen genommen werden können, um einen drei- bis sieben-gliedrigen Ring zu bilden, der wahlweise ein zusätzliches Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthält, und der wahlweise Benzo- oder Pyrido-kondensiert ist, wobei der Ring bevorzugt gesättigt ist, und wobei der Ring ein oder zwei optionale Substituenten entweder an einem Ringkohlenstoff oder Stickstoff aufweist, der bzw. die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Acyloxy, Alkoxy, Aryloxy, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroar(C1-4)alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Hydroxyalkoxyalkyl, Cyano(C2-10)alkyl, Hydroxy(C2-10)alkyl, Alkoxy(C2- 10)alkyl, Alkoxyalkyl, Mono- und Di-alkylamino(C2-10)alkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carboxamido, Formyl, Alkanoyl, Aroyl, Aralkanoyl, Sulfonyl, Alkylsulfonyl, Alkoxysulfonyl und NR13R14 (wenn C-substitutiert);
    R3A C1-3 Alkyl oder Halogen, vorzugsweise Chor, Brom oder Methyl, darstellt;
    R11A Wasserstoff, C6-10 Ar(C1-4)alkyl oder C1-4 Alkyl darstellt;
    Ra, Rb und Rc Wasserstoff sind;
    a Null bis 8, vorzugsweise Null, 1, 2 oder 3, ist; und b Null bis 8, vorzusgweise 1, 2 oder 3, ist.
  • Eine sogar noch bevorzugtere Gruppe von Verbindungen umfasst Verbindungen der Formel IIa, wobei:
    R14 eine Gruppe darstellt:
    Figure 00200001

    ZA eine Bindung oder C1-6 Alkyl darstellt; und R12A Wasserstoff, C3-7 Cycloalkyl, C1-6 Alkoxy, Aryl, wahlweise substitutiert mit Halogen oder Hydroxy, oder Heteroaryl darstellt;
    R2A eine Gruppe darstellt:
    Figure 00210001
    wobei ZB C3-7 Alkenyl oder C1-6 Alkyl darstellt, wahlweise substitutiert mit CO2R15 oder COR15; R12B Wasserstoff, C1-6 Alkoxy, oder Mono- oder Di- C1-3 alkylamino darstellt; und R15 C1-3 Alkyl oder Mono- oder Di-hydroxyphenyl darstellt;
    oder R14 und R2A mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, zusammen genommen sind, um eine C3-7 Heterocycloalkyl- oder C3-7 Heterocycloalkenylgruppe zu bilden, die wahlweise Benzo-kondensiert ist und die wahlweise ein Sauerstoffatom oder ein zusätzliches Stickstoffatom umfasst, und die wahlweise substitutiert sein kann mit C1-6 Alkyl, Hydroxy, C1-4 Alkoxy, C2-6 Alkoxycarbonyl, Formyl, (C6-10)Ar(C1-4)alkyl, C6-10 Aryl, Pyridyl, Hydroxy(C1-4)alkoxy(C1-4)alkyl, Halogen oder NR13R14, wobei R13 und R14 wie vorstehend definiert sind;
    R3 A Halogen, vorzugsweise Chlor, darstellt;
    XA -O- ist;
    R11A Wasserstoff, C6-10 Ar(C1-4)alkyl oder C1-4 Alkyl ist;
    Ra, Rb und Rc Wasserstoff sind; und
    a 1 ist.
  • Nicht-einschränkende Beispiele von Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen
    [3-{5-Chlor-3-(N-cyclopentyl-N-[prop-2-enyl]aminocarbonyl)phenoxy}-propoxyamino]carboxamidinhydrochlorid, [3-{5-Chlor-3-(4-benzylpiperidinylcarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat, [3-{5-Chlor-3-(N,N-bis[2-methoxyethyl]aminocarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat, [3-{5-Chlor-3-(N-methyl-N-[2-{2-pyridyl}-ethyl]aminocarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat, [3-{5-Chlor-3-(N-methyl-N-[3-pyridylmethyl]aminocarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat, [3-{5-Chlor-3-(N-ethyl-N-[4-pyridylethyl]aminocarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat, Ethyl-2-[5-{3-(amidinoaminooxy)propoxy}-3-chlorphenyl]-N-{2-pyridylethyl}aminocarbonyl]acetattrifluoracetat, Methyl-2-[5-{3-(amidinoaminooxy)propoxy)-3-chlorphenyl]-N-{2-pyridylmethyl}aminocarbonyl]acetattrifluoracetat, [3-{5-Chlor-3-([2-{3,4-dihydroxyphenyl}-2-oxoethyl]-N-methylaminocarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat, [3-{5-Chlor-3-(N-[2-{dimethylamino}ethyl]-N-ethylaminocarbonyl)phenoxy}- propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat, [3-{5-Chlor-3-(4-formylpiperazinylcarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat, [3-{5-Chlor-3-(4-phenylpiperazinylcarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat, [3-{5-Chlor-3-(4-benzylpiperazinylcarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat, [3-{5-Chlor-3-(N,N-dimethylaminocarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat, [3-{5-Chlor-3-(piperidinylcarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat, [3-{5-Chlor-3-(4-[2-pyridyl]piperazinylcarbonyl)phenoxy}- propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat, [3-{5-Chlor-3-(4-[4-pyridyl]piperazinylcarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat, [3-{5-Chlor-3-(2-[1,2,3,4-tetrahydro]isochinolinylcarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat, [3-{5-Chlor-3-(azaperhydroepinylcarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat, Ethyl-3-({5-[3-(amidinoaminooxy)propoxy]-3-chlorphenyl}-N-benzylcarbonylamino)propanoattrifluoracetat, Ethyl-l-({5-[3-(amidinoaminooxy)propoxy]-3-chlorphenyl}carbonyl)piperidin-4-carboxylat-trifluoracetat, [3-{5-Chlor-3-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat und Methyl-2-({5-[3-amidinoaminooxy)propoxy]-3-chlorphenyl}-N-methylcarbonylamino)acetattrifluoracetat.
  • Alternative Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen Verbindungen der Formel I, in der zwei "R" Gruppen zusammen eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffbrücke bilden, wobei folglich eine zusätzliche cyclische Hälfte in den resultierenden Verbindungen gebildet wird. Alternative Ausführungsformen umfassen Verbindungen der Formel I, wobei Z, R1-R4, Y, m und n wie vorstehend definiert sind; und:
    • A. R7 und R10 zusammen genommen sind, um -(CH2)o- zu bilden, wobei o 1, 2 oder 3 ist; R9 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Hydroxyalkyl oder Carboxyalkyl ist; R8 Wasserstoff ist und R11, Ra, Rb und Rc wie vorstehend definiert sind; oder
    • B. R9 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Hydroxyalkyl oder Carboxyalkyl ist; R7 Wasserstoff ist; R8 und R10 zusammen genommen sind, um -(CH2)-(CH2)- (CH2)p- zu bilden, wobei p 1, 2 oder 3 ist; und R11, Ra, Rb und Rc wie vorstehend definiert sind; oder
    • C. R11 und Rb zusammen genommen sind, um -(CH2)-(CH2)r- oder =CH-N=CH-NH- zu bilden, wobei r 1, 2 oder 3 ist; Ra Wasserstoff oder Hydroxy ist; Rc Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Alkoxycarbamoyloxy, Cyano oder -CO2RW- ist, wobei RW wie vorstehend definiert ist; R7, R8, R9 und R10 alle unabhängig ein Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Hydroxyalkyl oder Carboxyalkyl ist, oder R7 und R8 zusammen genommen sind, um -(CH2)y- zu bilden, wobei y Null, 1 oder 2 ist; oder
    • D. Ra und Rc zusammen genommen sind, um -CH2-(CH2)s- zu bilden, wobei s 1 oder 2 ist; R11 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Alkoxycarbonyloxy, Cyano oder -CO2RW- ist, wobei RW wie vorstehend definiert ist; und R7, R8, R9 und R10 alle unabhängig ein Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Hydroxyalkyl oder Carboxyalkyl sind, oder R7 und R8 zusammen genommen sind, um -(CH2)y zu bilden, wobei y Null, 1 oder 2 ist.
  • Verbindungen mit Formeln III, IV V und VI (die Ausführungsformen A, B, C bzw. D darstellen) sind folglich beabsichtigt:
    Figure 00250001
    wobei R1-R11, Z, Y, Ra-Rc, n, m, o, p, r und s wie vorstehend definiert sind. Bevorzugte Werte für alle dieser Variablen sind die gleichen wie für Formel I beschrieben.
  • Es sollte ebenfalls klar sein, dass die vorliegende Erfindung beabsichtigt, Stereoisomere sowie optische Isomers, z.B. Gemische aus Enantiomeren sowie individuelle Enantiomere und Diastereomere, einzuschließen, die als eine Folge von struktureller Asymmetrie in ausgewählten Verbindungen der vorliegenden Serien entsehen.
  • Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein. Hydratbildung kann während der Herstellung der Verbindungen oder Zusammensetzungen auftreten, die die Verbindungen enthalten, oder die Hydratbildung kann über die Zeit aufgrund der hygroskopischen Natur der Verbindungen auftreten.
  • Bestimmte Verbindungen in dem Schutzumfang von Formel I sind Derivate, die sich auf Prodrugs beziehen. Der Ausdruck „Prodrug" kennzeichnet ein Derivat eines bekannten direkt wirkenden Medikaments, wobei das Derivat verbesserte Lieferungscharakteristiken und einen verbesserten therapeutischen Wert im Vergleich zu dem Medikament hat und zu dem aktiven Medikament durch einen enzymatischen oder chemischen Vorgang transformiert wird; siehe Notari, R.E., „Theory and Practice of Prodrug Kinetics, "Methods in Enzymology, 112:309-323 (1985); Bodor, N., „Novel Approaches in Prodrug Design, "Drugs of the Future, 6(3):165-182 (1981); und Bundgaard, H., „Design of Prodrugs: Bioreversible-Derivates for Various Functional Groups and Chemical Entities," in Design of Prodrugs (H. Bundgaard, Ed.), Elsevier, New York (1985). Nützliche Prodrugs sind jene, bei denen Ra, Rb und/oder Rc -CO2RW sind, wobei RW wie vorstehend definiert ist. Siehe U.S. Patent Nr. 5,466,811 und Saulnier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 4:1985-1990 (1994).
  • Der Ausdruck „Alkyl", wie hier allein oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet, betrifft sowohl gerade als auch verzweigte Kettenreste mit bis zu 12 Kohlenstoffen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, 4,4-Dimethylpentyl, Octyl, 2,2,4-Trimethylpentyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl.
  • Der Ausdruck „Alkenyl" wie er hier verwendet wird, steht für einen geraden oder verzweigten Kettenrest mit 2-20 Kohlenstoffatomen, vorausgesetzt, dass nicht die Kettenlänge darauf beschränkt ist, einschließlich Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl und dergleichen, aber ohne darauf beschränkt zu sein. Vorzugsweise ist die Alkenylkette 2 bis 10 Kohlenstoffatome lang, vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatome lang, noch bevorzugter 2 bis 4 Kohlenstoffatome lang.
  • Der Ausdruck „Alkinyl" wird hier verwendet, um einen geraden oder verzweigten Kettenrest mit 2-20 Kohlenstoffatomen zu bedeuten, vorausgesetzt, dass nicht die Kettenlänge darauf beschränkt ist, wobei wenigstens eine Dreifachbindung zwischen zwei der Kohlenstoffatome in der Kette ist, einschließlich Acetylen, 1-Propylen, 2-Propylen und dergleichen, aber ohne darauf beschränkt zu sein. Vorzugsweise ist die Alkinylkette 2 bis 10 Kohlenstoffatome lang, vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatome lang, noch bevorzugter 2 bis 4 Kohlenstoffatome lang.
  • In allen Fällen, in denen sich hier eine Alkenyl- oder Alkynyl-Hälfte als eine Substituentengruppe befindet, ist die ungesättigte Verknüpfung, d. h. die Vinylen- oder Acetylen-Verknüpfung vorzugsweise nicht direkt mit einer Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Hälfte verbunden.
  • Der Ausdruck „Alkoxy", wie er hier verwendet wird, bedeutet einen geraden oder verzweigten Kettenrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorausgesetzt, dass nicht die Kettelänge darauf beschränkt ist, der mit einem Sauerstoffatom verbunden ist, einschließlich Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und dergleichen, aber ohne darauf beschränkt zu sein. Die Alkoxykette ist vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatome lang, bevorzugter 1 bis 8 Kohlenstoffatome lang.
  • Der Ausdruck „Aryl", wie er hier alleine oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, betrifft monocyclische oder bicyclische aromatische Gruppen, die 6 bis 12 Kohlenstoffe in dem Ringabschnitt, vorzugsweise 6-10 Kohlenstoffe in dem Ringabschnitt wie beispielsweise Phenyl, Naphthyl oder Tetrahydronaphthyl, enthalten.
  • Der Ausdruck „Heteroaryl", wie er hier verwendet wird, betrifft Gruppen mit 5 bis 14 Ringatomen, 6, 10 oder 14 π Elektronen, die in einer cyclischen Gruppierung verteilt sind; und die Kohlenstoffatome und 1, 2 oder 3 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Heteroatome enthalten (wobei Beispiele von Heteroarylgruppen sind: Thienyl-, Benzo[b]thienyl-, Naphtho[2,3-b]thienyl-, Thianthrenyl-, Furyl-, Pyranyl-, Isobenzofuranyl-, Benzoxazolyl-, Chromenyl-, Xanthenyl-, Phenoxathiinyl-, 2H-Pyrrolyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-Pyrazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Indolizinyl-, Isoindolyl-, 3H-Indolyl-, Indolyl-, Indazolyl-, Purinyl-, 4H-Chinolizinyl-, Isochinolyl-, Chinolyl-, Phthalazinyl-, Naphthydridinyl-, Chinazolinyl-, Cinnolinyl-, Pteridinyl-, 4aH-Carbazolyl-, Carbazolyl-, β-Carbolinyl-, Phenanthridinyl-, Acridinyl-, Perimidinyl-, Phenantholinyl-, Phenazinyl-, Isothiazolyl-, Phenothiazinyl-, Isoxazolyl-, Furazanyl- und Phenoxazinylgruppen).
  • Der Ausdruck „Aralkyl" oder „Arylalkyl", wie er hier alleine oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, betrifft C1-6 Alkylgruppen, wie vorstehend diskutiert, mit einem Arylsubstituenten wie beispielsweise Benzyl, Phenylethyl oder 2-Naphthylmethyl.
  • Der Ausdruck „Cycloalkyl", wie er hier alleine oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, betrifft Cycloalkylgruppen, die 3 bis 9 Kohlenstoffatome enthalten. Typische Beispiele sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und Cyclononyl.
  • Der Ausdruck „Alkoxy" betrifft irgendeine der vorstehenden Alkylgruppen, die mit einem Sauerstoff verknüpft sind.
  • Der Ausdruck "Halogen" oder „Halo", wie er hier alleine oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, betrifft Chlor, Brom, Fluor oder Iod, wobei Chlor bevorzugt ist.
  • Der Ausdruck „Monoalkylamin", wie er hier alleine oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, betrifft eine Aminogruppe, die mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
  • Der Ausdruck „Dialkylamin", wie er hier alleine oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, betrifft eine Aminogruppe, die mit zwei Alkylgruppen substituiert ist, wobei jede 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist.
  • Der Ausdruck „Hydroxyalkyl", wie er hier verwendet wird, betrifft irgendeine der vorstehenden Alkylgruppen, die mit einer oder mehreren Hydroxyl-Hälften substituiert ist.
  • Der Ausdruck „Carboxyalkyl", wie er hier verwendet wird, betrifft irgendeine der vorstehenden Alkylgruppen, die mit einer oder mehreren Carbonsäure-Hälften substituiert ist.
  • Der Ausdruck „Heterocyclisch" wird hier verwendet, um ein gesättigtes oder vollständig oder teilweise ungesättigtes 3-7-gliedriges monocyclisches oder 7-10-gliedriges bicyclisches Ringsystem zu bedeuten, das aus Kohlenstoffatomen und aus ein bis vier Heteroatomen besteht, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, wobei die Stickstoff- und Schwefelheteroatome wahlweise oxidiert sein können, der Stickstoff wahlweise quaternisiert sein kann, und irgendeine bicyclische Gruppe einschließt, in der irgendeiner der vorstehend definierten heterocyclischen Ringe mit einem Benzolring kondensiert ist und wobei der heterocyclische Ring am Kohlenstoff- oder Stickstoffatom substituiert sein kann, wenn die resultierende Verbindung stabil ist. Insbesonders nützlich sind Ringe, die einen Sauerstoff oder Schwefel, ein bis drei Stickstoffatome oder einen Sauerstoff und Schwefel enthalten, die mit einem oder zwei Stickstoffatomen verbunden sind. Beispiele derartiger heterocyclischer Gruppen umfassen Piperidinyl, Piperazinyl, 2-Oxopiperazinyl, 2-Oxopiperidinyl, 2-Oxopyrrolodinyl, 2-Oxoazepinyl, Azepinyl, Pyrrolyl, 4-Piperidonyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolidinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Chinuclidinyl, Isothiazolidinyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisichinolinyl, Benzimidazolyl, Thiadiazoyl, Benzopyranyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Benzothienyl, Thiamorpholinyl, Thiamorpholinylsulfoxid, Thiamorpholinylsulfon und Oxadiazolyl. Morpholino ist das gleiche wie Morpholinyl.
  • Der Ausdruck „Heteroatom" wird hier verwendet, um ein Sauerstoffatom („O"), ein Schwefelatom („S") oder ein Stickstoffatom („N") zu bedeuten. Es wird erkannt werden, dass, wenn das Heteroatom Stickstoff ist, es eine NRyRz-Hälfte bilden kann, wobei Ry und Rz unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1 bis C8 Alkyl sind, oder zusammen mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden.
  • Der Ausdruck „Heteroaryl" umfasst 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Ringe, die ein oder mehrere Heteroatome, die ausgewählt sind aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, und kondensierte, bicyclische Ringsysteme enthalten, die ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatome enthalten. Beispiele derartiger Gruppen umfassen Oxadiazol, Thiazol, Thiadiazol, Triazol, Tetrazol, Benzimidazol, Pyridin, Furan und Thiophen.
  • Eine C3-7 Cycloalkenylgruppe umfasst Ringe, die wenigstens eine Doppelbindung enthalten, die in dem Ring eingefügt ist.
  • Eine C3-7 Heterocycloalkylgruppe umfasst Ringe, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten, die ausgewählt sind aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, zum Beispiel eine Tetrahydropyran-4-yl-Gruppe.
  • Eine C3-7 Heterocycloalkenyl-Gruppe umfasst Ringe, die ein oder mehrere Heteroatome, die ausgewählt sind aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, zusammen mit wenigstens einer in den Ring eingefügten Doppelbindung enthalten.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Aminoguanidin-Verbindung der Formel I, umfassend reagieren eines Aminoguanidins mit Formel:
    Figure 00310001
    bei der R11, Ra, Rb und Rc wie vorstehend definiert sind, mit einer Carbonylhaltigen Verbindung mit der Formel:
    Figure 00310002
    bei der R1-R6, Y, n, m, R7, R8, R9 und R10 wie vorstehend definiert sind, um ein Amidinohydrazon zu bilden, und wobei anschließend der Hydrazon-Kohlenstoff zur Stickstoff-Doppelbindung des Amindinohydrazons selektiv reduziert wird.
  • Das Aminoguanidin wird typischerweise als ein Salz, vorzugsweise als das Nitrat-Salz, bereitgestellt. Der erste Schritt beginnt bei Umgebungstemperatur unter Verwendung von Alkohol als ein Lösungsmittel. Eine Säure, wie 4N HCl in Dioxan wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Hydroxyguanidinverbindung der Formel I, umfassend reagieren einer Alkoxyamin-Verbindung der Formel:
    Figure 00320001
    bei der R1-R6, Y, n, m, R7, R8, R9 und R10 wie vorstehend definiert sind, mit einem guanidinylisierenden Reagens. Bevorzugte guanidinylisilierende Reagenzien umfassen: Aminoiminosulfonsäure, wahlweise substituierte 1H-Pyrazol-1-carboxamidine oder N,N'-Bis(tert-butoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff.
  • Schemata 1a, 1b und 1c stellen beispielhaft die Synthsestufen zur Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung dar.
  • Schema 1a
    Figure 00330001
  • Schema 1b
    Figure 00340001
  • Halogenierte Phenole 1 können mit einer Vielfalt von in dem Fachgebiet bekannten Schutzgruppen wie beispielsweise Ester und Benzylether (Greene, T.W. und Wuts, P.G., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, John Wiley and Sons, Inc. New York (1991)) monogeschützt werden (Pa ist eine Schutzgruppe). Das Entschützen der Hydroxygruppen wird routinemäßig unter Verwendung von in dem Fachgebiet wohl-bekannten Reaktionsbedingungen durchgeführt. Das Entschützen von Benzylethern kann, zum Beispiel, durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Palladium auf Kohle als einen Katalysator in Lösungsmitteln wie beispielsweise Ethanol oder Tetrahydrofuran bewirkt werden. Das Entschützen eines Acetats wird durch basische Hydrolyse, vorzugsweise mit Natriumhydroxid in wässerigem Tetrahydrofuran, durchgeführt.
  • Zusätzliche Verbindungen der Erfindung werden durch Verwendung von Phenolen, die ortho- oder para- zu den Hydroxygruppen halogeniert sind, anstelle der meta-halogenierten Phenole 1 gebildet.
  • Halogenierte Phenole 1 werden carboxyliert, um phenolische Carbonsäuren 2 zu bilden, die dann mit geeigneten Aminen reagiert werden, um phenolische Amide 3 zu bilden. Phenolische Amide 3 werden unter Verwendung einer Mitsunobu-Kupplungsprozedur (Mitsunobu, O., Synthesis 1 (1981)) mit 4 verbunden (für L = OH), wobei Pb von 4 eine geeignete Alkoholschutzgruppe sein kann. Alternativ können geeignete Diole (Pb = H) in der Mitsunobureaktion verwendet werden. Bevorzugte Kupplungsbedingungen umfassen die Verwendung eines Trialkylphosphins oder Triarylphosphins wie beispielsweise Triphenylphosphin oder Tri-n-butylphosphin in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dichlormethan und eines Azodicarbonylreagens wie beispielsweise Diethylazodicarboxylat oder 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin. Typische Pb, wie beispielsweise Ester und Benzylether (Greene, T. W. und Wuts, P.G.M., vorstehend) (wobei Pb eine Alkoholschutzgruppe ist) sind in dem Fachgebiet wohl-bekannt. Wenn L eine reaktive Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogenid oder Sulfonat ist, kam Phenol 3 alternativ mit einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid in einem Lösungsmittel wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid versetzt werden und dann mit 4 versetzt werden. Das Entfernen von Pb wird routinemäßig unter Verwendung der in dem Fachgebiet wohl bekannten Reaktionsbedingungen durchgeführt. Das Entschützen von Benzylethern kann, zum Beispiel, durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Palladium auf Kohle als ein Katalysator in Lösungsmitteln wie beispielsweise Ethanol oder Tetrahydrofuran bewirkt werden. Die Entschützung eines Acetats wird durch basische Hydrolyse, vorzugsweise mit Natriumhydroxid in wässerigem Tetrahydrofuran durchgeführt.
  • Alkohol 5 wird unter Verwendung einer Mitsunobureaktion mit einem cyclischen N-Hydroxyimid-Derivat wie beispielsweise N-Hydroxyphthalimid umgewandelt. Das Entschützen der Phthalimidschutzgruppe wird unter Verwendung von in dem Fachgebiet wohl-bekannten Standardbedingungen durchgeführt (Greene, T.W. und Wuts, P.G.M., vorstehend, zum Beispiel Natriumborhydrid in einer Mischung aus einem geeigneten Alkohol (z. B. Ethanol oder 2-Propanol)/Wasser gefolgt von Ansäuerung. Das Enfernen der Schutzgruppe kann alternativ unter Verwendung von Hydrazin oder Methylamin durchgeführt werden.
  • Guanidinylisierung des resultierenden Alkoxyamins zu 7 wird unter Verwendung von Standardreagenzien wie beispielsweise Aminoiminosulfonsäure (Miller, A.E. und Bischoff J.J. Synthesis 777 (1986)) oder 1H-Pyrazol-1-carboxamidinhydrochlorid (Bernatowicz, M.S. et al. J. Org. Chem. 57 (8):2497 (1992)) oder mit substituierten Gyanidinylisierungsreagenzien wie beispielsweise N,N'-Bis(tert-butoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff (Bergeron, R. J. und McManis, J.S., J. Org. Chem. 52:1700 (1987)) oder N-Ra, N-Rb, N'-Rc-1H-Pyrazol-1-carboxamidin verwirklicht, wobei Ra, Rb und Rc wie vorstehend für Formel I definiert sind. Nützliche 1H-Pyrazol-1-carboxamidine umfassen N,N'-Bis(tert-butoxycarbonyl)-1H-Pyrazol-1-carboxamidin und N,N'-Bis(benzyloxycarbonyl)-1H-Pyrazol-1-carboxamidin (welche alle gemäß Bernatowicz, M.S. et al., Tetrahedron Letters 34:3389 (1993)) hergestellt werden können.
  • Alkoxyguanidine (wobei R11 H ist) können unter Verwendung derartiger Reagenzien wie beispielsweise Alkylbromide und Basen wie beispielsweise Natriumbicarbonat in einem Lösungsmittel wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid wahlweise alkyliert werden, um Verbindungen zu bilden, bei denen R11 Alkyl ist.
  • Schema 1b beschreibt eine alternative Synthese zur Bildung von Verbindungen, wobei X NH ist. Phenolamid 3 kann durch die Mitsunobu-Reaktion unter Verwendung von 8, wobei L = OH und die Pc 's Alkylgruppen sind oder vereinigt sind, um eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe zu bilden, in 9 umgewandelt werden. Alternativ kann, wobei L von 8 eine reaktive Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogenid oder Sulfonate ist, Phenol 3 mit einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid in einem Lösungsmittel wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid behandelt werden und dann mit 8 behandelt werden. Schutzgruppen, Pc, können dann, um 9 zu ergeben, unter Verwendung von Standardbedingungen, die in dem Fachgebiet wohl bekannt sind, zum Beispiel, p-Toluolsulfonsäure in Aceton (Greene, T.W. und Wuts, P.G.M., vorstehend), entfernt werden.
  • Verbindung 9 wird dann in Amidinohydrazon 11 unter Verwendung von Standardbedingungen, zum Beispiel, Behandlung mit einem Aminoguanidin, wie beispielsweise Aminoguanidin oder 2-Hydrazinoimidazolin, wahlweise in der Gegenwart einer Säure wie beispielsweise Salpetersäure, Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel, Ethanol oder Methanol, umgewandelt, das zusätzlich andere Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan oder Tetrahydrofuran enthalten kann. Umwandlung von 11 in 12 wird unter reduzierenden Bedingungen durchgeführt, die in dem Fachgebiet wohl bekannt sind, zum Beispiel, Lithiumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Methanol bei verschiedenen Temperaturen bis zum Rückfluss. Als ein alternatives Verfahren kann katalytische Hydrierung mit einem Katalysator Palladium auf Kohle eingesetzt werden.
  • Wenn Ra, Rb und/oder Rc eine Schutzgruppe, zum Beispiel tert-Butyloxycarbonyl (Boc), sind, können diese Schutzgruppen wahlweise durch Behandlung mit Säure, im allgemeinen Trifluoressigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan oder Wasser oder durch in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise 1,4-Dioxan gelöstes HCl-Gas entfernt werden.
  • Schema 1c beschreibt eine alternative Synthese, die verwendet werden kann, um Bibliotheken von Verbindungen 7 parallel zu erzeugen. Carbonsäure 2 kann mit einer Schutzgruppe (Pc), wie beispielsweise einem Benzylester, geschützt werden, und die Pa-Gruppe (die vorstehend beschrieben ist) mit einem Reagens, wie beispielsweise Tetrabutylammoniumfluorid, die in dem Fachgebiet beide wohl bekannt sind, entfernt werden (Green, T.W., und Wuts, P.G.M., vorstehend), wobei Phenol 33 ergeben wird. Phenol 33, wobei L eine reaktive Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogenid oder Sulfonat ist, kann dann mit einer Base, wie beispeilweise Cäsiumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, behandelt und mit 4 reagiert werden. Die Pb-Gruppe kann dann wie vorstehend entfernt werden, um Alkohol 34 zu bilden, der unter Verwendung einer Mitsunobu-Reaktion mit einem cyclischen N-Hydroxyimid-Derivat wie beispielsweise N-Hydroxyphthalimid, in 35 umgewandelt werden kann. Die Phthalimid-Schutzgruppe kann entfernt werden und das resultierende Alkoxyamin kann wie vorstehend guanidinylisiert werden, und die Pc-Gruppe (z.B., Benzylester) kann dann entfernt werden, um 36 unter Verwendung von Standardbedingungen zu ergeben, die im Fachgebiet wohl bekannt sind, zum Beispiel, wässeriges Natriumhydroxid in Ethanol (Greene, T. W., und Wuts, P.G.M., vorstehend). Carbonsäure 36 kann dann mit einer Vielfalt von verschiedenen Aminen gekoppelt werden und in einem parallelen Format gereinigt werden, wobei eine Bibliothek von Verbindungen 7 ergeben wird.
  • Als ein alternatives Schema zur Herstellung der O-Phthalamid-haltigen Intermediate 6 können die jeweiligen Phenolamide 3 unter basischen Bedingungen mit Reagens 23 reagiert werden, das eine Abgangsgruppe L' enthält (Schema 2). Dieses Schema ist auf die Herstellung von Verbindungen eingeschränkt, bei denen R10 Wasserstoff ist. Reagens 23 wird durch Reagieren einer Verbindung (22) mit zwei Abgangsgruppen, L und L', unter basischen Bedingungen mit N-Hydroxyphthalimid hergestellt (Khadilkar und Samant, Indian J. Chem. Sec. B 1137 (1993)).
  • Verbindungen, bei denen R7 und R10 (III) oder R8 und R10 (IV) zusammen eine Methylenbindung bilden, können durch Substituieren eines cyclischen Ketons mit einer reaktiven Gruppe L synthetisiert werden, die mit dem Carbocyclusring direkt oder indirekt verbunden ist. Beispiele geeigneter Reagenzien umfassen 2-Hydroxycyclopentanon, 3-Hydroxycyclopentanon, 2-Hydroxycyclohexanon und 3-Hydroxycyclohexanon.
  • Schema 1c
    Figure 00400001
  • Schema 2
    Figure 00410001
  • Verbindungen VI, bei denen R1 1 und Rb mit den Stickstoffen, mit denen sie verbunden sind, zusammen genommen sind, um eine Ringstruktur zu bilden, werden durch Substituieren eines heterocyclischen Amins X (nachstehend) für das Aminoguanidin in den vorstehenden Schemata hergestellt.
  • Figure 00420001
  • Verbindungen V, bei denen Ra und Rc mit den Stickstoffatomen, mit denen sie verbunden sind, zusammen genommen sind, um eine Imidazolin-Hälfte zu bilden, werden durch Substituieren eines 2-Hydrazinoimidazolin XI (vorstehend) für die Aminoguanidine in den vorstehenden Schemata hergestellt.
  • Zum medizinischen Gebrauch werden pharmazeutisch akzeptable Säureadditionsalze bevorzugt, jene Salze, bei denen das Anion nicht bedeutend zur Toxizität oder pharmakologischen Aktivität des organischen Kations beiträgt. Die Säureadditionsalze werden entweder durch Reaktion einer organischen Base der Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure, vorzugsweise durch Kontakt in Lösung, oder durch irgendeins der Standardverfahren, erhalten, die detailliert in der Literatur beschrieben sind und für den Fachmann verfügbar sind. Beispiele von nützlichen organischen Säuren sind Carbonsäuren wie beispielsweise Maleinsäure, Essigsäure, Weinsäure, Propionsäure, Fumarsäure, Isethionsäure, Succinsäure, Cyclaminsäure, Pivalinsäure un dergleichen; nützliche anorganische Säuren sind Halogenidwasserstoffsäuren wie beispielsweise HCl, HBr, HI; Schwefelsäure; Phosphorsäure und dergleichen. Bevorzugte Säuren zum Bilden der Säureadditionsalze umfassen HCl und Essigsäure.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung stellen eine neue Klasse von potenten Inhibitoren von Metall-, Säure-, Thiol- und Serinproteasen dar. Beispiele der Serinproteasen, die durch Verbindungen in dem Schutzumfang der Erfindung inhibiert werden, umfassen Leukozytneutrophileleastase, ein proteolytisches Enzym, das in die Pathogenese von Emphysema verwickelt ist; Chymotrypsin und Trypsin, Verdauungsenzyme; Pankreaselastase und Cathepsin G, einer Chymotrypsin-artigen Protease, die auch mit Leukozyten assoziiert ist; Thrombin und Faktor Xa, proteolytischen Enzymen in dem Blutkoagulationsweg. Inhibierung von Thermolysin, einer Metallprotease, und Pepsin, einer Säureprotease, sind auch beabsichtigte Verwendungen von Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise eingesetzt, um Trypsin-ähnliche Proteasen zu inhibieren.
  • Eine Endverwendungsanwendung der Verbindungen, die Chymotrypsin und Trypsin inhibieren, ist in der Behandlung von Pankreatitis. Für ihre Endverwendunganwendung werden die Potenz und andere biochemische Parameter der Enzym-inhibierenden Eigenschaften der Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch biochemische in dem Fachgebiet wohl-bekannte Standardtechniken sofort festgestellt. Tatsächliche Dosisbereiche für ihre spezifische Endverwendungsanwendung werden natürlich von der Natur und Härte des Krankheitszustandes des zu behandelnden Patienten oder Tiers abhängen, wie sie von dem sorgenden Diagnosefachmann bestimmt werden. Es wird angenommen, dass ein nützlicher Dosisbereich etwa 0,01 bis 10 mg pro kg pro Tag für einen effektiven therapeutischen Effekt ist.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, deren Fähigkeit erkannt wird, entweder Faktor Xa oder Thrombin zu inhibieren, können für eine Anzahl von therapeutischen Zwecken eingesetzt werden. Als Faktor Xa- oder ThrombinInhibitoren inhibieren Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Thrombin-Herstellung. Diese Verbindungen sind deshalb für die Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen nützlich, die durch eine abnormale venöse oder arterielle Thrombose unter Involvierung von entweder Thrombin-Herstellung oder -Wirkung charakterisiert sind. Diese Zustände umfassen tiefe Venenthrombose; disseminierten intravasalen Koagulationweg, der während einem septischen Schock auftritt, virale Infektionen und Krebs; Herzinfarkt; Schlaganfall; aorto-koronarer Bypass; Fibrinbildung in dem Auge; Hüftgelenkprothese; und Thrombusbildung, die entweder aus einer thrombolytischen Therapie oder einer perkutanen transluminalen koronaren Angioplastie (PCTA) resultiert.
  • Andere Verwendungen umfassen die Verwendung der Thrombininhibitoren als Antikoagulanzien, die entweder in Materialien eingebettet oder damit physisch verknüpft sind, die zur Herstellung von Vorrichtungen verwendet werden, die bei Blutsammlung, Blutkreislauf und Blutlagerung, wie beispielsweise Katheter, Blutdialysemaschinen, Blutsammelspritzen und -rohre bzw. -schläuche, Blutlinien und Stents verwendet werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls als ein Antikoagulans in extrakorporalen Blutkreisläufen verwendet werden.
  • Es wurde gezeigt, dass metallische Stents Restenose reduzieren, aber thrombogen sind. Eine Strategie zum Reduzieren der Thrombongenizität von Stents ist, ein Thrombin-inhibierendes Mittel an der Stentoberfläche zu beschichten, einzubetten, zu adorbieren oder kovalent zu binden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zu diesem Zwecke eingesetzt werden. Verbindungen der Erfindung können mit löslichen und/oder biologisch abbaubaren Polymeren verbunden oder darin eingebettet werden und danach auf Stentmaterialien geschichtet werden. Derartige Polymere umfassen Polyvinylpyrrolidon, Polyhydroxy-propylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethyl-aspartamid-phenol oder Polyethylenoxid-Polylysin, substituiert mit Palmitoylresten, Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Copolymere von Polymilchsäure und Polyglycolsäure, Polyepsiloncaprolacton, Polyhdroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate oder quer-vernetzte oder amphiphatische Block-Copolymere von Hydrogelen. Siehe Europäische Anmeldung 761 251, Europäische Anmeldung 604,022, Kanadisches Patent 2,164,684 und PCT-veröffentlichte Anmeldungen WO 96/11668, WO 96/32143 und WO 96/38136.
  • Aufgrund der Effekte von sowohl Faktor Xa als auch Thrombin auf einen Wirt von Zelltypen wie beispielsweise glatte Muskelzellen, Endothelzellen, und Neutrophile finden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zusätzliche Anwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Schocklunge; Entzündungreaktionen; Wundheilung, Reperfusionsschaden; Artherosklerose; und Restenose, die einer Verletzung wie beispielsweise Ballonangioplastie, Atherektomie und arterieller Stentplazierung folgen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können beim Behandeln von Neoplasie und Metastase ebenso wie von neurodegenerativen Krankheiten wie beispielsweise Alzheimer's Krankheit und Parkinson's Krankheit nützlich sein.
  • Wenn sie als Thrombin- oder Faktor Xa-Inhibitoren eingesetzt werden, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer effektiven Menge in dem Dosisbereich von etwa 0,1 bis etwa 500 mg/kg, vorzugsweise zwischen 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht in einer Therapie in einer Einzeldosis oder 2- 4 geteilten Tagesdosen verabreicht werden.
  • Wenn sie als Thrombininhibitoren verabreicht werden, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit thrombolytischen Mitteln wie beispielsweise Gewebeplasminogenaktivator, Streptokinase und Urokinase verwendet werden. Zudem können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit anderen antithrombotischen oder antikoagulierenden Medikamenten wie beispielsweise Fibrinogenantagonisten und Thromboxanrezeptorantagonisten, aber nicht darauf beschränkt, verwendet werden.
  • Humane Leukozytelastase wird von neutrophilen Leukozyten bei Entzündungsstellen freigesetzt und ist folglich ein beitragender Grund für eine Anzahl von Krankheitszuständen. Es wird angenommen, dass Verbindungen der vorliegenden Erfindung einen Anti-Entzündungseffekt aufweisen, der bei der Behandlung von Gicht, rheumatoider Arthritis und anderen Entzündungskrankheiten und bei der Behandlung von Emphysem nützlich ist. Die Leukozytelastase-inhibierenden Eigenschaften von Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch die nachstehend beschriebenen Verfahren bestimmt. Cathepsin G wurde auch in die Krankheitszustände von Arthritis, Gicht und Emphysema und zudem Glomerulonephritis und durch Infektionen in der Lunge verursachte Lungeninfestationen verwickelt. In ihrer Endverwendungsanwendung werden die Enzym-inhibierenden Eigenschaften der Verbindungen mit Formel I sofort durch biochemische Standardverfahren bestimmt, die in dem Fachgebiet wohl-bekannt sind.
  • Die Cathepsin G-inhibierenden Eigenschaften von Verbindungen in dem Schutzumfang der vorliegenden Erfindung werden durch das folgende Verfahren bestimmt. Eine Zubereitung aus teilweise gereinigtem humanen Cathepsin G wird durch die Prozedur von Baugh et al., Biochemistry 15:836 (1979) erhalten. Leukozytgranula sind eine Hauptquelle für die Zubereitung von Leukozytelastase und Cathepsin G (Chymotrypsin-artige Aktivität). Leukozyten werden lysiert, und Granula werden isoliert. Die Leukozytgranula werden mit 0,20 M Natriumacetat, pH 4,0 extrahiert, und die Extrakte werden gegen 0,05 M Trispuffer, pH 8,0, enthaltend 0,05 M NaCl, über Nacht bei 4°C dialysiert. Eine Proteinfraktion fällt während der Dialyse aus und wird durch Zentrifugierung isoliert. Diese Fraktion enthält das meiste der Chymotrypsinartigen Aktivität von Leukozytgranula. Spezifische Substrate werden für jedes Enzym, nämlich N-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-p-Nitroanilid und Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-Nitroanilid hergestellt. Die letztere wird nicht durch Leukozytelastase hydrolysiert. Enzymzubereitungen werden in 2,00 ml 0,10 M Hepespuffer, pH 7,5, enthaltend 0,50 M NaCl, 10% Dimethylsulfoxid und 0,0020 M Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-Nitroanilid als ein Substrat, getestet. Hydrolyse des p-Nitroanilid-Substrats wird bei 405 nm und bei 25°C überwacht.
  • Ein nützlicher Dosisbereich für die Anwendung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Neutrophilelastase-Inhibitoren und als Cathepsin G-Inhibitoren hängt von der Natur und Härte des Krankheitszustands ab, wie durch den sorgenden Diagnosefachmann bestimmt, wobei ein Bereich von 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht, pro Tag, für die vorstehend erwähnten Krankheitszustände nützlich ist.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die Urokinase oder Plasminogenaktivator inhibieren, sind potentiell beim Behandeln von einem Krankheitszustand mit übermäßigem Zellwachstum nützlich. Derartige Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls bei der Behandlung von benigner Prostatavergrößerung und Prostatakrebs, der Behandlung von Psoriasis und als Abortivmittel nützlich sein. Für ihre Endverwendungsanwendung werden die Potenz und andere biochemische Parameter der Enzym-inhibierenden Eigenschaften von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sofort durch in dem Fachgebiet wohl-bekannte biochemische Standardtechniken bestimmt. Tatsächliche Dosisbereiche für diese Anwendung werden natürlich von der Natur und Härte des Krankheitszustandes des zu behandelnden Patienten oder Tiers abhängen, wie sie von dem sorgenden Diagnosefachmann bestimmt werden. Es wird angenommen, dass ein allgemeiner Dosisbereich etwa 0,01 bis 10 mg pro kg pro Tag für einen effektiven therapeutischen Effekt sein wird.
  • Zusätzliche Verwendungen für Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen die Analyse von im Handel erhältlichen Reagenzenzymen für die Wirkstellenkonzentration. Chymotrypsin wird zum Beispiel als ein Standardreagens zum Gebrauch bei klinischer Quantifizierung der Chymotrypsin-Aktivität in Pankreassäften und Stuhl geliefert. Derartige Assays sind für gastrointestinale und Pankreaskrankheiten diagnostisch. Pankreaselastase wird ebenfalls kommerziell als ein Reagens zur Quantifierung von α1-Antitrypsin in Plasma geliefert. Plasma-α1-Antitrypsin steigt in der Konzentration während dem Verlauf von einigen Entzündungskrankheiten an und α1-Antitrypsinmängel werden mit erhöhtem Auftreten von Lungenkrankheit assoziiert. Verbindungen der vorliegenden Erfindung können verwendet werden, um die Genauigkeit und Reproduzierbarkeit dieser Assays durch titrimetische Standardisierung der kommerziellen Elastase zu verbessern, die als ein Reagens geliefert wird. Siehe, U.S. Patent Nr. 4,499,082.
  • Proteaseaktivität in gewissen Proteinextraken während der Reinigung von besonderen Proteinen ist ein wiederkehrendes Problem, das die Resultate von Proteisolierungsprozeduren komplizieren und kompromittieren kann. Bestimmte, in solchen Extrakten vorhandene Proteasen können während den Reinigungsschritten durch Verbindungen der vorliegenden Erfindung inhibiert werden, welche fest an verschiedene proteolytische Enzyme binden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können irgendeinem Tier verabreicht werden, das die nützlichen Effekte der Verbindungen der Erfindung erfährt. Unter solchen Tieren sind Menschen führend, obwohl nicht beabsichtigt ist, dass die Erfindung darauf beschränkt ist.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können durch irgendwelche Mittel verabreicht werden, die ihre beabsichtigten Zwecke erreichen. Eine Verabreichung kann zum Beispiel auf parenteralem, subkutanem, intravenösem, intramuskulärem, intraperitonealem, transdermalem, bukkalem oder okularem Wege erfolgen. Alternativ oder gleichzeitig kann die Verabreichung auf oralem Wege erfolgen. Die verabreichte Dosierung wird vom Alter, Gesundheit und Gewicht des Empfängers, Art der gleichzeitigen Behandlung und gegebenenfalls Behandlungfrequenz und der Natur der gewünschten Effekte abhängen.
  • Zusätzlich zu den pharmakologisch aktiven Verbindungen können die neuen pharmazeutischen Zubereitungen geeignete pharmazeutisch akzeptable Träger enthalten, die Vehikel und Hilfsmittel enthalten, die die Verarbeitung der aktiven Verbindungen in Zubereitungen erleichtern, die pharmazeutisch verwendet werden können.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung werden auf eine Weise hergestellt, die selbst bekannt ist, zum Beispiel mittels konventionellem Misch-, Granulier-, Dragee-Herstell-, Lös- oder Lyophilisier-Prozessen. Pharmazeutische Zubereitungen für orale Anwendung können folglich durch Vereinigen der aktiven Verbindungen mit festen Vehikeln, wahlweise Pulverisieren der resultierenden Mischung und Verarbeiten der Granulatmischung nach dem Zugeben von geeigneten Hilfsstoffen, wenn es gewünscht oder notwendig ist, erhalten werden, um Tabletten oder Drageekerne zu erhalten.
  • Geeignete Vehikel sind insbesondere Füllstoffe wie Saccharide, zum Beispiel Lactose oder Sucrose, Mannitol oder Sorbitol, Cellulosezubereitungen und/oder Calciumphosphate, zum Beispiel Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat ebenso wie Bindemittel wie beispielsweise Stärkeleim unter Verwendung von zum Beispiel Maisstärke, Weizenstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon. Gegebenenfalls können Aufschlussmittel wie beispielsweise die vorstehend erwähnten Stärken und auch Carboxymethyl-Stärken, quer-vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Alginsäure oder deren Salz, wie beispielsweise Natriumalginat, zugegeben werden. Hilffstoffe sind vor allem Fließregulierungsmittel und Gleitmittel, zum Beispiel Siliziumdioxid, Talk, Stearinsäure oder deren Salze, wie beispielsweise Magnesiumstearat oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglycol. Drageekerne werden mit deren geeigneten Beschichtungen bereitgestellt, die gegebenenfalls gegen Magensäfte resistent sind. Zu diesem Zweck können konzentrierte Saccharid-Lösungen verwendet werden, die wahlweise Gummiarabikum, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol und/oder Titandioxid, Lacklösungen und geeignete organische Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische enthalten. Um gegen Magensäfte resistente Beschichtungen herzustellen, werden Lösungen aus geeigneten Cellulosezubereitungen wie beispielsweise Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethyl-cellulosephthalat verwendet. Farbstoffe oder Pigmente können zu den Tabletten oder Drageebeschichtungen zugegeben werden, zum Beispiel zur Identifikation oder um Kombinationen von aktiven Verbindungsdosen zu kennzeichnen.
  • Andere pharmazeutische Zubereitungen, die oral verwendet werden können, umfassen Push-Fit-Kapseln, die aus Gelatine hergestellt sind, ebenso wie weiche verschlossene Kapseln, die aus Gelatine und einem Weichmacher, wie beispielsweise Glycerol oder Sorbitol, hergestellt sind. Die Push-Fit-Kapseln können die aktiven Verbindungen in der Form von Granula enthalten, die mit Füllstoffen wie beispielsweise Lactose, Bindemitteln wie beispielsweise Stärken und/oder Gleitmitteln wie beispielsweise Talk oder Magnesiumstearat und wahlweise Stabilisierungsmitteln gemischt sind. In weichen Kapseln sind die aktiven Verbindungen vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie beispielsweise Fettöle oder flüssigem Paraffin, gelöst oder suspendiert. Zudem können Stabilisierungsmittel zugegeben werden.
  • Für parenterale Verabreichung geeignete Formulierungen umfassen wässerige Lösungen der aktiven Verbindungen in wasserlöslicher Form, zum Beispiel wasserlösliche Salze, alkalische Lösungen und Cyclodextrin-Einschlussverbindungen. Besonders bevorzugte Salze sind Hydrochlorid- und Acetat-Salze. Ein oder mehrere modifizierte oder unmodifizierte Cyclodextrine können verwendet werden, um die Wasserlöslichkeit von Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu stabilisieren und zu steigern. Für diesen Zweck nützliche Cyclodextrine sind in U.S. Patent Nummern 4,727,064, 4,764,604 und 5,024,998 offenbart.
  • Zudem können Suspensionen der aktiven Verbindungen als geeignete ölhaltige Injektionssuspensionen verabreicht werden. Geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel umfassen Fettöle, zum Beispiel Sesamöl, oder synthetische -Fettsäureester, zum Beispiel Ethyloleat oder Triglyceride oder Polyethylenglycol-400 (die Verbindungen sind in PEG-400 löslich). Wässerige Injektionssuspensionen können Substanzen enthalten, die die Viskosität der Suspension steigern, zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbitol und/oder Dextran. Die Suspension kann wahlweise auch Stabilisierungsmittel enthalten.
  • In einem anderen Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen, die zum in vivo Abbilden von Thromben in einem Säugetier nützlich sind und die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung enthalten, die geeignet ist, um außerhalb des Körpers detektiert zu werden.
  • Bevorzugt sind Zusammensetzungen, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und eine detektierbare Markierung, wie beispielsweise ein radioaktives oder paramagnetisches Atom, enthalten.
  • In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung diagnostische Zusammensetzungen bereit, die zum in vivo Abbilden von Thromben in einem Säugetier nützlich sind und die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine diagnostisch wirksame Menge einer Verbindung oder Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthalten.
  • In einem anderen Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung Verfahren, die zum in vivo Abbilden von Thromben in einem Säugetier nützlich sind.
  • Gemäß einem bevorzugten Aspekt sind nützliche Verbindungen jene, bei denen der R1-Substituent mit einer detektieren Markierung, wie beispielsweise einem radioaktiven Iodatom, wie beispielsweise I-125, I-131 oder I-123, substituiert ist. In diesem Aspekt ist R1 bevorzugt Phenyl mit einer para I-123, para I-125 oder para I-131 Substitution.
  • Die detektierbare Markierung kann ebenfalls ein radioaktives oder paramagnetisches Chelat sein, in dem ein geeigneter Ligand (L) mit einem R1-Substituenten entweder direkt oder mittels einer bivalenten Verbindungsgruppe A'' verbunden ist. Alternativ substituiert die Gruppe -A''-L die Gruppen -Z-R1 in Formel I. Mit geeignetem Ligand ist eine organische Hälfte gemeint, die fähig ist, ein radioaktives oder paramagnetisches Metallion zu chelatisieren.
  • In diesen Verbindungen umfasst die bivalente Verbindungsgruppe A'' Gruppen, die fähig sind, an eine freie Aminogruppe und das Chelatmittel kovalent zu binden. A'' kann zum Beispiel -C(=S)-, -C(=O)-, -C(=NH)-(CH2)6-C(=NH)-, -C(=O)-(CH2)6-C(=O)-,
    Figure 00530001
    und dergleichen sein.
  • Der Chelatligand L umfasst in den Verbindungen, die durch Formel I dargestellt sind, ebenfalls Gruppen, die fähig sind, entweder an ein radioaktives oder paramagnetisches Atom kovalent zu binden oder nichtkovalent zu binden. Die Chelatmittel umfassen jene, die gewöhnlich zum Komplexieren von radioaktiven oder paramagnetischen Atomen verwendet werden. Diese umfassen Chelatmittel, die 3 bis 12, bevorzugt 3 bis 8, Methylenphosphonsäuregruppen, Methylencarbohydroxamsäuregruppen, Carboxyethylidengruppen, oder insbesondere Carboxymethylengruppen, enthalten, die mit einem Stickstoffatom verbunden sind. Wenn nur ein oder zwei der Säuregruppen mit einem Stickstoffatom verbunden sind, dann ist der Stickstoff mit einem anderen Stickstoffatom mit derartigen Gruppen durch eine wahlweise substitutierte Ethylengruppen oder durch bis zu vier getrennte Ethyleneinheiten verbunden, die durch ein Stickstoff- oder Sauerstoff- oder Schwefelatom getrennt sind. Bevorzugt als ein Komplettiermittel ist Diethylentrimin-N,N,N',N'',N''-pentaessigsäure (DTPA). DTPA ist in dem Fachgebiet als ein Chelatmittel für das radioaktive Atom Indium-111 (In-111), Technetium-99m (Tc-99m), und das paramagnetische Atom Gadolinium (Gd) wohl bekannt. Khaw, et al., Science 209:295 (1980); Paik C. H. et al., U.S. Pat. No. 4,652,440 (1987); Gries, H. et al., U.S. Pat. No. 4,957,939 (1990). Ein bevorzugter Chelatligand, L, ist 1-(p-Aminobenzyl)-diethylentriaminpentaessigsäure. Als Chelatmittel sind ebenfalls Verbindungen eingeschlossen, die Sulfhdryl- oder Aminhälften enthalten, von denen insgesamt in irgendeiner Kombination wenigstens vier vorliegen. Diese Sulfhydryl- oder Aminhälften sind durch wenigstens zwei Atome voneinander getrennt, die entweder Kohlenstoff Stickstoff Sauerstoff oder Schwefel sein können. Für Chelatmittel, L, ist Metallothionein besonders bevorzugt, das in dem Fachgebiet als ein Chelatmittel für Tc-99m wohl bekannt ist.
  • Verbindungen der Formel I können mit einem radioaktiven Halogenatom durch Verwendung einer geeigneten Austauschreaktion markiert werden. Ein Austausch von hoch aktivem Iod für nicht aktives Iod ist in dem Fachgebiet wohl bekannt. Alternativ kann eine Radioiod-markierte Verbindung aus der entsprechenden Bromverbindung über ein Tributylstannylintermediat hergestellt werden. Siehe, U.S. Patent No. 5,122,361, das unter Bezugnahme hierin einbezogen ist.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls Zusammensetzungen, die zum in vivo Abbilden von Thromben in einem Säugetier nützlich sind, wobei die Zusammensetzungen eine Verbindung der Formel I enthalten, die mit einem radioaktivem Atom komplexiert ist.
  • Für die Verbindungen der Formel I umfassen geeignete radioaktive Atome Co-57, Cu-67, Ga-67, Ga-68, Ru-97, Tc-99m, In-111, In-113m, Hg-197, Au-198 und Pb-203. Einige radioaktive Atome weisen überlegene Eigenschaften zur Verwendung in radiochemischen Abbildungstechniken auf. Insbesondere Technetium-99m (Tc-99m) ist aufgrund seiner Kerneigenschaften ein ideales radioaktives Atom zum Abbilden. Es ist ein Gamma-Strahler und weist eine einfache Photonenenergie von 140 keV, eine Halbwertszeit von etwa 6 Stunden auf und ist von einem Mo-99/Tc-99 Generator erhältlich. Rhenium-186 und -188 weisen ebenfalls Gamma-Strahlung auf, die ihnen erlaubt, abgebildet zu werden. Bevorzugte Zusammensetzungen enthalten das radioaktive Atom, Tc-99m.
  • Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden passend durch Komplettierung einer Verbindung der Formel I mit Radioisotopen hergestellt, die zu externen Detektion geeignet sind. Die Gamma-Strahler, Indium-111m und Technetium-99m, sind als radioaktive Atome bevorzugt, weil sie mit einer Gamma-Kamera detektierbar sind und vorteilhafte Halbwertszeiten in vivo aufweisen.
  • Die Verbindungen der Formel I können durch irgendeine der vielen Techniken markiert werden, die in dem Fachgebiet bekannt sind, um eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung bereitzustellen. Diese Verbindungen können zum Beispiel durch ein Chelatmittel wie beispielsweise Diethylen-triaminpentaessigsäure (DTPA) oder Metallothionein markiert werden, wobei beide von ihnen mit der Verbindung der Formel I durch eine Bindung mit der R1- oder R2-Gruppe kovalent verbunden sein können, die außerhalb der Bindungstasche von Thrombin sein wird.
  • Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die Technetium-99m enthalten, durch Bilden eines wässerigen Gemischs aus Technetium-99m und einem Reduktionsmittel und einem wasserlöslichen Liganden und anschließenden Kontaktierens des Gemischs mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung hergestellt, die durch Formel I dargestellt ist. Die Abbildungsverbindungen dieser Erfindung werden zum Beispiel durch Reagieren von Technetium-99m (in einem oxidierten Zustand) mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einem Chelatmittel in der Gegenwart eines Reduktionsmittels hergestellt, um einen stabilen Komplex zwischen Technetium-99m in einem reduzierten Zustand (IV oder V Valenzzustand) zu bilden.
  • Eine Ausführungsform der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird durch Markieren einer Verbindung der Formel I mit einem DTPA- Chelatmittel mit Technetium-99m hergestellt. Dies kann durch Kombinieren einer vorbestimmten Menge (wie 5 μg bis 0,5 mg) der Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einer wässerigen Lösung, die Zitratpuffer und Zinn-Reduktionsmittel enthält, und anschließendem Zugeben von eluiertem Natriumpertechnetat ausgeführt werden, das einen vorbestimmten Pegel an Radioaktivität (wie 15 mCi) umfasst. Nach Erlaubens einer Inkubation des Gemischs bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in eine abgeschirmte Spritze durch einen sterilen Filter (0,2-0,22 Mikron) geladen, dann wird es in 0,9% Salzlösung zur Injektion dispensiert bzw. verteilt, wenn gewünscht.
  • Eine andere Ausführungsform der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird durch Markieren einer Verbindung der Formel I mit einem Metallothionein-Chelatmittel mit Technetium-99m hergestellt. Dies kann durch Kombinieren von wässerigem Natriumpertechnetat-99m mit wässerigem Zinnglucoheptonat, um einen löslichen Komplex von Technetium-99m (in reduziertem Zustand) mit zwei Glucoheptonatmolekülen zu bilden, und anschließendem Kombinieren dieser Lösung mit einer Verbindung der Formel I mit einem damit verbundenem Metallothionein ausgeführt werden. Nach Inkubation des Gemischs für eine Zeitdauer und unter Bedingungen, die einen Austausch des Technetium-99m von dem Glucoheptonat-Komplex mit dem Metallothionein der Verbindung der Formel I erlauben, wird die mit Technetium markierte Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung gebildet.
  • Die Quelle bzw. der Ausgangsstoff des Technetium-99m sollte vorzugsweise wasserlöslich sein. Bevorzugte Quellen sind Alkali- und Erdalkalipertechnetat (TcO4 –). Technetium-99m wird am meisten bevorzugt in der Form von frischem Natriumpertechnetat aus einem sterilen Technetium-99m-Generator (wie aus einem herkömmlichen Mo-99/Tc-99m-Generator) erhalten. Es kann jedoch irgendeine andere Quelle von physiologisch akzeptablem Technetium-99m verwendet werden.
  • Reduktionsmittel zur Verwendung in dem Verfahren sind physiologisch akzeptabel zum Reduzieren von Technetium-99m von seinem oxidierten Zustand zu dem IV oder V Valenzzustand oder zum Reduzieren von Rhenium von seinem oxidierten Zustand. Reduktionsmittel, die verwendet werden können, sind Zinnchlorid, Zinnfluorid, Zinnglucoheptonat, Zinntartarat und Natriumdithionit. Die bevorzugten Mittel sind Zinn-Reduktionsmittel, insbesondere Zinnchlorid oder Zinnglucoheptonat. Die Menge des Reduktionsmittels ist die Menge, die notwendig ist, um das Technetium-99m zu reduzieren, um eine Bindung an das Chelatmittel einer Verbindung der Formel I in diesem reduzierten Zustand des Radioisotops bereitzustellen. Zinnchlorid (SnCl2) ist zum Beispiel das Reduktionsmittel und kann in dem Bereich von 1-1.000 μg/ml verwendet werden. Besonders bevorzugte Konzentrationen sind etwa 30-500 ρg/ml.
  • Zitronensäure-Komplexe mit Technetium-99m bilden schnell einen stabilen Technetium-99m-Zitrat-Komplex. Bei Kontakt mit einer Verbindung der Formel I wird im wesentlichen ein quantitativer Transfer von Technetium-99m von seinem Zitrat-Komplex zu dem Chelatmittel der Verbindung der Formel I schnell und unter milden Bedingungen erreicht. Die Menge an Zitronensäure (als Natriumzitrat) kann in dem Bereich von etwa 0,5 mg/ml bis zu der Menge liegen, die in dem Medium maximal löslich ist. Bevorzugte Mengen an Zitronensäure liegen in dem Bereich von 15 bis 30 μg/ml.
  • Die Menge an Verbindung der Formel I mit einem Chelatmittel kann in dem Bereich von 0,001 bis etwa 3 mg/ml, bevorzugt etwa 0,017 bis etwa 0,15 mg/ml, liegen. Schließlich kann Technetium-99m in der Form von Pertechnetat in Mengen von vorzugsweise etwa 1-50 mCi verwendet werden. Die Menge an mCi pro mg an Verbindung der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise etwa 30-150.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel I und dem Metallion-Transfer-Ligand-Komplex wird bevorzugt in einer wässerigen Lösung bei einem pH ausgeführt, bei dem die Verbindung der Formel I stabil ist. Mit "stabil" ist gemeint, dass die Verbindung löslich bleibt und ihre inhibitorische Aktivität gegenüber α-Thrombin behält. Normalerweise wird der pH für die Reaktion von etwa 5 bis 9 sein, wobei der bevorzugte pH über 6-8 ist. Der Technetium-99m-Zitrat-Komplex und eine Verbindung der Formel I werden inkubiert, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 60°C, am meisten bevorzugt von etwa 20°C bis etwa 37°C, bei einer ausreichenden Zeitmenge, um einen Transfer des Metallions des Zitrat-Komplexes zu dem Chelatmittel der Verbindung der Formel I zu erlauben. Im allgemeinen ist weniger als eine Stunde ausreichend, um die Transferreaktion unter diesen Bedingungen zu vollenden.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls Zusammensetzungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die zum in vivo Abbilden von Thromben in einem Säugetier nützlich sind und die eine Verbindung enthalten, die durch Formel I dargestellt ist, die mit einem paramagnetischen Atom komplexiert ist.
  • Bevorzugte paramagnetische Atome sind bivalente oder trivalente Ionen von Elementen mit einer Ordnungszahl von 21 bis 29, 42, 44 und 58 bis 70. Geeignete Ionen umfassen Chrom(III), Mangan(II), Eisen(III), Eisen(II), Cobalt(II), Nickel(II), Kupfer(II), Praseodymium(III), Neodymium(III), Samarium(III) und Ytterbium(III). Aufgrund ihrer sehr starken magnetischen Momente sind Gadolinium(III), Terbium(III), Dysoprosium(III), Holmium(III), und Erbium(III) bevorzugt. Besonders bevorzugt als das paramagnetische Atom ist Gadolinium(III).
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können durch Kombinieren einer Verbindung der Formel I mit einem paramagnetischen Atom hergestellt werden. Zum Beispiel wird das Metalloxid oder ein Metallsalz (zum Beispiel, Nitrat, Chlorid oder Sulfat) eines geeigneten paramagnetischen Atoms in einem Medium gelöst oder suspendiert, das Wasser und einen Alkohol wie beispielsweise Methyl-, Ethyl- oder Isopropylalkohol umfasst. Dieses Gemisch wird zu einer Lösung aus einer äquimolaren Menge der Verbindung der Formel I in einem ähnlichen wässerigen Medium zugegeben und gerührt. Das Reaktionsgemisch kann mäßig erwärmt werden, bis die Reaktion vollendet ist. Unlösliche Zusammensetzungen, die gebildet werden, können durch Filtrieren isoliert werden, während lösliche Zusammensetzungen durch Verdampfung des Lösungsmittels isoliert werden können. Wenn Säuregruppen an dem Chelatmittel immer noch in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung vorhanden sind, können anorganische oder organische Basen und sogar Aminosäuren zugegeben werden, um den Säure-Komplex in einen neutralen Komplex umzuwandeln, um die Isolation oder Reinigung einer homogenen Zusammensetzung zu erleichtern. Organische Basen oder basische Aminosäuren können als Neutralisierungsmittel sowie anorganische Basen wie beispielsweise Hydroxide, Carbonate oder Bi- bzw. Hydrogencarbonate von Natrium, Kalium oder Lithium, verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls diagnostische Zusammensetzungen, die zum in vivo Abbilden von Thromben in einem Säugetier nützlich sind und die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine diagnostisch wirksame Menge von Zusammensetzungen enthalten, die sich von den Verbindungen der Formel I ableiten. Zusammensetzungen wie beispielsweise jene, die in Absätzen B und C hierin vorstehend beschrieben sind, können geeignet in diesen diagnostischen Zusammensetzungen enthalten sein.
  • Die „diagnostisch wirksame Menge" der Zusammensetzung, die als eine Dosis erforderlich ist, wird von dem Verabreichungsweg, des Säugetiertyps, das behandelt wird, und den physischen Charakteristiken des spezifischen, betrachteten Säugetiers abhängen. Diese Faktoren und ihre Beziehung, um diese Dosis zu bestimmen, sind dem Fachmann in dem medizinischen Diagnosefachgebieten wohl bekannt. Ebenso können die diagnostisch wirksame Menge und das Verabreichungsverfahren zugeschnitten werden, um eine optimale Effizienz zu erreichen, aber werden von Faktoren wie Gewicht, Ernährung, gleichzeitige Medikamentation und anderen Faktoren abhängen, die vom Fachmann erkannt werden. In jedem Fall sollte die Dosis zum Abbilden ausreichend sein, um das Vorhandensein des Abbildungsmittels an der Stelle eines fraglichen Thrombus zu detektieren. Typischerweise wird radiologisches Abbilden erfordern, dass die durch die pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellte Dosis der vorliegenden Erfindung etwa 5 bis 20 μCi, bevorzugt etwa 10 μCi, ist. Magnetische Resonanzabbildung wird erfordern, dass die bereitgestellte Dosis etwa 0,001 bis 5 mmol/kg, bevorzugt etwa 0,005 bis 0,5 mmol/kg einer Verbindung der Formel VII ist, die mit einem paramagnetischen Atom komplexiert ist. In jedem Fall ist es in dem Fachgebiet bekannt, dass die tatsächliche Dosis von dem Ort des Thrombus abhängen wird.
  • "Pharmazeutisch akzeptable Träger" zur in vivo Verwendung sind in dem pharmazeutischen Fachgebiet wohl bekannt und sind, zum Beispiel, in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985) beschrieben. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger formuliert werden, um sterile Lösungen oder Suspensionen zur injizierbaren Verabreichung bereitzustellen. Injizierbare können insbesondere in herkömmlichen Formen, entweder als flüssige Lösungen oder Suspensionen, feste Formen, die als Lösung oder Suspensionen in Flüssigkeit vor der Injektion geeignet sind, oder als Emulsionen hergestellt werden. Geeignete Arzneimittelträger sind, zum Beispiel, Wasser, Salzlösung, Dextrose, Mannitol, Lactose, Lecithin, Albumin, Natriumglutamat, Cysteinhydrochlorid, oder dergleichen. Zudem können die injizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen, wenn gewünscht, kleinere Mengen an ungiftigen Hilfsstoffen, wie beispielsweise Netzmittel, pH-Puffermittel und dergleichen enthalten. Wenn gewünscht können Absorptionsverstärkungspräparate (z.B., Liposomes) verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch diagnostische Zusammensetzungen, die zur Lagerung oder Verabreichung hergestellt sind. Diese werden zusätzlich Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel und Farbstoffe enthalten. Zum Beispiel können Natriumbenzoat, Sorbinsäure und Ester von p-Hydroxybenzoesäure als Konservierungsmittel zugegeben werden. Id. At 1449. Zudem können Antioxidanzien und Suspensionsmittel verwendet werden. Id.
  • Die in vivo Abbildungsverfahren der vorliegenden Erfindung bieten ebenfalls einige Vorteile gegenüber vorherigen Abbildungstechniken zur Detektion oder Überwachung des Vorhandenseins, der Größe, Rückgangs oder Vergrößerung eines Thrombus. Die vorliegende Erfindung stellt insbesondere Verbindungen, Zusammensetzungen und diagnostische Zusammensetzungen bereit, die ausgelegt wurden, um extrem dicht bzw. fest an das Thrombin zu binden, das mit einem Thrombus assoziiert ist, und reduziert dadurch "Hintergrund" aufgrund umlaufender Radioaktivität oder Paramagnetismus, die von ungebundenem Abbildungsmittel entstehen. Weiterhin wird erwartet, dass in vivo Abbilden durch intrakoronäre Injektion der Verbindungen, Zusammensetzungen oder diagnostischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung nahezu unmittelbar ist, weil diese Abbildungsmittel das Thrombin sofort sättigen werden, das an den Thrombus gebunden ist.
  • Dementsprechend umfasst die vorliegende Erfindung ebenfalls Verfahren zum in vivo Abbilden eines Thrmbus in einem Säugetier, das die Schritte umfasst: (1) Verabreichen einer diagnostisch akzeptablen Menge einer Verbindung, Zusammensetzung oder diagnostischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung an ein Säugetier und (2) Detektieren eines Thrombus in einem Blutgefäß.
  • Der Ausdruck "in vivo Abbilden", wie hierin verwendet, betrifft Verfahren zur Detektion eines Thrombus in einem Pulver sowie zur Überwachung der Größe, dem Ort und der Anzahl von Thromben in einem Säugetier sowie die Auflösung oder das Wachstum des Thrombus.
  • Beim Einsetzen der Verbindungen, Zusammensetzungen oder diagnostischen Zusammensetzungen in vivo durch dieses Verfahren wird "Verabreichen" parenteral in entweder einer systemischen oder lokalen Zielweise durchgeführt. Systemische Verabreichung wird durch Injizieren der Verbindungen, Zusammensetzungen durch diagnostische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in eine geeignete und zugängliche Vene oder Arterie durchgeführt. Dies umfasst die Verabreichung durch die ankekubutale Vene, ist aber nicht darauf beschränkt. Lokal gezielte Verabreichung wird durch Injizieren der Verbindungen, Zusammensetzungen oder diagnostischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in Nähe im Verlauf zu einer Vene oder Arterie durchgeführt, die verdächtigt wird, Thomben distal zu der Injektionsstelle zu enthalten. Dies umfasst direkte Injektion in das koronare Arteriengefäßsystem zum Abbilden von koronaren Thromben, in die Halsschlagader zum Abbilden von Thromben in dem zerebralen Gefäßsystem, oder in eine Fussvene bzw. -ader zum Abbilden einer tiefen Venenthrombose des Beins, ist aber nicht darauf beschränkt.
  • Die Zuführungsweise einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zu der Stelle eines Thrombus wird ebenfalls als innerhalb des Umfangs des Ausdrucks „Verabreichen" erachtet. Eine Verbindung zum Beispiel, die durch Formel I dargestellt ist, die ein Chelatmittel aufweist, das damit verbunden ist, kann in das Säugetier injiziert werden, gefolgt von dem radioaktiven Atom bei einem späteren Zeitpunkt, wobei dadurch die Zusammensetzung, die die Verbindung der Formel enthält, die mit dem radioaktiven Atom komplexiert ist, an der Stelle des Thrombus in vivo gebildet wird. Alternativ kann eine Zusammensetzung, die die Verbindung der Formel enthält, die mit einem radioaktiven Atom komlexiert ist, in das Säugetier injiziert werden.
  • Die "diagnostisch wirksame Menge" der Verbindungen, Zusammensetzungen oder diagnostischen Zusammensetzungen, die in den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden, werden, wie vorstehend erwähnt, von dem Verabreichungsweg, den Säugetiertyp, der behandelt wird, und den physischen Charakteristiken des spezifischen Säugetiers unter Behandlung abhängen. Diese Faktoren und ihre Beziehung, um diese Dosis zu bestimmen, sind dem Fachmann in dem medizinischen Diagnosefachgebieten wohl bekannt. In jedem Fall sollte die Dosis zum in vivo Abbilden ausreichend sein, um das Vorhandensein des Abbildungsmittels an der Stelle eines fraglichen Thrombus zu detektieren. Typischerweise wird radiologisches Abbilden erfordern, dass die durch die pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellte Dosis der vorliegenden Erfindung etwa 5 bis 20 μCi, bevorzugt etwa 10 μCi, ist. Magnetische Resonanzabbildung wird erfordern, dass die bereitgestellte Dosis etwa 0,001 bis 5 mmol/kg, bevorzugt etwa 0,005 bis 0,5 mmol/kg einer Verbindung der Formel I ist, die mit einem paramagnetischen Atom komplexiert ist. In jedem Fall ist es in dem Fachgebiet bekannt, dass die tatsächliche Dosis von dem Ort des Thrombus abhängen wird.
  • Das Detektieren eines Thrombus durch Abbildung wird durch das Vorhandensein von radioaktiven oder paramagnetischen Atomen ermöglicht, die an einem derartigen Thrombus lokalisiert sind.
  • Die radioaktiven Atome, die mit den Zusammensetzungen und diagnostischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung assoziiert sind, werden bevorzugt unter Verwendung eines Strahlendetektionsmittels abgebildet, das fähig ist, Gammastrahlung zu detektieren, wie beispielsweise eine Gammakamera oder dergleichen. Typischerweise verwenden Strahlenabbildungskameras ein Umwandlungsmedium (wobei der hochenergetische Gammastrahl absorbiert wird, wobei ein Elektron verschoben wird, das ein Photon bei seiner Rückkehr zu dem Orbitalzustand aussendet), photoelektrische Detektoren, die in einer Raumdetektionskammer angeordnet sind (um die Position der ausgesendeten Photonen zu bestimmen), und Schaltungen, um die in der Kammer detektieren Photonen zu analysieren und ein Bild zu erzeugen.
  • Die paramagnetischen Atome, die mit den Zusammensetzungen und diagnostischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung assoziiert sind, werden in MRI-(Magnetic Resonance Imaging)Systemen detektiert. In derartigen Systemen wird ein starkes Magnetfeld verwendet, um die Kernspinvektoren der Atome in einem Körper eines Patienten auszurichten. Das Feld wird durch das Vorhandensein von paramagnetischen Atomen gestört, die an einem Thrombus lokalisiert sind und ein Bild des Patienten wird als die Rückkehr von Kernen zu ihren Gleichgewichts- bzw. Ruhezustandsausrichtungen gelesen.
  • Die folgenden Beispiele sind für das Verfahren und die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung veranschaulichend, aber nicht einschränkend. Andere geeignete Modifikationen und Anpassungen der Vielfalt von Bedingungen und Parametern, die normalerweise berücksichtigt werden und dem Fachmann offensichtlich sind, befinden sich im Wesen und Schutzumfang der Erfindung.
  • Schema 3
    Figure 00650001
  • Schema 4
    Figure 00660001
  • Beispiel 1
  • [3-{5-Chlor-3-(N-cyclopentyl-N-[prop-2-enyl]aminocarbonyl) phenoxy}propoxyamino]carboxamidin hydrochlorid (21)
  • Verbindungsnummern, die in Beispielen 1-21 erscheinen, beziehen sich auf Verbindungen mit den Strukturen, die in Schemata 3 und 4 gezeigt sind.
  • Figure 00670001
  • a.) 1,3-Dichlor-5-(tert-butyldimethylsilyloxy)benzol (13)
  • Zu einer Lösung aus CH2Cl2 (60 ml) und 3,5-Dichlorphenol (5,0 g, 30 mmol) wurden tert-Butyldimethylsilylchlorid (5,54 g, 36 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (8,0 ml, 46 mmol) und eine katalytische Menge von 4-Dimethylaminopyridin zugegeben. Die anfangs exotherme Lösung wurde 6 Std. lang bei Umgebungstemperatur gerührt, dann mit CH2Cl2 (40 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde nacheinander mit 10% wässeriger HCl (50 ml), gesättigter wässeriger NaHCO3 (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 13 als eine blassgelbe Flüssigkeit (8,8 g, 100%) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 6,98 (s, 1H), 6,72 (s, 2H), 0,98 (s, 9H), 0,22 (s, 6H).
  • b.) 3-Chlor-5-(tert-butyldimethylsilyloxy)benzoesäure (14)
  • Zu „Rieke-Mg" (0,21 mol; Rielce, R.D.; Bales, S.E.; Hudnall, P.M.; Burns, T.P.; Poindexter, G.S. Org. Synth. Collective Volume VI, 1988, 845.) in Tetrahydrofuran (1000 ml) wurde Ether 13 (27,7 g, 0,10 mol) zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch 20 Min. lang bei Umgebungstemperatur gerührt wurde, wurde eine Exotherme beobachtet. Die Exotherme ließ innerhalb von 5 Min. nach, und das Reaktionsgemisch wurde auf 20 °C mit einem Eisbad gekühlt. Nach 15 Min. wurde das Reaktionsgemisch auf -78 °C gekühlt. Zu dem kalten Reaktionsgemisch wurde 30 Min. lang CO2-Gas zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt, dann mit kalter (0 °C) 10% wässeriger HCl (150 ml) und Ethylacetat (400 ml) verdünnt. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat (400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde aus Acetonitril umkristallisiert, um 14 als flaumige weiße Nadeln (19,3 g, 64%) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,70 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 0,99 (s, 9H), 0,23 (s, 6H). IR (KBr) 2957, 1697, 1578, 1434, 1297, 1266, 1115, 990, 871 cm–1.
  • c.) [3-Chlor-5-(tert-butyldimethylsilyloxy)phenyl]-N-cyclopentyl-N-prop-2-enylcarboxamid (15)
  • Zu einer Lösung aus CH2Cl2 (250 ml) und Säure 14 (17,5 g, 60 mmol) wurden Triethylamin (33,8 ml, 0,24 mol) und Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinchlorid (17,0 g, 66 mmol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 5 Min. lang gerührt, dann wurde N-Allylcyclopentylamin (9,8 ml, 66 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Std. lang gerührt, dann filtriert. Das Filtrat wurde mit 10% wässeriger HCl (100 ml), gesättigter wässeriger NaHCO3 (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, um Verbindung 15 als ein farbloses Öl (23,5 g, 97%) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,95 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,93 (bs, 1H), 5,16 (d, 2H), 3,95 (bs, 3H), 1,4-1,9 (m, 8H), 0,97 (s, 9H), 0,20 (s, 6H). Massenspektrum (CI) ber. für C2 1H32NO2SiCl: 394 (M+H). Gefunden: 394.
  • d.) (5-Chlor-3-hydroxyphenyl)-N-cyclopentyl-N prop-2-enylcarboxamid (16)
  • Zu einer Lösung aus Verbindung 15 (23,4 g, 59 mmol) und Tetrahydrofuran (200 ml) wurde Tetrabutylammoniumfluorid (1M in Tetrahydrofuran, 66 ml, 66 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 30 Min. lang gerührt, dann in einen Scheidetrichter gegossen, der 10% wässerige HCl (100 ml) und Ethylacetat (200 ml) enthielt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, um Phenol 16 (12 g, 72%) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,73 (bs, 1H), 6,82 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,95 (bs, 1H), 5,16-5,23 (m, 2H), 3,7-4,15 (m, 3H), 1,45-2,0 (m, 8H). IR (NaCl) 3177, 2956, 4590, 1433, 1373, 1289, 935 cm–1.
  • e.) [3-Chlor-5-(3-hydroxypropoxy)phenyl]-N-cyclopentyl-N-prop-2-enyl carboxamid (17)
  • Zu einer Lösung aus Tetrahydrofuran (100 ml), 1,3-Propandiol (1,6 ml, 30 mmol) und Phenol 16 (4,3 g, 15 mmol) bei 0 °C, wurde Diethylazodicarboxylat (DEAD, 3,6 ml, 23 mmol) über 10 Min. tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und 16 Std. lang gerührt, bevor, sie im Vakuum konzentriert wurde. Das Öl wurde teilweise durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, um Alkohol 17 (3,9 g) zu ergeben, der mit Mitsunobu-Nebenprodukten kontaminiert war. Dieses Material wurde direkt in anschließenden Experimenten verwendet. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,93 (s, 2H), 6,8 (s, 1 H), 5,9 (bs, 1 H), 5,18 (d, 2H), 4,4-3,8 (m, 7H), 2,05 (m, 2H), 1,4-1,9 (m, 10H). Massenspektrum (CI) ber. für C18H24NO3Cl: 338 (M+H). Gefunden: 338.
  • f.) {5-{3-(1,3-Dioxoisoindolin-2-yloxy)propoxy]-3-chlorphenyl}-N-cyclopentyl-N-prop-2-enylcarboxamid (18)
  • Ein Gemisch aus Alkohol 17 (8,8 g, 26 mmol), Tetrahydrofuran (100 ml), N-Hydroxyphthalimid (3,8 g, 23 mmol) und Triphenylphosphin (5,2 g, 20 mmol) wurde 5 Min. lang bei 0 °C gerührt. Zu dem Gemisch wurde DEAD (3,4 ml, 20 mmol) tropfenweise zugegeben. Dem Reaktionsgemisch wurde dann erlaubt, auf Umgebungstemperatur zu erwärmen und es wurde 12 Std. lang gerührt, bevor es im Vakuum konzentriert wurde. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt, um Phthalimid 18 (3,7 g) zu ergeben, das mit Mitsunobu-Nebenprodukten kontaminiert war. Dieses Material wurde direkt in anschließenden Experimenten verwendet. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,78-7,85 (m, 2H), 7,73-7,77 (m, 2H), 6,94 (t, 2H), 6,38 (d, 1H), 5,95 (bs, 1H), 5,18 (d, 2H), 4,40 (t, 2H), 3,8-4,4 (m, 4H), 2,20-2,28 (m, 2H), 1,4-1,9 (m, 1H). Massenspektrum (CI) ber. für C26H27N2O5Cl: 483 (M+H). Gefunden: 483.
  • g.) {5-[3-(Aminooxy)propoxy]-3-chlorphenyl}-N-cyclopentyl-N-prop-2-enylcarboxamid (19)
  • Zu einer Lösung aus Ethanol (50 ml) und Phthalimid 18 (1,8 g, 3,7 mmol) wurde 40% wässeriges Methylamin (25 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Std. lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und dann auf Kieselgel chromatographiert, um Hydroxylamin 19 (0,5 g; 15% von 16) bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,92 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 5,92 (bs, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,17 (m, 2H), 4,04 (t, 2H), 3,88-4,03 (m, 3H), 3,82 (t, 2H), 2,01-2,12 (m, 2H), 1,4-1,9 (m, 8H).
  • h.) 3-{5-Chlor-3-(N-cyclopentyl-N-{prop-2-enyl]aminocarbonyl)-phenoxy}propoxyamino]carboxamidin (20)
  • Zu einer Lösung aus Amin 19 (1,4 g, 4 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde 1H-Pyrazol-1-carboxamidinhydrochlorid (0,61 g, 4 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Std. lang gerührt, im Vakuum konzentriert und durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, um 20 (0,94 g, 61 %) als ein viskoses Öl bereitzustellen.
  • i.) 3-{5-Chlor-3-(N-cyclopentyl-N-[prop-2-enyl]aminocarbonyl)-phenoxy}propoxyamino]carboxamidinhydrochlorid (21)
  • Zu einer Lösung aus 20 (0,6 g, 1,5 mmol) und Ethylacetat (10 ml) wurde 4N HCl in Ethylacetat (4 ml) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde im Vakuum zur Trockne konzentriert und mit Ether verrieben, um die Titelverbindung 21 (0,57 g, 88%) als einen weißen amorphen Feststoff bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,07 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,93 (bs, 1H), 5,18 (d, 2H), 4,14 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,95-4,1 (m, 2H). 13C NMR (CD3OD) δ 161,0, 136,0, 119,6, 116,9, 112,3, 75,2, 66,3, 30,7, 28,7, 25,0. IR (KBr) 3355, 3137, 2951, 1670, 1618, 1437, 1052, 651 cm–1. Massenspektrum (CI) ber. für C19H2 7N4O3Cl: 395 (M+H). Gefunden: 395.
  • [3-{5-Chlor-3-(4-benzylpiperidinylcarbonyl)-phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat (32) Beispiel 2
    Figure 00720001
  • a.) Benzyl-3-chlor-5-(tert-butyldimethylsilyloxy)benzoat (24)
  • Zu einem Gemisch der Säure 14 (3,80 g, 13,3 mmol) und Oxalylchlorid (5,8 ml, 66 mmol) in Dichlormethan (60 ml) wurden ca. 0,05 ml N,N-Dimethylformamid als ein Katalysator zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktion im Vakuum eingedampft, mit Dichlormethan verdünnt und mit Benzylalkohol (1,38 ml, 13,3 mmol) und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (1,60 g, 13,3 mmol) reagiert. Nach 16-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Lösung mit verdünnter wässeriger HCl, verdünnter wässeriger NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde dann im Vakuum eingedampft, um eine quantitative Ausbeute an goldenem Öl zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,64 (t, 1H, J = 1,5 Hz), 7,45-7,28 (m, 6H), 7,02 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 0,98 (s, 9H), 0,22 (s, 6H).
  • b.) Benzyl-3-chlor-5-hydroxybenzoat (25)
  • Eine 1,0 M Lösung aus Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (26,6 ml, 26,6 mmol) wurde zu sauberem Benzylester 24 (5,00 g, 13,3 mmol) zugegeben, die Reaktion wurde 10 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und im Vakuum eingedampft. Das rohe Produkt wurde in Dichlormethan gelöst, die Lösung wurde mit verdünnter wässeriger NaHCO3 gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das eingedampfte Filtrat wurde dann wiederholt mit Hexanen gewaschen und im Vakuum getrocknet, um Produkt 25 als ein goldenes Öl (3,40 g, 98%) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,35 (m, 7H), 7,1 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 5,28 (s, 2H).
  • c.) Benzyl-3-chlor-5-(3-hydroxypropoxy)benzoat (26)
  • Zu einer Lösung aus Phenol 25 (8,80 g, 33,0 mmol) und 3-Brom-1-propanol (2,9 ml, 33 mmol) in Acetonitril (300 ml) wurde festes Cäsiumcarbonat (12 g, 37 mmol) zugegeben. Nach 16-stündigem Rühren bei 50 °C wurden mehr 3-Brom-1-propanol (3,3 mmol) und Cäsiumcarbonat (3,3 mmol) zugegeben, und die Reaktion wurde weitere 2 Std. gerührt. Nach Zugeben von mehr 3-Brom-1-propanol und Cäsiumcarbonat (jeweils 3,3 mmol) und Natriumiodid (3,3 mmol) wurde die Reaktion 30 Minuten lang bei 65 °C gerührt, dann gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, und die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das eingedampfte Filtrat ergab dann Produkt 26 (5,96 g, 56%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,63 (t, 1H, J = 1,5 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 1,4 Hz), 7,46-7,31 (m, 5H), 7,09 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 5,35 (s, 2H), 4,14 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,85 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,05 (Pentett; 2H, J = 6,0 Hz).
  • d.) Benzyl-5-[3-(1,3-dioxoisoindolin-2-yloxy)propoxy]-3-chlorbenzoat (27)
  • Eine Lösung aus Alkohol 26 (5,96 g, 18,6 mmol), Triphenylphosphin (5,40 g, 20,5 mmol) und N-Hydroxyphthalimid (2,10 g, 20,5 mmol) in Tetrahydrofuran (186 ml) wurde auf 0 °C gekühlt und langsam mit Diethylazodicarboxylat (3,50 ml, 22,3 mmol) reagiert. Nach Erwärmen auf Umgebungstemperatur und 16-stündigem Rühren wurde die Reaktion im Vakuum konzentriert und durch Chromatographie auf Kieselgel (10% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, Produkt 27 (5,18 g, 60%) ergebend. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,83 (dd, 2H, J = 5,6 Hz, 3,1 Hz), 7,75 (dd, 2H, J = 5,6 Hz, 3,1 Hz), 7,63 (t, 1H, J = 1,5 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 1,4 Hz), 7,40 (m, 5H), 7,12 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 5,35 (s, 2H), 4,41 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,28 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,25 (Pentett, 2H, J = 6,1 Hz).
  • e.) Benzyl-5-[3-(aminooxy)propoxy]-3-chlorbenzoat (28)
  • Zu einer Lösung aus Phthalimid 27 (1,00 g, 2,15 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde eine 40% wässerige Lösung aus Methylamin (0,148 ml, 1,72 mmol) zugegeben. Nach 25-minütigen Rühren bei 0 °C wurde die Reaktion im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, und die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das eingedampfte Filtrat wurde dann durch Chromatographie auf Kieselgel (40% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, Produkt 28 (0,576 g, 80%) ergebend. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,62 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 1,4 Hz), 7,45-7,32 (m, 5H), 7,08 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 5,35 (s, 2H), 4,07 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,82 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,07 (Pentett, 2H, J = 6,3 Hz).
  • f.) Benzyl-5-[3-{N,N'-di-(tert-butoxycarbonyl)amidinoaminooxy}-propoxy]-3-chlorbenzoat (29)
  • Eine Lösung aus Amin 28 (0,710 g, 2,10 mmol) und N,N'-Bis(tert-butoxycarbonyl)amidinopyrazol (0,724 g, 2,30 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 3 Tage lang bei Umgebungstemperatur gerührt und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (20% Diethylether in Petrolether) gereinigt, Verbindung 29 (0,83 g, 69%) ergebend. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,08 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, 1,4 Hz), 7,45-7,32 (in, 5H), 7,09 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 5,35 (s, 2H), 4,23 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,10 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,18 (Pentett, 2H, J = 6,2 Hz), 1,49 (s, 18H).
  • g.) 5-[3-{N,N'-Di-(tert-butoxycarbonyl)amindinoaminooxy}propoxy]-3-chlorbenzoesäure (30)
  • Zu einer Lösung aus Produkt 29 (2,80 g, 4,85 mmol) in Ethanol (48 ml) wurde eine wässerige 2N Lösung aus NaOH (22 ml, 44 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt, und das Ethanol wurde im Vakuum entfernt. Die verbleibende Lösung wurde mit 10 % wässeriger Zitronensäure auf pH 3 angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert, das Filtrat wurde eingedampft, und das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt (30% Ethylacetat in Hexanen), Verbindung 30 (1,50 g, 64%) ergebend. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,10 (s, 1H), 8,73 (bs, 1H), 7,69 (bs, 1H), 7,66 (t, 1H, J = 1,5 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, 1,3 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 4,24 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,20 (Pentett, 2H, J = 6,1 Hz), 1,50 (s, 18H). Massenspektrum (LCMS, ESI pos.) ber. für C21H3 0N3O8Cl: 288,0 (M – 2 Boc + H). Gefunden: 288,2.
  • h.) [3-{5-Chlor-3-(4-benzylpiperidinylcarbonyl)phenoxy}propoxyamino]-N,N'-di-(tert-butoxycarbonyl)carboxamidin (31)
  • Eine Lösung aus Produkt 30 (0,032 g, 0,066 mmol), Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat (0,032 g, 0,072 mmol), und Triethylamin (0,01 ml, 0,07 mmol) in Dichlormethan (1,0 ml) wurde zu einem Vial zugegeben, das Diethylaminomethylpolystyrolharz (0,06 g) und 4-Benzylpiperidin (0,014 g, 0,077 mmol) enthielt. Die Reaktion wurde 3 Tage lang geschüttelt, auf ein Waters 2 g silica Sep-Pak geschüttet, und das Produkt wurde mit 5 bis 15% Methanol in Dichlormethan eluiert. Die Produkt-haltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit 10% wässeriger Zitronensäure und gesättigter wässeriger NaHCO3 gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die dekantierte Lösung wurde im Vakuum eingedampft, ein klares Öl ergebend, das ohne Analyse in dem nachfolgenden Schritt direkt verwendet wurde.
  • i.) [3-{5-Chlor-3-(4-benzylpiperidinylcarbonyl)phenoxy}-propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat (32)
  • Produkt 31 wurde in Dichlormethan (2,0 ml) gelöst, mit Trifluoressigsäure (0,5 ml) behandelt, fest verschlossen und 18 Std. lang bei Umgebungstemperatur geschüttelt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, und das Rohprodukt wurde auf einem Waters 2 g silica Sep-Pak (5 bis 20% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, Titelverbindung 32 (0,032 g, 87% von 30) ergebend. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,33-7,19 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,92 (t, 1H, J = 1,5 Hz), 6,79 (dd, 1H, 2,3 Hz, 1,3 Hz), 4,60 (bd, 1 H, 13 Hz), 4,10 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 4,07 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,98 (bt, 1H, J = 12 Hz), 2,73 (bt, 1H, J = 13 Hz), 2,58 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 2,15 (Pentett, 2H, J = 6,0 Hz), 1,83 (m, 2H), 1,65 (bd, 1H, J = 13 Hz), 1,21 (m, 2H). Massenspektrum (MALDI-TOF, Gentisinsäurematrix) ber. für C23H29N4O3Cl: 445,2 (M+H). Gefunden: 445,1.
  • [3-{5-Chlor-3-(N,N-bis[2-methoxyethyl]aminocarbonyl)phenoxy}-propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat Beispiel 3
    Figure 00760001
  • Die Titelverbindung wurde aus Verbindung 30 und Bis(2-methoxyethyl)amin in einer analogen Weise zu Schritten h und i von Beispiel 2 hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 7,00 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 6,95 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, 1,3 Hz), 4,10 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 4,07 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,72 (bm, 2H), 3,66 (bm, 2H), 3,52 (bm, 2H), 3,46 (bm, 2H), 3,39 (bs, 3H), 3,30 (bs, 3H), 2,15 (Pentett, 2H, J = 6,2 Hz). Massenspektrum (MALDI-TOF, Gentisinsäurematrix) ber. für C17H27N4O5Cl: 402,2 (M). Gefunden: 402,0.
  • [3-{5-Chlor-3-(N-methyl-N-[2-{2-pyridyl}ethyl]aminocarbonyl)phenoxy}-propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat Beispiel 4
    Figure 00770001
  • Die Titelverbindung wurde aus Verbindung 30 und Methyl(2-pyridyl-2-ethyl)amin in einer analogen Weise zu Schritten h und i von Beispiel 2 hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 8,70 (m, 1H), 8,18 (t, 1H, J 7,6 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,64 (bt, 1H, J = 6,5 Hz), 6,95 (bs, 1H), 6,86 (bs, 1H), 6,74 (bs, 1H), 4,08 (m, 6H), 3,90 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,37 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,14 (Pentett, 2H, J = 5,9 Hz). Massenspektrum (MALDI-TOF, Gentisinsäurematrix) ber. für C1 9H24NSO3Cl: 406,2 (M+H). Gefunden: 406,3.
  • [3-{5-Chlor-3-(N-methyl-N-[3-pyridylmethyl]aminocarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat Beispiel 5
    Figure 00780001
  • Die Titelverbindung wurde aus Verbindung 30 und Methyl(3-pyridylmethyl)amin in einer analogen Weise zu Schritten h und i von Beispiel 2 hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 8,74-8,65 (bm, 1H), 8,11 (bm, 1H), 7,67 (bm, 1H), 7,53 (bm, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,88 (bs, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,08 (m, 4H), 3,00 (bs, 3H), 2,16 (m, 2H). Massenspektrum (MALDI-TOF, α-Cyano-4-hydroxyzimtsäurematrix) ber. für C18H22N5O3Cl: 391,1 (M). Gefunden: 391,5.
  • [3-{5-Chlor-3-(N-ethyl-N-(4-pyridylmethyl]-aminocarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat Beispiel 6
    Figure 00780002
  • Die Titelverbindung wurde aus Verbindung 30 und Ethyl(4-pyridylmethyl)amin in einer analogen Weise zu Schritten h und i von Beispiel 2 hergestellt. Massenspektrum (MALDI-TOF, Gentisinsäurematrix) ber. für C1 9H24N5O3Cl: 405,2 (M). Gefunden: 405,5.
  • Ethyl-2-[5-{3-(amidinoaminooxy)propoxy}-3-chlorphenyl]-N-{2-pyridylmethyl}aminocarbonyl]acetattrifluoracetat Beispiel 7
    Figure 00790001
  • Die Titelverbindung wurde aus Verbindung 30 und 2-Pyridylmethylglycinethylester in einer analogen Weise zu Schritten h und i von Beispiel 2 hergestellt. Massenspektrum (MALDI-TOF, Gentisinsäurematrix) ber. für C21H26N5O5Cl: 463,2 (M). Gefunden: 463,5.
  • [3-{5-Chlor-3-([2-{3,4-dihydroxyphenyl}-2-oxoethyl]-N-methylaminocarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat Beispiel 8
    Figure 00790002
  • Die Titelverbindung wurde aus Verbindung 30 und Methyl-2-(3,4-dihydroxyphenylacetyl)amin in einer analogen Weise zu Schritten h und i von Beispiel 2 hergestellt. Massenspektrum (MALDI-TOF, Gentisinsäurematrix) ber. für C20H23N4O6Cl: 450,1 (M). Gefunden: 450,2.
  • [3-{5-Chlor-3-(N-{2-{dimetlrylammo}ethyl)-N-ethylammocarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat Beispiel 9
    Figure 00800001
  • Die Titelverbindung wurde aus Verbindung 30 und Ethyl(2-dimethylaminoethyl)amin in einer analogen Weise zu Schritten h und i von Beispiel 2 hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 6,99 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 6,96 (m, 1H), 6,88 (bs, 1H), 4,10 (m, 4H), 3,83 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,38 (m, 4H), 2,96 (bs, 6H), 2,16 (Pentett, 2H, J = 6,0 Hz), 1,14 (t, 3H, J = 7,0 Hz). Massenspektrum (MALDI-TOF, α-Cyano-4-hydroxyzimtsäurematrix) ber. für C17H28N5O3Cl: 385,2 (M). Gefunden: 385,6.
  • [3-{5-Chlor-3-(4-formylpiperazinylcarbonyl)phenoxy}propoxyamino]-carboxamidintrifluoracetat Beispiel 10
    Figure 00800002
  • Die Titelverbindung wurde aus Verbindung 30 und 4-Piperazincarboxaldehyd in einer analogen Weise zu Schritten h und i von Beispiel 2 hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 8,08 (bs, 1H), 7,01 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 6,97 (m, 1H), 6,84 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, 1,4 Hz), 4,14-4,06 (m, 4H), 2,16 (Pentett, 2H, 6,0 Hz). Massenspektrum (MALDI-TOF, Gentisinsäurematrix) ber. für C16H22N5O4Cl: 383,1 (M). Gefunden: 383,2.
  • 3-{5-Chlor-3-(4-phenylpiperazinylcarbonyl)phenoxy}propoxyamino]-carboxamidintrifluoracetat Beispiel 11
    Figure 00810001
  • Die Titelverbindung wurde aus Verbindung 30 und 4-Phenylpiperazin in einer analogen Weise zu Schritten h und i von Beispiel 2 hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,27-6,85 (m, 8H), 4,16 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,31 (m, 8H), 2,18 (Pentett, 2H, J = 6,2 Hz). Massenspektrum (LCMS, ESI pos.) ber. für C2 1H2 6N5O3Cl: 432,2 (M+H). Gefunden: 432,3.
  • [3-{5-Chlor-3-(4-benzylpiperazinylcarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat Beispiel 12
    Figure 00810002
  • Die Titelverbindung wurde aus Verbindung 30 und 4-Benzylpiperazin in einer analogen Weise zu Schritten h und i von Beispiel 2 hergestellt. Massenspektrum (LCMS, ESI pos.) ber. für C22H28N5O3Cl: 446,2 (M+H). Gefunden: 446,6.
  • [3-{5-Chlor-3-(N,N-dimethylaminocarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat Beispiel 13
    Figure 00820001
  • Die Titelverbindung wurde aus Verbindung 30 und N,N-Dimethylamin in einer analogen Weise zu Schritten h und i von Beispiel 2 hergestellt. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,99 (s, 1H), 7,64 (bs, 4H), 7,10 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 7,02 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 4,14 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,94 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,96 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,06 (m, 2H). Massenspektrum (LCMS, ESI pos.) ber. für C1 3H1 9N4O3Cl: 315,1 (M+H). Gefunden: 315,4.
  • [3-{5-Chlor-3-(piperidinylcarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat Beispiel 14
    Figure 00820002
  • Die Titelverbindung wurde aus Verbindung 30 und Piperidin in einer analogen Weise zu Schritten h und i von Beispiel 2 hergestellt. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,67 (bs, 4H), 7,10 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 6,98 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 1,3 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,94 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,06 (Pentett, 2H, J = 6,3 Hz), 1,60-1,24 (m, 6H). Massenspektrum (LCMS, ESI pos.) ber. für C16H23N4O3Cl: 355,1 (M+H). Gefunden: 355,3.
  • [3-{5-Chlor-3-(4-[2pyridyl]piperazinylcarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat Beispiel 15
    Figure 00830001
  • Die Titelverbindung wurde aus Verbindung 30 und 4-(2-pyridyl)piperazine in einer analogen Weise zu Schritten h und i von Beispiel 2 hergestellt. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,19 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,77 (bs, 3H), 7,62 (m, 1H), 7,14 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 1,5 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, 1,3 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,71 (dd, 1H, J = 6,8 Hz, 5,2 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,95 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,70-3,42 (bm, 8H), 2,07 (Pentett, 2H, J = 6,3 Hz). Massenspektrum (LCMS, ESI pos.) ber. für C2 0H25N6O3Cl: 433,2 (M+H). Gefunden: 431,6.
  • [3-{5-Chlor-3-(2-[1,2,3,4-tetrahydro]isochinolinylcarbonyl)phenoxy} propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat Beispiel 16
    Figure 00840001
  • Die Titelverbindung wurde aus Verbindung 30 und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin in einer analogen Weise zu Schritten h und i von Beispiel 2 hergestellt. Massenspektrum (LCMS, ESI pos.) ber. für C20H23N4O3Cl: 403,1 (M+H). Gefunden: 403,3.
  • [3-{5-Chlor-3-(azaperhydroepinylcarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat Beispiel 17
    Figure 00840002
  • Die Titelverbindung wurde aus Verbindung 30 und N,N-Cyclohexylimin in einer analogen Weise zu Schritten h und i von Beispiel 2 hergestellt. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,23 (s, 1H), 7,79 (bs, 4H), 7,08 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 6,97 (m, 1H), 6,86 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, 1,3 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,94 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,53 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,27 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,71 (bm, 2H), 1,53 (bm, 6H). Massenspektrum (LCMS, ESI pos.) ber. für C17H25N4O3Cl: 369,2 (M+H). Gefunden: 369,3.
  • Ethyl-3-({5-[3-(amidinoaminooxy)propoxy]-3-chlorphenyl}-N-benzylcarbonylamino)propanoattrifluoracetat Beispiel 18
    Figure 00850001
  • Die Titelverbindung wurde aus Verbindung 30 und Benzyl-(3-ethylpropionato)amin in einer analogen Weise zu Schritten h und i von Beispiel 2 hergestellt. Massenspektrum (LCMS, ESI pos.) ber. für C23H29N4O5Cl: 477,2 (M+H). Gefunden: 477,4.
  • Ethyl-1-({5-[3-(amidinoaminooxy)propoxy]-3-chlorphenyl}carbonyl)piperidin-4-carboxylattrifluoracetat Beispiel 19
    Figure 00850002
  • Die Titelverbindung wurde aus Verbindung 30 und 4-(Carboxyethyl)piperidin in einer analogen Weise zu Schritten h und i von Beispiel 2 hergestellt. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,26 (s, 1H), 7,81 (bs, 4H), 7,11 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 7,00 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 6,90 (dd; 1H, J = 2,3 Hz, 1,2 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 4,08 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,94 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,09-2,89 (bm, 2H), 2,63 (tt, 1H, J = 10,9 Hz, 3,8 Hz), 2,07 (Pentett, 2H, J = 6,3 Hz), 1,89 (bm, 2H), 1,52 (bm, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Massenspektrum (LCMS, ESI pos.) ber. für C19H27N4O5Cl: 427,2 (M+H). Gefunden: 427,3.
  • [3-{5-Chlor-3-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenoxy}-propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat Beispiel 20
    Figure 00860001
  • Die Titelverbindung wurde aus Verbindung 30 und Morpholin in einer analogen Weise zu Schritten h und i von Beispiel 2 hergestellt. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,25 (s, 1H), 7,80 (bs, 4H), 7,12 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 6,93 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, 1,2 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,94 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,59 (bm, 6H), 3,31 (bm, 2H), 2,07 (Pentett, 2H, J = 6,3 Hz). Massenspektrum (LCMS, ESI pos.) ber. für C15H21N4O4Cl: 357,2 (M+H). Gefunden: 357,6.
  • Methyl-2-({5-[3-(amidinoaminooxy)propoxy]-3-chlorphenyl}-N-methylcarbonylamino)acetattrifluoracetat Beispiel 21
    Figure 00860002
  • Die Titelverbindung wurde aus Verbindung 30 und Methyl(2-methylacetonato)amin in einer analogen Weise zu Schritten h und i von Beispiel 2 hergestellt. Massenspektrum (LCMS, ESI pos.) ber. für C1 5H2 1N4O5Cl: 373,2 (M+H). Gefunden: 373,5.
  • Beispiel 22
  • Tablettenherstellung
  • Tabletten, die 25,0, 50,0, bzw. 100,0 mg des Wirkstoffs (Verbindung 21 von Beispiel 1) enthalten, werden wie nachfolgend veranschaulicht hergestellt: TABLETTEN FÜR DOSEN, DIE 25-100 MG DES WIRKSTOFFS ENTHALTEN
    Figure 00870001
  • Alles von dem Wirkstoff, der Zellulose und einer Portion der Maisstärke werden gemischt und zu einer 10% Maisstärkepaste granuliert. Die resultierende Granulation wird gesiebt, getrocknet, und mit dem Rest der Maisstärke und dem Magnesiumstearat gemischt. Die resultierende Granulation wird dann in Tabletten gepresst, die 25,0, 50,0, bzw. 100,0 mg Wirkstoff pro Tablette enthalten.
  • Beispiel 23
  • Herstellung einer intravenössen Injektionslösung
  • Eine intravenöse Dosierungsform der vorstehenden Wirkstoffe wird wie folgt hergestellt:
    Wirkstoff 0,5-10,0 mg
    Natriumcitrat 5-50 mg
    Zitronensäure 1-15 mg
    Natriumchlorid 1-8 mg
    Wasser für Injektion (USP) q.s. bis 1 ml
  • Unter Verwendung der vorstehenden Mengen wird der Wirkstoff (21) bei Raumtemperatur in einer vorher hergestellten Lösung aus Natriumchlorid, Zitronensäure und Natriumcitrat in Wasser zur Injektion (USP, siehe Seite 1636 von United States Pharmacopeia/National Formulary for 1995, veröffentlicht von United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland (1994) gelöst.
  • Beispiel 24
  • In vitro Inhibierung von gereinigten Enzymen
  • Reagenzien: Alle Puffersalze wurden von Sigma Chemical Company (St. Louis, MO) erhalten und waren von der höchsten verfügbaren Reinheit. Die Enzymsubstrate, N-Benzoyl-Phe-Val-Arg-p-nitroanilid (Sigma B7632), N-Benzoyl-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nitroanilidhydrochlorid (Sigma B2291), N-p-Tosyl-Gly-Pro-Lys-p-nitroanilid (Sigma T6140), N-Succinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilid (Sigma 57388) und N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-nitroanilid (Sigma C7271) wurden von Sigma erhalten. N-Succinyl-Ala-Ala-Pro-Arg-p-nitroanilid (BACHEM L-1720) und N-Succinyl-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilid (BACHEM L-1770) wurden von BACHEM (King of Prussia, PA) erhalten.
  • Human-α-Thrombin, Humanfaktor Xa und Humanplasmin wurden von Enzyme Research Laboratories (South Bend, Indiana) erhalten. Rinder-α-Chymotrypsin (Sigma C4129), Rindertrypsin (Sigma T8642) und Humannierenzellurokinase (Sigma U5004) wurden von Sigma erhalten.
  • Humanleukozytenelastase wurde von Elastin Products (Pacific, MO) erhalten.
  • Ki Bestimmungen: Alle Assays basieren auf der Fähigkeit der Testverbindung, die Enzym-katalysierte Hydrolyse eines Peptid-p-nitroanilid-Substrats zu inhibieren. In einer typischen Ki Bestimmung, wird ein Substrat in DMSO hergestellt und in einem Assaypuffer verdünnt, der aus 50 mM HEPES, 200 mM NaCl, pH 7,5 besteht. Die Endkonzentrationen für jedes der Substrate wird nachstehend aufgelistet. Im allgemeinen sind Substratkonzentrationen als der experimentell bestimmte Wert für Km. Testverbindungen werden als eine 1,0 mg/ml Lösung in DMSO hergestellt. Verdünnungen werden in DMSO hergestellt, 8 Endkonzentrationen ergebend, die einen 200-fachen Konzentrationsbereich umfassen. Enzymlösungen werden bei den Konzentrationen hergestellt, die nachstehend im Assaypuffer aufgelistet sind.
  • In einer typischen Ki Bestimmung wird in jede Vertiefung einer Platte mit 96 Vertiefungen 280 ml Substratlösung, 10 ml der Testverbindungslösung pipettiert, und der Platte wird erlaubt, bei 37 °C in einer Molekulargerät-Plattenlesevorrichtung > 15 Minuten lang thermisch zu equilibrieren. Reaktionen wurden durch die Zugabe einer 10 ml Aliquote aus Enzym gestartet und der Extinktionsanstieg bei 405 nm wird 15 Minuten lang aufgezeichnet. Daten, die weniger als 10% der Gesamtsubstrathydrolyse entsprechen, wurden in den Berechnungen verwendet. Das Geschwindigkeitsverhältnis (Änderungsrate in der Extinktion als eine Funktion der Zeit) für eine Probe, die keine Testverbindung enthält, wird durch die Geschwindigkeit einer Probe geteilt, die eine Testverbindung enthält, und wird als eine Funktion der Testverbindungskonzentration aufgetragen. Die Daten werden einer Linearregression angepasst, und der Wert der Steigung der Linie wird berechnet. Die Inverse der Steigung ist der experimentell bestimmte Ki Wert.
  • Thrombin: Die Thrombinaktivität wurde als die Fähigkeit bewertet, das Substrat N-Succinyl-Ala-Ala-Pro-Arg-p-nitroanilid zu hydrolysieren.
  • Substratlösungen wurden bei einer Konzentration von 32 mM (32 mM << Km = 180 mM) in Assaypuffer hergestellt. End-DMSO-Konzentration war 4,3%. Gereinigtes Human-a-Thrombin wurde un Assaypuffer auf eine Konzentration von 15 nM verdünnt. Endreagenskonzentrationen waren: [Thrombin] = 0,5 nM, [Substrate N-Succinyl-Ala-Ala-Pro-Arg-p-nitroanilid] = 32 mM.
  • Faktor X [FXa]: Die Fxa-Aktivität wurde als die Fähigkeit bewertet, das Substrat N-Benzoyl-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nitroanilidhydrochlorid zu hydrolysieren. Substratlösungen wurden bei einer Konzentration von 51 mM (51 << Km = 1,3 mM) in Assaypuffer hergestellt. End-DMSO-Konzentration war 4,3%. Gereinigtes aktiviertes Human-Faktor X wurde in Assaypuffer auf eine Konzentration von 300 nM verdünnt. Endreagenskonzentrationen waren: [FXa] = 10 nM, [N-Benzoyl-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nitroanilidhydrochlorid] = 51 mM.
  • Plasmin: Die Plasminaktivität wurde als die Fähigkeit bewertet, das N p-Tosyl-Gly-Pro-Lys-p-nitroanilid zu hydrolysieren. Substratlösungen wurden bei einer Konzentration von 37 mM (37 mM << Km = 243 mM) in Assaypuffer hergestellt. End-DMSO-Konzentration war 4,3%. Gereinigtes Humanplasmin wurde in Assaypuffer auf eine Konzentration von 240 nM verdünnt. Endreagenskonzentrationen waren: [Plasmin] = 8 nM, [N-p-Tosyl-Gly-Pro-Lys-p-nitroanilid] = 37 mM.
  • Chymotrypsin: Die Chymotrypsinaktivität wurde als die Fähigkeit bewertet, N-Succinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilid zu hydrolysieren. Substratlösungen wurden bei einer Konzentration von 14 mM (14 mM << Km = 62 mM) in Assaypuffer hergestellt. End-DMSO-Konzentration war 4,3%. Gereinigtes Rinderchymotrypsin wurde in Assaypuffer auf eine Konzentration von 81 nM verdünnt. Endreagenskonzentrationen waren: [Chymotrypsin] = 2,7 nM, [N-Succinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilid] = 14 mM.
  • Trypsin: Die Trypsinaktivität wurde als die Fähigkeit bewertet, N-Benzoyl-Phe-Val-Arg-p-nitroanilid zu hydrolysieren. Substratlösungen wurden bei einer Konzentration von 13 mM (13 mM << Km = 291 mM) in Assaypuffer hergestellt. End-DMSO-Konzentration war 4,3%. Gereinigtes Rindertrypsin wurde in Assaypuffer auf eine Konzentration von 120 nM verdünnt. Endreagenskonzentrationen waren: [Trypsin] = 4 nM, [N-Benzoyl-Phe-Val-Arg-p-nitroanilid] = 13 mM.
  • Elastase: Die Elastaseaktivität wurde als die Fähigkeit bewertet, N-Succinyl-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilid zu hydrolysieren. Substratlösungen wurden bei einer Konzentration von 19 mM (19 mM << Km = 89 mM) in Assaypuffer hergestellt. End-DMSO-Konzentration war 4,3%. Gereinigte Humanleukozytenelastase wurde in Assaypuffer auf eine Konzentration von 750 nM verdünnt. Endreagenskonzentrationen waren: [Elastase] = 25 nM, [N-Succinyl-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilid] = 19 mM.
  • Urokinase: Die Urokinaseaktivität wurde als die Fähigkeit bewertet, N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-nitroanilid zu hydrolysieren. Substratlösungen wurden bei einer Konzentration von 100 mM. (100 mM < Km = 1,2 mM) in Assaypuffer hergestellt. End-DMSO-Konzentration war 4,3%. Gereinigte Humannierenurokinase wurde in Assaypuffer auf eine Konzentration von 1,2 mM verdünnt. Endreagenskonzentrations waren: (Urokinase] = 40 nM und N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-nitroanilid] = 100 mM.
  • Die beispielhaften Verbindungen der vorliegenden Erfindung wiesen Ki's für Thrombin zwischen 20 nM und 12 μM auf.
  • Die Resulte zeigen an, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Inhibitoren von Proteasen, einschließlich Thrombin, sind.

Claims (58)

  1. Verbindung mit der Formel I:
    Figure 00920001
    oder ein Solvat, Hydrat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon; wobei: L -C(O)- oder -SO2- darstellt; R1 eine Gruppe darstellt:
    Figure 00920002
    R eine Gruppe darstellt:
    Figure 00920003
    oder R1 und R2 mit dem Stickstoffatom zusammen genommen werden können, mit dem sie verbunden sind, um einen drei- bis sieben-gliedrigen Ring zu bilden, wobei jeder von ihnen ein zusätzliches Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthält, und der wahlweise Benzo- oder Pyrido-kondensiert ist, wobei der Ring gesättigt oder teilweise ungesättigt ist, und der Ring einen oder zwei optionale Substituenten entweder an einem Ringkohlenstoff oder Stickstoff aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Acyloxy, Alkoxy, Aryloxy, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroar(C1-4)alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Hydroxyalkoxyalkyl, Cyano(C2- 10)alkyl, Hydroxy(C2-10)alkyl, Alkoxy(C2-10)alkyl, Alkoxyalkyl, Monoalkylamino(C2-10)alkyl und Dialkylamino(C2-10)alkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carboxamido, Formyl, Alkanoyl, Aroyl, Aralkanoyl, Sulfonyl, Alkylsulfonyl, Alkoxysulfonyl, und wenn der optionale Substituent an einem Ringkohlenstoff vorhanden ist, NR13R14; R12 Wasserstoff, C3-7 Cycloalkyl, C3-7 Cycloalkenyl, C3-7 Heterocycloalkyl, C3-7 Heterocycloalkenyl, Aryl oder Heteroaryl darstellt, wobei die Gruppen wahlweise mit C1-6 Alkyl oder Hydroxy substituiert sind, oder R12 Diarylmethyl, Diheteroarylmethyl, Dicycloalkylmethyl oder (Aryl)(heteroaryl)CH- darstellt; Z und Z' unabhängig eine Bindung, eine C1-6 Alkylkette, eine C3-6 Alkenylkette oder eine C3- 6 Alkinylkette darstellen, wobei ein oder zwei Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome wahlweise in jeder Kette enthalten sein können und die Ketten wahlweise mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, CN, C1-6 Alkyl, C1-6 Alkoxy, C1-6 Alkoxy(C1-6)alkyl, C1-6 Acyloxy, NR13R14, NHCOR15, NHSO2R16, COR15, CO2R15, CONR13R14 und SO2NR17R18; vorausgesetzt, dass, wenn einer von R1 oder R2 C3-8 Alkyl, Cycloalkyl, C3-8 Alkenyl, C3-8 Alkinyl, Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl ist, wobei jeder beliebige wahlweise substituiert ist, der andere von R1 oder R2 dann anders ist als Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Hydroxy(C2- 10)alkyl, Amino(C2-10)alkyl, Monoalkylamino(C2-10)alkyl, Dialkylamino(C2-10)alkyl oder Carboxyalkyl; R13-R16 Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C3-7 Cycloalkyl, C2-6 Alkenyl, C2-6 Alkinyl, C6-10 Aryl, Mono- oder Di-hydroxy(C6-10)aryl, C6-10 Ar(C1-4)alkyl, Pyridyl, Pyridyl(C1-4)alkyl, Carboxy(C1-6)-alkyl, C1-4 Alkoxycarbonyl(C1-4)alkyl, Cyano(C2-6)alkyl, Hydroxy(C2-6)alkyl, C1-4 Alkoxy(C2-6)alkyl, Mono- und Di-(C1-4)alkylamino(C2-6)alkyl darstellen; oder R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, einen C3-7 Heterocycloalkylring bilden, oder R16 zusätzlich Trifluormethyl darstellen kann; R17 und R18 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C3-7 Cycloalkyl, C2-6 Alkenyl, C2-6 Alkinyl, C6-10 Aryl, C6-10 Ar(C1-4)alkyl, Pyridyl, Pyridyl(C1-4)alkyl, Carboxy(C1-6)alkyl, C1-4 Alkoxycarbonyl-(C1-4)alkyl, Cyano(C2-6)alkyl, Hydroxy(C2-6)alkyl, C1-4 Alkoxy(C2-6)alkyl und Mono- und Di-(C1-4)alkylamino(C2-6)alkyl, oder R17 und R18 mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, zusammen genommen werden können, um einen heterocyclischen Ring zu bilden, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus N-Morpholino; N-Piperazinyl, wahlweise substituiert in der 4- Position mit C1-6 Alkyl, C1-6 Hydroxyalkyl, C6-10 Aryl, C6-10 Aryl(C1-6)alkyl, C1-6 Alkylsulfonyl, C6-10 Arylsulfonyl, C1-6 Alkylcarbonyl, Morpholino oder C6-10 Arylcarbonyl; N-Pyrrolyl; N-Piperidinyl; N-Pyrrolidinyl; N-Dihydropyridyl; N-Indolyl; wobei jeder beliebige der heterocyclischen Ringe wahlweise C-substituiert sein kann; R3, R4, R5 und R6 alle unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, wahlweise substituiertes Aryl, wahlweise substituiertes Aralkyl, wahlweise substituiertes Heteroaryl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxyalkyl, Cyano, Nitro, Carboxamido, -CO2RX, CH2ORX oder -ORX sind, oder wenn an benachbarten Kohlenstoffen vorhanden, können R3 und R4 ebenfalls zusammen genommen werden, um -CH=CH-CH=CH- oder -(CH2)y- zu bilden, wobei q 2 bis 6 ist, und R5 und R6 wie vorstehend definiert sind; RX Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl ist, wobei das Alkyl oder Cycloalkyl wahlweise eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann; Y -O-, -NR19-, -S-, -CHR19- oder eine kovalente Bindung ist; R19 Wasserstoff, C1-6 Alkyl, Benzyl, Phenyl, C2-10 Hydroxyalkyl, C2-10 Aminoalkyl, C1-4 Monoalkylamino(C2-8)alkyl, C1-4 Dialkylamino(C2-8)alkyl oder C2-10 Carboxyalkyl ist; R7 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Carboxyalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy oder Mono- oder Di- Alkylamino ist, vorausgesetzt, dass n anders als Null ist, wenn R7 Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy oder Mono- oder Di-alkylamino ist; R8, R9 und R10 alle unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl oder Carboxyalkyl sind; oder R7 und R8 zusammen genommen sind, um -(CH2)y- zu bilden, wobei y Null (eine Bindung), 1 oder 2 ist, während R9 und R10 wie vorstehend definiert sind; oder R7 und R10 zusammen genommen sind, um -(CH2)t- zu bilden, wobei t Null (eine Bindung) oder 1 bis 8 ist, während R8 und R9 wie vorstehend definiert sind; oder R8 und R9 zusammen genommen sind, um -(CH2)r- zu bilden, wobei r 2-8 ist, während R7 und R10 wie vorstehend definiert sind; X Sauerstoff oder NH ist; R11 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylamino(C2- 10)alkyl, Dialkylamino(C2-10)alkyl oder Carboxyalkyl ist; Ra, Rb und Rc unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Alkoxycarbonyloxy, Cyano oder -CO2RW- sind; RW Alkyl, Trichlorethyl, Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl,
    Figure 00950001
    ist, wobei Rd und Re unabhängig Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C2-6 Alkenyl oder Phenyl sind, Rf Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C2-6 Alkenyl oder Phenyl ist, Rg Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C2-6 Alkenyl oder Phenyl ist, und Rh Aralkyl oder C1-6 Alkyl ist; n Null bis 8 ist; und m Null bis 4 ist.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der die Hälfte -L-NR1R2 mit dem Benzolring in der meta-Position verbunden ist.
  3. Verbindung mit der Struktur der Formel Ia:
    Figure 00950002
    wobei: R1 eine Gruppe darstellt:
    Figure 00950003
    R2 eine Gruppe darstellt:
    Figure 00960001
    oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom genommen werden können, mit dem sie verbunden sind, um einen drei- bis siebengliedrigen Ring zu bilden, wobei jeder von ihnen ein zusätzliches Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthält, und der wahlweise Benzo- oder Pyrido-kondensiert ist, wobei der Ring gesättigt oder teilweise ungesättigt ist, und der Ring einen oder zwei optionale Substituenten entweder an einem Ringkohlenstoff oder Stickstoff aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Acyloxy, Alkoxy, Aryloxy, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroar(C1-4)alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Hydroxyalkoxyalkyl, Cyano(C2- 10)alkyl, Hydroxy(C2-10)alkyl, Alkoxy(C2-10)alkyl, Alkoxyalkyl, Monoalkylamino(C2-10)alkyl und Dialkylamino(C2-10)alkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carboxamido, Formyl, Alkanoyl, Aroyl, Aralkanoyl, Sulfonyl, Alkylsulfonyl, Alkoxysulfonyl, und wenn der optionale Substituent an einem Ringkohlenstoff vorhanden ist, NR13R14; R12 Wasserstoff, C3-7 Cycloalkyl, C3-7 Cycloalkenyl, C3-7 Heterocycloalkyl, C3-7 Heterocycloalkenyl, Aryl oder Heteroaryl darstellt, wobei die Gruppen wahlweise mit C1-6 Alkyl oder Hydroxy substituiert sind, oder R12 Diarylmethyl, Diheteroarylmethyl, Dicycloalkylmethyl oder (Aryl)(heteroaryl)CH- darstellt; Z und Z' unabhängig eine Bindung, eine C1-6 Alkylkette, eine C3-6 Alkenylkette oder eine C3- 6 Alkinylkette darstellen, wobei ein oder zwei Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome wahlweise in jeder Kette enthalten sein können und die Ketten wahlweise mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, die sind ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, CN, C1-6 Alkyl, C1-6 Alkoxy, C1-6 Alkoxy(C1-6)alkyl, C1-6 Acyloxy, NR13R14, NHCOR15, NHSO2R16, COR15, CO2R15, CONR13R14 und SO2NR17R14; vorausgesetzt, dass, wenn einer von R1 oder R2 C3-8 Alkyl, Cycloalkyl, C3-8 Alkenyl, C3-8 Alkinyl, Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl ist, wobei jeder beliebige wahlweise substituiert ist, der andere von R1 oder R2 dann anders ist als Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Hydroxy(C2- 10)alkyl, Amino(C2-10)alkyl, Monoalkylamino(C2-10)alkyl, Dialkylamino(C2-10)alkyl oder Carboxyalkyl; R13-R16 Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C3-7 Cycloalkyl, C2-6 Alkenyl, C2-6 Alkinyl, C6-10 Aryl, Mono- oder Di-hydroxy(C6-10)aryl, C6-10 Ar(C1-4)alkyl, Pyridyl, Pyridyl(C1-4)alkyl, Carboxy(C1-6)-alkyl, C1-4 Alkoxycarbonyl(C1-4)alkyl, Cyano(C2-6)alkyl, Hydroxy(C2-6)alkyl, C1-4 Alkoxy(C2-6)alkyl, Mono-(C1-4)alkylamino(C2-6)alkyl und Di-(C1-4)alkylamino(C2-6)alkyl darstellen; oder R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, einen C3-7 Heterocycloalkylring bilden, oder R16 zusätzlich Trifluormethyl darstellen kann; R17 und R18 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C3-7 Cycloalkyl, C2-6 Alkenyl, C2-6 Alkinyl, C6-10 Aryl, C6-10 Ar(C1-4)alkyl, Pyridyl, Pyridyl(C1-4)alkyl, Carboxy(C1-4)alkyl, C1-4 Alkoxycarbonyl-(C1-4)alkyl, Cyano(C2-6)alkyl, Hydroxy(C2-6)alkyl, C1-4 Alkoxy(C2-6)alkyl und Mono(C1-4)alkylamino(C2-6)alkyl und Di(C1- 4)alkylamino(C2-6)alkyl, oder R17 und R18 mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, zusammen genommen werden können, um einen heterocyclischen Ring zu bilden, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus N-Morpholino; N-Piperazinyl, wahlweise substituiert in der 4-Position mit C1-6 Alkyl, C1-6 Hydroxyalkyl, C6-10 Aryl, C6-10 Aryl(C1-6)alkyl, C1-6 Alkylsulfonyl, C6-10 Arylsulfonyl, C1-6 Alkylcarbonyl, Morpholino oder C6-10 Arylcarbonyl; N-Pyrrolyl; N-Piperidinyl; N-Pyrrolidinyl; N-Dihydropyridyl; N-Indolyl; wobei jeder beliebige der heterocyclischen Ringe wahlweise C-substituiert sein kann; R3, R4, R5 und R6 alle unabhängig ein Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, wahlweise substituiertes Aryl, wahlweise substituiertes Aralkyl, wahlweise substituiertes Heteroaryl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxyalkyl, Cyano, Nitro, Carboxamido, -CO2RX, -CH2ORX oder -ORX sind, oder wenn auf benachbarten Kohlenstoffen vorhanden, können R3 und R4 ebenfalls zusammen genommen werden, um ein -CH=CH-CH=CH- oder -(CH2)y- zu bilden, wobei q 2 bis 6 ist, und R5 und R6 wie vorstehend definiert sind; RX Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl ist, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe wahlweise eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann; Y -O-, -NR19-, -S-, -CHR19- oder eine kovalente Bindung ist; R19 Wasserstoff, C1-6 Alkyl, Benzyl, Phenyl, C2-10 Hydroxyalkyl, C2-10 Aminoalkyl, C1-4 Monoalkylamino(C2-8)alkyl, C1-4 Dialkylamino(C2-8)alkyl oder C2-10 Carboxyalkyl ist; R7 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Carboxyalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy oder Mono- oder Di- Alkylamino ist, vorausgesetzt, dass n anders als Null ist, wenn R7 Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy oder Mono- oder Di-alkylamino ist; R8, R9 und R10 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl oder Carboxyalkyl sind; oder R7 und R8 zusammen genommen sind, um -(CH2)y- zu bilden, wobei y Null (eine Bindung), 1 oder 2 ist, während R9 und R10 wie vorstehend, definiert sind; oder R7 und R10 zusammen genommen sind, um -(CH2)t- zu bilden, wobei t Null (eine Bindung) oder 1 bis 8 ist, während R8 und R9 wie vorstehend definiert sind; oder R8 und R9 zusammen genommen sind, um -(CH2)r- zu bilden, wobei r 2-8 ist, während R7 und R10 wie vorstehend definiert sind; X Sauerstoff oder NH ist; R11 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylamino(C2- 10)alkyl, Dialkylamino(C2-10)alkyl oder Carboxyalkyl ist; Ra, Rb und Rc unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Alkoxycarbonyloxy, C1-4 Alkyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Cyano oder -CO2RW- sind; RW Alkyl, Trichlorethyl, Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl,
    Figure 00980001
    ist, wobei Rd und Re unabhängig Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C2-6 Alkenyl oder Phenyl sind, Rf Wasserstoff C1-6 Alkyl, C2-6 Alkenyl oder Phenyl ist, Rg Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C2-6 Alkenyl oder Phenyl ist, und Rh Aralkyl oder C1-6 Alkyl ist; n Null bis 8 ist; und m Null bis 4 ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 3, bei der R2 eine Gruppe darstellt
    Figure 00990001
    wobei Z' C3-6 Alkenyl oder C1-6 Alkyl ist; und R12 Wasserstoff, C3-7 Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 4, bei der Z' Alkyl, Methyl, Ethyl, Propyl oder Pentyl ist.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 4, bei der Z' eine Sauerstoffgruppe in der Kette enthält.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 4, bei der Z' eine Sauerstoffgruppe in der Kette enthält und die Kette mit einer Gruppe substitutiert ist, die ausgewählt ist aus Hydroxy, C1-6 Alkoxy, NHSO2R16, CO2R15, CONR13R1 4 oder SO2NR17R18.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 4, bei der R12 Pyrrolidin, Morpholin, Phenyl, substituiert mit CO2R15, Oxadiazol, substituiert mit Hydroxy, Triazol oder Tetrazol, substituiert mit C1-6 Alkyl ist.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 3, bei der R1 eine Gruppe
    Figure 00990002
    darstellt, Z eine Bindung oder C1-6 Alkylgruppe ist und R12 Wasserstoff, C3-7 Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 3, bei der Z eine Bindung darstellt, und R12 C3-7 Cycloalkyl oder Phenyl, wahlweise substituiert mit C1-6 Alkyl oder Hydroxy; Diarylmethyl oder Dicycloalkylmethyl ist.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 10, bei der R12 Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Diphenylmethyl oder Dicyclohexylmethyl ist.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 3, bei der Z eine C1-4 Alkylgruppe darstellt, und R12 Wasserstoff, C3-7 Cycloalkyl oder Heteroaryl ist.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 3, bei der R3 Wasserstoff, C1-3 Alkyl, Halogen oder C1-2 Alkoxy ist.
  14. Verbindung gemäß Anspruch 3, bei der R4, R5 und R6 unabhängig Wasserstoff oder Halogen darstellen.
  15. Verbindung gemäß Anspruch 3, bei der Y bivalenter Sauerstoff (-O-), -NR19- oder eine kovalente Bindung ist.
  16. Verbindung gemäß Anspruch 3, bei der R19 Wasserstoff oder C1-6 Alkyl ist.
  17. Verbindung gemäß Anspruch 3, bei der R11 Wasserstoff oder C1-6 Alkyl ist.
  18. Verbindung gemäß Anspruch 3, bei der R7, R8, R9 und R10 unabhängig ein Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C6-10 Ar(C1-6)alkyl, C6-10 Aryl, C2-10 Hydroxyalkyl oder C2-6 Carboxyalkyl sind.
  19. Verbindung gemäß Anspruch 18, bei der R7, R8, R9 und R10 unabhängig Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, Benzyl, Phenylethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 2-Carboxymethyl, 3-Carboxyethyl und 4-Carboxypropyl sind.
  20. Verbindung gemäß Anspruch 3, bei der R7 und R8 zusammen genommen sind, um -(CH2)y- zu bilden und y 2 ist.
  21. Verbindung gemäß Anspruch 3, bei der R8 und R9 zusammen genommen sind, um -(CH2)r- zu bilden und r 2 ist.
  22. Verbindung gemäß Anspruch 3, bei der X O ist.
  23. Verbindung gemäß Anspruch 3, bei der Ra, Rb und Rc unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, C1-6 Alkyl, C1-6 Alkoxy, Cyano oder -CO2RW sind, wobei RW, in jedem Fall, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-4 Alkyl, Trichlorethyl, C4-7 Cycloalkyl und Benzyloxycarbonyl.
  24. Verbindung gemäß Anspruch 23, bei der Ra, Rb und Rc unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Cyano, -CO2CH3, -CO2CH2CH3 und -CO2CH2CH2CH3.
  25. Verbindung gemäß Anspruch 24, bei der Ra, Rb und Rc alle Wasserstoff sind.
  26. Verbindung gemäß Anspruch 3, bei der Ra, Rb und Rc unabhängig -CO2RW sind, wobei RW ein
    Figure 01010001
    ist, wobei Rd, Re, Rf, Rg und Rh wie in Anspruch 3 definiert sind.
  27. Verbindung gemäß Anspruch 3, bei der Rd, Re und Rg alle Wasserstoff sind, Rf Methyl ist und Rh Benzyl oder tert-Butyl ist.
  28. Verbindung gemäß Anspruch 3, bei der n Null, 1 oder 2 ist.
  29. Verbindung gemäß Anspruch 3, bei der m Null, 1, 2 oder 3 ist.
  30. Verbindung mit der Struktur der Formel IA:
    Figure 01020001
    bei der R1 und R2 mit dem Stickstoffatom zusammen genommen sind, mit dem sie verbunden sind, um eine C3-7 Heterocycloalkyl- oder C3-7 Heterocycloalkenylgruppe zu bilden, die wahlweise Benzo-kondensiert ist und die wahlweise ein Sauerstoffatom oder ein zusätzliches Stickstoffatom enthält und die wahlweise substituiert sein kann mit C1-6 Alkyl, Hydroxy, C1-4 Alkoxy, C2-6 Alkoxycarbonyl, Formyl, (C6-10)Ar(C1-4)alkyl, C6-10 Aryl, Pyridyl, Hydroxyalkoxyalkyl, Halogen oder NR13N14; R13 und R14 unabhängig Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C3-7 Cycloalkyl, C2-6 Alkenyl, C2-6 Alkinyl, C6-10 Aryl, C6-10 Ar(C1-4)alkyl, Pyridyl, Pyridyl(C1-4)alkyl, Carboxy(C1-6)alkyl, C1-4 Alkoxycarbonyl(C1-4)alkyl, Cyano(C2-6)alkyl, Hydroxy(C2-6)alkyl, C1-4 Alkoxy(C2-6)alkyl, Mono- und Di-(C1-4)alkylamino(C2-6)alkyl darstellen; oder R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, einen C3-7 Heterocycloalkylring bilden; R3 Wasserstoff, C1-3 Alkyl, Halogen oder C1-2 Alkoxy ist; R4, R5 und R6 Wasserstoff oder Halogen sind; Y -O- ist; R7, R8, R9 und R10 unabhängig ein Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C2-10 Carboxyalkyl oder C2-10 Hydroxyalkyl sind, oder R7 und R8 zusammen genommen sind, um -(CH2)y- zu bilden, wobei y Null, 1 oder 2 ist, während R9 und R10 wie vorstehend definiert sind; oder R7 und R10 zusammen genommen sind, um -(CH2)t- zu bilden, wobei t Null (eine Bindung) oder 1, 2 oder 3 ist, während R8 und R9 wie vorstehend definiert sind; oder R8 und R9 zusammen genommen sind, um -(CH2)t- zu bilden, wobei r 2, 3 oder 4 ist, während R7 und R10 wie vorstehend definiert sind; X Sauerstoff oder NH ist; R11 ein Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C6-10 Ar(C1-6)alkyl, C6-10 Aryl, C2-10 Hydroxyalkyl, C2-10 Aminoalkyl, Mono(C1-4)alkylamino(C2-8)alkyl, Dialkyl(C1-4)amino(C2-8)alkyl oder C2-10 Carboxyalkyl ist; Ra, Rb und Rc alle ein Wasserstoff, C1-4 Alkyl, Hydroxy, C1-4 Alkoxy, Phenoxy, C1-4 Alkyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Cyano,
    Figure 01030001
    sind, wobei Rh Benzyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, sec-Butyl oder t-Butyl ist, und wobei Rf Wasserstoff oder C1-6 Alkyl ist; n Null bis 4 ist; und m Null bis 4 ist.
  31. Verbindung gemäß Anspruch 3, bei der R1 C3-7 Cycloalkyl oder C3-7 Cycloalkenyl ist, wobei jeder von ihnen wahlweise substituiert ist mit C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-4 Alkoxy, Halogen, Carbonsäure, einer C1-4 Carbonsäureestergruppe oder NR13R14, und R2 C3-6 Alkenyl oder C3-6 Alkinyl ist, wobei jeder von ihnen wahlweise substituiert ist mit C1-6 Alkyl, Hydroxy, C1-4 Alkoxy, Halogen, Carbonsäure, einer C1-4 Carbonsäureestergruppe oder NR13R14; R13 und R14 unabhängig Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C3-7 Cycloalkyl, C2-6 Alkenyl, C2-6 Alkinyl, C6-10 Aryl, C6-10 Ar(C1-4)alkyl, Pyridyl, Pyridyl(C1-4)alkyl, Carboxy(C1-6)-alkyl, C1-4 Alkoxycarbonyl(C1-4)alkyl, Cyano(C2-6)alkyl; Hydroxy(C2-6)alkyl, C1-4 Alkoxy(C2-6)alkyl, Mono- und Di-(C1-4)alkylamino(C2-6)alkyl darstellen; oder R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen C3-7 Heterocycloalkylring bilden; R3 Wasserstoff, C1-3 Alkyl, Halogen oder C1-2 Alkoxy ist; R4, R5 und R6 Wasserstoff oder Halogen sind; Y -O- ist; Ra, Rb und Rc alle ein Wasserstoff, C1-4 Alkyl, Hydroxy, C1-4 Alkoxy, Phenoxy, C1-4 Alkyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Cyano,
    Figure 01040001
    sind, wobei Rh Benzyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, sec-Butyl oder t-Butyl ist, und wobei Rf Wasserstoff oder C1-6 Alkyl ist; R11 ein Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C6-10 Ar(C1-6)alkyl, C6-10 Aryl, C2-10 Hydroxyalkyl, C2-10 Aminoalkyl, Mono(C1-4)alkylamino(C2-8)alkyl, Di(C1-4)alkylamino(C2-8)alkyl oder C2-10 Carboxyalkyl ist; R7, R8, R9 und R10 unabhängig ein Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C2-10 Carboxyalkyl oder C2-10 Hydroxyalkyl sind, oder R7 und R8 zusammen genommen sind, um -(CH2)y- zu bilden, wobei y Null, 1 oder 2 ist, während R9 und R10 wie vorstehend definiert sind; oder R7 und R10 zusammen genommen sind, um -(CH2)t- zu bilden, wobei t Null (eine Bindung) oder 1, 2 oder 3 ist, während R8 und R9 wie vorstehend definiert sind; oder R8 und R9 zusammen genommen sind, um -(CH2)r- zu bilden, wobei r 2, 3 oder 4 ist, während R7 und R10 wie vorstehend definiert sind; n Null bis 4 ist; und m Null bis 4 ist.
  32. Verbindung gemäß Anspruch 3, bei der R1 C3-7 Heterocycloalkyl(C1-6)alkyl, C3-7 Heterocycloalkenyl(C1-6)alkyl, Heteroaryl(C1- 6)alkyl, C3-7 Heterocycloalkyl(C3-6)alkenyl, C3-7 Heterocycloalkenyl(C3-6)alkenyl, Heteroaryl(C3-6)alkenyl, C3-7 Heterocycloalkyl(C3-6)alkinyl, C3-7 Heterocycloalkenyl(C3- 6)alkinyl, Heteroaryl(C3-6)alkinyl, Di(C5-10aryl)(C1-3)alkyl, Di(C3-8)cycloalkyl)(C1-3)alkyl oder Di(C3-8)cycloalkenyl)(C1-3)alkyl ist, wobei jeder beliebige wahlweise substituiert ist mit C1-6 Alkyl, Hydroxy, C1-4 Alkoxy, Halogen, Carbonsäure, einer C1-4 Carbonsäureestergruppe oder NR13R14; R13 und R14 unabhängig Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C3-7 Cycloalkyl, C2-6 Alkenyl, C2-6 Alkinyl, C6-10 Aryl, C6-10 Ar(C1-4)alkyl, Pyridyl, Pyridyl(C1-4)alkyl, Carboxy(C1-6)-alkyl, C1-4 Alkoxycarbonyl(C1-4)alkyl, Cyano(C2-6)alkyl, Hydroxy(C2-6)alkyl, C1-4 Alkoxy(C2-6)alkyl, Mono- und Di-(C1-4)alkylamino(C2-6)alkyl darstellen; oder R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen C3-7 Heterocycloalkylring bilden; R3 Wasserstoff, C1-3 Alkyl, Halogen oder C1-2 Alkoxy ist; R4, R5 und R6 Wasserstoff oder Halogen sind; Y -O- ist; Ra, Rb und Rc alle ein Wasserstoff, C1-4 Alkyl, Hydroxy, C1-4 Alkoxy, Phenoxy, C1-4 Alkyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Cyano,
    Figure 01050001
    sind, wobei Rh Benzyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, sec-Butyl oder t-Butyl ist, und wobei Rf Wasserstoff oder C1-6 Alkyl ist; R11 ein Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C6-10 Ar(C1-4)alkyl, C6-10 Aryl, C2-10 Hydroxyalkyl, C2-10 Aminoalkyl, Mono(C1-4)alkylamino(C2-8)alkyl, Di(C1-4)alkylamino(C2-8)alkyl oder C2-10 Carboxyalkyl ist; R7, R8, R9 und R10 unabhängig ein Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C2-10 Carboxyalkyl oder C2-10 Hydroxyalkyl sind, oder R7 und R8 zusammen genommen sind, um -(CH2)y- zu bilden, wobei y Null, 1 oder 2 ist, während R9 und R10 wie vorstehend definiert sind; oder R7 und R10 zusammen genommen sind, um -(CH2)t- zu bilden, wobei t Null (eine Bindung) oder 1, 2 oder 3 ist, während R8 und R9 wie vorstehend definiert sind; oder R8 und R9 zusammen genommen sind, um -(CH2)r- zu bilden, wobei r 2, 3 oder 4 ist, während R7 und R10 wie vorstehend definiert sind; n Null bis 4 ist; und m Null bis 4 ist.
  33. Verbindung gemäß Anspruch 3 mit der Formel IIa:
    Figure 01060001
    oder ein Solvat, Hydrat, pharmazeutisch akzeptables Salz oder Prodrug davon, wobei: R1A eine Gruppe darstellt:
    Figure 01060002
    wobei ZA eine Bindung oder C1-6 Alkyl darstellt; und R12A Wasserstoff, C3-7 Cycloalkyl, C1-6 Alkoxy, Aryl, wahlweise substituiert mit Halogen, Hydroxy, Heteroaryl, Diphenylmethyl oder Dicyclohexylmethyl darstellt; R2A eine Gruppe darstellt:
    Figure 01060003
    wobei ZB C3-6 Alkenyl oder C1-6 Alkyl darstellt, wahlweise substituiert mit CO2R15 oder COR15; R12B Wasserstoff, C1-6 Alkoxy, Mono- oder Di- C1-3 Alkylamino, mit CO2R15 substituiertes Phenyl, mit einer Hydroxygruppe substituiertes Oxadiazol oder eine unsubstituierte C-verknüpfte Tetrazolgruppe darstellt; und R15 C1-3 Alkyl oder Mono- oder Di-hydroxyphenyl ist; oder R14 und R2A mit dem Stickstoffatom zusammen genommen werden können, mit dem sie verbunden sind, um einen drei- bis sieben-gliedrigen Ring zu bilden, wobei jeder von ihnen ein zusätzliches Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthält, und der wahlweise Benzo- oder Pyrido-kondensiert ist, wobei der Ring gesättigt oder teilweise ungesättigt ist, und der Ring einen oder zwei optionale Substituenten entweder an einem Ringkohlenstoff oder Stickstoff aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Acyloxy, Alkoxy, Aryloxy, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroar(C1-4)alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Hydroxyalkoxyalkyl, Cyano(C2- 10)alkyl, Hydroxy(C2-10)alkyl, Alkoxy(C2-10)alkyl, Alkoxyalkyl, Monoalkylamino(C2-10)alkyl und Dialkylamino(C2-10)alkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carboxamido, Formyl, Alkanoyl, Aroyl, Aralkanoyl, Sulfonyl, Alkylsulfonyl, Alkoxysulfonyl, und wenn der optionale Substituent an einem Ringkohlenstoff vorhanden ist, NR13R14; R13 und R14 unabhängig Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C3-7 Cycloalkyl, C2-6 Alkenyl, C2-6 Alkinyl, C6-10 Aryl, Hydroxy(C6-10)Aryl, C6-10 Ar(C1-4)alkyl, Pyridyl, Pyridyl(C1-4)alkyl, Carboxy(C1-6)-alkyl, C1-4 Alkoxycarbonyl(C1-4)alkyl, Cyano(C2-6)alkyl, Hydroxy(C2-6)alkyl, C1-4 Alkoxy(C2- 6)alkyl, Mono-(C1-4)alkylammo(C2-6)alkyl oder Di-(C1-4)alkylamino(C2-6)alkyl darstellen; oder R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, einen C3-7 Heterocycloalkylring bilden; R3A C1-3 Alkyl oder Halogen darstellt; R11A Wasserstoff, C6-10 Ar(C1-4)alkyl oder C1-4 Alkyl darstellt; XA Sauerstoff oder NH ist; Ra, Rb oder Rc Wasserstoff sind; und a 1 bis 8 ist.
  34. Verbindung gemäß Anspruch 33, bei der XA Sauerstoff ist.
  35. Verbindung mit der Formel IIA:
    Figure 01070001
    oder ein Solvat, Hydrat, pharmazeutisch-akzeptables Salz oder Prodrug davon, wobei: R14 eine Gruppe darstellt:
    Figure 01080001
    bei der ZA eine Bindung oder C1-6 Alkyl darstellt; und R12A Wasserstoff, C3-7 Cycloalkyl, C1-6 Alkoxy, Aryl, wahlweise substitutiert mit Halogen oder Hydroxy, oder Heteroaryl darstellt; R2A eine Gruppe darstellt:
    Figure 01080002
    bei der ZB C3-6 Alkenyl oder C1-6 Alkyl, wahlweise substituiert mit CO2R1 5 oder COR15, darstellt; R12B Wasserstoff, C1-6 Alkoxy oder Mono- oder Di- C1-3 Alkylamino darstellt, und R15 C1-3 Alkyl oder Mono- oder Di-hydroxyphenyl ist; oder R1A und R2A mit dem Stickstoffatom zusammen genommen sind, mit dem sie verbunden sind, um eine C3-7 Heterocycloalkyl- oder C3-7 Heterocycloalkenylgruppe zu bilden, die wahlweise Benzo-kondensiert ist und wahlweise ein Sauerstoffatom oder ein zusätzliches Stickstoffatom enthält und die wahlweise substituiert sein kann mit C1-6 Alkyl, Hydroxy, C1-4 Alkoxy, C2-6 Alkoxycarbonyl, Formyl, (C6-10)Ar(C1-4)alkyl, C6-10 Aryl, Pyridyl, Hydroxy(C1- 4)alkoxy(C1-4)alkyl, Halogen oder NR13R14; R13 und R14 unabhängig Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C3-7 Cycloalkyl, C2-6 Alkenyl, C2-6 Alkinyl, C6-10 Aryl, Hydroxy(C6-10)Aryl, C6-10 Ar(C1-4)alkyl, Pyridyl, Pyridyl(C1-4)alkyl, Carboxy(C1-6)alkyl, C1-4 Alkoxycarbonyl(C1-4)alkyl, Cyano(C2-6)alkyl, Hydroxy(C2-6)alkyl; C1-4 Alkoxy(C2- 6)alkyl, Mono-(C1-4)alkylamino(C2-6)alkyl oder Di-(C1-4)alkylamino(C2-6)alkyl darstellen; oder R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, einen C3-7 Heterocycloalkylring bilden; R3A C1-3 Alkyl oder Halogen darstellt; XA -O- ist; R1 1A Wasserstoff, C6-10 Ar(C1-4)alkyl oder C1-4 Alkyl ist; Ra, Rb oder Rc Wasserstoff sind; und a 1 ist.
  36. Verbindung gemäß Anspruch 35, bei der R3A Methyl ist.
  37. Verbindung gemäß Anspruch 35, bei der R3A Chlor ist.
  38. Verbindung gemäß Anspruch 33, die [3-{5-Chlor-3-(N-cyclopentyl-N-[prop-2-enyl]aminocarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidinhydrochlorid ist.
  39. Verbindung, die eine ist aus [3-{ 5-Chlor-3-(N-cyclopentyl-N-[prop-2-enyl]aminocarbonyl)phenoxy} propoxyamino]carboxamidinhydrochlorid; [3-{5-Chlor-3-(4-benzylpiperidinylcarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat; [3-{5-Chlor-3-(N,N-bis[2-methoxyethyl]aminocarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat; [3-{5-Chlor-3-(N-methyl-N-[2-{2-pyridyl}ethyl]aminocarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat; [3-{5-Chlor-3-(N-methyl-N-(3-pyridylmethyl]aminocarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat; [3-{5-Chlor-3-(N-ethyl-N-[4-pyridylmethyl]aminocarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat; Ethyl-2-[5-{3-(amidinoaminooxy)propoxy}-3-chlorphenyl]-N-{2-pyridylmethyl}aminocarbonyl]acetattrifluoroacetat; Methyl-2-[5-{3-(amidinoaminooxy)propoxy)-3-chlorphenyl]-N-{2-pyridylmethyl}aminocarbonyl]acetattrifluoroacetat; [3-{5-Chlor-3-([2-{3,4-dihydroxyphenyl}-2-oxoethyl]-N-methylaminocarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat; [3-{5-Chlor-3-(N-[2-{dimethylamino}ethyl]-N-ethylaminocarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat; [3-{5-Chlor-3-(4-formylpiperazinylcarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat; [3-{5-Chlor-3-(4-phenylpiperazinylcarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat; [3-{5-Chlor-3-(4-benzylpiperazinylcarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat; [3-{5-Chlor-3-(N,N-dimethylaminocarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat; [3-{5-Chlor-3-(piperidinylcarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat; [3-{5-Chlor-3-(4-[2-pyridyl]piperazinylcarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat; [3-{5-Chlor-3-(4-[4-pyridyl]piperazinylcarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat; [3-{5-Chlor-3-(2-[1,2,3,4-tetrahydro]isochinolinylcarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat; [3-{5-Chlor-3-(azaperhydroepinylcarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoracetat; Ethyl-3-({5-[3-(amidinoaminooxy)propoxy]-3-chlorphenyl}-N-benzylcarbonylamino)propanoattrifluoracetat; Ethyl-1-({5-[3-(amidinoaminooxy)propoxy]-3-chlorphenyl}carbonyl)piperidin-4-carboxylattrifluoracetat; [3-{5-Chlor-3-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenoxy}propoxyamino]carboxamidintrifluoroacetat; und Methyl-2-({5-[3-amidinoaminooxy)propoxy]-3-chlorphenyl}-N-methylcarbonylamino)acetattrifluoracetat.
  40. Verfahren zur Herstellung einer Hydroxyguanidinverbindung gemäß Anspruch 1, umfassend Reagieren einer Alkoxyaminverbindung der Formel IX:
    Figure 01100001
    wobei R1-R6, Y, n, m, R7, R8, R9 und R10 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Guanidinylisierungsmittel.
  41. Verfahren gemäß Anspruch 40, bei dem das Guanidinylisierungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aminoiminosulfonsäure, substituierte 1H-Pyrazol-1-carboxamidine und N,N'-Bis(tert-butoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff.
  42. Verfahren zur Herstellung einer Aminoguanidinverbindung gemäß Anspruch 1, umfassend Reagieren eines Aminoguanidins der Formel VII:
    Figure 01110001
    wobei R11, Ra, Rb und Rc wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Carbonyl-haltigen Verbindung der Formel VIII:
    Figure 01110002
    wobei R1-R6, Y, n, m, R7, R8, R9 und R10 wie in Anspruch 1 definiert sind, um ein Amidinohydrazon zu bilden; und danach selektives Reduzieren des Hydrazonkohlenstoffs zur Stickstoffdoppelbindung des Amidinohydrazons.
  43. Verfahren gemäß Anspruch 42, bei dem das Aminoguanidin als ein Salz bereitgestellt wird.
  44. Verfahren gemäß Anspruch 42, bei dem das Aminoguanidin als ein Nitratsalz bereitgestellt wird.
  45. Verfahren gemäß Anspruch 42, bei dem (a) der erste Schritt bei Umgebungstemperatur unter Verwendung eines Alkohols als Lösungsmittel durchgeführt wird; und (b) 4N HCl zu dem Reaktiongemisch zugegeben wird.
  46. Pharmazeutische Zusammensetzung zum Hemmen von Proteolyse in einem Säugetier, die eine zur Proteolyse-Hemmung effektive Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Streckmittel enthält.
  47. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, die eine Menge der Verbindung enthält, die zur Hemmung einer Trypsin-artigen Protease effektiv ist.
  48. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 46 zur Herstellung eines Medikaments zur Proteolysehemmung in einem Säugetier.
  49. Verwendung gemäß Anspruch 48, wobei das Medikament zur Hemmung einer Trypsinartigen Protease ist.
  50. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 46 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Pancreatitis, Thrombose, Ischämie, Schlag, Restenose, Emphysema oder Entzündung in einem Säugetier.
  51. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 46 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung von Thrombin-induzierter Plättchenaggragation oder Fibrinogenklumpenbildung in Plasma.
  52. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Hemmung von Thrombin in Blut.
  53. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Bildung von Blutplättchenaggregaten in Blut.
  54. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung von Thrombusbildung in Blut.
  55. In einer Vorrichtung, die bei Blutsammlung, Blutkreislauf und Blutspeicherung verwendet wird, wobei die Vorrichtung eine effektive Menge einer Thrombin-hemmenden Verbindung oder Makromolekül als ein Antikoagulans enthält, das entweder in ein oder mehrere Materialien eingebettet oder physikalisch damit verbunden ist, die die Struktur der Vorrichtung bilden, wobei die Verbesserung Verwenden von einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 als den Thrombinhemmer umfasst.
  56. Vorrichtung gemäß Anspruch 55, bei der die Vorrichtung ein Katheter, eine Blutdialysemaschine, eine Blutsammelspritze, ein Blutsammelrohr, eine Blutleitung oder ein extrakorporaler Blutkreislauf ist.
  57. Vorrichtung gemäß Anspruch 55, bei der die Vorrichtung ein Stent ist, das chirurgisch in ein Säugetier eingeführt werden kann.
  58. Verbindung mit der Formel I:
    Figure 01130001
    oder ein Solvat, Hydrat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon; wobei: L -C(O)- oder -SO2- darstellt; R1 eine Gruppe darstellt:
    Figure 01130002
    R2 eine Gruppe darstellt:
    Figure 01130003
    oder R1 und R2 mit dem Stickstoffatom zusammen genommen werden können, mit dem sie verbunden sind, um eine C3-7 Heterocycloalkyl- oder C3-7 Heterocycloalkenylgruppe zu bilden, die wahlweise Benzo-kondensiert ist und wahlweise ein Sauerstoffatom oder ein zusätzliches Stickstoffatom enthält und die wahlweise substituiert sein kann mit C1-6 Alkyl, Hydroxy, C1-4 Alkoxy, C2-6 Alkoxycarbonyl, Formyl, (C6-10)Ar(C1-4)alkyl, C6-10 Aryl, Pyridyl, Hydroxyalkoxyalkyl, Halogen oder NR13R14; R12 Wasserstoff, C3-7 Cycloalkyl, C3-7 Cycloalkenyl, C3-7 Heterocycloalkyl, C3-7 Heterocycloalkenyl, Aryl oder Heteroaryl darstellt, wobei die Gruppen wahlweise mit C1-6 Alkyl vorausgesetzt, dass, wenn einer von R1 oder R2 C3-8 Alkyl, Cycloalkyl, C3-8 Alkenyl, C3-8 Alkinyl, Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl ist, wobei jeder beliebige wahlweise substituiert ist, der andere von R1 oder R2 dann anders ist als Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Hydroxy(C2- 10)alkyl, Amino(C2-10)alkyl, Monoalkylamino(C2-10)alkyl, Dialkylamino(C2-10)alkyl oder Carboxyalkyl; oder Hydroxy substituiert sind, oder R12 Diarylmethyl, Diheteroarylmethyl, Dicycloalkylmethyl oder (Aryl)(heteroaryl)CH- darstellt; Z und Z' unabhängig eine Bindung, eine C1-6 Alkylkette, eine C3-6 Alkenylkette oder eine C3- 6 Alkinylkette darstellen, wobei ein oder zwei Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome wahlweise in jeder Kette enthalten sein können, und die Ketten wahlweise mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, CN, C1-6 Alkyl, C1-6 Alkoxy, C1-6 Alkoxy(C1-6)alkyl, C1-6 Acyloxy, NR13R14, NHCOR15, NHSO2R16, COR15, CO2R15, CONR13R14 und SO2NR17R18; R13-R16 Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C3-7 Cycloalkyl, C2-6 Alkenyl, C2-6 Alkinyl, C6-10 Aryl, Mono- oder Di-hydroxy(C6-10)aryl, C6-10 Ar(C1-4)alkyl, Pyridyl, Pyridyl(C1-4)alkyl, Carboxy(C1-6)-alkyl, C1-4 Alkoxycarbonyl(C1-4)alkyl, Cyano(C2-6)alkyl, Hydroxy(C2-6)alkyl, C1-4 Alkoxy(C2-6)alkyl, Mono- und Di-(C1-4)alkylamino(C2-6)alkyl darstellen; oder R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, einen C3-7 Heterocycloalkylring bilden, oder R16 zusätzlich Trifluormethyl darstellen kann; R17 und R18 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C3-7 Cycloalkyl, C2-6 Alkenyl, C2-6 Alkinyl, C6-10 Aryl, C6-10 Ar(C1-4)alkyl, Pyridyl, Pyridyl(C1-4)alkyl, Carboxy(C1-6)alkyl, C1-4 Alkoxycarbonyl-(C1-4)alkyl, Cyano(C2-6)alkyl, Hydroxy(C2-6)alkyl, C1-4 Alkoxy(C2-6)alkyl und Mono- und Di-(C1-4)alkylamino(C2-6)alkyl, oder R17 und R18 mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, zusammen genommen werden können, um einen heterocyclischen Ring zu bilden, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus N-Morpholino; N-Piperazinyl, wahlweise substituiert in der 4-Position mit C1-6 Alkyl, C1-6 Hydroxyalkyl, C6-10 Aryl, C6-10 Aryl(C1-6)alkyl, C1-6 Alkylsulfonyl, C6-10 Arylsulfonyl, C1-6 Alkylcarbonyl, Morpholino oder C6-10 Arylcarbonyl; N-Pyrrolyl; N-Piperidinyl; N-Pyrrolidinyl; N-Dihydropyridyl; N-Indolyl; wobei jeder beliebige der heterocyclischen Ringe wahlweise C-substituiert sein kann; R3, R4, R5 und R6 alle unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, wahlweise substituiertes Aryl, wahlweise substituiertes Aralkyl, wahlweise substituiertes Heteroaryl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxyalkyl, Cyano, Nitro, Carboxamido, -CO2RX, -CH2ORX oder -ORX sind, oder wenn an benachbarten Kohlenstoffatomen vorhanden, können R3 und R4 ebenfalls zusammen genommen werden, um -CH=CH-CH=CH- oder -(CH2)y- zu bilden, wobei q 2 bis 6 ist, und R5 und R6 wie vorstehend definiert sind; RX Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl ist, wobei das Alkyl oder Cycloalkyl wahlweise eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann; Y -O-, -NR19-, -S-, -CHR19- oder eine kovalente Bindung ist; R19 Wasserstoff, C1-6 Alkyl, Benzyl, Phenyl, C2-10 Hydroxyalkyl, C2-10 Aminoalkyl, C1-4 Monoalkylamino(C2-8)alkyl, C1-4 Dialkylamino(C2-8)alkyl oder C2-10 Carboxyalkyl ist; R7 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Carboxyalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy oder Mono- oder Di- Alkylamino ist, vorausgesetzt, dass n anders als Null ist, wenn R7 Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy oder Mono- oder Di-alkylamino ist; R8, R9 und R10 alle unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl oder Carboxyalkyl sind; oder R7 und R8 zusammen genommen sind, um -(CH2)y- zu bilden, wobei y Null (eine Bindung), 1 oder 2 ist, während R9 und R10 wie vorstehend definiert sind; oder R7 und R10 zusammen genommen sind, um -(CH2)t- zu bilden, wobei t Null (eine Bindung) oder 1 bis 8 ist, während R8 und R9 wie vorstehend definiert sind; oder R8 und R9 zusammen genommen sind, um -(CH2)r- zu bilden, wobei r 2-8 ist, während R7 und R10 wie vorstehend definiert sind; X Sauerstoff oder NH ist; R11 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylamino(C2- 10)alkyl, Dialkylamino(C2-10)alkyl oder Carboxyalkyl ist; Ra, Rb und Rc unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Alkoxycarbonyloxy, Cyano oder -CO2RW- sind; RW Alkyl, Trichlorethyl, Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl,
    Figure 01160001
    ist, wobei Rd und Re unabhängig Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C2-6 Alkenyl oder Phenyl sind, Rf Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C2-6 Alkenyl oder Phenyl ist, Rg Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C2-6 Alkenyl oder Phenyl ist, und Rh Aralkyl oder C1-6 Alkyl ist; n Null bis 8 ist; und m Null bis 4 ist.
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