CZ20022642A3

CZ20022642A3 - Způsob výroby dialkylpyridylboranů

Info

Publication number: CZ20022642A3
Application number: CZ20022642A
Authority: CZ
Inventors: David Harold Brown Ripin
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 2001-08-27
Filing date: 2002-07-31
Publication date: 2003-09-17
Also published as: CN1401649A; ES2256416T3; EP1288217A2; DE60210224T2; CA2399834A1; JP2003096084A; EP1288217A3; KR20030019112A; HU0202868D0; ZA200206778B; US20030083312A1; DE60210224D1; RU2002122947A; EP1288217B1; US6570017B2; HUP0202868A3; MXPA02008364A; PL355706A1; ATE321766T1; CA2399834C

Description

Podstata vynálezu

Vynález se týká způsobu výroby dialkylpyridylboranů, které jsou velmi užitečnými reakčními činidly při křížových kopulačních reakcích při přípravě substituovaných pyridinových derivátů. Substituované pyridinové deriváty mohou být užitečné při syntéze sloučenin obecného vzorce 1 popsaných ve WO 99/57101, zveřejněné 11. listopadu 1999, které jsou inhibitory p3 8 MAP kinasy. Sloučeniny, které se vážou k p38 MAP jsou účinné při inhibici resorpce kosti, zánětu a jiných patologických stavů na imunitním nebo zánětlivém základě.

Dosavadní stav techniky

Současné způsoby syntézy těchto látek zahrnují výměnu bromu za lithium na brompyridinu a následné zachycení lithiopyridinu diethylmethoxyboranem nebo triethylboranem. Tohoto typu způsobu se týkají následující publikace: (a) Ishikura, M. ; Mano, T.; Oda, I.; Terashima, M. Heterocycles 1984, 22, 2471-2474; (b)

Ishikura, M.; Ohta, T. ; Terashima, M. Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 4573-4577; (c) Morris, G. A.; Nguyen, S. T. Tetrahedron

Lett. 2001, 42, 2093-2096; (d) Labadie, S. S.; Rotstein, D. M. ;

Sjogren, Ε. B.; Talamas, F. X., PCT mezinárodní přihláška WO 99/57101, a lze ho znázornit následujícím schématem:

Schéma 1

1) n-BuLi, Bu^O, -78 C

2) Et^BOMe

3) zpracování vodou

Br 4) ísopropanolová suspenze

N

BEt,

N

77% • · · · • · · ·

Výše uvedená reakce musí probíhat při nízké teplotě (nižší než -40°C v etheru, nebo při teplotě nižší než -100°C v tetrahydrofuranu) , aby se v průběhu výměny halogenu za kov zabránilo migraci aniontu, eliminaci bromidu za vzniku pyridinů, deprotonaci, migraci halogenidu a adici alkyllithia na pyridin (viz (a) Gilman, H.; Spatz, S. M. J. Org. Chem. 1951, 16, 1485-1494; (b) Mallet, M.; Branger, G. ; Marsaia, F.; Quenguiner, G. J. Organomet. Chem. 1990, 382, 319-332). Nutnost použití nízké teploty zvyšuje náklady a obtížnost výroby velkých množství těchto látek v průmyslovém měřítku. Je tedy žádoucí vyvinout způsob výroby dialkylpyridylboranů, který by při průmyslové výrobě nevyžadoval použití nízkých teplot.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob výroby dialkylpyridylboranů, jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat Grignardovo pyridinové činidlo a alkoxydialkylboran nebo trialkylboran. Tuto reakci je možno provádět při teplotě od asi 0 do asi 40°C.

V jednom přednostním provedení je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce 2

(2) kde

R¹ a R² představuje každý nezávisle Ci -Ci₀ alkyl;

představuje vodík, Ci-Ci_Oalkyl, C₂-Ci₀alkenyl, C₂-Ci₀alkynyl, -C(O) (Ci-C₁₀alkyl) , - (CH₂) _t (C₆-Ci₀aryl) , -(CH₂)_t• · • · (čtyř- až desetičlenný heterocyklus), -C(O) (CH₂) _t (C₆-Cioaryl) , nebo -C(O) (CH₂) _t (pěti- až desetičlenný hetero-cyklus) , kde t představuje celé číslo od 0 do

5;

přičemž alkylskupina popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heterogenní zbytky zvolené z kyslíku, síry a -N(R⁶)-, přičemž dva atomy kyslíku, dva atomy síry nebo atom kyslíku a atom síry nejsou navzájem přímo spojeny; arylskupina a heterocyklické skupina v definici R¹ je popřípadě anelována k C₆-Ci₀ arylskupině, C₅-C₈ nasycené cyklické skupině nebo pěti- až desetičlenné heterocyklické skupině; 1 nebo 2 atomy uhlíku ve výše uvedených heterocyklických zbytcích jsou popřípadě substituovány oxoskupinou (=0); zbytek -(CH₂)_t ^- ve výše uvedených skupinách R¹ popřípadě obsahuje dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, když t představuje celé číslo 2 až 5, a představuje číslo 0 až 4;

přičemž výše uvedené skupiny R³, s výjimkou vodíku, jsou popřípadě substituovány jednou až třemi skupinami jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce 1

N (i) • · · ·

kde R³ má význam uvedený u obecného vzorce 2; a X představuje halogen;

nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce

R⁴BR¹R² kde R¹ a R² mají význam uvedený u obecného vzorce 2 a R⁴představuje Ci-Ci_Oalkyl nebo Ci-Ci₀alkoxy.

R¹ a R² přednostně představuje každý nezávisle Ci-C₅alkyl. V dalším přednostním provedení R¹ a R² představuje každý nezávisle Cx-Caalkyl. Ve výhodnějším provedení R¹ a R² představuje každý nezávisle methylskupinu nebo ethylskupinu.

V přednostním provedení R³ představuje H, Ci-Ci_Oalkyl, C₂-Cioalkenyl, C₂-C₁₀alkynyl, -C(0) (Ci-Ci_Oalkyl) , - (CH₂) _t (C₆-Ci₀aryl) , kde t představuje celé číslo od 0 do 5; přičemž alkylskupina popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heterogenní zbytky zvolené z kyslíku, síry a -N(R⁶)-, přičemž dva atomy kyslíku, dva atomy síry nebo atom kyslíku a atom síry nejsou navzájem přímo spojeny; arylskupina v R¹ je popřípadě anelována k C6-Ci0arylskupině, C5-C8 nasycené cyklické skupině nebo pěti- až desetičlenné heterocyklické skupině; zbytek -(CH2)t~ ve výše uvedených skupinách R¹ popřípadě obsahuje dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, když t představuje celé číslo 2 až 5, a výše uvedené skupiny R³, s výjimkou vodíku, jsou popřípadě substituovány jednou až třemi skupinami R⁴; kde R⁴ představuje Ci-Cioalkyl nebo Ci-Ci0alkoxy.

X přednostně představuje chlor, brom nebo jod, výhodněji brom.

• · · · • · » · • · · · · · · · · a

5· ······· · · ·· · a • · · aaa · a a a • a a a· a a a aa

Pod pojmem halogen se rozumí, pokud není uvedeno jinak, fluor, chlor, brom nebo jod, přičemž přednost se dává chloru, bromu a jodu.

Pod pojmem alkyl se rozumí, pokud není uvedeno jinak, jednovazný uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým, cyklickým nebo rozvětveným, přičemž cyklický řetězec přichází v úvahu u alkylskupin s alespoň třemi atomy uhlíku.

Pod pojmem alkenyl se rozumí, pokud není uvedeno jinak, jednovazné uhlovodíkové zbytky, které obsahují alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík a také mohou mít řetězec přímý, cyklický nebo rozvětvený, jak je uvedeno výše v definici pojmu alkyl.

Pod pojmem alkynyl se rozumí, pokud není uvedeno jinak, jednovazné uhlovodíkové zbytky, které obsahují alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík a také mohou mít řetězec přímý, cyklický nebo rozvětvený, jak je uvedeno výše v definici pojmu alkyl.

Pod pojmem alkoxy se rozumí, pokud není uvedeno jinak, skupina vzorce O-alkyl, kde alkyl má výše uvedený význam.

Pod pojmem aryl se rozumí organický zbytek odvozený od aromatického uhlovodíku odstraněním jednoho atomu vodíku. Jako příklad arylskupiny je možno uvést fenylskupinu nebo naftylskupinu.

Pod pojmem čtyř- až desetičlenný heterocyklus se rozumí, pokud není uvedeno jinak, aromatická nebo nearomatická heterocyklická skupina, která obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených z atomů kyslíku, síry a dusíku, přičemž »· ·

každá heterocyklická skupina ve svém kruhovém systému obsahuje 4 až 10 atomů. Do rozsahu nearomatických heterocyklických skupin spadají skupiny, které obsahují pouze 4 kruhové atomy, avšak aromatické heterocyklické skupiny musí obsahovat alespoň 5 kruhových atomů. Jako příklad čtyřčlenné heterocyklické skupiny lze uvést azetidinylskupinu (odvozenou od azetidinu). Jako příklad pětičlenné heterocyklické skupiny lze uvést thiazolylskupinu a jako příklad desetičlenné heterocyklické skupiny chinolylskupinu. Jako příklady nearomoatických heterocyklických skupin lze uvést pyrrolidinyl-, tetrahydrofuryl-, tetrahydrothienyl-, tetrahydropyranyl-, tetrahydrothiopyranyl-, piperidino-, morfolino-, thiomorfoiino-, thioxanyl-, piperazinyl-, azetidinyl-, oxetanyl-, thietanyl-, homopiperidinyl-, oxepanyl-, thiepanyl-, oxazepinyl-, diazepinyl-, thiazepinyl-, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl-, 2-pyrrolinyl-, 3-pyrrolinyl-, indolinyl-, 2H-pyranyl-, 4H-pyranyl-, dioxanyl-, 1,3-dioxolanyl-, pyrazolinyl-, dithianyl-, dithiolanyl-, dihydropyranyl-, dihydrothienyl-, dihydrofuryl-, pyrazolidinyl-, imidazolinyl-, imidazolidinyl-, 3-azabicyclo[3,1,0]hexanyl-, 3-azabicyclo[4,1,0]heptanyl-, 3H-indolyl- a chinolizinylskupinu. Jako příklady aromatických heterocyklických skupin lze uvést pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, pyrazinyl-, tetrazolyl-, furyl-, thienyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, isothiazolyl-, pyrrolyl-, chinolyl-, isochinolyl-, indolyl-, benzimidazolyl-, benzofuryl-, cinnolinyl-_; indazolyl-, indolizinyl-, ftalazinyl-, pyridazinyl-, triazinyl-, isoindolyl-, pteridinyl-, purinyl-, oxadiazolyl-, thiadiazolyl-, furazanyl-, benzofurazanyl-, benzothiofenyl-, benzothiazolyl-, benzoxazolyl-, chinazolinyl-, chinoxalinyl-, naftyridinyl- a furopyridinylskupinu. Tyto skupiny, podle toho jak jsou odvozeny od výše uvedených sloučenin, mohou být C-vázané nebo, pokud je to možné, N-vázané. Například skupinou ·· · ·· ···· ·· ···· ♦ · · · · · · » · • · · · 4 · · »· · · ··»···· ·· · · · · / · · · · · · · 9 · ·

9 99 4 99 9 4 odvozenou od pyrrolu může být pyrrol-1-ylskupina (N-vázaná) nebo pyrrol-3-ylskupina (C-vázaná).

Předmětem vynálezu je způsob výroby dialkylpyridylboranů, jehož podstata spočívá v tom, že se Grignardovo pyridinové činidlo nechá reagovat s alkoxydialkylboranovým činidlem nebo trialkylboranovým činidlem. Grignardovo pyridinové činidlo se připravuje reakcí alkylmagnesiumhalogenidu nebo arylmagnesiumhalogenidu s halogenpyridinovým činidlem. Grignardovo pyridinové činidlo se přednostně připravuje in sítu. Podle jiného přednostního provedení tohoto vynálezu se Grignardovo pyridinové činidlo připravuje reakcí nalogenpyridinu, hořčíku v oxidačním stavu 0 a alkylhalogenidu nebo arylhalogenidu.

V přednostním provedení je Grignardovým pyridinovým činidlem pyridylmagnesiumchlorid nebo pyridylmagnesiumbromid.

Podle jednoho provedení tohoto vynálezu je alkylmagnesiumhalogenidem Ci-Ci₀alkylmagnesiumhalogenid, přednostně Ci-C₅alkylmagnesiumhalogenid. Alkylmagnesiumhalogenid je zvolen ze souboru sestávajícího z methylmagnesiumchloridu, ethylmagnesiumchloridu, isopropylmagnesiumchloridu, methylmagnesiumbromidu, ethylmagnesiumbromidu a isopropylmagnesiumbromidu.

Podle jednoho provedení tohoto vynálezu je halogenpyridinovým činidlem chlorpyridin, brompyridin nebo jodpyridin, přednostně 3-brompyridin.

Podle jednoho provedení tohoto vynálezu je alkoxydialkylboranem Ci-Ci₀alkoxydi (Ci-Ci_Oalkyl)boran. Výhodněji je alkoxydialkylboranem Ci-Ci₀alkoxydi (C₁-C₅alkyl)boran, nejvýhodněji C_x-Ci₀alkoxydi (Ci-C₂alkyl) boran. V jednom přednostním provedení ··♦· • · ♦ « · · · · 9 • fcfcfc 9 9 9 ·· * • ·fcfc·· 9999 999 « • · fc · · · fcfcfcfc * «fc · 9 9 9 9 tohoto vynálezu je C₁-C₁₀alkoxydialkylboranem alkoxydimethylboran nebo Ci-Ci₀alkoxydiethylboran.

V jiném přednostním provedeni tohoto vynálezu je alkoxydialkylboranem Ci-C₅alkoxydi (Ci-Ci_Oalkyl)boran, výhodněji Ci-C₃alkoxydi (Ci-C₅alkyl)boran. V jednom provedení je alkoxydialkylboranem methoxydi (Ci-C₅alkyl) boran nebo ethoxydi (Ci-C₅alkyl) boran.

V jednom provedení tohoto vynálezu je alkoxydialkylboranem methoxydiethylboran.

Reakce mezi alkoxydialkylboranovým činidlem nebo trialkylboranovým činidlem a Grignardovým pyridinovým činidlem se provádí při teplotě od asi 0 do asi 40°C. V jednom přednostním provedení se tato reakce provádí při teplotě od asi 10 do asi 25°C.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

Předmětem vynálezu tedy je způsob výroby dialkylpyridylboranů reakcí Grignardova pyridinového činidla a alkoxydialkylboranu nebo trialkylboranu při teplotě 0 až 40°C. V jednom přednostním provedení se dialkylpyridylboran připraví tak, že se alkylmagnesiumhalogenid nebo arylmagnesiumhalogenid nechá reagovat s halogenpyridinem a poté se přidá trialkylboran nebo alkoxydialkylboran.

Funkcionalizované pyridiny se připravují výměnnou reakcí, při níž dochází k výměně halogenidu za lithium, prováděnou při nízkých teplotách od -100 do -40°C v závislosti na použitém rozpouštědle. Nízká teplota zabraňuje vedlejším reakcím, jako deprotinaci, eliminaci bromidu lithného nebo jiným reakcím, k • 9*9 • 9 ·

9 9 9

99999 9 9 nimž dochází při výměně halogenidu za kov. V případě, že jsou funkcionalizované pyridiny potřebné v podmínkách průmyslové výroby, je provádění reakcí při nízkých teplotách často nákladné a obtížné. Z dosavadního stavu techniky je známo, že odpovídající Grignardova činidla jsou kineticky stabilní i při mnohem vyšších teplotách (>25°C). 0 přípravě magnesiopyridinů je však známo, že je lze obtížně generovat přímo z odpovídajícího pyridinhalogenidu a hořčíku v oxidačním stavu 0 ((a) Harris, S. A. Iowa State Coli. J. Sci. 1932, 6, 425; (b) Overhoff, J.; Proost, W. Rec. Trav. Chim. 1938, 57, 179-184; (c) Proost, W.; Wibaut, J. P. Rec. Trav. Chim. 1940, 59, 971; (d) Lai, Y-H. Synthesis 1981, 585-604; a (e) Nakane, M.; Hutchinson, C. R. J. Org. Chem. 1978, 43, 3922-3931).

Použití magnesiumhalogenidových výměnných reakcí při -výrobě heteroarylových Grignardových činidel z heteroarylhalogenidu a alkyl- nebo arylmagnesiumhalogenidu je dobře známo ((a) Abarbri,

M.; Thibonnet, J.; Berillon, L.; Dehmel, F.; Rottlaender, M.; Knochel, P. J. Org. Chem. 2000, 65, 4618-4634; (b) Rottlander,

M.; Boymond, L.; Berillon, L.; Lepretre, A.; Varchi, G. ; Avolio,

S. ; Laaziri, H.; Queguiner, G.; Ricci, A; Cahiez, G. ; Knochel,

P. Chem Eur. J. 2000, 6, 767-770; (c) Lepretre, A.; Turek, A. ; Pie, N. ; Knochel, P.; Queguiner, G. Tetrahedron 2000, 56, 265273; (d) Shimura, A.; Momotake, A.; Togo, H.; Yokoyama, M. Synthesis 1999, 495-499; (e) Kondo, Y.; Yoshida, A.; Sáto, S.; Sakamoto, T Heterocycles 1996, 42, 105-108; (f) Turner, R. M.; Lindell, S. D. ; Ley, S. V. J. Org. Chem. 1991, 56, 5739-5740; (g) Abarbri, M. ; Dehmel, F.; Knochel, P. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7449-7453; (h) Dehmel, F.; Abarbri, M.; Knochel, P. Synlett. 2000, 345-346; a (i) Felding, J. ; Kristensen, J. ; Bjerregaard,

T. ; Sander, L. ; Vedso, P.; Begtrup, M. J. Org. Chem. 1999, 64, 4196-4198). Pyridylová Grignardova činidla se také připravují reakcemi s výměnou ligandu arylpyridylsulfoxidů s Grignardovými • · · · ·· · *· * · · · *

9 9 9 · · 9 • 9999999 9 ♦ • 9 9 · · » ·· * »· · činidly (Shibutani, T.; Fujihara, H.; Furukawa, N. Heteroat. Chem. 1991, 2, 521-531). Heteroarylová Grignadova činidla je také možno připravovat přímo z pyridylhalogenidu, hořčíku v oxidačním stavu 0 a reaktivního alkylhalogenidu, jako ethylbromidu (způsob bez izolace meziproduktů). Dobře známa je také příprava pyridylových Grignardových činidel přímou reakcí se stechiometrickými množstvími alkylových nebo arylových Grignardových činidel ((a) Paradies, Η. H.; Gorbing, M. Angew. Chem. Int. Ed. 1969, 8, 279; (b) Martin, G. J. ; Mechin, B.; Leroux, Y.; Paulmier, C.; Meunier, J. C. J. Organomet. Chem. 1974, 67, 327-339; (c) Furukawa, N.; Shibutani, T.; Fujihara, H. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 5845-5848; (d) Trecourt, F.; Breton, G.; Bonnet, V.; Mongin, F.; Marsais, F.; Queguiner, G. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4339-4342; (e) Berillon, L.; Lepretre, A.; Turek, A.; Pie, N. ; Queguiner, G.; Cahiez, G.; Knochel, P. Synlett. 1998, 1359-1360; a (f) Trecourt, F.; Breton, G. ; Bonnet, V.; Mongin, F.; Marsais, F. ; Queguiner, G. Tetrahedron 2000, 56, 1349-1360) . Tento způsob lze provádět při teplotách v širokém rozmezí, až při 40°C, a za mírných reakčních podmínek se získají halogenmagnesiopyridiny. Halogenmagnesiopyridiny je možno převádět na odpovídající dialkylpyridylborany reakcí s dialkylalkoxyboranem nebo trialkylboranem při teplotě od asi 0 do asi 40°C. Touto reakcí se získá požadovaný diethylpyridylboran ve srovnatelném výtěžku a kvalitě jako při reakci odpovídajících lithiovaných pyridinů při nízké teplotě.

Způsobu podle vynálezu lze použít při syntéze sloučenin, které vyžadují pyridinový substituent. Například pyrazolové inhibitory p38 MAP kinasy podle přihlášky WO 99/57101 obecného vzorce 1 • · « · * · ♦ 0

0 · * 0 «

0000000 0 0 0 0 0 · 0 · · ·· · • · · 0 • 0

0 • 0 » · · 0 0 »0

kde A, B, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ mají vyznám uvedený ve WO 99/57101, která je citována náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu, mohou obsahovat pyridinový substituent.

Způsobu podle vynálezu pyridinu při výrobě (hydrochloridová sůl je tedy možno použít pro zavedení sloučeniny podle příkladu 23

5-amino-1-(2,4-dimethylfenyl)-4-[3(pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazolu dále uvedeného vzorce) přihlášky WO 99/57101, spíše než způsobu zavádění pyridinového substituentu popsaného ve výše uvedeném příkladu využívajícího

Sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty (dále souhrnně označované jako účinné sloučeniny) je možno podávat perorální, transdermální (například za použití transdermálních náplastí), parenterální nebo topickou cestou. Přednost se dává perorálnímu podávání. Obvykle se sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty nejvhodněji podávají v dávkách v rozmezí od asi 1,0 mg do asi 500 mg za den, přednostně od asi 1 do asi 100 mg za den, ve formě jediné nebo několika dílčích dávek. Účinné sloučeniny •9 9999

Λ 9 99 «99 9

9 9 9 99 9 99 9 • ·9999 9999 999 9

999 999 9999

1X» 9 9 9 99 9 99 99 se obvykle budou podávat v denních dávkách od asi 0,01 do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti, ve formě jediné dávky nebo několika dílčích dávek. Samozřejmě se budou vyskytovat odchylky od těchto dávek v závislosti na hmotnosti a stavu léčeného subjektu a konkrétně zvolené cestě podávání. V některých případech může být výhodnější nižší úroveň dávkování, než je výše uvedená spodní hranice, zatímco v jiných případech může být vhodnější použít i dávek přesahujících výše uvedenou horní hranici, aniž by to vyvolalo nějaké škodlivé vedlejší účinky, za předpokladu, že se takové vyšší dávky nejprve rozdělí do několika menších dílčích dávek, jejichž podání se rozloží v průběhu dne.

Účinné sloučeniny se mohou podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly některou z výše uvedených několika cest. Účinné sloučeniny se mohou podávat ve formě nej různějších dávkovačích forem, v nichž mohou být smísena s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosiči a zpracována do podoby tablet, tobolek, pastilek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, salves, čípků, želé, gelů, past, lotionů, mastí, elixírů, sirupů apod. Takové nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Farmaceutické kompozice pro perorální podávání mohou kromě toho být s výhodou oslazeny a/nebo aromatizovány.

Pro perorální podávání se může použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin, spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní silikáty, spolu s granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Pro tabletovací účely mohou být přídavně přítomna lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a

9 9 9

9 9 9 9

99 99 ·· ·*«· ·♦ · • » · > · • · · · · · • 9 9999 99 9

9 9 9 9

9 99 mastek. Pevné kompozice podobného typu mohou být také přítomny jako náplně v želatinových tobolkách. V tomto případě obsahují použité kompozice přednostně také laktosu nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Při výrobě vodných suspenzí a/nebo elixírů, které se hodí pro orální podávání, se může účinná přísada mísit s různými sladidly nebo aromatizadními látkami, barvicími přísadami či barvivý a - pokud je to zapotřebí - emulgátory a/nebo suspenzními činidly a dále také takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.

Pro parenterální podávání se může použít roztoků účinných sloučenin podle vynálezu buď v sezamovém nebo arašídovém oleji, nebo ve vodném propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být, pokud je to nutné, účelně pufrovány a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro intravenosní injekční podávání. Olejové roztoky se hodí pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podávání. Výroba všech takových roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru.

Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat topicky ve formě krémů, želé, gelů, past, mastí apod., v souladu se standardní farmaceutickou praxí.

Účinné sloučeniny lze podávat i jiným savcům než člověku. Dávkování pak bude záviset na druhu zvířete a léčené chorobě nebo poruše. Účinné sloučeniny je zvířatům možno podávat ve formě tobolek, bolů, tablet nebo kapalných prostředků, či ve formě injekcí nebo implantátů. Takové prostředky se připravují obvyklými způsoby v souladu se standardní veterinární praxí. Alternativně lze účinné sloučeniny podávat spolu s krmivém, a • · • · • · • φ · · • · · · · • · ΦΦΦΦ φ φ pro tento účel je možno připravovat koncentrované přísady ke krmivu nebo premixy, které se smísí s normálním krmivém.

Sloučeniny obecného vzorce 1, které vykazují aktivitu inhibitorů p38 MAP kinasy, jsou užitečné při léčení chorob zprostředkovaných cytokiny, jako je léčení resorpce kostí, zánětů a jiných patologických stavů na imunitním nebo zánětlivém základě. Aktivitu sloučenin obecného vzorce 1 jako inhibitorů p38 MAP kinasy je možno stanovit za použití zkoušek popsaných ve WO 99/57101.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Diethyl-3-pyridylboran

Ke 2M roztoku isopropylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (200 ml, 0,4 mol) se během 45 minut při 0°C pod atmosférou dusíku přidá 3-brompyridin (34,5 ml, 0,36 mol). Během tohoto přídavku se teplota reakční směsi udržuje na 10 až 25°C. Reakční směs se po dokončení přídavku další hodinu míchá při 0°C a během 30 minut se k ní při 10 až 25°C (chlazení v ledové lázni) přikape diethylmethoxyboran (52,6 ml, 0,4 mol). Reakční směs se 1 hodinu míchá při 0°C, nechá přes noc zahřát na teplotu ««

· · ·

9 4 místnosti a rozloží 2M kyselinou chlorovodíkovou (200 ml) (0°C). Hodnota pH vodné vrstvy se za použití uhličitanu sodného upraví na 7 a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 150 ml). Po promytí vodným roztokem chloridu sodného (150 ml) , vysušení síranem sodným a zkoncentrování za sníženého tlaku se surový produkt suspenduje v isopropylalkoholu. Vzniklá suspenze se přefiltruje, čímž se získá produkt ve formě bílá pevné látky (41,5 g, 0,282 mol) ve výtěžku 78 %. Spektrum NMR a teplota tání tohoto produktu jsou shodné se spektrem NMR a teplotou tání diethyl-3-pyridylboranu od firmy Aldrich Chemical Company, Millwaukee, Wisconsin, USA.

³H NMR (CDC1₃) : 0 8,0 (d, J=5 Hz, i H), 7,7 (d, J=6 Hz, i H) , 7,5 (s, 1 H) , 7,2 (dd, J=l,9, 8 Hz, 1 H) , 0,6 (m, 2 H) , 0,4 (m, 6

H) . ¹³C NMR (CDCI3) : δ 149,3, 144,0, 141,1, 123,6, 14,6, 9,3.

Teplota tání 172,0 až 175,5°C.

Příklad 2

Diethyl-3-(5-brompyridyl)boran

Br

N

Diethyl-3-(5-brompyridyl)boran se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se namísto 3-brompyridinu použije 3,5-dibrompyridinu. Reakcí se dosáhne izolovaného výtěžku 66 %.

³H NMR (CDCI3) 4 H) , 0,4 (m,

14,6, 9,2. MS

8,1 (S, 1 H) , 7,9 (S, 1 H) , 7,4 (s, 1 H) , 0,6 (m, 6 H) . ¹³C NMR (CDCI3) : 147,4, 146,8, 142,5, 121,2,

228,2 (M+l).

·· · • 9 · · · 9 9 ·

9 9999 9 · · · • · · 9 · · • ftft 99 9 ♦·*·

9999

9 9

9 9 9

99

Příklad 3

Diethyl-4-pyridylboran bk

Diethyl-4-pyridylboran se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se namísto 3-brompyridinu použije 4-brompyridinu. Reakcí se dosáhne izolovaného výtěžku 88 %.

NMR (CDC1₃) : 8,00 (d, J=5,8 Hz, 2 H) , 7,25 (d, J=5,4 Hz, 2 H) , 0,73 (m, 4 H) , 0,52 (m, 6 H) . ¹³C NMR (CDCI3) : 142,5, 129,2,

17,5, 9,5.

·« *·4« ·· · • · a a a a a a a a a a • · ·»· a a a a a a a aaa •a a aa a

Claims

1. Způsob výroby dialkylpyridylboranů, vyznačující se tím, že se Grignardovo pyridinové činidlo nechá reagovat s alkoxydialkylboranovým činidlem nebo trialkylboranovým činidlem.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se Grignardovo pyridinové činidlo připraví reakcí alkylmagnesiumhalogenidu nebo arylmagnesiumhalogenidu s halogenpyridinovým činidlem.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že alkoxydialkylboranem je Ci-Ci₀alkoxydi (Ci-Ci_Oalkyl) boran.

4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že alkoxydialkylboranem je Ci-C₅alkoxydi (Ci-Ci_Oalkyl) boran.

5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce mezi alkoxydialkylboranovým činidlem nebo trialkylboranovým činidlem a Grignardovým pyridinovým činidlem provádí při teplotě od asi 0°C do asi 40°C.

6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se Grignardovo pyridinové činidlo připraví reakcí halogenpyridinu, hořčíku v oxidačním stavu 0 a alkylhalogenidu nebo arylhalogenidu.

7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že Grignardovým pyridinovým činidlem je pyridylmagnesiumchlorid.

8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že alkoxydialkylboranem je methoxydiethylboran.

0» 0000

0*·

00 0 • 00 ♦ 0 0 9 0 • · 0 · · 0 · · · · • · 0000 0 0 0 · · · 0 0 ·· 0 00« 0000 00 0 00 0 »0 ·«

9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce se provádí při teplotě od asi 0°C.

10. Způsob výroby dialkylboranů, vyznačující se tím, že se alkylmagnesiumhalogenid nebo arylmagnesiumhalogenid nechá reagovat s halogenpyridinem a poté se přidá alkoxydialkylboran nebo trialkylboran.

11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že alkylmagnesiumhalogenidem je Ci-Ci₀alkylmagnesiumhalogenid.

12. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že arylmagnesiumhalogenidem je C₆-Ci₀arylmagnesiumhalogenid,

13. Způsob podle nároku halogenpyridinovým činidlem je jodpyridin.

10, vyznačující se tím, že chlorpyridin, brompyridin nebo

14. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že alkoxydialkylboranem je Ci-Ci₀alkoxydi (Ci-Ci_Oalkyl)boran.

15. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 2 (2) kde

R¹ a R² představuje každý nezávisle Ci-Ci_Oalkyl;

R³ představuje vodík, Ci-Ci_Oalkyl, C₂-Ci₀alkenyl, C₂-Ci₀alkynyl, -C (O) (Ci-C₁₀alkyl) , - (CH₂) _t (C₆-Ci₀aryl) ,

- (CH₂) _t(čtyř- až desetičlenný heterocyklus), ·« 0*0«

0· 00·0 • 00 00 · 0 0 · • · · · 00 0 «0* • 0 0000 0000 <0 0 0

1 Ο 000 000 000» χ ·· « ·· · ·· ·*

-C (Ο) (CH₂) _t (Cg-Cioaryl) nebo -C (0) (CH₂) _t (pěti- až desetičlenný heterocyklus), kde t představuje celé číslo od

0 do 5;

přičemž alkylskupina popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heterogenní zbytky zvolené z kyslíku, síry a -N(R⁶)-, přičemž dva atomy kyslíku, dva atomy síry nebo atom kyslíku a atom síry nejsou navzájem přímo spojeny; arylskupina a heterocyklická skupina v R¹ je popřípadě anelována k C₆-C₁₀aryl skupině, C₅-C₈nasycené cyklické skupině nebo pěti- až desetiělenné heterocyklické skupině; 1 nebo 2 atomy uhlíku ve výše uvedených heterocyklických zbytcích jsou popřípadě substituovány oxoskupinou; zbytek -(CH₂)t~ ve výše uvedených skupinách R¹popřípadě obsahuje dvojnou nebo trojnou vazbu uhlíkuhlík, když t představuje celé číslo 2 až 5; a skupiny R³, s výjimkou vodíku, jsou popřípadě substituovány jednou až třemi skupinami R⁴; a m představuje číslo 0 až 4;

vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce 1 (R³)_m-

N

-MgX (1) kde R³ má význam uvedený u obecného vzorce 2; a X představuje halogen;

nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce ·· · » · · *

I · · · · ► φ·ΦΦ· -♦ · » · · · «· · <

Φ· ···» φφ ···*

R⁴BR^xR² kde R¹ a R²představuje C mají význam uvedený u obecného vzorce 2 a R⁴:i-C₁₀alkyl nebo Ci-Ci₀alkoxy.