CN1300282A - 作为p－38map激酶抑制剂的吡唑衍生物 - Google Patents

作为p－38map激酶抑制剂的吡唑衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1300282A
CN1300282A CN99806004A CN99806004A CN1300282A CN 1300282 A CN1300282 A CN 1300282A CN 99806004 A CN99806004 A CN 99806004A CN 99806004 A CN99806004 A CN 99806004A CN 1300282 A CN1300282 A CN 1300282A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
amino
compound
hydrogen
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN99806004A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1147476C (zh
Inventor
莎拉达·申维·拉巴迪
戴维·马克·罗特施泰因
埃里克·布赖恩·肖格伦
弗兰西斯科·泽维尔·塔拉马斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN1300282A publication Critical patent/CN1300282A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1147476C publication Critical patent/CN1147476C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/52—Oxygen atom in position 3 and nitrogen atom in position 5, or vice versa
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

本发明涉及作为p38MAP激酶抑制剂的某些吡唑衍生物,含有它们的药物组合物,它们的用途,以及制备这些化合物的方法。

Description

作为P-38 MAP激酶抑制剂的吡唑衍生物
本发明涉及抑制p38 MAP激酶的某些吡唑衍生物，含有这些衍生物的药物组合物，它们的用途，制备这些化合物的中间体和方法。
TNF和IL-1在许多慢性炎症和自身免疫疾病的病理学过程中表现出重要作用。IL-1涉及介导或加剧一些疾病如风湿性关节炎(见Arend,W.P.《关节炎和风湿病》(Arthritis ＆ Rheumatism)38(2):151-160,(1995))，骨关节炎，骨吸收病，中毒性休克综合征，肺结核，动脉粥样硬化，糖尿病，噁性淋巴肉芽肿病(见Benharroch,D.；et.al.《欧洲细胞因子网》(Euro.Cytokine Network)7(1):51-57)和阿尔茨海默病。过量或未调节的TNF的产生已经涉及介导或加剧一些疾病如风湿性关节炎(见Maini,R.N.；et.al.APMIS.105(4):257-263,(1997)；Feldmann,M.，伦敦皇家学院医师杂志》(J.of the Royal College of Physicians of London)30(6):560-570,(1996)；Lorenz,H.M.；et.al.J.of Immunology 156(4):1646-1653,(1996)),骨关节炎，脊椎炎，脓血病，脓毒性休克(见Abraham,E.et.al.,JAMA.277(19):1531-1538,(1997))，成年人呼吸困难综合征，哮喘(见Shah,A.；et.al.《临床和实验变应性》(Clin.＆ Exp.Allergy),1038-1044,(1995)和Lassalle,P.,et.al.《临床和实验免疫学》(Clin.＆Exp.Imrnunol.)94(1):105-110,(1993)),骨吸收病,发烧(见Cooper,A.L.,et.al.《美国物理学杂志》(Am.J.of Physiology)267(6Pt.2):1431-1436)，脑脊髓炎，脱髓鞘(见Klindert,W.E.；et al.《神经免疫杂志》(J.ofNeuroimmunol.)72(2):163-168,(1997))和牙周病。
IL-1和TNF受体拮抗药的临床试验表明阻断这些细胞因子的能力标志着它们通过其受体导致人体在炎症方面明显的改善。因此，这些炎症细胞因子的调节被认为是阻断慢性炎症并获得积极治疗效果的最有效的策略之一。p38 MAP激酶还表现出在TNF和IL-1的转移控制方面起着重要作用，而且还涉及到这些分子的生化信号(见Lee,J.C.,et al.《自然》(Nature.)372(6508):739-46,(1994))。与p38 MAP结合的化合物可以有效抑制骨吸收病，炎症以及其他基于免疫和炎症的病变。p38 MAP激酶的特点和它在TNF和IL-i的生物合成方面的重要作用已经使该激酶对治疗这些细胞因子介导的疾病具有诱人的目标。
因此，人们迫切需要提供p38 MAP激酶抑制剂，并提供抵御原炎症细胞因子如TNF和IL-1介导的疾病的方法。本发明完成了这些以及相关要求。
首先，本发明提供了式(Ⅰ)代表的各类化合物，其中R1是氢，酰基或-P(O)(OH)2；R2是氢，卤素，烷基或烷硫基；A是芳基，杂芳基或任意与苯环稠合的杂环，条件是该杂环通过一个碳环原子与羰基相连；B是芳基或杂芳基环；R3选自下列基团：
(a)氨基，烷基氨基或二烷基氨基；
(b)酰基氨基；
(c)任意取代的杂环基；
(d)任意取代的芳基或杂芳基；
(e)杂烷基；
(f)杂烯基；
(g)杂炔基；
(h)杂烷氧基；
(i)杂烷基氨基；
(j)任意取代的杂环烷基；
(k)任意取代的杂环烯基；
(l)任意取代的杂环炔基；
(m)任意取代的杂环烷氧基或杂环氧基；
(n)任意取代的杂环烷基氨基；
(o)任意取代的杂环烷基羰基；
(p)杂烷基羰基；
(q)-NHSO2R6，其中R6是烷基，杂烷基或任意取代的杂环烷基；
(r)-NHSO2NIR7R8，其中R7和R8分别是氢，烷基或杂烷基；
(s)-Y-(亚烷基)-R9，其中
Y是单键，-O-,-NH-或-S(O)n-(其中n是一个0-2的整数)；及R9是氰基，任意取代的杂芳基，-COOH,-COR10,-COOR11,-CONR12R13,-SO2R14,-SO2NR15R16,-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19,其中R10是烷基或任意取代的杂环，R11是烷基，及R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18和R19相互独立地是氢，烷基或杂烷基；
(t)-C(=NR20)(NR21R22)，其中R20,R21和R22相互独立地代表烷基或羟基或R20和R21一起构成-(CH2)n-，其中n是2或3，及R22是氢或烷基；
(u)-NHC(X)NR23R24，其中X是-O-或-S-，及R23和R24相互独立地是氢，烷基或杂烷基；
(v)-CONR25R26，其中R25和R26相互独立地代表氢，烷基，杂烷基或任意取代的杂环烷基，或R25和R26与它们相连的氮原子形成一个任意取代的杂环；
(w)-S(O)nR27，其中n是一个0-2的整数，及R27是烷基，杂烷基，任意取代的杂环烷基或-NR28R29，其中R28和R29相互独立地是氢，烷基或杂烷基；
(x)环烷基烷基，环烷基炔基和环烷基炔基，它们均任意被烷基，卤素，羟基或氨基取代；
(y)芳基氨基亚烷基或杂芳基氨基亚烷基；
(z)Z-亚烷基-NR30R31或Z-亚烷基-OR32，其中Z是-NH-,-N(烷基)-或-O-，及R30,R31和R32相互独立地是氢，烷基或杂烷基；
(aa)-OC(O)-亚烷基-CO2H或-OC(O)-NR’R”(其中R’和R”相互独立地是氢或烷基)；及
(bb)杂芳基亚烯基或杂芳基亚炔基；R4选自下列基团：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)烷基；
(d)烷氧基；及
(e)羟基；R5选自下列基团：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)烷基；
(d)卤代烷基；
(e)硫代烷基；
(f)羟基；
(g)氨基；
(h)烷基氨基；
(i)二烷基氨基；
(j)杂烷基；
(k)任意取代的杂环；
(l)任意取代的杂环烷基；
(m)任意取代的杂环烷氧基；
(n)烷基磺酰基；
(o)氨基磺酰基，一烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺酰基；
(p)杂烷氧基；及
(q)羧基；R6选自下列基团：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)烷基；及
(d)烷氧基；以及这些化合物的前药，单一异构体，异构体混合物和可药用盐。第二方面，本发明提供了制备式(Ⅰ)化合物的方法。第三方面，本发明提供了制备式(Ⅰ)化合物的中间体。第四方面，本发明提供了含有治疗有效量的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐以及可药用赋形剂的药物或药物组合物。第五方面，本发明涉及式(Ⅰ)化合物的用途。
除非另有说明，否则，本说明书和权利要求书中所用术语具有以下含义：
“烷基”指有1-6个碳原子的直链饱和单价烃基或有3-6个碳原子的支链饱和单价烃基，如甲基，乙基，丙基，2-丙基，戊基等。
“亚烷基”指有1-6个碳原子的直链饱和二价烃基或有3-6个碳原子的支链饱和二价烃基，如亚甲基，亚乙基，亚丙基，2-甲基亚丙基，亚戊基等。
“烯基”指至少含有一个双键的有2-6个碳原子的直链单价烃基或有3-6个碳原子的支链单价烃基，如乙烯基，丙烯基等。
“亚烯基”指至少含有一个双键的有2-6个碳原子的直链二价烃基或有3-6个碳原子的支链二价烃基，如亚乙烯基，亚丙烯基等。
“炔基”指至少含有一个三键的有2-6个碳原子的直链单价烃基或有3-6个碳原子的支链二价烃基，如乙炔基，丙炔基等。
“亚炔基”指至少含有一个三键的有2-6个碳原子的直链二价烃基或有3-6个碳原子的支链单价烃基，如亚乙炔基，亚丙炔基等。
“烷氧基”指-OR基团，其中R是上面定义的烷基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，2-丙氧基等。
“酰基”指-C(O)R基团，其中R是烷基或卤素烷基，如乙酰基，三氟乙酰基等。
“酰基氨基”指-NRC(O)R’，其中R是氢或烷基，而R’是烷基，杂烷基或任意取代的杂环烷基，如乙酰氨基，2-氨基-2-甲基丙酰胺等。
“卤素”指氟，氯，溴或碘，优选氟和氯。
“卤代烷基”指被一个或多个相同或不同卤原子取代的烷基，如-CH2Cl,-CF3,-CH2CF3,-CH2CCl3等。
“芳基”指有6-10个环原子的单价单环或双环芳香烃基，如苯基，1-萘基，2-萘基等。芳基环可以任意地与任意含有1或2个独立地选自氧，氮和硫杂原子其余是碳原子的5-,6-或7-员单饱和环稠合，其中1或2个C原子任意被羰基替代。带稠合环的代表性芳基包括，但不限于，2,3-二氢苯并[1,4]二噁烷，苯并二氢吡喃，异二氢苯并吡喃，2,3-二氢苯并呋喃，1,3-二氢异苯并呋喃，苯并[1,3]间二氧杂环戊烯，1,2,3,4-四氢异喹啉，1,2,3,4-四氢喹啉，2,3-二氢-1H-吲哚，2,3-二氢-1H-异吲哚，苯并咪唑-2-酮，3H-苯并噁唑-2-酮等。
“杂芳基”指有5-10个环原子且含有1,2或3个选自N,O或S环杂原子其余的环原子为C的单价单环或双环芳香基。该术语还包括环中杂原子被氧化或季化的基团，例如，形成N-氧化物或季盐。有代表性的实例包括，但不限于，噻吩基，苯并噻吩基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，喹啉基，喹喔啉基，咪唑基，呋喃基，苯并呋喃基，噻唑基，异噁唑基，苯并异噁唑基，i苯并咪唑基，***基，吡唑基，吡咯基，吲哚基，2-吡啶酮基，4-吡啶酮基，N-烷基-2-吡啶酮基，吡嗪酮基，哒嗪酮基，嘧啶酮基，噁唑酮基，以及它们相应的N-氧化物(例如，吡啶N-氧化物，喹啉N-氧化物)，它们的季盐等。
“杂环”指有3-8个环原子且其中1或2个是选自N,O或S(O)n(其中n是整数0-2)的杂原子，其余环原子为C(其中1或2个C原子任意被羰基替代)的环形非芳香基团。该术语还包括环中氮原子被氧化或季化的基团，例如，形成N-氧化物或季盐。有代表性的实例包括，但不限于，四氢吡喃基，四氢呋喃基，四氢硫代苯基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪子基，吡咯烷基，环氧乙烷基，二噁烷，1,3-二噁烷基，2,2-二甲基-1,3-二噁烷基，四氢噻吩砜基，2-噁唑烷酮基，2-咪唑啉酮基，S,S-二氧-硫代吗啉代等。
“杂环氨基”指有4-8个环原子且其中至少有一个环原子是N，并且任意含有另一个选自N或O而其余环原子均为C的饱和单价环基。该术语还包括如吡咯烷子基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪子基等。
“任意取代的芳基，杂芳基或杂环”指分别被1或2个选自下列基团的取代基任意取代的上面定义的芳基，杂芳基或杂环：烷基，苯基，苄基，卤素烷基，杂烷基，卤素，氰基，酰基，-OR(其中R是氢或烷基)，-NRR’(其中R和R’分别选自氢，烷基或酰基)，-NHCOR(其中R是烷基)，-NRS(O)nR’(其中R是氢或烷基，n是0-2的整数，R’是氢，烷基或杂烷基)，-NRS(O)nNR’R”(其中R是氢或烷基，n是0-2的整数，及R’和R”分别是氢，烷基或杂烷基)，-S(O)nR(其中n是0-2的整数，及R是氢，烷基或杂烷基)，-S(O)nNRR’(其中n是0-2的整数，及R和R’分别是氢，烷基或杂烷基)，-COOR，-(亚烷基)COOR(其中R是氢或烷基)，-CONR’R”或-(亚烷基)CONR’R”(其中R’和R”分别是氢或烷基)。
“杂烷基”指带有1,2或3个选自-NRaRb,-ORc取代基的上面定义的烷基，其中Ra,Rb和Rc分别是氢，烷基或酰基，或Ra和Rb一起形成杂环氨基。杂烷基的代表性实例包括，但不限于，羟甲基，乙酰氧基甲基，3-羟基丙基，1,2-二羟基乙基，2-甲氧基乙基，2-氨基乙基，2-二甲基氨基乙基，2-乙酰基氨基乙基，3-(吡咯烷-1-基)乙基等。
“杂烯基”指带有1或2个选自-NRaRb,-ORc或-S(O)nRd取代基的上面定义的烯基，其中Ra,Rb和Rc分别是氢或烷基，Rd是烷基或-NRR’(其中R和R’分别是氢或烷基)。杂烯基的代表性实例包括，但不限于，3-羟基-1-丙烯基，3-氨基丙-1-烯基，2-氨基磺酰基乙烯基，2-甲基磺酰基乙烯基等。
“杂炔基”指带有1或2个选自-NRaRb,-ORc,-S(O)nRd或-S(O)nNRR’(其中R和R’分别是氢或烷基)取代基的上面定义的炔基，其中Ra,Rb和Rc分别是氢或烷基，Rd是烷基，而n是0-2的整数。杂炔基的代表性实例包括，但不限于，3-羟基-1-丙炔基，3-二甲基氨基丙-1-炔基等。
“杂烷氧基”指-OR基团，其中R是如上定义的杂烷基，例如，2-羟基乙氧基，3-羟基丙氧基，2,3-二羟基丙氧基，2-氨基乙氧基等。
“杂烷基氨基”指-NRaRb基团，其中Ra是氢或烷基，及Rb是如上定义的杂烷基，例如，2-羟基乙基氨基，3-二甲基氨基丙基氨基等。
“任意取代的杂环烷基”指-RaRb基团，其中Ra是亚烷基，及Rb是任意取代的如上定义的杂环基，例如，2-(吗啉-4-基)乙基，3-(哌啶-1-基)-2-甲基丙基等。
“任意取代的杂环烯基”指-RaRb基团，其中Ra是亚烯基，及Rb是任意取代的如上定义的杂环基，例如，3-(吗啉-4-基)丙-1-烯基，3-(哌啶-1-基)丙-1-烯基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-烯基等。
“任意取代的杂环炔基”指-RaRb基团，其中Ra是炔基，及Rb是任意取代的如上定义的杂环基，例如，3-(吗啉-4-基)丙-1-炔基，3-(哌啶-1-基)丙-1-炔基等。
“任意取代的杂环烷氧基”指-OR基团，其中R是任意取代的如上定义的杂环烷基，例如，2-(吗啉-4-基)-乙氧基，3-(哌嗪-1-基)丙氧基，2-[2-氧吡咯烷-1-基]乙氧基等。
“任意取代的杂环烷基氨基”指-NRaRb基团，其中Ra是氢或烷基，及Rb是任意取代的如上定义的杂环烷基，例如，2-(吡咯烷-2-基)乙基氨基，3-(哌啶-1-基)丙基氨基等。
“任意取代的杂芳烷氧基”指-O-Ra基团，其中Ra是杂芳烷基，例如，2-(吡啶-3-基)乙氧基，2-[3(2H)-哒嗪-1-基]乙氧基等。
“任意的”或“任意地”指随后所说事件或状况可能发生，但不必一定发生，并且该描述包括这种情况，即其中事件或状况发生了情况，和其中事件或状况不发生的情况。例如，“被烷基任意一取代或二取代的芳基”指烷基可以存在，但不是一定存在。该描述包括的情况是其中芳基被烷基一或二取代情况，和其中该杂环没有被烷基取代的情况。
“氨基保护基”指在合成过程期间要保护氮原子不参与不良反应的有机基团，例如，苄基，苄氧羰基(CBZ)，叔丁氧羰基(Boc)，三氟乙酰基等。
本发明化合物可以具有一个或多个不对称中心，因此，这样的化合物可以分别制成(R)-或(S)-立体异构体或它们的混合物。除非另有说明，说明书和权利要求书中对具体化合物的描述和命名既包括各自的对映体，也包括混合物，外消旋体等等。立体化学结果的确定和立体异构体的分离方法在本领域是已知的(见《高级有机化学》(Advaneed OrganicChemistry)第4章的讨论，第4版J.March,John Wiley and Sons,NewYork,1992)。
“可药用赋形剂”指用来制备普遍安全无毒的，既没有生物学也没有其他方面不良效果的药物组合物的赋形剂，还包括兽医应用和人类药物应用均可接受的赋形剂。说明书和权利要求书中所用术语“可药用赋形剂”包括一种或一种以上这样的赋形剂。
化合物的“可药用盐”指既可药用又具有母体化合物应有药物活性的盐。这种盐包括：
(1)酸加成盐，例如，与无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等形成的；或与有机酸如乙酸，丙酸，己酸，环戊烷丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1,2-乙烷-二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，4,4’-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羟萘甲酸，水扬酸，硬脂酸，己二烯二酸等；或
(2)当在母体化合物中的酸性质子被金属离子，例如，碱金属离子，碱土金属离子或铝离子替代时；或者是酸性质子与有机碱如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨丁三醇，N-甲基葡糖胺等协调时形成的盐。
“前药”指当这种前药给哺乳动物对象给药后可以在体内释放出式(Ⅰ)活性母体化合物的任何化合物。式(Ⅰ)化合物的前药可以通过改变式(Ⅰ)化合物中的官能团制备，经过改变后前药在体内裂解释放出母体化合物。前药包括化合物(Ⅰ)中的羟基，氨基或巯基与在体内裂解进而分别产生游离羟基，氨基或巯基的任何基团相连的式(Ⅰ)化合物。前药的实例包括，但不限于，式(Ⅰ)化合物中羟基官能团的酯(如乙酸酯，甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)，氨基甲酸酯(如N,N-二甲基氨基羰基)等。
疾病的“治疗”包括：
(1)预防疾病，即让哺乳动物的疾病的临床症状不再发展，这时已有疾病的表现或发病趋势但还没有经历或显现出疾病的症状；
(2)抑制疾病，即阻止或减缓疾病的发展或其临床症状，或
(3)减轻疾病，即让疾病或其临床症状消退。
“治疗有效量”指当给哺乳动物给药治疗疾病时所用化合物的用量足以有效地治疗这种疾病。“治疗有效量”将取决于所用化合物，需要治疗的哺乳动物的所患疾病及其严重程度，以及患者的年龄，体重等。命名
本发明化合物的命名和编号解释如下：本申请所用命名法一般基于IUPAC推荐的方法，例如，其中，R1,R2,R4,R6是氢，
Figure 9980600400232
是4-(3-羟基丙基)苯基，而
Figure 9980600400233
是4-氟苯基的式(Ⅰ)化合物命名为5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(3-羟基丙基)-苯甲酰基]吡唑；其中，R1,R2,R4,R6是氢， 是3-[3-(吗啉-4-基)丙-1-炔基]-苯基，而
Figure 9980600400235
是4-氟苯基的式(Ⅰ)化合物命名为5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-吗啉-4-基丙-1-炔基)-苯甲酰基]吡唑。本发明代表性化合物如下：
Ⅰ．其中R1,R2和R4是氢，B是苯基，其他基团定义如下的式(Ⅰ)化合物是：
Ⅱ．
Figure 9980600400242
 12     3-(3-二甲氨基丙-1-炔基)苯基 4-F·HCl  H  229.9-230
 13     3-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基 4-F  H
 14     3-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基 4-F·HCl  H  191.6-192.5
 15     3-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基 2-F  4-F  428
 16     3-(3-甲氨基丙-1-炔基)苯基 4-F  H  210.6-210.8
 17     3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基 2-F·HCl  H  142.5-151
 18     3-(吗啉-4-基甲基羰基)苯基 4-F·HCl  H  408
 19     3-(甲酰氨基肟)苯基 4-F  H  227-231.8
 20     3-(吡啶-3-基)苯基 4-F  H  222.4-223.0
 21     3-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯基 4-F  H  422
 22     3-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基 4-F  H  408
 23     3-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基 4-F  H  424
 24     3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基 4-F  H  437
 25     3-[3-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基 4-F  H  438
 26     3-[3-(2-氨基羰基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基 4-F  H
 27     3-(3-氰基丙氧基)苯基 4-F  H  364
 28     3-(3-二乙氨基丙氧基)苯基 4-F  H  410
 29     2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基 4-F  H  437
 30     3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯基 4-F·2HCl  H  254.5-254.9
 31     3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯基 4-F·2HCl  H  272.9-273.9
 32     3-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯基 4-F·HCl  H  227.1-277.7
 33     3-(4-苄基哌啶-1-基)苯基  4-F  H  156.2-160.9
 34     3-(甲基氨基羰基甲氧基)苯基  4-F  H  195.6-196.3
 35     3-(吗啉-4-基羰基甲氧基)苯基  4-F  H  124.3-126.6
 36     3-(哌啶-1-基羰基甲氧基)苯基  4-F  H  422
 37     3-(二乙氨基羰基甲氧基)苯基  4-F  H  410
 38     3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基甲氧基)苯基  4-F  H  437
 39     3-(2-二甲氨基甲氧基)苯基  4-F  H  368
 40     3-(甲基羰基甲氧基)苯基  4-F  H  353
 41     3-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基羰基甲氧基]苯基  4-F  H  467
 42     3-[3-(RS)-羟基吡咯烷-1-基羰基甲氧基]苯基  4-F  H  438
 43     3-氨基苯基  4-F  H  165.2-165.8
 44     3-(3-咪唑-1-基丙氧基)苯基  4-F  H  405
 45     3-[3-(4-(RS)-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基  4-F  H  438
 46     3-(哌嗪-1-基)苯基  4-F·2HCl  H  163.2-163.6
 47     3-(2-氨基乙基)苯基  4-F·HCl  H  240.6-240.8
 48     3-[3-(吗啉-4-基)丙氨基]苯基  4-F  H  423
 49     3-[2-(吗啉-4-基)乙氨基]苯基  4-F  H  409
 50     3-(2-氨基磺酰基乙基)苯基  4-F  H  170-170.4
 51     3-(哌啶-3-基)苯基  4-F  H  222.4-223
 52     3-(3-二甲氨基丙氨基)苯基  4-F  H  381
 53     3-[2-(3-(RS)-羟基吡咯烷-1-基)乙氨基]苯基  4-F  H  423
 54     3-(2-羟基乙氧基)苯基  4-F  H  341
 55     3-[3-(吗啉-4-基)丙-1-炔基]苯基  2-F  4-F  190.4-191.2
 56     3-[3-(吗啉-4-基)丙基]苯基  2-F  4-F  226.4-227.5
 57     3-(2-氨基吡啶-5-基)苯基  2-F·HC1  4-F  281.2-281.6
 58     3-(嘧啶-3-基)苯基  4-F  H  237-241
 59     3-(1-甲基吡啶-3-基)苯基·碘化物  4-F  H  191.1-192.4
 60     3-(N-氧化(oxido)吡啶-3-基)苯基  2-F  4-F  251.1-251.7
 61     3-(吡啶-4-基)苯基  2-F·HCl  4-F  218-226  376
 62     3-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基  2-F·HCl  4-F  272-275
 63     3-(2-氨基-6-甲基吡啶-5-基)苯基  2-F·HCl  4-F  215-217
 64     3-(6-甲基吡啶-2-基)苯基  2-F·HCl  4-F  268-279
 65     3-(吡啶-3-基)苯基  4-MeHCl  H  281.3-282.8
 66     3-(吡啶-3-基)苯基  H·HCl  3MeO  256.1-256.5
 67     3-(吡啶-3-基)苯基  3-HO·HCl  H  269-273
 68     3-(吡啶-3-基)苯基  4-氨磺酰基  H·HCl  ＞300  419
 69     3-(吡啶-3-基)苯基  2-Me·HCl  4-Me  250.7-251.8
  70     3-(N-氧化吡啶-3-基)苯基 2-Me  H  190.5-191.2
  71     3-(N-氧化吡啶-3-基)苯基 4-Me  H  212-213.5
  72     3-(2,6-二甲基吡啶-3-基)苯基 2-F·HCl  4-F  ＞300  440.879
  73     3-(吡啶-3-基)苯基 2-Me·HCl  4-C1  425.317
  74     3-(吡啶-3-基)苯基 2-Me·HCl  4-Me  404.899
  75     3-(吡啶-3-基)苯基 4-甲磺酰基  H·HCl  454.936
  76     3-(吡啶-3-基)苯基 2-Et·HCl  H  404.899
  77     3-(咪唑-2-基)苯基 2-F·HCl  4-F
  78     3-(3-乙氧羰基苯基)苯基 4-F  H  267.4-268.7
  79     3-(吡啶-3-基)苯基 4-OH·HCl  H
  80     3-(3-羧基苯基)苯基 4-F  H  117-128  429
  81     3-[2-(吡啶-1-基乙氧基)]苯基 4-F·HCl  H  210.2-211.2
  82     3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基 4-F  H  176.1-177.3
  83     3-异丙基氨基羰氧基苯基 4-F  H  225.2-230.1
  84     3-乙氨基羰氧基苯基 4-F  H  201.2-202.8
  85     3-(1,2-二羟基乙基)苯基 4-F  H  52-56  341.34
  86     3-(1-哌啶基甲基)苯基 2-F  4-F  116.6-118.6  396.439
  87     3-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)苯基 4-F  H  152.6-153.1
 88     3-(3-吡啶基乙炔基)苯基  2-F  4-F  183.5-184.0
 89     3-[3-(S,S-二氧-硫代吗啉-4-基)-1-丙炔基]苯基  2-F  4-F  190.1-191.2
 90     3-(3-羟基-3-甲基丁基)苯基  4-F  H  101.3-102.8
 91     3-(3-吡啶基乙基)苯基  2-F  4-F  153.4-153.7
 92     3-[3-(S,S-二氧-硫代吗啉-4-基)丙基]苯基  2-F  4-F  123.8-125.9
 93     3-[2-(1-羟基环戊基)乙基]苯基  4-F  H  128.4-129.7
 94     3-[2-(1-羟基环戊基)乙炔基]苯基  2-F  4-F  176.8-177.1
 95     3-[2-(1-羟基环戊基)乙基]苯基  2-F  4-F  120.3-121
 96     3-(3-羟基丁基)苯基  2-F  4-F  111.1-112.6
 97     3-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基  2-F  H  130.8-135.1
 98     3-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基  2-C1  6-C1  144.2-145.1
 99     3-(吡啶-3-基)苯基  2-F·HCl  4-F  256.5-257.7
 100     3-(2-甲基磺酰基乙基)苯基  4-F  H  151.5-155.6
 101     3-(2-甲基磺酰基乙基)苯基  2-F  4-F  157.2-157.7
 102     3-(2-乙基磺酰基乙基)苯基  2-F  4-F  101.6-105.6
 103     3-(1,2-二羟基乙基)苯基  2-F  4-F  59-64
 104     3-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)苯基   4-F  H  94.5-100
 105     3-羟基甲基苯基   2-F  4-F  155.4-156.5
 106     3-[2(R),3-二羟基丙氧基]苯基   4-F  H  150.2-153.0
 107     3-[2(R),3-二羟基丙氧基]苯基   4-F  H  149.9-153.0
 108     3-(2-二羟基乙基磺酰基)苯基   2-F  4-F  92.1-93.8
 109     3-(1,2-二羟基乙基)苯基   2-Me  H  83.0-85.5
 110     3-[2-(N-氧化吗啉-4-基)乙氧基]苯基   4-F  H  185-186dec.
 111     3-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基   2-F  6-F  178.9-181.2
 112     3-(2,3-二羟基丙基)苯基   2-F  4-F  140-142
 113     3-(2-二羟基乙氧基)苯基   4-F  H  165.3-166.7
 114     2-噻吩基   4-F  H  287
 115     2-呋喃基   4-F  H  271
 116     2-甲基-3-呋喃基   2-F  4-F
 117     6-喹啉基   2-F  4-F  220-259.2
 118     2-羟乙基苯基   4-F  H  154.5-155.0
 119     3-羧基甲氧基苯基   4-F  H  215.9-216.2
 120     3-(吡啶-3-基)苯基   2-Me  H  223.7-225.1
 121     3-(氨磺酰基苯基)苯基   4-F  H  214.6-217.5
 122     3-(3-甲基磺酰基苯基)苯基   4-F  H
 123     3-甲基磺酰基甲基苯基  4-F  H
 124     3-氨磺酰基甲基苯基  4-F  H
 125     3-羧基甲基苯基  4-F  H
 126     3-(2-羟乙基磺酰基)苯基  4-F  H
 127     3-[(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基]苯基  4-F  H
 128     3-环氧乙烷基甲氧基苯基  4-F  H
在上述本发明最广泛的定义中某些式(Ⅰ)化合物是优选的。Ⅰ.1．优选的式(Ⅰ)化合物包括其中R1是氢或酰基；R2是氢或烷基；A是芳基或杂芳基环；其他基团定义如上的化合物。Ⅰ.2．另一个优选的式(Ⅰ)化合物是其中R1是氢，酰基或-P(O)(OH)2；R2是氢，卤素，烷基或烷硫基；A是芳基，杂芳基或任意与苯环稠合的杂环，条件是该杂环通过环碳原子与羰基相连；B是芳基或杂芳基环；R3选自下列基团：
(a)氨基；
(b)酰基氨基；
(c)任意取代的杂环；
(d)被下列取代基任意取代的杂芳基：卤素，烷基或烷氧基；
(e)杂烷基；
(f)杂烯基；
(g)杂炔基；
(h)杂烷氧基；
(i)杂烷基氨基；
(j)任意取代的杂环烷基；
(k)任意取代的杂环烯基；
(l)任意取代的杂环炔基；
(m)任意取代的杂环烷氧基；
(n)任意取代的杂环烷基氨基；
(o)任意取代的杂环烷基羰基；
(p)杂烷基羰基；
(q)-NHSO2R6，其中R6是烷基，杂烷基或任意取代的杂环烷基；
(r)-NHSO2NR7R8，其中R7和R8分别是氢，烷基或杂烷基；
(s)-Y-(亚烷基)-R9，其中Y是单键，-O-,-NH-或-S(O)n-(其中n是整数0-2)；及R9是氰基，杂芳基，-COOH,-COR10,-COOR11,-CONR12R13,-SO2R14,-SO2NR15R16,-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R10是烷基或任意取代的杂环，R11是烷基，及R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18和R19分别是氢，烷基或杂烷基；
(t)-C(=NR20)(NR21R22)，其中R20,R21和R22分别代表氢，烷基或羟基，或R20与R21一起是-(CH2)n-，其中n是2或3，及R22是氢或烷基；
(u)-NRC(X)NR23R24，其中X是-O-或-S-，及R23和R24分别是氢，烷基或烷基；
(v)-CONR25R26，其中R25和R26分别代表氢，烷基，杂烷基或任意取代的杂环烷基，或R25与R26与它们相连的氮原子一起形成任意取代的杂环；
(w)-S(O)nR27，其中n是0-2的整数，及R27是烷基，杂烷基，任意取代的杂环烷基，或
-NR28R29，其中R28和R29分别是氢，烷基或杂烷基；R4选自下列基团：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)烷基；及
(d)烷氧基；R5选自下列基团：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)烷基；
(d)卤素烷基；
(e)硫烷基；
(f)羟基；
(g)氨基；
(h)烷基氨基；
(i)二烷基氨基；
(j)杂烷基；
(k)任意取代的杂环；
(l)任意取代的杂环烷基；及
(m)任意取代的杂环烷氧基；R6选自下列基团：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)烷基；及
(d)烷氧基。Ⅱ.1．在这些基团和优选基团中更优选的子集是其中R3选自下列基团的基团：
(a)任意取代的杂环；
(b)任意被下列基团取代的芳基或杂芳基：卤素，烷基，氨基，烷氧基，羧基，低级烷氧基羰基，SO2R’(其中R’是烷基)或SO2NHR’R”(其中R’和R”分别是氢或烷基)；
(c)杂烷基；
(d)杂烯基；
(e)杂烷基氨基；
(f)杂烷氧基；
(g)任意取代的杂环烷基或杂环氧基；
(h)任意取代的杂环烯基；
(i)任意取代的杂环炔基；
(j)任意取代的杂环烷氧基；
(k)任意取代的杂环烷基氨基；
(l)任意取代的杂环烷基羰基；
(s)-Y-(亚烷基)-R9，其中Y是单键，-O-或-NH-，及R9是任意取代的杂芳基，-CONR12R13,SO2R14,-SO2NR15R16,-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R12,R13,R14,R15,R16R17,R18 and R19分别是氢，烷基或杂烷基；
(x)环烷基烷基，环烷基炔基和环烷基炔基，它们可以任意被烷基，卤素，羟基或氨基取代；
(m)芳基氨基亚烷基或杂芳基氨基亚烷基；或
(n)Z-亚烷基-NR30R31，其中Z是-NH-,-N(烷基)-或-O-，及R30和R31分别是氢，烷基或杂烷基。
在上述优选基团中更优选的化合物是其中A和B是芳基，优选苯基的基团。
在上述优选和更优选的基团中更加优选的的化合物是其中各基团如下的化合物：R1是氢；R2是氢或烷基，优选氢或甲基，更优选氢；R4是氢，卤素或烷基，优选氢，氯，氟或甲基，更优选氢。
Ⅱ.1.1．在上述优选和更优选的基团中特别优选的化合物是这样的化合物，其中R3在3-位且是任意取代的杂芳基，优选吡啶基，N-氧化吡啶基或吡啶酮基。
Ⅱ.1.2．另一些特别优选的化合物是这样的化合物，其中R3在3-位且任意取代的苯基，优选氨磺酰基苯基，烷基氨磺酰基苯基，羧基苯基，甲酰氨基苯基，烷氧基羰基苯基，烷基氨基羰基苯基或二烷基氨基羰基苯基。
Ⅱ.1.3．第三种特别优选的化合物是这样的化合物，其中R3在3-位且选自
(a)杂烷基；
(b)杂烷氧基；
(c)杂烷基氨基；
(d)任意取代的杂环烷基；
(e)任意取代的杂环烷氧基；
(f)任意取代的杂环烷基氨基；
(g)-Y-(亚烷基)-R9，其中Y是单键，-O-或-NH-，及R9是任意取代的杂芳基，-CONR12R13,SO2R14,-SO2NR15R16,-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18和R19分别是氢，烷基或杂烷基；或
(h)Z-亚烷基-NR30R31，其中Z是-NH-,-N(烷基)-或-O-，及R30和R31分别是氢，烷基或杂烷基。
优选的R3包括氨基，3-二甲基氨基丙氧基，2-二甲基氨基乙氧基，2-二甲基氨基乙基，3-二甲基氨基丙基，4-二甲基-氨基丁基，2-二甲氨基乙基氨基，3-二甲氨基丙基氨基，3-二甲氨基丙-1-烯基，3-二甲氨基丙-1-炔基和2-二甲氨基乙基羰基，优选氨基。
另一些优选R3选自3-(吗啉-4-基)丙氧基，2-(吗啉-4-基)乙氧基，3-(吗啉-4-基)丙基，2-(吗啉-4-基)乙基，4-(吗啉-4-基)丁基，3-(吗啉-4-基)丙基氨基，2-(吗啉-4-基)乙基氨基，3-(吗啉-4-基)-丙-1-烯基，3-(吗啉-4-基)丙-1-炔基，4-甲基哌嗪-1-基，哌嗪-1-1，吡啶-3-基，吗啉-4-基甲基羰基，3-二甲基氨基丙-1-烯基，3-二甲基氨基丙-1-炔基，2-氨基磺酰基乙基，2-氨基磺酰基乙烯基，乙酰氨基和三氟乙酰氨基，优选2-(吗啉-4-基)乙氧基和3-(吗啉-4-基)-丙基。
第四组特别优选的化合物是其中R5是卤素或烷基，而R6是氢，卤素或烷基，优选R5是4-F或2-Me而R6是氢，或R5是2-F而R6是4-F。
Ⅲ．在上述优选的和更优选的Ⅰ和Ⅱ基团中更加优选的化合物是这样的化合物，其中R1和R2是氢，而B是苯基；特别是其中A是苯基；更具体地，R4是氢；及R5是卤素或烷基，具体来说，R5是氯，氟或甲基，而R6是氢，氯，氟，甲基或甲氧基。
Ⅳ.1．在上述优选的和更优选的Ⅰ,Ⅱ和Ⅲ的R3基团中特别优选的R3是任意取代的杂芳基，具体地，R3是吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，N-氧化吡啶-2-基，N-氧化吡啶-3-基，N-氧化吡啶-4-基或吡啶酮-2-基，所有这些都可以任意被取代，特别是当R3在3-位时，特别是与R5和R6结合形式，其中R5是4-F或2-Me而R6是氢。
Ⅳ.2．在上述优选的和更优选的Ⅰ,Ⅱ和Ⅲ的R3基团中更加优选的R3更具体来说是任意取代的苯基，特别是，R3是3-氨磺酰苯基，3-甲基苯磺酰苯基，3-羧基苯基或3-乙氧基羰基苯基，更具体地，R3是在3-位，特别是与R5和R6结合形式，其中R5是4-F或2-Me而R6是氢。
Ⅳ.3．在上述优选的和更优选的Ⅰ,Ⅱ和Ⅲ的R3基团中另一种优选的R3是下列基团：
(a)杂烷基；
(b)杂烷氧基；
(c)杂烷基氨基；
(d)任意取代的杂环烷基；
(e)任意取代的杂环烷氧基；
(f)任意取代的杂环烷基氨基；
(g)-Y-(亚烷基)-R9，其中Y是单键，-O-或-NH-，及R9是任意取代的杂芳基，-CONR12R13,SO2R14,-SO2NR15R16,-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18和R19分别是氢，烷基或杂烷基；或
(h)Z-亚烷基-NR30R31，其中Z是-NH-,-N(烷基)-或-O-，及R30和R31分别是氢，烷基或杂烷基。
a)在这些特别优选的R3中更优选的子集是这样的基团，其中R3是杂烷基，特别是R3在3-位且选自是2-二甲基氨基乙基，3-二甲基氨基丙基，4-二甲基氨基丁基，2-二甲基氨基乙基氨基，3-二甲基氨基丙基氨基，羟甲基，1,2-二羟基乙基，3-羟基-3-甲基-1-丁基或3-羟基丁基，特别是与R5和R6结合形式，其中R5是2-F而R6是4-F，或其中R5是4-F而R6是氢，或其中R5是2-Me而R6是氢。
b)在这些特别优选的R3中更优选的子集是这样的基团，其中R3是杂烷氧基或杂烷基氨基，特别是R3在3-位且选自3-二甲基氨基丙氧基，2-二甲基氨基乙氧基，2-羟基乙氧基，2,3-二羟基丙氧基，2-二甲基氨基乙基氨基和3-二甲基氨基丙基氨基，特别是与R5和R6结合形式，其中R5是4-F或2-Me而R6是氢。
c)在这些特别优选的R3中更优选的子集是这样的基团，其中R3是任意取代的杂环烷基，任意取代的杂环烷氧基或任意取代的杂环烷基氨基，特别是R3在3-位且选自3-(吗啉-4-基)丙氧基，2-(吗啉-4-基)乙氧基，2-(2-氧-吡咯烷-1-基)乙氧基，3-(吗啉-4-基)丙基，2-(吗啉-4-基)乙基，4-(吗啉-4-基)丁基，3-(吗啉-4-基)丙基氨基，2-(吗啉-4-基)乙基氨基，4-羟基哌啶基甲基，2-(S,S-二氧-硫吗啉-4-基)乙基，3-(S,S-二氧-硫吗啉-4-基)丙基和N-甲基哌嗪基甲基，特别是与R5和R6结合形式，其中R5是4-F或2-Me而R6是氢。
d)另一些优选的R3子集是这样的基团，其中是-Y-(亚烷基)-R9，其中Y是单键，-O-或-NH-，及R9是任意取代的杂芳基，-CONR12R13,SO2R14,-SO2NR15R16,-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19,其中R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18和R19分别是氢，烷基或杂烷基，特别是Y是单键且R9是SO2R14或-SO2NR15R16。优选的R3是甲磺酰基乙基或氨磺酰基乙基，以及R3与R5和R6的结合形式，其中R5是4-F或2-Me而R6是氢。
Ⅴ．还要加以说明的是，在式(Ⅰ)化合物的优选方案Ⅰ.2．中更优选以下方案，其中R1是氢，酰基或-P(O)(OH)2；R2是氢，卤素，烷基或烷硫基；A是芳基，杂芳基或任意与苯环稠合的杂环，条件是该杂环通过环碳原子与羰基相连；B是芳基或杂芳基环；R3选自下列基团：
(a)氨基；
(b)酰基氨基；
(c)任意取代的杂环；
(d)被下列取代基任意取代的杂芳基：卤素，烷基或烷氧基；
(e)杂烷基；
(f)杂烯基；
(g)杂炔基；
(h)杂烷氧基；
(i)杂烷基氨基；
(j)任意取代的杂环烷基；
(k)任意取代的杂环烯基；
(l)任意取代的杂环炔基；
(m)任意取代的杂环烷氧基；
(n)任意取代的杂环烷基氨基；
(o)任意取代的杂环烷基羰基；
(p)杂烷基羰基；
(q)-NHSO2R6，其中R6是烷基，杂烷基或任意取代的杂环烷基；
(r)-NHSO2NR7R8，其中R7和R8分别是氢，烷基或杂烷基；
(s)-Y-(亚烷基)-R9，其中Y是单键，-O-,-NH-或-S(O)n-(其中n是整数0-2)；及R9是氰基，杂芳基，-COOH,-COR10,-COOR11,-CONR12R13,-SO2R14,-SO2NR15R16,-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R10是烷基或任意取代的杂环，R11是烷基，及R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18和R19分别是氢，烷基或杂烷基；
(t)-C(=NR20)(NR21R22)，其中R20,R21和R22分别代表氢，烷基或羟基，或R20与R21一起是-(CH2)n-，其中n是2或3，及R22是氢或烷基；
(u)-NRC(X)NR23R24，其中X是-O-或-S-，及R23和R24分别是氢，烷基或烷基；
(v)-CONR25R26，其中R25和R26分别代表氢，烷基，杂烷基或任意取代的杂环烷基，或R25与R26与它们相连的氮原子一起形成任意取代的杂环；
(w)-S(O)nR27，其中n是0-2的整数，及R27是烷基，杂烷基，任意取代的杂环烷基，或
-NR28R29，其中R28和R29分别是氢，烷基或杂烷基；R4选自下列基团：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)烷基；及
(d)烷氧基；R5选自下列基团：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)烷基；
(d)卤素烷基；
(e)硫烷基；
(f)羟基；
(g)氨基；
(h)烷基氨基；
(i)二烷基氨基；
(j)杂烷基；
(k)任意取代的杂环；
(l)任意取代的杂环烷基；及
(m)任意取代的杂环烷氧基；R6选自下列基团：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)烷基；及
(d)烷氧基。Ⅴ.1．在优选方案中优选的化合物是其中R3选自下列基团的子集：
(a)任意取代的杂环；
(b)被下列取代基任意取代的杂芳基：卤素，烷基或烷氧基；
(c)任意取代的杂环基烷基；
(d)任意取代的杂环基烯基；
(e)任意取代的杂环基炔基；
(f)任意取代的杂环基烷氧基；
(g)任意取代的杂环基烷基氨基；
(h)任意取代的杂环基烷基羰基；
(i)杂烯基；
(j)杂炔基；
(k)-Y-(亚烷基)-R9，其中Y是单键，-O-或-NH-；及R9是-CONR12R13或-SO2NR15R16，其中R12,R13,R15和R16分别是氢，烷基或杂烷基；及
(l)酰基氨基，特别是其中R2是氢或烷基，而B是芳基；尤其是其中R4是氢，卤素或烷基，R5是氢，卤素，烷基，羟基或杂烷基，及R6是氢，卤素或烷基；尤其是其中A是芳基；R2是氢及B是苯基；特别是其中A是苯基；特别是其中R1是氢，R4是氢，氯，氟或甲基，R5是氢，氟，甲基，羟基，氨基，羟基甲基或氨基甲基，及R6是氢或氟；特别是其中R3在3-位且选自3-(吗啉-4-基)丙氧基，2-(吗啉-4-基)乙氧基，3-(吗啉-4-基)丙基，2-(吗啉-4-基)乙基，4-(吗啉-4-基)丁基，3-(吗啉-4-基)丙基氨基，2-(吗啉-4-基)乙基氨基，3-(吗啉-4-基)丙-1-烯基，3-(吗啉-4-基)丙-1-炔基，4-甲基哌嗪-1-基，哌嗪-1-基，吡啶-3-基，吗啉-4-基甲基-羰基，3-二甲基氨基丙-1-烯基，3-二甲基氨基丙-1-炔基，2-氨基-磺酰基乙基，2-氨基磺酰基乙烯基，乙酰基氨基和三氟乙酰基氨基。Ⅴ.2．另一些优选R3化合物是其中R3选自下列基团的基团：
(a)氨基；
(b)杂烷基；
(c)杂烷氧基；
(d)杂烷基氨基；及
(e)杂烷基羰基；特别是其中R2是氢或烷基，且B是芳基；特别是其中R4是氢，卤素或烷基，R5是氢，卤素，烷基，羟基或杂烷基，及R6是氢，卤素或烷基；特别是其中A是芳基，R2是氢而B是苯基；特别是其中A是苯基；特别是其中R1是氢，R4是氢，氯，氟或甲基，R5是氢，氟，甲基，羟基，氨基，羟基甲基或氨基甲基，及R6是氢或氟；特别是其中R3在3-位且选自氨基，3-二甲基氨基丙氧基，2-二甲基氨基乙氧基，2-二甲基氨基乙基，3-二甲基氨基丙基，4-二甲基氨基丁基，2-二甲基氨基乙基氨基，3-二甲基氨基丙基氨基和2-二甲基氨基乙基羰基。Ⅴ.3．在另一些优选式(Ⅰ)化合物中，其中A是与5或6员单环饱和环稠合的苯环，其中该单环饱和环任意含有1或2个分别选自氮或氧的杂原子，其余是碳原子，其中一或两个碳原子任意被羰基取代；特别是其中R2是氢或烷基而B是芳基；特别是其中R4是氢，卤素或烷基，R5是氢，卤素，烷基，羟基或杂烷基，及R6是氢，卤素或烷基；特别是其中R2是氢而B是苯基；特别是其中R3选自
(a)任意取代的杂环；
(b)被下列取代基任意取代的杂芳基：卤素，烷基或烷氧基；
(c)任意取代的杂环基烷基；
(d)任意取代的杂环基烯基；
(e)任意取代的杂环基炔基；
(f)任意取代的杂环基烷氧基；
(g)任意取代的杂环基烷基氨基；
(h)任意取代的杂环基烷基羰基；
(i)杂烯基；
(j)杂炔基；
(k)-Y-(亚烷基)-R9，其中Y是单键，-O-或-NH-；及R9是-CONR12R13或-SO2NR15R16，其中R12,R13,R15和R16分别是氢，烷基或杂烷基；及
(l)酰基氨基，或其中R3选自
(a)氨基；
(b)杂烷基；
(c)杂烷氧基；
(d)杂烷基氨基；及
(e)杂烷基羰基；更具体的是其中A是2,3-二氢苯并[1,4]二噁烷，苯并二氢吡喃，异苯并二氢吡喃，2,3-二氢苯并呋喃，1,3-二氢异苯并呋喃，苯并[1,3]二噁烷，1,2,3,4-四氢异喹啉，1,2,3,4-四氢喹啉，2,3-二氢-1H-吲哚，2,3-二氢-1H-异吲哚，苯并咪唑-2-酮或3H-苯并噁唑啉-2-酮。Ⅴ.4．在式(Ⅰ)化合物的优选方案中R3选自
(a)任意取代的杂环；
(b)被下列取代基任意取代的杂芳基：卤素，烷基或烷氧基；
(c)任意取代的杂环基烷基；
(d)任意取代的杂环基烯基；
(e)任意取代的杂环基炔基；
(f)任意取代的杂环基烷氧基；
(g)任意取代的杂环基烷基氨基；
(h)任意取代的杂环基烷基羰基；
(i)杂烯基；
(j)杂炔基；
(k)-Y-(亚烷基)-R9，其中Y是单键，-O-或-NH-及R9是-CONR12R13或-SO2NR15R16，其中R12,R13,R15和R16分别是氢，烷基或杂烷基；及
(1)酰基氨基；且其中R2是氢或烷基而B是芳基，及其中R4是氢，卤素或烷基，R5是氢，卤素，烷基，羟基或杂烷基，及R6是氢，卤素或烷基，另一优选基团是其中A是杂芳基，R2是氢而B是苯基；特别是其中A是呋喃基，噻吩基或吡啶基；特别是R1是氢，R4是氢，氯，氟或甲基，R5是氢，氟，甲基，羟基，氨基，羟基甲基或氨基甲基，及R6是氢或氟；特别是其中R3选自3-(吗啉-4-基)丙氧基，2-吗啉-4-基)乙氧基，3-(吗啉-4-基)丙基，2-(吗啉-4-基)乙基，4-(吗啉-4-基)丁基，3-(吗啉-4-基)丙基氨基，2-(吗啉-4-基)乙基氨基，3-(吗啉-4-基)丙-4-烯基，3-(吗啉-4-基)丙-1-炔基，4-甲基哌嗪-1-基，哌嗪-1-基，吡啶-3-基，吗啉-4-基甲基羰基，3-二甲基氨基丙-1-烯基，3-二甲基氨基丙-1-炔基，2-氨基磺酰基乙基，2-氨基磺酰基乙烯基，乙酰基氨基和三氟乙酰基氨基。Ⅴ.5-另一些优选的式(Ⅰ)化合物是其中R3选自下列基团的化合物：
(a)氨基；
(b)杂烷基；
(c)杂烷氧基；
(d)杂烷基氨基；及
(e)杂烷基羰基，而其中R2是氢或烷基而B是芳基，及其中R4是氢，卤素或烷基，R5是氢，卤素，烷基，羟基或杂烷基，及R6是氢，卤素或烷基，还优选这样的化合物，其中A是杂芳基，R2是氢而B是苯基；特别是其中A是呋喃基，噻吩基或吡啶基；特别是其中R1是氢，R4是氢，氯，氟或甲基，R5是氢，氟，甲基，羟基，氨基，羟基甲基或氨基甲基，及R6是氢或氟；特别是其中R3选自氨基，3-二甲基氨基-丙氧基，2-二甲基氨基乙氧基，2-二甲基氨基乙基，3-二甲基氨基丙基，4-二甲基氨基丁基，2-二甲基氨基乙基氨基，3-二甲基氨基丙基氨基和2-二甲基氨基乙基羰基。Ⅴ.6．另一些式(Ⅰ)化合物，其中R3选自
(a)任意取代的杂环；
(b)被下列取代基任意取代的杂芳基：卤素，烷基或烷氧基；
(c)任意取代的杂环基烷基；
(d)任意取代的杂环基烯基；
(e)任意取代的杂环基炔基；
(f)任意取代的杂环基烷氧基；
(g)任意取代的杂环基烷基氨基；
(h)任意取代的杂环基烷基羰基；
(i)杂烯基；
(j)杂炔基；
(k)-Y-(亚烷基)-R9，其中Y是单键，-O-或-NH-；及R9是-CONR12R13或-SO2NR15R16，其中R12,R13,R15和R16分别是氢，烷基或杂烷基；及
(l)酰基氨基；及R2是氢或烷基而B是芳基，及R4是氢，卤素或烷基，R5是氢，卤素，烷基，羟基或杂烷基，及R6是氢，卤素或烷基；而且其中A是杂环基，R2是氢而B是苯基；特别是其中A四氢呋喃，四氢吡喃，二噁烷或二氧戊环，特别是其中R1是氢，R4是氢，氯，氟或甲基，R5是氢，氟，甲基，羟基，氨基，羟基甲基或氨基甲基，及R6是氢或氟；特别是其中R3氨基，3-二甲基氨基丙氧基，2-二甲基氨基乙氧基，2-二甲基氨基乙基，3-二甲基氨基丙基，4-二甲基氨基丁基，2-二甲基氨基乙基氨基，3-二甲基氨基丙基-氨基和2-二甲基氨基乙基羰基。
本发明优选化合物如下：5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酰基]吡唑，5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-(3-吗啉-4-基丙基)苯甲酰基]吡唑，5-氨基-4-(3-氨基苯甲酰基)-1-(4-氟苯基)吡唑，5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-吗啉-4-基丙基)苯甲酰基]吡唑，5-氨基-4-[3-(2-氨基磺酰基乙烯基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑，5-氨基-4-(3-乙酰基氨基苯甲酰基)-1-苯基吡唑，5-氨基-4-[3-(2-氨基乙基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑，5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-吗啉-4-基丙基氨基)苯甲酰基]-吡唑，5-氨基-4-[3-(2-氨基磺酰基乙基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑，及5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-(3-吡啶-3-基苯甲酰基)吡唑。
本发明其他优选化合物如下：5-氨基-1-(2-甲基苯基)-4-[(3-吡啶-3-基)苯甲酰基]吡唑，5-氨基-1-(2-甲基苯基)-4-[3-(N-氧化吡啶-3-基)苯甲酰基]吡唑，5-氨基-4-[3-(2,3-二羟基丙氧基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑，5-氨基-4-[3-(1,2-二羟基乙基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑，5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(氨磺酰基苯甲酰基]吡唑，5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-羟基-3-甲基丁基)苯甲酰基]-吡唑，5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-(1-羟基环戊基)乙基)苯甲酰基]-吡唑，5-氨基-4-[3-(2-甲基磺酰基乙基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑，及5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-(2-羟基乙基磺酰基)苯甲酰基]-吡唑。
本发明第二方面涉及制备式(Ⅰ)化合物的方法。在一个方案中式(Ⅰ)化合物可用以下方面制备：(ⅰ)将式1 2-酮基-3-苯基氨基丙烯腈与式2肼反应，其中R3,R4,R5和R6定义如上，得到其中R1是氢的式(Ⅰ)化合物；或(ⅱ)将式3的2-酮基-3-苯基氨基丙烯腈其中Z是羟基，硝基或卤素，而R4定义如上，与式2肼反应，得到式4化合物，然后将Z基团转化成所要的R3基团，得到其中R1是氢的式(Ⅰ)化合物；(ⅲ)任意修饰R1,R3,R4,R5或R6基团；(ⅳ)通过用酸处理，任意将上面步骤(ⅰ),(ⅱ)或(ⅲ)制备的式(Ⅰ)化合物转化成相应的酸加成盐；(ⅴ)通过用碱处理，任意将上面步骤(ⅰ),(ⅱ)或(ⅲ)制备的式(Ⅰ)化合物转化成相应的游离碱；及(ⅵ)任意分离上面步骤(ⅰ)-(ⅴ)制备的式(Ⅰ)化合物的立体异构体混合物，得到单一立体异构体。
在另一方案中本发明化合物可用以下方法制备，包括将式5化合物
Figure 9980600400461
其中R5和R6定义如上，而L是离去基团，在有机金属置换的反应条件下与式
Figure 9980600400462
有机金属试剂反应，其中R3和R4定义如上，M是金属部分，得到其中R1是氢的式(Ⅰ)化合物；(ⅱ)任意修饰R1,R3,R4,R5或R6基团；(ⅲ)通过用酸处理，任意将上面步骤(ⅰ)或(ⅱ)制备的式(Ⅰ)化合物转化成相应的酸加成盐；(ⅳ)通过用碱处理，任意将上面步骤(ⅰ)或(ⅱ)制备的式(Ⅰ)化合物转化成相应的游离碱；及(ⅴ)任意分离上面步骤(ⅰ)-(ⅳ)制备的式(Ⅰ)化合物的立体异构体混合物，得到单一立体异构体。
更具体地，本发明化合物可用下面流程图所示方法制备。
用于这些化合物制备的起始原料和试剂一方面可以从供应商那里购得，如Aldrich Chemical Co.,(Milwaukee,Wisconsin,USA),Bachem(Torrance,California,USA),Emka-Chemie,或Sigma(St.Louis,Missouri,USA)，或者由本领域技术人员用已知方法根据文献中所示制成，如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1-17(JohnWiley and Sons,1991)；Rodd_s Chemistry of Carbon Compounds,Volumes1-5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989),OrganicReactions,Volumes 1-40(John Wiley and Sons,1991),March’s AdvancedOrganic Chemistry,(John Wiley and Sons,4th E二tion),and Larock’sComprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989).这些流程图只是一些方法的说明，利用它们可以合成本发明化合物，而且，可以对这些流程进行各种修改，建议本领域技术人员参考本公开进行。
反应所用起始原料和其中的中间体可以根据需要用常规技术分离和纯化，包括但不限于过滤，蒸馏，结晶，色谱分离等方法。这些物质可用常用方式表示其特征，如物理常数和谱数据。式(Ⅰ)化合物的制备
流程A,B和C论述了制备式(Ⅰ)化合物的方法。流程A
其中R2是氢的式(Ⅰ)化合物和发明概述中定义的其他基团制备如下。方法(a)
Figure 9980600400471
方法(b)
总之，式(Ⅰ)化合物可用下述方法(a)或(b)制备。方法(a)
式1 2-酮基乙腈[其中Z是卤素(如溴或碘)，烷氧基，硝基或乙酰基氨基]与N,N-二苯基甲脒反应，得到式2 2-酮基-3-苯基氨基-丙烯腈。该反应在高沸点芳香烃中加热进行，如在甲苯，二甲苯中进行。
总之，式1化合物既可以采用商品也可以用本领域已知方法制成。例如，式1的2-芳香烃酰基如4-甲氧基苯甲酰基乙腈，3-硝基苯甲酰基乙腈都是商品。其他的式1化合物可以通过用碱如正丁基锂处理乙腈，然后经过形成的乙腈阴离子与芳香烃酰基/杂芳香烃酰基卤化物或芳基/杂芳基酯按Sjogren,E.B.,et al.,J.Med.Chem,34,3295,(1991)所述进行反应制成。
式2 2-酮基-3-苯基氨基丙烯腈与式3肼的反应可以得到式4 5-氨基-4-酮基吡唑。该反应一般在极性溶剂如乙醇，异丙醇等中进行。式2芳基/杂芳基肼如2-或3-氯苯基肼，2-,3-,或4-氟苯基肼，苯基肼，2-肼基吡啶，2-肼基苯并噻唑，2-肼基喹啉等都是商品。
可以用本领域已知方法将化合物4转变成其中R1是氢而R3如发明概述中定义的式(Ⅰ)化合物。所用方法如下：(ⅰ)如下所示，可由其中Z是烷氧基的式4化合物制备其中R3是杂环基烷氧基的式(Ⅰ)化合物。
Figure 9980600400491
其中R3是杂环烷氧基的式(Ⅰ)化合物可以从其中Z是烷氧基的式4化合物制备。首先，将该烷氧基脱烷基化，得到对应的其中Z是羟基的式5化合物，然后与杂环烷基卤化物[如4-(2-氯乙基)吗啉，1-(2-氯乙基)吡咯烷等]反应。该脱烷基化反应既可以在卤化有机溶剂如二氯甲烷中与三溴化硼进行，也可以通过在纯净的吡啶翁盐酸盐中加热化合物4进行。烷基化反应在碱(如碳酸钾，碳酸铯等)存在下，在极性有机溶剂如乙腈，二甲基甲酰胺，丙酮等中进行。
或者，通过化合物5与烷基二卤化物反应，然后将所得卤代烷氧基中间体与杂环基(如哌嗪，吗啉，吡咯烷等)在上述反应条件下反应，可以制成杂环烷基。烷基二卤化物如1-溴-2-氯乙烷，1-氯-3-碘丙烷等都是商品。(ⅱ)如下所示，可由式5化合物制备其中R3是-O-(亚烷基)-R9(其中R9是-COOH,-COR10,-COOR11或-CONR12R13)的式(Ⅰ)化合物。
其中R3是-O-(亚烷基)-R11的式(Ⅰ)化合物可通过式5化合物与式X-(亚烷基)-CO2R11反应制备，其中X是卤素。将该酯水解得到游离酸(R9是-COOH)，如果需要，在适当偶合剂(如羰基二咪唑，N,N-二环己基碳化二亚胺等)存在下，用式NR12R13的胺(其中R12和R13定义同发明概述)处理所得酸，将该酸转变成其中R9是-CONR12R13的式(Ⅰ)化合物。
其中R9是-COR10的式(Ⅰ)化合物可以由其中R9是-COOH的式(Ⅰ)化合物制成。首先，将该酸转化成Weinreb酰胺，然后用Grignard试剂或式R10MgBr或R10Li有机锂试剂处理。(ⅲ)其中R3是-NH-(亚烷基)-R9(其中R9是-COOH,-COR10,-COOR11,-CONR12R13或杂环烷基氨基)的式(Ⅰ)化合物可由其中Z是硝基的式4化合物制成：首先将硝基还原成氨基，然后用上述方法制成。(ⅳ)其中R3是杂烯基，杂炔基，杂环烯基，杂环炔基，杂烷基或杂环烷基的式(Ⅰ)化合物可以制备如下：
其中R3是杂烯基，杂炔基，杂环烯基或杂环炔基的式(Ⅰ)化合物可以通过其中Z是卤素的式4化合物与杂烯，杂炔，杂环烯或杂环炔在钯(Ⅱ)催化剂如二氯双(三苯膦)钯(Ⅱ)存在下，在有机碱如二异丙胺等中反应制成。杂烯，杂炔如烯丙醇，丙炔醇，3-丁炔-1-醇，丙炔胺都是商品。杂环炔可以通过炔基卤化物与杂环反应制成。例如，2-吗啉-1-基丙-1-炔可以通过丙炔基溴化物与吗啉反应制成。在催化的氢化反应条件下进行双键或三键的还原反应，得到相应的其中R3是杂环烷基或杂烷基的式(Ⅰ)化合物。(ⅴ)可以根据PCT申请W0 97/46524所述方法由其中R3是氨基的式(Ⅰ)化合物制成其中R3是-NHSO2R6,-NHSO2NR7R8或NHC(X)R23R24(其中X是-O-或-S-)的式(Ⅰ)化合物。
其中R1是酰基的式(Ⅰ)化合物可以通过将对应的其中R1是氢的式(Ⅰ)化合物与式R1COL的酰基化剂在酰基化反应条件下如在卤素中反应制成，其中L是离去基团。该反应在碱如氢氧化钠，碳酸铯等存在下进行。方法(b)
或者，由其中Z定义如上的式6的酯制备式(Ⅰ)化合物。首先，利用上述方法(a)(ⅰ-ⅴ)所述反应条件将化合物6中的Z基团转化成R3基团。将化合物7与乙腈阴离子缩合，得到式8 2-酮基乙腈，然后利用上述方法(a)所述反应条件将其转化成式(Ⅰ)化合物。
其中R2是硫烷基或烷基的式(Ⅰ)化合物可依照U.S.Pat.No.5,712,303所述方法制成。流程B
其中R2是氢的式(Ⅰ)化合物和发明概述中定义的其他基团的另一种合成方法如下所述。
Figure 9980600400521
式9 2-氰基-3-乙氧基丙烯酸酯与式3肼缩合，得到式10 5-氨基-4-乙氧基羰基吡唑。该缩合反应在适当极性有机溶剂如乙醇，异丙醇等中进行。在有机醇溶剂(如甲醇，乙醇等)中用碱水溶液(如氢氧化锂等)水解化合物10，得到相应的式11 5-氨基-4-羧基吡唑。用二吡啶基二硫化物处理化合物11，然后将所得硫代吡啶基酯衍生物12与上示有机金属试剂如Grignard试剂或有机锂试剂反应，得到式(Ⅰ)化合物。流程C
其中R2是氢的式(Ⅰ)化合物及上面定义的其他基团的另一种合成方法如下：
Figure 9980600400531
式11 5-氨基-4-羧基吡唑经过热脱羧基化反应得到对应的式13 5-氨基吡唑。然后用上述方法(a)和(b)将化合物13转化成式(Ⅰ)化合物。
在方法(a)中，用以下方法将式13化合物转化成式(Ⅰ)化合物。首先，用适当的氨基保护基(如叔丁氧羰基等)保护化合物13中的氨基，得到相应的氨基-保护的式14化合物。在有机金属置换反应条件下[例如，烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)，二烷基氨基，或优选N,O-二甲基羟基氨基]，用酸衍生物式R3COL处理化合物14，其中L是离去基团，然后除去氨基保护基，得到式(Ⅰ)化合物。在2当量烷基锂(如叔丁基锂等)存在下及质子惰性的有机溶剂如四氢呋喃中进行亲核取代反应。除去氨基保护基的反应条件取决于保护基的性质。例如，如果保护基是叔丁氧羰基，则要用酸如三氟乙酸，盐酸等处理将其除去。
式R3COL酸衍生物可以用有机化学领域已知的方法制备。例如，其中L是N,O-二甲基羟基氨基的酸衍生物可以用以下方法从其对应的酸制成。首先，用适当的氯化剂如草酰氯将该酸转化成酰氯，然后N,O-二甲基羟胺盐酸盐在有机碱三乙胺存在下进行处理。
在方法(b)中，式10化合物经过溴化得到式15 5-氨基-4-溴-吡唑。该溴化反应是在适当极性有机溶剂如二甲基甲酰胺中与适当溴化剂如N-溴琥珀酰亚胺一起进行。然后，利用上述流程C方法(a)所述反应条件将化合物15转化成式(Ⅰ)化合物。
第三方面，本发明提供了下式中间体：其中Z是羟基，硝基或卤素基团，以及A,B,R4,R5和R6定义如上。
在第四个方案中，本发明提供了含有式(Ⅰ)化合物和可药用赋形剂的药物或药物组合物。实用性
式(Ⅰ)化合物是p38 MAP激酶抑制剂，因此，式(Ⅰ)化合物以及含有它们的组合物被用于治疗风湿性关节炎，骨关节炎，脊椎炎，骨吸收病，脓血病，脓毒性休克，中毒性休克综合征，内毒素休克，肺结核，动脉粥样硬化，糖尿病，成年人呼吸困难综合征，慢性肺炎，发烧，牙周病，溃疡性结肠炎，pyresis，阿尔茨海默病和帕金森病。优选地，本发明化合物和药物可用于治疗炎症，尤其是关节炎。测试
通过实施例15所述体外测定法说明式(Ⅰ)化合物抑制p38 MAP激酶的能力。式(Ⅰ)化合物抑制TNF-α的能力分别由实施例16和17中详细描述的体外和体内测定法加以说明。本发明化合物的抗炎活性用实施例18所述的诱使测定中老鼠身患关节炎的辅助剂加以测定。给药和药物组合物
总之，本发明化合物可以通过任何可接受的用于类似用途药物的给药方式以治疗有效的剂量给药。本发明化合物即活性成分的实际用量将取决于多种因素，如所要治疗疾病的严重程度，治疗对象的年龄和健康状况，所用化合物的效力，给药途径和剂型等等。
式(Ⅰ)化合物的治疗有效用量范围约为0.1-50mg/kg(患者体重)/天；优选约为1-30mg/kg/day。因此，对于70kg病人的给药，最优选的剂量范围约为每天70mg-1.2g。
总之，本发明化合物将以药物组合物形式用下列任何一种途径给药：口服，全身性(例如，透皮，鼻内或采用栓剂)或胃肠外(例如，肌肉内，静脉内或皮下)。优选的给药方式是采用适宜的日剂量方案进行口服，可以根据痛苦程度进行调节。组合物可以制成以下各种形式：片剂，丸剂，胶囊剂，半固体，粉剂，缓释制剂，溶液，悬浮剂。酏剂，气溶胶或其他任何合适的组合物。
制剂形式的选择取决于多种因素，如给药方式(例如，对于口服给药，优选剂型为片剂，丸剂或胶囊剂)和药物的生物利用度。近来，人们已经对生物利用度表现很差的药物进行了药剂方面的开发，根据这个原理，可以通过增加表面积，即减小颗粒尺寸来增加生物利用度。例如，U.S.Pat.No.4,107,288描述粒径范围为10-1,000nm的药剂，其中，活性成分被托在大分子交联基体上。U.S.Pat.No.5,145,684一种药剂的制备过程，在表面改性剂存在下其中的药物被碾成纳米级的颗粒(平均粒径为400n.m)，然后被分散在液体介质中，得到高生物利用度显著提高的药剂。
在这些组合物中一般都含有式(Ⅰ)化合物和至少一种可药用赋形剂。可接受的赋形剂是无毒的有助给药的且对式(Ⅰ)化合物的治疗作用没有反作用的。这些赋形剂可以是任何固体，半固体，甚至是气溶胶组合物，气体赋形剂对本领域技术人员来说一般也可以使用。
固体药物赋形剂包括：淀粉，纤维素滑石，葡萄糖，乳糖，蔗糖，明胶，麦芽，稻米，面粉，白垩，硅胶，硬脂酸镁，硬脂酸钠，一硬脂酸甘油酯，氯化钠，脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油，丙二醇，水，乙醇，以及各种油，包括石油，动物油，植物油或合成原料，如花生油，豆油，矿物油，芝麻油等。优选的液体载体，尤其是用于注射液的，包括水，盐水，葡萄糖水溶液和乙二醇。
压缩空气可以将本发明化合物分散成气溶胶形式。适用于这一目的的惰性气体有氮，二氧化碳等。
其他合适的药物赋形剂将其制剂如Remington’s PharmaceuticalSciences,edited by E.W.Martin(Mack Publishing Company,18th ed.,1990)所述。
制剂中化合物的用量可以在本领域技术人员使用的范围内变化。般来说，相对于制剂总重制剂中可以含有约0.01-99.99wt％式(Ⅰ)化合物，并配平一种或多种合适的药物赋形剂。其中化合物的含量优选约为1-80wt％。含有式(Ⅰ)化合物的具有代表性的药剂如实施例14所述。
实施例
下面的制备实施例和实施例能使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。它们不应被认为是对本发明范围的限制，而应被认为是它们的代表和对它们的解释。括号中的号码为表Ⅰ中的CPD#。实施例15-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-{3-(吗啉-4-基)丙-1-炔基}苯甲酰基]吡唑(3)步骤1
于-78℃将正丁基锂(214ml,340mmol,1.6M己烷溶液)滴加到乙腈(23.8ml,460mmol)的无水四氢呋喃溶液(1000ml)中。将反应混合物搅拌20分钟后用20分钟滴加4-溴苯甲酰氯的无水四氢呋喃溶液(50ml)。1小时后加入饱和氯化铵(200ml)，并让反应混合物升至室温。用***萃取产物，1N盐酸(400ml)洗涤。真空除去有机相，剩余物溶解于乙酸乙酯。加入氢氧化铵，过滤得到固体。将所得固体重新溶解于乙酸乙酯，并用2N盐酸洗涤。有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩，得到2-(3-溴苯甲酰基)-乙腈(16.6g)为固体。步骤2
将2-(3-溴苯甲酰基)乙腈(16.5g,73.6mmol)和N,N-二苯基甲脒(14.5g,73.6mmol)的二甲苯(100ml)化合物在氮气中加热回流。3小时将反应混合物冷却到室温，并用***稀释，得到2-(3-溴苯甲酰基)-3-苯基氨基丙烯腈(17.9g)为固体。步骤3
将4-氟苯基肼(4.25g,33.7mmol)和2-(3-溴苯甲酰基)-3-苯基氨基丙烯腈(10.0g,30.7mmol)的乙醇(100ml)混合物在氮气中加热回流。4小时后将反应混合物冷却到室温，用己烷稀释，得到5-氨基-4-(3-溴苯甲酰基)-1-(4-氟苯基)吡唑(9.7g)为固体。
用上述步骤3的2,4-二氟苯基肼代替4-氟苯基肼，得到5-氨基-4-(3-溴苯甲酰基)-1-(2,4-二氟苯基)吡唑。步骤4
将5-氨基-4-(3-溴苯甲酰基)-1-(4-氟苯基)吡唑(1.3g,4.16mmol)，4-(丙-2-炔基)吗啉(2.1g,16.6inmol)[制备如下：用30分钟将炔丙基(7.5ml,84mmol)的***(50ml)滴加到吗啉(14.7ml,168mnaol)的***(50ml)溶液中，并将反应混合物加热回流。16小时将反应混合物冷却到室温，经Buchner漏斗过滤。浓缩滤液，用快速色谱纯化(梯度洗脱，20-100％EtOAc/己烷)，得到4-(丙-4-炔基)吗啉(5.0g)]，双(三苯膦)-氯化钯(0.29g,0.42mmol)和碘化铜(0.079g,0.42mniol)的二异丙胺(60ml)混合物在氩气中加热到70℃。10小时后将反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，盐水洗涤，硫酸钠干燥。真空除去有机相，粗产物经快速色谱纯化(梯度洗脱，含0.2％NH4OH的EtOAc-5％MeOH/EtOAc)，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-吗啉-4-基丙-1-炔基)苯甲酰基-吡唑。将其转化成盐酸盐，并从甲醇/乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到1.4g纯产物。
用上述实施例1所述方法但用下列化合物分别替代步骤4中的4-(丙-2-炔基)-吗啉：1-(丙-2-炔基)-4-甲基哌嗪，1-(丙-2-炔基)哌啶，2-丙炔-1-醇，1-二甲氨基-2-丙炔，及2-甲基-3-丁炔-2-醇；得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]苯甲酰基}吡唑·2HCl(8)，5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-{3-(哌啶-1-基)丙-1-炔基}苯甲酰基]吡唑·HCl(9)，5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-羟基丙-1-炔基)苯甲酰基]吡唑(7)，5-氨基-4-[3-(3-二甲氨基丙-1-炔基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑·HCl(12)，及5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)苯甲酰基]吡唑(87)。
用上述实施例1所述方法但用2,4-二氟苯基肼代替步骤3中的4-氟苯基肼，以及用下列化合物分别代替步骤4中的4-(丙-2-炔基)-吗啉：用3-乙炔基吡啶代替，得到5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-(3-吡啶基乙炔基)苯甲酰基]吡唑(88)，用3-(S,S-二氧-硫代吗啉-4-基)-1-丙炔代替，得到5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-{3-(S,S-二氧-硫代吗啉-4-基)-1-丙炔基}苯甲酰基]吡唑(89)，及用1-乙炔基环戊醇代替，得到5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-{2-(1-羟基环戊基)乙炔基}苯甲酰基]吡唑(94)。实施例25-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-吗啉-4-基丙基)苯甲酰基]-吡唑盐酸盐(6)
将5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-吗啉-4-基丙-1-炔基)-苯甲酰基]吡唑(0.45g,1.0mmol)[按实施例1所述制备]和5％Pd/C(0.07g)的乙醇(20ml)溶液在氢气中搅拌。搅拌16小时后用Celite_过滤，并将滤液真空浓缩。粗产物经快速色谱纯化(梯度洗脱，含0.2％NH4OH的EtOAc-15％MeOH/EtOAc)。将产物转化成盐酸盐，并从甲醇/乙酸乙酯的化合物中重结晶，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-吗啉-4-基丙基)苯甲酰基]吡唑·HCl(0.3g,mpt.211.9-212.6℃)为固体。
用上面实施例2所述方法，但用下列化合物分别代替5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-吗啉-4-基丙-1-炔基)苯甲酰基]吡唑：5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]苯甲酰基}吡唑，5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-{3-(哌啶-1-基)丙-1-炔基}苯甲酰基]吡唑，5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-羟基丙-1-炔基)苯甲酰基]吡唑，5-氨基-4-[3-(3-二甲氨基丙-1-炔基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑，5-氨基-1-(4-氟苯基)4-[3-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔基)苯甲酰基]吡唑，5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-(3-吡啶基乙炔基)苯甲酰基]吡唑，5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-{3-(S,S-二氧-硫代吗啉-4-基)-1-丙炔基}苯甲酰基]吡唑，5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-{2-(1-羟基环戊基)乙炔基}苯甲酰基]吡唑，及5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-{2-(1-羟基环戊基)乙炔基}苯甲酰基]吡唑；分别得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯甲酰基}吡唑(30)；5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-哌啶-1-基丙基)苯甲酰基]吡唑(32)；5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-羟基丙基)苯甲酰基]吡唑；5-氨基-4-[3-(3-二甲基氨基丙基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑；5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-羟基-3-甲基丁基)苯甲酰基-吡唑(90)，5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-(3-吡啶基乙基)苯甲酰基]吡唑(91)，5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-{3-(S,S-二氧-硫代吗啉-4-基)丙基}苯甲酰基]吡唑(92)，5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-{2-(1-羟基环戊基)乙基}苯甲酰基]吡唑(93)，及5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-{2-(1-羟基环戊基)乙基}苯甲酰基]吡唑(94)。实施例35-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-{2-(吗啉-4-基)乙氧基}苯甲酰基]-吡唑盐酸盐(14)
Figure 9980600400601
步骤1
将3-羟基苯甲酸甲酯(8.0g,56mmol)和4-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐(15.7g,84mmol)和碳酸钾(11.5g,83mmol)的甲苯(50ml)混合物加热回流。4天后将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。有机相盐水洗涤，然后用稀盐酸萃取。分离酸相，用5N氢氧化钠酸化，然后将产物萃取到乙酸乙酯。真空除去有机相，剩余物用快速色谱纯化(梯度洗脱：3％丙酮/二氯甲烷)，得到3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酸甲酯(9.0g)为油。步骤2
于-78℃将二异丙基氨化锂(18.8ml,37mmol,2.0M的庚烷/四氢呋喃/乙基苯溶液)滴加到乙腈(1.58g,37mmol)的无水四氢呋喃(50ml)溶液中。搅拌反应混合物30分钟后用10分钟滴加3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酸甲酯的无水四氢呋喃(50ml)溶液。15分钟后加水，允许反应混合物升至室温。分出水相，用稀盐酸酸化至pH7。将产物萃取到乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥。真空除去有机相，得到2-[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]乙腈(5.0g)为油，无需纯化即可用于下步反应。步骤3
氮气中将2-[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]乙腈(5.0g)和N,N-二苯基甲脒(5.0g,25.5mmol)的二甲苯(150ml)在100℃加热。3小时后将反应混合物冷却至室温，用己烷稀释，得到2-[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酰基]-3-苯基氨基-丙烯腈(5.0g)为固体。步骤4
将4-氟苯基肼(1.0g,6.8mmol)和2-[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-苯甲酰基]-3-苯基氨基丙烯腈(2.0g,5.3mmol)的乙醇(30ml)混合物在氮气中加热回流。6小时后将反应混合物冷却到室温，用水稀释。将产物萃取到乙酸乙酯，有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。经快速色谱纯化(梯度洗脱：CH2Cl2-3％MeOH/CH2Cl2)，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酰基]吡唑，然后将其转化成盐酸盐(0.7g,mpt.191.6-192.5℃)。
分别用2-氟苯基肼和2,6-二氯苯基肼代替上述步骤4的4-氟苯基肼，得到5-氨基-1-(2-氟苯基)-4-[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酰基]吡唑(97)，及5-氨基-1-(2,6-二氯苯基)-4-[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酰基]吡唑(98)。实施例45-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(吡啶-3-基)苯甲酰基]吡唑(20)步骤1
氩气中将5-氨基-4-(3-溴苯甲酰基)-1-(4-氟苯基)吡唑(0.9g,2.5mmol)[按上面实施例1所述制备]，吡啶-3-硼酸，1,3-丙烷二醇环酯(0.5g,3mmol)，磷酸钾(0.8g,3.73mmol)和四三膦钯(0.3g,0.25mmol)的二噁烷(20ml)的混合物在85℃加热。16小时后将反应混合物冷却到室温，并将其倒入盐水中。将产物萃取到乙酸乙酯，硫酸钠干燥，然后过滤。真空除去有机相，剩余物经快速色谱纯化(梯度洗脱：40-80％乙酸乙酯/己烷)，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(吡啶-3-基)苯甲酰基]-吡唑(0.50g)，再从乙酸乙酯重结晶(mpt.222.2-223.0)。
用甲基碘的乙酸乙酯处理5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(吡啶-3-基)苯甲酰基]吡唑，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(N-甲基吡啶翁-3-基)苯甲酰基]吡唑碘化物(59)。
用上面步骤1中的5-氨基-4-(3-溴苯甲酰基)-1-(2,4-二氟苯基)吡唑替代5-氨基-4-(3-溴苯甲酰基)-1-(4-氟苯基)吡唑，然后转化成其盐酸盐，得到5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-(吡啶-3-基)苯甲酰基]吡唑·HCl(99)。实施例55-氨基-4-[3-(2-氨基磺酰乙基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑(50)步骤1
氩气中将5-氨基-4-(3-溴苯甲酰基)-1-(4-氟苯基)吡唑(1.5g,4.14mmol)[按上面实施例1所述制备]，乙烯基磺酰胺(1.33g,12.4mmol)，双(三苯膦)氯化钯(0.3g,0.42mmol)和三乙胺(6ml,43mmol)的二甲基甲酰胺(18ml)混合物在100℃加热。16小时后将反应混合物冷却到室温，并倒入1N盐酸中。将产物萃取到乙酸乙酯，盐水洗涤，硫酸钠干燥并过滤。真空除去有机相，剩余物经快速色谱纯化(梯度洗脱：40-80％乙酸乙酯/己烷)，得到5-氨基-4-[3-(2-氨基磺酰乙烯基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑，从甲醇/乙酸乙酯/己烷的混合物中重结晶，得到0.78g所需产物。步骤2
在50 psi.氢气下将装有5-氨基-4-[3-(2-氨基磺酰乙烯基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)-吡唑(2.1g,5.43mmol)氢氧化钯(O.6g)的甲醇(150ml)混合物的Parr装置摇晃。4天后用Celite_过滤反应混合物，将滤液浓缩。剩余物经快速色谱纯化(梯度洗脱：40-100％乙酸乙酯/己烷)，得到粗产物。将其从甲醇/乙酸乙酯/己烷重结晶，得到5-氨基-4-[3-(2-氨基磺酰基乙基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑(0.95g,mpt.170-170.4℃)为固体。
用乙烯基甲基砜替代上面步骤1中的乙烯基磺酰胺，得到5-氨基-4-[3-(2-甲基磺酰基乙基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑(100)。实施例65-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(吗啉-4-基甲基羰基)-苯甲酰基]吡唑(18)
Figure 9980600400641
步骤1
氩气中将5-氨基-4-(3-溴苯甲酰基)-1-(4-氟苯基)吡唑(3.5g,9.7mmol)[胺上面实施例1所述制备]，所丁基-(1-乙氧基乙烯基)锡(4.3ml,12.36mmol)和四(三苯膦)钯(1.0g,0.87mmol)的二甲基甲酰胺(25ml)混合物在95℃加热。16小时后将反应混合物冷却到室温，并慢慢加入10％盐酸水溶液(25ml)。30分钟后用乙酸乙酯稀释反应混合物，Celite_过滤，分离有机相，用盐水洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。剩余物经快速色谱纯化(梯度洗脱：10-60％乙酸乙酯/己烷)，得到5-氨基-4-[3-(1-乙氧基乙烯基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑，将其溶解于四氢呋喃。加入1N盐酸(20ml)，反应混合物在室温下搅拌16小时。分离有机相，盐水洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物经快速色谱纯化(梯度洗脱：20-50％乙酸乙酯/己烷)，然后从乙酸乙酯/己烷混合物重结晶，得到5-氨基-4-[3-乙酰基苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑(2.0g)。步骤2
氮气下在回流状态下的溴化铜(2.2g,9.85mmol)的乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)混合物(100ml)的悬浮液中加入5-氨基-4-[3-乙酰基苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑(1.6g,4.95mmol)的二氯甲烷溶液(25ml)。16小时后浓缩反应混合物，剩余物在重亚硫酸钠和乙酸乙酯之间分配。分离有机相，盐水洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。剩余物经快速色谱纯化(梯度洗脱：10-40％乙酸乙酯/己烷)，得到5-氨基-4-[3-(2-溴乙酰基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑(0.47g)为固体。步骤3
在吗啉(0.25ml,2.79mmol)二甲基甲酰胺(5ml)悬浮液中加入5-氨基-4-[3-(2-溴乙酰基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑(0.22g,0.56mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液。16小时后将反应混合物倒入盐水中，将产物萃取到乙酸乙酯。分离有机相，盐水洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。剩余物快速色谱纯化(梯度洗脱：乙酸乙酯-10％甲醇/乙酸乙酯)，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(吗啉-4-基甲基羰基)苯甲酰基]吡唑(0.05g)为固体。实施例75-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-羟基乙基)苯甲酰基]吡唑(118)
Figure 9980600400651
步骤1
于0℃在3-溴苯基乙酸(10g,46.5mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入乙硼烷(70ml,1.0M的四氢呋喃溶液)。让反应混合物升至室温。16小时后再将反应混合物冷却到0℃，滴加水(50ml)。分离有机相，盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。剩余物经快速色谱纯化(梯度洗脱：40-60％乙酸乙酯/己烷)，得到3-(2-羟乙基)溴苯(9.0g)。步骤2
于0℃在3-(2-羟乙基)溴苯(4.0g,20mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.6g,24mmol)，二甲氨基吡啶(0.61g,5mmol)和三乙胺(3.6ml,25.9mmol)。1小时后先后用盐水和饱和氯化铵洗涤反应混合物，硫酸钠干燥，真空浓缩。剩余物经快速色谱纯化(梯度洗脱：0-10％己烷/乙酸乙酯)，得到3-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)溴苯(6.0g)。步骤3
将(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯(26ml,154mmol)和4-氟苯基肼(19.4g,154mmol)的乙醇(125ml)混合物加热回流。16小时后将反应混合物冷却到室温。滤出固体，干燥后得到5-氨基-4-乙基羧基-1-(4-氟苯基)吡唑(28g)，将其悬浮于1N氢氧化锂(100ml)和甲醇(250ml)的混合物。将反应混合物加热回流。16小时后经烧结漏斗过滤过滤反应混合物，滤液用2N盐酸(65ml)酸化。滤出固体并干燥，得到5-氨基-4-羧基-1-(4-氟苯基)吡唑(21g)。步骤4
将5-氨基-4-羧基-1-(4-氟苯基)吡唑(15g,68mmol),aldrathiol-2(14.9g,68mmol)和三苯膦(17.8g,68mmol)的乙腈(2L)混合物在室温搅拌。16小时后滤出产物，干燥后得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-(2-吡啶基硫代羧基)吡唑(14g)。步骤5
在一个烘干的装有镁屑(0.386g,15.9mmol)和四氢呋喃(10ml)的烧瓶中加入3-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)溴苯(5.0g,15.9mmol)，并将反应混合物加热回流。3小时后将反应混合物冷却到室温，加入5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-(2-吡啶基硫代羧基)吡唑(2.37g,7.6mmol)并继续搅拌16小时。真空浓缩反应混合物，剩余物溶解于乙酸乙酯，用氯化铵水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥。真空除去有机相，剩余物经快速色谱纯化(梯度洗脱：10-30％乙酸乙酯/己烷)，得到5-氨基-1-(4-氟苯基1)-4-[3-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)苯甲酰基]吡唑(1.20g)。步骤6
在5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-苯甲酰基]吡唑(1.2g,3.0mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液中加入四丁基-氟化铵(3.6ml,3.6mmol,1M的四氢呋喃溶液)。1小时后将反应混合物倒入盐水中，将产物萃取到乙酸乙酯。有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。剩余物经快速色谱纯化(梯度洗脱：40-100％乙酸乙酯/己烷)，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-羟基乙基)苯甲酰基]吡唑(0.8g)。实施例85-氨基-1-(4-氟苯基)-4-{3-[4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-苯甲酰基]吡唑二盐酸盐(31)的合成步骤1
在5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-羟基乙基)苯甲酰基]吡唑(0.8g,2.5mmol)的吡啶(10ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.29ml,3.7mmol)。2小时后将反应混合物倒入2N盐酸(40ml)中，并将产物萃取到乙酸乙酯。有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，剩余物经快速色谱纯化(梯度洗脱：40-100％乙酸乙酯/己烷)，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-甲磺酰氧基乙基)苯甲酰基]吡唑(0.87g)。步骤2
将5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-甲磺酰氧基乙基)-苯甲酰基]吡唑(0.22g,0.55mmol),N-甲基哌嗪(0.18ml,1.64mmol)和碳酸钾(0.22g,1.64mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)混合物在70℃加热。4小时后将反应混合物冷却到室温，然后倒入水中，并将产物萃取到乙酸乙酯。有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。剩余物经快速色谱纯化(梯度洗脱：乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯)，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-{3-[4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯甲酰基}，然后将其转化成盐酸盐(mpt.272.9-273.9)。实施例95-氨基-4-[3-(2-氨基乙基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)-吡唑盐酸盐(47)步骤1
将5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-甲磺酰氧基乙基)-苯甲酰基]吡唑(0.40g,0.99mmol)，叠氮化钠(0.19ml,2.97mmol)和碳酸钾(0.41g,2.97mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)混合物在室温搅拌。16小时后将反应混合物倒入盐水中，并将产物萃取到乙酸乙酯。有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。剩余物经快速色谱纯化(梯度洗脱：20-50％乙酸乙酯/己烷)，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-叠氮基乙基)苯甲酰基]吡唑(0.32g)。步骤2
在5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-叠氮基乙基)苯甲酰基]吡唑(0.31g,0.9mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入三苯膦(3.55g,1.36mmol)。48小时后将反应混合物真空浓缩。剩余物溶解于2N氢氧化钠，将产物萃取到乙酸乙酯。有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将产物转变成其盐酸盐，并从甲醇-乙酸乙酯混合物重结晶，得到5-氨基-4-[3-(2-氨基乙基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑盐酸盐(0.22g)。实施例105-氨基-4-[3-(叔丁氧羰基甲氧基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑步骤1
在一个烘干的装有镁屑(0.408g,17mmol)和四氢呋喃(10ml)的烧瓶中加入3-溴苯甲醚(3.1g,17mmol)，并将反应混合物加热回流。2小时后将反应混合物冷却到室温，加入5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-(2-吡啶基硫代羧基)吡唑(1.5g,4.8mmol)并继续搅拌1小时。用水淬灭反应混合物，将产物萃取到乙酸乙酯。有机相用氯化铵水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥。真空除去有机相，剩余物经过滤和己烷洗涤，得到5-氨基-1-(4-氟苯基1)-4-(甲氧基苯甲酰基)吡唑(1.20g)。步骤2
在5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-(3-甲氧基苯甲酰基)-吡唑(3.0g,10.0mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入三溴化硼(51ml,51mmol,1M的二氯甲烷溶液)。1小时后将反应混合物倒入盐水，并用乙酸乙酯萃取产物。有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-羟基苯甲酰基]吡唑(2.4g)。步骤3
将5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-羟基苯甲酰基]吡唑(1.0g,3.3mmol)，溴乙酸叔丁酯(1.4g,7.2mmol)和碳酸钾(1g,7.2mmol)的乙腈混合物在70℃加热过夜。冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释后过滤。真空浓缩滤液，剩余物经快速色谱纯化(梯度洗脱：10％丙酮/己烷)，得到5-氨基-4-[3-(叔丁氧羰基甲氧基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑(1.2g)为固体。实施例115-氨基-4-[3-羧基甲氧基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑(119)
Figure 9980600400691
步骤1
将5-氨基-4-[3-(叔丁氧羰基甲氧基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑(1.0g,3.3mmol)和三氟乙酸(15ml,194mmol)的二氯甲烷(15ml)的混合物在室温搅拌过夜。真空除去有机相，剩余物溶解于甲苯。浓缩溶液，剩余物与乙酸乙酯和己烷一起研磨，得到5-氨基-4-[3-(羧基甲氧基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑(0.8g)为固体。实施例125-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(甲基氨基羰基甲氧基)苯甲酰基]吡唑(34)
Figure 9980600400701
步骤1
在5-氨基-4-[3-(羧基甲氧基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)-吡唑(0.5g,1.43mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入羰基二咪唑(0.3g,1.85mmol)，并将反应混合物在60℃加热。1小时后加入甲胺(10ml,5mmol,0.5M的四氢呋喃溶液)，在60℃反应过夜。冷却反应混合物并用乙酸乙酯稀释。分离有机相，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。真空除去有机相，剩余物经快速色谱纯化(梯度洗脱：20-30％丙酮/己烷)，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(甲基氨基羰基甲氧基)苯甲酰基]吡唑(0.25g,mpt.195.6-196.3℃)为固体。
按照上面实施例12所述方法，但用吗啉替代甲胺，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(吗啉-4-基羰基甲氧基)-苯甲酰基]吡唑(35)。实施例135-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-{3-(吗啉-4-基)丙氨基}苯甲酰基]吡唑(48)
Figure 9980600400702
步骤1
用10分钟将苯甲酰基乙腈(14.5g,10mmol)分批加到冷发烟硝酸(50ml)中。将反应混合物搅拌15分钟，然后倒入冰中。滤出固体，从乙醇重结晶，得到2-(3-硝基苯甲酰基)-乙腈(5.4g)为棕色固体。步骤2
将2-(3-硝基苯甲酰基)乙腈(13.75g,72.3mmol)和N,N-二苯基甲脒(14.2g,72.3mmol)的二甲苯(200ml)混合物在氮气下加热回流。3小时后将反应混合物冷却到室温，用二甲苯稀释，得到2-(3-硝基苯甲酰基)-3-苯基氨基乙腈(15.7g)为黄色固体。步骤3
将4-氟苯基肼(2.24g,15.57mmol)和2-(3-硝基苯甲酰基)-3-苯基氨基丙烯腈(4.15g,14.16mmol)的乙醇(50ml)混合物在氮气下加热回流。1小时后将反应混合物冷却到室温，并继续搅拌3小时。滤出固体并干燥，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-(3-硝基苯甲酰基)吡唑(4.5g)为固体。步骤4
将5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-(3-硝基苯甲酰基)吡唑(4.0g,24.52mmol)，铁粉(3.84g,68mmol)和氯化铵(3.84,71.78mmol)和乙醇(135ml)和水(64ml)的混合物在氮气下加热回流。1小时后将反应混合物冷却到室温，并搅拌过夜。经Celite_过滤反应混合物，将滤液真空浓缩。剩余物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩，得到5-氨基-4-(3-氨基-苯甲酰基)-1-(4-氟苯基)吡唑(3.5g)为固体。步骤5
将5-氨基-4-(3-氨基苯甲酰基)-1-(4-氟苯基)吡唑(0.5g,1.6mmol)，1-溴-3-氯丙烷(0.26g,1.6mmol)和碳酸铯(0.52g,1.6mmol)的二甲基甲酰胺(25ml)混合物在80℃加热。2天后将反应混合物冷却到室温，并用乙酸乙酯稀释。有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。剩余物经快速色谱纯化(梯度洗脱：20％丙酮/己烷)，得到5-氨基-4-[3-(3-氯丙氨基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑(0.2g)为固体。步骤6
将5-氨基-4-[3-(3-氯丙氨基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)-吡唑(0.05g,0.13mmol)，吗啉(0.1ml,1.1mmol)，碳酸钾(0.1g)和碘化钾(0.1g)的乙腈(3ml)混合物加热回流。2天后将反应混合物倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取产物。分离有机相，盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。剩余物经快速色谱纯化(梯度洗脱：3％MeOH/CH2Cl2)，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-{3-(吗啉-4-基)丙氨基}-苯甲酰基]吡唑为固体。实施例145-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-{2-(哌啶-1-基)乙氧基}苯甲酰基]吡唑盐酸盐(81)
Figure 9980600400721
步骤1
5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-羟基苯甲酰基]吡唑(由实施例10步骤2得到，1.5g,5.05mmol)与甲苯混合(50mL)。加入2-溴乙醇(1.79mL,25.23mmol)，然后将反应混合物冷却到0℃。加入三苯膦(5.425g,20.69mmol)叠氮二羧酸二乙酯(3.26mL,20.69mmol)。让反应混合物冷却到室温。搅拌16小时后用NH4Cl饱和水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，(MgSO4)干燥，过滤并真空浓缩。产物(5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-溴乙氧基)苯甲酰基]吡唑)经硅胶柱色谱纯化，用40∶1CH2Cl2/MeOH洗脱，然后与***一起搅拌20分钟，过滤并干燥，得到0.785g产物。步骤2
将5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-溴乙氧基)苯甲酰基]吡唑(0.6g,1.48mmol)与哌啶(1.47mL,14.8mmol)和乙醇(10mL)混合，并加热16小时。将反应混合物真空浓缩。所得剩余物在NaHCO3饱和水溶液和乙酸乙酯之间分配，然后用乙酸乙酯萃取三次。干燥有机萃取液(MgSO4)，过滤，真空浓缩，经硅胶柱色谱纯化，用16∶1CH2Cl/MeOH洗脱。将产物溶解于乙酸乙酯，然后加入乙酸(1.0M,1.0当量)，形成盐酸盐。滤出该盐并干燥，得到0.413g 5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-{2-(哌啶-1-基)乙氧基}苯甲酰基]吡唑·HCl(mpt210.2-211.2℃)。
采用步骤2，但分别用二乙醇胺，二甲胺，N-甲基哌嗪，2-氨基乙醇，双(2-甲氧基乙基)胺，二乙胺，甲胺，氨和3-氧哒嗪代替哌啶，得到下列化合物：
Figure 9980600400751
Figure 9980600400761
实施例155-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰基]吡唑(82)
5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-羟基苯甲酰基]吡唑(得自实施例10步骤2，0.5g,1.68mmol),2-吡啶基甲醇(0.81mL,8.41mmol)，三苯膦(1.81g.6.9mmol)和叠氮羧酸二乙酯(1.09mL,6.9mmol))在甲苯(50mL)中混合。将反应混合物搅拌16小时，然后用NH4Cl饱和水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次。从乙酸乙酯将产物萃取到10％HCl水溶液中。水相用NaOH中和，乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)有机萃取液，过滤并真空浓缩。剩余物经硅胶柱色谱纯化，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到0.165g 5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰基]吡唑(mpt.176.1-177.3℃)。
分别用乙醇酸，1-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮和4-羟基哌啶代替2-吡啶甲醇，得到下列化合物：
Figure 9980600400781
实施例165-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-异丙氨基羰基氧基苯甲酰基]吡唑(83)
Figure 9980600400791
将5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-羟基苯甲酰基]吡唑(得自实施例10步骤2,0.30g,1.01mmol)与K2CO3(0.418g,103.03mmol)和THF(6mL)混合。将混合物在冰浴中冷却，并加入异氰酸异丙酯(0.12mL,1.21mmol)。允许反应甚至室温，并搅拌16小时。用水淬灭反应混合物，乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。将剩余物在甲醇和二氯甲烷中搅拌1小时，然后过滤，得到0.118g 5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-异丙氨基羰基氧基苯甲酰基]吡唑(mpt.225.2-230.1℃)。
用异氰酸乙酯代替异氰酸异丙酯，制成5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-乙基氨基羰基氧基苯甲酰基]吡唑(84)。Mpt.201.2-202.8℃。实施例175-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-碘苯甲酰基]吡唑
Figure 9980600400792
步骤1
将正丁基锂(30.5ml,76mmol,2.5M的己烷溶液)滴加到冰冷(0℃)的二异丙胺(10.6ml,76mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液中。添加结束后将溶液保持在0℃10分钟，然后冷却到-50℃。将该冷LDA溶液加到-50℃的乙腈(2.37ml,45.3mmol)和4-碘苯甲酸乙酯(10.0g,36.2mmol)的无水四氢呋喃(18ml)溶液中。添加结束后将反应物在-50℃搅拌3小时，然后升温至0℃。加入饱和氯化铵(20ml)，然后让反应混合物升至室温。用***萃取出产物，用1N乙酸(50ml)洗涤。有机相用盐水(50ml)洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩成红色油。该油经过小硅胶塞子被纯化，用3∶1-2∶1己烷/乙酸乙酯梯度洗脱。将从洗脱柱得到的馏分真空浓缩，得到2-(3-碘苯甲酰基)-乙腈(8.3g)为黄色油。步骤2
将2-(3-碘苯甲酰基)乙腈(36.2g,133.5mmol)和N,N-二苯基甲脒(26.2g,133.5mmol)的甲苯(200ml)混合物在氮气下加热回流。8小时后将反应混合物冷却到室温，用***(200ml)稀释，得到2-(3-碘苯甲酰基)-3-苯基氨基丙烯腈(31.2g)为固体。步骤3
将4-氟苯基肼(26.6g,211mmol)和2-(3-碘苯甲酰基)-3-苯基氨基丙烯腈(79g,211mmol)的乙醇(400ml)混合物在氮气下加热回流。30分钟后将反应混合物冷却到室温，用己烷稀释，得到5-氨基-4-(3-碘苯甲酰基)-1-(4-氟苯基)吡唑(75.1g)为固体。
分别用4-甲基苯基肼，3-甲氧基苯基肼，4-氨磺酰苯基肼，2,4-二甲基苯基肼，2-甲基苯基肼，4-氯-2-甲基苯基肼，4-甲磺酰基苯基肼，2-乙基苯基肼和2,4-二氟苯基肼分别代替上述步骤3中的4-氟苯基肼，分别得到5-氨基-4-(3-碘苯甲酰基)-1-(4-甲基苯基)吡唑，5-氨基-4-(3-碘苯甲酰基)-1-(3-甲氧基苯基)吡唑，5-氨基-4-(3-碘苯甲酰基)-1-(4-氨磺酰苯基)吡唑，5-氨基-4-(3-碘苯甲酰基)-1-(2,4-二甲基苯基)吡唑，5-氨基-4-(3-碘苯甲酰基)-1-(2-甲基苯基)吡唑，5-氨基-4-(3-碘苯甲酰基)-1-(4-氯-2-甲基苯基)吡唑，5-氨基-4-(3-碘苯甲酰基)-1-(4-甲磺酰基苯基)吡唑，5-氨基-4-(3-碘苯甲酰基)-1-(2-乙基苯基)吡唑，及5-氨基-4-(3-碘苯甲酰基)-1-(2,4-二氟苯基)吡唑。实施例185-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(1,2-二羟基乙基)苯甲酰基]吡唑(85)步骤1
在5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-碘苯甲酰基]吡唑(10g,24.6mmol)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液中加入乙烯基甘油三丁酸酯(vinyltributytin)(8.57g,27.0mmol)四三苯膦钯(O)(1.42g,1.23mmol)。用氩气给所得溶液脱气，然后在100℃保留12小时。将反应物冷却到室温后倒入500ml蒸馏水中，然后用1∶1***/乙酸乙酯萃取(3×100ml)。用盐水(150ml)洗涤有机相，MgSO4干燥，然后真空浓缩成棕色油。将该油进行快速柱色谱纯化，用5∶1-4∶1己烷/乙酸乙酯除去杂质，接着用3∶1-2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱所要产物。真空浓缩洗脱柱流出的馏分，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-乙烯基苯甲酰基]吡唑(4.48g)为白色固体。步骤2
在5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-乙烯基苯甲酰基]吡唑(4.48g.13.95mmol)的50ml叔丁醇悬浮液中加入N-甲基吗啉N-氧化物(1.79g,15.35mmol)的50ml蒸馏水。室温下在此混合物中加入2.5％四氧化锇的叔丁醇(5.25ml,0.42mmol)溶液。5小时后用乙酸乙酯(25ml)稀释匀化的反应物，然后分离有机相，用盐水(25ml)洗涤，MgSO4干燥，然后真空浓缩成棕色油。该油经快速柱色谱纯化，用1∶1己烷/乙酸乙酯除去杂质，并用乙酸乙酯洗脱所要产物。真空浓缩从洗脱柱得到的馏分，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(1,2-二羟基乙基)苯甲酰基]吡唑(4.48g)为白色泡沫。该泡沫与己烷(2.36g)研制成固体。
用5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-碘苯甲酰基]吡唑和5-氨基-1-(2-甲基苯基)-4-[3-碘苯甲酰基]吡唑分别代替上述步骤1中的5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-碘苯甲酰基]吡唑，分别得到5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-(1,2-二羟基乙基)苯甲酰基]吡唑(103)，及5-氨基-1-(2-甲基苯基)-4-[3-(1,2-二羟基乙基)苯甲酰基]吡唑(109)。实施例195-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-(1-哌啶基甲基)-苯甲酰基]吡唑(86)
Figure 9980600400821
步骤1
在5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-(1,2-二羟基乙烷)苯甲酰基]吡唑(10.1g,28mmol)的100ml叔丁醇悬浮液中加入100ml蒸馏水和高碘酸钠(18.06g,84mmol)。2小时后通过真空过滤收集固体沉淀物，用300ml蒸馏水洗涤，真空干燥后得到8.28g 5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-甲酰基苯甲酰基]吡唑为白色固体。步骤2
在5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-甲酰基苯甲酰基]吡唑(0.3g,0.92mmol)，哌啶(0.1ml,1.0mmol)，乙酸(0.05ml)的1,2-二氯乙烷(5ml)溶液中加入三乙氧基硼氢化物(0.29g,1.37mmol)。在室温搅拌12小时后用10％盐酸和乙酸乙酯(10ml)稀释反应混合物。分离出水相，用氢氧化钠中和至pH9,然后用乙酸乙酯萃取。分离出合并的有机相，用盐水(25ml)洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩成棕色油。该油经快速柱色谱纯化，用1∶1己烷/乙酸乙酯除去杂质，然后用乙酸乙酯洗脱出所要产物。真空浓缩从洗脱柱得到的馏分，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(1-哌啶基甲基)-苯甲酰基]吡唑为油(0.211g)。该化合物从己烷/乙酸乙酯研制成固体。
分别用下列化合物代替上述步骤1中的哌啶：吗啉，N-甲基哌嗪，4-羟基哌啶，2-氨基吡啶，3-氨基吡啶，4-甲基咪唑，25 3-氨基吡唑，及2-甲基咪唑；得到下列化合物：
Figure 9980600400841
Figure 9980600400851
实施例205-氨基-1-(3-甲基苯基)-4-[3-(N-氧化吡啶-3-基)苯甲酰基]吡唑(70)
Figure 9980600400861
氩气下将5-氨基-4-(3-碘苯甲酰基)-1-(2-甲基苯基)吡唑(得自实施例17,0.98g,2.4mmol)，频哪醇二硼(0.68g,2.7mmol),[1,1’-双(二苯膦)二茂铁]二氯钯(0.2g,24mmol)和乙酸钾(0.72g,7.3mmol)的DMF(10ml)混合物在80℃加热。2小时后将反应混合物冷却到室温，加入3-溴吡啶N-氧化物(47g,2.7mmol),[1,1’-双(二苯膦)二茂铁]二氯钯(0.2g,24mmol)和2M碳酸钠(6.1ml,12.2mmol)，然后加热到80℃。16小时后将反应混合物冷却到室温，倒在盐水中，用乙酸乙酯萃取出产物。有机相用硫酸钠干燥，过滤，然后将溶液蒸发至干。剩余物经快速色谱纯化(梯度洗脱：乙酸乙酯至20％甲醇/乙酸乙酯)，从甲醇/乙酸乙酯/己烷重结晶后得到5-氨基-1-(3-甲基苯基)-4-[3-(N-氧化吡啶-3-基)苯甲酰基]吡唑(0.57g,mpt.190.5-191.2℃)。
用下列化合物代替5-氨基-4-(3-碘苯甲酰基)-1-(2-甲基苯基)吡唑/3-溴吡啶N-氧化物：5-氨基-4-(3-碘苯甲酰基)-1-(4-甲基苯基)吡唑/3-溴吡啶，5-氨基-4-(3-碘苯甲酰基)-1-(3-甲氧基苯基)吡唑/3-溴吡啶，5-氨基-4-(3-碘苯甲酰基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡唑/3-溴吡啶，5-氨基-4-(3-碘苯甲酰基)-1-(2,4-二甲基苯基)吡唑/3-溴吡啶，5-氨基-4-(3-碘苯甲酰基)-1-(2-甲基苯基)吡唑/3-溴吡啶-N-氧化物，5-氨基-4-(3-碘苯甲酰基)-1-(4-氯-2-甲基苯基)吡唑/3-溴吡啶，5-氨基-4-(3-碘苯甲酰基)-1-(4-甲磺酰基苯基)吡唑/3-溴吡啶，及5-氨基-4-(3-碘苯甲酰基)-1-(2,4-二氟苯基)吡唑/2-溴咪唑，分别得到下列化合物(最好是盐酸盐)：5-氨基-1-(4-甲基苯基)-4-[3-(吡啶-3-基)苯甲酰基]吡唑(65)，5-氨基-1-(3-甲氧基苯基)-4-[3-(吡啶-3-基)苯甲酰基]吡唑(66)，5-氨基-1-(4-氨磺酰基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基)苯甲酰基]吡唑(68)，5-氨基-1-(2,4-二甲基苯基)-4-[3-(吡啶-3-基)苯甲酰基]吡唑(69)，5-氨基-1-(2-甲基苯基)-4-[3-(N-氧化吡啶-3-基)苯甲酰基]吡唑(70)，5-氨基-1-(4-氯-2-甲基苯基)-4-[3-(吡啶-3-基)苯甲酰基)吡唑(73)，5-氨基-1-(4-甲磺酰基苯基)4-[3-(吡啶-3-基)苯甲酰基]吡唑(75)，5-氨基-1-(2-乙基苯基)-4-[3-(吡啶-3-基)苯甲酰基]吡唑(76)，及5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-(咪唑-2-基)苯甲酰基]吡唑(77)。实施例215-氨基-1-(2,4-二甲基苯基)-4-[3-(N-氧化吡啶-3-基)苯甲酰基]吡唑(60)
Figure 9980600400871
在5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-(吡啶-3-基)苯甲酰基]吡唑(4.6g,12.2mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入3-氯过氧基苯甲酸(5.6g,18.3mmol)，然后将混合物在室温搅拌。4小时后加入10％亚硫酸钠水溶液(50ml)。0.5小时后分离出有机相，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，然后过滤。将滤液浓缩至干，剩余物经快速色谱纯化(梯度洗脱：乙酸乙酯至30％甲醇/乙酸乙酯)，从甲醇重结晶后得到5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-(N-氧化吡啶-3-基)苯甲酰基]吡唑(1.3g,Mpt.251.1-251.7℃)。实施例225-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[吡啶-4-基)苯甲酰基]吡唑(61)
Figure 9980600400881
氩气下将5-氨基-4-(3-溴苯甲酰基)-1-(2.4-二氟苯基)吡唑(0.93g,2.5mmol),4-三丁基甲锡烷基吡啶(1.0g,2.7mmol)和双(三苯膦)氯化钯(0.17g,2.5mmol)的DMF(15ml)混合物在100℃加热。16小时后将反应混合物冷却到室温，并加入10％氟化钾水溶液(30ml)。1小时后将反应混合物倒在盐水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。剩余物经快速色谱纯化(梯度洗脱：50-100％乙酸乙酯/己烷至5％甲醇/乙酸乙酯)，从甲醇/乙酸乙酯重结晶后得到5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-(吡啶-4-基)苯甲酰基]j吡唑(0.42g,Mpt.218-226℃)。实施例235-氨基-1-(2,4-二甲基苯基)-4-[3-(吡啶-3-基)苯甲酰基]吡唑HCl盐(69)步骤1
在-78℃氩气下向叔丁基锂(165ml,264mmol)的丁醚(250ml)溶液中加入3-溴吡啶(25.4ml,264mmol)。1小时后加入二乙基甲氧基硼烷(52ml,396mmol)。允许混合物升至室温。16小时后加水和盐水，分离出有机相，用硫酸钠干燥，然后浓缩。将所得浆液溶解于异丙醇(500ml),冷却并滤出产物，得到二乙基(3-吡啶基)硼烷(29.8g)。步骤2
氩气下将二乙基(3-吡啶基)硼烷(176.4g,1.2mole)，3-碘苯甲酸甲酯(262g,1mole)，磷酸钾(318.4g,1.5mole)和三三苯膦钯(O)(57.8g,0.05mole)的DMF(1000ml)溶液加热到80℃。10小时后用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取。滤出有机相，用水洗涤。在有机相中加入浓HCl(65ml)。分离出有机相，用HCl水溶液萃取。合并的酸萃取液用乙酸乙酯处理，然后用50％氢氧化钠水溶液(55ml)处理。分离出有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥。过滤溶液并浓缩，得到3-(吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(145.3g)。步骤3
在3-(吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(126.2g,0.59mole)的THF(600ml)溶液中加入乙腈(37ml,0.71mole)，并将反应物冷却到-40℃。滴加二异丙基氨化锂溶液(590ml,1.18mole)。30分钟后加入甲醇(25ml)，再过30分钟加水(110ml)。允许反应混合物升至10℃，加入乙酸乙酯。分离各相，水相用1 M HCl酸化。水相用乙酸乙酯萃取，己烷稀释，然后用盐水洗涤。浓缩有机相，与N,N’-二苯基甲脒(120g,0.61mole)在800ml乙酸乙酯中混合。将混合物在室温下搅拌。3天后过滤收集产物，从异丙醇/己烷重结晶，得到2-(3-吡啶-3-基)苯基-3-苯基丙烯腈(100g)。步骤4
将2-(3-吡啶-3-基)苯基-3-苯基丙烯腈(1.0g,3mmol)和2,4-二甲基苯基肼(0.4g,3mmol)的乙醇(30ml)溶液在氮气下加热回流。6小时后将反应物冷却到室温，并浓缩至干。剩余物经快速柱色谱纯化(梯度洗脱：40-100％乙酸乙酯/己烷至10％甲醇/乙酸乙酯)。将纯化的产物重新溶于乙酸乙酯，并加入HCl/***，制成盐。从甲醇/乙酸乙酯重结晶后分离得到5-氨基-1-(2,4-二甲基苯基)-4-[3-(吡啶-3-基)苯甲酰基]吡唑盐酸盐(0.74g,m.pt.250.7-251.8℃)。
依照上面实施例23所述方法，但用下列化合物代替步骤4中的2,4-二甲基苯基肼：苯基肼，2-甲基-4-氯苯基肼，4-甲氧基苯基肼，4-甲磺酰基苯基肼，2-乙基苯基肼，4-异丙基苯基肼，2-甲氧基苯基肼，3-氯-4-甲基苯基肼，3-氟苯基肼，及3-氟-6-甲基苯基肼；分别得到下列化合物：
Figure 9980600400911
Figure 9980600400921
实施例245-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-{2(R),3-二羟基丙氧基}苯甲酰基]吡唑(106)
Figure 9980600400951
步骤1
在5-氨基-4-(3-羟基苯甲酰基)-1-(4-氟苯基)吡唑(0.5g,1.68mmol)的5ml无水二甲基甲酰胺溶液中加入D-α,β-异亚丙基甘油-γ-甲苯磺酸酯(0.72g,2.52mmol)，然后加入无水碳酸钾(0.695g.5.04mmol)。氩气下将反应物加热到80℃。24小时后将反应物冷却到室温，并加入500mg D-α,β-异亚丙基甘油-γ-甲苯磺酸酯，并将反应在氩气下升回到80℃。8小时后将反应混合物冷却到室温，用蒸馏水(50ml)稀释，并用***萃取出产物。合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，MgSO4干燥，然后真空浓缩成黄色油。该油经快速硅胶柱色谱纯化，用2∶1-1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱。真空浓缩从洗脱柱得到的馏分，得到556mg所要的乙醛。步骤2
在上步所得乙醛(0.556g,1.35mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入蒸馏水(2ml)和对甲苯磺酸一水合物(5mg)。氩气下将溶液加热至80℃。2小时后将反应混合物冷却到室温，真空浓缩出黄色油。将该油溶解于乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠(50ml)。分离出有机相，MgSO4干燥，然后真空浓缩成白色固体。从己烷/乙酸乙酯重结晶，得到196mg所要的二醇(Mpt.150.2-153.0℃)。实施例255-氨基-1-(4-氟苯基)-4-噻吩甲酰基-吡唑(114)
依照实施例1步骤2所述方法，但用2-(2-噻吩甲酰基)乙腈代替2-(3-溴苯甲酰基)乙腈，然后进行步骤3，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-(2-噻吩甲酰基)-吡唑。
依照实施例1步骤2所述方法，但用2-(2-呋喃甲酰基(furanoyl))乙腈代替2-(3-溴苯甲酰基)乙腈，然后进行步骤3，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-(2-呋喃甲酰基)-吡唑(115)。
依照实施例1步骤2所述方法，但用2-(2-甲基-3-呋喃甲酰基)乙腈代替2-(3-溴苯甲酰基)乙腈，并且用2,4-二氟苯基肼取代步骤3中的4-氟苯基肼，得到5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-(2-甲基呋喃-3-酰基)-吡唑(116)。
依照实施例1步骤2所述方法，但用2-(6-喹啉甲酰基)乙腈代替2-(3-溴苯甲酰基)乙腈，并且用2,4-二氟苯基肼取代步骤3中的4-氟苯基肼，得到5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-(6-喹啉酰基)-吡唑·HCl(117)(mpt.220-259.2℃)。实施例26
以下是含有式(Ⅰ)化合物的代表性药物制剂。片剂
将以下各成分充分混合，然后压制成单剂量片。
成分 每片含量，mg
本发明化合物玉米淀粉微晶纤维素钠(croscarmellose sodium)乳糖硬脂酸镁  40050251205
胶囊剂将以下各成分充分混合，并装入硬明胶胶囊。
成分 每胶囊含量，mg
本发明化合物乳糖，喷干硬脂酸镁 2001482
悬浮制剂将以下各成分充分混合，制成口服给药用悬浮液。
成分 含量
本发明化合物富马酸氯化钠羟苯甲酸甲酯氢苯甲酸丙酯砂糖山梨糖醇(70%溶液)Veegum K(Vanderbilt Co.)矫味剂着色剂蒸馏水 1.0g0.5g2.0g0.15g0.05g25.5g12.85g1.0g0.035ml0.5mg补充至100ml
注射剂将以下成分充分混合，制成注射剂。
成分 含量
本发明化合物乙酸钠缓冲液，0.4MHCl(1N)或NaOH(1N)水(蒸馏的，灭菌的) 0.2g2.0ml调至适当的pH补充至20ml
除了水之外，将其他所有成分合并，搅拌的同时加热至60-70℃。加入足量的60℃水并剧烈搅拌，使各成分乳化，然后补充水至100g。栓剂
整个栓剂重2.5g，是由本发明化合物与Witepsol_H-15(饱和植物脂肪酸的甘油三脂；Riches-Nelson,Inc.,New York)混合而成，其各种成分如下：
成分     含量
本发明化合物Witepsol_H-15     500mg配平
实施例27对p-3 8(MAP)激酶的抑制，体外测定
本发明化合物对p-38 MAP激酶的体外抑制活性是通过测量p-38激酶将γ-磷酸酯从γ-33P-ATP传输到髓磷脂基础蛋白(MBP)的传输性能来实现的，所用方法是稍微修改的Ahn,N.G.等人在《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.) Vol.266(7),4220-4227,(1991)中所述方法。
重组p-38 MAP激酶的磷酰化形式在大肠杆菌(E.Coli)中表达为SEK-1和MIEKK，采用亲和力色谱法用Nickel柱将其纯化。
将磷酰化的p-38 MAP激酶稀释在激酶缓冲液[20 mM 3-(N-吗啉代)丙磺酸，pH 7.2，25 mM β-磷酸甘油酯，5 mM乙二醇-双(β-氨基***)-N，N，N’，N’-四乙酸，1mM钒酸钠，1mM二硫苏糖醇，40mM氯化镁)。将溶解于DMSO的试验化合物或仅有DMS0的对照组加到上述溶液中，然后将样品在30℃培养10分钟。加入含有MBP和γ-33p-ATP的混合底物(类似鸡尾酒)使激酶反应开始。在30℃继续培养20分钟，加入0．75％磷酸终止反应。用磷纤维素膜(Millipore，Bedford，MA)从残余的γ-33p-ATP中分离出磷酰化MBP，然后用闪烁计数器(Packard，Meriden，CT)进行定量。
测定中所用本发明化合物是活化的。本发明相同化合物的p-38抑制活性(表示为IC50，即造成被测p-38酶50％被抑制的浓度)如下(“CPD”表示“化合物”)：
 CPI＃ IC50,μM  CPD＃ IC50’μM
 1  1.81   19  1.45
 2  3.29   21  2.18
 3  1.78   27  2.72
 4  6.18   33  1.12
 6  1.74   38  6.31
 9  1.32   43  6.52
 14  1.27   50  1.25
实施例28对THP1细胞中LPS-诱导产生TNF-α的抑制，体外测定
本发明化合物抑制TNF-α释放的能力用稍微修改的Blifeld,C.等人在《移植术》(Transplantation),Vol.51(2),498-503,(1991)中所述方法进行测定。(a)TNF生物合成的引入：
将THP-1细胞悬浮于培养基[含有15％胎牛血清，0.02mM巯基乙醇的2-RPMI(Gibco-BRL,Gailthersburg,MD)]，浓度为2.5×106细胞/ml，然后加到96孔滴定板中(每孔均为0.2ml)。将试验化合物溶解于DM80，然后用培养基稀释，使最后DM80的浓度为5％。将20μl等分的试验溶液或只有DM80的培养液(对照组)加到每个孔中。将细胞在37℃培养30分钟。在各孔中加入LPS(Sigma,St.Louis,MO)，使最终浓度达到0.5μg/ml，然后继续培养细胞2小时。培养结束时收集培养液的上清液,其中TNF-α的含量用下述ELISA测定法确定。(b)ELISA测定法：
人体中TNF-α的含量可用Reimund,J.M.等人.GUT.Vol.39(5),684-689(1996)所述两种抗TNF-α抗体(2TNF-H22和2TNF-H34)，用具体捕获的ELISA测定法进行测定。
将聚苯乙烯96孔滴定板用每孔50μl抗体2TNF-H22的PBS(10μg/ml)覆盖/包裹，然后在4℃潮湿箱内培养过夜。用PBS洗涤滴定板，然后用5％无脂干奶的PBS在室温阻断1小时，并用0.1％BSA(胎牛血清白蛋白)的PBS洗涤。
TNF标准是由人体重组TNF-α(R&D Systems,Minneapolis,MN)储藏液制成。测定中所用标准的浓度开始时为10ng/ml，然后按6个半对数稀释系列浓度进行。
将25μl等分上述培养液之上清液或TNF标准或只有培养基(对照组)的培养液与25μl等分生物素基化的单克隆抗体2TNF-H34(2μg/ml的PBS，其中含有0.1％BSA)混合，然后加到各孔中。轻柔摇晃的同时将样品在室温培养2小时，然后用0.1％BSA的PBS洗涤三次。在各孔中加入含有0.416μg/ml过氧化酶-链霉抗生素蛋白和0.1％BSA的PBS的50μl过氧化酶-链霉抗生素蛋白。室温下将样品再培养1小时，然后用0.1％BSA的PBS洗涤四次。在各孔中加入50μlO-亚苯基二胺溶液(1μg/mlO-亚苯基-二胺和0.03％过氧化氢的0.2M柠檬酸酯缓冲液，pH4.5)，然后将样品在黑暗中培养30分钟。样品和参照物的光学密度分别从450nm和650nm处读取。TNF-α水平从450nm处光学密度与所用浓度的关系图中测定。
IC50值定义为450nm处吸收衰减的50％最大值所对应的试验化合物浓度。本发明化合物在本测定中是活化的。所选化合物的活性如下所示：
  CPD#  IC50,μM  CPD#  IC50,μM
  1   1.77   21   0.61
  2   6.30   27   0.83
  4   1.26   33   0.14
  6   1.04   38   0.69
  10   1.62   43   0.17
  13   0.77   50   0.51
  19   0.17
实施例29对鼠体内LPS-诱导产生TNF-α的抑制，体内测定
本发明化合物抑制TNF-α体内释放的能力用稍微修改的下列方法进行测定：Zanetti,G；Heumann,D.等人在“鼠体内出现静脉内或腹膜内注射的革兰氏阴性菌竞争后细胞因子的产生(Cytokine production afterintravenous or peritoneal Gram-negative bacterial challenge in mice)”《免疫学杂志》(J.Immunol),148,1890,(1992)，和Sekut,L.；Menius,J.A.等人在“不同动物炎症模型中全身性和局部性肿瘤坏死因子的升高水平意义的评价(Evaluation of the significance of elevated levels of systemic andlocalized tumor necrosis factor in different animal models of inflammation)”《临床医学实验杂志》(J.Lab.Clin.Med.),124,813,(1994)中所述方法。
用一周时间让体重110-140克的雌Sprague-Dawley鼠(CharlesRiver,Hollister,CA)适应环境。每8只鼠分成一组，给每只鼠口服溶解于水性载体的试验化合物或只服用载体(对照组)，载体中含有0.9％氯化钠，0.5％羧甲基-纤维素钠，0.4％聚山梨糖醇酯80，0.9％苄醇(CMC载体)。30分钟后给小鼠腹膜内注射LPS(50μg/kg,Sigma,St.Louis,MO)。1.5小时后给小鼠吸入CO2将其致死，然后用心穿刺术获取血液。以15,600xg速度离心5分钟使血液澄清，然后将血清转移到干净的试管中，放在-20℃下进行冷冻，直到根据制造商的协议用ELISA测定法(BiosourceInternational,Camarillo,CA)分析TNF-α时为止。
所选本发明化合物对TNF-α的抑制活性，即试验组相对于载体处理组(对照组)在30mg剂量时所测得的TNF-α浓度：
  CPD#    ％抑制    CPD#    ％抑制
   3     96     19     76
   8     86     34     75
   16     86
实施例30对鼠体内辅剂关节炎的测定，体内测定
本发明化合物的抗炎活性用鼠身上辅剂诱导的关节炎进行测定。简而言之，试验前用约一周时间让体重120-155克的雌Sprague-Dawley鼠(Charles River,Hollister,CA)适应房内环境。第一天在鼠尾靠近中心1/4处给动物透皮注射浓度为lmg/0.1ml的加热杀死和干燥的MycobacteriumButyricum(Difco,Bacto.,Des.,Lot 115979JAlEXP9/99)的0.1ml矿物油(Sigma,St.Louis,MO)悬浮液。
第7天将试验化合物溶于CMC载体进行给药，并且持续到第18天。在第18天进行化合物给药之后给动物称重。给四只爪子和尾巴水肿的程度临床打分。0-4分分配给每个爪子，0-3分分配给尾巴，这样，最大得分是19。如果在任一小关节部位(趾(指)内的，掌指的，跖趾的)或大关节部位(腕/腕骨，踝/踝骨)没有发现炎症征兆，则给多关节动物打0分。如果发现稍微有点儿发炎，则打1分；中度水肿打2分；严重水肿打3分；出现非常严重的水肿打4分。如果没有发现尾巴有任何水肿征兆或组织坏死，则打0分；如果接种物注射部位和附近组织稍微有些水肿，则打1分；如果尾巴的约1/4处发炎红肿或有组织坏死，则打2分；如果整个尾巴的1/4出现严重的坏死或水肿，则打3分。临床打分之后从末端胫骨处，即最接近跗骨关节的地方将两只后爪截掉。分别称重左右两只后爪并记录。
在本测定法进行的试验中本发明化合物表现出抗炎活性。
为了更明了和理解本发明，我们已经以说明和实施例方式详细阐述了上述本发明。显然，对于本领域技术人员来说，任何在所附权利要求书所要求的范围内的变化和修改都可以实施。因此，应该理解，上述描述只是为了说明而非限制本发明。

Claims (45)

1．式(Ⅰ)代表的一组化合物，
Figure 9980600400021
其中R1是氢，酰基或-P(O)(OH)2；R2是氢，卤素，烷基或烷硫基；A是芳基，杂芳基或任意与苯环稠合的杂环，条件是该杂环通过一个碳环原子与羰基相连；B是芳基或杂芳基环；R3选自下列基团：
(a)氨基，烷基氨基或二烷基氨基；
(b)酰基氨基；
(c)任意取代的杂环基；
(d)任意取代的芳基或杂芳基；
(e)杂烷基；
(f)杂烯基；
(g)杂炔基；
(h)杂烷氧基；
(i)杂烷基氨基；
(j)任意取代的杂环烷基；
(k)任意取代的杂环烯基；
(l)任意取代的杂环炔基；
(m)任意取代的杂环烷氧基或杂环氧基；
(n)任意取代的杂环烷基氨基；
(o)任意取代的杂环烷基羰基；
(p)杂烷基羰基；
(q)-NHSO2R6，其中R6是烷基，杂烷基或任意取代的杂环烷基；
(r)-NHSO2NR7R8，其中R7和R8相互独立地是氢，烷基或杂烷基；
(s)-Y-(亚烷基)-R9，其中
Y是单键，-O-,-NH-或-S(O)n-(其中n是一个0-2的整数)；及R9是氰基，任意取代的杂芳基，-COOH,-COR10,-COOR11,-CONR12R13，-SO2R14,-SO2NR15R16,-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R10是烷基或任意取代的杂环，R11是烷基，及R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18和R19独立地是氢，烷基或杂烷基；
(t)-C(=NR20)(NR21R22)，其中R20,R21和R22相互独立地代表氢，烷基或羟基，或R20和R21一起构成-(CH2)n-，其中n是2或3，及R22是氢或烷基；
(u)-NHC(X)NR23R24，其中X是-O-或-S-，及R23和R24相互独立地是氢，烷基或杂烷基；
(V)-CONR25R26，其中R25和R26相互独立地代表氢，烷基，杂烷基或任意取代的杂环烷基，或R25和R26与它们相连的氮原子形成一个任意取代的杂环；
(w)-S(O)nR27，其中n是一个0-2的整数，及R27是烷基，杂烷基，任意取代的杂环烷基或-NR28R29，其中R28和R29相互独立地是氢，烷基或杂烷基；
(x)环烷基烷基，环烷基炔基和环烷基炔基，它们均任意被烷基，卤素，羟基或氨基取代；
(y)芳基氨基亚烷基或杂芳基氨基亚烷基；
(z)Z-亚烷基-NR30R31或Z-亚烷基-OR32，其中Z是-NH-,-N(低级烷基)-或-O-，及R30,R31和R32相互独立地是氢，烷基或杂烷基；
(aa)-OC(O)-亚烷基-CO2H或-OC(O)-NR'R”(其中R’和R”相互独立地是氢或烷基)；及
(bb)杂芳基亚烯基或杂芳基亚炔基；R4选自下列基团：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)烷基；
(d)烷氧基；及
(e)羟基；R5选自下列基团：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)烷基；
(d)卤代烷基；
(e)硫代烷基；
(f)羟基；
(g)氨基；
(h)烷基氨基；
(i)二烷基氨基；
(j)杂烷基；
(k)任意取代的杂环；
(1)任意取代的杂环烷基；
(m)任意取代的杂环烷氧基；
(n)烷基磺酰基；
(o)氨基磺酰基，一烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺酰基；
(p)杂烷氧基；及
(q)羧基；R6选自下列基团：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)烷基；及
(d)烷氧基；以及这些化合物的前药，单一异构体，异构体混合物及其可药用盐。
2．根据权利要求1的化合物，其中R1是氢或酰基；R2是氢或烷基；A是芳基或杂芳基环。
3．根据权利要求1的化合物，其中R1是氢，酰基或-P(O)(OH)2；R2是氢，卤素，烷基或烷硫基；A是芳基，杂芳基或任意与苯环稠合的杂环，条件是该杂环通过一个碳环原子与羰基相连；B是芳基或杂芳基环；R3选自下列基团：
(a)氨基；
(b)酰基氨基；
(c)任意取代的杂环基；
(d)被选自卤素，烷基或烷氧基的取代基任意取代的杂芳基；
(e)杂烷基；
(f)杂烯基；
(g)杂炔基；
(h)杂烷氧基；
(i)杂烷基氨基；
(j)任意取代的杂环烷基；
(k)任意取代的杂环烯基；
(1)任意取代的杂环炔基；
(m)任意取代的杂环烷氧基；
(n)任意取代的杂环烷基氨基；
(o)任意取代的杂环烷基羰基；
(p)杂烷基羰基；
(q)-NHSO2R6，其中R6是烷基，杂烷基或任意取代的杂环烷基；
(r)-NHSO2NIR7R8，其中R7和R8相互独立地是氢，烷基或杂烷基；
(s)-Y-(亚烷基)-R9，其中
Y是单键，-O-,-NH-或-S(O)n-(其中n是一个0-2的整数)；及R9是氰基，杂芳基，-COOH,-COR10,-COOR11,-CONR12R13,-SO2R14,-SO2NR15R16,-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R10是烷基或任意取代的杂环，R11是烷基，及R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18和R19相互独立地是氢，烷基或杂烷基；
(t)-C(=NR20)(NR21R22)，其中R20,R21和R22分别代表氢，烷基或羟基，或R20和R21一起构成-(CH2)n-，其中n是2或3，及R22是氢或烷基；
(u)-NHC(X)NR23R24，其中X是-O-或-S-，及R23和R24相互独立地是氢，烷基或杂烷基；
(v)-CONR25R26，其中R25和R26独立地代表氢，烷基，杂烷基或任意取代的杂环烷基，或R25和R26与它们相连的氮原子形成一个任意取代的杂环；
(w)-S(O)nR27，其中n是一个0-2的整数，及R27是烷基，杂烷基，任意取代的杂环烷基或-NR28R29，其中R28和R29分别是氢，烷基或杂烷基；R4选自下列基团：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)烷基；及
(d)烷氧基；R5选自下列基团：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)烷基；
(d)卤代烷基；
(e)硫代烷基；
(f)羟基；
(g)氨基；
(h)烷基氨基；
(i)二烷基氨基；
(j)杂烷基；
(k)任意取代的杂环；
(l)任意取代的杂环烷基；及
(m)任意取代的杂环烷氧基；R6选自下列基团：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)烷基；及
(d)烷氧基。
4．根据权利要求1或2的化合物，其中R3是：
(a)任意取代的杂环基；
(b)被选自卤素，烷基，氨基，烷氧基，羧基，低级烷氧羰基，SO2R'(其中R’是烷基)或SO2NHR’R”(其中R’和R”分别是氢或烷基)的取代基任意取代的芳基或杂芳基；
(c)杂烷基；
(d)杂烯基；
(e)杂烷基氨基；
(f)杂烷氧基；
(g)任意取代的杂环烷基或杂环氧基；
(h)任意取代的杂环烯基；
(i)任意取代的杂环炔基；
(j)任意取代的杂环烷氧基；
(k)任意取代的杂环烷基氨基；
(l)任意取代的杂环烷基羰基；
(s)-Y-(亚烷基)-R9，其中
Y是单键，-O-或者-NH-；及R9是任意取代的杂芳基，-CONR12R13,-SO2R14,-SO2NR15R16,-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中，R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18和R19相互独立地是氢，烷基或杂烷基；
(x)环烷基烷基，环烷基炔基和环烷基炔基，它们均任意被烷基，卤素，羟基或氨基取代；
(y)芳基氨基亚烷基或杂芳基氨基亚烷基；或
(z)Z-亚烷基-NR30R31，其中Z是-NH-,-N(烷基)-或-O-，及R30和R31分别是氢，烷基或杂烷基。
5．根据权利要求1-4之一的化合物，其中R1和R2是氢，而B是苯基。
6．根据权利要求1-5之一的化合物，其中A是苯基。
7．根据权利要求1-6之一的化合物，其中R4是氢，而R5是卤素或烷基。
8．根据权利要求1-7之一的化合物，其中R5是氯，氟或甲基，而R6是氢，氯，氟，甲基或甲氧基。
9．根据权利要求5-8之一的化合物，其中R3是任意取代的杂芳基。
10．根据权利要求9的化合物，其中R3是吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，N-氧化吡啶-2-基，N-氧化吡啶-3-基，N-氧化吡啶-4-基或吡啶酮-2-基，所有这些都可以任意被取代。
11．根据权利要求9或10的化合物，其中R3在3位。
12．根据权利要求9-11之一的化合物，其中R4是4-F或2-Me，而R6是氢。
13．根据权利要求1-8之一的化合物，其中R3是任意取代的苯基。
14．根据权利要求13的化合物，其中R3是3-氨磺酰基苯基，3-甲磺酰基苯基，3-羧基苯基或3-乙氧羰基苯基。
15．根据权利要求13或14的化合物，其中R3在3位。
16．根据权利要求13-15之一的化合物，其中R5是4-F，而R6是氢。
17．根据权利要求1-8之一的化合物，其中R3是：
(a)杂烷基；
(b)杂烷氧基；
(c)杂烷基氨基；
(d)任意取代的杂环烷基；
(e)任意取代的杂环烷氧基；
(f)任意取代的杂环烷基氨基；
(g)-Y-(亚烷基)-R9，其中
Y是单键，-O-或者-NH-，及R9是任意取代的杂芳基，-CONR12R13,-SO2R14,-SO2NR15R16,-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18和R19相互独立地是氢，烷基或杂烷基；或
(h)Z-亚烷基-NR30R31，其中Z是-NH-,-N(烷基)-或-O-，及R30和R31分别是氢，烷基或杂烷基。
18．根据权利要求17的化合物，其中R3是杂烷基。
19．根据权利要求18的化合物，其中R3在3位且选自2-二甲氨基乙基，3-二甲氨基丙基，4-二甲氨基丁基，2-二甲氨基乙氨基，3-二甲氨基丙氨基，羟甲基，1,2-二羟基乙基，3-羟基-3-甲基-1-丁基或3-羟丁基。
20．根据权利要求18或19的化合物，其中R5是2-F，而R6是4-F。
21．根据权利要求18或19的化合物，其中R5是4-F，而R6是氢。
22．根据权利要求18或19的化合物，其中R5是2-Me，而R6是氢。
23．根据权利要求17的化合物，其中R3是杂烷氧基或杂烷基氨基。
24．根据权利要求23的化合物，其中R3在3位且选自3-二甲氨基丙氧基，2-二甲氨基乙氧基，2-羟基乙氧基，2,3-二羟基丙氧基，2-二甲氨基乙氨基和3-二甲氨基丙氨基。
25．根据权利要求23或24的化合物，其中R5是4-F或2-Me，而R6是氢。
26．根据权利要求17的化合物，其中R3是任意取代的杂环烷基，任意取代的杂环烷氧基或任意取代的杂环烷基氨基。
27．根据权利要求26的化合物，其中R3在3位且选自3-(吗啉-4-基)丙氧基，2-(吗啉-4-基)乙氧基，2-(2-氧-吡咯烷-1-基)乙氧基，3-(吗啉-4-基)丙基，2-(吗啉-4-基)乙基，4-(吗啉-4-基)丁基，3-(吗啉-4-基)丙氨基，2-(吗啉-4-基)乙氨基，4-羟基哌啶基甲基，2-(S,S-二氧-硫吗啉-4-基)乙基，3-(S,S-二氧-硫吗啉-4-基)丙基和N-甲基哌嗪甲基。
28．根据权利要求26或27的化合物，其中R5是4-F或2-Me，而R6是氢。
29．根据权利要求17的化合物，其中R3是-Y-(亚烷基)-R9，其中Y是单键，-O-或者-NH-，及R9是任意取代的杂芳基，-CONR12R13,-SO2R14,-SO2NR15R16,-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18和R19相互独立地是氢，烷基或杂烷基。
30．根据权利要求29的化合物，其中Y是单键，而R9是-SO2R14或-SO2NR15R16。
31．根据权利要求29或30的化合物，其中R3是甲磺酰基乙基或氨磺酰基乙基。
32．根据权利要求29-31之一的化合物，其中R5是4-F或2-Me，而R6是氢。
33．下列化合物：5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酰基]吡唑，5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-(3-吗啉-4-基丙基)苯甲酰基]吡唑，5-氨基-4-(3-氨基苯甲酰基)-1-(4-氟苯基)吡唑，5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-吗啉-4-基丙基)苯甲酰基]吡唑，5-氨基-4-[3-(2-氨基磺酰基乙烯基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑，5-氨基-4-(3-乙酰基氨基苯甲酰基)-1-苯基吡唑，5-氨基-4-[3-(2-氨基乙基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑，5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-吗啉-4-基丙基氨基)苯甲酰基]-吡唑，5-氨基-4-[3-(2-氨基磺酰基乙基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑，5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-(3-吡啶-3-基苯甲酰基)吡唑。
34．下列化合物：5-氨基-1-(2-甲基苯基)-4-[(3-吡啶-3-基)苯甲酰基]吡唑，5-氨基-1-(2-甲基苯基)-4-[3-(N-氧化吡啶-3-基)苯甲酰基]吡唑，5-氨基-4-[3-(2,3-二羟基丙氧基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑，5-氨基-4-[3-(1,2-二羟基乙基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑，5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(氨磺酰基苯甲酰基]吡唑，5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-羟基-3-甲基丁基)苯甲酰基]-吡唑，5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-(1-羟基环戊基)乙基)苯甲酰基]-吡唑，5-氨基-4-[3-(2-甲基磺酰基乙基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑，及5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-(2-羟基乙基磺酰基)苯甲酰基]-吡唑。
35．制备选自权利要求1的式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括：
(ⅰ)将式1的2-酮-3-苯基氨基丙烯腈
Figure 9980600400111
与式2肼反应，其中R3,R4,R5和R6定义同权利要求1，得到其中R1是氢的式(Ⅰ)化合物；或
(ⅱ)将式3的2-酮-3-苯基氨基丙烯腈
Figure 9980600400113
其中Z是羟基，硝基或卤素，而R4定义同权利要求1，与式2肼反应，得到式4化合物，然后将Z基团转化成所要的R3基团，得到其中R1是氢的式(Ⅰ)化合物；
(ⅲ)任意修饰R1,R3,R4,R5或R6基团；
(ⅳ)通过用酸处理，任意将上面步骤(ⅰ),(ⅱ)或(ⅲ)制备的式(Ⅰ)化合物转化成相应的酸加成盐；
(ⅴ)通过用碱处理，任意将上面步骤(ⅰ),(ⅱ)或(ⅲ)制备的式(Ⅰ)化合物转化成相应的游离碱；及
(ⅵ)任意分离上面步骤(ⅰ)-(ⅴ)制备的式(Ⅰ)化合物的立体异构体混合物，得到单一立体异构体。
36．制备选自权利要求1的式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括将式5化合物
Figure 9980600400121
其中R5和R6定义同权利要求1，而L是离去基团，在有机金属置换反应条件下与式
Figure 9980600400122
的有机金属试剂反应，其中R3和R4定义同权利要求1，而M是金属部分，得到其中R1是氢的式(Ⅰ)化合物；
(ⅱ)任意修饰R1,R3,R4,R5或R6基团；
(ⅲ)通过用酸处理，任意将上面步骤(ⅰ)或(ⅱ)制备的式(Ⅰ)化合物转化成相应的酸加成盐；
(ⅳ)通过用碱处理，任意将上面步骤(ⅰ)或(ⅱ)或制备的式(Ⅰ)化合物转化成相应的游离碱；及
(ⅴ)任意分离上面步骤(ⅰ)-(ⅴ)制备的式(Ⅰ)化合物的立体异构体混合物，得到单一立体异构体。
37．下式化合物
Figure 9980600400131
其中Z是羟基，硝基或卤素，而A,B,R4,R5和R6定义同权利要求1。
38．权利要求1-34之一的化合物作为药物的应用。
39．一种含有权利要求1-34之一的化合物和一种可药用赋形剂的药物。
40．用于控制或预防炎症的权利要求39的药物。
41．制备药物的方法，包括将根据权利要求1-34之一的化合物与可药用赋形剂混合，并将混合物制成盖仑制剂形式。
42．权利要求1-34之一的化合物用于治疗或预防炎症的用途。
43．权利要求1-34之一的化合物在制备治疗或预防炎症的药物中的用途。
44．根据权利要求35或36的方法制备的权利要求1-34之一的化合物。
45．上述新化合物、中间体、方法和制剂。
CNB998060046A 1998-05-05 1999-04-28 作为p-38map激酶抑制剂的吡唑衍生物 Expired - Fee Related CN1147476C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8425098P 1998-05-05 1998-05-05
US60/084,250 1998-05-05
US12241099P 1999-03-02 1999-03-02
US60/122,410 1999-03-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1300282A true CN1300282A (zh) 2001-06-20
CN1147476C CN1147476C (zh) 2004-04-28

Family

ID=26770756

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB998060046A Expired - Fee Related CN1147476C (zh) 1998-05-05 1999-04-28 作为p-38map激酶抑制剂的吡唑衍生物

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1075467B1 (zh)
JP (1) JP3590586B2 (zh)
KR (1) KR100404256B1 (zh)
CN (1) CN1147476C (zh)
AT (1) ATE292118T1 (zh)
AU (1) AU765030B2 (zh)
BR (1) BR9911013A (zh)
CA (1) CA2329065A1 (zh)
DE (1) DE69924480D1 (zh)
HK (1) HK1037374A1 (zh)
HR (1) HRP20000724A2 (zh)
HU (1) HUP0101581A3 (zh)
ID (1) ID27535A (zh)
IL (1) IL139169A0 (zh)
MA (1) MA26627A1 (zh)
NO (1) NO317985B1 (zh)
NZ (1) NZ507558A (zh)
PL (1) PL344004A1 (zh)
RU (1) RU2000130199A (zh)
TR (1) TR200003256T2 (zh)
TW (1) TW593282B (zh)
WO (1) WO1999057101A1 (zh)
YU (1) YU67600A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018059533A1 (zh) * 2016-09-29 2018-04-05 南京明德新药研发股份有限公司 p38αMAPK激酶抑制剂及其制备方法和应用
CN113015730A (zh) * 2018-11-13 2021-06-22 诺华股份有限公司 用于治疗与nlrp活性相关的病症的化合物和组合物

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020156104A1 (en) 1997-06-13 2002-10-24 Jerry L. Adams Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US6316466B1 (en) * 1998-05-05 2001-11-13 Syntex (U.S.A.) Llc Pyrazole derivatives P-38 MAP kinase inhibitors
CA2346448A1 (en) * 1998-12-16 2000-06-22 Warner-Lambert Company Treatment of arthritis with mek inhibitors
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
EP3222619A1 (en) 1999-04-15 2017-09-27 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US6399621B1 (en) 1999-08-10 2002-06-04 American Cyanamid Company N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1, 5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto
US6472528B1 (en) 1999-08-10 2002-10-29 Neurocrine Biosciences, Inc. Synthesis of substituted pyrazolopyrimidines
US6485746B1 (en) 2000-08-25 2002-11-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto
US6384221B1 (en) 1999-09-02 2002-05-07 Neurocrine Biosciences, Inc. Polymorphs of N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1,5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto
EP1235814B1 (en) 1999-11-23 2004-11-03 Smithkline Beecham Corporation 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/p38 KINASE INHIBITORS
RU2299879C2 (ru) * 2000-01-17 2007-05-27 Байер Акциенгезелльшафт Замещенные арилкетоны
CA2401697A1 (en) 2000-03-03 2001-09-07 Pfizer Products Inc. Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
WO2001087849A2 (en) 2000-05-12 2001-11-22 Genzyme Corporation Modulators of tnf- alpha signaling
DE60127420T2 (de) 2000-08-17 2007-11-29 Lumera Corp., Bothell Design und synthese von nlo-materialien für electro-optische anwendungen, die von thiophen abgeleitet sind
CZ20022642A3 (cs) * 2001-08-27 2003-09-17 Pfizer Products Inc. Způsob výroby dialkylpyridylboranů
DE60207273T2 (de) 2001-08-30 2006-07-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrrolverbindungen als entzündungshemmende Wirkstoffe
DE60310730T2 (de) 2002-07-09 2007-05-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische zusammensetzungen aus anticholinergica und p38 kinase hemmern zur behandlung von erkrankungen der atemwege
WO2004019873A2 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Scios Inc. Methods of promoting osteogenesis
CA2500225C (en) 2002-09-25 2011-01-18 Ube Industries, Ltd. Pyrazole compounds
DK1641764T3 (da) 2003-06-26 2011-11-21 Novartis Ag P38-kinasehæmmere på grundlag af 5-leddede heterocykliske forbindelser
US7244441B2 (en) 2003-09-25 2007-07-17 Scios, Inc. Stents and intra-luminal prostheses containing map kinase inhibitors
NZ551810A (en) * 2004-05-29 2010-09-30 7Tm Pharma As CRTH2 receptor ligands for medicinal uses
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
GB0513297D0 (en) * 2005-06-29 2005-08-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0603684D0 (en) * 2006-02-23 2006-04-05 Novartis Ag Organic compounds
WO2008000777A2 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Glaxo Group Limited Phenyl- pyrazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use
GB0621978D0 (en) * 2006-11-03 2006-12-13 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of p38 mitogen-activated protein kinase
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
PL2471786T3 (pl) 2009-08-07 2016-04-29 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Pochodna aminopirazolu
JP2011201794A (ja) * 2010-03-24 2011-10-13 Fujifilm Corp ５−アミノピラゾール誘導体及びその塩の製造方法
JP5620417B2 (ja) * 2011-02-07 2014-11-05 中外製薬株式会社 アミノピラゾール誘導体を含む医薬
RU2652795C2 (ru) * 2013-09-03 2018-05-03 Сареум Лимитед Производные 2-фенил-оксазол-4-карбоксамида, модулирующие активность jak и tyk2 киназ
ES2756175T3 (es) 2013-12-27 2020-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Genes mutantes guardián de fgfr y fármacos que se dirigen a los mismos
JP6762300B2 (ja) 2015-06-17 2020-09-30 中外製薬株式会社 アミノピラゾール誘導体
GB201612240D0 (en) 2016-07-14 2016-08-31 Mereo Biopharma 1 Ltd Method for producing a polymorphic form of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)-pyrazol-1-yl]-n-cyclopropyl-4-methylbenzamide
GB201612238D0 (en) 2016-07-14 2016-08-31 Mereo Biopharma 1 Ltd Method for producing a polymorphic form of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)-pyrazol-1-Yl]-n-cyclopropyl-4-methylbenzamide
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
CN114732910A (zh) 2017-10-05 2022-07-12 弗尔康医疗公司 P38激酶抑制剂降低dux4和下游基因表达以用于治疗fshd
EP3563848A1 (en) * 2018-04-30 2019-11-06 S.I.S.S.A. Scuola Internazionale Superiore di Studi Avanzati Serpin inhibitors for the treatment of prion and prion-like diseases
GB201815699D0 (en) * 2018-09-26 2018-11-07 Mereo Biopharma 1 Ltd Synthetic method
GB201815695D0 (en) * 2018-09-26 2018-11-07 Mereo Biopharma 1 Ltd Synthetic method

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ284157B6 (cs) * 1992-12-17 1998-08-12 Pfizer Inc. Pyrazolové a pyrazolopyrimidinové sloučeniny jako takové a pro léčbu chorob a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018059533A1 (zh) * 2016-09-29 2018-04-05 南京明德新药研发股份有限公司 p38αMAPK激酶抑制剂及其制备方法和应用
CN113015730A (zh) * 2018-11-13 2021-06-22 诺华股份有限公司 用于治疗与nlrp活性相关的病症的化合物和组合物

Also Published As

Publication number Publication date
AU4034899A (en) 1999-11-23
NO20005535D0 (no) 2000-11-02
ID27535A (id) 2001-04-12
JP3590586B2 (ja) 2004-11-17
IL139169A0 (en) 2001-11-25
HUP0101581A3 (en) 2002-07-29
NZ507558A (en) 2003-08-29
HUP0101581A2 (hu) 2002-03-28
HK1037374A1 (en) 2002-02-08
JP2002513784A (ja) 2002-05-14
ATE292118T1 (de) 2005-04-15
DE69924480D1 (en) 2005-05-04
TR200003256T2 (tr) 2001-04-20
KR20010043363A (ko) 2001-05-25
PL344004A1 (en) 2001-09-10
RU2000130199A (ru) 2002-11-10
YU67600A (sh) 2003-07-07
NO20005535L (no) 2000-11-02
EP1075467B1 (en) 2005-03-30
HRP20000724A2 (en) 2001-06-30
TW593282B (en) 2004-06-21
BR9911013A (pt) 2001-02-06
AU765030B2 (en) 2003-09-04
CA2329065A1 (en) 1999-11-11
KR100404256B1 (ko) 2003-11-01
EP1075467A1 (en) 2001-02-14
MA26627A1 (fr) 2004-12-20
WO1999057101A1 (en) 1999-11-11
NO317985B1 (no) 2005-01-17
CN1147476C (zh) 2004-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1147476C (zh) 作为p-38map激酶抑制剂的吡唑衍生物
CN1147486C (zh) 4-和5-炔基羟吲哚和4-和5-烯基羟吲哚
CN1115336C (zh) 1－苯基－苯并咪唑类化合物及其作为baga－a受体调节剂的用途
CN100338061C (zh) 炔－芳基磷酸二酯酶－4抑制剂
CN1107061C (zh) 趋化细胞因子受体－3拮抗剂
CN1230434C (zh) 用作激酶抑制剂的吲唑基取代的吡咯啉化合物
CN1230431C (zh) 用作类胰蛋白酶抑制剂的芳基甲胺衍生物
CN1151147C (zh) 作为5-ht受体拮抗剂的吲哚衍生物
CN1227236C (zh) 取代的咪唑神经肽yy5受体拮抗剂
CN1118452C (zh) 1－[(1－取代－4－哌啶基)甲基]－4－哌啶衍生物、其生产方法、含有该化合物的药物组合物和这些化合物的中间体
CN1279682A (zh) 双环激酶抑制剂
CN1184425A (zh) 5－取代－3－(1,2,3,6－四氢吡啶－4－基)－和3－(哌啶－4－基)－1h－吲哚:新型5－ht1f激动剂
CN1642938A (zh) 新化合物
CN1886393A (zh) 含有环烷基或吡喃基基团的atp－结合***转运蛋白的调控剂
CN1119856A (zh) Hiv逆转录酶抑制剂
CN1703405A (zh) 用作糖原合酶激酶3β抑制剂的氨基苯甲酰胺衍生物
CN1933838A (zh) 作为代谢型谷氨酸受体－5调节剂的联吡啶酰胺
CN1950393A (zh) 丙型肝炎病毒ns3蛋白酶的抑制剂
CN1053904C (zh) 新型n－吡啶基甲酰胺和衍生物,其制备方法及其药物组合物
CN1795184A (zh) 二芳基取代的吡唑类代谢型谷氨酸受体－5调节剂
CN1675195A (zh) 酪氨酸激酶抑制剂
CN1346348A (zh) 酰胺化合物及其药物用途
CN1097753A (zh) 五员杂环、制备方法以及含有这些化合物的药物组合物
CN1993356A (zh) 作为组蛋白脱乙酰基酶新颖抑制剂的取代丙烯基哌嗪衍生物
CN1933830A (zh) 吲哚衍生物和其作为激酶抑制剂特别是ikk2抑制剂的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CI01 Publication of corrected invention patent application

Correction item: Priority

Correct: 1999.03.02 US 60/122,410

False: 1998.05.05 US 60/084,250|1998.05.05 US 60/084,250

Number: 17

Page: 389

Volume: 20

CI03 Correction of invention patent

Correction item: Priority

Correct: 1999.03.02 US 60/122,410

False: 1998.05.05 US 60/084,250|1998.05.05 US 60/084,250

Number: 17

Page: The title page

Volume: 20

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: PRIORITY; FROM: 1998.5.5 US 60/084,250 1998.5.5 US 60/084,250 TO: 1999.3.2 US 60/122,410

ERR Gazette correction

Free format text: CORRECT: PRIORITY; FROM: 1998.5.5 US 60/084,250 1998.5.5 US 60/084,250 TO: 1999.3.2 US 60/122,410

C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee