TW593282B - Pyrazole derivatives - Google Patents

Description

593282 五、發明說明（1) . 本發明係關於某些抑制p3 8MAp激酶的吡唑衍生物，含此 等化合物之醫藥組合物，此等化合物两途，中間產物及製 備此等化合物之方法。 已證明在許多慢性發炎及自體免疫疾病的病理過程中， TNF及IL-1扮演著重要的角色。π-丨與調節疾病及疾病的 惡化有關’諸如風濕性關節炎（（參考·，阿瑞德（Arend)，w. P ·關節炎與風濕病3 8 ( 2 ) : 1 5 1 - 1 6 Ο ( 1 9 9 5 ))，骨關節炎， 骨質耗損’毒性休克症候，肺結核，動脈硬化症，糖尿 病’霍奇金氏病（參考·，貝哈羅克（Benharroch)，D·;等人· 歐洲·胞漿素網狀組織7 ( 1 ) : 5卜5 7 )，及阿茲海默症。過麵 量TNF或TNF調節失控與疾病的調節或疾病的惡化有關，諸 如風濕性關節炎（（參考·，曼gMaini)，R· N·;等人· APMIS· 105(4) :257-263, (1997);福德曼（Feldmann)，M·，倫敦 皇家醫學大學雜誌30 9 60 :5 60 -5 70,( 1 99 6 );羅瑞茲 (Lorenz)，H.M.;等人·免疫雜誌156(4) : 1646-1653， (1 9 9 6 ))，骨關節炎，脊椎炎，敗血症，敗血休克症（（參 考·，阿博瑞和（Abraham)，E，；等人.JAMA· 277(19) 1531 -1538， （1997)，成人呼吸窘迫症，氣喘參考·，許 (Shah), A;等人·臨床及實驗過敏1 0 3 8 — 1 044， （ 1 9 9 5 )及拉 塞爾（Lassal le)，P·，等人·臨床及實驗免疫學· 94(1) : _ 1 0 5 -1 1 0，（ 1 9 9 3 ))，骨質耗損疾病’發燒（（I考·，古伯 (Cooper)，A. L·，等人·美國病理雜誌2 67 ( 6 Pt· 2) : 1431 - 1 436 ))，腦脊髓神經炎，脫髓鞘作用（（參考·，可林德特 (Klindert)，W. E.;等人·神經免疫學雜誌72(2) · 1 6 3 — 1 68,

593282 五、發明說明（2) · ( 1 9 97 ))及齒周膜疾病。 經由IL-1及TNF受體，IL-1及TNF拮抗劑抑制這些胞聚素 訊息的臨床試驗已證明在人體上可明顯改善發炎疾病，因 此，調控這些發炎性胞漿素是一種抑制慢性發炎最為有效 的方法’並具有正面的治療效果。咸已證明p38 MAP激酶 在TNF及IL-1的轉譯作用上扮演著重要的角色，並且亦與 這些分子的生化訊息作用有關（（參考·，李（Lee )，j . c ·，等 人·自然.372(6508) :739-46,(1994))。鍵結至p38 MAP 的 化合物能有效抑制骨質耗損，發炎，與其他免疫及發炎有 關的病理。p38 MAP激酶的特性及其在TNf及IL - 1的生物♦ 成作用上所扮演的角色已使此激酶在治療由這些胞漿素媒 介的疾病上成為令人注目的；物。 因此，亟欲提供p3 8 Μ AP激酶抑制劑並藉此提供一種戰 勝先驅發炎胞漿素（諸如TNF及IL-1 )媒介疾病之方法。本 發明符合此目標及相關所需。 第一個主旨中，本發明提供選自式（丨）之化合物，前 藥，個別異構物’異構物混合物及其醫藥學上可接受之鹽 類。 〇

第6 593282 五、發明說明（3) · 其中： R1是氫，醯基或-Ρ(0)(0Η)2 ; R2是氫，鹵素，烧基或烧基硫； A是芳基，雜芳基，或當雜環基經碳環原子接合至羰基 上時，為視需要與苯環融合之雜環基； B是芳基或雜芳基環； R3選自·· (a)胺基’烧基胺基或二烧基胺基； (b )醯基胺基； (c )視需要取代雜環基； 鲁 (d)視需要取代芳基或雜芳基； (e )雜烷基； > (f )雜烯基； (g )雜炔基； · (h)雜烷氧基； (i )雜烷基胺基； (j )視需要取代雜環基烷基； (k )視需要取代雜環基烯基； (1 )視需要取代炔基； (m )視需要取代雜環基烷氧基或雜環基氧； 鲁 (η )視需要取代雜環基烷基胺基； (〇)視需要取代雜環基烷基羰基； (Ρ )雜烷基羰基； . (q)-NHS02R6，其中R6是烷基，雜烷基或視需要取代雜

第7頁 593282 五、發明說明（5) 均為視需要經烧基’鹵素’經基或胺基取代者； (y) 芳基胺基稀基或雜芳基胺基稀基； (z) Z-伸烷基-NR3GR31或Z-伸烷基-OR32，其中Z是-NH-，-N(烷基）-或-0-，而R3G，R31及R32是分別獨立的氫，烷 基或雜烷基； (aa)-0C(0) -伸烷基-C02H 或-0C(0)-NR’ Rn (其中R’ 及 Rπ是分別獨立的氫或烷基）；及 (bb)雜芳基亞烷基或雜芳基亞烯基； R4選自： (a)氫； 籲 (b ) ii 素； (c )烷基； > (d )烧氧基，及 (e )羥基 R5選自·· (a)氫； (b )鹵素； (c )烧基， (d )鹵素烧基； (e )硫烧基； 鲁 (f) 羥基； (g) 胺基； (h )烧基胺基； (i )二烷基胺基；

第9頁 593282 五、發明說明（6) (j )雜烷基； (k )視需要取代雜環； (1 )視需要取代雜環基烷基； (m)視需要取代雜環基烷氧基； (η )烷基磺醯基； (〇)胺基續酿基，早-烧基胺基續酿基或二-烧基胺基 石頁酿基， (Ρ)雜烷氧基；及 (q )羧基； R6選自： 鲁 (a) 氫； (b) 鹵素； > (c) 烷基；及 (d) 烷氧基； 第二個主旨，本發明提供製備式（I)化合物的方法，第 三個主旨，本發明提供製備式（I )化合物的中間產物。 第四個主旨，本發明提供具療效含量之式（I )化合物或 其醫藥學上可接受鹽類及醫藥學上可接受賦型劑之藥方或 醫藥組合物。 第五個主旨，本發明係關於式（I)化合物的用途。 馨 除非特別說明，否則本專利說明書中所用的名詞及申請 專利範圍的意義如下： n烷基n意指具有一至六個碳原子之直鏈飽和的單價碳氫 基團，或具有三至六個碳原子的支鏈飽和單價碳氫基團，

第10頁 593282 五、發明說明（7) 例如，曱基， π伸烷基”意指 基團，或三至 如，伸曱基， 及類似者。 π烯基”意指 團，或三至六 個雙鍵，例如 ”亞烯基π意 團，或三至六 個雙鍵，例如 "炔基π意指 團，或三至六 個叁鍵，例如 π亞炔基”意 團’或三至六 個參鍵，例如 η烷氧基”意 烷氧基，乙氧 π醯基π意指 如，乙酸基’ π醯基胺基’’ R’是烷基，雜 醯基胺基，2 - 指-OR基團 基，丙氧基 -C(0)R基團 三氟乙醯基 乙基，丙基，基 具f:至六個雙原子之直鏈餘以似者。 六個碳原？的支鍵㈣的 =價碳氫 伸乙基，伸兩基，2_甲基伸c，例 伸戊基， 具有二至六個碳原子之直鏈 個碳原子支鏈單價的碳氫基團早基 ，乙烯基，丙烯基，及類似者。〆3有-指具有二至六個碳原子之 個碳原子支鏈的-行# &盆蘭幻一仏兔氫基 ，亞乙烯基，虱基團，至少含有， Θ ^烯基，及類似者。 八有二至六個碳原子之直鏈 個碳原子支鏈的二價 早彳貝厌虱基 ，乙炔美，扣 基團，至少含有— 乙炔基丙炔基，及類似者。 指具有二至六個碳原 個碳原子支鏈的二卢#尸w㈤幻悄奴虱基 ，亞乙块基，亞鼠基團…含有- 丙块基，及類似者。 其中R如前述烷基定義，例如， 2丙氧基，及類似者。 是烷基或ii素烷基，例罐 及類似者。 意指-NRC(0)R基團，其中R是氫或烷基，而 烷基，或視需要取代雜環基烷基，例如，乙 胺基一2一甲基丙醯⑮，及類似者。

第11頁 593282 五、發明說明（8) π鹵素”意指氟，氣，溴，或碘，較佳的是氟及氣。 π鹵烷基’’意指經一個或多個相同或不同鹵素原子取代之 烧基’例如，- C H2 C 1，- C F3，- C H2 C F3，- C H2 C C 13，及類似 者。 η芳基η意指具有6至1 0個環原子之單價單環或雙環芳香 碳氫基團’例如，苯基，1 -蔡基，2 -桌基，及類似者。芳 香環可視需要與5-，6 -或7-元單飽和環（視需要含有1或2 個選自氧，氮，或硫之雜原子）融合，所餘之環原子是C， 其中一個或兩個C視需要經羰基取代。具融合環的代表性 芳基團包括（但不侷限於）2,3 -二氫苯并[1,4]二二噚烷，籲 色滿，異色滿，2, 3-二氫苯并呋喃，1，3-二氫異苯并呋 喃，苯并[1，3]二噚唑，1，2, -四氫異喹啉，1，2, 3, 4- 四氫喹啉，2, 3-二氫-1H -吲哚，2, 3-二氫-1 Η-異吲哚，苯 咪唑-2 -酮，3Η-苯并卩f唑-2 -酮，及類似者。 π雜芳基’’意指具有5至1 0個環原子之單價單環或雙環之 芳基團，其含有一，二，或三個選自Ν，0，或S原子，而 其餘的環原子為C原子，此名詞亦包括環内雜原子經氧化 或四級化而形成（諸如，例如）Ν -氧化物或四級鹽類的基 團，代表範例包括（但不侷限於）噻吩基，苯并噻吩基，吼 啶基，吡嗪基，嘧啶基，嗒畊基，喹啉基，喹喏啉基， ϋ坐基’咲喃基，苯并咲喃基，嚷σ坐基’異卩琴唾基’苯異嗜 唾基，苯咪σ坐基，三吐基，D比嗤基，D[t洛基，问丨D朵基，2 -吡啶酮基，N -烷基-2 -吡啶酮基，吡畊酮基，嗒畊酮基， 嘧啶酮基，卩等唑酮基，及其對應的氧化物（例如，吡啶N-

第12頁 593282 五、發明說明（9) 氧化物，喹啉N -氧化物），其四級鹽類與類似物。 ”雜環π或，，雜環基”意指具有3至8個環原子的環狀非芳基 基團’其中一或兩個環原子選自Ν，0，或SCO )η (其中η為〇 至2的整數）之雜原子，其餘環原子為c，而其中一或兩個c 原子可视需要經羰基取代。此名詞亦包括環氮原子經氧化 或四級化而形成（諸如，例如）Ν-氧化物或四級鹽類的基 團’代表範例包括（但不偽限於）四氫卩比α南基，四氫卩夫„南 基’四氫硫苯基，六氫批咬基，嗎啉基，六氫D比卩井基，哏 洛咬基，環氧乙烷，二噚烷，1，3-二氧戊環基，2, 2-甲基 一I 3—二氧戊環基，環丁楓基，2-噚唑啶酮基，2-咪唑__ 基’ $，S —二卩萼-硫嗎啉基，及類似者。 ”雜環胺基"意指具有4至8 裒原子的飽和單價環狀基 團’其中至少一個環原子是Ν，且可視需要另外含有一個 選自Ν或〇的環原子，其餘的環原子是c，此名詞包括的基 團如D比啶基，六氫吡啶基，嗎啉基，六氫吡畊基及類似 者。 、 π視需要取代芳基，雜芳基或雜環基”意指前述定義的芳 基’雜芳基或雜環基，其可視需要分別獨立經一或兩個選 自、元基 本基，畔基，自素烧基，雜烧基，鹵素，氰基， 酿^ ’ :〇R(其中R是氫或烷基），-NRR，（其中R及R，分別獨_ 立選自氣’烷基或醯基），-NHC〇R (其中R是烷基）， (其中R是氫或烷基，^是〇至2的整數，而r，是 風曰’烧基或雜烷基），-NRS(0)nNR，R"(其中R是氫或烷基， η疋0至2的整數，而R，及Rn分別獨立是氫，烷基或雜烷基）

第13頁 593282 五、發明說明（IQ) -- =基取代，-S(〇)nR其中η是〇至2的整數，而R是氫， 或雜烧基）’-S(〇)nRR，（其中η是0至2的整數，而R及 rnnl別獨立是氫’，烷基或雜環基），-C00R，_(伸烷基） 其中R是氫或烷基），~C〇NR，R"或伸烷基）C0NR，R" (其中R，及R”分別獨立是氫或燒基）。

雜烷基"意指含有一個，兩個或三個選自_NRaRb，—0RC (其中RHRC彼此是獨立的氫，烷基或醯基，或㈣ 組合成雜環胺基）的取代基之前述定義的烷基，代表範例 包括（但不侷限於）羥基甲基，乙醒氧基甲基，3_羥基丙 基，1，2-乙醯基胺基乙基，3_[吡咯啶基]乙基及類似 者。 、零 雜烯基”意指含有一個或者^固選自—，-Qrc，戋 -S(0)nRd(其中俨，Rb及RC彼此是獨立的氫或烷基，而^是 烷基或-NRR’（其中R及R’分別是獨立的氫或烷基））的取代 基之前述定義的烯基團，代表範例包括（但不侷限於_ 基-1-丙烯基’3 -胺基丙-1-烯基，2_胺基磺醯基乙缚基， 2 -曱基項S區基乙稀基，及類似者。 ”雜炔基”意指含有一個或兩個選自—NRaRb , —，或 -S(0)nRd或-S(0)nRR (其中R及R分別是獨立的氫或^某，

Ra，Rb及Rc彼此是獨立的氫或烷基，而Rd是烷基，n是〇 籲 的整數）的取代基之前述定義的炔基，代表範例包但不 侷限於）3-羥基-1-丙炔基，3-二曱基胺基丙—丨―块基及類 似者。 a ”雜烷氧基π意指-OR基團，其中R如前述定義之雜烧基，

第14頁 j^282 五、發明說明（12) 基’及類似者。 芳”Λ需/取: 1基1?氧Γ广(吼唆_3_基)乙氧基，[⑽-塔_ ” 」乙虱基，及類似者。 生"視Λ要;夂，要地"意指其後所述的結果或狀況可發 1一無須舍生，而所述的例子肖杠 未發生的結果及狀；生的結果或狀況及 芸罝"立… 优而要經烷基單-或二-取代 土 忍才日烧基可存在，作益須在 況是兮婪装^ ^ # 彳一無肩存在，而所述者包括的情 代。基f或二取代’及雜環基未經烧基取 ΓΓβ7^不必要的反應發生，例如，彳基，芩基氧羰基 =)，弟三—丁氧基羰基（B〇c)，三氟乙醯基，及類似 本發明化合物可具有一個或多個非對稱性中心；因此此 化$物會產生（R )-或（S )-立體異構物或其混合物。除非特 別况明’本專利說明書及專利申請範圍中所述或所命名的 特別化合物包括兩種鏡像異構物及其混合物（消旋或其他 方式者）。測定立體化學的方法及分離立體異構物的方法 熟知於技藝中（參考π進階有機化學”第四章的討論，第四馨 版J·瑪許（March),約翰威力（j〇hri Wiley)及孫斯（s〇ns)， 紐約，1 9 9 2 ) 〇 ’’醫藥學上可接受的賦型劑”意指可用於製備醫藥組合物 的賦型劑，通常是安全，不具毒性，且無生物上或其他方 第16頁 593282 五、發明說明（13) 面不想要的結果，所包括的賦型劑可用於獸醫學上及人類 醫藥學上的用途。本專利說明書及專利申請範圍中所用π 醫藥學上可接受的賦型劑”包括一個或一個以上此種賦型 劑兩者。 化合物之’’醫藥學上可接受鹽類”意指一種醫藥學上可接 受的鹽類，且具有專利化合物所要的醫藥學上活性。此鹽 類包括： (1) 酸加成鹽，用無機酸（諸如氫氣酸，氫溴酸，硫酸， 硝酸，磷酸，及類似者）或有機酸（諸如乙酸，丙酸，己 酸，環戊烷丙酸，羥乙酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥ίφ 酸，羥丁二酸，順丁烯二酸，反丁烯二酸，酒石酸，擰檬 酸，苯曱酸，3-(4 -羥苯曱基苯曱酸，桂皮酸，苯乙醇 酸，曱烧石黃酸，乙烧石黃酸，1，2 -乙烧-二續酸，2 -經基乙 烷磺酸，苯磺酸，4-氣苯磺酸，2-萘磺酸，4-曱苯磺酸， 莰酮磺酸，4_曱基二環[2. 2. 2]-辛-2-烯-1-羧酸，葡萄糖 甲酸，4, 4’-伸曱基雙-(3 -羥基-2 -烯-1-羧酸），3-苯基丙 酸，三曱基乙酸，第三丁基乙酸，月桂基硫酸，葡萄庚 酸，麩胺酸，羥基萘曱酸，水揚酸，硬脂酸，黏康酸，及 類似者）所形成的鹽類；或 (2) 當酸質子以金屬離子置換方式（例如，鹼金屬離子，籲 鹼土金屬，或鋁離子），或以有機鹼配位方式（諸如乙醇 胺，二乙醇胺，三乙醇胺，三曱胺，Ν-曱基葡萄胺，及類 似者）存於本專利化合物中所形成的鹽類。 π前藥π意指當哺乳動物投與此前藥時，可於活體内釋放

第17頁 593282 五、發明說明（14) 出根據式（I)之活性專利藥劑的任何化合物。式（I)化合物 前藥的製備法是將式（I)化合物上的官能基修飾後，使其 在活體内切割後可釋放出專利化合物。前藥包括化合物 (I)上的羥基，胺基，或硫氫基鍵結至任何基團上的式（I) 化合物，其於活體内切割後可分別再生成游離羥基，胺 基，或硫氫基。前藥範例包括（但不侷限於）酯類（例如， 乙酸酯，曱酸酯，及苯曱酸酯衍生物），式（I )化合物羥基 官能基上之胺基曱酸鹽（例如，N，N-二曱基胺基羰基），及 類似者。 n治療π或疾病π治療方法π包括 鲁 (1 )預防疾病，換言之，不會使受曝疾病或易患疾病之 哺乳動物（但尚未經歷或呈現Ϊ"疾病症狀）產生臨床疾病症 狀， (2 )抑制疾病，換言之，減缓或消除疾病的病程或其臨 床症狀，或 (3)纾解疾病，換言之，使疾病退化或減緩疾病臨床症 狀。 π療效含量π意指足以對治療疾病哺乳動物之疾病有效果 的化合物含量。π療效含量π視化合物種類，疾病種類及疾 病嚴重性，與欲治療哺乳動物的年齡，重量等而有不同。鲁 命名法 本發明化合物的命名及編號說明如下。

第18頁 593282 五、發明說明（15) 〇

本專利說明書中所用之命名法通常是根據I UP AC的建 議，例如，式（I )化合物： 籲 當R1，R2，R4，R6為辱，是4-(3 -羥基丙基）苯基） 而 是4-氟苯基，則命名為5-胺基-1-(4-氟苯基） - 4 -[4 -（3 -經基丙基）-苯曱酿基]吼唾 當 R1，R2，R4，R6 為氫 是3-[ 3-(嗎啉-4-基）丙

]-苯基，而 U 是4-氟苯基，則命名為5 -胺基_1_(4-氟-1-炔基苯基）-4-[3 -（3-嗎琳- 4-基丙-1-炔基）苯曱酿^ 基]吼哇。 本發明代表性化合物如下： I.當R1，R2及R4是氫，B是苯基而其他基團如下定義之式 (I)化合物：

第19頁 593282

第20頁 593282 五、發明說明（17)

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第22頁 593282 五、發明說明（19) cn 00 3 S s s OJ g 5 ^ CV ,U) 画， U) 3-(2-胺基p比ρ定-5-基)丙基]本基 3-[3-(1¾11休-4-基)丙基]冬基 3-[3-(嗎淋-4-基)丙-1-块基]苯基 3-(2-¾基乙氧基)苯基 3-[2-(3-(RS)-羥基吡咯啶-1-基)乙基胺基]苯基 1 3-(3_二甲基胺基丙基胺基)苯基 3-(六氫吡啶-3-基)苯基 3-(2-胺基磺醯基乙基)苯基 3-[2-(嗎〃林-4-基)乙基胺基]苯基 3-[3-(嗎啉-4-基)丙基胺基]苯基 3-(2-胺基乙基)苯基 3-(六氫吡畊-1-基)苯基从 3-[3-(4-(RS)-羥基六氫吡啶-1-基)丙氧泰]苯基 3-(3-咪唑-1-基丙氧基)苯基 3-胺基苯基 3-[3-(RS)-羥基吡咯啶-1-基羰基甲基氧]苯基 3·[4必經基乙基)六氫吡畊小基羰基甲基氧]苯基 Η甲基羰基甲基氧)苯基 2-F.HC1 Ip to Φ- 4-F . HC1 4-F . 2 HC1 !5 f" ►n a ffi K K W K K K W K ffi ffi Κ σ> 237-241 281.2-281.6 226.4-227.5 190.4-191.2 222.4-223 170-170.4 240.6-240.8 163.2-163.6 165.2-165.8 M. Pt. °C CO Μ to CO CO 00 Η S CD to CO CO 00 cn CO 00 3 CO CJ1 00 質譜(M+) < 第23頁 593282 五、發明說明（20)

3 丨(1^1^丨 3 丨lw>)^^ 3丨0^埤^吞奋.3-^>舛^ 丨丨 3丨(吴爵-3·^)舛^ 3 丨(2-漭&ι6·1^_吴异-5I&)舛 & 3丨(吴於-4-&)舛蝌 KNIIUICV奂硌-3·&)舛 _

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S Η R* V300 212 丨 213.5 190·5·191·2 250.7.251.8 V300 2S-273 256.1-256.5 281.3-2S.8 268丨 279 215.217 272—275 2100丨 226 251.1-251.7 19L1 丨 192Λ M. ptoc 42.0099 &4.936 4X04.899 &5.317 仁 40.0079 376 確淼(M+) 第24頁 593282 五、發明說明（21)

CD

CD Ο $ 00 00 cn s 00 o 3丨{2(恭奏-4.&) 6 #L；&}辦駟 3·(341;&τ&)^;& 3-{2-(1-^^^/¾^)^^}令鮮 3 {2-?菡&荈；^&)(^&} 3-(3-^^^(^^)^^ 3 丨(3-^^>-3 - Ψ^Μ^)^^ 3丨{3-(s,s-h^-^^^l4-^)-l-a^^}^^> 3丨?外鞞矣硌 36,2-^1_6&)辦_ 3-6_漭 一舛 & 3丨(3-濰齡辦舛；&

2—匀

2—F 2—勺 4丨匀 § 4½ 2丨匀

4丨IT §

4_:F 4½ 4·1Ρ 4.R HC1

4—JF 461 s R- Η 4丨匀 ffi 4—匀 4丨匀 ffi 4—匀

4-1F ffi 4丨匀 ffi ffi ffi Η Η ffi a

H R。 13000-135.1 111.1—112.6 120.3 丨 121 17600丨 177.1 1200.4-129.7 123.8—125.9 153.4-153.7 101.3.102.8 19P1 丨 19L2 ls.5-l004b 152.6 丨 153.1 116.6-118.6 52-s 201.2-202.00 S5.2-230.1

176·一丨 177CO 21Ρ2 丨 211.2 117-1200 267.4丨 2600.7 M. pt.d 396.439 341.34 69 3f(5j 第25頁 593282 五、發明說明（22)

CO 卜* to g o s g s g

CD 6_1^奏^ 2--¾,^—3·^^私 2 丨^^¾ 2—^^^ 3 丨(21^,^1(^1^1^)1^1^ 3_(2,3-卜^^^^)^1^ 3丨【2-(^#-4-^)(^^^〕^^ 3—【2-{N-^^^#-4-^)c^^^】^^ 3 ·( lvh^^c^^)^^ xpl·^ 3-(2-(^^^^^(^^^)^^ 3-(2--9&淼籙&6&)树& 3 丨(2- ψ^^^^ρ^)^^ 3 丨{2.(^二r4-&) 6 #L&}辦；&

§ 2½ 4丨匀 4½ 4½

2丨F s s 2.Me 2½ 4·^ s

4丨：F s s s 4½ 2-F.fficl 2.C1

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K 4丨匀

H

H 4½ ffi 4_匀 4½ Η 6—cl

Re 220-259.2 165.3·166.7 140 丨 142 178.9-181.2 185-186dec S3b_005b1 92·1-9300 149·9·153·0 15P2 丨 153b 155.4 丨 15pcn 94.5-100 S.64 101.6—S5.6 157.2—157.7 15L5 丨 1S.6 S6.5-257.7 144.2-145.1 M· pt*oc 271 2007 ^1t(M+) 第26頁 593282 五、發明說明（23) to to s ^ cv 3—祙濟1^鄉&|-9烨&舛& 3-(2-激鉍6^淼觳&)舛；& 3丨雞蝌f 3丨濁&淼觳&f；&舛駟 3-(3- ψ^^ρι^^^)^^ 3—(3-漭淼謬；&舛^)^;& 3 丨(吴 ΛΙ3·&)^_ 4丨匀 4—匀

S

S 4丨句 4½ 4丨匀 4丨一ρ 2-Me s 4½ ¾

H κ Η Η ffi ffi Η Η π ffi R。 214·6·217·5 223.7-225.1 215.9 丨 216to ls.5—1550 M. Pt.d ^^3 第27頁 593282 五、發明說明（24) 雖然本發明廣泛的定義如前所列，某些式（I)化合物是 較佳的。 1. 1 ·較佳的式（I )化合物，其中 R1是氩或酿基； R2是氫或烷基； A是芳基或雜芳香環 而其他的殘基如前述的定義。 I · 2 ·其他較佳的式（I)化合物，其中 R1是氫，醯基或-Ρ(0)(0Η)2 ; R2是氫，鹵素，烷基或烷基硫； 籲 A是芳基，雜芳基，或當雜環基經碳環原子接合至羰 基上時，為視需要與苯環融雜環基； B是芳基或雜芳基環； R3選自： (a)胺基； (b )醯基胺基； (c )視需要取代雜環基； (d)視需要經鹵素，烷基或烷氧基取代之雜環基； (e )雜烧基； (f) 雜烯基； 鲁 (g) 雜炔基； (h )雜烷氧基； (i)雜烧基胺基； (j )視需要取代雜環烷基；

第28頁 五、發明說明（25) '— --- --- (k) 視需要取代雜環烯基； (l) 視需要取代雜環炔基； (m) 視需要取代雜環烷氧基； (η)視需要取代雜環烷基胺基； (〇)視需要取代雜環烷基羰基； (Ρ)雜烷基羰基； (q) -NHSC^R6，其中R6是烷基，雜烷基或視需要取代 雜環烷基； (r) -NHS〇2NR7R8，其中R?及”彼此為獨立的氫，烷基 或雜烷基； 鲁 (S)—Y一（伸烷基）-R9，其中： Υ為單鍵，一0…-NH^-S(0)n (其中n是〇至2的整 數）；而 R9 是氰基，雜芳基，-COOH，-C〇R1Q，-COOR11， C〇NR12R13 ，一s〇2rm , 一s〇2NR15r16 ，一nhs〇2R17 或一NHS〇2NR18R19 ’其中R1G為烷基或視需要取代雜環基，R11是烷基，而r12 ’ P，R“，Ρ，ρ，ρ，R18及R19彼此為獨立的氫，烷基 或雜烧基； (t) - C(=NR2G)(NR2iR22)，其中R2〇，R21 及 R22 為獨立的 氫，烷基或羥基，或俨及P共同形成—（CH2)n—，其中11是2# 或3 ’而R22是氫或烧基； (U) - NHC(X)NR23R24 ’ 其中 X 是一 Q—或—s—，而 R23 及 R24 彼此為獨立的氫，烷基或雜烷基；

593282 五、發明說明（26) 烷基或視需要取代雜環烷基，或R25及1?26與其連結的氮原子 共同組成視需要取代雜環基； (w)-S(0)nR27，其中η是0至2的整數，而R27是烷基， 雜烷基，視需要取代雜環烷基或 -NR28R29，其中R28及R29彼此為獨立的氫，烷基或 雜烷基； R4選自： (a) 氫； (b) 鹵素； (c )烧基；及 _ (d)烷氧基； R5選自： > (a) 氫； (b) 鹵素； (c) 烧基； (d )鹵素烧基； (e )硫烷基； (f) 羥基； (g) 胺基 (h) 烧基胺基； © (i) 二烧基胺基， (j )雜烧基； (k )視需要取代雜環； (1)視需要取代雜環基烷基；及

第30頁 593282 五、發明說明（27) (m)視需要取代雜環基烷氧基； R6選自： (a) 氫； (b) 鹵素； (c) 烷基；及 (d) 烷氧基 I 1. 1 .在這些及較佳化合物中，更佳者為R3選自： (a )視需要取代雜環基； (b)芳基或雜芳基，兩者均視需要經選自鹵素，烷 基，胺基，烷氧基，羥基，低碳烷氧羰基，S02R’（其中R’籲 是烷基）或S02NHR’ Rn (其中R’及Rn為獨立的氫或烷基）之取 代基取代； ~ (c )雜烷基； (d )雜烯基； (e )雜烷基胺基； (f) 雜烷氧基； (g) 視需要取代環基烷基或環基氧； (h )視需要取代雜環基烯基； (i )視需要取代雜環基炔基； (j )視需要取代環基烷氧基； · (k)視需要取代雜環基烷基胺基； (1 )視需要取代雜環基烷基羰基； (s) - Y-(伸烧基）-R9，其中Y是單鍵，-〇-或- NH-，而R6 是視需要取代雜芳基，-C0NR12R13，S02R14，-S02NR15R16，

第31頁 593282 五、發明說明（29) (b )雜烷氧基； (c )雜烧基胺基； (d)視需要取代雜環基烷基； e )視需要取代雜環基烷基； (f )視需要取代雜環基烷基胺基； 曰=)-Y-(伸烷基）—R9，其中γ是單鍵，—〇-或一腿一，而r9 1 二γΓμ要取代雜芳基，—C〇NR12R13，S〇2R14，—s〇2nr15r16， nhso2r ，或一NHS〇2NR18R19，其中R12，ri3，俨，—，ri6， R R及R19彼此為獨立的氫，烷基或雜燒基；或 (h)z-伸烷基-NR3〇R31，其中2是一Nh〜，:Ν(烧基）或 -0-，而R30及R31彼此為獨立氫，烷基 土 較佳的R3包括胺基，3-二曱$胺基‘氧1二“二甲基胺 基乙氧基，2-二曱基胺基乙基，3 -二甲美脸其 土 ^ ^ ^ 丁丞fe基丙基，4-二 曱基-胺基丁基，2-二曱基胺基乙基胺基，3_二 一 丙基胺基，3 -二甲基胺基丙-1-烯基，l二 土胺基 炔基，及2-二曱基胺基乙基羰基，較佳者 土胺基丙〜1 — 4 土有為胺基。 其他較佳的R3基團選自3-(嗎啉-4 -基）丙氧夷 -4-基）乙氧基，3-（嗎啉-4-基）丙基，2〜〔喁：，2一（嗎琳 基，4-（嗎啉_4-基）丁基，3 -（嗎啉-4〜其、$ # ^ ; ^ 丞y内基胺美 ， 2-（嗎啉-4-）乙基胺基，3-（嗎啉-4-)丙〜J—缔 土’ -4-）丙-卜炔基，4 -曱基六氫吡畊-1-基，丄土 ’ 嗎_ /、氧π比啡〜1 一 基，吡啶-3 -基，嗎啉-4 -基曱基羰基，3〜-田甘 一 -1-細基’3-二曱基胺基丙-I-炔基，2〜胺基碏醯美= 胺基磺醯基乙烯基，乙醯基胺基及三氟乙 二基， 丞妝暴，較

第33頁

593282 五、發明說明（30) 佳者為2-(嗎啉_4_基）乙氧基及 第四類特別佳的化合物，复（嗎啉-4-基）-丙基。 是氫，鹵素或烷基，較佳者於、β的…是逢素或烷基，而R6 R3是2-F而Rs是4 — ρ。 尺 F或2-Me，而R6是氫，或 111.上述較佳及更佳的第Z及 其中R1及R2為氫，而B是苯基· 广與最佳的化合物中， 別者是其中γ為氫；而炉是W是其中A是苯基；更特 氯，氟或甲基，而F是氫，氣^烷基，特別是其中^為 π. 1.上述t，η及⑴類中較|及甲基或3甲氧基。 別佳的R3基團是其中R3為視需 基團中，特 把為吡咬-2-基，吡啶-3-基，吡乂雜方基，特別是其中· 基，Ν-氧化吡咬-3-基，N_氧宽基，N—氧化吡啶-2- ^„ - "At , 與;;及:共同組合-起，其〜= .上述1，11及1 Π類中較佳及更& _ ϋ t > 3 F為胺4酿基苯基，3-曱基胺石黃酿基苯 中 ::乙氧基缓基苯基，特別是其中,3是3_位置， R為4-F或2-Me，而R6為氫時組合。 IV.3.在上述I，II及in類中較佳及更佳的R3基團中，看 另類特別佳的R3基團是為： (a )雜烷基； (b )雜烷氧基； (c )雜烷基胺基； 第34頁 ^3282 五、發明說明（31) (d )視需要取代雜環基烷基； (e )視需要取代雜環基烷氧基； (f) 視需要雜環基烷基胺基； 或-NH-’ 一 so2nr15r16 R15，R!6， 或 (g) - Y (伸燒基）—R9，其中γ是單鍵，〜Q-而R9是視需要取代雜芳基，-C〇nr12r13，S〇2R14 NHS02R17 或-NHSOgNRURB，其中R12，R13，RI4 R ，R18及R19彼此為獨立的氫，烷基或雜烷基，狀 〜（h)Z一伸烷基—NR30R3〗，其中z是一NH，—N (烷基）-或 〇〜，而R3G及胛彼此為獨立的氫，烷基或雜烷基。 (a)這些特佳R3化合物中更佳者，是其中^為雜烷基， if3位於3—位置4選自2_二曱基胺基乙基，3-二甲基 一二甲基胺基丁基>，2 一二曱基胺基乙基胺基， 羥i-3-%胺其基Γ基胺基，羥基甲基，Μ—二羥基乙基，3一 人土土一卜丁基或3-羥基丁基，特別是與R5及…組 ;L—F —是4 —F，或其中R5是4 —WR6是氫或其 r K疋2-Me而R6是氫。 胺位於:3_位置，且選自…基 二羥基丙氧基，2-二;^基=虱基，2—羥基乙氧基，2, 3- ^ ^ x 土 一甲基胺基乙基胺基及3-二甲基胺美丙讀 基月女基’特別是與組合，I 甲基丙1 氫。 疋4-F或2-Me而R6是 (c )這些特佳r3化合物中 需要取代雜環基烷基，視需、乂，疋，、中R3烷選自視 而要取代雜環基烷氧基或視需要 第35頁 593282 五、發明說明（32) 取代雜環基烷胺基，特別是其中R3位於3—位 3-(嗎啉-4-基）丙氧基，2_(嗎啉_4_基）乙 ^ 〇比嘻咬-1-基）乙氧基，3_(嗎啉+基）丙土 -(2_乳-基）乙基，嗎咐+基）丁基，3_(嗎啉〜2 =啉胺4- 基，2-(嗎啉-4-基）乙基胺基，4_經基六氫吡咬= 2-（S，S-二氧-硫嗎啉-4〜基）乙基，3_(s 产土甲基， -4-基）丙基及N一曱基六氫吡畊基 ，一乳—硫嗎啉 合，其中R5是㈠或2 —Me飞而i是井ί甲基’特別是與且

(d)另類較佳1^3基團中，其中R3*_Y Y是單鍵，♦或-NH-，而…需要取代申雜\基^，其中· -CONPP，S〇 R14，—S() 气雜方基， 钃 其中俨，〜，R1心，/二= _1〇二烧基’特別其中γ是單鍵，而r9w〇2ri4或 ，圭的R3是曱基石黃醯基乙基或胺4醯基乙 j氫而…是與㈣組合，其中R5是“…如而r6 H是在具體實例12.中的式⑴化合物中，其中 R疋鼠’醯基或-P(0)(0H)2 ; R2是氮’自素，烷基或烷基硫； 上"時是芳Λ，，芳基’或當雜環基經碳環原子接合至戴基看 上％ 马硯需要與苯環融合之雜環基； B是芳基或雜芳基； R3選自： (a)胺基；

第36頁

五、發明說明（33) (b)醯基胺基； (〇視需要取代雜 (d )經選自鹵| 之雜芳美· ' 燒基或烧氧基的取代基視需要取代 (e)雜烧基 (f )雜烯基 (S)雜炔基 (h)雜烷氧基； (i )雜烧基胺基； (j )視需要取抖 (]r \ ^ 雜環基烧基； 要取代雜環基烯基； 要取代雜環基快Ϊ ; ί::;要取代雜環基烧氧基； (0)】=要取代雜環基烷基胺基； = ^要取代雜環基烷基羰基； (Ρ)雜烷基羰基； (Q )〜NHSO R6，f 環基燒基· 2 〃中R6是烷基，雜烷基或視需要取代雜 雜燒基· 2 ^ 其中R7及R8是彼此獨立的氫’院基或 (S) Y〜（伸烧基）—R9，其中： 數）；而疋早鍵，一，〜NH-或-S(0)n (其中η是0至2的整 R 疋氛基，雜芳基，-C00H，-C0R1G，C00Ru，

第37頁 593282 五、發明說明（34) -CONR12R13，-S02R14 ’SOJRuris，一NHS〇2R17 或一NHS〇2NR18R19， 其中R1G是烷基或視需要取代雜環，R11是烷基，而R12，R13 ，R14，R15，，Rl7，R18及R19是彼此獨立的氫，烷基或雜 烷基； (0-(：（ = 〇2())(〇211^2)，其中{^2。，^21及1^22代表獨立的 氫，烷基或羥基，或R2G與1^1組合成—（CH2)n—，其中n是2或 3，而R22是氫或烷基； η 、uhhc(X)NR23R24 , 此是獨立的氫，烷基或雜烷基； (V) -C0NR25R26，其中 R25 及 R26 ^ ^ ^ g 視而要取代雜環基烷基，或R25與R2s ^ 視需要取代雜環基； > 及其所接曰的釓組合成 (w)_S(0)nR27，其中θ 烷基，視需要取代雜環基烷基-數，而R &烷基，雜 —NR28R29，其中 R28 及R29 彼此 Α 烷基； 為獨立的氫，烷基或雜 R4選自： (a) 氫； (b) 鹵素； (c) 烷基；及 (d )烷氧基； · R5選自：. (a) 氫； (b) 鹵素；

593282 五、發明說明（35) (c )烧基； (d )鹵素烧基； (e )硫烧基； (f )羥基； (g)胺基； (h )烧基胺基； (i)二烧基胺基； (j )雜烷基； (k )視需要取代雜環； (1 )視需要取代雜環基烷基；及 参 (m)視需要取代雜烷基烷氧基；及 R6選自： > (a) 氫·； (b) 鹵素； (c )烷基；及 (d)烷氧基； 為較佳的具體實例。 V. 1. —個較佳的具體實例中較佳化合物是其中R3選自： (a) 視需要取代雜環； (b) 視需要經選自鹵素，烷基或烷氧基等取代基取代之_ 雜芳基； (c) 視需要取代雜環基烷基； (d) 視需要取代雜環基烯基； (e) 視需要取代雜環基炔基；

第39頁 593282

視需要取代雜環基烧氧基； ί視需要雜環基燒基胺基； 視需要取代雜環基烷基羰基； (〇雜烯基； (j) 雜炔基； (k) —Y —(伸烷基）—R9，其中Y是單鍵，_〇 一或-NH，而R9是 -C0，R12R13 或〜s〇2NR15Ri6，其中 R12，R13，R14，r16 彼此為獨 ^ 的氫，烷基或雜烷基；及 〇)醯基胺基， "特別是其中R2是氩或烷基，而B是芳基；特別是其中R4 4 氫’鹵素或烷基，R5是氫，函素，烷基，羥基或雜烷基， 而R6是氫’鹵素或烷基；特別1其中A是芳基；R2是氫而B 是苯基；特別是其中A是苯基；特別是其中R1是氫，R4是 氫’氯’氟或曱基，R5是氫，氟，甲基，經基，胺基，羥 基曱基或胺基曱基，而R6是氫或氟； 特別疋其中R3是3 -位置，而選自3_(嗎啉-4 -基）丙氧 基，2—(嗎啉〜4〜基）乙氧基，3-(嗎啉-4 -基）丙基，2_(嗎 啉-4-基）乙基，4-(嗎啉-4_基）丁基，3-(嗎啉-4-基）丙基 兒基，2 —(嗎咻〜4-基）乙基胺基，3-(嗎啉_ 4 -基）丙-1-烯 基’3_(嗎琳〜4〜基）丙-1-炔基，4-曱基六氫批哄-1-基，鲁 六氫吡畊-1〜基，吡啶—3-基，嗎啉-4 -基曱基-羰基，3-二 曱基胺基丙〜1〜稀基，3-二曱基胺基丙-1-炔基，2 -胺基-磺醯基，2〜麁基磺醯基乙烯基，乙醯基胺基及三氟乙醯基 胺基。

第40頁 593282 五、發明說明（37) V· 2·另類較佳R3者是其中R3選自·. (a) 胺基； (b) 雜烷基； (c) 雜烷氧基； (d) 雜烷基胺基；及 (e) 雜烧基魏基； 特2其"2是氯或烧基而B是芳基；特 ^ 自素或烷基，R5是氫，齒素，貌美，〜A 4、中 而R6Sll ，A冬七丨曰廿 暴經基或雜烧基， Β是笨基.牲s，丨β盆中Α县贫Α .杜甲Α疋方基，Κ2是氫，而 本基，特別疋其中Α疋本基，特別是其 乳乳，氟或曱基，R5是氫，氟，甲美，〜盆氧尺疋^ 卷甲基或胺基曱基，而R6是氫1氟； 妝巷^ ―特別是其中R3是3-位置，且選自胺基 一 氣基，2~二甲基胺基乙氧基，2-二甲二：甲其基：基丙田 某脸甘 基胺基乙基，3-二曱 夷，广丙基，4-二甲基胺基丁& ’2~二甲基胺基乙基胺 ' -二甲基胺基丙基胺基及2-二甲基胺基乙基幾基。 • 05 ·另類較佳的式（I)化合物是 2 ^是與5或6員單飽和環（可視需要含有彼此獨立丨仏 ^氮或氧的雜原子，其餘的環原子為碳，豆中一個或 ff'子可視需要經幾基取代）融合的苯環/特別是其< 疋氫或烷基，而B是方基；特別是其中R4是氫，函素或 =二’，R5是氫，鹵素，烷基，羥基或雜烷基，而π是氫， 米素或烷基；特別是其中R2是氫，而B是笨基； 特別是其中R3選自： 土

第41頁 593282 五、發明說明（38) (a )視需要雜環； (b )視需要經選έ ^ 甘 自南素，烷基或烷氧基等取代基取代 之雜方基； (c )視需要取代雜 、a # 雜環基烷基 )視而要取代雜環基烯基 (e) 視需要取代雜環基炔基 (f) 視需要取代雜環基烷氧基； (g) 視需要取代雜環基烷基胺基； (h) 視需要取代雜環基烷基羰基； (i )雜烯基； (j) 雜炔基； 其爭、疋早鍵’-0-或-NH，而R9 其中R12，，R15及R16彼此是獨 及 (k) -Y-(伸烷基）— R9 是一c〇NR12R13 或-S02NR15Ri 立的氫，烷基環雜烷基 〇 )醯基胺基，或 其中R3選自 (a)胺基； (b )雜烷基； (c )雜烷氧基； (d)雜烷基胺基；及 (e )雜烷基羰基； 噚烷，色滿，異 更特別是其中A是2,3-二氫笨并[j， 1色A S’ 3— 一虱本t呋喃，I 2, 3, 4 -四氩異喹喏啉， 1’2’3,4-四氫喹嗅啉，2,3_二氫111_〇引哚，2,3_二氮1卜異

593282 五、發明說明（39) 、^ ------- 吲哚，苯咪唑-2- _々μ —, V.4.在式（1)化人ί3ίΝ本弁噚哄基酮。 ra相—物具體實例中’其中R3選自 (a)視而要取代雜環； (b )視需要經選 &二 之雜芳基； 目自素，烷基或烷氧基等取代基取代 (:)視：要取代雜環基烷基 視需要取代雜環基烯基 ^視需要取代雜環基块基； 要取代雜環基烧氧基； 要取代雜環基烧基胺基； β (h)視需要取代 ’ ⑴雜歸基；雜展基烧念缓基； (j )雜炔基； 是-CONR，或_s=:::6’ 單鍵，-Ο-或’，而R9 立的氫，烷其七』R ’其中R 2，R13，R15及R16彼此是獨 烷基或雜烷基及 (1)醯基胺基； 及其中R2是氫或烷基 -/人『疋盈，&主j _ f，烷基，羥基或 其中Α是雜芳基，R2是氫而β1 —種較佳者是 喃基’噻吩基或吡啶美·別θ暴；特別是其中Α是$ 其中R1是氫，R4是ft W , 其中R4是氫，函二疋方基’而 雜烷基，及R6是氫S :基’ R5是氣 T & ’而R6是氫或氟

第43頁 593282 五、發明說明（40) 特別是 其中R3選自3-(嗎啉-4-基）丙氧基，2-(嗎啉-4-基）乙氧 基’3-（嗎琳-4-基）丙基，2-(嗎琳-4_基）乙基，4-(嗎琳 - 4-基）丁基，3-(嗎啉_4_基）丙基胺基，2-（嗎啉-4 -基）乙 基胺基’ 3 -（嗎琳-4-基）丙-1-稀基，3(嗎琳-4-基）丙-1-炔基，4-曱基六氫吡畊-1-基，六氫吡畊-1-基，π比啶-3-基’嗎琳-4 -基曱基魏基，3 -二曱基胺基丙-1-稀基，3 -二 曱基胺基丙-1-炔基，2_胺基磺醯基乙基，2 -胺基磺醯基 乙烯基，乙醯基胺基及三氟乙醯基胺基。 V · 5 ·另類式（I )化合物，其中R3選自 _ (a )胺基； (b)雜烷基； > (c )雜烷氧基； (d)雜烧基胺基；及 (e )雜烷基羰基，及 其中R2是氫或烷基，而B是芳基，而其中R4是氫，鹵素或 烧基，R3是氫，函素，經基或雜烧基，而R6是氫，齒素或 烷基，其中較佳者為A是雜芳基，R2是氫，B是苯基；特別 是其中A是呋喃基，噻吩基或吡啶基；特別是 其中R1是氫，R4是氫，氣，氟或曱基，R5是氫，氟，曱_ 基，羥基，胺基，羥基曱基或胺基甲基，而R6是氫或氟； 特別是其中R3選自胺基，3-二曱基胺基-丙氧基，2-二曱 基胺基乙氧基’2_二曱基胺基乙基^3_二曱基胺基丙基’ 4-二曱基胺基丁基，2_二曱基胺基乙基胺基，3 -二曱基胺

第44頁 593282 五、發明說明（41) 基丙基胺基及2-二甲基胺基乙基羰基。 V.6.另一種式（I)化合物，其中R3選自 (a )視需要取代雜環； (b)視需要經選自鹵素，烷基或烷氧基等取代基取代 的雜芳基； (c )視需要取代雜環基烷基； (d )視需要取代雜環基烯基； (e )視需要取代雜環基炔基； (f )視需要取代雜環基烷氧基； (g )視需要取代雜環基烷基胺基； _ (h)視需要取代雜環基烷基羰基； (i )雜烯基； ^ (j )雜炔基； (k) - Y-（伸烷基）-R9，其中Y是單鍵，-〇-或-NH，而R9 是-C0NR12R13 或-S02NR15R16，其中R12，R13，R15 及R16 彼此是獨 立的鼠’烧基或雜烧基；及 (1 )醯基胺基；及 R2是氫或烷基，而B是芳基，而R4是氫，鹵素或烷基，R5是 氫，ii素，烧基，經基或雜烧基，而R6是氫，鹵素或烧 基；其中 鲁 A是雜環，R2是氫，B是苯基； 特別是 其中A是四氫卩夫喃，四氫哌喃，二噚烷或二氧戊環，特別 是其中R1是氫，R4是氫，氣，氟或曱基，R5是氫，氟，曱

第45頁 593282 五、發明說明（42) 基，羥基，胺基，羥基曱基或胺基曱基，而R6是氫或氟； 特別是其中R3選自胺基，3 -二曱基-胺基丙氧基，2-二曱 基胺基乙氧基，2_二曱基胺基乙基，3 -二曱基胺基-丙 基’4 -二甲基胺基丁基，2 -二甲基胺基乙基胺基，3 -二甲 基胺基丙基-胺基及2-二曱基胺基乙基羰基。 本發明較佳的化合物選自： 5 -胺基-1-(4 -氟苯基）-4 - [3-(2 -嗎啉-4 -基乙氧基）苯曱醯 基]吡唑， 5 -胺基-1-(2,4-二氟苯基）_4-[3-(3-嗎啉-4 -基丙基）苯 曱醯基]吡唑， 讀 5 -胺基-4-(3 -胺基苯曱醯基）- ；1 -（4-氟苯基）吡唑， 5-胺基-1-(4-氟苯基）- 4 - [ (3_嗎琳-4-基丙基）苯曱酿 基]吡唑， 5 -胺基-4 - [3 -（2 -胺基石黃酿基乙稀基）苯曱酸基]-1 -（4-氟苯基）吡唑， 5 -胺基-4-(3-乙醯基苯曱醯基）- 1-苯基吡唑， 5 -胺基-4-[3-（2 -胺基乙基）苯曱醯基]-1 -（4-氟苯基）吡 口坐， 5 -胺基-1-(4-氟苯基）-4_[3-(3 -嗎琳-4-基丙基胺基）苯 曱醯基]-吡唑， < 5-胺基_4-[3 -（2 -胺基石黃酸基乙基）苯甲酸基]-1 -（4-氟 苯基）吡唑， 5 -胺基-1-(4-氟苯基）-4-(3 -吡啶-3 -基苯曱醯基）吡 。坐，及

第46頁 593282 五、發明說明（43) 本發明其他較佳的化合物選自： 5-胺基-1-( 2-曱基苯基）- 4- [3 -吡啶-3 -基]苯甲醯基]吼 口坐 ， 5 -胺基-1-(2-曱基苯基）-4- [3-(N -氧化吡啶-3 -基）苯甲 醯基]吡唑， 5 -胺基-4-[3-(2, 3 -二羥基丙氧基）苯曱醯基]-卜（4-氟 苯基）吡唑， 5 -胺基-4-[3 -（1，2 -二經基乙基）苯甲醯基]-1 -（4 -氟苯 基）哏σ坐， 5-胺基-1-(4-氟苯基）-4-[3-(胺磺醯基苯甲醯基）吡籲 σ坐 ， 5 -胺基-1-(4-氟苯基）-4-[f(3-羥基-3-曱基丁基）苯甲 醯基]-吡唑， 5-胺基-1-(4-氟苯基）-4-[3-(2-(1-羥基環戊基）乙基） 笨曱醯基]-吡唑， 5-胺基-4-[3 -（2 -曱基石黃醯基乙基）苯甲醯基]-1 -（4-氟 苯基）吡唑，及 5-胺基-1-(2，4-二it苯基）-4 - [3-(2 -經基乙基石黃醒基） 苯曱醯基]-吡唑。 本發明第二個主旨係關於製備式（I )化合物的方法。其_ 中一個具體實例中，製備式（I)化合物的方法包括： (i)將式1的2 -酿]基-3-苯基胺基丙稀臆

第47頁 593282

第48頁 593282 五、發明說明（45)

而後將Z基團轉換成所要的R3基團，即可產生R1為氫的 式（I )化合物； (i i i )視需要修飾任何的R1，R3，R4，R5或R6基團； < (iv)酸處理步驟（i)，（ii)或（iii)製備的式（I)化合 物，視需要轉換成其對應的酸K成鹽； (v )鹼處理步驟（i )，（ i i )或（i i i )製備的式（I )化合物， 視需要轉換成其對應的游離鹼； (v i )視需要分離純化步驟（i ) - ( v )中所製備的式（I )化合 物之立體異構物混合物，以產生單一立體異構物。 另一個具體實例是將式5化合物 〇

第49頁

593282 五、發明說明（47) 版），及拉羅克氏解析有機轉換作用（VCH出版社公司.， 1 9 8 9 ))技藝中所熟知的方法製備之。這些流程只用以說明 本發明的合成方法，且這些流程可加以不同的修飾，而可 作為熟知技藝者璧+ +宙义，士 & 口石對此專利申請文獻。 ^ # 而’可利用傳統的技術分離及純化反應中的起始 物質及中間產物，6 , 、 m ^ 包括（但不侷限於）過濾作用，蒸餾作 用’結晶作用，；仏从 ^ ^ ^ ^ e析作用，及類似者。利用傳統的方法可 制借4 m π人 [生，包括物理性常數及圖譜。 製備式（I )化全4 流程A，Β及C用丨、，…、 ^ 流程A 用M况明製備式（I )化合物的方法。 省 R2為氫，而复仙I面 的製備方法說明=團如本發，摘要所述之式⑴化合物 方法（a)

+ NPh NHPh R6

3 nhnh〇 z

r4，^Atn

R

R6 ⑴ R5

第51頁 593282 五、發明說明（48) 方法（b )

8

通常，可用下述之方法（a)或（b)製備式（〇化合物 方法（a) 將式1的2-酮基乙腈[其中Z是鹵素（例如，溴或碘），烷 氧基，硝基或乙醯基胺基]與N，N -二苯基甲脒反應後，可 產生式名的2-嗣基_3 -苯基胺基-乙膳。此反應是在南彿點 芳香族碳氫化合物中加熱（諸如曱苯，二曱苯，及類似者） 完成的。 通常，式1化合物可購買得之，或以技藝中的方法製 《 備。例如，式1的2_芳醯基乙腈（諸如4-曱氧基苯曱醯基乙 腈，3 -硝苯曱醯基乙腈）可購買得之，其他則是以鹼（諸如 正-丁基鋰）處理乙腈，而後將所形成的乙腈離子與芳醯基 /雜芳醯基ii化物或芳基/雜芳基酯反應製備後得之（思吉

第52頁 >93282 、發明說明（49) 瑞恩（S jogren)，Ε· Β·，等人·，醫藥化學雜誌，34, 32 9 5 (1991))。 將式名的2 -酮基-3 -苯基胺基丙烯腈與式2肼反應後，可 產生式4的5-胺基-4-酮基吡唑。此反應通常是在極性溶劑 中完成的，諸如乙醇，異丙醇，及類似者。式2的芳基/雜 芳基肼（諸如2-或3 -氣苯基肼，2-，3-，或4 _氟苯基肼， 笨基肼，2 -肼基吡啶，2-肼基笨并噻唑，2 -肼基喹喏啉 等）可購買得之。 本 下 而後用技藝熟知的方法將化合物在轉換成Ri為氫，而R3為 發明摘要所述定義之式（I )化合物，某些步驟說明如 (i) Z為烷氧基之式4化合物苛1備R3為雜環基烧氧基的 式（I)化合物，圖示如下： 土 〇

4

五、發明----^ 4數備R3為雜& # a β # 燒氣基之式4 %基烧氧基的式（Π化合物’首先要將ζ為 式豆化合物Γ化合物去烧化作用’所產生的對應ζ為羥基的 °馬咻，°1 — (2’，與雜環基烧基函化物[例如，4-(2-氣乙基） 用在内含：r、、氯乙基）吡咯啶，及類似者]反應。去烷化作 行，* Ϊ二/臭化爛之鹵化有機溶劑（諸如二氣甲烧）中進 用在八士 μ "物4在純。密咬氯化氫中加熱完成’烷化作 牡含有鹼（語‘ _私^ 溶劑中—成 如反酸鉀’碳酸絶，及類似者）之極性有機 者。 几 ’諸如乙腈，二甲基甲醯胺，丙酮，及類似

的自燒？ 八疋將化合物g與二鹵化烷反應，而後將所得 咯心疋氧土中間產物與雜環基（例如六氫吡畊，嗎啉，吡 疋，及類心土、 將雜P / 者）於前述相同『友應條件下反應，如此可 ^ %基烧基基團接合上。二鹵化烷如卜溴_2-氯乙烷， 氮^一碘丙烷，及類似者，可購買得之。 ^ 1 1 J Jm F Pfr -一 - COR1()，—COOR11 或-CONR12R13)的式（I) ^〇9 r ^ 不’自式5化合物製備其中R3為-0 -（伸炫基）

Κ (其中R9是〜C〇〇H 化合物：

第54頁 五 、發明說明（51)

Θ5 R6 R5 5 R11〇2C (伸燒--_ ，基) H2N/y χ_(伸烷^CQR”fi4 HO2C(伸烷基^ R4 R1Qco-(伸烷基)-ι R4

R12Rl3NCO-(伸烷基)

nr12r13 r4 h2n 入 n'N

R6 (ΐΓ 辛：)式與化學式為x_(伸烷基)-c〇2ri1 (其中x是鹵 J ?=劑反應後，可製備R3為_0_(伸烧基)C00R11的 工（j化&物。將酯基水解後，可產生游離酸“9為_C00H 〇右Λ需要，在適當偶合劑（諸如，羰基二咪唑，N，N-二 衣基奴二亞胺及類似者）存在下，與化學式NR12R13(豆中 p及-定義如發明摘要所述）反應後，可轉1成^—(/、\ -C0NR12Ri3的式（1 )化合物。 衣1先’將R9為-COOH的式（I )化合物的酸轉換成威恩瑞柏 酿胺（Weinreb amide)，而後與格瑞納德試劑（Grignard reagent)或化學式為R1〇MgBr 4R1〇Li的有機鋰試劑反應，如

第55頁 593282 五、發明說明（52) 此可製備R9為-CORi。的式（I)化合物。

(iii) 將Z為硝基之式全化合物D 後進行上述的步驟後，可製^ ^运原成胺基，而 的式⑴化合Γ 卿12R13或雜環基燒基胺幻 (iv) 如下所示，可製備”為 烯基，雜環基炔基，雜烷基或基，雜炔基，雜環基-物。 —$长基烷基的式（I)化合 z、 〇 Y-(伸燒基） 0

Pd R4〆 驗 h2n^ fH] R4

4 (Z = Br or I) R6 (!)

:/==雙鍵或畚鍵 j (I) Y-te基，胺基或雜壤基j I y—煙基，胺基或雜環基ι· 在含有鉑（II)催化劑（諸如二氯Μ 有機鹼（諸如二異丙胺，及類似者又(=本基膦）-鉑（II)之 式4化合物分別與雜烯，雜块，雜琴子下，將Ζ為函素的 Ϊ，可製備R3為雜稀基，雜快基，雜；環块反應 基的式⑴化合物。雜稀，雜快雜環基块 丁炔-1·•醇，丙稀胺）可 /，炔丙醇，3_ 靖貝付之由化块與雜環反應後可 第56頁 593282 五、發明說明（53) ------ 製備雜環基炔，例如溴丙炔與嗎啉反應後可製備2_嗎啉 '1-基丙-1—炔。在催化性氫化作用條件下，將雙鍵或三鍵 還原後可產生對應R3為雜環基烷基或雜烷基的式（丨）化合 物。 (V)利用PCT專利申請編號W0 97/46524中所述的合成步 驟’可自R3為胺基的式（丨）化合物製備R3為—NHS〇2R6， -NHS〇2NR7R8 或NHC(X)R23R24(其中X 是-〇—或—s —)的式（丨）化合 物。 在酸化反應條件下（諸如鹵素），將R1為氫的式（丨）對應 化合物與化學式為riCOL(L是脫離基）的醯化試劑反應後，< 可製備R1為酸基的式（I)化合物。此反應在驗（諸如氫氧化 鈉，碳酸铯，及類似者）存在行。 方法（b) 另一種方式，首先，利用方法（a ) ( i 一 v )中所述的反應條 件’將式专化合物（Z定義如前所述）中的Z轉換成所要的R3 基團，其後式2化合物與乙腈離子進行縮合反應，如此可 產生式爸的2 -酮基乙腈，而後利用方法（a )中所述的反應條 件，再將式呈轉換成式（I )化合物。 根據美國專利申請編號5，71 2，3 0 3中所述的步驟，可製 備R2為硫烧基或烧基的式（I)化合物。

流程B 所示是另一種合成R2為氫，而其他基團為本發明摘要定 義者的式（I)化合物之方法。

第57頁 593282

第58頁 593282 五、發明說明（55) 醇，及類似者）之液態鹼（例如，氫氧化鈉，氫氧化鋰，及 類似者），將式ϋ化合物水解，如此可製備對應式11的5 -胺基-4 -羧基吡唑。用二吡啶基二硫處理式ϋ化合物，而 後所得的硫吡啶基酯衍生物式U與有機金屬試劑（諸如前 示的格瑞納德試劑，或有機鋰試劑）反應後，可產生式（I ) 化合物。

流程C 如下所示為另一種合成R2為氫，而其他基團為前述定義 之式（I )化合物的方法。

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第60頁 593282 五、發明說明（57) 產生對應式U的卜胺基吡唑。而後以前述方法（a)或⑼）將 式D轉換成式（I )化合物。 在方法（a)中’將式Π化合物轉換成式（1)化合物，首先 需用適當之保護基團（例如’第三-丁氧基羰基I及類似 者）保護化合物〇的胺基，如此可製得對應胺基保護之式 li化合物，在有機金屬置換條件下[例如，烧&基較佳> 為 曱氧基或乙氧基），二烷基胺基，或較佳為N，〇—二曱X基經 基胺基]用R3C0L(其中L為脫離基）處理化合物14，去^胺& 基保護基團後，可得式（I )化合物。親核性置^作用當 量的烷基鋰（例如，第三-鋰，及類似者）及非質子性有機《 溶劑（諸如四氫呋喃）中完成的，用於去除胺基保護基團的 反應條件視保護基團的特性而f，例如，假若保護基團為 第三-丁氧基羰基，則用酸處理將其去除（諸如三氟乙酸， 氫氣酸，及類似者）。 利用有機化學範疇熟知的方法可製備式R3C〇L之酸衍生 物’例如’ L為N，〇 -二甲基羥基胺基的酸衍生物可自其對 應酸製備得之，首先用適當的氯化劑（諸如草醯氯）將酸轉 換成酸的氣化物，其後在有機鹼（諸如三乙胺）存在下，用 N，0-二甲基羥基胺氫氣酸處理之。 方法（b)中，式U化合物溴化成式D的5-胺基-4-溴-吡丨 。坐’/臭化反應是以適當的溴化劑（諸如N —溴琥珀醯胺）於適 當之極性有機溶劑（諸如二曱基曱醯胺）中進行。而後利用 上述流程C ’方法（a )中所述的反應條件將式U化合物轉換 成式（I)化合物。

第61頁

593282 五、發明說明（58) 本發明第三個主旨是提供下式中間產物

其中Z是羥基，硝基或卤素基團，而A，B，R4，R5及R6定鲁 義如前述。 第四個具體實例中，本發明f供内含式（I )化合物及醫 藥上可接受賦形劑之藥方或醫藥組合物。 用途 本發明式（I)化合物是p38 MAP激酶抑制劑，因此式（I ) 化合物及含此等化合物的組合物可用以治療疾病，諸如風 濕性關節炎，骨關節炎，脊椎炎，骨質耗損，敗血症，敗 血症休克，毒性休克症狀，内毒素休克，肺結核，動脈硬 化症，糖尿病，成人呼吸窘迫症，慢性肺炎，發燒，腹膜 炎，潰瘍腸炎，派瑞西斯（pyresis)疾病，阿兹海默症及籲 帕金森疾病。較佳的是本發明化合物及藥方可用以治療發 炎疾病，較佳者為關節炎。 測試 利用範例1 5中所述之活體内分析法測試式（I )化合物抑

第62頁 593282 五、發明說明（59) ^-- 制p38 MAP激酶的能力，公w 體外及活體内分析法測試^ =用詳述於範例16及17之活 力，利用述於範例18之佐化合/抑制TNF_a的能 本發明化合物抗發炎的活：老机關即炎的分析法測試 投藥法及醫藥組合物 通常，利用相似用途可虹一 之本發明化合⑯，本發明仆跫的投藥方法投用具療效含量 則視許多因素而定，諸如1合物實際的含量（即活性成分） 相關健康情形，所用化^療疾病的嚴錄，受體年齡及 其他因素。 σ物的效價，投藥途徑及形式，及 式（I )化合物療效含量的 克，較佳者約為！-30毫克的母公斤每天0.1—50毫 人而一具从十丨田# 凡’公天，因此對一個70公斤的 人；：：”劑量範圍約每天70毫克至21克。 组人物.可用下列任何的途徑投用本發明化合物之醫荜 組合物•口服，全身性Γ彳I 西眾 非細胳r a ^ 呀〖生1例如，經皮，皮腔内或坐劑），或 藥；是利用方：肉：旦#脈内或皮下)投藥法。較佳的投 I療程口服投藥，其可根據疾病的程 。組合物的形式有錠片，…膠囊，半固 二粕末，持續釋放的調配物，溶液，懸浮液，佐劑，氣 膠，或潤合其他適當的組合物。 ，、 「站？己物、的選擇視各種因素而$，諸如藥劑投藥的方法 膠壹口，投藥而言，調配物的形式以錠片，藥丸或 ^ x 及藥劑物質的生物價值性。近來，特別針對較 生物價值性的藥物發展出醫藥調配物，主要的原理係生

593282 五、發明說明（60) 物劑值性可因表面基的增加而增加，也就是減少顆粒的大 小，例如美國專利申請編號4, 1 0 7, 2 88中揭示顆粒大小範 圍約1 0至1，0 0 0毫微米者的醫藥調配物，其活性物質支撐 於大分子交叉基質上，美國專利申請編號5, 1 45, 684中揭 示製備一種醫藥調配物，其中的藥劑物質在表面修飾劑存 在下，磨成非常細小的顆粒（平均顆粒大小為4 0 0毫微 米），而後分散於液態基質中，如此可製得具有相當高生 物價值性的醫藥調配物。 本發明組合物通常包括式（I )化合物，至少與一種醫藥 學上可接受之賦形劑組合使用。可接受的賦形劑是無毒彳 的，可輔助投藥，並且對式（I )化合物不會造成反效果， 此種賦形劑可為固態，液態固態，或以氣膠組合物而 言，氣體賦形劑通常是技藝熟識。 固態醫藥賦形劑包括澱粉，纖維素，滑石粉，葡萄糖， 乳糖，蔗糖，動物膠，麥芽糖，米，麵粉，玉米粉，矽 膠，硬脂酸鎂，硬脂酸鈉，單硬脂酸甘油酯，氣化鈉，乾 燥脫脂奶粉，及類似者。液態及半固態賦形劑選自甘油， 丙二醇，水，乙醇，及各種油脂，包括石油醚，動物，植 物或合成性油脂，例如花生油，大豆油，礦物油，芝麻油 等。較佳的液態攜帶質（特別是針對注射溶液用者）包括籲 水，食鹽水，葡萄糖水溶液，及甘油。 壓縮性氣體可用以分散本發明化合物成氣膠形式，適用 的惰性氣體為氮氣，二氧化碳等。4 其他適用的醫藥賦形劑及其調配物述於雷鳴頓氏醫藥科

第64頁 593282 五、發明說明（61) 學（Remington’s Pharmaceutical Sciences), E.W.馬丁 出版（馬克出版公司，18版.，1990)。 調配物中的化合物含量視技藝所用範圍而定，基於重量 百分比（重量％)，主要是調配物中含有約0. 01-99重量％的 式（I)化合物，並有一種或多種適當的醫藥賦形#]。較佳 是化合物含量約1 - 8 0 %，内含式（I)化合物之代表性醫藥調 配物如範例1 4中所述。 範例 下列藥方及範例是使熟知技藝者更能清楚地了解本發明 並能熟練本發明，不應將其視為限制本發明的範圍，只肩® 用以說明及其代表。括弧中的號碼為表I中的CPD#。 範例1 — 5-胺基-1-(4 -氟苯基）-4-[3-{3-(嗎啉-4 -基）丙-1炔基}苯 曱醯基]吡唑（3 ) 〇

步驟1 在-78 °C下，將正-丁基鋰（214毫升，340毫莫耳，1.6 Μ

第65頁 593282 五、發明說明（62) 的己烷溶液）一滴滴地加至溶於無水四氫呋喃（丨〇 〇毫升）之 乙腈（23. 8毫升，4 6 0毫莫耳）溶液中，攪拌反應混合物2〇 分鐘後’一滴滴地加入溶於無水四氫咲喃（5 〇毫升）之4 _溴 苯曱醒基氯溶液，添加時間超過2 〇分鐘。1小時後，加入 飽和的氣化敍（2 0 0毫升），並將反應混合物回溫至室溫。 用***萃取產物，並以1N氫氣酸（4〇〇毫升）清洗之。真空 下去除有機溶劑，並將殘餘物再溶解於乙酸乙酯中，添加 氫氧化敍後可產生固態物，將此固態物過濾，重新溶解於 乙酸乙酯中，並以2 N氫氣酸清洗，用鹽水清洗有機層，經 硫酸鈉乾燥，並於真空下濃縮，如此可產生固態2 _( 3 -溴⑩ 苯曱醯基）-乙腈（1 6· 6克）。 步驟2 氮氣下’將溶於二甲苯（1〇〇毫升）之2 一（3 -溴苯曱醯基） 乙腈（16.5克，73.6毫莫耳）及n，N-二苯甲脒（14.5克， 7 3 · 6毫莫耳）溶液加熱至迴流溫度，3小時後，反應混合物 冷卻至室溫，並用***稀釋，如此可產生固態2 一（ 3 一溴苯 曱醯基）-3-苯基胺基丙烯腈（17·9克）。 步驟3 氛^了 ’將溶於乙醇（1〇〇毫升）之4—氟苯基肼（4·25克， 33.7宅莫耳）及2-(3 -溴苯曱醯基）—3 —苯基胺基丙烯腈（_ 1 0 · 0克’ 3 0 · 7毫莫耳）溶液加熱至迴流溫度，4小時後，反 應混合物冷卻至室溫，用己烷稀釋，如此可產生固態5 -胺 基-4_=3- >臭苯曱酸基^(4 —氟苯基）吡唑（9· 7克）。 步驟3中’以2, 4-二氟苯基肼取代4-氟苯基肼，則可產

第66頁 593282 五、發明說明（63) 生5-胺基-4 -（3-溴苯曱醯基）〜；[一（2, 4-二氟苯基）吡唑。 步驟4 氬氣下，70 °C下，加熱溶於二異丙胺（60毫升）之5_胺基 〜4-（3-溴苯曱醯基）- ；1 -（4-氟笨基）吡唑（1.3克，4.16毫莫 耳），4-(丙-2 -炔基）嗎啉（2.1克，16.6毫莫耳）[製備法如 下：將溶於***（50毫升）之嗎啉（14.7毫升，168毫莫耳） 溶液一滴滴的加入溶於***（5 〇毫升）之3 -溴丙炔（7 · 5毫 升’ 8 4毫莫耳）中，添加時間超過3 〇分鐘，並將反應混合 物加熱至迴流溫度，1 6小時後，反應混合物冷卻至室溫， 並以布赫那漏斗過濾之。濃縮濾液，並以閃火層析法純 (梯度沖提，2 0 - 1 0 0% EtOAc/己烷），如此可產生4-(丙-2-炔基）嗎啉（5.0克）]，氣化雙@苯基膦鉑（〇·29克， 〇·42毫莫耳）及碘化銅（0 079克，0.42毫莫耳）之二異丙胺 (60毫升）溶液]，氣化雙（三苯基膦）—鉑（0·29克，0.42毫 莫耳）及碘化銅（0· 0 79克，0· 42毫莫耳），並將反應混合物 加熱至迴流溫度。丨〇小時後，將反應混合物冷卻至室溫， 以乙·酸乙酯稀釋，用鹽水清洗，並以硫酸鈉乾燥之。真空 下去除有機溶劑，以閃火層析法純化粗產物（沖提梯度， MeOH/ 含 0.2% ΝΗ40Η 之 EtOAc)，如此可產生 5-胺 基1〜（4 -氟苯基} - 4-[3-（3 -嗎啉-4 -基丙-1-快基）苯曱醯鲁 基]〜吡唑，其後轉換成氫氯酸鹽，並在甲醇/乙酸乙酯/己 烧/昆合物中進行再結晶作用，如此可產生（1 · 4克）的純產 物。 河述範例1中的流程中，將步驟4中的4 -（丙- 2 -炔基）-嗎

第67頁 593282

曱基六氫吡啡一4—基） 五、發明說明（64) 啉置換成： 卜（丙-2 -炔基）- 4-曱基六氫吡畊 1-（丙-2-炔基）六氫D比哄， 丙快-醇， 1 -二曱基胺基-2 -丙快’及 2-甲基-2- 丁炔-2-醇；分別可產生 5-胺基-卜（4 -氟苯基）-4-{3-[3-(4-丙-1-炔基]苯曱醯基}吡唑· 2HC1 (8) 5 -胺基-1-(4 -氟苯基）-4-[3-{3-(六氫叫卜咕！ f、 l[浞-1-基）丙-丨一炔 基}苯曱醯基]吡唑· HC1(9)， 5-胺基-1-(4 -氟笨基）-4-[3-(3-經基丙〜*| 、比盆、 _ 〜卜炔基）笨曱醯 基]吡峻（7)， ^ 5-胺基-4-[ 3-(3-二曱基胺基丙-1-炔基）苯甲醯基 氟苯基）吡唑.HC1C12)，及 甲基—丁-1 -炔基） 5 -胺基-1_(4 -氟苯基）-4-[3-(3 -經基〜3〜 苯曱酿基]哦°坐（8 7 )。 前述範例1流程中，步驟3中的4-氧笨基肼置換成2,4_二 氟苯基肼，而步驟4的4-(丙-2-炔基）嗎琳 置換成3 _乙炔基吡啶，則產生 5-胺基-1-(2, 4- 一氟笨基）—4〜[3-(3 -吡啶基乙炔基）苯曱· 醯基]吡唑（8 8 )， 置換成3-(S，S-二氧-硫嗎啉〜4—基）—卜丙炔，則產生 5-胺基_1-(2,4-二氟笨基-丨3 —(s，s—二氧-硫嗎啉 -4-基）-1_丙快基丨苯曱醯基]吡唑（89)，及

第68頁 ^3282

五、發明說明（65) 置換成1 -乙块基環戊醇，則產生 〕〜胺基-1 -（2,4〜二氟苯基）-4-[3 - {2 -（1-羥基環戊基）乙炔 基}苯甲醯基]吡唑（9 4)。 範例2 3〜胺基—1 一（4 一氟苯基）-4-[3_(3 -嗎啉-4 -基丙基）苯甲醯 基]-Dtt唑氫氯酸鹽（6 ) 〇

.HCI

氫氣下’攪拌溶於乙醇（20毫升）之5-胺基-1-(4-氟苯 基）-4 - [3-（3 -嗎啉一 4-基丙-1-炔基）苯甲醯基]吡唑（0·45 克，1 · 〇毫莫耳）[如範例1中所述的方法製備]及5% Pd/C (0 · 0 7克）混合物。1 6小時後，經石夕土 C e 1 i t e過濾反應混 合物，真空下濃縮濾液。利用閃火層析法純化粗產物（沖 提梯度，EtOAc-15% MeOH/含ΝΗ40Η之EtOAc)。將產物轉換修 成氫氣酸鹽，並於曱醇/乙酸乙酯混合物中進行再結晶作 用，如此可產生固態5-胺基-1-(4-氟笨基）一 4-[3-(3-嗎琳 - 4-基丙基）苯曱醯基]□比唾.HC1(0.3克，溶點211.9-212 6 °C)。 ·

第69頁 593282 五、發明說明（66) 前述範例2流程中，5~~胺基-1-(4-氟苯基）-4-[3-(3-嗎 啉-4-基丙-1 -炔基）苯曱醯基]吡唑置換成 5-胺基-1 -（4 -氟苯基）-4-{ 3 -[3-(4-甲基六氫吡畊-1-基） 丙- 1 -炔基]苯曱醯基}吡唑， 5-胺基-1-(4 -氟苯基）-4_[3_{3_(六氫-1-基）丙-1-炔基} 苯曱醯基]吡唑， 5-胺基-1-（4 -氣苯基）-4 - [3 -（3-經基丙-1-炔基）苯曱醯 基]吡唑， 5 -胺基-4-[3-（3 -二曱基胺基丙-1-炔基）苯曱酸基]-1 -（4 -氟苯基）卩比唑， 讀 5 -胺基-1-（4-氟苯基）-4-[3 -（3-羥基-3-甲基-1- 丁炔基） 苯曱醯基]吡唑， 5 -胺基-1-(2, 4-二氟苯基）- 4- [3 -（3-吡啶基乙炔基）苯曱 醯基]吡唑， 5-胺基-1_(2，4 -二氟苯基）-4-[3-{3-(S，S-二氧'•硫嗎琳 一4-基）一1 一 D比炔基}苯曱酿基]口比唾， 胺基-1-（4 -氟苯基- [3-{2-（1_經基環戊基）乙快基} 苯曱醯基]吡唑，及 5-胺基-1_(2,4 -二氟苯基）-4-[3-{2-(1-羥基環戊基）乙炔 基}苯曱醯基]吡唑，則分別產生 < 5-胺基-1 -（4-氟苯基）4-{3-[3-(4-曱基六氫吡哄-1-基）丙 基]苯曱醯基}吡唑（3 0 ); 5 -胺基-1 -（4-氟苯基）- 4-[3-（3-六氫吼哄-1_基丙基）苯曱 醯基]吡唑（3 2 );

第70頁 593282 五、發明說明（67) 5 -胺基-1-（4 -氟苯基）-4-[3 -（3-羥基丙基）苯甲醯基]ti比 口坐； 5-胺基-4 -[3-（3 -二曱基胺基丙基）苯曱醯基]-1-（4_氟苯 基）吡唑； 5 -胺基-1-（4 -敗苯基）- 4 - [3 -（3-經基- 3-曱基丁基苯曱酿 基）吡唑（90); 5-胺基-1-（2，4-二氟苯基）-4-[3-(3-（吼咬基乙基）苯曱醯 基）吡唑（91); 5 - 胺基-1-(2，4-二氟苯基）-4-[3-{3-(S，S-二氧-硫嗎琳 -4-基）丙基}苯甲醯基]吡唑（92) ; | 5 -胺基-1-（4- It苯基）_4-[3 - {2-(1-經基環戊基）乙基}苯 曱醯基]吡唑（9 3 )，及 5-胺基-1-(2,4-二氟苯基）-4-[3-{2-(1-羥基環戊基）乙 基}苯曱醯基]吡唑（9 4 )。 範例3 5-胺基-1-（4 -氟苯基-4-[3- {2-（嗎啉-4-基）乙氧基}苯甲 醯基]-吡唑氫氯酸（14) 〇

第71頁 五、發明說明（68) 將溶於甲苯（5〇毫升）之3〜羥 一 I且、庄以 暴本甲酸甲酯（8·〇克，56毫 衩酸鉀（1 1. 5克，83毫莫耳）之、、θ 兄 笔旲斗>>及 夭你 c ^ 人从、人,、y 〈叱合物加熱至迴流溫度。4 天後，反應混合物冷部至室溫，、，、 清啤右祕思 而抬田接您ΛΑ 亚以乙酸乙醋稀釋’用水 /月洗有機層，而伎用稀釋的氫翕 N氫氧化錢化，用乙酸乙&^卒4 *離酸層’用5 溶劑，以閃火層析法純化殘餘物，、、/ :真空下去除有機 烷），如此可產生油狀的3-(2n4提梯度3%丙嗣/二氯甲 酯（9 · 〇克）。 *…啡4 -基乙氧基）苯甲酸甲 兔驟2 一78 C下，將二異丙醯胺鋰行文 庚烷/四氫呋喃/乙基苯之2 〇 Μ二、冤升，37毫莫耳，溶於 水四氫呋喃（50毫升）之乙猜（1溶液）~滴滴的加至溶於無 攪拌反應混合物30分鐘後㈢一·、58克’ 37毫莫耳）溶液中， (50毫升）之3-(2-嗎琳〜4—基:，滴添加溶於無水四氫呋喃 加時間超過1 0分鐘。i 5分^ ^乳基）笨甲酸甲酯溶液，添 温至室溫’分離水芦， 交加入水’將反應混合物回 ρ"·°:以乙酸乙i萃氯酸將其酸化至 酸鎂乾燥之。真空下去— 及鹽水清洗，並經硫 2-[3-(2-嗎啉-4-基乙氧'谷劑，如此可產生油狀的❿ 步純化即可用於下—步^土。笨基]乙腈（5.0克），無須進一 步驟3 夕， 氮氣下，1 0 0 °C下， 加熱溶於二甲 T本（150毫升）之2-[3- 593282 五、發明說明（69) (2 -嗎啉-4 -基乙氧基）苯基]乙膳（5.0克）及N，N-二苯基曱 脒（5. 0克，25. 5毫莫耳）混合物，3小時後，反應混合物冷 卻至室溫，並以己烷稀釋，如此可產生固態2 - [ 3 - ( 2 -嗎啉 -4-基乙氧基）苯甲醯基]-3-苯基胺基-丙烯腈（5.0克）。 步驟4 氮氣下，加熱溶於乙醇（30毫升）之4-氟苯基肼（1.0克， 6. 8宅莫耳）及2 -[3-(2 -嗎琳-4 -基乙氧基）-苯曱酿基]- 3-苯基胺基丙烯腈（2. 0克，5. 3毫莫耳）混合物至迴流溫度。 6小時後，反應混合物冷卻至室溫，並以水稀釋。用乙酸 乙酯萃取產物，用鹽水清洗有機層，並經硫酸鈉乾燥，肩· 空下濃縮。利用閃火層析法進行純化作用（沖提梯度： CH2Cl2-3% MeOH/CH2Cl2)，如處，產生 5-胺基-1-4-氟苯基） -4-[3-(2 -嗎啉-4-基乙氧基）苯曱醯基]吡唑，其後轉換成 氫氣酸鹽（0· 7克，熔點1 91. 6-1 92· 5 °C )。 上述步驟4中的4 -氟苯基肼置換成： 2-氟苯基肼，及 2，6 _二氣苯基肼，則分別可製得： 5 -胺基-1-(2 -氟苯基）-4-[3-(2 -嗎啉-4 -基乙氧基）苯曱醯 基]吡唑（9 7 )，及 5-胺基-1-(2,6 -二氣苯基）-4-[3-(2 -嗎琳-4 -基乙氧基） 曱醯基]吡唑（9 8 )。 範例4 5 -胺基-1-(4 -氟苯基-4-[3-(吡啶-3 -基）苯曱醯基]吡唑 (20)

第73頁 593282 五、發明說明（70) 0

步驟1 氬氣下，85 °C下，加熱溶於二卩辱烷（20毫升）之5_胺基 _ -4-(3-溴苯曱醯基）-：1-(4-氟苯基）吡唑（0.9克，2.5毫莫 耳）[製備方法如上述範例1中]，哦咬-3 -侧酸，1, 3 -丙烷二醇環酯（0 · 5克，3毫莫耳），磷酸鉀（0 · 8克，3 · 7 3毫 莫耳）及肆三膦鉑（0 · 3克，0 · 2 5毫莫耳）混合物。1 6小時 後，反應混合物冷卻至室溫，並倒入鹽水中。用乙酸乙酯 萃取產物，經硫酸鈉乾燥，並過濾。真空下去除有機層， 並以閃火層析法純化殘餘物（沖提梯度：40 -8 0%乙酸乙酯/ 己疼），自乙酸乙酯中進行再結晶作用後，如此可產生5 -胺基-1-( 4-氟嗎啉）-4-[3-(吡啶-3 -基）苯曱醯基]-吡唑 (0· 50 克）（熔點 2 22· 2-22 3· 0)。 _ 用内含曱基碘之乙酸乙酯處理5-胺基-1-(4-氟苯基）-4-[3-(吡啶-3 -基）苯曱醯基]吡唑後，可產生5 -胺基_1_(4-氟苯基）-4-[3-N-曱基吡錠-3 -基]苯甲醯基吡唑碘（59)。 步驟1中的5 -胺基-4-(3 -溴苯曱醯基）-卜（4-氟苯基）吡

第74頁 593282 五、發明說明（71) 唑置換成5 -胺基-4-(3-溴苯曱醯基）-1-(2,4 -二氟苯基）吡 唑，轉換成氫氯酸鹽後，可產生5 -胺基-1-(2, 4 -二氟苯 基）-4 - [3-吼咬-3-基]苯曱酿基]耻唾.HC1(99)。 範例5 5-胺基- 4- [3-(2 -胺基續酿基乙基）苯甲醒基]-1_(4 -氟苯 基）吡唾（50) ό

步驟1 氬氣下，100 °C下，加熱溶於二曱基曱醯胺（18毫升）之 5 -胺基-4_(3-漠苯曱醯基）- 1-(4-敗苯基）〇比。坐（1. 5克， 4 · 1 4毫莫耳）[製備方法如上述範例1 ]，乙烯基磺醯胺 (1.33克，12.4毫莫耳），氯化雙（三苯基膦）鉑（0·3克， 0 · 4 2毫莫耳）及三乙胺（6毫升，4 3毫莫耳）混合物。1 6小時 後，反應混合物冷卻至室溫，倒入1 Ν氫氣酸。用乙酸乙醋籲 萃取產物，以鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥，並過濾。真空下 去除有機層，利用閃火層析法純化殘餘物（沖提梯度：4 0 -80%乙酸乙_ /己烧），如此可產生5 -胺基-4-[3-(2 -胺基石黃 醯基乙烯基）苯曱醯基]- -（4-氟苯基）吡唑，自曱醇/乙酸

第75頁 593282 五、發明說明（72) ^ 乙酯/己烷混合物中進行再結晶作用可產生0 · 7 8克所要的 產物。 步驟2 50 psi氫氣下，強烈混搖内含5-胺基-4-[3-(2〜胺基石* 醯基乙烯基）笨甲醯基]氟苯基）—吡唑（2.1克， 毫莫耳）及氫氧化鉑（〇· 6克）之曱醇（150毫升）混合物的巴 爾裝置（Parr apparatus)。4天後’反應混合物經石夕土 C e 1 i t e ®過濾，濃縮遽液。利用閃火層析法純化殘餘物 (沖提梯度：4 0 - 1 0 0 %乙酸乙酯/己烧）’如此可得粗產物， 自曱.醇/乙酸乙酯/己烷中再結晶後’可產生固態的5-胺基鲁 -4-[3-(2 -胺基磺醯基乙基）苯曱醯基]— I —(4-氟笨基）吡唑 (0 · 9 5 克，熔點 1 7 0 - 1 7 0 · 4 °C ) 步驟1中的乙烯基磺醯胺置換成乙烯基甲基珮，則可產 生 5 -胺基-4- [3-（ 2 -甲基磺醯基乙基）苯曱醯基]—卜㈠―乳苯 基）吡唾（100)。 範例6 5-胺基-1-(4 -氟苯基）-4-[3 -（嗎啉-4 -基曱基幾基）一苯甲 醯基]吡唑（1 8 )

第76頁 593282 五、發明說明（73) 〇

步驟1 氬氣下，95 °C下，加熱溶於曱基曱醯胺（25毫升）之5-胺 基-4-(3-溴苯曱醯基）-卜（4 -氟苯基）吡唑（3. 5克，9. 7毫鲁 莫耳）[製備方法如上述範例1 ]，三丁基-(1 -乙氧基乙烯 基）錫（4.3毫升，12.36毫莫耳肆（三苯基膦）鉑（1.0 克，0 · 8 7毫莫耳）二混合物。1 6小時後，反應混合物冷卻 至室溫，慢慢加入1 0 %氫氣酸水溶液（2 5毫升）。3 0分鐘 後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，並經矽土Cel ite@過 濾。分離有機層，並鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥，並於真空 下濃縮。利用閃火層析法純化殘餘物（沖提梯度：1 0-60% 乙酸乙醋/己烧），如此可產生5 -胺基_4-[3_(1-乙氧基乙 烯基）苯曱醯基]-1 - (4 -氟苯基）吡唑，將其溶解於四氫呋 喃（50毫升）中，加入1N氫氣酸（20毫升），於室溫下攪拌反鲁 應混合物1 6小時，分離有機層，用鹽水清洗，經硫酸納乾 燥，並於真空下濃縮。利用閃火層析法純化粗產物（沖提 梯度：2 0 - 5 0 %乙酸乙酯/己烷），而後自乙酸乙酯/己烷混 合物中再結晶，如此可得5 -胺基-4 - [ 3-乙醯基苯曱醯

第77頁 593282 五、發明說明（74) 基]-1 - (4-氟苯基）吡唑（2. 0克）。 步驟2 氮氣下，迴流溫度下，内含溴化銅（2. 2克，9.85毫莫 耳）之乙酸乙酯/二氣曱烷（1 ·· 1，1 0 0毫升）懸浮液中加入 溶於二氣曱烷（25毫升）之5-胺基-4-[3-乙醯基苯曱醯 基]-1-(4-氟苯基）¾吐（1.6克，4.95毫莫耳）溶液。16小 時後，濃縮反應混合物，以氫硫化鈉及乙酸乙酯水溶液進 行殘餘物的分配作用，分離有機層，用鹽水清洗。經硫酸 鈉乾燥，並於真空下濃縮。利用閃火層析法純化殘餘物 _ (沖提梯度：1 0 - 4 0 %乙酸乙酯/己烷），如此可產生固態5 -胺基-4-[3-( 2 -溴乙醯基）苯曱^基]-1-(4-氟苯基）吡唑 (〇·47 克）。 步驟3 將溶於二甲基曱醯胺（5毫升）之5-胺基-4-[ 3-(2-溴乙醯 基）苯曱醯基]-卜（4-氟苯基）吡唑（0.22克，0.56毫莫耳） 溶液加至溶於二曱基曱醯胺（5毫升）之嗎啉（0.25毫升， 2. 7 9毫莫耳）溶液中。1 6小時後，反應混合物倒入鹽水 中，以乙酸乙酯萃取產物，分離有機層，用鹽水清洗，經 硫酸鈉乾燥，並於真空下濃縮。利用閃火層析法純化殘餘鲁 物（沖提梯度··乙酸乙酯-1 0 %曱醇/乙酸乙酯），如此可產 生固態5 -胺基-1-(4-氟苯基）-4 -（3-(嗎琳-4 -基藏基）苯曱 醯基）吡唑（0· 05克）。 範例7

第78頁 593282 五、發明說明（75) 5 -胺基-1-(4 -氟苯基）-4-[3-(2 -羥基乙基）苯曱醯基]吡唑 (118)

步驟1 0 t下，溶於四氫呋喃（100 ¥>)之3-溴苯基乙酸（10 克，46.5毫莫耳）溶液加入二硼烷（70毫升，溶於四氫呋喃 溶液的1. 0 Μ溶液）。反應混合物回溫至室溫。1 6小時後， 反應混合物冷卻至0 °C，一滴滴的加入水（5 0毫升）。分離 有無層，用鹽水清洗，經硫酸納乾燥，並在真空下濃縮。 利用閃火層析法純化殘餘物（沖提梯度：4 0 - 6 0 %乙酸乙酯/ 己烷），如此可產生3 - ( 2 -羥基乙基）溴苯（9 · 0克）。 步驟2 0 °C下，溶於二氣曱烷（100毫升）之3-(2-羥基乙基）溴苯鲁 (4.0克，20毫莫耳）溶液中加入第三-丁基二曱基乙基單矽 烷氣（3.6克，24毫莫耳），二曱基胺基吡啶（0.61克，5毫 莫耳）及三乙胺（3.6毫升，25.9毫莫耳）溶液。1小時後， 用鹽水、飽和氯化銨清洗反應混合物，經硫酸鈉乾燥，並

第79頁 593282

五、發明說明（76) 於真空下濃縮。利用閃火層析法純化殘餘物（沖提梯度： 〇 一 10%己烷/乙酸乙酯），如此可產生3-(2-第三-丁基一二 基單矽烷氧基乙基）溴苯（6.0克）。 步驟3

迴流溫度下，加熱溶於乙醇（125毫升）之（乙氧基伸甲 基）氰基乙酸乙酯（26毫升，154毫莫耳）及4-氟苯基肼 (1 9 · 4克，1 5 4毫莫耳）混合物。1 6小時後，反應混合物冷 卻至室溫，過濾固態物，乾燥，如此可得5 —胺基_ 4 -乙基 羧基-1-(4-氟苯基）吡唑（28克），將其懸浮於in氳氧化鋰 (1 0 0毫升）及曱醇（2 5 0毫升）混合物中。在迴流溫度加熱反 應混合物。1 6小時後，反應混合物經燒結漏斗過濾，用2 N 鼠氣fee ( 6 5毫升）酸化滤液。過滤固態物乾燥，如此.可得5〜 胺基-4-羧基-l-(4-氟苯基）吡唑（21克）。 步驟4 室溫下’授拌溶於乙腈（2公升）之5 -胺基-4 -羧基-1-(4- 氟本基）卩比°坐（15克’ 68¾莫耳），aldrathil-2 (14·9克， 6 8毫莫耳）及三苯基膦（1 7 · 8克，6 8毫莫耳）混合物。1 6小 時後，過濾固態物乾燥，如此可得5 -胺基—1 - ( 4 -氟苯基）-4 -（2-吡啶基硫羧基）吡唑（14克）。

步驟5 在内含鎂車削（0·386克，15.9毫莫耳）及四氫呋喃（10毫 升）烘箱乾燥之三角瓶中加入3-(2-第三-丁基二曱基單石夕 烷氧基乙基）溴苯（5 · 0克，1 5 · 9毫莫耳），並在迴流溫度加 熱。3小時後，反應混合物冷卻至室溫，加入5 _胺基—1 一

O:\58\58036.ptd 第80頁 593282 五、發明說明（77) (4 -氟苯基）_4-(2 -吡啶基硫羧基）吡唑（2.37克，7.6毫莫 耳），持續攪拌1 6小時。真空下濃縮反應混合物，將殘餘 物溶於乙酸乙酯中，用氯化銨水溶液及鹽水清洗，經硫酸 鈉乾燥。真空下去除有機溶劑，以閃火層析法純化殘餘物 (沖提梯度：1 0 - 3 0 %乙酸乙酯/己烷），如此可產生5 -胺基 -1-(4-(氟苯基）-4-[3-(2 -第三-丁基二甲基-單石夕烧氧基 乙基）苯曱醯基]吡唑（1 · 2 0克）。 步驟6 溶於四氩呋喃（25毫升）之5 -胺基-1-(4-氟苯基）-4-[3 -(2-第三-丁基二甲基單矽烷氧基乙基笨曱醯基]吡唑 _ (1.2克，3.0毫莫耳）溶液中加入四丁基-氟化銨（3. 6毫 升，3. 6毫莫耳，溶於四氫咲臂11 Μ溶液）。1小時後，反 應混合物倒入鹽水中，用乙酸乙酯萃取產物，用硫酸鈉乾 燥有機層，過濾，並在真空下濃縮。利用閃火層析法純化 殘餘物（沖提梯度：40 - 1 0 0%乙酸乙酯/己烷），如此可產生 5-胺基-1-(4 -氟苯基）-4-[3-(2 -羥基乙基）苯曱醯基]吡唑 (〇· 8 克）。 範例8 合成5 -胺基-1-(4-氟苯基）-4-{3-[4 -曱基六氫吡畊-1-基] 乙基卜苯曱醯基]吡唑二氣化氫（3 1 ) #

593282 五、發明說明（78)

步驟1 溶於吡啶（10毫升）之5 -胺基-1-(4 -氟苯基）-4-[3-(2-羥基乙基）苯曱醯基]吡唑（0 · 8克，2 · 5毫莫耳）溶液中加A# 曱烷磺醯基氣（0 . 3 9毫升，3 . 7毫莫耳）。2小時後，反應混 合物倒入2 N氫氯酸鹽（4 0毫升並以乙酸乙酯萃取產 物。用鹽水清洗有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，於真空下 濃縮。以閃火層析法純化殘餘物（沖提梯度·· 40 - 1 0 0%乙酸 乙自旨/己烧），如此可產生5 -胺基-1_(4_氟苯基）-4-[3-(2-曱烷磺醯基氧乙基）苯曱醯基]吡唑（0 · 8 7克）。 步驟2 70 °C下，加熱溶於二曱基曱醯胺（10毫升）之5-胺基 -1-（4 -氟苯基）-4 - [3 -（2-曱烧石黃醯基氧乙基）-苯曱趨基] 吡唑（0 . 2 2克，0 . 5 5毫莫耳），N_甲基六氫吡畊（0 . 1 8毫 籲 升，1·64毫莫耳）及碳酸鉀（0.22克，1·64毫莫耳）混合 物。4小時後，反應混合物冷卻至室溫，倒入水，以乙酸 乙酯萃取產物。用鹽水清洗有機層，經硫酸鈉乾燥，過 濾，並在真空下濃縮。以閃火層析法純化殘餘物（沖提梯

第82頁 593282 五、發明說明（79) 度：乙酸乙酯-20%曱醇/乙酸乙酯），如此可產生5-胺基 -1-(4-氟苯基）-4-{3-（4-曱基六氫吡畊-1-基）乙基}苯曱 醯基]吡唑，再將其轉換成氫氣酸鹽（熔點2 72· 9 -2 73· 9)。 範例9 5 -胺基-4- [3 -（2 -胺基乙基）苯甲醯基]-卜（4_氟苯基）-吡 唑氯化氫（47)

步驟1 室溫下，攪拌溶於二曱基曱醯胺（15毫升）之5 -胺基 - 1-(4-氟苯基）-4-[3-(2 -甲烷磺醯基氧乙基）-苯甲醯基] 吡唑（0 · 4 0克，0 · 9 9毫莫耳），疊氮化鈉（0 · 1 9毫升，2 · 9 7 毫莫耳）及碳酸鉀（〇 · 4 1克，2 · 9 7毫莫耳）混合物。1 6小時 後，反應混合物倒入鹽水，以乙酸乙酯萃取產物，經硫酸鲁 鈉乾燥有機層，過濾並於真空下濃縮。以閃火層析法純化 殘餘物（沖提梯度·· 20 -5 0%乙酸乙酯/己烷），如此可產生 5 -胺基-1-（4 -氟苯基）- 4-[3-(2-疊氮基乙基）苯曱酸基]吼 嗤（0 · 3 2 克）。

第83頁 593282

步驟2 溶於四氫呋喃（15毫升）之5 一其一 畜贫 (2-疊氮基）笨甲醯基]眼 胺·" （4氟本基）-4-[3- 入-贫其m2 +吡唑（〇. 31克，〇.9毫莫耳）溶液中加 二=基私（3.55克，1,36毫莫耳^48小時後，直空下 縮反應混合物’將殘餘物溶解用 醋萃取產物。經硫酸納乾燥有機/乳化鈉中用乙酸乙 將產物轉換成其氫氣酸鹽類，並過濾，真空下濃縮。 中再結晶，如此可得5 -胺基—4 — [ 3甲醇〜乙酸乙酯混合物 基卜卜（4-氟苯基）吡唑氫氯酸鹽（2〜胺基乙基）苯曱醯 範例1 0 氣· 2 2克）。 5-胺基-4-[3-(第 II苯基）π比唾 丁氧基羰基曱其&、 ( 為私 土虱）笨曱醯基]-1 -（4. 〇

±M1 在内含鎂車削（〇· 40 8克，17毫莫耳、 升）之烘箱乾燥三角瓶中加入3 -溴曱$ ^四氫呋喃（1 0毫 ' 乳笨（31吞，17享直 耳），並在迴流溫度加熱反應混合物〕 、 奶。2小時後，反應混合

593282 五、發明說明（81) =冷卻至室溫，加入5_胺基_卜（4_氟苯基）_4 ，4.8毫莫耳），持續搜以二比咬基 〜止反應混e物，以乙酸乙酯萃取產物。用氣於用水 及鹽水清洗有機層，經硫酸鈉乾燥。真空下去=水溶液 齊J，過渡殘餘⑯，以己烧清洗，如此可產生5〜二機溶 氟苯基）-4 -（3-甲氧基苯甲醯基）吡唑（1· 2Q克）。土―丨―u - 將溶於冰冷二氯甲烷（25毫升）之5-胺基-1 一（4〜（知# - 4-（3-甲氧基苯甲醯基）-吡唑（3·〇克，ι〇·〇亳莫基） 中加入三溴化棚（5 1毫升，5 1毫莫耳，溶於二氣甲p ’合液 溶液）。1小時後’反應混合物倒入鹽水，以乙龄… 文乙酉旨卒卑^ 產物。經硫酸鈉乾燥有機層，〜過濾，並於真空下_ p》辰，如 此可產生5-胺基一 1一（4 -氟苯基）-4 - [3-經基笨曱酿美]吼坐 (2· 4 克）。 步驟3 7(TC下，隔夜加熱溶於乙腈之卜胺基-1-(4〜敦笨基）一4 -[3-羥基苯甲醯基]吼唾（1. 〇克，3· 3毫莫耳），溴乙"酸第 三-丁基酯（1·4克’7·2毫莫耳）及碳酸卸（1克，7·2毫莫 耳）之混合物。冷卻反應混合物，以乙酸乙酯稀釋，並過 濾，真空下濃縮濾液，以閃火層析法純化殘餘物（沖提梯_ 度：10%丙酮/己烷），如此可產生固悲5 —胺基―4 — [3-(第三 —丁氧基魏基甲基氧）苯曱醯基]-卜（4—氟苯基）吡唑（1.2 克）。 範例11

第85頁 593282 五、發明說明（82) 5 -胺基-4 - [3 -緩基甲基氧]苯曱Si基]- 1-(4-敦苯基）-〇比唾 (119) 〇

步驟1 | 室溫下，隔夜攪拌溶於二氯曱烷（15毫升）之5-胺基-4-[3 -（第三-丁氧基羰基曱基氧甲醯基]-1 -（4-氟苯基）吡 唑（1.0克，3.3毫莫耳）及三氟乙酸（15毫升，194毫莫耳） 之混合物。真空下去除有機溶劑，將殘餘物溶解於曱苯 中，濃縮溶液，殘餘物在乙酸乙酯及己烷中磨碎，如此可 產生固態5-胺基-4-[3-（羧基曱基氧）苯曱醯基]-1-（4_氟 苯基）吡唑（0· 8克）。 範例1 2 5-胺基-1-（4 -氟苯基）-4-[3-（甲基胺基羰基曱基氧苯甲 醯基]吡唑（3 4) 《

第86頁 593282 五 、發明說明（83)

±M1 - [3-（羧基曱基氡）苯 ，1·43毫莫耳）溶液中馨 )，反應混合物在6 〇 升，5毫莫耳，溶於 夜持續反應。冷卻反 有機層，用鹽水清 溶劑，以閃火層析法 己烷胺，如此可產生 基胺基羰基-曱基氧） 1 9 6 · 3 〇C )。 置換成： 4-[3_(嗎啉-4-基羰孀 溶於四氫呋喃（10毫升）之5 -胺基- 4 甲酸基]一卜（4-氟苯基）-吡唑（〇· 5克 加入緩基二咪唑（0·3克，185毫莫耳 C 了加熱。1小時後，加入曱鞣Γ1 0毫 四氮卩夫°南的0 · 5 Μ溶液），在6 0 °C下隔 應混合物，並以乙酸乙酯稀釋，分離 ，經硫酸鈉乾燥，真空下去除有機 ☆ 士殘餘物（沖提梯度：2〇_3〇%丙 基+(4~氣笨基)-4_[3-(甲 流程如前述範例12，伯：f 195.6 嗎瞅，目丨I A r 仁其中的曱胺 馬零則產生5 -胺基〇 其甲其Θ、 卷1〜氟笨基）- 基甲基虱)~苯甲醯基]吡 範例13 坐（35)。 5-胺基-1〜（4 -氟|其、 甲瞵基卜[1比唾（48) 土〜4一[3 一丨3一（嗎啉—4_基）丙基胺基}笨

593282 五、發明說明（84) 0

步驟1 將苯曱醯基乙腈（14. 5克，10毫莫耳）加至冰冷煙硝酸_ (50毫升）中，添加時間超過10分鐘。攪拌反應混合物1 5分 鐘，而後倒入冰。過濾固態物7自乙醇中再結晶，如此可 產生棕色固態2-(3 -硝基苯曱醯基）-乙腈（5.4克）。 步驟2 氮氣下，迴流溫度下，加熱溶於二甲苯（200毫升）之 2-（3 -硝基苯曱醯基）乙腈（13.75克，72.3毫莫耳）及N，N-二苯基甲脒（14. 2克，72. 3毫莫耳）混合物，3小時後，反 應混合物冷卻至室溫，用二曱苯稀釋，如此可產生黃色固 態2-(3 -硝基苯曱醯基）-3 -苯基胺基丙烯腈（15.7克）。 步驟3 · 氮氣下，迴流溫度下，加熱溶於乙醇（50毫升）之4-氟苯 基肼（2. 24克，15. 57毫莫耳）及2 -（3 -硝基苯曱醯基）-3 -苯 基胺基丙烯腈（4. 1 5克，1 4. 1 6毫莫耳）混合物，1小時後， 反應混合物冷卻至室溫，再攪拌3小時，過濾固態物，乾

第88頁 593282 五、發明說明（85) 燥，如此可產生固態5 -胺基-1-( 4-氟苯基）-4-(3 -硝基苯 曱醯基）吡唑（4 · 5克）。 步驟4 氮氣下，迴流溫度下，加熱溶於乙醇（135毫升）之5-胺 基-1-（ 4-氟苯基）-4-( 3-硝基苯曱醯基）吡唑（4· 0克， 24.52毫莫耳），鐵粉（3.84克，68毫莫耳）及氣化銨（3.84 克，7 1 . 78毫莫耳）之混合物，1小時後，反應混合物冷卻 至室溫，並隔夜攪拌。經矽土Ce 1 i t e®過濾反應混合物， 在真空下濃縮濾液，以水及乙酸乙酯分配殘餘物，分離有 機層，用鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮，如· 此可產生固態5 -胺基-4-(3 -胺基-苯曱醯基）-1-（ 4-氟苯 基）吡唑（3· 5克）。 來 步驟5 在80 °C下，加熱溶於二曱基甲醯胺（25毫升）之5-胺基 - 4-(3-胺基苯甲醯基-氟苯基）吡唑（0.5克，1.6毫 莫耳），1-溴-3-氣丙烷（0· 26克，1· 6毫莫耳）及碳酸铯 (0 · 52克，1 · 6毫莫耳）之混合物，2天後，反應混合物冷卻 至室溫，並以乙酸乙酯稀釋。用鹽水清洗有機層，經硫酸 鈉乾燥，於真空下濃縮。以閃火層析法純化殘餘物（沖提 梯度：20%丙酮/己烧），如此產生固態5 -胺基-4-[3 -（3-氯鲁 丙基胺基）苯曱醯基]-1-(4-氟苯基）吡唑（0· 2克）。 步驟6 迴流溫度下，加熱溶於乙腈（3毫升）之5-胺基-4_[3-(3-氣丙基胺基）苯曱醯基]-l-[ 4-氟苯基]-吡唑（0. 05克，

第89頁 593282 五、發明說明（86) 0.13毫莫耳），嗎啉（0.1毫升，1.1毫莫耳），碳酸鉀（0.1 克）及碘化鉀（0 · 1克）之混合物，2天後，反應混合物倒入 鹽水，並以乙酸乙酯萃取產物。分離有機層，用鹽水清 洗，經硫酸鈉乾燥，並於真空下濃縮。以閃火層析法純化 殘餘物（沖提梯度：3% MeOH/CH2Cl2)，如此可產生固態5-胺基-1-（4-敦苯基）-4 - [3 - {3-嗎啉-4 -基}丙基胺基]-苯曱 醯基]吡唑。 範例1 4 5 -胺基-1-(4 -氟苯基）_4-[3-{2-六氫D比咬-1-基}乙氧基] 苯甲醯基]吡唑HC1鹽（81 )

步驟1 範例10步驟2所得之5-胺基-1-(4-氟苯基）-4-[3 -羥基苯 甲醯基]吡唑（1 · 5克，5 · 0 5毫莫耳）與甲苯混合（5 0毫升）， 加入2 -溴乙醇（1 · 7 9毫升，2 5 · 2 3毫莫耳），而後將反應混 合物冷卻至0 t，再加入三苯基膦（5. 42 5克，2 0. 6 9毫莫 耳）及疊氮羧酸二乙酯（3.26毫升，20.69毫莫耳），將反應

第90頁 593282 五、發明說明（87) 回溫至室溫，攪拌1 6小時後，用N H4 C 1飽和水溶液終止反 應，以乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，在真空下濃 縮。產物（5 -胺基-1-（4 -氟苯基）-4-[3 -（2-溴乙氧基）苯甲 醯基]吡唑）以矽膠管柱層析法純化（CH2Cl2/MeOH 40 : 1沖 提），而後用***授拌20分鐘，過濾，乾燥，如此可產生 0.785克的產物。 5,胺基-卜（4- ^笨基）-4-[3-(2-溴乙氧基）苯甲醯基]吡 唑（0.6克，1.48宅莫耳）與六氫吡啶（1·47毫升，14·8毫莫 =)及乙醇（1 0毫升）混合，並於迴流溫度加熱16小時。在· g: t下濃縮反應ίΐ物，用飽和的NaHC〇3水溶液及乙酸乙 乾燥有機萃取液，過遽，直ί =卒取二次，經硫酸鎮 純化之（α2α2/Μ6〇Η i 6 : ΐ =石夕膠管柱層析法 過渡，並乾燥，如此可產生。41;: ’二成氫氣酸鹽， rr υ· 41 3克的5-胺基-1 —(4一蠢笑 土 4 [3一丨六氫D咬―1一基丨乙氧基]苯曱醯基]吼 (熔點210· 2-21 1 · 2。〇。 」生· 步驟2中的六W比唆置換成二甲醇胺，二甲基胺，ρ 二六虱吡哄，2-胺基乙醇’雙(2—曱氧基 胺’甲基胺，氨，及3-氧塔哄，則可產生下列化合：？

593282 五、發明說明（88) 莫耳結構 CPD# HUMS MW 溶點 /° CIH h3c、n’ U 121 368.41 184.5-190 CIH '〜。H s OH 39 464.922 160.3-160.8 \ CIH Lc、 122 494.95 238.0-258.0

第92頁 593282 五、發明說明（89) CIH 〇"Ί S OH 123 425.4 217.1-218.0 ' ' CIH I〆 s 〇、ch3 124 506.49 86.5-93.5 \ CIH L 广 CH3 ^ch3 125 440.13 137.8-139.8

HIR_I 第93頁 593282 五、發明說明（90) X c,h 126 396.25 204.9-210.3 ςτΜ分 /° h2J C，H 127 ^msae- 376.817 231.5-232.5 xK 128 419.414 174.5-178.0

I11II1IIII 第94頁 593282 五、發明說明（91) 範例1 5 5 -胺基-1-（4 -氟苯基）-4 - [3 -（D比咬-2 -基甲氧基）苯曱酿 基]吡唑（8 2 )

範例10，步驟2中所製的5-氟苯基）-4-[3-羥 基苯曱醯基]吡唑（0· 5克，1 · 68毫莫耳），2-吡啶基曱醇 (0.81毫升，8.41毫莫耳），三苯基膦（1.81克，6.9毫莫耳 )，及二乙基疊氮羧酸（1.09毫升，6.9毫莫耳）溶於曱苯 (5 0毫升）中，攪拌反應混合物1 6小時，而後以飽和的 NH4C 1水溶液終止反應，並以乙酸乙酯萃取三次，用1 0°/〇 HC 1水溶液自乙酸乙酯將產物萃取出來，而後用NaOH中和 水層，並以乙酸乙酯萃取。經硫酸鎂乾燥有機萃取液，過 渡，並於真空下濃縮。利用石夕膠管柱層析法純化殘餘物 鲁 (己院/乙酸乙自旨1 :1沖提），如此可產生0.165克的5 -胺基 -1 -（4-氟苯基）-4-[3-（吡啶-2-基曱氧基）苯曱醯基]吡唑 (熔點 1 76- 1 7 7· 3 t)。 用羥乙酸，1-(2 -羥基乙基）-2 -吡咯啶酮及4 -羥基六氫

第95頁 593282 五、發明說明（92) 吡啶置換2-吡啶基甲醇，則產生下列的化合物。 莫耳結構 CPD# HRMS MWt 熔點 H0 119 355.324 215.9-216.2 0 129 412.03 广丫0 CIH 130 416.882 195.0-220.0

第96頁 593282 五、發明說明（93) 範例1 6 5-胺基_1_(4_苯基）-4_[3_異丙基胺基幾基氧苯曱醯基]D比 唑（83)

範例10，步驟2所製之5 -胺墓氟苯基）-4-[3_經基 苯曱醯基]吡唑（0· 30克，1· 01毫莫耳）與1(2(：〇3(0· 418克， 3 · 0 3毫莫耳）及T HF ( 6毫升）混合，將混合物置於冰浴中冷 卻，並加入異氰酸異丙酯（0 · 1 2毫升，1 · 2 1毫莫耳）。將反 應回溫至室溫，並攪拌1 6小時，用水終止反應混合物，以 乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮至乾。殘餘 物攪拌溶解於曱醇及二氣曱烷中1小時，而後過濾，如此 可產生0.118克的5 -胺基-l-(4-氟苯基）-4_[3 -異丙基胺基 羰基氧苯曱醯基]吡唑（熔點2 2 5 · 2 - 2 3 0 · 1 °C )。 · 用異氰酸乙酯置換異氰酸異丙酯則會產生5 -胺基_1-( 4-‘ 氟苯基）-4-[ 3-乙基胺基羰基氧苯曱醯基]吡唑（84)，熔點 20 1.2- 20 2.8。。。 範例1 7

第97頁 593282 五、發明說明（94) 5 -胺基-1 -（4-氟苯基）-4- [3 -碘苯曱醯基]吡唑

步驟1 正- 丁基鋰（30.5毫升，76毫莫耳，溶於己烷的2. 5 Μ溶 液）一滴滴的加至冰冷（0 °C )内含二異丙基胺（1 0 · 6毫升，鲁 76毫莫耳）之無水四氫咲喃（10毫升）溶液中，一旦完成添 加，.將溶液保持在0 °C下1 0分而後冷卻至-50 °C，此冰 冷的LDA溶液加入-50 °C内含乙腈（2· 37毫升，45· 3毫莫耳） 及4 _碘苯甲酸乙酯（10.0克，36. 2毫莫耳）之無水四氫呋喃 (18毫升）溶液，添加完成後，在_50 °C下攪拌3小時，其後 回溫至0 °C。加入飽和氣化銨（2 0毫升），將反應混合物回 溫至室溫，用***萃取產物，並以1 N氫氯酸（5 0毫升）清洗 之。用鹽水（5 0毫升）清洗有機層，經硫酸鎮乾燥，在真空 下濃縮至呈紅色油脂狀。經小矽膠塞純化油脂物（以3 : 卜2 : 1己烷/乙酸乙酯為沖提液），真空下濃縮管柱分液可· 產生黃色油脂2 -（3 -填苯曱醯基）-乙腈（8.3克）。 步驟2 氮氣下，迴流溫度下，加熱溶於甲苯（200毫升）之2-(3-碘苯曱醯基）乙腈（36.2克，133.5毫莫耳）及N，N -二苯基曱

第98頁 593282 五、發明說明（95) 脒（2 6 · 2克’ 1 3 3 · 5毫莫耳）之混合物，8小時後，反應混合 物冷卻至室溫，並以***（200毫升）稀釋，如此可產生固 態2_(3 -蛾苯甲醯基）- 3-苯基胺基丙稀腈（31.2克）。 步驟3 氮氣下，迴流溫度下，加熱溶於乙醇（4〇〇毫升）之4-氟 本基讲（26· 6克’ 211宅莫耳）及2-(3 -蛾苯曱酸基）—3_苯基 胺基丙烯腈（79克’ 21 1毫莫耳）之混合物，30分鐘後，反 應混合物冷卻至室溫，用己烷稀釋，如此可產生固態5 _胺 基-4-（3-碘苯曱醯基）-1-（4 -氟苯基）吡唑（75.1克）。 前述步驟3中的4 -氟苯基肼置換成4-曱基苯基肼，3-甲籲 氧基苯基肼，4_胺磺醯基苯基肼’2, 4 -二曱基苯基肼，2-曱基笨基肼，4-氣-2-甲基苯’4-曱基磺醯基苯基 肼，2-乙基苯基肼，及2, 4-二氟苯基肼，則分別產生： 5 -胺基-4-（ 3-碘苯曱醯基）- 1 - U-曱基苯基）吡唑， 5-胺基_4 -（3-碳苯甲醢基）- 1-（3-曱氧基苯基）□比峻， 5-胺基-4-(3-碘苯曱醯基）_1_ (4-胺磺醯基苯基）吡唑， 5 -胺基-4 -（3-碘苯甲醯基）-1 -（2, 4 -二曱基苯基）吡唑， 5 -胺基-4-（3-碘苯曱醯基）-1 -（2_曱基笨基）吡唑， 5 -胺基-4-（3-碘苯曱醯基）_1 - U-氣-2-曱基苯基）吡 口坐， · 5 -胺基-4-(3 -碘苯曱醯基）-卜（4-曱基磺醯基苯基）吡 5-胺基-4-（3-碘苯曱醯基）-卜（2_乙基笨基）吡唑，及 5 -胺基-4-(3 -碘苯曱醯基）-卜（2, 4_二氟笨基）吡唑。

第99頁 593282

經基乙基）苯甲醯基]口比 五、發明說明（96) 範例1 8 5-胺基-1-丨4-氟基卜4-[ 3-（ 唾（8 5 )

步驟1 · 溶於1()〇毫升二甲基甲酿胺π胺基η_(4_ [3-碘苯曱酿基]哦唾（1〇克，24.6毫莫耳）的溶液中'一 乙婦基三丁基錫U· 57克’27.0毫莫耳）及肆三苯基膦链 (0)(1. 42克’ 1.23毫莫耳）。用氬氣去除所得溶液中的氣 體，其後將溫度增至1 0 0 °C 1 2小時。 反應冷卻至室溫’倒入5 〇 〇毫升的蒸顧水，用1 〇 〇毫升 1 : 1***/乙酸乙酯萃取3次，以鹽水（1 5 0毫升）清洗有機 層，經硫酸鎂乾燥，而後在真空下濃縮至呈棕色油脂狀。 利用閃火管柱層析法純化油脂，以5 : 1 - 4 : 1己烷/乙酸乙鲁 酯去除不純物，以3 : 1 - 2 : 1己烷/乙酸乙酯沖提所要的產 物。真空下濃縮管柱分液可產生白色固態5-胺基-1-(4-氧 苯基）-4_[3-乙烯基笨甲臨基]π比唾（4.48克）。 步驟2

第100頁 593282 五、發明說明（97) 將溶於50毫升水中的N -甲基嗎咐N_氧化物（1. 79克， 15. 35毫莫耳）溶液，加至内含5-胺基-1-(4-氟苯基）-4-[3-乙烯基苯曱醯基]吡唑（4.48克，13.95毫莫耳）之50毫 升第三-丁醇溶液中，室溫下，加入2. 5%内含四氧化鐵之 -第三-丁醇（5.25毫升，0.42毫莫耳）溶液，5小時後，用乙 . 酸乙酯（2 5毫升）稀釋均質化的反應物，分離有機層，周鹽 水（2 5毫升）清洗，經硫酸鎂乾燥，而後在真空下濃縮至呈 棕色油脂狀。利用閃火管柱層析法純化油脂，以1 : 1己烷 /乙酸乙酯去除不純物，以乙酸乙酯沖提所要的產物。真 空下濃縮管柱分液可產生白色泡狀5 -胺基-1-(4 -氟苯基 4-[3-（1，2-二羥基乙基）苯曱醯基]吡唑（4.48克），此泡狀 物在己烷中磨成固體狀（2.36fT。 步驟1中的5-胺基-1-（4-氟苯基）-4 - [3-碘苯甲醯基]吡 唑置換成 5 -胺基-1 -（2, 4-二氟苯基）-4 - [3 -碘苯曱醯基]吡唑，及 5二胺基-1 - ( 2 -曱基苯基）- 4 - [ 3 _碘苯曱醯基]吡唑，則分 別產生 5-胺基-1-(2, 4-二氟苯基）-4 - [3-（1，2-二經基乙基）苯 曱醯基]吡唑（1 0 3 )，及 5-胺基-1-(2-曱基苯基）-4-[3-（1，2-二經基乙基）苯曱4^ 醯基]吡唑（1 0 9 )。 範例1 9 5 -胺基-1 -（2，4_二氟苯基）-4 - [3-（1 -六氫唯咬基曱基）-苯 曱醯基]吡唑（8 6 )

第101頁 593282 五、發明說明（98)

步驟1 : 内含5-胺基-1-（2，4-二氟苯基）-4-[3-（1,2-二經基乙^^ 烷）苯曱醯基]吡唑（10.1克，28毫莫耳）之100毫升第三-丁 醇懸浮液中，加入1 0 0毫升蒸及過碳化納（18. 06克， 84毫莫耳）。24小時後，抽氣過濾收集固態沉澱物，用300 毫升蒸餾水清洗，並在真空下乾燥，可產生8. 28克白色固 態5 -胺基-1 -（2 ,4-二氟苯基）-4-[3-曱醯基苯曱酿基]D比 口坐° 步驟2 溶於1,2 -二氯乙烷（5毫升）之5 -胺基-卜（2, 4 -二氟苯基） -4-[3-曱醯基苯曱醯基]吡唑（0.3克，0.92毫莫耳），六氫 吡啶（0· 1毫升，1· 0毫莫耳），乙酸（0· 05毫升）之溶液中，_ 加入三乙醯氧基氫化硼（0.29克，1.37毫莫耳）。室溫下攪 拌1 2小時後，用1 0 %氫氣酸及乙酸乙酯（1 0毫升）稀釋反應 混合物，分離水層，用氫氧化納中和酸驗值至p Η 9，而後 用乙酸乙酯萃取，分離收集的有機層，用以鹽水（25毫升）

第102頁 593282 五、發明說明（99) 清洗，經硫酸鎂乾燥，而後真空下濃縮至棕色油脂狀。利 用閃火管柱層析法純化油脂，以1 : 1己烷/乙酸乙酯去除 不純物，以乙酸乙酯沖提所要的產物，真空下濃縮管柱分 液可產生油脂5 -胺基-1-(4-氣苯基）-4-[3-(1_六氫D比咬基 曱基）-苯曱醯基]吡唑（0.211克）。化合物自己烷/乙酸乙 酯中磨碎呈固體。 步驟1中的六氫D比咬置換成： 嗎啉， N-曱基六氫吡畊， 4 -經基六氫π比咬， φ 2 -胺基吡啶， 3 -胺基吡啶， 4 -曱基咪唾， 3 -胺基吡唑，及 2 -曱基咪唑； 則產生下列化合物

第103頁 593282 五、發明說明（100) :莫耳結構 CPD# HRMS MWt 溶點 0 mm xo 131 398.411 V / ' . . 127.3-128.5 On-ch3 c,h CIH 132 484.376 238.2-238.6 ho*^C3 133 t 412.438 141.5-145.5 134 405.406 '辨F a?. 135 405.406 •

1111111 第104頁 593282 五、發明說明（101) rrV>V y wn~i_^F 136 393.395 f °H。r rv 137 508.405 a ch3 138 507.417 ΗΙ 第105頁 j^282 五、發明說明（102) 範例2 0 5-胺基〜1-（3-曱基苯基）-4 - [3 - {N-氧化吡啶-3 -基]}苯曱 醯基]吡唑（7 0 )

氬氣下，8 0 °C下，加熱溶於glT (1 〇毫升）得自範例1 7之 5 -胺基-4-（3-碘苯曱醯基）一 1一（2_曱基苯基）吡唑（〇. 98 克，2.4毫莫耳），二硼化頻哪醇（0.68克，2·7毫莫耳）， [1，1’-雙（二苯基膦）二環戊烯亞鐵]二氯鉑（〇·2克，.24毫 莫耳）及乙酸鉀（〇 · 7 2克，7. 3毫莫耳）之混合物，2小時 後，反應混合物冷卻至室溫，加入3 -溴吡啶Ν-氧化物（· 47 克，2.7毫莫耳），[1，2，-雙（二苯基膦）二環戊烯亞鐵]二 氣韵（0.2克’.24毫莫耳）及2 Μ碳酸納（6.1毫升’12.2毫 莫耳），在8 0 °C加熱，1 6小時後，反應混合物冷卻至室 溫，倒入鹽水，以乙酸乙酯萃取產物，經硫酸鈉乾燥有機 層，過濾，而後將溶液蒸發至乾，利用閃火層析法純化殘 餘物（沖提梯度：乙酸乙酯至2 〇 %甲醇/乙酸乙酯），自曱醇 /乙酸乙酯進行再結晶作用後，可產生5 _胺基- 1 - ( 3 -甲基

第106頁 593282 五、發明說明（103) 苯基）-4-[3-(N-氧化吡啶-3 -基）苯曱醯基]吡唑（0.57克， 熔點 1 9 0 · 5 -1 9 1 · 2 )。 5-胺基-4 -（3-碘苯甲醯基）- 1 -（2-甲基苯基）吡唑/3-溴 吡啶N-氧化物置換成： 5 -胺基-43 -碘苯甲醯基）-卜（4-甲基苯基）吡唑/3_溴吡 咬， 5 -胺基-4-（3-碘苯曱醯基）- ；1-(3-曱氧基苯基）吡唑/3-溴 吡啶， 5-胺基-4-(3 -碘苯曱醯基）-卜（4 -胺磺醯基苯基）吡唑/3 -溴吡啶， < 5 -胺基-4-(3 -碘苯甲醯基）-卜（2, 4-二曱基苯基）吡唑/3 -溴吡啶， ~ 5-胺基-4 -（3-碘苯甲醯基）-卜（2-甲基苯基）吡唑/3 -溴吡 咬- N -氧化物， 5 -胺基-4-(3 -碘苯曱醯基）-1-(4 -氣-2-曱基苯基）吡唑/3 -溴吡啶， 5 -胺基-4 -（3-碘苯曱醯基）-1 -（4-曱基磺醯基苯基）吡唑 / 3 -溴吡啶， 5-胺基-4-(3 -碘苯曱醯基）-1-(2 -乙基苯基）吡唑/3 -溴吡 咬，及 < 5 -胺基-4-（3-碘苯曱醯基）-1-(2, 4 -二氟苯基）吡唑/2-溴 吼唑， 則分別可產生下列化合物（以適當的氫氯酸鹽表示）： 5 -胺基-1 -（4-曱基苯基）- 4-[3-（ D比咬-3 -基）苯曱酸基]D比

第107頁 593282 五、發明說明（104) 唾（6 5 )， 5 -胺基-1-(3 -曱氧基苯基）- 4-[ 3-(吡啶-3 -基）苯曱醯基] 吼°坐（6 6 )， 5-胺基-1 -（4 -胺磺醯基苯基）-4 - [3-（吡啶-3_基）苯曱醯 基]D比唾（6 8 )， 5 —胺基一 1 一（2，4一二甲基苯基）一 4一[3 -（〇比咬一 3-基）苯曱醯 基]D比ϋ坐（6 9 )， 5 -胺基-1-(2 -曱基苯基）-4 - [3 -（Ν-氧化吡啶-3 -基）苯甲醯 基]吡唑（70)， 5 -胺基-1-(4 -氣-2 -曱基苯基）-4-[3-(吡啶-3 -基）苯曱醯聲 基]吡唑（73)， 5-胺基-1-(4 -曱基磺醯基苯基- [ 3-（吡啶-3 -基）苯曱醯 基]吡唑（75)， 5-胺基-1-(2 -乙基苯基）-4-[3-(吡啶-3 -基）苯曱醯基]吡 唾（7 6 )，及 5 -胺基-1 -（2 ,4-二氟苯基）-4- [3-(咪唑-2 -基）苯甲醯基] 吡唑（7 7)。 範例2 1 基）-4-[N -氧化吡啶-3 -基]苯曱醯 6 -胺基-1-(2，4-基]吡唑（60)

第108頁 593282 五、發明說明（105)

溶於二氣曱烧（100毫升）之5 -胺基-1 -（2，4 -二氟苯基）- 4- [3-(吡啶-3 -基）苯曱醯基]吡唑（4· 6克，12· 2毫莫耳）溶_ 液中，加入3 -氣過氧苯曱酸（5.6克，18.3毫莫耳），室溫 下授拌混合物。4小時後，加尤ΓΟ %亞硫酸納水溶液，0 . 5 小時後，分離有機層，用鹽水清洗，經硫酸納乾燥，並過 濾。濾液濃縮至乾，以閃火層析法純化殘餘物（沖提梯 度：乙酸乙酯至3 0 %甲醇/乙酸乙酯），在曱醇中進行再結 晶作用後，可產生5-胺基-1-(2,4-二氟苯基）-4-[3-(Ν-氧 化吡啶-3 -基）苯曱醯基]吡唑（1. 3克，熔點251· 1-251· 7 t)。 範例2 2 5- 胺基-1-(2, 4-二氟苯基）-4-[吡啶-4 -基]苯曱醯基]吡唑鲁 (61)

第109頁 593282 五、發明說明（106) 〇 nh2

氬氣下，10(TC下，加熱溶於DMF(15毫升）之5 -胺基-4-(3 -溴苯曱醯基）-1 -（2, 4 -二氟苯基）吡唑（· 93克，2. 5毫莫· 耳），4 -三丁基單錫烷基吡啶（1.0克，2.7毫莫耳）及雙（三 苯基膦）鉑氣（.1 7克，2. 5毫莫^)混合物，1 6小時後，反 應混：合物冷卻至室溫，加入1 0 %氟化鉀水溶液（3 0毫升），1 小時後，反應混合物倒入鹽水，以乙酸乙酯萃取，經硫酸 鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。利用閃火層析法純化殘餘物 (沖提梯度：5 0 - 1 0 0%乙酸乙酯/己烷至5%曱醇/乙酸乙酯， 在曱醇/乙酸乙酯進行再結晶作用後，可產生5_胺基-1 -(2, 4 -二氟苯基）-4-[3-（吡啶-4 -基）苯曱醯基]吡唑（0· 42 克，熔點 2 1 8 -22 6 °C )。 範例2 3 _ 5 -胺基-1-(2,4-二甲基苯基）-4 - [3-(吡啶-3 -基）苯曱醯 基]吡唑HC1鹽（6 9)

第110頁 593282 五、發明說明（107)

步驟1 氬氣下，-78 °C，將3-溴吡赛Γ25. 4毫升，264毫莫耳）加 至内含正-丁基鋰（165毫升，264毫莫耳）之丁醚（250毫升） 溶液中。1小時後，加入二乙基曱氧基硼烷（52毫升，396 毫莫耳），反應混合物回溫至室溫，1 6小時後，加入水及 鹽水，分離有機層，經硫酸鈉乾燥，而後濃縮。所得的泥 狀物溶解於異丙醇（5 0 0毫升）中，冷卻，利用過濾作用分 離產物，如此可得二乙基（3 -吡啶基）硼烷（39.8克）。 步驟2 氬氣下，在80°C下，加熱溶於DMFC1000毫升）之二乙基_ (3-吡啶基）硼烷（176.4克，1.2莫耳），甲基-3-碘苯曱酸 (262克，1莫耳），磷酸鉀（318.4克，1.5莫耳）及肆三苯基 膦鉑（0 )(5 7. 8克，.0 5莫耳）之混合物。1 0小時後，用水稀 釋混合物，並以乙酸乙醋萃取，過渡有機層，用水清洗。

第111頁 593282 五、發明說明（108) 在有機分液中加入濃HC1 (65毫升），分離有機層，用HC 1水 溶液萃取之。用乙酸乙酯處理所有的酸萃取液，其後用 5〇%氫氧化鈉水溶液（55毫升）處理。分離有機層，用水及 飽和碳酸氫鈉溶液清洗，而後經硫酸鈉乾燥，過濾溶液， 濃縮’如此可產生曱基一 3一（吡啶一 3 —基）苯甲酸（145·3 克）。 步驟j 溶於THF( 6 00毫升）之曱基一3一（吡啶一3 —基）苯甲酸（1 2 6. 2 克，0·59莫耳）溶液中，加入乙腈（37毫升，〇·71莫耳）， 將反應冷卻至-4 〇。(：，一滴滴的加入二異丙基醯胺鋰（5 9 〇鲁 宅升，1.18莫耳），30分鐘後，加入曱醇（25毫升），再3〇 分鐘後，加入水（1 1〇毫升應混合物回溫至1〇 t， 並加入乙酸乙酯。分層，用1 M HC 1酸化水層，用乙酸乙 酯萃取水層，用己烷稀釋，用鹽水清洗，濃縮有機相，而 後與溶於80 0毫升乙酸乙酯之Ν，Ν，—二苯基甲脒（12〇克，〇 61莫耳）反應，室溫下攪拌混合物，3天後，過濾收集產· 物’用自異丙醇，己烷中進行再結晶作用，如此可得 2 -（3-吡啶-3-基）苯基-3-苯基丙烯腈（1〇〇克）。 步驟4 氬氣下，在迴流溫度下，加熱溶於乙醇（3〇毫升）之 丨 2 -（3 -吡啶-3 -基苯基）—3 -苯基丙烯腈（10克，3毫莫 2，4-二曱基笨基肼（〇·4克，3毫莫耳）之溶液，6小時 反應冷卻至室溫，濃縮至乾，並以閃火管柱層析法純化 餘物（沖提梯度：4 0 - 1 〇 〇 %乙酸乙酯/己烷至丨〇 %曱醇/乙酸

第112頁 593282 五、發明說明（109) 乙酯），純化的殘餘物重新溶解於乙酸乙酯中，加入HC 1 / ***以製備鹽類。自曱醇/乙酸乙酯中進行再結晶作用後 ，可產生5 -胺基-1 -（2, 4 -二曱基苯基）-4-[3-（吡啶-3 -基） 苯甲醯基]吡唑氫氣酸鹽（0· 74克，熔點2 50. 7-2 5 1· 8)。 範例23中步驟4的2, 4-二曱基苯基肼置換成： 苯基肼， 2-曱基-4 -氣苯基讲， 4-曱氧基苯基肼， 4-曱基磺醯基苯基肼， 2-乙基苯基肼， 籲 4-異丙基苯基肼， 2- 曱氧基苯基肼， # 3- 氯-4-曱基苯基肼， 3-氟苯基肼，及 3 -敦-6 -曱基苯基讲，則分別可製得下列化合物。

第113頁 593282 五、發明說明（110)

liiiiii 第114頁 593282 五、發明說明（111)

IlIiRllI 第115頁 593282 五、發明說明（112)

I11III11I 第116頁 593282 五、發明說明（113)

第117頁 __1 593282 五、發明說明（114) 範例2 4 5-胺基-1-（4 - II苯基）-4 - [{2(R)，3 -二經基丙氧基}苯曱酿 基]吡唑（1 0 6 )

步驟1 在5毫升無水二曱基曱醯胺之5 -胺基-4-（3 -羥基苯曱醯 基）-1-(4-氟苯基）D比唾（〇·5克，1.68毫莫耳）溶液中，加 入D二α, /3-亞異丙基丙三醇- r-曱苯磺酸酯（0.72克， 2· 52毫莫耳），其後再加入無水碳酸鉀（0· 6 95克，5. 04毫 莫耳）。氬氣下，將反應加熱至8 0 °C，24小時後，反應冷 卻至室溫，加入500毫克的D-a，/?-亞異丙基丙三醇-丨-曱苯磺酸酯，氬氣下，將溫度增至8 0 °C。8小時後，反應· 冷卻至室溫，並以蒸餾水（5 0毫升）稀釋之，用***萃取產 物，用鹽水（5 0毫升）清洗所有的有機層，經硫酸鎂乾燥， 而後在真空下濃縮至黃色油脂。利用石夕膠閃火管柱層析法 純化油脂，沖提液為2 : 1 -1 : 1己烷/乙酸乙酯。濃縮管柱

第118頁 593282 五、發明說明（115) 分液可產生556毫克所要的縮醛。 =上述製得之縮搭（ 0.556克，h35毫莫耳）溶於甲醇（ι〇 ，^中，加入蒸餾水（2毫升）及對-甲苯磺酸單水合物（5 2匕氬氣"V加熱溶液至8(rc，2小時後，反應混合物 η ^ 下濃縮至黃色油脂，其再溶解於乙酸乙 i及飽和碳酸氫納⑸毫升）巾，分離有機層，經 ，而後真空下濃縮至白色固態物自己烧/乙 進行再結晶作用後，可產生196毫克所要的二醇 (熔點150· 2-153· 〇 °C)。 範例2 5 4 5 ^:基1 (4 -氟本基）-4 -噻吩鱼基—吼σ坐（1 1 4 )

流程如範例i，步驟2中所述，但用2_(2_噻吩甲醯 腈取代2-(3-漠笨甲醯基）乙腈，再進行步驟3後，製乙 胺基1 (4~氟苯基）-4-(2 -噻吩曱醯基）一吡唑。 1 、流程如範例i，步驟2中所述，但用2 —(呋喃醯基）乙 代2 (3 /臭笨曱醯基）乙腈’再進行步驟3後，則製得卜 基-1-U-氟苯基）-4_(2_呋喃醯基）_吡唑（115)。 妝

第119頁 593282 五、發明說明（116) -——、▲… 所述，但用2-（2-甲基呋喃醯基） 流程如範例1，步驟\ 腈，再進行步驟3後，可製 乙腈取代2-（3-溴苯甲4一（2—甲基呋喃一3_醯基）批 得5_胺基-1-(2, 4-二氟本 唑（1 1 6 ) ° 止软^中所述，但用2-(6-喹喏啉醯基）乙 流程如範例1，步驟2中尸π &止时。丄，0 , . 腈取代2-(3-溴苯甲醯基）乙腈，而步驟3中則以2,4_二氣 笨基肼取代4-氟苯基讲’如此可製得5_胺基_1_(2,4_二氣 笨基）-4-(6 -嗟17若啉醯基）_D比0坐·幵〇1(117)(炫點220-259· 2 範例2 6 _ 下列為含有式（1 )化合物的代表性醫藥調配物。 ^片調配物 下列的成分混合完全，並壓成單劑錠片。 成分 —鍵片的含量，毫克 本發明化合物 400 玉米澱粉 50 經交聯之羧甲基纖維素鈉 25 乳糖 120 硬脂酸鎂 … 5

膠囊調配物

第120頁 593282 五、發明說明（117) 下列成分完全混合後，裝入硬質動物膠膠囊中。 成分 每一膠囊中的含量，毫克 本發明化合物 200 乳糖，噴霧乾燥 148 硬脂酸鎂 2 懸浮液調配物 下列成分完全混合後，製成I： 7服投藥之懸浮液。 成分 # >含量 本發明化合物 1.0克 延胡索酸 0.5克 氣化鈉 2.0克 對羥基苯曱酸曱酯 0.15 克 對羥基苯曱酸丙酯 0.05 克 顆粒狀糖 25.5 克 葡萄糖醇(70%溶液） 12.85 克 VeegumK(威得必特公司） 1.0克 香料 0.035毫升 呈色劑 0.5毫克 蒸餾水 定量至100毫升

注射劑調配物

第121頁 ^3282 i '發明說明（118) 藏合下列成分，形成注射用的調配物

成分 本發明化合物 乙酸鈉緩衝溶液，0.4M HCl(lN)或 NaOH(lN) X蒸餘水，無菌） 含量 2.0毫升 調整至適當的酸驗度 定量至20臺4 上列的成分（除了水外）混合後，攪拌加熱至6 〇 - 7 〇 t， 而後再加入6 0 °C的足量的水，劇烈攪拌乳化成分，而接’屈崩 加水定量至100克。 ％ 复農j周配物 … 將本發明化合物與威特所® H_ 1 5(飽和植物性脂肪酸脂 三酸甘油酯；瑞奇斯-尼爾森公司·，紐約）混合後，製備總 重為2 · 5克的佐劑，組成份如下： 500毫克 平衡 本發明化合物 威特所®H-15 範例2 7 P-38CMAP)激酶的抑制活體-A — 利用P-38激酶將r」3P_ATP上的磷酸轉移至髓鞘基礎 蛋白（Μ BP)上的能力，來測定本發明化合物活體内P 一 3 8

第122頁 五、發明說明（119) ΜAP激酶抑制活性，所用的方法是將亞恩（Ahn)，N. G.;等 人·生物化學雜誌第266Π)冊，4220 - 4227 ,(1991)中所述 者做小幅的修飾。 重組性p38 MAP激酶的磷酸形式在大腸桿菌是以SEK_i及 MEKK表現，並以鎳管枉之親核層析法純化之。 磷酸化p38 MAP激酶在激酶緩衝液（2〇 mM 3_(N_嗎啉基） 丙烷磺酸，pH 7. 2，25 mM召-磷酸甘油酯，5汕乙二醇一 雙（沒-胺基乙基謎）-n，n，n’，n’_四乙酸，丨诎釩酸鈉μ mM二硫蘇糖醇，40 mM氣化鎂）中稀釋，加入溶於DMs〇的待 測化合物或只加入DMSOC控制組），將樣品置於3〇 ec下培 10分鐘，添加内含MBP及[，㈣之受質混合物，以便^ 始激酶的反應。30C下，再培言2〇分鐘，用〇 75%的碟酸 終止反應’利用碟酸=維素膜（蜜理博，貝德、福， 酸化^閃爍計數器定量之 (帕卡，慢瑞登’CT)。 活性的，本發明某些 抑制50%分析的p-38 在此分析法中，本發明化合物是有 化合物的P - 3 8抑制活性（以I C5Q表示， 酵素的漢度）如下： 593282 五、發明說明（120) CPD# IC5〇，μΜ CPD# IC50，μΜ 1 1.81 19 1.45 2 3.29 21 2.18 3 1.78 27 2.72 4 6.18 33 1.12 6 1.74 38 6.31 9 1.32 43 6.52 14 1.27 50 1.25 範例2 8 抑制THP1細胞中產生LPS-誘發TNF- α ...活體外實驗 · 分析方法 以小幅修飾之布利菲爾（Bli^frid)，C.等人·移植，第 51 (2)冊，498 -50 3,（1991 )所述的方法測定本發明化合物抑 制TNF- α釋放的能力。 (a)誘發TNF的生化合成作用： 將THP-1細胞懸浮於内含1 5°/。胎牛血清，0· 02 mM 2-硫醇 之組織培養液[RPMI(吉博古-BPL，格瑟博，MD)]中，其濃 度為2. 5X1 06細胞/毫升，而後種植於96槽孔盤中（每個槽 孔0. 2毫升）。將待測物溶於DMSO中，而後用組織培養液稀 釋，使DMSO最終的濃度為5°/。。每個槽孔中加入20微升之待籲 測溶液或酯加入DMSO(控制組），在37°C下，培養細胞30分 鐘，每個槽孔中加入LPS(系格馬，聖路易士，MO)，其最 終濃度為0. 5微克/毫升，再將細胞培養2小時，培養終 了，收集組織上清液，利用下述的ELISA分析法測定TNF-

第124頁 593282 五、發明說明（121) a 〇 ib)ELISA分析法 利用瑞曼德（Reimund)，J.M·，等人 GUT.第 39(5)冊，684 - 689(1§96)中所述的兩種抗-TNF- α抗體（2TNF-H2 2及2TNF -Η34)，進行專一性捕捉ELISA分析法，以測定人體TNF-a 所存在的含量® 溶於PBS的抗體2TNF-H22( 1 0微克/毫升）塗覆於聚苯乙稀 96-槽孔盤，每個槽孔塗覆5〇微升，並將其隔夜培養於4艺 的潮濕培養箱中’用P B S清洗培養盤，而後在室溫下，用 5%溶於PBS之非脂性乾奶粉溶液進行阻斷作用1小時，並 0.U;谷於PBS的BSA(胎牛血清蛋白）溶液清洗。 TNF標準物質由人類重組TNF^的儲備溶液（R &D系統， 蜜尼玻=斯，MN)製備而得，分析法中的標準物質濃度開 始於10耄微克/毫升，而後是進行6個〇· 5對數值的連續稀 釋。 將25微升的上述組織上清液或TNF標準物質或只有培養 液（控制組）與25微升的生物素化單株抗體2TNF —H34(溶於 PBS，濃度為2微克/亳升，内含〇· 1% BSA)，而後加至每個 槽孔中，室溫下，輕輕混搖培養樣品2小時，而後 PBS 的0· 1〇/〇 BSA 清洗3 次，u田士““ ΓΛ 、赢 人，母個槽孔中加入5 〇微升的過氧化馨 酶-抗生物素（載酶，S·舊全山、〜 售兔山，C A )〉谷液，此溶液中含有滚 於PBS的0· 41 6微克/亳升的仍气几.上，"士 . 开的過虱化酶-抗生物素及0 . 1 % BSA。再將樣品於室溫下择|| 士 一 士 —卜*口養1小時，並以内含0· 1% BSA的 PBS ;谷液清洗4次，母個栲；ρ丨如λ t w h孔加入50微升的〇—亞苯基二胺溶

第125頁 593282 五、發明說明（122) 液（1微克/毫升〇 -亞苯基-二胺及0·03%過氧化氫，溶於〇 2 Μ檸檬酸缓衝液中，pH 4· 5)，將樣品置於室溫暗室3〇分 鐘，分別測定樣品及參考樣品在450 nm及6 50 nm的吸收 值，根據所用濃度450 nra吸收值的相關性繪製圖，測定出 -TNF- α的含量。 I 數值的定義為減少4 5 0 n in —半吸收值的待測化合物 的濃度’在此分析法中’本發明化合物具有活性，選用的 化合物活性結果如下。 CPD# IC50，μΜ CPD# IC50，μΜ 1 1.77 ΨΓ- 0.61 2 6.30 27 0.83 4 1.26 33 0.14 6 1.04 38 0.69 10 1.62 43 0.17 13 0.77 50 0.51 19 0.17

範例2 9 · 抑制老鼠產生LPS-誘發TNF- α ...活體内分析法 利用小幅修飾之蔡尼逖（Z a n e 11 i)，G ·;合曼恩 (Heumann)， D.，等人n老鼠在靜脈注射或腹膜内注射格蘭 氏陰性細菌後產生細胞素”免疫學雜誌·，148， 1890，

第126頁 593282 五、發明說明（123) (U92)及赛古特（Sekut)，L·，曼尼斯（Menius)， JA·，等 人評估不同動物發炎模式中，全身性或局部性腫瘤潰瘍 因子的上升含量重要性”實驗室臨床醫學雜誌·， 124， 81 3， （ 1 994)中所述的方法，測定本發明化合物在活體内 抑制T N F - α釋放的能力。 重11 0-140克的雖性斯瑞格—道i(Sprague —Dawley)老鼠 (查理斯宅，合力斯特，CA)馴養一週。一組8隻老鼠口服投 與待測化合物（溶於内含〇 · 9 %氯化鈉，〇 · 5%羧基甲基-纖維 素鈉，0.4%聚山梨醋80，〇·9%气基醇（CMC載體）），或只投 與載體（控制組）。30分鐘後，每隻老鼠以腹膜内注射5〇微鲁 克/公斤的LPS(系格馬，聖路易士，M〇)。i 5小時後，利 用二氧化碳方法殺死老鼠，利γ心臟抽血法收集血液。血 液以1 5, 6 0 0g的速度離心5分鐘，將血清移致乾淨的試管 内，置於-20。。下冷凍，直至根據製造廠商的流程，以 EUSA分析法分析TNF- α(拜梭斯國際公司，卡蜜瑞羅， CA) ° 本發明選用化合物TNF- α抑制活性如下，換言之，即為 30毫克待測組相對載體待測組（控制組）之，一 “含量：

第127頁 593282 五、發明說明（124) 範例3 0 圭-氣之佐劑Uf炎分析法...活體内分析每 利用佐劑誘發老鼠的關節炎測定本發明化合物抗發炎活 性’簡而言之，重1 2 〇 -1 5 5克的雌性斯瑞袼-道立 (Sprague-Dawley)老鼠（查理斯毫，合力斯特，CA)在實驗 前，先於動物房刷養一週。第一天時，在尾巴1/4基部 處，.以皮下内注射法投與〇 · 1毫升的礦物油（系格馬，聖路 易士，M0)，熱死及乾燥 Mycobacterium Butyricum(迫夫 可，細菌·，Des·， 1 1 597 9JA/EXP9/99)懸浮液，濃度 一 克/ 0. 1毫升。 ^ 第7天時，投與溶於CMC待測化合物，直至第1 8天。i 8 &鲁 時，在投與化合物後，測量動的體重。觀察臨床指數坪 估四趾及尾巴的水腫情形，每個腳趾的指數從〇至4，而尸 巴的指數則從〇至3，故最高指數1 9。當動物在小關節處七 (趾骨内，掌骨與趾骨，疏與趾）或大關節處（腕/腕骨， /尉骨）未毛現發炎症狀時（腫服及泛紅），則多關節炎動物 的指數是〇 ’當輕微發炎時，動物指數為1，2是中度水 腫，.3是嚴重水腫，而4是非常嚴重的水腫。當尾巴未有水 腫或潰癌組織症狀時’則尾巴的指數為0，1是當注射處及 其周邊組織呈現輕微水腫時，2是約1 / 4尾巴發炎或呈現_ 潰瘍組織時，而3是超過1 /4尾巴呈現嚴重的潰瘍或水賤。® 觀察臨床指數後，在脛骨末梢處，靠近驸骨關節處切除後 腳趾，分別測量左右後腳趾重量，並記錄。 以此分析法測定時，本發明化合物具有抗發炎活性。

第128頁 593282 五、發明說明（125) 藉由說明及範例更詳細揭示本發明，目的是使本發明清 楚易懂，顯而易見的是熟知技藝者做些改變及修飾均為本 發明的申請範圍範疇之内，因此，需了解的是前述說明用 以說明本發明，而非限制本發明。

第129頁

Claims (1)

1. 593282 案號 88107268 年( 月 曰 修正_ 六、申請專利範圍 1 . 一種選自由式（I )所示之群的化合物之化合物

   丨修〇£ | |補充本”叫 其中： R1是氫； R2是氫； 噻吩基，呋喃基，甲基呋喃基或喹啉基； A是苯基 B是苯基； R3係選自由下列所組成之群： (a)胺基； (c)六氫吡啶基（其可經一個Ci-Cf烷基或T基所取 代）、六氫吡畊基（其可經一個烷基所取代）或2, 2-二 曱基-1，3-二氧戊環基； (d )苯基（其可經一個魏基、C2 - C7 -烧氧幾基、續S藍 胺基或G - C4 -烷基磺醯基所取代）、吡啶基（其可經一個胺 基所取代）或咪唑基； (eWi-q-烷基，經一或二個選自由羥基及胺基之取 代基所取代； (f)C2-C6-稀基，經一個01-(]6 -烧基績驢基或績酿胺基 所取代；

   ΚΪ O:\58\58036-921127.ptc 第131頁 593282 _案號88107268 月 日 修正_ 六、申請專利範圍 (g)C2-C6-炔基，經一或二個選自-NRaRb及_ORc之取代 基所取代，其中Ra、Rb及Rc分別為氫或Ci-Ce -烷基； (hOC^-C6 -烧氧基，經一或二個選自經基及二-(C^-Cg-烧基）胺基之取代基所取代； (i)二-烧基）胺基-C「C6 -烧胺基； (j ) C i - C 6 -烧基，經嗎琳基、二氧硫嗎琳基、4 -曱基 六氫吡畊基或六氫吡啶基（其可經一個Ci - c6-烷基或羥基所 取代）所取代； (k)嗎琳基-C2_C6_稀基； (1 )C2-C6-炔基，經嗎啉基、二氧硫嗎啉基、4-甲基 六氫吡畊基或六氫吡啶基（其可經一個Ci-Cf烷基或羥基所 取代）所取代； (m )六氫吼。定基氧基；或 Ci-Cf烷氧基，經嗎啉基、N -氧化嗎啉基、六氫 吡畊基（其可經一個甲基所取代）、六氫吡啶基（其可經一 個羥基所取代）、吡咯啶基（其可經一個酮基、羥甲基或胺 幾基所取代）所取代；2，2-二甲基-1,3 -二氧戊環基或環氧 乙烷基； (n ) q -C6 -烷胺基，經嗎啉基或吡咯啶基（其可經一 個羥基所取代）所取代； (〇）嗎琳基-C 2 - C 7 -烧獄基； (s)-Y-(伸烷基）-R9，其中： γ為一单鍵或;且 R9為吡啶基，

   O:\58\58036-921127.ptc 第132頁 593282 案號 88107268 年（（月 修正 六、申請專利範圍 -COOH -COR10，其中R1。為Ci-Q-烷基、嗎啉基、六氫吡 啶基、六氫吡畊基（其可經一個甲基或羥基所取代）或吡咯 啶基（其可經一個曱基或羥基所取代）； -CONR12R13，其中R12及R13各為氫或^-匕-烷基； 烧基續驢基；或 石黃酿胺基， (t)-C(:NH)(NH2); (w)經基- C!-C4""烧基續驢基； (X)經基-環戊基C6 -烧基或經基-環戊基-C2-C6-快 基； (y) R28 -胺基-C「C4 -烷基，其中R28為吡啶基、吡唑基 或咪唑基（其中經一個k - C4 -烷基所取代）； (z) Z—伸烧基一NR30R31 ，其中Z 為一NH—或一0- ，且R30 及R31 分別為C4 -烧基或Ci-C〗 -烧氧基-Ci-C4_烧基； (aa)-0C(0)-NR’R’’（其中R’ 及 R’’ 分別為氫或(：厂(：6- 烧基）； (b b ) 〇比α定基-C 2 _ C 6 -快基；及 (cc)氫（當A不為苯基時）； R4為氫； R5係選自由下列所組成之群： (a)氫； (b )鹵素； (cOCi-C^ -烧基；

   O:\58\58036-921127.ptc 第133頁 593282 修正 案號 88107268 六、申請專利範圍 (f)羥基； (η )烷基磺醯基；及 (〇 )胺基磺醯基； R6係選自由下列所組成之群： (a)氫； (b )鹵素； (cOCrC^ -烧基；及 (cOCrC6-烷氧基； 其前藥、個別異構物、異構物混合物及醫藥上可接受 之鹽類。 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A是苯基。 3 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4是氫，而R5 是鹵素或^-C6 -烧基。 4.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R5是氯，氟或 甲基，而R6是氫，氯，氟，曱基或甲氧基。 5 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3是吡啶-2 -基，口比。定- 3 -基’ 口比咬-4 -基’ N -氧化吼σ定- 2 -基’ N -氧化 口比唆-3 -基’ Ν -氧化D比。定- 4 -基’或哦17各-2 -基’所有均如 申請專利範圍第1項所定義視需要經取代。 6 .根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R3位於3 -位 置。 7 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R5是4 - F或2 -曱基，而R6是氫。 8 .根據申請專利範圍第1 - 7項中任一項之化合物，其中R3

   O:\58\58036-921127.ptc 第134頁 593282 _案號 88107268 气一/年C丨月 曰 修正_ 六、申請專利範圍 ， 是視需要經取代之苯基。 9 ·根據申請專利範圍第8項之化合物，其中R3是3 -胺磺醯‘ 基苯基，3-曱基績S&基苯基，3_魏基苯基或3-乙氧基魏基 苯基。 1 0.根據申請專利範圍第8項之化合物，其中R3位於3 -位 置。 1 1.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R5是4 -F，而 R6是氫。 1 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3位於3 -位 置，且其係選自由2 -二甲基胺基乙基，3 -二甲基胺基丙 基，4 -二曱基胺基丁基，2 -二甲基胺基乙基胺基，3 -二甲 _ 基胺基丙基胺基，經基甲基，1,2 -二經基乙基’3 -經基 -3-甲基-1- 丁基及3 -羥基丁基所組成之群。 13. 根據申請專利範圍第12項之化合物，其中R5是2-F， 而R6是4 - F。 14. 根據申請專利範圍第1 2項之化合物，其中R5是4-F， 而R6是氫。 1 5.根據申請專利範圍第1 2項之化合物，其中R5是2-甲 基，而R6是氫。 1 6.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3位於3 -位 置，且其係選自由3 -二曱基胺基丙氧基，2 -二曱基胺基乙 氧基，2 -羥基乙氧基，2, 3 -二羥基丙氧基，2 -二曱基胺基籲 乙基胺基及3 -二曱基胺基丙基胺基所組成之群。 1 7.根據申請專利範圍第1 6項之化合物，其中R5是4- F或

   O:\58\58036-921127.ptc 第135頁 593282 _案號88107268 1 |月 曰 修正_ 六、申請專利範圍 2-甲基’而R6是氫。 1 8.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3位於3 -位 置，且其係選自由3-(嗎琳-4-基）丙氧基，2-(嗎琳-4~基） 乙氧基，2-(2-氧-D比17各唆_1-基）乙氧基’3_(嗎琳-4-基） 丙基，2 -(嗎啉-4 -基）乙基，4 -(嗎啉- 4 -基）丁基，3 -(嗎 啉-4-基）丙基胺基，2-(嗎啉-4 -基）乙基胺基，4-羥基六 氫吡啶基甲基，2 - ( S，S -二氧-硫嗎啉- 4 -基）乙基， 3 -（S，S -二氧-硫嗎琳-4 -基）丙基及N-甲基六氫D比哄基甲基 所組成之群。 19.根據申請專利範圍第18項之化合物，其中R5是4-F或 2 -甲基，而R6是氫。 2 0 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3是-Y-(伸 烷基）-R9，其中Y為單鍵，而R9是(^-(：4_烷基磺醯基或胺磺醯 基。 2 1.根據申請專利範圍第2 0項之化合物，其中R3是甲基磺 醯基乙基或胺磺醯基乙基。 2 2 .根據申請專利範圍第2 0或2 1項之化合物，其中R5是 4-F或2-甲基，而R6是氫。 2 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列 所組成之群： 5 -胺基-1-(4 -氟苯基）-4-[3-(2 -嗎啉-4 -基乙氧基）苯 甲醯基]吡唑， 5 -胺基-1-(2，4 -二氟苯基）-4-[3-(3 -嗎琳-4-基丙基） 苯甲醯基]吡唑，

   O:\58\58036-921127.ptc 第136頁 593282 案號 88107268 Λ_a 修正 六、申請專利範圍 5 -胺基- 4-(3 -胺基苯甲醯基）-1-(4-氟苯基）吡唑， 5 -胺基-l-(4-氟苯基）-4 - [3-(3 -嗎啉-4 -基丙基）苯曱 醯基]吡唑， 5 -胺基- 4- [3-(2 -胺基磺醯基乙烯基）苯甲醯 基]-1-(4-氟苯基）吡唑， 5 -胺基-4 - ( 3 -乙醯基苯甲醯基）-1 -苯基吡唑， 5 -胺基-4-[3_(2 -胺基乙基）苯甲醯基]-1-(4-氟苯基） 口比峻， 5 -胺基-1-(4-氟苯基）-4-[3-(3 -嗎啉-4 -基丙基胺基） 苯甲醯基]-吡唑， 5 -胺基-4-[3-(2 -胺基磺醯基乙基）苯甲醯基]-：1 -（4-氟苯基）吡唑，及 5-胺基-卜（4-氟苯基）-4-（3 -吡啶-3 -基苯甲醯基）吡 口坐 0 2 4.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列 所組成之群： 5 -胺基-1-(2_曱基苯基）- 4 - [3 -吡啶-3 -基]苯甲醯基] 口比唾， 5-胺基-卜（2-甲基苯基）-4 - [3-(N-氧化吡啶-3 -基）苯 曱醯基]吡唑， 5-胺基-4-[3-（2,3-二羥基丙氧基）苯曱醯基]-：1-（4-氟苯基）吡唾， 5 -胺基-4-[3-(l，2 -二羥基乙基）苯甲醯基]-卜（4-氟 苯基）吡嗤，

   O:\58\58036-921127.ptc 第137頁 593282 修正 案號 88107268 六、申請專利範圍 5 -胺基-1-(4-氟苯基）-4-[3-(胺磺醯基苯曱醯基）吡 口坐， 5 -胺基-1-(4-氟苯基）- 4-[3-(3-羥基-3-甲基丁基）苯 甲醯基]-D比唑， 5 -胺基氟苯基）-4-[3-(2-(1-羥基環戊基）乙 基）苯曱醯基]-吡唑， 5 -胺基-4-[3-(2-甲基石黃驢基乙基）苯甲酸基]-1-(4-氟苯基）吡唑，及 5-胺基-1-(2,4 -二氟苯基）- 4-[3-(2 -經基乙基續龜 基）苯曱醯基]-吡唑。 2 5.根據申請專利範圍第1項之化合物，其為5 -胺基 -4-[3-(2(S)，3_二經基丙氧基）苯曱驢基]-1-(4 -貌苯基）_ D比嗤。 26. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為5-胺基 -4-[3-(2(R)，3 -二經基丙氧基）苯甲驢基]-1 -（4 -氟苯基）- D比。坐。 2 7. —種製備選自根據申請專利範圍第1項之化合物之式 (I )化合物的方法，其包括： (i)將式1的酮基-3-苯基胺基丙烯腈

   O:\58\58036-921127.ptc 第138頁 593282

   O:\58\58036-921127.ptc 第139頁 593282 _案號88107268 年\丨月 日 修正 六、申請專利範圍 - 而後將Z基團轉換成所要的R3基團’即可產生R1為氣 的式（I )化合物； (i i i )視需要修飾任何的R1，R3，R4，R5或R6基團； (i v )酸處理步驟（i )，（ i i )或（i i i )製備的式（I )化合 物，視需要轉換成其對應的酸加成鹽； (v )鹼處理步驟（i )，（ i i)或（i i i )製備的式（I )化合 物，視需要轉換成其對應的游離鹼； (v i i )視需要分離純化步驟（i) - ( v )中所製備的式（I) 化合物之立體異構物混合物，以產生單一立體異構物。 2 8. —種製備選自根據申請專利範圍第1項之化合物之式 (I )化合物的方法，其包括（i )將式5化合物

   O:\58\58036-921127.ptc 第140頁 593282 _案號88107268 年月 日 修正_ 六、申請專利範圍 (其中R5及R6定義如申請專利範圍第1項中所述，L為 脫離基）在有機金屬取代反應條件下，與化學式為 的有機金屬試劑反應（其中R3及R4定義如申請專利範圍第1 項中所述，而Μ是金屬部分），如此可產生R1為氫的式（I)化 合物； (i i )視需要修飾任何的R1，R3，R4，R5或R6基團； (i i i )酸處理步驟（i )或（i i )製備的式（I )化合物，視 需要轉換成其對應的酸加成鹽； (i v )鹼處理步驟（i )或（i i )製備的式（I )化合物，視需 要轉換成其對應的游離鹼；及 (v )視需要分離純化步驟（i )或（i v )中所製備的式（〇 化合物之立體異構物混合物，以產生單一立體異構物。 2 9.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用於作為抑 制P - 3 8 M A P激酶之藥劑。 3 0. —種用於抑制P-38 MAP激酶之醫藥組合物，其包含 根據申請專利範圍第1項之化合物作為活性成份，及一種 醫藥上可接受之賦形劑。 3 1.根據申請專利範圍第1 1項之化合物，其用以製備治 療及預防對P - 3 8 M A P激酶抑制作用反應之疾病之藥劑。 3 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係根據申請專 利範圍第2 7或2 8項之方法而製備。

   O:\58\58036-921127.ptc 第141頁