CN1283186A - 作为xa因子抑制剂的吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对凝血蛋白的抑制作用,更确切地说,涉及式Ⅰ的吲哚衍生物,其中的R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4和A是如权利要求书所定义的。式Ⅰ化合物是凝血酶Xa因子的抑制剂。本发明也涉及式Ⅰ化合物的制备方法、抑制Xa因子活性和抑制血液凝块的方法、式Ⅰ化合物在疾病治疗和预防中的用途,这些疾病通过抑制Xa因子的活性是能够被治愈或预防的,例如血栓栓塞性疾病,本发明还涉及式Ⅰ化合物在用于这些疾病的药物制备中的用途。本发明进一步涉及含有与一种惰性载体混合或缔合的式Ⅰ化合物的组合物,特别是含有式Ⅰ化合物以及药学上可接受的载体物质和/或辅助物质的药物组合物。

Description

作为ⅩA因子抑制剂的吲哚衍生物
本发明涉及对凝血蛋白的抑制作用，更确切地说，涉及式Ⅰ的吲哚衍生物，
Figure 9881265300091
其中的R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4和A是如下所定义的。式Ⅰ化合物是凝血酶Ⅹa因子的抑制剂。本发明也涉及式Ⅰ化合物的制备方法、抑制Ⅹa因子活性和抑制血液凝块的方法、式Ⅰ化合物在疾病治疗和预防中的用途，这些疾病通过抑制Ⅹa因子的活性是能够被治愈或预防的，例如血栓栓塞性疾病，本发明还涉及式Ⅰ化合物在用于这些疾病的药物制备中的用途。本发明进一步涉及含有式Ⅰ化合物的组合物，其中式Ⅰ化合物与一种惰性载体混合或缔合，特别是含有式Ⅰ化合物以及药学上可接受的载体物质和/或辅助物质的药物组合物。
形成血凝块的能力对生存是极为重要的。不过在某些疾病状态中，循环***内血凝块的形成本身是一种病源。不过在这些疾病状态中也不应完全抑制凝血***，因为这会继发危及生命的出血。为了减少血管内形成血凝块的情况，本领域的技术人员已经尽力研制有效的Xa因子或凝血酶原酶的抑制剂，该酶参与形成凝血酶原酶复合体，在那里在凝块形成的过程中它起到激活凝血酶的作用。适宜浓度的该抑制剂将提高开始凝固所需的凝血酶原酶形成剂的水平，但是一旦已经获得了凝血酶的阈浓度，不会过分延长凝固过程。
凝血是一种复杂的过程，涉及一系列逐渐增强的酶激活反应，其中血浆酶原按顺序被有限的蛋白水解作用所激活。从机理上说，凝血级联分为内部和外部途径，二者集合在Ⅹ因子的激活上；随后通过单一的公共途径生成凝血酶(见流程1)。
Figure 9881265300101
流程1：凝血级联
现有证据表明，内部途径在纤维蛋白形成的维持和增长中起到重要作用，而外部途径在凝血的开始阶段是关键的。一般认为，凝血实际上是由组织因子/Ⅶa因子复合体的形成所引起的。一旦形成该复合体，它通过激活ⅠⅩ和Ⅹ因子快速启动凝固。新形成的活化Ⅹ因子、即Ⅹa因子，然后与Ⅴa因子和磷脂形成一对一的复合体，即凝血酶原酶复合体，经过凝血酶从其前体凝血酶原的活化作用，该复合体负责将可溶性纤维蛋白原转化为不溶性纤维蛋白。随着时间的推移，Ⅶa因子/组织因子复合体(外部途径)的活性被一种Kunitz型蛋白酶抑制剂蛋白TFPI所抑制，后者在与Ⅹa因子复合时，能够直接抑制Ⅶa因子/组织因子的蛋白水解活性。为了在受到抑制的外部***的存在下维持凝固过程，经过内部途径的凝血酶介导活性另外产生Ⅹa因子。因此，凝血酶起到双重的自动催化作用，不仅负责自己的产生，还负责纤维蛋白原向纤维蛋白的转化。
凝血酶生成的自动催化性质是对抗不受控制的出血的重要保障，而且一旦存在给定的凝血酶原酶阈水平，它确保凝血进行完全，起到例如结束出血的作用。因此，最需要的是研制抑制凝固而不直接抑制凝血酶的药剂。不过，尽管对这样一种抑制剂的渴求已有长期的认识，目前在临床应用中仍然没有出现有效的特异性Ⅹa抑制剂。
在大量临床应用中，迫切需要防止血管内血液凝块或者需要某些抗凝剂治疗。目前可用的药物在大量特殊的临床应用中不尽如人意。例如，几乎50％的接受全髋部复位术的患者发生深静脉血栓(DVT)。目前得到认可的疗法给以固定剂量的小分子量肝素(LMWH)和可变剂量的肝素。即使使用这些给药方案，仍有10％至20％患者发生DVT，5％至10％患者发生出血并发症。
另一种需要更好的抗凝剂的临床情况与接受经腔冠状血管成形术的患者和有发生心肌梗塞的可能或患有进展型心绞痛的患者有关。目前在习惯上公认的疗法由肝素和阿司匹林给药组成，在该过程的24小时内所引起的突发性血管闭合率为6％至8％。由于使用了肝素，需要进行输液疗法的出血并发症的发生率也约为7％。而且，即使显著地延迟了血管闭合，这一过程结束后肝素的给药几乎没有价值，还可能是有害的。
使用最广泛的凝血抑制剂是肝素，和有关的硫酸化多糖、LMWH及硫酸肝素。这些分子通过促进凝固过程的天然调节因子抗凝血酶Ⅲ与凝血酶及Ⅹa因子的结合，发挥它们的抗凝作用。肝素的抑制活性主要是针对凝血酶的，后者失活的速度比Ⅹa因子快100倍。虽然相对于肝素而言，硫酸肝素和LMWH在一定程度上对Ⅹa的抑制作用比对凝血酶更强，不过二者的体外差异是不大的(3至30倍)，并且体内作用并无逻辑上的关系。水蛭素和hirulog是目前处于临床试验的另外两种凝血酶的特异性抗凝剂。不过，这些抗凝剂是抑制凝血酶的，也会引起出血并发症。
对狒狒和狗所作的临床前研究显示，Ⅹa因子的特异性抑制剂防止凝块形成，而不产生用直接的凝血酶抑制剂所观察到的出血副作用。这样的Ⅹa因子抑制剂例如包括2，7-双-(4-脒基亚苄基)-环庚酮和N(α)-甲苯磺酰基-甘氨酰基-3-脒基苯丙氨酸甲基酯(“TENSTOP”)，它们的有效抑制浓度(Ki)分别为约20nM和800nM。(+)-(2S)-2-(4-({(3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基}氧基)苯基)-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸也是一类Xa因子抑制剂的代表(Katakura等《生物化学与生物物理学研究评论》(Biochem.Biophys.Res.Comm.)197(1993)，965-972)。不过迄今这些化合物还没有被用于临床。
若干Ⅹa因子的特异性抑制剂已见诸报道。Ⅹa因子的综合性和蛋白质抑制剂已被确认例如包括antistasin(“ATS”)和蜱抗凝肽(“TAP”)。ATS是从水蛭、即Haementerin officinalis中分离的，含有119个氨基酸，对Ⅹa因子的Ki为0.05nM。TAP是从蜱、即毛白钝缘蜱中分离的，含有60个氨基酸，对Ⅹa因子的Ki约为0.5nM。
已在大量动物模型***中对通过重组方式产生的ATS和TAP的功效进行了研究。这两种抑制剂都比其他抗凝剂减少了出血时间，在促凝血酶原激酶诱导的、结扎颈静脉的深静脉血栓模型中防止了凝块。该模型所达到的这种结果与使用当前的药物肝素所得结果有相互关系。
还发现皮下ATS在促凝血酶原激酶诱导的播散性血管内凝血(DIC)模型中是有效的治疗方法。TAP有效地防止由手术放置聚酯(“DACRON”)移植物导致的“高剪切”动脉血栓和“流动减少：这种防止作用的水平可产生活化部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)的临床上可接受的延长，即延长约不到两倍。相比之下，标准肝素即使在导致aPTT增加五倍的剂量下，也不会防止移植物内的血栓和流动减少。aPTT是凝血的临床测定，它对凝血酶抑制剂是特别敏感的。
ATS和TAP还没有发展到临床应用。这两种抑制剂的一个主要缺点是所需的反复多次给药导致中和抗体的生成，因此限制了它们的潜在临床用途。而且，TAP和ATS的大小对口服给药来说是不可能的，进一步限制了能够得益于这些药剂的患者的数量。
其他具有Ⅹa因子抑制活性的化合物已被描述过。例如，WO-A-95/29189公开了具有肽样结构的Ⅹa因子抑制剂，WO-A-97/08165公开了抑制Ⅹa因子的环状胍。WO-A-97／21437中描述了萘基取代的苯并咪唑，它具有对抗Ⅹa因子和Ⅱa因子的抑制活性，能够用作抗凝剂，WO-A-97/30971中描述了Ⅹa因子抑制性间脒基苯基类似物。但是仍然需要进一步的Ⅹa因子抑制剂，它具有改进了的性质，例如可取的药理学活性。
Ⅹa因子的特异性抑制剂在药学实践中会具有实用价值。特别是Ⅹa因子抑制剂在这样的情况下应是有效的，即当前的药物肝素和有关硫酸化多糖是无效的或仅仅是勉强有效的。因此，需要一种小分子量Ⅹa因子特异性凝血抑制剂，它是有效的，且不会导致所不需要的副作用。本发明满足了这种需要，提供了式Ⅰ新颖的Ⅹa因子活性抑制性吲哚衍生物，以及提供了有关的优点。
本文所用的术语“Ⅹa因子活性”指的是Ⅹa因子(其本身或者在已知为凝血酶原酶复合体的亚单元的装配体中)催化凝血酶原转化为凝血酶的能力。针对Ⅹa因子活性所使用的术语“抑制作用”包括对Ⅹa因子活性的直接与间接的抑制作用。Ⅹa因子活性的直接抑制作用例如是这样实现的，使式Ⅰ化合物与Ⅹa因子或凝血酶原酶结合，从而防止凝血酶原与凝血酶原酶复合体的活性部位结合。Ⅹa因子活性的间接抑制作用例如是这样实现的，使本发明化合物与可溶性Ⅹa因子结合，从而防止其装配成凝血酶原酶复合体。本文关于Ⅹa因子活性的抑制作用所使用的术语“特异性”指的是式Ⅰ化合物能够抑制Ⅹa因子的活性，而基本上不抑制其他特定蛋白酶的活性，包括纤维蛋白溶酶和凝血酶(使用相同的抑制剂浓度)。这样的蛋白酶参与血液凝固和纤维蛋白溶解级联。本发明提供了新颖的化合物，它抑制Ⅹa因子的活性，但是基本上不抑制其他参与凝血途径的蛋白酶的活性。
因此，本发明的一个主题是式Ⅰ的吲哚衍生物，其中
残基R1a、R1b、R1c和R1d中的两个彼此独立地是氢、F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、CF3、苯基、苯基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷氧基、苯氧基-、苯基-(C1-C4)-烷氧基-、OH、NO2、-NR5aR5b、-NR5b-SO2-R6a、-S-R6b、-SOn-R6c、-SO2-NR5aR5b、-CN或-CO-R7，其中的n是1或2，这两个残基是相同或不同的，残基R1a、R1b、R1c和R1d中的另外两个是氢；
R5a是氢、(C1-C4)-烷基、苯基、苯基-(C1-C4)-烷基-、甲酰基、((C1-C4)-烷基)羰基-、苯基羰基-、苯基-((C1-C4)-烷基)羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-或苯基-((C1-C4)-烷氧基)羰基-；
R5b是氢、(C1-C4)-烷基、苯基或苯基-(C1-C4)-烷基-；
R6a是(C1-C4)-烷基、苯基、苯基-(C1-C4)-烷基-或苯基-NH-；
R6b是(C1-C4)-烷基、苯基或苯基-(C1-C4)-烷基-；
R6c是羟基、(C1-C4)-烷基、苯基或苯基-(C1-C4)-烷基-；
R7是羟基、(C1-C4)-烷氧基、苯基-(C1-C4)-烷氧基-或-NR5aR5b；
其中所有的残基R5a、R5b、R5a、R6b、R6c和R7如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且各自可以是相同或不同的；
其中存在于残基R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、R6a、R6b、R6c和R7中的苯基表示未取代的苯基残基或者被一个或两个相同或不同的取代基取代的苯基残基，取代基选自由(C1-C4)-烷基、F、Cl、Br、CF3、(C1-C4)-烷氧基、NO2、OH、NH2和CN组成的系列；
残基R2和R3之一是-(CH2)p-CO-R8，另一个是氢、F、Cl、Br、(C1-C4)-烷基或-(CH2)p-CO-R8，
或者R2和R3共同构成式-CH2-CH2-N(-CO-R20)-CH2-的基团，其中的R20是苯基、苯基-(C1-C4)-烷基、吡啶基或吡啶基-(C1-C4)-烷基-，其中各苯基残基是未取代的或者被R15a取代，各吡啶基残基是未取代的或者在氮原子上被R14取代；
p是0、1或2；
R8是-NR9R10、-OR10或-S-(C1-C4)-烷基，其中的残基R8如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；
R9是氢、(C1-C4)-烷基-、羟基羰基-(C1-C4)-烷基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-(C1-C4)-烷基-或氨基羰基-(C1-C4)-烷基-；
R10是氢、(C1-C10)-烷基-、苯基、萘基、苯基-(C1-C4)-烷基-、萘基-(C1-C4)-烷基-、吡啶基或残基Het，其中的(C1-C10)-烷基-残基和各苯基与萘基残基是未取代的或者被一个、两个或三个相同或不同的残基R11取代，其中的吡啶基残基是未取代的或者在氮原子上被R14取代，其中的Het是未取代的或者被R15a取代；
或者R9和R10以及它们所结合的氮原子共同构成一个5元或6元饱和杂环，该杂环可以在环中含有另外一个氮原子，该杂环是未取代的或者被R15a或-CO-R7取代；
Het是5元或6元饱和杂环的残基，含有1或2个相同或不同的环杂原子，杂原子选自由氮、氧和硫组成的系列；
R11是-N(R12)2，-OR12，-CO-N(R13)2，-CO-R7，R15b，(C1-C14)-烷基，未取代的或者被一个、两个或三个相同或不同的残基R15b取代的苯基，未取代的或者被一个、两个或三个相同或不同的残基R15b取代的萘基，未取代的或者被一个、两个或三个相同或不同的残基R15b取代和/或在氮原子上被R14取代的喹啉基，未取代的或者被一个、两个或三个相同或不同的残基R15b取代和/或在氮原子上被R14取代的异喹啉基，未取代的或者在氮原子上被R14取代的吡啶基，或者是未取代的或者被R15a取代的Het，其中的残基R11如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；
各残基R13独立于另一个残基R12所示含义，是氢、(C1-C4)-烷基、苯基、苯基-(C1-C4)-烷基-、萘基、萘基-(C1-C4)-烷基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯烷基-(C1-C4)-烷基-或哌啶基-(C1-C4)-烷基-，其中各吡咯烷基残基和各哌啶基残基是未取代的或者在氮原子上被苯基-(C1-C4)-烷基或R15a取代；
各残基R13独立于另一个残基R13所示含义，是氢、(C1-C4)-烷基、苯基、苯基-(C1-C4)-烷基-、萘基或萘基-(C1-C4)-烷基，或者两个残基R13以及它们所结合的氮原子共同构成一个5元或6元饱和杂环，该杂环可以在环中含有另外一个氮原子或氧原子，该环中另外的氮原子是未取代的或者被(C1-C4)-烷基或苯基-(C1-C4)-烷基-取代；
R14是(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烯基、(C1-C6)-炔基、苯基-(C1-C6)-烷基或((C1-C6)-烷氧基)羰基-(C1-C6)-烷基，其中存在于R14中的苯基表示未取代的苯基残基，这些残基在杂环残基的氮原子上的取代导致形成带正电荷基团，具有X-作为抗衡离子；或者R14是氧(Oxido)，在杂环残基的氮原子上的这种取代导致形成N-氧化物；其中的残基R14如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；
R15a是(C1-C6)-烷基、((C1-C6)-烷基)-C(=NH)-、-(CH2)t-N(R16)2、-(CH2)t-N+(R16a)2(-O-)、-(CH2)t-N+(R16a)3X-、-(CH2)t-NHR17、-(CH2)t-CN、-(CH2)t-CS-N(R18)2、-(CH2)t-C(=NR17)-NHR17或-(CH2)t-NH-C(=NR17)-NHR17，其中的((C1-C6)-烷基)-C(=NH)-是与环氮原子结合的，其中的残基R15a如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；
R16b是(C1-C6)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、F、Cl、Br、I、NO2、-(CH2)t-N(R16)2、-(CH2)t-N+(R16a)2(-O-)、-(CH2)t-N+(R16a)3X-、-(CH2)t-NHR17、-(CH2)t-CO-OR18、-(CH2)t-CO-N(R18)2、-(CH2)t-CN、-(CH2)t-CS-N(R18)2、-(CH2)t-C(=NR17)-NHR17或-(CH2)t-NH-C(=NR17)-NHR17，其中的烷基可以被氟取代1、2、3、4、5、6或7次，其中的残基R15b如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；
t是0、1、2或3，其中的数字t如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；
各残基R16独立于另一个残基R16所示含义，是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烯基、(C1-C6)-炔基、苯基-(C1-C6)-烷基-或((C1-C6)-烷氧基)羰基-(C1-C6)-烷基，其中存在于R16中的苯基表示未取代的苯基残基，其中含有残基R16的基团如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；
各残基R16a独立于另一个残基R16a所示含义，是(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烯基、(C1-C6)-炔基、苯基-(C1-C6)-烷基-或((C1-C6)-烷氧基)羰基-(C1-C6)-烷基，其中存在于R16a中的苯基表示未取代的苯基残基，其中含有残基R16a的基团如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；
各残基R17独立于另一个残基R17所示含义，是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基-、(C1-C6)-烷氧基羰基-、(C1-C6)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基羰基-、苯基羰基-、苯氧基羰基-、苯基-(C1-C6)-烷氧基羰基-、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苯基-(C1-C6)-烷氧基-或氨基，另外在基团-(CH2)t-C(=NR17)-NHR17和-(CH2)t-NH-C(=NR17)-NHR17中，两个残基R17以及它们所结合的C(=N)-NH基团可以共同构成一个5元或6元杂环，其中存在于R17中的苯基表示未取代的苯基残基，其中含有残基R17的基团如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；
各残基R18独立于另一个残基R18所示含义，是氢或(C1-C4)-烷基；
A是一直接的键，饱和的或者含有一双键或叁键的二价-(C1-C4)-烷基-残基，-CO-，-SOr-、其中r是1或2，-CO-(C1-C4)-烷基-，-(C1-C4)-烷基-CO-，或者是-(C1-C4)-烷基-CO-NH-、其中的氮是与R4连接的；
R4是被一个残基R15c取代的苯基，并且可以另外被一个或两个取代基取代，取代基选自由(C1-C4)-烷基、F、Cl和Br组成的系列，或者R4是未取代的或在氮原子上被R14取代的吡啶基，或者R4是被R15d取代的残基Het；
R15c是-(CH2)t-N(R16)2、-(CH2)t-N+(R16a)2(-0-)、-(CH2)t-N+(R16a)3X-、-(CH2)t-NHR17、-(CH2)t-CN、-(CH2)t-CS-N(R18)2、-(CH2)t-C(=NR17)-NHR17或-(CH2)t-NH-C(=NR17)-NHR17；
R15d是((C1-C6)-烷基)-C(=NH)-、-(CH2)t-N(R16)2、-(CH2)t-N+(R16a)2(-O-)、-(CH2)t-N+(R16a)3X-、-(CH2)t-NHR17、-(CH2)t-CN、-(CH2)t-CS-N(R18)2、-(CH2)t-C(=NR17)-NHR17或-(CH2)t-NH-C(=NR17)-NHR17，其中的((C1-C6)-烷基)-C(=NH)-是与环氮原子连接的；
X-是生理学上可接受的阴离子；
以所有它们的立体异构形式及其任意比例的混合物存在，和它们的生理学上可接受的盐。
一般来说，可以在式Ⅰ化合物中出现一次以上的残基或取代基都能够彼此独立地具有所示含义，并且在所有情况下都可以是相同或不同的。
存在于式Ⅰ化合物中的烷基残基可以是直链或支链的。当它们携带取代基或者作为取代基存在于其他残基中时，这一点也是适用的，例如在烷氧基残基、烷基羰基残基、烷氧基羰基残基或苯基烷基残基中。(C1-C6)-烷基这样的烷基残基包含具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基残基，(C1-C10)-烷基这样的烷基残基另外包含具有7、8、9或10个碳原子的烷基残基，(C1-C14)-烷基这样的烷基残基另外包含具有11、12、13或14个碳原子的烷基残基。烷基残基的实例为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、异丙基、异丁基、异戊基、异己基、异辛基、新戊基、3-甲基戊基、仲丁基、叔丁基和叔戊基。一组优选的烷基残基是由甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基构成的。氟代烷基的实例为三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基或2，2，2-三氟乙基，特别是三氟甲基。
本文所用的术语烷基进一步包含无环的烷基残基以及含有一个或多个脂环族环系的烷基残基。因此，除了无环的烷基残基以外，术语烷基也特意包含通过环碳原子结合的环烷基残基和通过无环亚单元中的碳原子结合的环烷基-烷基残基。当烷基残基携带取代基或者作为取代基存在于其他残基中时，这一点也是适用的，例如在烷氧基残基、烷基羰基残基、烷氧基羰基残基或苯基烷基残基中。代表烷基残基的环烷基残基或者包含在烷基残基内的环烷基残基可以是单环的或多环的，例如单环、二环或三环。当然，术语烷基仅包含这样的环状残基，它们从存在于所述烷基残基中的碳原子数来看是稳定的。由于单环烷基残基必须在环中含有至少三个碳原子，例如，(C1-C4)-烷基残基也包含(C3-C4)-单环烷基残基，(C1-C6)-烷基残基也包含(C3-C6)-单环烷基残基，(C1-C10)-烷基残基也包含(C3-C10)-单环烷基残基或者(C1-C14)-烷基残基也包含(C3-C14)-单环烷基残基。二环和三环烷基残基优选地含有6、7、8、9、10、11或12个碳原子。因此，例如，(C1-C10)-烷基残基也包含(C6-C10)-二环烷基残基和(C6-C10)-三环烷基残基，或者(C1-C14)-烷基残基也包含(C6-C14)-二环烷基残基和(C6-C14)-三环烷基残基，二者都优选地包含具有7个或以上碳原子的二环烷基残基和三环烷基残基。环状烷基残基或烷基取代的烷基残基(其中被看作取代基的烷基是环状残基)的实例为环丙基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丙基丁基、环丙基戊基、环丙基己基、环丙基庚基、环丁基、环丁基甲基、环丁基乙基、环丁基丙基、环丁基丁基、环丁基戊基、环丁基己基、环戊基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环戊基丁基、环戊基戊基、环己基、环己基甲基、环己基乙基、环己基丙基、环己基丁基、环庚基、环辛基、八氢茚基、二环[4.2.0]辛基、八氢并环戊二烯基、二环[3.3.1]壬基、十四氢菲基、十二氢phenalenyl、八氢-1，4-桥亚乙基-茚基、金刚烷基或金刚烷基甲基，其中携带有环状基团的乙基、丙基、丁基、戊基、己基和庚基如上所述，可以是直链或支链的。环状基团可以通过任何适当的碳原子连接。来源于桥接烃的残基可以通过桥头碳原子或桥中的碳原子连接。例如，金刚烷基可以是1-金刚烷基或2-金刚烷基。
烯基残基和炔基残基也可以是直链或支链的。烯基残基的实例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(=烯丙基)、丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、戊烯基和己烯基，炔基残基的实例为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(=炔丙基)、丁炔基、戊炔基和己炔基。
上述有关烷基、烯基和炔基残基的叙述也相应地适用于二价的烷基残基、烯基残基和炔基残基，即亚烷基残基或烷二基残基、亚烯基残基或烯二基残基和亚炔基残基或炔二基残基，它们例如存在于残基A中，A可以是饱和的或者含有一双键或叁键的二价烷基残基。饱和的二价烷基残基的实例为亚甲基(-CH2-)、甲基亚甲基(-CH(CH3)-)、二甲基亚甲基(-C(CH3)2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)、甲基亚乙基(-CH(CH3)-CH2-和-CH2-CH(CH3)-)、三亚甲基-(CH2)3-或四亚甲基-(CH2)4-，不饱和残基的实例为亚乙烯基(-CH=CH-)、1-亚丙烯基和2-亚丙烯基(-CH=CH-CH2-和-CH2-CH=CH-)、2-亚丁烯基(-CH2-CH=CH-CH2-)、2，3-二甲基-2-亚丁烯基(-CH2-C(CH3)=C(CH3)-CH2-)、1-亚丙炔基和2-亚丙炔基(-C≡C-CH2-和-CH2-C≡C-)、或2-亚丁炔基(-CH2-C≡C-CH2-)。
在单取代的苯基残基中，取代基可以位于2-位、3-位或4-位，其中3-位和4-位是优选的。如果苯基被取代两次，取代基可以是2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在携带有三个取代基的苯基残基中，取代基可以是2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。
萘基残基可以是1-萘基和2-萘基。在取代的萘基残基中，取代基可以是任意位置的，即在单取代的1-萘基残基中，是2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位，在单取代的2-萘基残基中，是1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位。
吡啶基残基的实例为2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。同样，如果存在于式Ⅰ化合物中的吡啶基残基在氮原子上被氧(Oxido)-O-取代，即如果吡啶N-氧化物残基存在于式Ⅰ化合物中，那么它可以通过吡啶环的2-位、3-位或4-位连接。这也适用于氮原子被烷基等取代的吡啶基残基，这种取代导致形成带正电荷的吡啶鎓基。
喹啉基和异喹啉基残基分别可以是2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基和1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基。在取代的喹啉基和异喹啉基残基中，取代基可以存在于任意所需的位置，例如在单取代的4-喹啉基残基中，是2-、3-、5-、6-、7-或8-位，在单取代的1-异喹啉基残基中，是3-、4-、5-、6-、7-或8-位。同样，如果存在于式Ⅰ化合物中的喹啉基或异喹啉基残基在氮原子上被氧(Oxido)-O-取代，即如果喹啉或异喹啉N-氧化物残基存在于式Ⅰ化合物中，那么它可以通过任意所需的位置结合。这也适用于氮原子被烷基等取代的喹啉基和异喹啉基残基，这种取代导致形成带正电荷的喹啉鎓或异喹啉鎓基。
烷基、苯基、萘基、喹啉基或异喹啉基之类的基团(它们出现在R10或R11之类的基团中，或者代表R10或R11之类的基团，可以携带一个或多个代表R15b的基团作为取代基)可以优选地携带不超过两个、特别是不超过一个下列基团：-(CH2)t-N(R16)2、-(CH2)t-N+(R16a)2(-O-)、-(CH2)t-N+(R16a)3X-、-(CH2)t-NHR17、-(CH2)t-CO-OR18、-(CH2)t-CO-N(R18)2、-(CH2)t-CN、-(CH2)t-CS-N(R18)2、-(CH2)t-C(=NR17)-NHR17和-(CH2)t-NH-C(=NR17)-NHR17。通常也可以存在一个以上或两个以上、例如一个、两个或三个相同或不同的(C1-C6)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、F、Cl、Br、I、NO2和氟代烷基之类的基团，它们可以作为取代基存在于这样的烷基、苯基等中，同时还存在或不存在前面列举的-(CH2)t-N(R16)2等基团。
除非另有所述，存在于式Ⅰ化合物中的苯基或萘基之类的芳族基团一般可以是未取代的或者在任意所需位置被一个或多个、例如一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，取代基例如为(C1-C4)-烷基、如甲基或叔丁基，羟基，(C1-C4)-烷氧基、如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基，亚甲二氧基，亚乙二氧基，F，Cl，Br，I，氰基，硝基，三氟甲基，羟甲基，甲酰基，乙酰基，氨基，单或二-(C1-C4)-烷基氨基，((C1-C4)-烷基)羰基氨基，羟基羰基，((C1-C4)-烷氧基)羰基，氨基甲酰基，苯基，苄基，苯氧基或苄氧基。
一般来说，不超过两个硝基可以存在于式Ⅰ化合物中。
可以由R9和R10以及它们所结合的氮原子共同构成的5元或6元饱和杂环的实例为吡咯烷、哌啶、吡唑烷、咪唑烷、六氢嘧啶和哌嗪。除非另有所述，存在于该环中的取代基可以结合在任何位置上。可以由两个残基R13以及它们所结合的氮原子共同构成的5元或6元饱和杂环的实例为吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉。
Het的实例为吡咯烷、哌啶、全氢吖庚因、四氢呋喃、全氢吡喃、四氢噻吩、全氢噻喃、吡唑烷、咪唑烷、六氢哒嗪、六氢嘧啶、哌嗪、二氧戊环、全氢二噁烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、全氢-1，2-噁嗪、全氢-1，3-噁嗪、全氢-1，4-噁嗪(吗啉)、全氢-1，3-噻嗪和全氢-1，4-噻嗪(硫代吗啉)。优选的基团Het例如包括含有一个氮原子作为环杂原子的基团，如吡咯烷或哌啶。除非另有所述，存在于Het中的取代基可以结合在任何位置上。存在于Het中的环氮原子可以携带一个或两个取代基。当环氮原子携带两个取代基时，即当它被季铵化时，它是带正电荷的，那么式Ⅰ化合物也包含阴离子X-作为抗衡离子。一般来说，基团Het可以携带一个或一个以上取代基，例如一个、两个、三个、四个或五个相同或不同的取代基。可以作为取代基存在于基团Het中的代表R16a的基团中，优选地仅有一个或两个、特别是不超过一个((C1-C6)-烷基)-C(=NH)-、-(CH2)t-N(R16)2、-(CH2)t-N+(R16a)2(-0-)、-(CH2)t-N+(R16a)3X-、-(CH2)t-NHR17、-(CH2)t-CN、-(CH2)t-CS-N(R16)2、-(CH2)t-C(=NR17)-NHR17和-(CH2)t-NH-C(=NR17)-NHR17可以作为取代基存在于Het中，例如(C1-C6)-烷基取代基可以在Het中出现一次或一次以上，例如一次、两次、三次或四次，同时不存在或者还存在来自第一组的取代基。类似地，代表R4的基团Het优选地仅携带一个代表R15d的残基。这些叙述也相应地适用于其他杂环中的取代基。基团Het和类似的杂环基一般可以被诸如(C1-C6)-烷基等取代基以及诸如苯基-(C1-C4)-烷基如苄基等其他取代基所取代。
可以由两个残基R17以及它们所结合的C(=N)-NH共同构成的5元或6元杂环的实例为4，5-二氢-IH-咪唑和1，4，5，6-四氢嘧啶。
与杂环的环氮原子连接的取代基((C1-C6)-烷基)-C(=NH)-的实例为亚氨代乙酰基残基，即残基CH3-C(=NH)-，或残基CH3-CH2-C(=NH)-、CH3-CH2-CH2-C(=NH)-或(CH3)2CH-C(=NH)-。
下面列举了某些含有取代基((C1-C6)-烷基)-C(=NH)-的基团，它们可以存在于残基R2和/或R3中。类似的基团可以存在于残基R4中。下列基团在式Ⅰ化合物的定义中相当于基团R8，它们通过具有自由键的氮原子或氧原子与基团-(CH2)p-CO-R8中的CO基结合，该自由键在下式中用始于氧原子或NH基的直线表示。下式中，取代基((C1-C6)-烷基)-C(=NH)-缩
Figure 9881265300221
Figure 9881265300231
由式-(CH2)t-N+(R16a)2(-O-)代表的残基是氧化胺的残基。
当存在季铵基或吡啶鎓、喹啉鎓或异喹啉鎓基之类的带正荷基团时，存在于式Ⅰ化合物中的生理学上可接受的阴离子X-可以是来源于适当的无机酸或有机羧酸或磺酸的阴离子。适当的酸特别是药学上可利用的酸或无毒性的酸。下面给出这样的酸的实例，它们能与含有碱性基团的式Ⅰ化合物形成生理学上可接受的盐。如果式Ⅰ化合物含有阴离子X-，同时以在碱性基团上所形成的酸加成盐的形式存在，那么该阴离子X-可以与由成盐反应所引入的阴离子相同或不同。
式Ⅰ化合物的生理学上可接受的盐特别是药学上可利用的或无毒性的盐。这样的盐例如是从含有酸基团、例如羧酸基团或磺酸基团的式Ⅰ化合物形成的。这样的盐的实例是含有碱金属或碱土金属阳离子的盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或者是含有未取代的铵阳离子NH4 +或有机铵阳离子的盐，后者包括通过质子化作用从生理学上可接受的有机胺，例如甲胺、乙胺、三乙胺、乙醇胺、三(2-羟乙基)胺或氨基酸所得到的阳离子，以及适当的季铵阳离子，例如四甲基铵。
含有碱性基团、例如一个或多个氨基和/或脒基和/或胍基的式Ⅰ化合物例如与无机酸、有机羧酸和有机磺酸形成酸加成盐。这样的酸的阴离子可以存在于式Ⅰ化合物的生理学上可接受的盐中，其实例为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯甲酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或萘磺酸。
本发明也涵盖式Ⅰ化合物的内盐、两性离子或内铵盐。
式Ⅰ化合物的生理学上可接受的盐可以按照标准操作制备，例如在溶剂或稀释剂中将式Ⅰ化合物与所需的碱混合，例如碱金属氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐或胺，或者与所需的酸混合。式Ⅰ化合物的生理学上可接受的盐也可以从另一种盐通过阳离子交换或阴离子交换的标准操作制备。而且，本发明也涵盖这样一种式Ⅰ化合物的盐，它是在化合物的化学合成过程中所得到的，较不适用于式Ⅰ化合物的所需用途，但是能够用作随后制备所需生理学上可接受的盐的原料。本发明进一步涵盖式Ⅰ化合物的溶剂化物，例如水合物或醇化物。
式Ⅰ化合物可以以立体异构体的形式存在。本发明涵盖所有可能的立体异构体。例如，根据本发明的式Ⅰ化合物可以含有旋光活性的碳原子，它们彼此独立地具有R构型或S构型。式Ⅰ化合物因此可以以各对映体或各非对映体的形式存在，或者以包括外消旋物或非对映体混合物在内的对映体混合物的形式存在。本发明既涉及纯的对映体和任意比例的对映体混合物，也涉及纯的非对映体和任意比例的非对映体混合物。本发明涵盖两种立体异构体的混合物以及两种以上立体异构体的混合物，和混合物中任意比例的立体异构体。式Ⅰ化合物也可以以E异构体或Z异构体(或顺式异构体或反式异构体)的形式存在。本发明既涉及纯的E异构体和Z异构体，也涉及E异构体与Z异构体的任意比例的混合物。
非对映体，包括E/Z异构体，例如可以通过色谱法分离为各异构体。包括外消旋物在内的对映体混合物可以分离为两种对映体，方法是手性相色谱法，或者按照标准操作、如利用助剂得到的非对映体盐的结晶法进行拆分。立体化学纯的化合物、例如纯的对映体也可以通过在合成中利用旋光活性原料得到，或者利用立体选择反应得到。
根据本发明的式Ⅰ化合物可以进一步含有可移动的氢原子，即它们可以以不同的互变异构形式存在。本发明涉及所有这些互变体。
本发明进一步涵盖官能团被适当基团，例如普通的保护基团屏蔽或保护的式Ⅰ化合物的衍生物。这样的官能团例如是可以以酯基或酰胺基存在的羧酸基团，或者是含有可酰化氮的、可以以酰基衍生物存在的基团。本发明也涵盖式Ⅰ化合物的其他衍生物和前体药物，它们是为了提高式Ⅰ化合物的性质而被设计出的，并可以按照本领域技术人员所熟知的技术制备，本发明涵盖式Ⅰ化合物的活性代谢产物。
一组具体的式Ⅰ化合物是这些一些化合物，其中
残基R1a、R1b、R1c和R1d中的两个彼此独立地是氢、F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、CF3、苯基、苯基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷氧基、苯氧基-、苯基-(C1-C4)-烷氧基-、OH、NO2、-NR5aR5b、-NR5b-SO2-R6a、-S-R6b、-SOn-R6c、-SO2-NR5aR5b、-CN或-CO-R7，其中的n是1或2，残基R1a、R1b、R1c和R1d中的另外两个是氢；
R5a是氢、(C1-C4)-烷基、苯基、苯基-(C1-C4)-烷基-、甲酰基、((C1-C4)-烷基)羰基-、苯基羰基-、苯基-((C1-C4)-烷基)羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-或苯基-((C1-C4)-烷氧基)羰基-；
R5b是氢、(C1-C4)-烷基、苯基或苯基-(C1-C4)-烷基-；
R6a是(C1-C4)-烷基、苯基、苯基-(C1-C4)-烷基-或苯基-NH-；
R6b是(C1-C4)-烷基、苯基或苯基-(C1-C4)-烷基-；
R6c是羟基、(C1-C4)-烷基、苯基或苯基-(C1-C4)-烷基-；
R7是羟基、(C1-C4)-烷氧基、苯基-(C1-C4)-烷氧基-或-NR5aR5b；
其中所有的残基R5a、R5b、R6a、R6b、R6c和R7如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且各自可以是相同或不同的；
存在于残基R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、R5a、R6b、R6c和R7中的苯基表示未取代的苯基残基或者被一个或两个取代基取代的苯基残基，取代基选自由(C1-C4)-烷基、F、Cl、Br、CF3、(C1-C4)-烷氧基、NO2、OH、NH2和CN组成的系列；
残基R2和R3之一是-(CH2)p-CO-R3，另一个是氢、F、Cl、Br、(C1-C4)-烷基或-(CH2)p-CO-R8，
或者R2和R3共同构成式-CH2-CH2-N(-CO-R20)-CH2-的基团，其中的R20是苯基、苯基-(C1-C4)-烷基、吡啶基或吡啶基-(C1-C4)-烷基-，其中各苯基残基是未取代的或者被R15a取代，各吡啶基残基是未取代的或者在氮原子上被R14取代；
p是0、1或2；
R8是-NR9R10或-OR10，其中的残基R8如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；
R9是氢、(C1-C4)-烷基-、羟基羰基-(C1-C4)-烷基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-(C1-C4)-烷基-或氨基羰基-(C1-C4)-烷基-；
R10是氢、(C1-C8)-烷基-、苯基、萘基、苯基-(C1-C4)-烷基-、萘基-(C1-C4)-烷基-、吡啶基或残基Het，其中的(C1-C8)-烷基-残基和各苯基与萘基残基是未取代的或者被一个或两个相同或不同的残基R11取代，其中的吡啶基残基是未取代的或者在氮原子上被R14取代，其中的Het是未取代的或者被R15a取代；
或者R9和R10以及它们所结合的氮原子共同构成一个5元或6元饱和杂环，该杂环可以在环中含有另外一个氮原子，该杂环是未取代的或者被R15a或-CO-R7取代；
Het是5元或6元饱和杂环的残基，含有1或2个相同或不同的环杂原子，杂原子选自由氮、氧和硫组成的系列；
R11是-NHR12、-OR12、-CO-N(R13)2、-CO-R7、R15b、环己基、未取代的或者被R15b取代的苯基、未取代的或者被R15b取代的萘基、未取代的或者在氮原子上被R14取代的吡啶基、或者是未取代的或者被R15a取代的Het，其中的残基R11如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；
R12氢、吡咯烷基、哌啶基、吡咯烷基-(C1-C4)-烷基-或哌啶基-(C1-C4)-烷基-，其中各吡咯烷基残基和各哌啶基残基是未取代的或者在氮原子上被苯基-(C1-C4)-烷基或R15a取代；
各残基R13独立于另一个残基R13所示含义，是氢、(C1-C4)-烷基或苯基-(C1-C4)-烷基-，或者两个残基R13以及它们所结合的氮原子共同构成一个5元或6元饱和杂环，该杂环可以在环中含有另外一个氮原子或氧原子，该环中另外的氮原子是未取代的或者被(C1-C4)-烷基或苯基-(C1-C4)-烷基-取代；
R14是(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烯基、(C1-C6)-炔基、苯基-(C1-C6)-烷基或((C1-C6)-烷氧基)羰基-(C1-C6)-烷基，其中存在于R14中的苯基表示未取代的苯基残基，这些残基在吡啶基残基的氮原子上的取代导致形成吡啶鎓基，具有X-作为抗衡离子；或者R14是氧(Oxido)，在吡啶基残基的氮原子上的这种取代导致形成吡啶N-氧化物；其中的残基R14如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；
R15a是(C1-C6)-烷基、((C1-C6)-烷基)-C(=NH)-、-(CH2)t-N(R16)2、-(CH2)t-N+(R16a)2(-O-)、-(CH2)t-N+(R16a)3X-、-(CH2)t-NHR17、-(CH2)t-CN、-(CH2)t-CS-N(R18)2、-(CH2)t-C(=NR17)-NHR17或-(CH2)t-NH-C(=NR17)-NHR17，其中的((C1-C6)-烷基)-C(=NH)-是与环氮原子结合的，其中的残基R16a如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；
R15b是(C1-C6)-烷基、羟基、F、Cl、Br、-(CH2)t-N(R16)2、-(CH2)t-N+(R16a)2(-O-)、-(CH2)t-N+(R16a)3X-、-(CH2)t-NHR17、-(CH2)t-CN、-(CH2)t-CS-N(R18)2、-(CH2)t-C(=NR17)-NHR17或-(CH2)t-NH-C(=NR17)-NHR17，其中的残基R15b如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；
t是0、1、2或3，其中的数字t如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；
各残基R16独立于另一个残基R16所示含义，是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烯基、(C1-C6)-炔基、苯基-(C1-C6)-烷基-或((C1-C6)-烷氧基)羰基-(C1-C6)-烷基，其中存在于R16中的苯基表示未取代的苯基残基，其中含有残基R16的基团如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；
各残基R16a独立于另一个残基R16a所示含义，是(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烯基、(C1-C6)-炔基、苯基-(C1-C6)-烷基-或((C1-C6)-烷氧基)羰基-(C1-C6)-烷基，其中存在于R16a中的苯基表示未取代的苯基残基，其中含有残基R16a的基团如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；
各残基R17独立于另一个残基R17所示含义，是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基-、(C1-C6)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基羰基-、苯基羰基-、苯氧基羰基-、苯基-(C1-C6)-烷氧基羰基-、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苯基-(C1-C6)-烷氧基-或氨基，另外在基团-(CH2)t-C(=NR17)-NHR17和-(CH2)t-NH-C(=NR17)-NHR17中，两个残基R17以及它们所结合的C(=N)-NH基团可以共同构成一个5元或6元杂环，其中存在于R17中的苯基表示未取代的苯基残基，其中含有残基R17的基团如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；
各残基R18独立于另一个残基R18所示含义，是氢或(C1-C4)-烷基；
A是一直接的键，饱和的或者含有一双键或叁键的-(C1-C4)-烷基-残基，-CO-，-SOr-、其中r是1或2，-CO-(C1-C4)-烷基-，-(C1-C4)-烷基-CO-，或者是-(C1-C4)-烷基-CO-NH-、其中的氮是与R4结合的；
R4是被R15c取代的苯基，并且可以另外被一个或两个取代基取代，取代基选自由(C1-C4)-烷基、F、Cl和Br组成的系列，或者R4是未取代的或在氮原子上被R14取代的吡啶基，或者R4是被R15d取代的残基Het；
R15c是-(CH2)t-N(R16)2、-(CH2)t-N+(R16a)2(-O-)、-(CH2)t-N+(R16a)3X-、-(CH2)t-NHR17、-(CH2)t-CN、-(CH2)t-CS-N(R18)2、-(CH2)t-C(=NR17)-NHR17或-(CH2)t-NH-C(=NR17)-NHR17；
R15d是(C1-C6)-烷基)-C(=NH)、-(CH2)t-(R16)2、-(CH2)t-N+(R16a)2(-O-)、-(CH2)t-N+(R15a)3X-、-(CH2)t-NHR17、-(CH2)t-CN、-(CH2)t-CS-N(R13)2、-(CH2)t-C(=NR17)-NHR17或-(CH2)t-NH-C(=NR17)-NHR17，其中的((C1-C6)-烷基)-C(=NH)-是与环氮原子结合的；
X-是生理学上可接受的阴离子；
以所有它们的立体异构形式及其任意比例的混合物存在，和它们的生理学上可接受的盐。
至于任何具有特定类别功用的结构相关化合物，对于式Ⅰ化合物的最终应用来说，某些基团和构型是优选的。
优选的式Ⅰ化合物是其中残基R1a、R1b、R1c和R1d彼此独立地选自由氢、甲基、F、Cl、Br、I、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苯基-(C1-C4)-烷氧基-和-NR5aR5b组成的系列，特别是选自由氢、甲基、F、Br、羟基、甲氧基、苄氧基和-NHR5a组成的系列。
优选的式Ⅰ化合物也是其中的残基R1a、R1b、R1c和R1d中的三个或全部四个是氢。优选的式Ⅰ化合物也是其中的残基R1c和R1d是氢。
优选的式Ⅰ化合物也是其中的残基R1a和R1b是氢，或者残基R1a和R1b中的一个或两个不是氢。特别优选的式Ⅰ化合物是其中的残基R1a和R1b之一是氢，残基R1a和R1b中的另一个是氢或不是氢。尤其优选的式Ⅰ化合物是其中的R1a和R1b之一选自由氢、甲基、F、Br、羟基、甲氧基、苄氧基和-NHR5a组成的系列，残基R1a和R1b中的另一个以及残基R1c和R1d是氢。
优选的式Ⅰ化合物也是其中的残基R5a是氢或((C1-C4)-烷氧基)羰基-，特别是氢或叔丁氧基羰基。
优选的式Ⅰ化合物也是其中的残基R5b是氢。
优选的式Ⅰ化合物也是其中的残基R2和R3之一是-(CH2)p-CO-R8，另一个是氢、F、Cl、Br、(C1-C4)-烷基或-(CH2)p-CO-R8。特别优选的式Ⅰ化合物是其中的R3是-(CH2)p-CO-R8，特别是-CO-R8。特别优选的式Ⅰ化合物也是其中的R2是氢、Cl或Br。尤其优选的式Ⅰ化合物是其中的R2是氢、Cl或Br，R3是-(CH2)p-CO-R8，特别地R3是-CO-R8。
优选的式Ⅰ化合物也是其中的p是0或1，特别是0。
优选的式Ⅰ化合物也是其中的R8是-NR9R10或-OR10，特别是-NR9R10。
优选的式Ⅰ化合物也是其中的R9是氢。
特别优选的式Ⅰ化合物是其中的R2是氢、Cl或Br，R3是-CO-NR9R10或-CO-OR10，尤其R3是-CO-NR9R10，进而R3是-CO-NHR10。
优选的式Ⅰ化合物也是其中的R10是(C1-C10)-烷基、苯基-(C1-C4)-烷基-或萘基-(C1-C4)-烷基，其中的(C1-C10)-烷基残基、苯基残基和萘基残基是未取代的或者被一个、两个或三个相同或不同的残基R11取代，特别是(C1-C10)-烷基残基和苯基残基被一个、两个或三个相同或不同的残基R11取代，萘基残基是未取代的或者被一个、两个或三个相同或不同的残基R11取代，更特别地，(C1-C10)-烷基残基和苯基残基被一个、两个或三个相同或不同的残基R11取代，萘基残基是未取代的。
优选的式Ⅰ化合物也是其中的R11是R15b、(C1-C14)-烷基、喹啉基、异喹啉基或吡啶基，其中的喹啉基、异喹啉基和吡啶基是未取代的或者在氮原子上被R14取代。代表R11的(C1-C14)-烷基残基优选地具有至多12个、更优选地至多10个碳原子。
优选的式Ⅰ化合物也是其中的R14是(C1-C6)-烷基。
优选的式Ⅰ化合物也是其中的R16b是(C1-C6)-烷基，其中的烷基残基可以被氟取代1、2、3、4、5、6或7次，或者R15b是F、Cl、I、-(CH2)t-N+(R16a)3X-或-(CH2)t-C(=NR17)-NHR17。
优选的式Ⅰ化合物也是其中的t是0或1，特别是0，其中的数字t如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的。
优选的式Ⅰ化合物也是其中的R16a是(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-炔基或苯基-(C1-C6)-烷基。
优选的式Ⅰ化合物也是其中的R17是氢。
优选的式Ⅰ化合物也是其中的A是二价-(C1-C4)-烷基-残基，特别是饱和的二价-(C1-C4)-烷基-残基。特别优选的式Ⅰ化合物是其中的A是亚甲基残基-CH2-。
优选的式Ⅰ化合物也是其中的R4是被一个残基R15c取代的苯基，并且该苯基可以另外被一个或两个取代基取代，取代基选自由(C1-C4)-烷基、F、Cl和Br组成的系列，或者R4是未取代的或在氮原子上被R14取代的吡啶基。特别优选的式Ⅰ化合物也是其中的R4是被一个残基R15c取代的苯基，尤其在间位或对位被一个残基R15c取代。
优选的式Ⅰ化合物也是其中的R15c是-(CH2)t-C(=NR17)-NHR17，特别是-C(=NR17)-NHR17。而且，优选的化合物是其中的R15c是-(CH2)t-C(=NH)-NH2，特别是-C(=NH)-NH2。
特别优选的式Ⅰ化合物是其中的R4是被-C(=NR17)-NHR17取代的苯基，尤其优选的式Ⅰ化合物是其中的R4是在间位或对位被-C(=NR17)-NHR17取代的苯基，更优选为间位取代。存在于这样的基团R4中的残基R17优选地代表氢。
尤其优选的式Ⅰ化合物是其中的两个或多个残基是如前文优选的式Ⅰ化合物所定义的，或者残基可以具有一个或几个前文一般定义或优选定义所给出的具体的残基含义。优选定义和残基的具体的详细含义的所有可能的组合都是本发明的主题。
关于所有优选的式Ⅰ化合物，所有它们的立体异构形式及其任意比例的混合物和它们的生理学上可接受的盐也都是本发明的主题，以及它们的前体药物也是如此。同样，在所有优选的式Ⅰ化合物中，所有在分子中出现一次以上的残基是彼此独立的，并且可以是相同或不同的。
式Ⅰ化合物可以利用本身为本领域普通技术人员所熟知和领会的操作和技术进行制备。用于一般合成操作的能够适用于式Ⅰ化合物的制备的原料或构件是本领域普通技术人员易于得到的。在多数情况下，它们是商业上可得到的，或者已经在文献中有所描述。或者，它们可以从易于得到的前体化合物通过类似于文献所述的操作制备，或者通过本申请所述的操作或相似操作制备。
一般来说，式Ⅰ化合物例如可以在汇集合成的过程中制备，其中将两个或多个能够从式Ⅰ通过逆合成获得的片段连接起来。更确切地说，在式Ⅰ化合物的制备中使用适当取代的吲哚衍生物原料作为构件。如果不是商业上可得到的，该吲哚衍生物按照熟知的形成吲哚环系的标准操作进行制备，例如Fischer吲哚合成法、Madelung吲哚合成法、按照Gassman等人所述的从N-氯苯胺和β-酮基硫化物开始的吲哚合成法、Bischler吲哚合成法、Reissert吲哚合成法、或Nenitzescu吲哚合成法。通过选择适当的前体分子，这些吲哚合成法可以向吲哚系的不同位置引入不同的取代基，然后可以进行化学修饰，以最终得到具有所需取代基模式的式Ⅰ分子。作为全面的评论之一，参见：第25卷，“吲哚，第一部分”，W.J.Houlihan(ed.)，1972，出自《杂环化合物化学》丛书，A.Weissberger and E.C.Taylor(ed.)，John Wiley＆Sons，其中可以找到大量关于吲哚化学及其制备的合成操作的细节和参考文献。
多数商业上可得到的适合用作式Ⅰ化合物制备原料的吲哚衍生物实例如下(所列举的酸是商业上可得到的游离酸和/或甲基或乙基酯)：吲哚-2-羧酸、吲哚-3-羧酸、吲哚-3-乙酸、3-(3-吲哚基)-丙酸、吲哚-2，3-二羧酸、3-乙氧基羰基甲基-吲哚-2-羧酸、3-甲基-吲哚-2-羧酸、5-氟-吲哚-2-羧酸、5-氯-吲哚-2-羧酸、5-溴-吲哚-2-羧酸、5-甲氧基-吲哚-2-羧酸、5-羟基-吲哚-2-羧酸、5，6-二甲氧基-吲哚-2-羧酸、4-苄氧基-吲哚-2-羧酸、5-苄氧基-吲哚-2-羧酸、6-苄氧基-5-甲氧基-吲哚-2-羧酸、5-甲基-吲哚-2-羧酸、5-乙基-吲哚-2-羧酸、7-甲基-吲哚-2-羧酸、4-甲氧基-吲哚-2-羧酸、6-甲氧基-吲哚-2-羧酸、4，6-二甲氧基-吲哚-2-羧酸、4，6-二氯-吲哚-2-羧酸、5-硝基-吲哚-2-羧酸、5-甲磺酰基-吲哚-2-羧酸、7-硝基-吲哚-2-羧酸、7-叔丁基羰基氨基-吲哚-2-羧酸、7-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)-吲哚-2-羧酸、7-(4-甲氧基苯磺酰氨基)-吲哚-2-羧酸、5-溴-3-甲基-吲哚-2-羧酸、3-(2-羧乙基)-6-氯吲哚-2-羧酸。
如果吲哚衍生物原料是需要合成的，那么例如可以按照上述熟知的吲哚合成法进行。下文简要地进行解释，不过，它们是文献中全面讨论过的标准操作，也是本领域技术人员所熟知的。
Fischer吲哚合成法包含苯腙的酸环化反应，例如通式Ⅱ，
Figure 9881265300331
它可以通过不同方法得到，其中R30、R31、R32和n可以具有广泛的含义。除了氢和烷基以外，R31和R32尤其可以表示酯基或携带酯基作为取代基的甲基或乙基，于是可向吲哚分子中引入出现在式Ⅰ化合物的基团R2和/或R3中的(CH2)p-CO部分。除了上述由Houlihan编辑的书籍以外，描述按照Fischer合成法合成吲哚衍生物的参考文献还有下列文章：F.G.Salituro等，《医药化学杂志》33(1990)，2944；N.M.Gray等，《医药化学杂志》34(1991)，1283；J.Sh.Chikvaidze等，《Khim.Geterotsikl.Soedin.》(1991)，1508；S.P.Hiremath等，《印度化学杂志》19(1980)，770；J.Bornstein，《美国化学会会志》79(1957)，1745。
Reissert吲哚合成法包含邻硝基苯丙酮酸或其酯的还原性环化反应，例如通式Ⅲ，
Figure 9881265300332
其中基团R30可以具有广泛的含义，并且可以存在于苯环的所有位置上。Reissert吲哚合成法得到吲哚-2-羧酸的衍生物。式Ⅲ的丙酮酸衍生物可以通过草酸酯与取代的邻硝基甲苯的缩合反应得到。参考文献除了上述由Houlihan编辑的书籍和其中所提到的文章以外，还有例如H.G.Lindwall and G.J.Mantell，《有机化学杂志》18(1953)，345；H.Burtonand J.L.Stoves，《化学会志》(1937)，1726。
按照Bischler吲哚合成法，例如通式Ⅳ的α-苯氨基酮可以被环化为吲哚衍生物，
Figure 9881265300341
Nenitzescu吲哚合成法提供了获得携带5-位羟基的吲哚-3-羧酸衍生物的重要途径。它包含对苯醌与β-氨基巴豆酸酯的反应，例如式Ⅴ与Ⅵ化合物的反应。
Figure 9881265300342
进一步获得特定取代的吲哚衍生物的途径是通过2，3-二氢吲哚(二氢吲哚)进行的，后者易于通过吲哚的还原反应、例如氢化或者通过适当的苯乙胺衍生物的环化反应而得到。二氢吲哚可以进行各种亲电芳族取代反应而向苯核引入不同的取代基，这些取代基不能直接通过这些反应引入吲哚分子的苯核。然后可以使二氢吲哚脱氢，得到对应的吲哚，例如使用氯醌或钯以及一种受氢体。同样，这些合成法的细节可以在上述由Houlihan编辑的书籍中找到。
根据原料中的取代基的不同，在某些吲哚合成法中可以得到位置异构体的混合物，不过它可以通过现代分离工艺进行分离，例如制备型HPLC。
进而为了得到式Ⅰ吲哚环系的苯核和杂环核中的所需取代基，可以对在吲哚合成过程中向环系中引入的官能团进行化学修饰。例如，携带2-位或3-位氢原子的吲哚也可以通过在相应位置携带酯基的吲哚的皂化反应和随后的脱羧反应而得到。2-位和3-位的羧酸基团和乙酸基团可以通过常用的羧酸链延长反应转化为它们的同系物。可以向2-位或3-位引入卤原子，例如通过使相应的二氢吲哚酮与一种卤化剂例如五氯化磷反应，方法类似于J.C.Powers，《有机化学杂志》31(1966)，2627所述。用于该合成中的二氢吲哚酮原料可以从2-氨基苯基乙酸得到。用于式Ⅰ化合物制备的携带3-位卤素取代基的吲哚衍生物原料也可以按照下列文献所述方法得到。在苯中，用磺酰氯进行1H-吲哚-2-羧酸乙酯的3-位氯化反应，得到3-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(《化学文摘》1962，3441i-3442b)。3-溴-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯可以按照类似于《杂环化学杂志》33(1996)，1627所述方法合成，方法是在吡啶中，使1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯与吡啶鎓溴化物全溴化物反应。
尤其是存在于吲哚环系苯核中的基团可以通过各种反应进行修饰，于是得到所需的残基R1a、R1b、R1c和R1d。例如，用不同的还原剂可以将硝基还原为氨基，例如硫化物、连二亚硫酸盐、复合氢化物，或者通过催化氢化反应。硝基的还原也可以在式Ⅰ化合物合成的后期阶段进行，硝基还原为氨基也可以与在另一种官能团上进行的反应同时进行，例如当使氰基之类的基团与硫化氢反应时，或者当氢化一种基团时。为了引入残基R5a、R5b和R6a-SO2，然后对氨基进行修饰，方法可以按照烷基化的标准操作，例如与(取代的)烷基卤化物反应，或者进行羰基化合物的还原性胺化反应；也可以按照酰基化的标准操作，例如与活化的羧酸衍生物反应，羧酸衍生物例如为酰氯、酸酐、活化酯或其他，或者在一种活化剂的存在下与羧酸反应；或者按照磺酰化的标准操作，例如与磺酰氯反应。
存在于苯核中的酯基可以水解为对应的羧酸，后者活化后，可以在标准条件下与胺或醇反应。存在于苯核上的醚基、例如苄氧基或其他易于裂解的醚基，可以被裂解得到羟基，后者然后与各种试剂反应，例如醚化剂或活化剂，使羟基被其他基团取代。含硫基团可以进行相应的反应。
上述用于官能团转化的反应一般广泛描述在有机化学的教科书和专著中，例如Houben-Weyl，有机化学的方法》，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，Germany或《有机反应》，John Wiley＆Sons，New York，其中可以找到关于反应的细节和主要的文献来源。由于在目前的情况下，官能团是连接在吲哚环上的，因此在某些情况下可能必须具体调整反应条件，或者从各种原则上能够用于转化反应的试剂中选择特定的试剂，或者为实现所需的转化而采取特定的措施，例如使用保护基团技术。不过，在这种情况下找到合适的反应变体和反应条件对本领域技术人员来说是不成问题的。
通过连续的反应步骤，例如下述使用本身为本领域技术人员所熟知的操作，可以向可由上述得到的吲哚衍生物原料中引入存在于式Ⅰ化合物吲哚环1-位残基中的结构单元和吲哚环2-位和/或3-位COR8基团中的结构单元。
引入可以存在于R2和/或R3中的残基R3的方法例如可以是，使相应的式Ⅶ羧酸或其衍生物与式HR8’化合物缩合，即与式HNR9’R10’的胺和/或与式HOR10’的醇和/或式HS-(C1-C4)-烷基的硫醇缩合，得到式Ⅷ化合物。所得式Ⅷ化合物可以已经含有所需的最终基团，即基团R8’和R40可以是如式Ⅰ所定义的基团R6和R4-A-，或者可选地在所得式Ⅷ化合物中，随后将残基R8’和残基R40分别转化为残基R8和R4-A-，得到所需的式Ⅰ化合物。
因此，所含有的残基R8’和残基R9’与R10’可以分别具有上文给出的R8、R9和R10的含义，或者另外在残基R8’、R9’和R10’中，官能团也可以以随后能够转化为最终的基团R8、R9和R10的形式存在，即官能团可以以前体基团或衍生物的形式存在，例如被保护的形式。前体基团的实例为氰基，它可以在后面的步骤中转化为羧酸衍生物或者还原为氨基甲基，或者是硝基，它可以通过还原反应、如催化氢化转化为氨基。
式Ⅶ和Ⅷ化合物中的残基R40可以表示如上所定义的基团-A-R4，其最终存在于所需的式Ⅰ目标分子中，或者它可以表示能够随后转化为基团-A-R4的基团，例如基团-A-R4的前体基团或衍生物，其中官能团是以被保护的形式存在的，或者R40可以表示氢原子或吲哚环氮原子的保护基团。同样，式Ⅶ和Ⅷ中的残基R1a、R1b、R1c、R1d和数字p是如上所定义的，不过，对式Ⅰ化合物的合成来说，这些残基也可以在原则上以前体基团或被保护的形式，存在于式Ⅶ化合物与式HR8’化合物的缩合阶段，缩合反应得到式Ⅷ化合物。
式Ⅶ化合物中可以是相同或不同的残基R41例如可以是羟基或(C1-C4)-烷氧基，即存在于式Ⅶ化合物中的基团COR41例如可以是游离羧酸或其酯，如烷基酯，烷基酯可以是式Ⅰ化合物中的基团COR3。基团COR41也可以是任何其他活化的羧酸衍生物，该衍生物可以与式HR8’化合物进行成酰胺、成酯或成硫酯反应。基团COR41例如可以是酰氯、取代的苯基酯之类的活化的酯、imidazolide之类的azolide、叠氮化物或混合的酸酐，例如含有碳酸酯或磺酸的混合酸酐，这些衍生物都可以通过标准操作从羧酸制备，并且在标准条件下可以与式HR8’的胺、醇或硫醇反应。式Ⅶ化合物中代表COR41的羧基COOH例如可以通过标准的水解操作从在吲哚的合成中引入吲哚系中的酯基得到。
其中基团COR8是酯基的式Ⅰ化合物也可以通过普通的酯化反应从其中COR41是羧基的式Ⅶ化合物制备，例如使该酸与一种醇在酸催化下反应，或者使该羧酸的盐与一种亲电试剂、如烷基卤化物进行烷基化反应，或者从另一种酯进行酯基转移反应制备。其中基团COR8是酰胺基的式Ⅰ化合物可以通过普通的胺化反应从胺和其中COR41是羧基或其酯的式Ⅶ化合物制备。尤其对于酰胺的制备来说，其中COR41是羧基的式Ⅶ化合物可以在标准条件下与式HR8’的胺缩合，反应利用用于肽合成的普通偶联剂进行。该偶联剂例如为碳二亚胺类，如二环己基碳二亚胺(DCC)或二异丙基碳二亚胺，羰基二唑类，如羰基二咪唑及类似试剂，丙基膦酸酐，O-((氰基-(乙氧基羰基)-亚甲基)氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)及其他。
如果在式Ⅶ化合物中存在两个相同的基团COR41，例如两个COOH，仅有一个与化合物HR3’缩合，或者如果这两个基团要与两种不同的化合物HR8’缩合，那么必须对缩合反应进行适当调整。这种调整对本领域技术人员来说是不成问题的。涉及该反应的参考文献例如为Y.Miki，H.Hachiken and I.Yoshikawa，《杂环》45(1997)，1143。所需结果例如可以通过使用可以进行两个基团的选择反应的试剂和/或反应条件而达到，或者通过利用保护基团的方法而达到。在后者情况下，基团之一首先被选择性保护起来，例如转化为适当的酯或羧酸的另一种被保护的形式，然后使另一个基团与式HR8’化合物缩合，然后将第一个基团去保护，如果需要的话，再与第二种式HR8’化合物反应。不过，不同的基团COR41、例如一个酯基和一个游离的羧酸基团，也可以在一开始就存在于用于缩合反应的式Ⅶ吲哚衍生物原料中。
如果存在于式Ⅰ吲哚中的残基R4-A-或存在于式Ⅶ吲哚中的残基R40、或者其中残基R4-A-或R40内的官能团以被保护的形式或前体基团的形式存在的残基在前面的步骤中、例如在吲哚核的合成过程中还没有被引入进来，那么这些残基例如可以通过杂环环氮原子的N-烷基化、N-芳基化、N-酰基化或N-磺酰化领域技术人员所熟知的常规文献操作引入到吲哚系的1-位。该反应所用的吲哚衍生物原料携带1-位氢原子。环氮原子的N-烷基化例如可以在标准条件下进行，优选地在一种碱的存在下，使用式R4-A-LG或式R40-LG的烷基化化合物，其中在这种情况下，在基团A或基团R40中与基团LG结合的原子是烷基部分的脂族碳原子，LG是离去基团，例如卤素，如氯、溴或碘，或磺酰氧基类，如甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基。LG例如也可以是羟基，为了进行烷基化反应，该羟基用常规的活化剂活化。其中A是一直接的键、芳基直接与吲哚系的1-位结合的化合物可以用常规的芳基化操作进行制备。例如，芳基化试剂可以使用芳基氟化物类，如硝基芳基氟化物或氰基芳基氟化物，它们有利于随后氨基的形成。该过程例如描述在《四面体快报》37(1996)，299；《四面体快报》36(1995)，8387；《合成通讯》25(1995)，2165；《医药化学杂志》28(1985)，66中。
例如使用下列试剂，通过硝基或氰基的还原而得到的氨基的转化可以向式Ⅰ化合物中引入胍基：
1、O-甲基异脲(S.Weiss and H.Krommer，Chemiker-Zeitung 98(1974)，617-618)
2、S-甲基异硫脲(R.F.Borne，M.L.Forrester and I.W.Waters，《医药化学杂志》20(1977)，771-776)
3、硝基-S-甲基异硫脲(L.S.Hafner and R.E.Evans，《有机化学杂志》24(1959)，1157)
4、亚胺甲基氨磺酸(K.Kim，Y.-T.Lin and H.S.Mosher，《四面体快报》29(1988)，3183-3186)
5、3，5-二甲基-1-吡唑基formamidinium硝酸盐(F.L.Scott，D.G.O’Donovan and J.Reilly，《美国化学会会志》75(1953)，4053-4054)
6、N，N，-二叔丁氧基羰基-S-甲基异硫脲(R.J.Bergeron and J.S.McManis，《有机化学杂志》52(1987)，1700-1703)
7、N-烷氧基羰基-、N，N，-二烷氧基羰基-、N-烷基羰基-和N，N’-二烷基羰基-S-甲基异硫脲(H.Wollweber，H.Koelling，E.Niemers，A.Widdig，P.Andrews，H.-P.Schulz and H.Thomas，药物研究(Arzneim.Forsch./Drug Res.)34(1984)，531-542)
脒可以通过醇、例如甲醇或乙醇的加成反应从相应的氰基化合物制备，反应在一种酸性无水介质中进行，例如二噁烷、甲醇或乙醇中，随后进行氨解反应，例如用氨的醇溶液进行处理，醇例如异丙醇、甲醇或乙醇(G.Wagner，P.Richter and Ch.Garbe，Pharmazie 29(1974)，12-55)。制备脒的方法还有将硫化氢加成到氰基上，然后是所得硫酰胺的烷基化反应，例如用甲基碘之类的试剂进行甲基化，随后与氨反应(GDR专利号235866)，或者是将羟胺加成到氰基上，羟胺可以用一种碱从羟基铵盐得到，然后将偕胺肟转化为脒，例如通过催化氢化反应进行(例如参见R.P.Mull等，J.Med.Pharm.Chem.5(1962)，651；B.J.Broughton等《医药化学杂志》18(1975)，1117)。
其中存在与氮原子结合的基团((C1-C6)-烷基)-C(=NH)-的式Ⅰ化合物可以从以NH基方式含有所述氮原子的前体化合物制备，例如通过下列方法。使含有NH基的前体化合物与式((C1-C6)-烷基)-C(=NH)-NH-Z或((C1-C6)-烷基)-C(=NZ)-NH-Z的单-或双-苄氧基羰基(Z)保护的烷基脒反应，其中双保护试剂比单保护试剂的反应性更高(Y.Sugimura等《杂环》24(1986)，1331-1345；J.Eustache and A Grob，《四面体快报》36(1995)，2045-2046)。在另一种方法中，使含有NH基的前体化合物与例如式((C1-C6)-烷基)-C(=NH)-O-((C1-C4)-烷基)的亚氨基醚反应，后者在标准条件下可以通过在一种酸的存在下的醇的加成反应从式((C1-C6)-烷基)-CN的腈得到。如果要与亚氨基醚或Z-保护的烷基脒反应的化合物中存在两个或多个NH基团，那么可以使用保护基团的方法来达到所需结果，这是本领域技术人员所熟知的。
亚氨基醚可以看作活化的腈，也是一种多用途的中间体，当它是从存在于化合物中的氰基制备而来时，所述化合物已经含有吲哚系，并且在式Ⅰ化合物的合成过程中是作为中间体而得到的。例如，存在于式Ⅶ或Ⅷ化合物的残基R40或另一个残基中的氰基可以按照标准操作反应得到亚氨基醚。这样一种亚氨基醚例如可以与羟胺反应得到偕胺肟基，或与1，2-二氨基乙烷反应得到咪唑啉基，即4，5-二氢-1H-咪唑-2-基取代基代替了原来的氰基。该反应正如所有用于式Ⅰ化合物合成的反应一样，因具体情况而异，为了避免所不需要的反应或次级反应，也宜采用保护基团技术，用适合于解决具体合成问题的保护基团临时性地封锁氨基或羧基之类的基团。
其中含有氧化胺部分或吡啶N-氧化物、喹啉N-氧化物或异喹啉N-氧化物部分的式Ⅰ化合物可以按照标准操作通过胺或氮杂环的氧化反应得到，例如J.March，Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)，3.ed.，p.1088。
式Ⅰ化合物例如也可以按照固相化学的习惯方法通过在固相上逐步合成化合物而制备，该方法是本领域技术人员所熟知的，下文通过实施例进行阐述。
式Ⅰ中R2和R3共同构成式-CH2-CH2-N(-CO-R20)-CH2-基团的式Ⅰa化合物可以按照上述操作从商业上可得到的或者可按照文献所述合成法或相似方法进行制备的适当取代的式Ⅸ化合物开始制备。在式Ⅰa和Ⅸ中，残基具有如上所定义的含义。
正如下述药理试验所证明的，式Ⅰ化合物抑制Ⅹa因子的活性。因此它们能够有利地用作药物，尤其是在需要降低Ⅹa因子活性或者在***中产生通过抑制Ⅹa因子活性所得效果的情况下，例如影响凝血或抑制血液凝块。因此，本发明也涉及用作药物的式Ⅰ化合物以及用于药物制备的式Ⅰ化合物，尤其是用于下述和上述病症和疾病的治疗或预防的药物的制备。而且，本发明提供了使Ⅹa因子与式Ⅰ化合物接触而特异性地抑制Ⅹa因子活性的方法，其中本发明化合物直接或间接地抑制Ⅹa因子的催化活性，即在凝血酶原酶复合体内或作为可溶性亚单元直接抑制，或者通过抑制Ⅹa因子装配成凝血酶原酶复合体而间接抑制。本发明的优选实施方式包含这样的式Ⅰ化合物，它能以Ki≤100μM抑制Ⅹa因子的活性，更优选地，Ki≤2μM，这是在下述Ⅹa因子测定法中测定的。
体内，即在个体内，即可产生Ⅹa因子活性的抑制作用或通过这种抑制所达到的效果。本文所用的术语“个体”指的是脊椎动物，包括哺乳动物，例如小鼠、大鼠、兔、狗、猪，尤其是人，其中Ⅹa因子参与凝血级联过程。也可以在个体体外产生，例如在体外循环中或个体血样的处理中，一般指体外。式Ⅰ化合物的体外用途例如在科学或分析研究中用作生化工具或试剂，或者用于体外诊断。而且，式Ⅰ化合物可有利地用作抗凝剂，可与血样接触而防止凝血。例如，有效量的式Ⅰ化合物能够与新鲜抽取的血样接触，以防止血样凝固。
在这方面，本文所用的术语“有效量”指的是式Ⅰ化合物在所需程度上抑制Ⅹa因子活性的量。技术人员将会认识到，有效量的本发明化合物是能够用本文所述方法或本领域已知方法进行确定的。
鉴于所公开的式Ⅰ化合物的应用，技术人员也将会认识到，肝素等试剂可以被本发明化合物所代替。与其他抗凝剂相比，式Ⅰ化合物的这种用途例如会节约成本，或减少副作用。
在进一步的实施方式中，本发明提供了在需要时抑制患者Ⅹa因子的方法，包括将有效的Ⅹa因子抑制量的式Ⅰ化合物对所述患者给药。本文所用的术语“患者”尤其指的是温血动物，包括哺乳动物，特别是人。患者需要接受抑制Ⅹa因子的治疗是指，该患者所患有的疾病状态能够通过抑制Ⅹa因子的活性而得到改善，或者临床医师预期该疾病状态能够通过抑制Ⅹa因子的活性而得到改善。如何确定需要接受抑制Ⅹa因子治疗的患者完全是本领域技术人员的能力和知识所及的。本领域的临床医师能够易于确定需要接受这种治疗的患者，例如利用临床试验、体格检查和病历/家族史。
由于式Ⅰ化合物能够抑制Ⅹa因子的活性，该化合物能够用于减少或抑制个体血液凝块。因此，本发明进一步提供了在需要时减少或抑制个体、尤其是患者的血凝块形成的方法，即将治疗有效量的式Ⅰ化合物给药。
式Ⅰ化合物的涉及在个体内产生抑制或减少血液凝块作用的“治疗有效量”或“有效的Ⅹa因子抑制量”指的是为了达到或保持所需作用或者在所需程度上抑制个体Ⅹa因子活性而必须对个体给药的式Ⅰ化合物的量或剂量。这样一种所要给药的有效量或剂量必须根据具体情况进行调整。利用常规技术和本文所述方法或本领域的已知方法，以及通过观察在相似环境下所得到的结果，有效量或剂量是能够容易确定的。在确定有效剂量时，要考虑大量因素，包括但不限于患者的种类；其大小、年龄和一般状况；所涉及的具体疾病；疾病的程度或深度或严重性；个别患者的反应；所给药的特定化合物；给药方式；所给药的药物制剂的生物利用度特征；所选择的剂量方案；和同时进行的其他药物治疗。利用医学领域熟知的临床方法能够制定合适的剂量。
一般来说，鉴于上述因素，显而易见的是式Ⅰ化合物的有效Ⅹa因子抑制量或治疗有效量将在广泛的限度内变化。通常，式Ⅰ化合物的有效量将从约0.01毫克每千克体重每天(mg/kg每天)至约20mg/kg每天不等。约0.1mg/kg至约10mg/kg的每日剂量通常是优选的。这些数据是参考体重约75kg的成人而给出的。不过，因具体情况而异，向上或向下偏离所给出的剂量也可能是必要的。特别是当给药量相对较大时，可取的作法是将每日剂量分为若干份，例如2、3或4份子剂量给药。
式Ⅰ化合物可以对个体给药用于各种临床病症的治疗，例如包括心血管疾患或有关并发症的治疗和预防，例如感染或手术。心血管疾患的实例包括再狭窄、例如血管成形术后的再狭窄，再闭塞预防、包括松解术或扩张术(PTCA)后的再闭塞预防，冠状旁路手术后的病症，动脉、静脉和微循环的疾病状态，心肌梗塞，心绞痛、包括不稳定的心绞痛，血栓栓塞疾病，血栓形成，栓塞，成人呼吸窘迫综合征，多发性器官衰竭，中风和播散性血管内凝血疾患。与手术有关的并发症实例例如包括深静脉和邻近静脉血栓形成，它可能发生在手术之后。一般来说，本发明化合物可用作药物，用于减少或抑制或防止个体所不需要的凝血或血液凝块或血栓形成。
式Ⅰ化合物、其生理学上可接受的盐及其其他合适的衍生物、如前体药物可以在上述治疗或预防方法中作为药物给药，给药是独自地、以彼此的混合物或以药物组合物的形式来进行，药物组合物包含有效量的至少一种式Ⅰ化合物和/或生理学上可接受的盐和/或其另一种合适的衍生物作为活性成分，并与一种药学上可接受的载体混合或缔合。
在对患者进行治疗时，式Ⅰ化合物或包含它们的药物组合物可以以任何使有效量的式Ⅰ化合物是生物可利用的形式或方式给药，包括口服和胃肠外途径。例如，给药方式可以是口服、皮下、肌内、静脉内、透皮、鼻内、直肠等。口服给药一般是优选的，不过因具体情况而异，其他给药方式也可以是可取的，例如在疾病的急性阶段，通过注射或输液的方式进行静脉内给药。根据所要治疗的疾病状态、疾病的阶段和其他相关环境因素，本领域技术人员能够容易地选择适当的给药形式和方式。
包含式Ⅰ化合物和/或生理学上可接受的盐和/或其另一种合适的衍生物的药物组合物或药物的制备方法可以是，利用标准操作，将式Ⅰ化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或其其他合适的衍生物与一种或多种药学上可接受的载体物质和/或辅助物质混合，后者的比例和性质通过所选择的给药途径和标准药学实践来确定。药物组合物或药物是以药学领域所熟知的方式制备的。药物组合物一般将含有有效量的一种或多种式Ⅰ化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或其其他合适的衍生物，以及适量的载体，以包含适当的个体给药剂量。药物组合物可以适合于口服或胃肠外使用，对患者的给药形式例如可以是片剂、胶囊、栓剂、溶液、混悬液、软膏、酊剂、鼻喷雾剂、气溶胶混合物、植入物、药棒、微胶囊等。因此，除了所要求保护的式Ⅰ化合物外，本发明还提供了药物组合物或药物，它们可用于抑制个体Ⅹa因子的活性、用于抑制血液凝块和用于上述疾病的治疗和预防。本发明进一步涵盖药物组合物或药物的制备方法，该药物组合物或药物包含至少一种式Ⅰ化合物和/或生理学上可接受的盐和/或其另一种合适的衍生物，本发明还涵盖式Ⅰ化合物和/或生理学上可接受的盐和/或其其他合适的衍生物在药物制备中的用途，尤其是用于上述疾病的治疗或预防的药物。
药学上可接受的载体和辅助物质指的是对个体无毒的或者经适当管理机构测定具有可接受的毒性的物质或组合物。载体物质或赋形剂可以是固体、半固体或液体材料，它能够起到活性成分的载体或介质的作用。本文所用的术语“药学上可接受的载体”涵盖任何标准药物载体，例如液体载体、如水、盐水、磷酸盐缓冲盐水，乳液、如水包油乳液或油包水乳液，或者固体或半固体载体、如乳糖、玉米淀粉、脂肪、蜡等。适用的药物载体及其制剂是本领域所熟知的，例如Martin在《雷明顿药物科学》第15版，Mack Publishing Co.，Easton 1975中有述，在此将其引入也作为其他方面药物组合物的成分和制剂的参考文献。
辅助物质的实例为填充剂、崩解剂、粘合剂、滑动剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、色素、矫味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、增溶剂、达到缓释效果的试剂、改变渗透压的盐、包衣剂、抗氧化剂等。
出于口服给药的目的，式Ⅰ化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或其其他合适的衍生物可以与赋形剂或惰性稀释剂或可食用载体结合，例如以下列形式使用：片剂、膜衣片、包衣片、丸剂、锭剂、胶囊、颗粒、溶液、混悬液、乳液、酏剂、糖浆剂、糯米纸囊剂、口香糖等，或者可以包封在明胶胶囊中。口服药物组合物可以因特定形式而异。通常，这样的药物组合物含有至少1％式Ⅰ活性成分和/或生理学上可接受的盐和/或其另一种合适的衍生物，并且可以适宜地含有高达单位重量的约90％。优选地，式Ⅰ化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或其其他合适的衍生物的含量为约4重量％至约70重量％。优选地，组合物中活性成分的含量应使得能得到适用于给药的单位剂型。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等例如也可以含有一种或多种下列载体和辅助物质：粘合剂，例如微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如海藻酸、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，例如硬脂酸镁或完全氢化植物油；滑动剂，例如胶体二氧化硅。此外，可以加入甜味剂，例如蔗糖或糖精，或矫味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂。当剂型是胶囊时，除了上述类型材料以外，还可以含有一种液体载体，例如聚乙二醇或脂肪油。其他剂型可以含有各种其他改变剂型物理形态的材料，例如包衣剂。因此，片剂或丸剂可以被糖、虫胶或其他肠衣剂包衣。糖浆剂除了活性成分以外例如还可以含有蔗糖作为甜味剂，和某些防腐剂、色素与着色剂和矫味剂。
出于胃肠外给药的目的，式Ⅰ化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或其其他合适的衍生物可以加入到溶液或混悬液中。溶液或混悬液例如还可以包括一种或多种下列载体和辅助物质：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；毒性调节剂，例如氯化钠或葡萄糖。式Ⅰ化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或其其他合适的衍生物在胃肠外给药制剂中的含量可以是变化的。通常，它们含有至少0.1重量％式Ⅰ化合物和/或生理学上可接受的盐和/或其另一种合适的衍生物，并可高达90重量％。优选地，式Ⅰ化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或其其他合适的衍生物的含量为约0.1％至50％。胃肠外制剂例如可以包封在安瓿、一次性注射器、玻璃或塑料制多剂量小瓶、或输液瓶中。适用于微胶囊、植入物和药棒的赋形剂例如有乙醇酸与乳酸的混合聚合物。
一般来说，式Ⅰ化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或其其他合适的衍生物在药物组合物中的含量为约0.5mg至约1g，优选为约1mg至500mg。除了一种或多种式Ⅰ化合物和/或其一种或多种生理学上可接受的盐和/或其一种或多种其他合适的衍生物作为活性化合物以外，根据本发明的药物组合物还可以含有一种或多种其他药理学上的活性化合物。任何用于制备各种药物组合物的材料应当是药学纯的，并且在所用剂量下是无毒的。
在另一种更一般化的实施方式中，本发明提供了组合物，它包含至少一种式Ⅰ化合物和/或其盐和/或其另一种合适的衍生物，与一种或多种惰性载体混合或缔合。这些组合物例如可用作测定的标准、进行散装装运的方便手段、药物组合物或药物组合物的制备原料。式Ⅰ化合物在这样一种组合物中的含量一般从约0.001重量％至约90重量％不等。惰性载体可以是任何不降解式Ⅰ化合物或者不与式Ⅰ化合物共价反应的材料。适用的惰性载体的实例为水；含水缓冲液，例如一般可用于高效液相色谱法(HPLC)分析者；有机溶剂，例如乙腈、乙酸乙酯、己烷等；和药学上可接受的载体和/或辅助物质。
式Ⅰ化合物也可以在其他化合物的制备中用作原料或化学中间体，尤其在其他药理学上的活性化合物的制备中。这种本发明化合物向其他本发明化合物的转化的实例在上文已有讨论，下文还要详细给出。在这种用途上，除了式Ⅰ化合物及其生理学上可接受的盐以外，其他不适合或不太适合用作药物的式Ⅰ化合物的盐也是有用的。因此，本发明也涉及一般作为化学中间体的式Ⅰ化合物及其盐，尤其是作为药理学上的活性化合物制备中的中间体。本发明的一个主题也是用于上述及下述式Ⅰ化合物合成中的中间体、及其作为化学中间体的用途，尤其是作为药理学上的活性化合物制备中的中间体。
下列试验能够起到研究药理学活性和阐述本发明化合物作为Xa因子抑制剂的应用的作用。
试验1：体外对所选择的纯化的凝血酶和其他丝氨酸蛋白酶的抑制作用
通过测定式Ⅰ化合物抑制50％酶活性的浓度(IC50)，可以评价式Ⅰ化合物抑制Ⅹa因子、凝血酶、血纤维蛋白溶酶、弹性蛋白酶和胰蛋白酶的能力。在产色测定中使用纯化的酶。为了测定抑制常数Ki，使用下式校正IC50值的底物竞争因素：
Ki=IC50x(1/{1+((底物浓度)/底物Km)})
其中Km是Michaelis-Menten常数(Chen and Prusoff，《生物化学与药理学杂志》22(1973)，3099-3018，引用在此作为参考文献)。
a、Ⅹa因子测定
该测定使用TBS-PEG缓冲液(50mM Tris-Cl，pH 7.8，200mM NaCl，0.05％(w/v)PEG-8000，0.02％(w/v)NaN3)。IC50的测定方法是，在Costar半区微量滴定板的适当小孔内将下列混合：25μl人Ⅹa因子(EnzymeResearch Laboratories，Inc.；South Bend，IN)的TBS-PEG溶液；40μl10％(v/v)DMSO的TBS-PEG溶液(不被抑制的对照)或稀释在10％(v/v)DMSO的TBS-PEG溶液中的不同浓度的供试化合物；和底物S-2765(N(α)-苄氧基羰基-D-Arg-Gly-L-Arg-p-硝基N-酰苯胺；Kabi Pharmacia，Inc.；Franklin OH)的TBS-PEG溶液。
将式Ⅰ化合物加酶预培养10分钟。然后加入底物，使最终体积为10Oμl，开始进行测定。使用Biotek Instruments活动板读数器(CeresUV900HDi)在25℃下、在时间的线性比例过程中(通常为加入底物后1.5分钟)测量405nm下吸光度的变化，由此测量产色底物水解的最初速度。将水解的相对速率(与不被抑制的对照相比)对式Ⅰ化合物浓度的对数作图，利用线性回归法预报导致底物水解速率降低50％的抑制剂浓度。酶的浓度为0.5nM，底物的浓度为140μM。
b、凝血酶测定
该测定使用TBS-PEG缓冲液。如上Ⅹa因子测定法测定IC50，但是底物为S-2366(L-PyroGlu-L-Pro-L-Arg-p-硝基N-酰苯胺；Kabi)，酶为人凝血酶(Enzyme Research Laboratories，Inc.；South Bend，IN)。酶的浓度为175μM。
c、血纤维蛋白溶酶测定
该测定使用TBS-PEG缓冲液。如上Ⅹa因子测定法测定IC50，但是底物为S-2251(D-Val-L-Leu-L-Lys-p-硝基N-酰苯胺；Kabi)，酶为人血纤维蛋白溶酶(Kabi)。酶的浓度为5nM，底物的浓度为300μm。
d、胰蛋白酶测定
该测定使用含有10mMCaCl2的TBS-PEG缓冲液。如上Ⅹa因子测定法测定IC50，但是底物为BAPNA(苯甲酰基-L-Arg-p-硝基N-酰苯胺；SigmaChemical Co.；St.Louis MO)，酶为牛胰蛋白酶(ⅩⅢ型，TPCK处理过；Sigma)。酶的浓度为50nM，底物的浓度为300μm。
e、弹性蛋白酶测定
该测定使用Tris-Cl缓冲液(pH 7.4，300mM NaCl，2％(v/v)N-甲基-吡咯烷酮，0.01％(w/v)NaN3)。如上Ⅹa因子测定法测定IC50，但是底物为琥珀酰-Ala-Ala-Ala-p-硝基N-酰苯胺(Calbiochem-NovaBiochem Corp.；San Diego CA)，酶为人嗜中性白细胞弹性蛋白酶(AthensResearch and Technology，Inc.；Athens GA)。酶的浓度为75nM，底物的浓度为600μm。对照化合物是“TENSTOP”(N(α)-甲苯磺酰基-Gly-p-脒基苯丙氨酸甲酯；American Diagnostica，Inc.；Greenwish CT)，它是一种可逆的Ⅹa因子抑制剂(Sturzebecher等，Thromb.Res.54(1989)，245-252；Hauptmann等，Thromb.Haem.63(1990)，220-223，各自引用在此作为参考文献)。
试验2：测定对凝血的抑制作用
利用所收集的人供体血浆，通过体外凝血酶原时间(PT)测定法，可以评价式Ⅰ化合物的功效。也可以使用一种先体外后体内测定法，将式Ⅰ化合物以静脉内(iv)方式对大鼠或兔给药或者以十二指肠内(id)方式对大鼠给药之后，在不同时间收集血浆，利用PT测定法进行分析，以测定血浆半衰期。用促凝血酶原激酶稀释液开始PT测定，通过选择促凝血酶原激酶稀释液而获得延长了的和高度可再现的凝血终点，下文称之为“稀释PT测定”。使用体内血栓形成的大鼠动静脉旁路模型也可以测定化合物的功效。
a、体外稀释凝血酶原时间测定
向纤维计量杯(Baxter Diagnostics，Inc.；McGaw Park IL)中加入100μl预加热(37℃)的所收集的人无血小板血浆(PPP)。加入50μl不同浓度的式Ⅰ化合物的含钙TBS-BSA溶液(50mM Tris-Cl，100mM NaCl，0.1％(w/v)牛血清白蛋白(BSA)，20mM CaCl2)。在对照实验中，加入含钙而不含式Ⅰ供试化合物的TBS-BSA，以测量不被抑制的凝血时间。向纤维计量杯中加入150μl稀释过的预加热的含钙兔促凝血酶原激酶(Baxter)，启动纤维计的计时器。在处理化合物之前得到兔促凝血酶原激酶稀释曲线，用来选择促凝血酶原激酶的稀释比，使不被抑制的对照的PT时间约为30秒。从稀释曲线时间计算产生50％凝血抑制的实验浓度(EC50)。
或者，稀释凝血酶原时间测定法可以采用InstrumentationLaboratories(IL)L3000+自动凝固仪器(IL；Milan，Italy)的“研究”模式进行。将促凝血酶原激酶稀释，直到凝固时间为30-35秒。将该凝固时间作为100％活性。用稀促凝血酶原激酶试剂(兔脑IL-牌促凝血酶原激酶)进行连续2倍稀释，由此建立用于校准的标准曲线。在测定过程中，将50μl样本(通过离心法分离的血浆)与100μl促凝血酶原激酶试剂混合，经过169秒读取浊度。利用仪器计算光散射的最大变化率，由此测定凝固时间。通过与校准曲线进行对比而测定百分活性，即表示抑制作用。
b、先体外后体内稀释凝血酶原时间测定
按照经过批准的协议，将式Ⅰ供试化合物通过尾静脉(大鼠)或耳静脉(兔)iv给药。在供试化合物给药后以预定的时间间隔从插有套管的颈动脉(大鼠)或耳动脉(兔)抽取1ml血样。离心得到PPP后，立即将血浆置于冰上或冷冻贮存。
为了进行稀释凝血酶原时间测定，预先将血浆加热，如上所述进行测定。从促凝血酶原激酶稀释曲线上计算百分抑制作用，该曲线是用各系列样本得到的，用于测定血浆内残留大约50％最初抗凝剂活性的时间(T1／2)。
也可以利用十二指肠内给药协议将式Ⅰ供试化合物对大鼠给药。按照经过批准的协议，将***/赛拉嗪联合皮下给药，将重约300g的雄性Sprague-Dawley大鼠麻醉。在右颈动脉插套管，用来取血样。进行剖腹术，在十二指肠插球端针头，结扎固定，以确保缝合处在***点远侧。在邻近***点处再系一线，以防止胃内容物漏出。在各实验结尾时进行压力试验，以测试缝合的防止化合物到达***部位的作用。***点离十二指肠-胃接合处大约4cm。将化合物的1ml生理盐水溶液给药。在式Ⅰ供试化合物给药前和给药后15、30、60、90、120分钟抽取0.7ml血样。离心分离血浆，利用稀释凝血酶原时间测定法测定对凝血的抑制作用。
c、大鼠血栓形成的动静脉旁路模型
利用大鼠体外动静脉(AV)旁路可以评价本发明化合物的抗血栓形成功效。AV旁路回路由***右颈动脉的20cm长的聚乙烯(PE)60管线、含有6.5cm长的丝光处理过的棉线(有5cm暴露在血流中)的6cm长的PE160管线和第二支20cm长的PE60管线组成，第二PE60管线回到左颈静脉，完成回路。整个回路在***前充满生理盐水。
利用注射器和蝶形导管将式Ⅰ供试化合物连续输入尾静脉(输液体积为1.02ml/hr)。将化合物给药30分钟，然后打开旁路，使血液流过15分钟(总计输液45分钟)。在15分钟结束后，夹紧旁路，小心地取下棉线，在分析天平上称重。对照大鼠用盐水输液，利用所得到的血栓重量计算对血栓形成的百分抑制作用。
表1给出了一些本发明实施例化合物对Ⅹa因子的抑制常数Ki。抑制常数是如上所述进行测定的(试验1，a.，Ⅹa因子测定)。表1：Ⅹa因子抑制作用的Ki值
实施例Ki(Ⅹa)(μM)实施例Ki(Ⅹa)(μM)
2     0.10     97     1.60
4     0.090    101    7.9
6     0.40     103    1.7
13    55       106    0.04
15    13       110    1.1
21(4) 4.8      112    0.013
23    7.0      115    0.009
24    0.11     117    0.015
27    0.61     120    0.0048
35    0.009    121    0.13
39    0.007    124    0.025
47    0.007    125    0.009
56    0.082    132    2.0
58    0.014    133    0.05
77    0.009    137    0.011
78    0.21     141    0.72
81    63       146    0.013
84    0.90     149    3.3
87    110
本文所用的下列术语具有所示含义：“g”指克；“mmol”指毫摩尔；“mM”指毫摩尔浓度；“ml”指毫升；“m.p.”指熔点；“dec.”指分解；℃指摄氏度；“μl”指微升；“nM”指纳摩尔浓度；“μM”指微摩尔浓度。
实施例
下列实施例展示式Ⅰ化合物的典型合成法。这些实施例被理解为仅供举例说明之用，无论如何不应限制本发明的范围。实施例化合物的特征化鉴定是用质谱(MS)和/或NMR谱和/或熔点来进行的。
实施例1：
三氟乙酸4-({[1-(3-脒基-苄基)-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-1-甲基吡啶鎓的三氟乙酸盐
Figure 9881265300521
1)1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将1．9g(10mmol)1H-吲哚-2-羧酸乙酯的15ml二甲基甲酰胺溶液用1.2g(10.5mmol)叔丁醇钾处理。混合物在室温下搅拌10分钟，得到澄清的溶液。加入2g(10mmol)3-氰基-苄基溴，将混合物缓慢加热至100℃，冷却，用乙酸酸化，再倾倒在冰-水上。滤出所沉淀出来的产物，溶于二氯甲烷。将溶液干燥并蒸发，使残余物从二氯甲烷/甲醇中结晶，得到2.5g无色晶体，m.p.93-95℃。
2)1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸
将0.61g(2mmol)上述1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯、25ml甲醇、2.5ml水和0.6g氢氧化钠的混合物加热回流15分钟。蒸发溶剂，使残余物在二氯甲烷与1N盐酸之间分配。将有机相干燥并蒸发。从二氯甲烷/己烷中结晶，得到0.53g无色晶体，m.p.226-228℃(dec.)。
3)1-(3-氰基-苄基)-N-[(4-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
将300mg上述1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸、20ml二氯甲烷和10ml亚硫酰氯的混合物加热回流4小时。蒸发溶剂和过量试剂，最后与甲苯进行共沸蒸发。将残余物溶于二氯甲烷，溶液用0.3ml 4-氨基甲基吡啶处理。混合物用10％碳酸钠水溶液分层，剧烈搅拌15分钟。将有机层干燥并蒸发，使残余物从乙酸乙酯/***中结晶，得到280mg无色晶体，m.p.154-156℃。
4)N-[(4-吡啶基)甲基]-1-[(3-硫代氨基甲酰-苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
向被冰-水冷却的250mg上述1-(3-氰基-苄基)-N-[(4-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺在5ml吡啶与4ml三乙胺中的溶液中通入硫化氢15分钟。将混合物在室温下在密封的小瓶内搅拌18小时，然后使其在甲苯/吡啶与10％碳酸钠水溶液之间分配。将有机层干燥并蒸发，使残余物从丙酮/***中结晶，得到220mg浅黄色晶体，m.p.197-200℃(dec.)。
5)三氟乙酸4-({[1-(3-脒基-苄基)-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-1-甲基吡啶鎓的三氟乙酸盐
将220mg N-[(4-吡啶基)甲基]-1-[(3-硫代氨基甲酰-苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺、2ml二甲基亚砜、5ml丙酮和0.5ml甲基碘的混合物在密封的小瓶内搅拌20小时。将反应混合物用甲苯稀释，蒸发。将残余物溶于丙酮，用***使产物沉淀出来。轻轻倒出溶剂，将残余物用新鲜的丙酮/***搅拌。分离固体，在真空中干燥。将该物质溶于20ml甲醇，溶液用0.3ml乙酸和0.4g乙酸铵处理。将混合物在密封的小瓶内加热至55-60℃达2小时。蒸发溶剂，在高真空下除去大多数乙酸铵。将残余物从含有1％三氟乙酸的乙腈/水1∶1中冻干。最后用反相HPLC纯化，得到保留时间为16.14分钟、具有正确分子量的产物。
实施例2：
三氟乙酸(RS)-4-(1-{[1-(3-脒基-苄基)-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-乙基)-1-甲基吡啶鎓的三氟乙酸盐
Figure 9881265300531
1)(RS)-1-(3-氰基-苄基)-N-[1-(4-吡啶基)-1-乙基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
将280mg1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例1/2)、10ml二氯甲烷和4ml亚硫酰氯的混合物加热回流4小时。蒸发溶剂和过量试剂，最后与己烷进行共沸蒸发。将该酰氯溶于二氯甲烷，加入到0.3g二盐酸(RS)-1-(4-吡啶基)乙胺、20ml二氯甲烷和0.5ml二异丙基乙胺的混合物中。搅拌15分钟后，反应混合物用10％耐烦酸钠水溶液分层，再剧烈搅拌15分钟。将有机层干燥并蒸发，使残余物从乙酸乙酯/***中结晶，得到300mg无色产物，m.p.176-180℃。
2)(RS)-N-[1-(4-吡啶基)-1-乙基]-1-[(3-硫代氨基甲酰-苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
向被冰-水冷却的250mg上述(RS)-1-(3-氰基-苄基)-N-[1-(4-吡啶基)-1-乙基]-1H-吲哚-2-羧酰胺在5ml吡啶与4ml三乙胺中的溶液中通入硫化氢15分钟。将混合物在室温下在密封的小瓶内搅拌18小时，然后蒸发。使残余物从丙酮/***中结晶，得到220mg浅黄色晶体，m.p.197-200℃(dec.)。
3)三氟乙酸(RS)-4-(1-{[1-(3-脒基-苄基)-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-乙基)-1-甲基吡啶鎓的三氟乙酸盐
将200mg(RS)-N-[1-(4-吡啶基)-1-乙基]-1-[(3-硫代氨基甲酰-苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺、1.5ml二甲基亚砜、5ml丙酮和0.8ml甲基碘的混合物在密封的小瓶内搅拌18小时。将反应混合物用甲苯稀释，蒸发。将残余物溶于丙酮，用***使产物沉淀出来。轻轻倒出溶剂，将残余物用新鲜的丙酮/***搅拌。分离固体，在真空中干燥，溶于20ml甲醇。加入0.3ml乙酸和0.65g乙酸铵后，将混合物在密封的小瓶内加热至55℃达3小时。在真空中除去溶剂和过量乙酸铵，将残余物从含有1％三氟乙酸的乙腈/水中冻干。粗物质用反相HPLC纯化，得到保留时间为16.6分钟、具有正确分子量的所需产物。
实施例3：
1-(3-脒基-苄基)-N-(4-脒基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酰胺的三氟乙酸盐
Figure 9881265300551
1)1-(3-氰基-苄基)-N-(4-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酰胺
将275mg(1mmol)1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例1/2)、350mg二苯基磷酰基叠氮化物、200mg盐酸4-氰基-苄胺、5ml二甲基甲酰胺和0.4ml二异丙基乙胺的混合物在室温下搅拌20小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷。溶液用1N盐酸和10％碳酸钠水溶液洗涤，干燥并蒸发。使残余物通过10g硅胶，用二氯甲烷洗脱。从二氯甲烷/己烷中结晶，得到310mg无色晶体，m.p.160-162℃。
2)1-[(3-硫代氨基甲酰-苯基)甲基]-N-[4-(硫代氨基甲酰-苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
将150mg上述1-(3-氰基-苄基)-N-(4-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酰胺在4ml吡啶与2ml三乙胺中的溶液在冰水中冷却，用硫化氢饱和。在密封的容器内在室温下搅拌18小时后，蒸发溶剂，使残余物从丙酮/二氯甲烷/***中结晶，得到180mg浅黄色晶体，m.p.225-230℃(dec.)。
3)1-(3-脒基-苄基)-N-(4-脒基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酰胺的三氟乙酸盐
将160mg1-[(3-硫代氨基甲酰-苯基)甲基]-N-[4-(硫代氨基甲酰-苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺、5ml丙酮、1ml二甲基亚砜和0.4ml甲基碘的混合物在室温下搅拌18小时。将其用甲苯稀释，蒸发。将残余物用丙酮/***搅拌，轻轻倒出溶剂。将残余物溶于丙酮/甲醇，用***使产物沉淀出来。滤出固体，干燥，并溶于20ml甲醇。将溶液用0.3ml乙酸和0.6g乙酸铵处理，将混合物在密封的小瓶内加热至55℃达3小时。蒸发溶剂，在高真空下除去大多数乙酸铵。将残余物从含有1％三氟乙酸的乙腈与水中冻干。用HPLC纯化，得到保留时间为17.46分钟、具有正确分子量的标题化合物。
实施例4：
三氟乙酸[4-({[1-(3-脒基-苄基)-1H-吲哚-2-羰基]-氨基]-甲基)-苯基]-三甲基-铵的三氟乙酸盐
Figure 9881265300561
1)1-[3-氰基-苄基]-N-[4-(二甲氨基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
将275mg(1mol)1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例1/2)、350mg二苯基磷酰基叠氮化物、250mg二盐酸4-(二甲氨基)苄胺、5ml二甲基甲酰胺和0.5ml二异丙基乙胺的混合物在室温下搅拌20小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷。溶液用10％碳酸钠水溶液洗涤，干燥并蒸发。使残余物从二氯甲烷/***/己烷中结晶，得到330mg无色晶体，m.p.153-155℃。
2)N-[4-(二甲氨基苯基)甲基]-1-[(3-硫代氨基甲酰-苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
向被冰-水冷却的200mg上述1-(3-氰基-苄基)-N-[4-(二甲氨基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺在5ml吡啶与3ml三乙胺中的溶液中通入硫化氢。将混合物在密封的小瓶内在冰箱中贮存3天。蒸发溶剂，使残余物从二氯甲烷/***／己烷中结晶，得到170mg淡黄色产物，m.p.152-154℃。
3)三氟乙酸[4-({[1-(3-眯基-苄基)-1H-吲哚-2-羰基]-氨基]-甲基)-苯基]-三甲基-铵的三氟乙酸盐
将160mg N-[4-(二甲氨基苯基)甲基]-1-[(3-硫代氨基甲酰-苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺、5ml丙酮和0.4ml甲基碘的混合物在密封的小瓶内在室温下搅拌18小时。用***使产物沉淀出来，过滤收集之。固体用丙酮/***洗涤，干燥。将该物质溶于10ml甲醇，溶液用0.25ml乙酸和0.5g乙酸铵处理。将混合物在密封的小瓶内加热至55℃达3小时。蒸发溶剂，将残余物从含有1％三氟乙酸的乙腈与水中冻干。用HPLC纯化，得到保留时间为17.38分钟、具有正确分子量的标题化合物。
实施例5：
三氟乙酸4-({[1-(3-脒基-苄基)-1H-吲哚-2-羰基]-乙基-氨基}-甲基)-1-甲基吡啶鎓的三氟乙酸盐
Figure 9881265300571
1)1-(3-氰基-苄基)-N-乙基-N-[(4-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
将276mg1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例1/2)、10ml二氯甲烷和5ml亚硫酰氯的混合物加热回流4小时。蒸发溶剂和过量试剂，最后与己烷进行共沸蒸发。将结晶性残余物在真空中干燥，溶于20ml二氯甲烷。加入0.3ml(4-乙氨基甲基)吡啶，混合物用10％碳酸钠水溶液分层，剧烈搅拌15分钟。将有机相干燥并蒸发，残余物通过13g硅胶进行色谱分离，用30％丙酮的二氯甲烷溶液洗脱。所得产物(240mg)为无色粘性的油，直接用在下面的步骤中。
2)N-乙基-N-[(4-吡啶基)甲基]-1-[(3-硫代氨基甲酰-苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
将上述物质溶于8ml吡啶与4ml三乙胺。将溶液用硫化氢饱和，同时在冰-水中冷却。将混合物在密封的小瓶内搅拌24小时，然后使其在甲苯与10％碳酸钠水溶液之间分配。将有机层干燥并蒸发，使残余物从丙酮/己烷中结晶，得到215mg浅黄色晶体，m.p.180-184℃。
3)三氟乙酸4-({[1-(3-脒基-苄基)-1H-吲哚-2-羰基]-乙基-氨基}-甲基)-1-甲基吡啶鎓的三氟乙酸盐
将200mg N-乙基-N-[(4-吡啶基)甲基]-1-[(3-硫代氨基甲酰-苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺、5ml丙酮、1ml二甲基亚砜和0.7ml甲基碘的混合物在密封的小瓶内在室温下搅拌20小时。蒸发溶剂，将残余物用***搅拌。轻轻倒出溶剂，将胶状残余物用丙酮/***搅拌。分离固体，干燥。将该物质溶于20ml甲醇，溶液用0.25ml乙酸和0.6g乙酸铵处理。将混合物在密封的小瓶内加热至55℃达3小时。蒸发溶剂，将残余物从含有1％三氟乙酸的乙腈与水中冻干。用HPLC纯化，得到保留时间为16.80分钟、具有正确分子量的纯产物。
实施例6：
三氟乙酸[4-({[1-(3-脒基-苄基)-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苄基]-三甲基-铵的三氟乙酸盐
1)1-(3-氰基-苄基)-N-{[4-(二甲氨基甲基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-羧酰胺
将275mg(1mmol)1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例1/2)、350mg二苯基磷酰基叠氮化物、250mg二盐酸4-(二甲氨基甲基)苄胺、5ml二甲基甲酰胺和0.2ml二异丙基乙胺的混合物在室温下搅拌3天。蒸发溶剂，使残余物在二氯甲烷与10％碳酸钠水溶液之间分配。将有机相干燥并蒸发。残余物用***/己烷搅拌，得到240mg无色晶体，m.p.127-128℃。
2)N-{[4-(二甲氨基甲基)苯基]甲基}-1-[(3-硫代氨基甲酰-苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
将240mg上述1-(3-氰基-苄基)-N-{[4-(二甲氨基甲基)苯基]甲基}-1H-吲哚-2-羧酰胺在5ml吡啶与3ml三乙胺中的溶液用硫化氢饱和，同时在冰-水中冷却。使混合物在室温下在密封的小瓶内保持20小时。蒸发溶剂，残余物用***搅拌，得到200mg黄色晶体，m.p.120-125℃。
3)三氟乙酸[4-({[1-(3-脒基-苄基)-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苄基]-三甲基-铵的三氟乙酸盐
将200mg N-{[4-(二甲氨基甲基)苯基]甲基}-1-[(3-硫代氨基甲酰-苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺、6ml丙酮、1ml二甲基亚砜和0.8ml甲基碘的混合物在密封的小瓶内搅拌20小时。蒸发后，将残余物溶于丙酮，用***使产物沉淀出来。再次用***从丙酮中沉淀出固体。干燥后，将产物溶于20ml甲醇。溶液用0.3ml乙酸和0.6g乙酸铵处理，将混合物加热至55℃达3小时。蒸发溶剂，将残余物从含有1％三氟乙酸的乙腈与水中冻干。粗产物用HPLC纯化，得到保留时间为17.96分钟、具有正确分子量的标题化合物。
实施例7：
三氟乙酸4-({{1-(3-脒基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-1-甲基吡啶镛的三氟乙酸盐
1)1-(3-氰基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
将0.96g(5mmol)5-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯的20ml二甲基甲酰胺溶液用0.6g(5.25mmol)叔丁醇钾处理。混合物在室温下搅拌10分钟，得到澄清的溶液。加入1g(5mmol) 3-氰基-苄基溴，将混合物缓慢加热至100℃，冷却，用乙酸酸化，再倾倒在冰-水上。滤出所沉淀出来的产物，溶于二氯甲烷。将溶液干燥并蒸发，使残余物从甲醇中结晶，得到1.3g无色晶体，m.p.148-148℃。
2)1-(3-氰基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸
将1g上述1-(3-氰基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯、30ml甲醇、3ml水和0.5g氢氧化钠的混合物加热回流20分钟。蒸发部分溶剂，将残余物用2N盐酸酸化。滤出所沉淀出来的晶体，将其溶于二氯甲烷/2-丙醇。将溶液干燥并蒸发，使残余物从丙酮/己烷中结晶，得到0.9g无色晶体，m.p.247-250℃(dec.)。
3)1-(3-氰基-苄基)-5-氟-N-[(4-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
将上述羧酸转化为酰氯，并按照实施例1/3对无氟类似物所述的那样，使其与4-氨基甲基吡啶反应，由此制备该化合物。从乙酸乙酯/***/己烷中结晶，得到无色晶体，m.p.160-162℃。
4)5-氟-N-[(4-吡啶基)甲基]-1-[(3-硫代氨基甲酰-苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
按照实施例1/4对无氟类似物所述的那样，通过上述腈与硫化氢的反应得到该硫代酰胺。从丙酮中得到黄色晶体，m.p.220-223℃。
5)三氟乙酸4-({[1-(3-脒基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-1-甲基吡啶鎓的三氟乙酸盐
将5-氟-N-[(4-吡啶基)甲基]-1-[(3-硫代氨基甲酰-苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺如实施例1/5所述，用甲基碘处理，随后用乙酸铵处理，类似地制备该化合物。产物用HPLC纯化，保留时间为16.64分钟，并具有正确的分子量。
实施例8：
三氟乙酸4-(2-{1-(3-脒基-苄基)-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-乙基)-1-甲基吡啶鎓的三氟乙酸盐
1)1-(3-氰基-苄基)-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
如实施例1/3所述，利用亚硫酰氯将280mg1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例1/2)转化为酰氯。将该酰氯加入到300mg二盐酸2-(4-吡啶基)乙胺和0.4ml二异丙基乙胺的二氯甲烷溶液的混合物中。搅拌10分钟后，用10％碳酸钠水溶液使混合物分层，再搅拌10分钟。将有机层干燥并蒸发，使残余物通过12g硅胶进行色谱分离，用二氯甲烷/丙酮1∶1洗脱，得到280mg树脂性产物。
2)N-[2-(4-吡啶基)乙基]-1-[(3-硫代氨基甲酰-苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
如实施例1/4所述，使上述1-(3-氰基-苄基)-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-1H-吲哚-2-羧酰胺与硫化氢反应。从丙酮/己烷中结晶，得到290mg淡黄色晶体，m.p.208-210℃。
3)三氟乙酸4-(2-{[1-(3-脒基-苄基)-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-乙基)-1-甲基吡啶鎓的三氟乙酸盐
将250mg N-[2-(4-吡啶基)乙基]-1-[(3-硫代氨基甲酰-苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺、2ml二甲基亚砜、10ml丙酮和1ml甲基碘的混合物在密封的小瓶内搅拌20小时。将反应混合物用甲苯稀释，蒸发。将残余物溶于丙酮，用***使产物沉淀出来。轻轻倒出溶剂，将残余物再次用***从甲醇中进行沉淀。分离固体，并在真空中干燥。将该物质溶于25ml甲醇，溶液用0.4ml乙酸和0.8g乙酸铵处理。将混合物在密封的小瓶内加热至55-60℃达2小时。蒸发溶剂，在高真空下除去大多数乙酸铵。将残余物从含有1％三氟乙酸的乙腈/水1∶1中冻干。最后用反相HPLC纯化，得到保留时间为16.23分钟、具有正确分子量的产物。
实施例9：
三氟乙酸4-[([1-[3-(4-脒基-苯基)-2-丙炔基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-甲基]-1-甲基吡啶鎓的三氟乙酸盐
Figure 9881265300611
1)1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
向冷却至0℃的、1.75g(10mmol)1H-吲哚-2-羧酸甲酯的20ml二甲基甲酰胺溶液中加入1.25g叔丁醇钾。混合物在该温度下搅拌10分钟，用2ml 80％炔丙基溴的甲苯溶液处理。在室温下搅拌1小时后，将混合物倒入冰水中。滤出所沉淀出来的晶体，溶于二氯甲烷。将溶液干燥并通过硅胶填料过滤。蒸发滤液，使残余物从己烷中结晶，得到1.9g无色晶体，m.p.88-90℃。
2)1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-2-羧酸
将1.065g(5mmol)1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯、30ml甲醇、3ml水和0.4g氢氧化钠的混合物加热回流40分钟。蒸发部分溶剂，将残余物用乙酸酸化，用水稀释。滤出沉淀，使其在二氯甲烷/***与1N盐酸之间分配。将有机相干燥并蒸发，使残余物从二氯甲烷/己烷中结晶，得到0.87g无色晶体，m.p.190-193℃。
3)1-(2-丙炔基)-N-(4-吡啶基)甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺
将0.5g上述1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-2-羧酸、20ml二氯甲烷和3ml亚硫酰氯的混合物加热回流3小时。蒸发溶剂和过量试剂，最后与己烷进行共沸蒸发。将残余物溶于二氯甲烷，加入到0.45ml 4-氨基甲基吡啶的二氯甲烷溶液中。混合物用10％碳酸钠水溶液分层，在室温下搅拌15分钟。将有机层干燥并蒸发，使残余物通过15g硅胶，用二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1洗脱。从丙酮/己烷中结晶，得到410mg晶体，m.p.147-148℃。
4)1-{3-[4-(N-叔丁氧基羰基-脒基)苯基]-2-丙炔基}-N-[(4-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
将290mg(1mmol)上述1-(2-丙炔基)-N-(4-吡啶基)甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺、350mg(1mmol)4-(N-叔丁氧基羰基-脒基)碘苯、15ml乙腈、1ml三乙胺和10mg碘化亚铜的混合物用氮脱气。然后加入20mg双三苯膦二氯化钯，将混合物在密封的小瓶内在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，使残余物在二氯甲烷与10％碳酸钠水溶液之间分配。将有机层干燥并蒸发，使残余物通过15g硅胶进行色谱分离，用二氯甲烷/丙酮1∶1洗脱。将合并后的均匀馏份蒸发，得到225mg淡黄色树脂，直接用在下面的步骤中。
偶联反应所需的4-(N-叔丁氧基羰基-脒基)碘苯是如下得到的。
4-碘硫代苯甲酰胺
将2.1g 4-碘苯甲酰胺、30ml四氢呋喃和2g Lawesson试剂的混合物加热回流1小时。使其在甲苯与10％碳酸钠水溶液之间分配。将有机相干燥并蒸发。使粗产物通过硅胶填料，用丙酮/己烷1∶1洗脱。从二氯甲烷/己烷中结晶，得到1．75g黄色晶体，m.p.163-165℃。
4-(N-叔丁氧基羰基-脒基)碘苯
将上述4-碘硫代苯甲酰胺、20ml丙酮和0.7ml甲基碘的混合物在室温下搅拌18小时。收集所沉淀出来的晶体，用***洗涤，得到2.7g S-甲基化的硫代苯甲酰胺的碘化物盐的黄色晶体，m.p.213-215℃(dec.)。
将2.43g(6mmol)该碘化物盐、1ml乙酸、50ml甲醇和5g乙酸铵的混合物在室温下搅拌24小时。蒸发溶剂，残余物用10％碳酸钠水溶液和1N氢氧化钠搅拌。收集所沉淀出来的晶体，干燥，得到1.8g 4-碘苯甲脒。
将一部分该物质、1g溶于20ml乙腈，在室温下用1g二碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl-dicarbonate)和5ml 10％碳酸钠水溶液搅拌1小时。使混合物在二氯甲烷与水之间分配。将有机相干燥并蒸发，使残余物从2-丙醇/水中结晶，得到0.95g产物，m.p.约185-190℃(dec.)，再凝固后m.p.＞260℃。
5)三氟乙酸4-[({1-[3-(4-脒基-苯基)-2-丙炔基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-甲基]-1-甲基吡啶鎓的三氟乙酸盐
将125mg1-{3-[4-(N-叔丁氧基羰基-脒基)苯基]-2-丙炔基}-N-[(4-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺、5ml丙酮和0.4ml甲基碘的混合物加热至55℃达30分钟。蒸发溶剂和过量试剂，残余物用***搅拌。收集固体，干燥，得到130mg产物。将一部分该物质、70mg与2ml二氯甲烷和2ml三氟乙酸混合。在室温下搅拌15分钟后，蒸发溶剂，将残余物溶于2-丙醇，将溶液过滤。蒸发滤液，残余物用***搅拌。收集所分离的固体，干燥，得到75mg标题化合物，其HPLC保留时间为17.3分钟，并具有正确的分子量。
实施例10：
三氟乙酸4-({N-[1-(3-脒基-苄基)-1H-吲哚-2-羰基]-N-(甲氧基羰基甲基)-氨基}-甲基)-1-甲基吡啶鎓的三氟乙酸盐
1)二盐酸N-(4-吡啶基甲基)甘氨酸甲酯
将盐酸甘氨酸甲酯(2.5g，20mmol)、10ml乙酸、20ml 2-丙醇和1.8g(17mmol)4-吡啶甲醛的混合物在室温下搅拌15分钟。历经15分钟分批加入1g硼氢化钠。加入后，混合物另外搅拌30分钟，然后用二氯甲烷稀释，加入浓氨水和1N氢氧化钠溶液使其为碱性。将有机相干燥并蒸发。将残余物溶于甲醇，溶液用4N氯化氢的二噁烷溶液处理。收集所分离的晶体，用乙醇和***洗涤，干燥，得到1.72g产物，m.p.194-196℃(dec.)。
2)1-(3-氰基-苄基)-N-(甲氧基羰基甲基)-N-(4-吡啶基甲基)-1H-吲哚-2-羧酰胺
如实施例1/3所述，利用亚硫酰氯将280mg1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸转化为酰氯。将该酰氯加入到340mg(1.5mmol)二盐酸N-(4-吡啶基甲基)甘氨酸甲酯和0.4ml二异丙基乙胺的20ml二氯甲烷溶液的混合物中。搅拌10分钟后，混合物用10％碳酸钠水溶液分层，再搅拌10分钟。将有机层干燥并蒸发，使残余物通过13g硅胶进行色谱分离，用二氯甲烷/丙酮1∶1洗脱，得到300mg树脂性产物。
3)N-(甲氧基羰基甲基)-N-(4-吡啶基甲基)-1-[(3-硫代氨基甲酰-苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
将300mg上述树脂性1-(3-氰基-苄基)-N-(甲氧基羰基甲基)-N-(4-吡啶基甲基)-1H-吲哚-2-羧酰胺溶于6ml吡啶和3ml三乙胺。溶液用硫化氢饱和，同时在冰-水中冷却。在室温下搅拌过夜后，蒸发溶剂，将残余物溶于丙酮，加入***和己烷使产物沉淀出来。除去溶剂，将固体在真空中干燥，得到约300mg黄色无定形粉末，无需纯化即可进一步进行反应。
4)三氟乙酸4-({N-[1-(3-脒基-苄基)-1H-吲哚-2-羰基]-N-(甲氧基羰基甲基)-氨基}-甲基)-1-甲基吡啶鎓的三氟乙酸盐
将300mg粗的N-(甲氧基羰基甲基)-N-(4-吡啶基甲基)-1-[(3-硫代氨基甲酰-苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺、10ml丙酮和0.8ml甲基碘的混合物在密封的小瓶内搅拌20小时。将反应混合物用甲苯稀释，蒸发。将残余物溶于丙酮，用***使产物沉淀出来。轻轻倒出溶剂，残余物用新鲜的丙酮/***搅拌。分离固体，在真空中干燥。将该物质溶于20ml甲醇，溶液用0.3ml乙酸和0.6g乙酸铵处理。将混合物在密封的小瓶内加热至55℃达2.5小时。蒸发溶剂，在高真空下除去大多数乙酸铵。将残余物从含有1％三氟乙酸的乙腈/水1∶1中冻干。最后用反相HPLC纯化，得到保留时间为16.75分钟、具有正确分子量的产物。
实施例11：
三氟乙酸4-({[1-(3-脒基-苄基)-3-甲氧基羰基-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-1-甲基吡啶鎓的三氟乙酸盐
1)1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2，3-二羧酸二甲酯
将0.47g(2mmol)1H-吲哚-2，3-羧酸二甲酯的10ml二甲基甲酰胺溶液用0.23g(2mmol)叔丁醇钾处理。搅拌5分钟后，加入0.4g(2mmol)3-氰基-苄基溴，将混合物加热至95℃。冷却后，使混合物在二氯甲烷/己烷与碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机相干燥并蒸发，使残余物通过15g硅胶进行色谱分离，用10％***的二氯甲烷溶液洗脱。合并澄清馏份，蒸发，得到0.6g无色树脂。
2)1-(3-氰基-苄基)-3-甲氧基羰基-1H-吲哚-2-羧酸
将0.4g上述1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2，3-二羧酸二甲酯、20ml甲醇、2ml水和0.4g氢氧化钠的混合物加热回流5分钟。除去部分溶剂，残余物用水稀释，用2N盐酸酸化。所沉淀的酸用二氯甲烷萃取。将萃取液干燥并蒸发。将残余物从二氯甲烷/***/己烷中结晶，得到370mg无色晶体。
3)1-(3-氰基-苄基)-3-甲氧基羰基-N-(4-吡啶基甲基)-1H-吲哚-2-羧酰胺
将200mg上述1-(3-氰基-苄基)-3-甲氧基羰基-1H-吲哚-2-羧酸、110mg 4-氨基甲基吡啶、210mg二苯基磷酰基叠氮化物、4ml二甲基甲酰胺和0.3ml二异丙基乙胺的混合物在室温下保持18小时。蒸发溶剂，使残余物在二氯甲烷与10％碳酸钠水溶液之间分配。将有机层干燥并蒸发，使残余物通过12g硅胶进行色谱分离，用二氯甲烷/乙酸乙酯/丙酮2∶2∶1洗脱。从乙酸乙酯/***/己烷中结晶，得到170mg无色晶体，m.p.152-154℃。
4)3-甲氧基羰基-N-[(4-吡啶基)甲基]-1-[(3-硫代氨基甲酰-苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
将150mg1-(3-氰基-苄基)-3-甲氧基羰基-N-(4-吡啶基甲基)-1H-吲哚-2-羧酰胺在4ml吡啶与2ml三乙胺中的溶液在冰-水中冷却，用硫化氢饱和。在密封的小瓶内在室温下保持4小时后，蒸发溶剂，最后与乙酸乙酯进行共沸蒸发。将残余物从二氯甲烷/***/己烷中结晶，得到160mg浅黄色产物，直接用在随后的步骤中。
5)三氟乙酸4-({{1-(3-脒基-苄基)-3-甲氧基羰基-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-1-甲基吡啶鎓的三氟乙酸盐
将150mg 3-甲氧基羰基-N-(4-吡啶基甲基)-1-[(3-硫代氨基甲酰-苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺、10ml丙酮、1ml二甲基亚砜和0.6ml甲基碘的混合物在室温下搅拌18小时。然后用乙酸乙酯稀释，蒸发。残余物用***搅拌，轻轻倒出溶剂。用***使残余物从乙酸乙酯中沉淀出来，收集并在真空中干燥。将该物质溶于15ml甲醇，用0.15ml乙酸和0.3g乙酸铵处理，在55℃下加热2小时。蒸发溶剂，将残余物从含有1％三氟乙酸的水和丙酮(1∶1)中冻干。用HPLC纯化，得到保留时间为16.2分钟、具有正确分子量的标题化合物。
实施例12：
三氟乙酸4-({[1-(4-脒基-苄基)-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-1-甲基吡啶鎓的三氟乙酸盐
类似于实施例1所述的3-位异构体制备原料。
1)1-(4-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
通过1H-吲哚-2-羧酸乙酯与4-氰基-苄基溴的烷基化作用，从甲醇中得到该化合物，为无色晶体，m.p.106-107℃。
2)1-(4-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸
通过上述酯与甲醇和氢氧化钠水溶液的碱性水解作用制备该化合物。从二氯甲烷/己烷中结晶，得到无色晶体，m.p.185-187℃。
3)1-(4-氰基-苄基)-N-(4-吡啶基甲基)-1H-吲哚-2-羧酰胺
通过上述酸与亚硫酰氯的反应和随后与4-氨基甲基吡啶的反应得到该化合物，用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/丙酮1∶1洗脱。从乙酸乙酯/己烷中结晶得到无色晶体，m.p.128-131℃。
4)N-[(4-吡啶基)甲基]-1-[(4-硫代氨基甲酰-苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
该化合物从上述腈与硫化氢的反应得到，从丙酮/乙酸乙酯/***中得到淡黄色晶体，m.p.176-180℃(dec.)。
5)三氟乙酸4-({{1-(4-脒基-苄基)-1H-吲哚-2-羰基]-氨基]-甲基)-1-甲基吡啶镛的三氟乙酸盐
按照实施例1/5的操作，使N-(4-吡啶基甲基)-1-[(4-硫代氨基甲酰-苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺与甲基碘反应，随后与乙酸铵反应，制备该化合物。产物用HPLC纯化，保留时间为15.4分钟，并具有正确的分子量。
实施例13：
盐酸1-[4-脒基-苄基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
1)1-(4-硫代氨基甲酰-苯基)甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将300mg1-(4-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在8ml吡啶与4ml三乙胺中的溶液用硫化氢饱和，同时在冰水中冷却。在密封的小瓶内在室温下放置过夜后，使反应混合物在甲苯与10％碳酸钠水溶液之间分配。将有机相干燥并蒸发。使残余物从***中结晶，得到0.3g黄色晶体，m.p.187-189℃。
2)盐酸1-[4-脒基-苄基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将250mg1-(4-硫代氨基甲酰-苯基)甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯、10ml丙酮和1ml甲基碘的混合物在室温下搅拌20小时。滤出所沉淀出来的晶体，用***洗涤，溶于10ml甲醇。溶液用0.2ml乙酸和0.5g乙酸铵处理，在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，使残余物在二氯甲烷/2-丙醇与1N氢氧化钠溶液之间分配。将有机相干燥并蒸发。残余物用氯化氢的***溶液处理，从乙醇/***中结晶，得到无色晶体，m.p.240-241℃。
实施例14：
盐酸1-[3-脒基-苄基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
Figure 9881265300691
1)1-(3-硫代氨基甲酰-苯基)甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
通过1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(实施例1/1)与硫化氢的标准反应(见实施例13/1)得到该化合物。从***/己烷中结晶，得到黄色晶体，m.p.124-126℃。
2)盐酸1-[3-脒基-苄基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
通过1-(3-硫代氨基甲酰-苯基)甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯与甲基碘、随后与乙酸铵的反应，类似于实施例13/2制备该化合物。将盐酸盐从2-丙醇/乙酸乙酯/***中结晶，得到无色溶剂化晶体，m.p.136-140℃(dec.)。该化合物的HPLC保留时间为23.95分钟，并具有正确的分子量。
实施例15：
盐酸1-[3-脒基-苄基]-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 9881265300692
类似于实施例13/1，从1-(3-氰基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(实施例7/1)与硫化氢的反应得到原料5-氟-1-(3-硫代氨基甲酰-苯基)甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯。使其从***/己烷中结晶，得到黄色结晶性粉末，类似于实施例1/5直接将其转化为脒。
类似于实施例1的方法制备标题化合物。使盐酸盐从甲醇/***中结晶，得到无色晶体，m.p.235-237℃(dec.)。
实施例16：
1-[3-脒基-苄基]-1H-吲哚-2，3-二羧酸二甲酯三氟乙酸盐
类似于实施例13/1，通过1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2，3-二羧酸二甲酯(实施例11/1)与硫化氢的反应制备原料1-(3-硫代氨基甲酰-苯基)甲基-1H-吲哚-2，3-二羧酸二甲酯。使其从***/己烷中结晶，得到黄色晶体，m.p.176-178℃。
类似于实施例1/5的方法将产物转化为脒。将脒从乙腈/水/三氟乙酸中冻干，它的HPLC保留时间为20.9分钟，并具有正确的分子量。
实施例17：
三氟乙酸[4-({{1-(3-脒基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-铵的三氟乙酸盐
Figure 9881265300702
1)1-(3-氰基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
将1．025g(5mmol)4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯的20ml二甲基甲酰胺溶液用0.6g(5.25mmol)叔丁醇钾处理。混合物在室温下搅拌10分钟，得到澄清的溶液。加入1g(5mmol)3-氰基-苄基溴，将混合物缓慢加热至90℃，冷却，用乙酸酸化，再倾倒在冰-水上，搅拌使其结晶。滤出晶体，用水洗涤，溶于二氯甲烷。溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并蒸发，使残余物从甲醇中结晶，得到1.3g无色晶体，m.p.135-136℃。
2)1-(3-氰基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸
将0.96g(3mmol)上述1-(3-氰基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯、20ml甲醇、2ml水和0.5g氢氧化钠的混合物加热回流40分钟。混合物用水稀释，用***/己烷萃取。含水相用2N盐酸酸化，用二氯甲烷萃取。将萃取液干燥并蒸发。使残余物从二氯甲烷/己烷中结晶，得到0.87g无色晶体，m.p.222-224℃(dec.)。
3)1-(3-氰基-苄基)-4-甲氧基-N-[(4-二甲氨基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
将306mg(1mmol)上述1-(3-氰基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸、250mg(1.12mmol)二盐酸4-(二甲氨基)苄胺、350mg二苯基磷酰叠氮化物、0.5ml二异丙基乙胺和5ml二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，使残余物在二氯甲烷与10％碳酸钠水溶液之间分配。有机层用稀乙酸和碳酸氢钠洗涤，干燥，并蒸发。使残余物通过硅胶填料，用10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱。从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到330mg(75％)无色晶体，m.p.138-140℃。
4)N-[(4--二甲氨基苯基)甲基]-4-甲氧基-1-[(3-硫代氨基甲酰-苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
向被冰-水冷却的200mg上述1-(3-氰基-苄基)-4-甲氧基-N-[(4-二甲氨基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺在65ml吡啶与3ml三乙胺中的溶液中通入硫化氢15分钟。将混合物在室温下在密封的小瓶内搅拌18小时，然后蒸发。使残余物通过10g硅胶，用20％丙酮的二氯甲烷溶液洗脱，从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到150mg(70％)浅黄色晶体，m.p.192-193℃。
5)三氟乙酸[4-({[1-(3-脒基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-铵的三氟乙酸盐
将125mg N-[(4-二甲氨基苯基)甲基]-4-甲氧基-1-[(3-硫代氨基甲酰-苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺、10ml丙酮、1ml二甲基亚砜和0.6ml甲基碘的混合物在密封的小瓶内在室温下搅拌24小时。混合物用乙酸乙酯稀释，蒸发。残余物用丙酮/***搅拌，轻轻倒出溶剂。将残余物溶于少量甲醇，用***使产物沉淀出来，收集并干燥。将该物质溶于15ml甲醇，溶液用0.2ml乙酸和0.4g乙酸铵处理。将混合物在密封的小瓶内加热至55℃达3小时。蒸发溶剂，将残余物从含有1％三氟乙酸的乙腈与水中冻干。用HPLC纯化，得到保留时间为17.6分钟、具有正确分子量的标题化合物。
实施例18：
[4-({[1-(3-脒基-苄基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-三氟乙酸铵的三氟乙酸盐
按照实施例17所述操作制备原料。
1)1-(3-氰基-苄基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
通过6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯与3-氰基-苄基溴的烷基化作用，从甲醇中结晶得到该化合物，产率为86％，m.p.152-153℃。
2)1-(3-氰基-苄基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸
通过上述甲基酯的碱性水解作用，从二氯甲烷/己烷中结晶得到该化合物，产率为91％，m.p.225-227℃(dec.)。
3)1-(3-氰基-苄基)-N-[(4-二甲氨基苯基)甲基]-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酰胺
利用二苯基磷酰叠氮化物，通过上述酸与4-二甲氨基苄胺的偶联反应，从乙酸乙酯/己烷中结晶制备该化合物，产率为78％，m.p.156-158℃。
4)N-[(4-二甲氨基苯基)甲基]-6-甲氧基-1-[(3-硫代氨基甲酰-苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
通过上述腈与硫化氢的反应得到该化合物，产率为93％。从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到黄色晶体，m.p.190-192℃。
5)[4-({[1-(3-脒基-苄基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基]-氨基]-甲基)-苯基]-三甲基-三氟乙酸铵的三氟乙酸盐
将150mg N-[(4-二甲氨基苯基)甲基]-6-甲氧基-1-[(3-硫代氨基甲酰-苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺、10ml丙酮、1ml二甲基亚砜和0.7ml甲基碘的混合物在密封的小瓶内在室温下搅拌20小时。混合物用乙酸乙酯稀释，蒸发。将残余物溶于丙酮/乙酸乙酯，用***进行沉淀。轻轻倒出溶剂，将残余物溶于少量甲醇，用***使产物沉淀出来，收集并干燥。将该物质溶于20ml甲醇，溶液用0.2ml乙酸和0.4g乙酸铵处理。将混合物在密封的小瓶内加热至55℃达2.5小时。蒸发溶剂，将残余物从含有1％三氟乙酸的乙腈与水中冻干。用HPLC纯化，得到保留时间为17.5分钟、具有正确分子量的标题化合物。
实施例19：
1-(3-脒基-苄基)-1H-吲哚-3-羧酸4-(二甲氨基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐
1)1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-3-羧酸
在0℃下，向9g(0.055mol)3-吲哚-羧酸的200ml四氢呋喃溶液中分批加入3g(0.122mol)氢化钠。在0℃下75分钟后，加入10.7g(0.055mol)3-氰基-苄基溴。在室温下搅拌16小时后，滤出沉淀，溶于水，加入盐酸进行沉淀，得到13g(86％)所需产物。m.p.226-228℃，MS：277.2(M+H+)
2)1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-3-羧酸4-(二甲氨基)-苯甲酰胺
如实施例3/1所述，从1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-3-羧酸、4-二甲氨基苄胺、二苯基磷酰叠氮化物和二异丙基乙胺制备该化合物。将粗物质用硅胶色谱法纯化，用甲苯/乙酸乙酯5∶1洗脱，得到所需产物，产率为32％。m.p.126-128℃，MS：409.3(M+H+)
3)1-(3-脒基-苄基)-1H-吲哚-3-羧酸4-(二甲氨基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐
在0℃下，向250mg(0.612mmol)1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-3-羧酸4-二甲氨基-苯甲酰胺的10ml乙醇溶液中通入氯化氢4小时。使混合物温度升至室温过夜，蒸发。将残余物溶于10ml乙醇，加入液氨。在搅拌下使混合物升至室温，蒸发。粗物质用反相RP18色谱法纯化，用水/乙醇/三氟乙酸6.5∶3.5∶0.1洗脱，得到180mg(36％)所需产物。m.p.92-96℃，MS：426.3(M+H+)
实施例20：
[4-({{1-(3-脒基-苄基)-1H-吲哚-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-三氟乙酸铵的三氟乙酸盐
Figure 9881265300741
1)[4-({[1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-碘化铵
向250mg(0.611mmol)1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-3-羧酸(4-二甲氨基苄基)-酰胺(实施例19/2)的20ml丙酮溶液中加入384μl(6.11mmol)甲基碘，在室温下搅拌4天。将混合物蒸发，得到350mg(定量产率)所需产物。MS：423.2(M+)
2)[4-({[1-(3-脒基-苄基)-1H-吲哚-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-三氟乙酸铵的三氟乙酸盐
如实施例19/3所述，利用氯化氢和液氨，从[4-({[1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-碘化铵制备该化合物。粗物质用反相RP18色谱法纯化，用水/乙醇/三氟乙酸7∶3∶0.1洗脱，得到所需产物，产率为39％。m.p.177℃(dec.)，MS：440.3(M+)
实施例21：
(R)-1-(3-脒基-苄基)-5-苄氧基-1H-吲哚-2-羧酸(1-苯基-乙基)-酰胺乙酸盐
1)5-苄氧基-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将10g(0.034mol)5-苄氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯溶于100ml二甲基甲酰胺，逐批加入976mg(0.04mol)氢化钠。在室温下搅拌1小时后，加入797mg(0.04mol)3-氰基-苄基溴。将混合物在室温下搅拌1.5小时，用2N盐酸中和，用甲基叔丁基醚萃取。将有机相干燥并蒸发。将粗物质用硅胶快速色谱法纯化，用庚烷/甲基叔丁基醚12∶8洗脱，得到所需产物，产率为84％。m.p.98-102℃，MS：411.2(M+H+)
2)5-苄氧基-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸
如实施例1/2所述，从5-苄氧基-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和氢氧化钠制备该化合物。将粗物质用硅胶快速色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇19∶0.25洗脱，得到所需产物，产率为83％。1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)：δ=5.1(s，2H，OCH2)；5.88(s，2H，N-CH2)；7.04(dd，1H，芳族H)；7.20-7.60(m，11H，芳族H)；7.70(d，1H，芳族H)。MS：383.2(M+H+)。
3)(R)-5-苄氧基-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸(1-苯基-乙基)酰胺
如实施例3/1所述，利用二苯基磷酰叠氮化物和二异丙基乙胺，从5-苄氧基-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸和(R)-1-苯基-乙胺制备该化合物。将粗物质用硅胶快速色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱，得到所需产物，产率为73％。m.p.169-170℃，MS：486.3(M+H+)
4)(R)-5-苄氧基-1-(3-硫代氨基甲酰-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸(1-苯基-乙基)酰胺
如实施例1/4所述，从(R)-5-苄氧基-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸(1-苯基-乙基)酰胺和硫化氢制备该化合物，得到所需产物，产率为55％。m.p.146-148℃，MS：520.3(M+H+)
5)(R)-1-(3-脒基-苄基)-5-苄氧基-1H-吲哚-2-羧酸(1-苯基-乙基)-酰胺乙酸盐
如实施例1/5所述，从(R)-5-苄氧基-1-(3-硫代氨基甲酰-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸(1-苯基-乙基)酰胺、甲基碘和乙酸铵制备该化合物，但是甲基化作用使用丙酮作为溶剂，并且在最后一步中使用甲醇和丙酮作为溶剂。将粗物质用硅胶快速色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇/乙酸9∶0.25∶0.5洗脱，得到所需产物，产率为28％。m.p.72℃(dec.)，MS：503.3(M+H+)
实施例22：
1-(3-脒基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸苯甲酰胺乙酸盐
Figure 9881265300771
1)1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸苯甲酰胺
如实施例3/1所述，利用二苯基磷酰叠氮化物和二异丙基乙胺，
从1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例1/2)和苄胺制备该化合物。将粗物质用硅胶快速色谱法纯化，用甲苯/乙醇19∶0.5洗脱，得到所需产物，产率为97％。m.p.129-131℃，MS：366.2(M+H+)
2)1-(3-脒基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸苯甲酰胺乙酸盐
如实施例19/2所述，利用氯化氢和液氨，从1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸苯甲酰胺制备该化合物。将粗物质用反相RP18色谱法纯化，用水/乙腈/乙酸铵6∶4∶0.1洗脱，得到所需产物，产率为40％。m.p.266-268℃(dec.)，MS：383.2(M+H+)。
实施例23：
(RS)-1-(3-脒基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸α-(4-吡啶基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure 9881265300772
1)(RS)-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸α-(4-吡啶基)-苯甲酰胺
如实施例3/1所述，利用二苯基磷酰叠氮化物和二异丙基乙胺，从1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例1/2)和(RS)-α-(4-吡啶基)-苄胺制备该化合物。将粗物质用硅胶快速色谱法纯化，用二氯甲烷/乙醇19∶0.25洗脱，得到所需产物，产率为43％。m.p.90-110℃，MS：443.2(M+H+)
2)(RS)-1-(3-脒基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸α-(4-吡啶基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐
如实施例19/3所述，利用氯化氢和液氨，从(RS)-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸α-(4-吡啶基)-苯甲酰胺制备该化合物。将粗物质用反相RP18色谱法纯化，用水/乙醇/三氟乙酸7∶3∶0.1洗脱，得到所需产物，产率为13％。m.p.88-92℃(dec.)，MS：460.3(M+H+)
实施例24：
三氟乙酸(RS)-4-({[1-(3-脒基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-苯基-甲基)-1-甲基-吡啶鎓三氟乙酸盐
1)(RS)-1-(3-氰基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸α-(4-吡啶基)-苯甲酰胺
如实施例3/1所述，利用二苯基磷酰叠氮化物和二异丙基乙胺，从1-(3-氰基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例17/2)和(RS)-α-(4-吡啶基)-苄胺制备该化合物。将粗物质用硅胶快速色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇19∶0.3洗脱，得到所需产物，产率为18％。MS：473.2(M+H+)
2)(RS)-4-甲氧基-1-(3-硫代氨基甲酰-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸α-(4-吡啶基)-苯甲酰胺
如实施例1/4所述，从(RS)-1-(3-氰基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸α-(4-吡啶基)-苯甲酰胺和硫化氢制备该化合物，得到所需产物，产率为78％。MS：507.1(M+H+)
5)三氟乙酸4-({[1-(3-脒基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-苯基-甲基)-1-甲基-吡啶鎓三氟乙酸盐
如实施例1/5所述，从(RS)-4-甲氧基-1-(3-硫代氨基甲酰-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸α-(4-吡啶基)-苯甲酰胺、甲基碘和乙酸铵制备该化合物。将粗物质用硅胶快速色谱法纯化，先用二氯甲烷/甲醇/三氟乙酸9∶1∶0.2洗脱，得到实施例54所述产物，再用5∶1∶0.2洗脱，得到所需产物，产率为20％。m.p.135℃，MS：504.2(M+)
实施例25：
1-(3-脒基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(2-(4-羟基-苯基)-乙基)酰胺三氟乙酸盐
1)1-(3-氰基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(2-(4-羟基-苯基)-乙基)酰胺
如实施例3/1所述，利用二苯基磷酰叠氮化物和二异丙基乙胺，从1-(3-氰基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例17/2)和4-(2-氨基乙基)苯酚制备该化合物。将粗物质用硅胶快速色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇19∶0.1洗脱，得到所需产物，是一种油，产率为74％。MS：426(M+H+)
2)1-(3-脒基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(2-(4-羟基-苯基)-乙基)酰胺三氟乙酸盐
如实施例19/3所述，利用氯化氢和液氨，从1-(3-氰基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(2-(4-羟基-苯基)-乙基)酰胺制备该化合物。将粗物质用反相RP18色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇/三氟乙酸19∶1.4∶0.1洗脱，得到所需产物，产率为62％。m.p.140-142℃，MS：443.3(M+H+)
实施例26：
1-(3-脒基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸3-脒基-苄基酯三氟乙酸盐
Figure 9881265300801
1)1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸3-氰基-苄基酯
如实施例21/1所述，利用氢化钠，从1H-吲哚-2-羧酸乙酯和3-氰基-苄基溴制备该化合物，但是在100℃下而不是在室温下进行。将粗物质用硅胶快速色谱法纯化，用庚烷/乙酸乙酯5∶1洗脱，得到67％的1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(馏份1)和10％的标题化合物(馏份2)，产率为10％。m.p.119-120℃，MS：392.1(M+H+)
2)1-(3-脒基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸3-脒基-苄基酯三氟乙酸盐
如实施例19/3所述，利用氯化氢和液氨，从1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸3-氰基-苄基酯制备该化合物。将粗物质在RP18材料上通过MPLC纯化，用水/乙醇/三氟乙酸7∶3∶0.1洗脱，得到所需产物，产率为12％。m.p.258℃，MS：426.2(M+H+)
实施例27：
(RS)-1-(3-脒基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸((6-氯-2-萘基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-甲基)酰胺三氟乙酸盐
Figure 9881265300811
1)(RS)-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸((6-氯-2-萘基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-甲基)酰胺
如实施例3/1所述，利用二苯基磷酰叠氮化物和二异丙基乙胺，从1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例1/2)和(RS)-(6-氯-2-萘基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-甲胺制备该化合物。将粗物质用硅胶快速色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇19∶2洗脱，得到所需产物，产率为58％。m.p.141-145℃，MS：547.2(M+H+)
2)(RS)-1-(3-脒基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸((6-氯-2-萘基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-甲基)酰胺三氟乙酸盐
如实施例19/3所述，利用氯化氢和液氨，从(RS)-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸((6-氯-2-萘基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-甲基)酰胺制备该化合物。将粗物质用反相RP18色谱法纯化，用水/乙醇/三氟乙酸5∶5∶0.1洗脱，得到所需产物，产率为31％。m.p.110-120℃，MS：564.2(M+H+)
实施例28：
1-(3-脒基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸4-氯-苯甲酰胺三氟乙酸盐
1)1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸4-氯-苯甲酰胺
如实施例3/1所述，利用二苯基磷酰叠氮化物和二异丙基乙胺，从1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例1/2)和4-氯-苄胺制备该化合物。将粗物质用硅胶快速色谱法纯化，用甲苯/乙醇19∶0.065洗脱，得到所需产物，产率为80％。m.p.147-149℃，MS：400.1(M+H+)
2)1-(3-脒基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸4-氯-苯甲酰胺三氟乙酸盐
如实施例19/3所述，利用氯化氢和液氨，从1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸4-氯-苯甲酰胺制备该化合物。将粗物质用反相RP18色谱法纯化，用水/乙醇/三氟乙酸7∶3∶0.1洗脱，得到所需产物，产率为74％。m.p.230℃(dec.)，MS：439.3(M+H+)
实施例29：
[4-({[1-(3-脒基-苄基)-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-苄基-二甲基-三氟乙酸铵三氟乙酸盐
Figure 9881265300821
1)1-(3-氰基-苄基)-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
如实施例21/1所述，利用氢化钠，从4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和3-氰基-苄基溴制备该化合物，得到所需产物，产率为70％。1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)：δ=1.29(t，3H，OCH2CH3)；2.52(s，3H，CH3)；4.29(q，2H，OCH2CH3)；5.88(s，2H，N-CH2)；6.97(d，1H，芳族H)；7.12-7.32(m，2H，芳族H)；7.34-7.55(m，4H，芳族H)；7.69d，1H，芳族H)。
2)1-(3-氰基-苄基)-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
如实施例1/2所述，从1-(3-氰基-苄基)-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和氢氧化钠制备该化合物，得到所需产物，产率为99％。m.p.227-229 ℃，MS：291.1(M+H+)
3)1-(3-氰基-苄基)-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(4-二甲氨基)-苯甲酰胺
如实施例3/1所述，利用二苯基磷酰叠氮化物和二异丙基乙胺，从1-(3-氰基-苄基)-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸和4-(二甲氨基)-苄胺制备该化合物。将粗物质用硅胶快速色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇19∶0.05洗脱，得到所需产物，产率为78％。
1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)：δ=2.50(s，3H，CH3)；2.85(s，6H，N(CH3)2)；4.32(d，2H，NH-CH2)；5.92(s，2H，N-CH2)；6，68(m，2H，AA＇BB＇-体系)；6，91(d，1H，芳族H)；7，09(m，2H，AA＇BB＇-体系)；7，15(m，2H，芳族H)；7，27-7，40(m，3H，芳族H)；7，48(t，1H，芳族H)；7，50(s，1H，芳族H)；7，69(d，1H，芳族H)；9，01(t，1H，NH)。
4)苄基-[4-({[1-(3-氰基-苄基)-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-二甲基-溴化铵
如实施例20/1所述，从1-(3-氰基-苄基)-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(4-二甲氨基)-苯甲酰胺和苄基溴制备该化合物，得到所需产物，产率为90％。MS：513.3(M+)
5)[4-({{1-(3-眯基-苄基)-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基]-氨基]-甲基)-苯基]-苄基-二甲基-三氟乙酸铵三氟乙酸盐
如实施例19/3所述，利用氯化氢和液氨，从苄基-[4-({[1-(3-氰基-苄基)-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-二甲基-溴化铵制备该化合物。将粗物质用反相RP18色谱法纯化，用水/乙醇/三氟乙酸7∶3∶0.1洗脱，得到所需产物，产率为60％。m.p.113℃(dec.)，MS：530.2(M+)
实施例30：
[4-({[1-(3-脒基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-乙基-二甲基-三氟乙酸铵三氟乙酸盐
1)1-(3-氰基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
从5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5g，24mmol)、氢化钠(695mg，29mmol)、3-氰基-苄基溴(5.678g，29mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(50ml)制备该化合物。将吲哚溶于N，N-二甲基甲酰胺，分批加入氢化钠，将反应混合物搅拌90分钟。然后加入腈。搅拌3小时并放置过夜后，使混合物在碳酸氢钠溶液(5％水溶液)与甲基叔丁基醚之间分配。将有机层干燥并蒸发，用硅胶快速色谱法纯化，用二氯甲烷/庚烷1∶1洗脱，得到5.524g(71％)所需产物。m.p.94-96℃，MS：323.1(M+H+)
2)1-(3-氰基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸
类似于实施例1/2，从1-(3-氰基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5.48g，17mmol)、氢氧化钠(7.9g，198mmol)、甲醇(600ml)和水(33.4ml)制备该化合物。干燥并蒸发有机层后，将所得粗物质用硅胶快速色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇19∶1洗脱，得到4.679g(94％)所需产物。m.p.253℃(dec.)，MS：295.0(M+H+)
3)1-(3-氰基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸(4-二甲氨基)-苯甲酰胺
如实施例3/1所述，从1-(3-氰基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸(1.0g，3.4mmol)、二苯基磷酰叠氮化物(955μl，1.3当量)、N，N-二异丙基乙胺(2.02ml，3.5当量)、二盐酸4-(二甲氨基)-苄胺(849mg，1.1当量)和N，N-二甲基甲酰胺(40ml)制备该化合物。用硅胶快速色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇19∶0.1洗脱，产率为1.22g(84％)。1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)：δ=2.85(s，6H，N(CH3)2)；4.32(d，2H，NH-CH2)；5.91(s，2H，N-CH2)；6.65(m，2H，AA＇BB＇-体系)；7.13-7.00(m，2H，AA＇BB＇-体系)；7.15(d，1H，芳族H)；7.20(s，1H，芳族H)；7.32(d，1H，芳族H)；7.53-7.40(m，3H，芳族H)；7.58(m，1H，芳族H)；7.71(m，1H，芳族H)；9.10(t，1H，NH)。
4)[4-({[1-(3-氰基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-乙基-二甲基-碘化铵
如实施例20/1所述，从1-(3-氰基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸(4-二甲氨基)-苯甲酰胺和乙基碘制备该化合物，得到所需产物，产率为74％。MS：455.3(M+)
5)[4-({[1-(3-脒基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)--苯基]-乙基-二甲基-三氟乙酸铵三氟乙酸盐
如实施例19/3所述，利用氯化氢和液氨，从[4-({[1-(3-氰基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-乙基-二甲基-碘化铵制备该化合物。将粗物质用反相RP18色谱法纯化，用水/乙醇/三氟乙酸7∶3∶0.1洗脱，得到所需产物，产率为28％。m.p.73-75℃(dec.)，MS：472.3(M+)
实施例31：
1-(3-脒基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸(4-二甲氨基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure 9881265300851
类似于实施例19/3，从1-(3-氰基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸(4-二甲氨基)-苯甲酰胺(实施例30/3)、氯化氢和液氨制备该化合物。产率为59％。m.p.90℃(dec.)，MS：444.2(M+H+)
实施例32：
[4-({[1-(3-脒基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-乙酸铵乙酸盐
1)[4-({[1-(3-氰基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-碘化铵
类似于实施例20/1，从5-氟-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸(4-二甲氨基)-苯甲酰胺(实施例30/3)开始，通过与甲基碘的烷基化作用制备该化合物。产率为90％。m.p.203-205℃，MS：441.2(M+)
2)[4-({[1-(3-脒基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-乙酸铵乙酸盐
类似于实施例19/3，从[4-({[1-(3-氰基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-碘化铵、氯化氢和液氨制备该化合物。用乙酸代替三氟乙酸进行色谱法。产率为74％。m.p.172℃(dec.)，MS：458.2(M+)
实施例33：
[4-({[1-(3-脒基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-三氟乙酸铵三氟乙酸盐
将[4-({[1-(3-脒基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-乙酸铵乙酸盐(32/2)溶于水/乙醇/三氟乙酸1∶1∶0.1。用RP18快速色谱法分离产物，用水/乙醇/三氟乙酸1∶1∶0.1洗脱，得到三氟乙酸盐，产率为100％。m.p.120-124℃，MS：458.2(M+)
实施例34：
1-(3-脒基-苄基)-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(4-二甲氨基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure 9881265300871
类似于实施例19/3的方法对原料1-(3-氰基-苄基)-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(4-二甲氨基)-苯甲酰胺(实施例29/3)进行处理。产率为46％。m.p.106℃(dec.)，MS：440.3(M+H+)
实施例35：
[4-({[1-(3-脒基-苄基)-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-三氟乙酸铵三氟乙酸盐
原料是1-(3-氰基-苄基)-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(4-二甲氨基)-苯甲酰胺(实施例29/3)。所有步骤都类似于实施例20/1和19/3。产率(最后一步)为45％。m.p.81℃(dec.)，MS：454.3(M+)
实施例36：
[4-({[1-(3-脒基-苄基)-5-硝基-1H-吲哚-2-羰基]-氨基]-甲基)-苯基]-三甲基-三氟乙酸铵三氟乙酸盐
Figure 9881265300881
原料是5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。所有步骤都类似于实施例21/1、1/2、3/1、20/1和19/3。产率(最后一步)为52％。m.p.120℃(dec.)，MS：485.3(M+)
实施例37：
[4-({[1-(3-脒基-苄基)-5-氨基-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-三氟乙酸铵三氟乙酸盐
Figure 9881265300882
在乙醇中用3当量乙酸通过氢化作用，从[4-({[1-(3-脒基-苄基)-5-硝基-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-三氟乙酸铵三氟乙酸盐(实施例36)制备该化合物，反应用Pd/C(10％)催化。产率为70％。m.p.114℃(dec.)，MS：455.3(M+)
实施例38：
[4-({[1-(3-脒基-苄基)-5-甲磺酰基-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-三氟乙酸铵乙酸盐
原料是5-甲磺酰基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯。所有步骤都类似于实施例21/1、1/2、3/1、20/1和19/3。产率(最后一步)为83％。m.p.70℃(dec.)，MS：518.2(M+)
实施例39：
[4-({[1-(3-脒基-苄基)-4-羟基-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-乙酸铵乙酸盐
原料是4-苄氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。所有中间体都类似于实施例21/1、1/2、3/1和20/1制备。在最后一步中，在0℃下向4-苄氧基-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和乙醇的溶液中通入氯化氢气体4小时。使混合物温度升至室温过夜，蒸发。将残余物溶于10ml乙醇，加入液氨。在搅拌过程中使混合物温度升至室温，浓缩。将粗物质用RP18快速色谱法纯化，用水/乙醇/乙酸7∶3∶0.1洗脱。产率(最后一步)为57％。m.p.113℃(dec.)，MS：456.3(M+)
实施例40：
[4-({[1-(3-脒基-苄基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-乙酸铵乙酸盐
原料是5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。所有步骤都类似于实施例21/1、1/2、3/1、20/1和19/3。产率(最后一步)为74％。m.p.94℃(dec.)，MS：470(M+)
实施例41：
三氟乙酸4-(2-{[1-(3-脒基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-乙基)-1-甲基-吡啶鎓三氟乙酸盐
原料是1-(3-氰基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例17/2)。所有步骤都类似于实施例3/1、20/1和19/3，但是在步骤3/1中的胺用4-(2-氨基乙基)-吡啶代替二盐酸4-(二甲氨基)-苄胺，并且在步骤20/1中向溶剂中加入二甲基亚砜。产率(最后一步)为83％。m.p.164℃(dec.)，MS：442.3(M+)
实施例42：
1-(3-脒基-苄基)-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯乙酸盐
Figure 9881265300911
1)4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸3-氰基-苄基酯
原料是4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸。与3-氰基-苄基溴的烷基化作用(类似于实施例19/1，但是溶剂用二甲基甲酰胺代替四氢呋喃)得到4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸3-氰基-苄基酯。产率为75％。MS：291.1(M+H+)
2)1-(3-氰基-苄基)-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸3-氰基-苄基酯
类似于实施例21/1的方法进行4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸3-氰基-苄基酯与3-氰基-苄基溴的烷基化作用。产率为90％。MS：406.1(M+H+)
3)1-(3-眯基-苄基)-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯乙酸盐
如实施例19/3所述，利用氯化氢和液氨，从1-(3-氰基-苄基)-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸3-氰基-苄基酯制备该化合物。将粗物质用RP18快速色谱法纯化，用水/乙醇/乙酸4∶1∶0.2洗脱，得到含有7％实施例63所述化合物的馏份和含有16％本例标题化合物的馏份。m.p.187℃(dec.)，MS：336.2(M+H+)
实施例43：
盐酸1-(4-脒基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸苯甲酰胺
将10g(53mmol)1H-吲哚-2-羧酸乙酯的80ml二甲基甲酰胺溶液用10.95g(79mmol)碳酸钾处理。将混合物在室温下搅拌10分钟。加入15.47g(79mmol)3-氰基-苄基溴，将混合物加热至100℃。在该温度下4小时后，冷却至室温，用乙酸酸化(pH5-6)，倾倒在冰-水上。将产物用二氯甲烷萃取。将有机层干燥并蒸发。使残余物从2-丙醇中结晶，得到9.8g所需产物。产率为61％。m.p.214℃，MS：305.1(M+H+)
后面的步骤类似于实施例1/2、3/1和19/3，但是步骤3/1中的胺是苄胺而不是二盐酸4-(二甲氨基)-苄胺。产率(最后一步)为35％。m.p.266-268℃(dec.)，MS：383.2(M+H+)
实施例44：
(RS)-1-(4-脒基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸α-(4-吡啶基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐
类似于实施例43，从1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备该化合物。所有步骤都类似于实施例1/2、3/1和19/3，但是步骤3/1中的胺是二盐酸(RS)-α-(4-吡啶基)-苄胺而不是二盐酸4-(二甲氨基)-苄胺。产率(最后一步)为70％。m.p.150℃，MS：460.3(M+H+)
实施例45：
1-(3-脒基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酰胺三氟乙酸盐
该化合物作为副产物从实施例26/2中分离得到，产率为3％。m.p.278℃(dec.)，MS：293.1(M+H+)
实施例46：
1-(4-脒基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸4-氯-苯甲酰胺三氟乙酸盐
类似于实施例43，使原料1H-吲哚-2-羧酸乙酯与4-氰基-苄基溴进行烷基化作用。后面的步骤类似于实施例1/2、3/1和19/3，但是步骤3/1中的胺是4-氯-苄胺而不是二盐酸4-(二甲氨基)-苄胺。产率(最后一步)为20％。m.p.268℃(dec.)，MS：417.2(M+H+)
实施例47：
1-(3-脒基-苄基)-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸3-脒基-苯甲酰胺三氟乙酸盐
类似于实施例3/1和19/3，从1-(3-氰基-苄基)-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例29/2)制备该化合物，但是步骤3/1中的胺是氢溴酸3-氰基-苄胺而不是二盐酸4-(二甲氨基)-苄胺。产率(最后一步)为25％。m.p.242-243℃，MS：439.3(M+H+)
实施例48：
{4-[({1-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苄基]-5-氟-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-甲基]-苯基]-三甲基-乙酸铵乙酸盐
Figure 9881265300941
类似于实施例19/3，使原料[4-({[1-(3-氰基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-碘化铵(实施例32/1)与氯化氢和乙二胺(代替液氨)反应，得到咪唑啉衍生物。产率为30％。m.p.51℃(dec.)，MS：484.3(M+)
实施例49：
1-(3-羟基脒基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸2-(4-吡啶基)-乙酰胺
Figure 9881265300942
将原料1-(3-氰基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸2-(4-吡啶基)-乙酰胺(实施例41)溶于乙醇，加入2.4当量盐酸羟胺和2.4当量三乙胺，使混合物回流6.5小时。滤出沉淀，得到54％所需产物。m.p.220-222℃，MS：444.3(M+H+)
实施例50：
双盐酸1-(3-羟基脒基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸2-(4-吡啶基)-乙酰胺
将原料1-(3-羟基脒基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸2-(4-吡啶基)-乙酰胺(实施例49)溶于0.1N盐酸，在真空中浓缩，再次溶于水，冻干。产率为66％。m.p.215-217℃，MS：444.3(M+H+)
实施例51：
1-(3-羟基脒基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸2-(4-羟基-苯基)-乙酰胺
Figure 9881265300952
将原料1-(3-氰基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸2-(4-羟基苯基)-乙酰胺(实施例25/1)溶于乙醇，加入盐酸羟胺和三乙胺。回流5小时后，将反应混合物在真空中浓缩，使其在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。将残余物用硅胶快速色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇19∶1洗脱，得到63％所需产物，在水中固化。m.p.173-175℃(dec.)，MS：459.3(M+H+)
实施例52：
1-(3-羟基脒基-苄基)-5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(4-二甲氨基)-苯甲酰胺
将原料5-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯用类似于实施例21/1的方法进行处理。所有中间体都类似于实施例1/2和3/1进行制备。类似于实施例49的方法制备标题化合物。硅胶快速色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇19∶0.6洗脱，得到两种化合物的混合物，用HPLC分离标题化合物和一种未知化合物。产率(最后一步)为6％。m.p.200℃(dec.)，MS：476.1(M+H+)
实施例53：
1-(3-羟基脒基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸(3-羟基脒基-苄基)酯
Figure 9881265300962
将1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸3-氰基-苄基酯(实施例26/1)溶于乙醇，加入3当量羟胺，使混合物回流3小时。在真空中除去溶剂，使残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。将化合物用硅胶快速色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇20∶1洗脱，得到76％所需产物。m.p.114-116℃，MS：458.2(M+H+)
实施例54：
(RS)-1-(3-脒基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸α-(4-吡啶基-苄基)酰胺三氟乙酸盐
Figure 9881265300971
该化合物是实施例24所述反应的副产物。硅胶快速色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇/三氟乙酸9∶1∶0.2洗脱，得到3％标题化合物。m.p.105℃，MS：490.2(M+H+)
实施例55：
[4-({[1-(3-脒基-苄基)-5-氯-1H-吲哚-2-羰基]氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-三氟乙酸铵三氟乙酸盐
使原料5-氯-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸(4-二甲氨基)-苯甲酰胺(实施例52)类似于实施例1/4和1/5进行反应。产率(最后2步)为8％。m.p.112℃(dec.)，MS：474.2(M+)
实施例56：
[4-({[5-苄氧基-1-(3-脒基-苄基)-1H-吲哚-2-羰基]氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-三氟乙酸铵三氟乙酸盐
类似于实施例3/1，从5-苄氧基-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例21/2)、二盐酸4-(二甲氨基)-苄胺、二苯基磷酰叠氮化物和二异丙基乙胺开始，类似于实施例1/4与硫化氢、类似于实施例1/5与甲基碘的丙酮溶液反应，制备该化合物。产率(最后一步)为52％。m.p.60℃(dec.)，MS：546.3(M+)
实施例57：
[4-({[1-(3-脒基-苄基)-5-羟基-1H-吲哚-2-羰基]氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-三氟乙酸铵三氟乙酸盐
将原料[4-({[5-苄氧基-1-(3-脒基-苄基)-1H-吲哚-2-羰基]氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-三氟乙酸铵三氟乙酸盐(实施例56)溶于乙醇，加入2当量三氟乙酸和Pd/C(10％)，使混合物氢化。将反应混合物浓缩，用硅胶快速色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇/三氟乙酸9∶1∶0.1洗脱。将产物浓缩并冻干，得到53％所需产物。m.p.78℃(dec.)，MS：456.4(M+)
实施例58：
[4-({[1-(3-脒基-苄基)-5-叔丁氧基羰基氨基-1H-吲哚-2-羰基]氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-乙酸铵乙酸盐
Figure 9881265300991
1)5-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(3-硫代氨基甲酰-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸4-(二甲氨基)-苯甲酰胺
类似于实施例1/4，将原料1-(3-氰基-苄基)-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸(4-二甲氨基)-苯甲酰胺(实施例36)用硫化氢气体处理。将所得化合物溶于乙醇，加入2当量二碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl-dicarbonate)和3当量碳酸氢钠，将混合物在室温下搅拌10小时。将反应混合物浓缩，然后在二氯甲烷和柠檬酸(0.1％水溶液)之间分配。有机层经硫酸镁干燥，浓缩，用硅胶快速色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇20∶0.2洗脱，得到43％所需产物。MS：558.4(M+H+)
2)[4-({[1-(3-脒基-苄基)-5-叔丁氧基羰基氨基-1H-吲哚-2-羰基]氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-乙酸铵乙酸盐
类似于实施例1/5的方法制备该化合物，但是甲基化作用所用溶剂是纯丙酮。将粗产物用RP18快速色谱法纯化，用乙醇/水/三氟乙酸1∶1∶0.1洗脱，得到55％所需产物。m.p.146℃(dec.)，MS：555(M+)
实施例59：
二氢碘酸1-(3-脒基-苄基)-5-苄氧基-1H-吲哚-2-羧酸3-脒基-苯甲酰胺
1)5-苄氧基-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸3-氰基-苯甲酰胺
如实施例3/1所述，从5-苄氧基-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸(500mg，1.3mmol，实施例21/2)、二苯基磷酰叠氮化物(370μl，1.7mmol)、N，N-二异丙基乙胺(440μl，2.6mmol)和氢溴酸3-氰基-苄胺(312mg，1.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液制备该化合物。用硅胶快速色谱法进行纯化，用二氯甲烷洗脱，得到451mg(69％)所需产物。
2)5-苄氧基-1-(3-硫代氨基甲酰-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸3-硫代氨基甲酰-苯甲酰胺
如实施例1/4所述，从5-苄氧基-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸3-氰基-苯甲酰胺(451mg，0.9mmol)、吡啶(6.67ml，83mmol)、三乙胺(5.41ml，39mmol)和硫化氢制备该化合物。用硅胶快速色谱法进行纯化，用二氯甲烷/甲醇19∶0.15洗脱，得到138mg(27％)所需产物。
3)二氢碘酸1-(3-脒基-苄基)-5-苄氧基-1H-吲哚-2-羧酸3-脒基-苯甲酰胺
在小瓶内，将5-苄氧基-1-(3-硫代氨基甲酰-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸3-硫代氨基甲酰-苯甲酰胺(138mg，0.24mmol)溶于5ml丙酮，将小瓶密封，通过注射器加入甲基碘(0.4ml，26当量)。将反应混合物在室温下搅拌。4天后，过滤收集黄色沉淀，用二***洗涤。将该沉淀(188mg，0.22mmol)、乙酸(0.15ml，12当量)、乙酸铵(307mg，18当量)和甲醇(6ml)如实施例1/5所述方法进行处理。将粗物质用RP18快速色谱法纯化，用乙醇/水/三氟乙酸1∶1∶0.1洗脱，冻干后得到157mg(90％)所需化合物。m.p.138℃(dec.)，MS：531.3(M+H+)
实施例60：
[4-({[1-(3-脒基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-苄基-二甲基-氯化铵盐酸盐
1)苄基-[4-({[1-(3-氰基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-二甲基-溴化铵
类似于实施例20/1，从1-(3-氰基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸(4-二甲氨基)-苯甲酰胺(840mg，1.97mmol，实施例30/3)、苄基溴(237μl，1当量)和丙酮(8ml)制备该化合物，但是反应温度保持在50℃。滤出沉淀，得到1.02g所需产物(87％)。
2)[4-({[1-(3-脒基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-苄基-二甲基-氯化铵盐酸盐
类似于实施例19/3，从苄基-[4-({[1-(3-氰基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-二甲基-溴化铵(200mg，0.335mmol)、乙醇、氯化氢和液氨制备该化合物。用反相RP18色谱法纯化(水/乙醇/乙酸7∶3∶0.1)，然后冻干，得到156mg所需产物(77％)。m.p.136℃，MS：534.4(4％，M+)
实施例61：
烯丙基-[4-({[1-(3-脒基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-二甲基-氯化铵乙酸盐
Figure 9881265301021
1)烯丙基-[4-({[1-(3-氰基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-二甲基-溴化铵
从1-(3-氰基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸(4-二甲氨基)-苯甲酰胺(200mg，0.47mmol，实施例30/3)、烯丙基溴(81μl，2当量)和丙酮(3.5ml)制备该化合物。将反应原料混合，将烧瓶密封，加热至55℃。6小时后停止加热。四周后另加入1.06ml烯丙基溴，将烧瓶密封，再次加热至55℃。3周后滤出白色沉淀，用二***洗涤，在真空中干燥，得到222mg所需产物(86％)。m.p.163-165℃
2)烯丙基-[4-({[1-(3-脒基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-二甲基-氯化铵乙酸盐
类似于实施例19/3，从烯丙基-[4-({[1-(3-氰基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羰基]-氨基)-甲基)-苯基]-二甲基-溴化铵(222mg，0.406mmol)、乙醇(12ml)、氯化氢和液氨制备该化合物。将粗产物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇/乙酸3∶2∶0.05至1∶4∶0.05洗脱。冻干，得到131mg所需产物(56％)。m.p.133℃(dec.)，MS：484.3(M+)
实施例62：
[4-({[1-(3-脒基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-二甲基-2-丙炔基-乙酸铵乙酸盐
Figure 9881265301031
1)[4-({[1-(3-氰基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-二甲基-2-丙炔基-溴化铵
从1-(3-氰基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸(4-二甲氨基)-苯甲酰胺(200mg，0.47mmol，实施例30/3)、丙炔基溴(140mg，2当量，80％甲苯溶液)和丙酮(5ml)制备该化合物。将反应原料混合，将烧瓶密封，加热至50℃。5小时后停止加热。两天后将混合物在真空中浓缩，用二***使所需产物沉淀出来，得到220mg白色固体(86％)。
2)[4-({[1-(3-脒基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-二甲基-2-丙炔基-乙酸铵乙酸盐
类似于实施例19/3，从[4-({[1-(3-氰基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-二甲基-2-丙炔基-溴化铵(220mg，0.406mmol)、乙醇(12ml)、氯化氢和液氨制备该化合物。将粗产物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇/乙酸3∶2∶0.05至1∶4∶0.05洗脱。冻干，得到131mg所需产物(56％)。m.p.109℃(dec.)，MS：482.3(M+)
实施例63：
1-(3-脒基-苄基)-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸3-脒基-苄基酯乙酸盐
Figure 9881265301032
实施例42/3色谱法所得馏份由三种化合物组成，用制备型HPLC分离，冻干后得到2.5mg标题化合物。产率为7％。m.p.53℃(dec.)，MS：440.3(M+H+)
实施例64：
[4-({[1-(3-脒基-苄基)-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基]-氨基]-甲基)-苯基]-三甲基-乙酸铵乙酸盐
将10g离子交换树脂AG 1-X8(Bio-Rad)装柱，先用水清洗，然后用1N乙酸钠溶液清洗，再用水清洗。将[4-({[1-(3-脒基-苄基)-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-三氟乙酸铵三氟乙酸盐(实施例35)溶于水，使其通过离子交换柱。用150ml水清洗后，将溶液在真空中浓缩至25ml，冻干，得到79mg所需产物(100％)。m.p.89℃(dec.)，MS：454.3(M+)
实施例65：
盐酸1-(3-脒基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸4-羟基-苯甲酰胺
1)1-(3-氰基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸4-羟基-苯甲酰胺
如实施例3/1所述，利用1-(3-氰基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(400mg，1.31mmol，实施例24/2)、二苯基磷酰叠氮化物(365μl，1.3当量)、N，N-二异丙基乙胺(850μl，3.75当量)和4-氨基甲基-苯酚(560mg，2.1当量)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中制备标题化合物。
2)盐酸1-(3-脒基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸4-羟基-苯甲酰胺
类似于实施例19/3，从1-(3-氰基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸4-羟基-苯甲酰胺(200mg，0.49mmol)、氯化氢和液氨制备该化合物。用反相RP18色谱法纯化，用水/乙醇/乙酸7∶3∶0.1洗脱，冻干，得到179mg所需产物(79％)。m.p.202℃(dec.)，MS：429.2(M+H+)
实施例66：
1-(3-脒基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸4-脒基-苯甲酰胺乙酸盐
Figure 9881265301051
1)1-(3-氰基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸4-氰基-苯甲酰胺
如实施例3/1所述，利用1-(3-氰基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(400mg，1.31mmol，实施例24/2)、二苯基磷酰叠氮化物(365μl，1.3当量)、N，N-二异丙基乙胺(850μl，3.75当量)和4-氨基甲基-苄腈(585mg，2.1当量)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中制备标题化合物。
2)1-(3-脒基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸4-脒基-苯甲酰胺乙酸盐
类似于实施例19/3，从1-(3-氰基-苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸4-氰基-苯甲酰胺(200mg，0.48mmol)、氯化氢和液氨制备该化合物。用反相RP18色谱法纯化，用水/乙醇/乙酸1∶1∶0.1洗脱，然后冻干，得到68mg所需产物(25％)。m.p.186℃(dec.)，MS：228.1((M+2H+)/2)
实施例67：
1-(3-脒基-苄基)-5-苄氧基-1H-吲哚-2-羧酸3-脒基-苄基酯乙酸盐
Figure 9881265301061
1)5-苄氧基-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸3-氰基-苄基酯
将5-苄氧基-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸(500mg，1.31mmol，实施例21/2)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，加热至60℃。加入碳酸钾(200mg，1.44mmol)，将溶液在60℃下搅拌。1小时后加入3-氰基-苄基溴(282mg，1.44mmol)，将反应混合物在60℃下另搅拌5小时。第二天使其在水和甲基叔丁基醚之间分配，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。将粗物质用硅胶快速色谱法纯化，用二氯甲烷/庚烷4∶1洗脱，得到524mg所需产物(80％)。m.p.125-128℃
2)5-苄氧基-1-(3-硫代氨基甲酰-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸3-硫代氨基甲酰-苄基酯
向冰-水冷却下的520mg上述5-苄氧基-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸3-氰基-苄基酯在7.7ml吡啶与6.2ml三乙胺中的溶液中通入硫化氢15分钟。将混合物在室温下在密封的小瓶内搅拌18小时，然后使其在甲苯和10％碳酸钠水溶液之间分配。将有机层干燥并蒸发，将残余物用硅胶快速色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇19∶0.2洗脱，得到487mg所需产物(82％)。m.p.177-180℃
3)1-(3-脒基-苄基)-5-苄氧基-1H-吲哚-2-羧酸3-脒基-苄基酯乙酸盐
在小瓶内，将5-苄氧基-1-(3-硫代氨基甲酰-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸3-硫代氨基甲酰-苄基酯(487mg，0.86mmol)溶于15ml丙酮，将小瓶密封，通过注射器加入甲基碘(1.39ml，22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌。4天后过滤收集黄色沉淀，用二***洗涤。如实施例1/5所述对该沉淀(597mg，0.7mmol)、乙酸(0.48ml，12当量)、乙酸铵(957mg，18当量)和甲醇(10ml)进行处理。将粗物质用RP18快速色谱法纯化，用乙醇/水/三氟乙酸洗脱，得到460mg所需化合物的三氟乙酸盐。为了得到产物的乙酸盐，类似于实施例64使其通过46g离子交换树脂柱。将所得溶液浓缩至100ml并冻干，得到311mg所需产物(68％)。m.p.147℃(dec.)，MS：532.3(M+H+)
实施例68：
[4-({[1-(3-脒基-苄基)-4-苄氧基-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-碘化铵氢碘酸盐
Figure 9881265301071
1)4-苄氧基-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
类似于实施例21/1，从4-苄氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3g，10mmol)、氢化钠(294mg，12mmol)、3-氰基-苄基溴(2.4g，12mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)制备该化合物。将反应混合物用2N盐酸中和，使其在水和甲基叔丁基醚之间分配。将有机层干燥，在真空中浓缩，用快速色谱法纯化，用二氯甲烷/庚烷7∶3洗脱，得到2.914g(71％)所需产物。
2)4-苄氧基-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸
类似于实施例1/2，从4-苄氧基-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.914g，7.1mmol)、氢氧化钠(2.13g，53mmol)、甲醇(175ml)和水(8.95ml)制备该化合物。将反应混合物用4N盐酸中和。过滤收集白色沉淀，用水洗涤，用硅胶快速色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇19∶1洗脱，得到2.147g(79％)所需产物。
3)4-苄氧基-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸4-(二甲氨基)苯甲酰胺
如实施例3/1所述，从4-苄氧基-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸(400mg，1.05mmol)、二苯基磷酰叠氮化物(290μl，1.36mmol)、N，N-二异丙基乙胺(360μl，2.1mmol)和二盐酸4-(二甲氨基)-苄胺(261mg，1.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中制备该化合物。用硅胶快速色谱法进行纯化，用二氯甲烷/甲醇20∶0.05洗脱，得到347mg(64％)所需产物。
4)4-苄氧基-1-(3-硫代氨基甲酰-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸4-(二甲氨基)苯甲酰胺
如实施例1/4所述，从4-苄氧基-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸4-(二甲氨基)苯甲酰胺(347mg，0.67mmol)和硫化氢制备该化合物。用硅胶快速色谱法进行纯化，用二氯甲烷/甲醇19∶1洗脱，得到342mg(92％)所需产物。
5)[4-({[1-(3-脒基-苄基)-4-苄氧基-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-碘化铵氢碘酸盐
如实施例1/5所述，从4-苄氧基-1-(3-硫代氨基甲酰-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸4-(二甲氨基)苯甲酰胺(342mg，0.62mmol)、丙酮(15ml)、甲基碘(0.98ml，15mmol)、乙酸(0.4m，0.7mmol)、乙酸铵(809mg，10mmol)和甲醇(7ml)制备该化合物，但是甲基化所用溶剂为纯丙酮。
将粗物质用RP18快速色谱法纯化，用乙醇/水/乙酸1∶1∶0.1洗脱，得到374mg所需化合物(80％)。m.p.158℃(dec.)，MS：546.2(M+)
实施例69：
1-(3-脒基-苄基)-5-羟基-1H-吲哚-2-羧酸3-脒基-苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure 9881265301091
将二氢碘酸1-(3-脒基-苄基)-5-苄氧基-1H-吲哚-2-羧酸3-脒基-苯甲酰胺(74mg，0.09mmol，实施例59)溶于乙醇(9ml)。向溶液中通入氯化氢气体5小时。放置约3天后，将混合物蒸发，用RP18快速色谱法纯化，用乙醇/水/三氟乙酸1∶1∶0.1洗脱，得到51mg含有未知杂质的所需产物。对44mg该混合物进行制备型HPLC分离，得到6.7mg纯的所需化合物(10％)。m.p.125℃(dec.)，MS：441.3(M+H+)
实施例70：
[4-({[1-(3-脒基-苄基)-4-溴-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-乙酸铵乙酸盐
Figure 9881265301092
1)4-溴-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
类似于实施例21/1，从4-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5g，19mmol)、氢化钠(537mg，22mmol)、3-氰基-苄基溴(4.39g，22mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(50ml)制备该化合物。使粗物质从甲醇中结晶进行纯化，得到6.093g(84％)所需产物。m.p.163-165℃(dec.)
2)4-溴-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸
类似于实施例1/2，从4-溴-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(6.093g，16mmol)、氢氧化钠(4.77g，120mmol)、甲醇(800ml)和水(20.2ml)制备该化合物。将所沉淀出来的产物洗涤并干燥。产率为5.562g(98％)。m.p.236-238℃
3)4-溴-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸4-(二甲氨基)苯甲酰胺
如实施例3/1所述，从4-溴-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸(1g，2.8mmol)、二苯基磷酰叠氮化物(790μl，3.66mmol)、N，N-二异丙基乙胺(960μl，5.6mmol)和二盐酸4-(二甲氨基)-苄胺(703mg，3.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中制备该化合物。用硅胶快速色谱法进行纯化，用二氯甲烷/甲醇20∶0.05洗脱，得到818mg(60％)所需产物。m.p.110-112℃
4)[4-({[4-溴-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-碘化铵
类似于实施例20/1，从4-溴-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸4-(二二甲氨基)苯甲酰胺(818mg，1.68mmol)、甲基碘(2.27ml，44mmol)和丙酮(8ml)制备该化合物。产率为927mg(88％)。m.p.219-224℃
5)[4-({[1-(3-脒基-苄基)-4-溴-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-乙酸铵乙酸盐
类似于实施例19/3，从[4-({[4-溴-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-碘化铵(200mg，0.32mmol)、乙醇(13ml)、氯化氢和液氨制备该化合物。用反相RP18色谱法纯化，用水/乙醇/三氟乙酸1∶1∶0.1洗脱，得到249mg所需产物，为三氟乙酸盐。类似于实施例64，通过离子交换色谱法将该化合物转化为乙酸盐。产率为150mg(74％)。m.p.145℃(dec.)，MS：518.2(M+；79Br)
实施例71：
[4-({[1-(3-脒基-苄基)-5-溴-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-乙酸铵乙酸盐
1)5-溴-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
类似于实施例21/1，从5-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(6g，22mmol)、氢化钠(645mg，27mmol)、3-氰基-苄基溴(5.26g，27mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(50ml)制备该化合物。使粗物质从甲醇中结晶进行纯化，得到8.07g(96％)所需产物。m.p.124-128℃(dec.)
2)5-溴-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸
类似于实施例1/2，从5-溴-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(8.07g，21mmol)、氢氧化钠(6.32g，160mmol)、甲醇(360ml)和水(26.8ml)制备该化合物。将沉淀洗涤并干燥。无需进一步纯化即可用在下面的步骤中。产率为6.63g(89％)。m.p.230-233℃
3)5-溴-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸4-(二甲氨基)苯甲酰胺
如实施例3/1所述，从5-溴-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸(1g，2.8mmol)、二苯基磷酰叠氮化物(790μl，3.66mmol)、N，N-二异丙基乙胺(960μl，5.6mmol)和二盐酸4-(二甲氨基)-苄胺(703mg，3.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中制备该化合物。用硅胶快速色谱法进行纯化，用二氯甲烷/甲醇20∶0.05洗脱，得到949mg(69％)所需产物。m.p.145-146℃
4)[4-({[5-溴-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-碘化铵
类似于实施例20/1，从5-溴-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸4-(二甲氨基)苯甲酰胺(890mg，1.83mmol)、甲基碘(2.95ml，47mmol)和丙酮(8ml)制备该化合物。产率为1.289g。m.p.145-148℃。该化合物无需进一步纯化即可用在下面的步骤中。
5)[4-({[1-(3-脒基-苄基)-5-溴-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-乙酸铵乙酸盐
类似于实施例19/3，从[4-({[5-溴-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-三甲基-碘化铵(200mg，0.32mmol)、乙醇、氯化氢和液氨制备该化合物。用反相RP18色谱法纯化，用水/乙醇/三氟乙酸1∶1∶0.1洗脱，得到199mg所需产物，为三氟乙酸盐。类似于实施例64，通过离子交换色谱法将该化合物转化为乙酸盐。产率为130mg(64％)。m.p.86℃(dec.)，MS：520.2(M+；81Br)
实施例72：
1-(3-脒基-苄基)-1H-吲哚-3-羧酸3-脒基-苯甲酰胺三氟乙酸盐
1)1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-3-羧酸3-氰基-苯甲酰胺
如实施例3/1所述，从1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-3-羧酸(1g，3.62mmol，实施例19/l)、二苯基磷酰叠氮化物(1.29g，4.70mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.82ml)和氢溴酸3-氰基-苄胺(1.16g，3.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中制备标题化合物。用硅胶快速色谱法进行纯化，先用甲苯/乙酸乙酯19∶0.25洗脱，然后用19∶0.5洗脱，得到289mg(20％)所需产物。MS：391.2(M+H+)
2)1-(3-脒基-苄基)-1H-吲哚-3-羧酸3-脒基-苯甲酰胺三氟乙酸盐
类似于实施例19/3，从1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-3-羧酸3-氰基-苯甲酰胺(280mg，0.72mmol)、乙醇、氯化氢和液氨制备该化合物。在RP18上用MPLC法纯化，用水/乙醇/三氟乙酸7∶3∶0.1洗脱，得到110mg所需产物。m.p.146-148℃，MS：425.2(M+H+)
实施例73：
1-(3-吡啶基)-甲基-1H-吲哚-2-羧酸4-二甲氨基-苯甲酰胺
1)1-(3-吡啶基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
类似于实施例21/1，从1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1g，5.28mmol)、氢化钠(139.5mg，5.8mmol)、3-氯甲基-吡啶(2.05g，15.8mmol)、二甲基亚砜(10ml)和N，N-二甲基甲酰胺(60ml)制备该化合物。使沉淀在乙酸乙酯和162mg盐酸之间分配，将有机层干燥并蒸发，得到437.1mg(45％)所需产物。m.p.92-93℃，MS：281.4(M+H+)
2)1-(3-吡啶基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
从1-(3-吡啶基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(313mg，1.1mmol)、1N氢氧化钠水溶液(5.58ml)和乙醇(25ml)制备该化合物。将该酯溶于乙醇，加入氢氧化钠溶液，将混合物加热至40℃。2.5小时后停止加热，将反应混合物用1N盐酸(5.58ml)中和。使溶液在水和乙酸乙酯之间分配，将有机层干燥并蒸发，得到251mg(89％)所需产物。MS：253.1(M+H+)
3)1-(3-吡啶基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸4-二甲氨基-苯甲酰胺
如实施例3/1所述，从1-(3-吡啶基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(200mg，0.79mmol)、二苯基磷酰叠氮化物(222.7μl，1.03mmol)、N，N-二异丙基乙胺(364μl)和二盐酸4-(二甲氨基)-苄胺(632.3mg，2.84mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中制备该化合物。用硅胶快速色谱法分两步进行纯化，先用甲苯/乙酸乙酯6∶1洗脱，然后用纯乙酸乙酯洗脱，得到228.7mg(76％)所需产物。m.p.108-110℃，MS：385.3(M+H+)
实施例74-78是利用带有2-氯三苯甲基氯连接剂(L)的聚苯乙烯(PS)树脂(取代度分别为1.05mmol/g和0.67mmol/g；Novabiochem)、在固相上制备的。
Figure 9881265301141
用于实施例74至78的通用操作如下。
连接：
将吲哚衍生物溶于二氯甲烷或二氯甲烷四氢呋喃混合物，加入N，N-二异丙基乙胺，将混合物吸入装有聚乙烯片并含有树脂的注射器内。在室温下振摇2小时后，除去混合物，将树脂用二氯甲烷洗涤。加入甲醇、N，N-二异丙基乙胺与二氯甲烷的混合物，在室温下振摇注射器。1.5小时后除去混合物，将树脂用N，N-二甲基甲酰胺(1x)、二氯甲烷(3x)和甲醇(3x)洗涤。
裂解：
将树脂用二氯甲烷、三氟乙酸与水(60∶40∶0.1)的混合物处理，使化合物从树脂上裂解。15分钟后，将裂解的混合物转移至烧瓶内，树脂用甲醇(3x)洗涤。将甲醇洗液加入到裂解的混合物中，所得溶液在真空中蒸发。将残余物溶于适当的乙腈-水混合物，用HPLC和MS进行特征化鉴定(Beckman HPLC所用柱子如下：A：YMC ODS-AM 4.6mm x250mm；B：VYDAC RP-18，90，4.6mm x 250mm；C：YMC碱性，4.6mmx 250mm；热分离产物HPLC所用柱子：D：Macherey-Nagel ET 250/8/4Nucleosil 7 C18)。
纯化：
终产物用制备型HPLC纯化，条件如下：
实施例74-78所用的***1：Beckman HPLC，柱子：VYDAC Protein&Peptide，C18，10μm，22x250mm；流速8ml/分钟，乙腈/水-梯度，波长324nm，或者
所有其他在固相上合成的化合物所用***2：热分离产物HPLC，柱子：Macherey-Nagel 100 7 C18，20mm x 250mm；流速5-6ml/分钟，适当的水(70-60％)与乙腈(30-40％)的混合物，波长236-242nm
实施例74：
三氟乙酸4-(((1-(3-脒基-苄基)-5-氨基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基)-甲基)-1-甲基-吡啶鎓三氟乙酸盐
1)5-氨基-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯三氟乙酸盐
将5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(343mg，1.68mmol)如上所述与树脂(529mg，0.56mmol)偶联。将干燥的与吲哚偶联的树脂在无水N，N-二甲基甲酰胺中振摇5分钟。除去N，N-二甲基甲酰胺后，加入2-叔丁基亚氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基全氢-1，3，2-diazaphosphorine(405μl，1.4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物，1小时后加入3-氰基-苄基溴(220mg，1.12mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液。3小时后除去混合物，将树脂用N，N-二甲基甲酰胺(5x)和甲醇(5x)洗涤，在真空中干燥。取样并如上所述进行裂解。所得化合物用HPLC和MS进行特征化鉴定。
HPLC：B柱，0-60％乙腈水溶液，30分钟，324nm，保留时间为16.88分钟.MS：320.1(M+H+)
2)5-氨基-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸三氟乙酸盐
将来自步骤1的树脂(331mg)用N，N-二甲基甲酰胺(8ml)振摇5分钟。除去N，N-二甲基甲酰胺后，吸入苄基-三甲基-氢氧化铵(40％甲醇溶液，2.8mmol，1.27ml)与N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物，振摇4小时40分钟。除去混合物后，将树脂用N，N-二甲基甲酰胺(5x)和二氯甲烷(3x)洗涤，在真空中干燥。取样进行裂解。
HPLC：B柱，0-60％乙腈水溶液，30分钟，324nm，保留时间为11.72分钟.MS：292.1(M+H+)
3)5-氨基-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸(4-吡啶基甲基)-酰胺三氟乙酸盐
将来自步骤2的树脂(105mg)用N，N-二甲基甲酰胺振摇5分钟，然后加入由4-(氨基甲基)吡啶(34μl，0.33mmol)、N，N’-二异丙基碳二亚胺(49mg，0.39mmol)和1-羟基苯并***水合物(53mg，0.39mmol)组成的试剂混合物的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液。22小时后除去反应混合物，将树脂用N，N-二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷洗涤，在真空中干燥。取样进行裂解。
HPLC：B柱，0-60％乙腈水溶液，30分钟，324nm，保留时间为9.73分钟.MS：382.1(M+H+)
4)5-氨基-1-(3-硫代氨基甲酰-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸(4-吡啶基甲基)-酰胺三氟乙酸盐
将来自步骤3的树脂(45mg)在2ml吡啶/三乙胺(2∶1)中振摇15分钟。除去溶液，加入硫化氢在吡啶/三乙胺(2∶1)中的饱和溶液(1ml)，将混合物振摇过夜。第二天，除去硫化氢溶液。将树脂用丙酮洗涤，在真空中干燥。取样进行裂解。
HPLC：C柱，0-60％乙腈水溶液，30分钟，324nm，保留时间为14.30分钟.MS：416.0(M+H+)
5)三氟乙酸4-(((1-(3-脒基-苄基)-5-氨基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基)-甲基)-1-甲基-吡啶鎓三氟乙酸盐
5.1)向10mg来自步骤4的树脂中加入甲基碘(100μl)的丙酮(0.4ml)溶液。振摇过夜后，除去反应混合物，将树脂用丙酮(7x)和甲醇洗涤。加入乙酸铵(31mg)、乙酸(15μl)和甲醇(300μl)的溶液。将注射器密封，在50℃水浴中加热3小时。转化后，除去溶液，将树脂用甲醇、N，N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷洗涤。
5.2)向10mg来自步骤4的树脂中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.4ml)和甲基碘(100μl)的溶液。振摇过夜后，除去反应混合物，将树脂用丙酮(7x)和甲醇洗涤。加入乙酸铵(31mg)、乙酸(15μl)和甲醇(300μl)的溶液。将注射器密封，在50℃水浴中加热3小时。转化后，除去溶液，将树脂用甲醇、N，N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷洗涤。
5.3)将来自步骤4的树脂(25mg)用丙酮振摇5分钟。将丙酮用甲基碘(0.3ml)的丙酮(1.2ml)溶液代替，将注射器振摇过夜。第二天，除去甲基碘溶液，将树脂用丙酮和甲醇洗涤。加入乙酸铵(92mg)、乙酸(45μl)和甲醇(300μl)的溶液。将注射器密封，在50℃水浴中加热3小时。除去溶液，将树脂用甲醇、N，N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷洗涤。
汇集步骤5.1-5.3所得树脂。将合并后的材料进行裂解，然后用制备型HPLC纯化。冻干后得到8mg固体物。m.p.115℃
HPLC：C柱，0-40％乙腈水溶液，20分钟，230nm，保留时间为11.05分钟.MS：413.0(M+)
实施例75和76：
1-(3-脒基-苄基)-5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸4-脒基-苯甲酰胺三氟乙酸盐(实施例75)
Figure 9881265301171
1-(3-脒基-苄基)-5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸3-脒基-苯甲酰胺三氟乙酸盐(实施例76)
Figure 9881265301181
1)5-氨基-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸4-氰基-苯甲酰胺三氟乙酸盐
和
5-氨基-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸3-氰基-苯甲酰胺三氟乙酸盐
1.1)将来自实施例74步骤2的树脂(130mg，0.11mmol)用N，N-二甲基甲酰胺振摇5分钟。除去N，N-二甲基甲酰胺后，加入二苯基磷酰叠氮化物(36μl，0.165mmol)、N，N-二异丙基乙胺(172μl，0.99mmol)和氢溴酸4-氨基甲基-苄腈(70mg，0.33mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液，将注射器振摇过夜。16小时后除去反应混合物，将树脂用N，N-二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷洗涤，干燥。干燥后，取样进行裂解。HPLC分析显示转化率为50％。
1.2)将来自步骤1.1的树脂用N，N-二甲基甲酰胺振摇5分钟。除去N，N-二甲基甲酰胺，然后加入由3-氨基甲基-苄腈(22mg，0.165mmol)、1-羟基苯并***(30mg，0.22mmol)、N，N’-二异丙基碳二亚胺(24mg，0.193mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2ml)组成的试剂混合物。振摇16小时后除去试剂混合物，将树脂用N，N-二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷洗涤，干燥。取样进行裂解。
HPLC：C柱，0-60％乙腈水溶液，30分钟，324nm，保留时间为23.70分钟(显示肩峰)
2)5-氨基-1-(3-硫代氨基甲酰-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸4-硫代氨基甲酰-苯甲酰胺三氟乙酸盐
和
5-氨基-1-(3-硫代氨基甲酰-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸3-硫代氨基甲酰-苯甲酰胺三氟乙酸盐
如实施例74/4所述，将步骤1.2所得树脂用硫化氢、吡啶和三乙胺处理。基于仍然存在一定原料的事实，用硫化氢、吡啶和三乙胺再处理一次，使转化完全。少量样品裂解后，所得化合物用HPLC分析法进行特征化鉴定。
HPLC：C柱，0-60％乙腈水溶液，30分钟，324nm，保留时间为20.17分钟(53％)，20.52分钟(32％)
3)1-(3-脒基-苄基)-5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸4-脒基-苯甲酰胺三氟乙酸盐
和
1-(3-脒基-苄基)-5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸3-脒基-苯甲酰胺三氟乙酸盐
类似于实施例74/5.3，将来自步骤2的树脂用甲基碘(250μl，4mmol)、丙酮(2ml)、乙酸铵(210mg，2.7mmol)、乙酸(100μl)和甲醇(2ml)处理。将化合物从树脂上裂解下来。蒸发后，将残余物溶于乙腈/水15∶85(400μl)。残余物的制备型HPLC得到两个主要馏份。馏份Ⅰ含有间-对-脒，杂质是双-间-脒，馏份Ⅱ含有双-间-脒，杂质是间-对-脒。
馏份Ⅰ的第二次制备HPLC得到10.2mg间-对-脒(实施例75)，为白色固体。m.p.146℃(dec.)
HPLC：C柱，0-40％乙腈水溶液，20分钟，230nm，保留时间为12.45分钟，MS：439.9(M+H+)
馏份Ⅱ的第二次制备HPLC得到12.5mg双-间-脒(实施例76)。m.p.125℃(dec.)
HPLC：C柱，0-40％乙腈水溶液，20分钟，230nm，保留时间为12.57分钟，MS：440.0(M+H+)
实施例77：
1-(3-脒基-苄基)-4-羟基-1H-吲哚-2-羧酸3-脒基-苯甲酰胺三氟乙酸盐
1)1-(3-氰基-苄基)-4-羟基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将4-羟基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(345mg，1.69mmol)偶联到树脂(535mg，0.56mmol)上。然后将树脂在无水N，N-二甲基甲酰胺中振摇5分钟，用N，N-二甲基甲酰胺洗涤，向树脂中加入2-叔丁基亚氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基全氢-1，3，2-diazaphosphorine(405μl，1.4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物。振摇1小时后，加入3-氰基-苄基溴(220mg，1.12mmol)。3小时后除去混合物，将树脂用N，N-二甲基甲酰胺(5x)和甲醇(5x)洗涤，在真空中干燥。少量样本进行裂解后，产物用HPLC进行特征化鉴定。
HPLC：B柱，0-80％乙腈水溶液，40分钟，324nm，保留时间为25.53分钟
2)1-(3-氰基-苄基)-4-羟基-1H-吲哚-2-羧酸
类似于实施例74/2的树脂，将步骤1中得到的树脂在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中用苄基-三甲基-氢氧化铵(40％甲醇溶液，2.5ml，5.6mmol)处理。取样进行裂解。
HPLC：B柱，0-60％乙腈水溶液，30分钟，324nm，保留时间为20.98分钟
3)1-(3-氰基-苄基)-4-羟基-1H-吲哚-2-羧酸3-氰基-苯甲酰胺
类似于实施例75和76步骤1.2，使步骤2中得到的树脂(98mg，0.1mmol)与氢溴酸3-氨基甲基-苄腈(64mg，0.3mmol)、N，N-二异丙基乙胺(70μl，0.4mmol)、1-羟基苯并***(54mg，0.4mmol)和N，N’-二异丙基碳二亚胺(44mg，0.35mmol)的混合物反应。
4)4-羟基-1-(3-硫代氨基甲酰-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸3-硫代氨基甲酰-苯甲酰胺
如实施例74.4所述，将步骤3中得到的树脂用硫化氢、吡啶和三乙胺处理。
5)1-(3-脒基-苄基)-4-羟基-1H-吲哚-2-羧酸3-脒基-苯甲酰胺三氟乙酸盐
类似于实施例74步骤5.3，将步骤4中得到的树脂用甲基碘(250μl，4mmol)、丙酮(2ml)、乙酸铵(210mg，2.7mmol)、乙酸(100μl)和甲醇(2ml)处理。
裂解后的制备型HPLC：将残余物溶于水和乙腈，使体积为900μl。将该溶液分成两份，每份用HPLC进行分离，得到总量为11mg的白色固体。m.p.128-131℃
HPLC：B柱，0-40％乙腈水溶液，20分钟，230nm，保留时间为11.97分钟，MS：441.0(M+H+)
实施例78：
1-(3-脒基-苄基)-4-羟基-1H-吲哚-2-羧酸4-脒基-苯甲酰胺三氟乙酸盐
1)1-(3-氰基-苄基)-4-羟基-1H-吲哚-2-羧酸4-氰基-苯甲酰胺
类似于实施例74/3，使实施例77/2中得到的50mg(0.05mmol)树脂与氢溴酸4-氨基甲基-苄腈(32mg，0.15mmol)、N，N-二异丙基乙胺(35μl，0.2mmol)、1-羟基苯并***(27mg，0.2mmol)和N，N’-二异丙基碳二亚胺(22mg，0.175mmol)的混合物反应。
2)4-羟基-1-(3-硫代氨基甲酰-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸4-硫代氨基甲酰-苯甲酰胺
如实施例74/4所述，将步骤1中得到的树脂用硫化氢、吡啶和三乙胺处理。
3)1-(3-脒基-苄基)-4-羟基-1H-吲哚-2-羧酸4-脒基-苯甲酰胺三氟乙酸盐
类似于实施例75/5.3，将步骤2中得到的树脂用甲基碘(125μl，2mmol)、丙酮(1ml)、乙酸铵(105mg，1.35mmol)、乙酸(50μl)和甲醇(1ml)处理。
裂解后的制备型HPLC：将残余物溶于水和乙腈，纯化，得到7mg白色固体。m.p.155-157℃
HPLC：B柱，0-40％乙腈水溶液，20分钟，324nm，保留时间为11.77分钟，MS：441.0(M+H+)
实施例79：
1-(3-脒基-苄基)-4-羟基-1H-吲哚-2-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]酰胺三氟乙酸盐
1)1-(3-氰基-苄基)-4-羟基-1H-吲哚-2-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]酰胺
如实施例77/2所述，利用取代的树脂合成该化合物，但是取代度较低(连接步骤中所用的2-氯三苯甲基氯树脂的取代度仅为0.67mmol/g)。将携带1-(3-氰基-苄基)-4-羟基-1H-吲哚-2-羧酸的该树脂(300mg，0.201mmol)用N，N-二甲基甲酰胺处理五分钟。除去N，N-二甲基甲酰胺后，加入2-(2，4-二氯苯基)-乙胺(0.51ml，3.35mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.57ml，3.35mmol)、二苯基磷酰叠氮化物(0.72ml，3.35mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(6ml)的混合物。振摇过夜后，除去反应混合物，将树脂用N，N-二甲基甲酰胺(5x)和甲醇(5x)洗涤。在真空中干燥后，取样进行裂解。
HPLC：D柱，水/乙腈90∶10至10∶90，30分钟，324nm，保留时间为23.10分钟
2)4-羟基-1-(3-硫代氨基甲酰-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]酰胺
如实施例74/4所述，将来自实施例79/1的树脂进行类似处理。
HPLC：D柱，水/乙腈90∶10至10∶90，30分钟，324nm，保留时间为20.74分钟
3)1-(3-脒基-苄基)-4-羟基-1H-吲哚-2-羧酸[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]酰胺三氟乙酸盐
如实施例74/5.3所述，将来自实施例79/2的树脂进行类似处理。裂解后的制备型HPLC得到20mg白色固体。m.p.144℃
HPLC：D柱，水/乙腈45∶55，30分钟，236nm，保留时间为9.43分钟，MS：481.2(M+H+，2x35Cl)
实施例80：
1-(2-(4-氨基苯基)-乙基)-1H-吲哚-2-羰基-L-精氨酰胺三氟乙酸盐
Figure 9881265301231
1)1-(2-(4-硝基苯基)-乙基)-1H-吲哚-2-羧酸
将1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.027g，5.4mmol)溶于15ml无水二甲基甲酰胺，在氮气下、冰浴中搅拌。加入氢化钠(60％石蜡油溶液，274mg，6.85mmol)，将溶液在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入2-(4-硝基苯基)-乙基溴(1.29g，5.6mmol)，将溶液搅拌过夜。将反应混合物在60℃下加热4小时。反应完全(薄层色谱法，氯仿/甲醇/乙酸90∶9∶1)后，加入20ml 2N盐酸，将反应混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发，得到橙红色油。将油状产物溶于甲醇/水(15ml)，加入1.2g氢氧化钾。将反应混合物搅拌过夜，使水解完全。加入2N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，在真空中干燥，得到1-(2-(4-硝基苯基)-乙基)-1H-吲哚-2-羧酸。MS：310.2
2)1-(2-(4-氨基苯基)-乙基)-1H-吲哚-2-羰基-精氨酰胺三氟乙酸盐
在N，N’-异丙基碳二亚胺/1-羟基苯并***的存在下，在二甲基甲酰胺中，将1-(2-(4-硝基苯基)-乙基)-1H-吲哚-2-羧酸(250mg，0.8mmol)与0.54g Rink-L-精氨酰树脂(取代度0.52mmol/g)偶联。偶联完全后，将树脂用二甲基甲酰胺/二氯甲烷洗涤，用95％三氟乙酸裂解3小时。蒸发三氟乙酸和冻干后，将粗的1-(2-(4-硝基苯基)-乙基)-1H-吲哚-2-羰基-L-精氨酰胺溶于甲醇/水(60ml)，在30psi(2.07hPa)下，在阮内镍催化剂的存在下氢化3小时。过滤催化剂，蒸发溶剂，冻干残余物，得到粗的标题化合物，在C18柱(Vydac)上用HPLC纯化。MS：435.2
实施例81：
1-(4-脒基苄基)-1H-吲哚-2-羰基-L-精氨酰胺三氟乙酸盐
Figure 9881265301241
1)1-(4-脒基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸氢碘酸盐
将1H-吲哚-2-羧酸乙酯(266mg，1.4mmol)和氢氧化锂(177mg)溶于4ml无水二甲基亚砜。将溶液声波处理5分钟，然后缓慢加入4-氰基-苄基溴(266mg，1.37mmol)的1.5ml二甲基亚砜溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入10ml甲醇与水的1∶1混合物，将反应混合物在室温下搅拌6小时。反应混合物然后用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。合并后的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发至干，得到残留固体。将该产物用硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷5∶1洗脱，从甲醇/水中结晶，得到202mg白色固体，其NMR谱符合预期的1-(4-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸。
向1-(4-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸(202mg)的25ml吡啶/三乙胺4∶1溶液中通入硫化氢气体。将该绿色溶液搅拌16小时后，将反应混合物在真空中浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用2N盐酸洗涤。分层，将乙酸乙酯层用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗的硫代酰胺。将该硫代酰胺溶于丙酮(25ml)。加入1.5ml甲基碘，将反应混合物搅拌8小时。然后将反应混合物在真空中浓缩至干，将残余物溶于30ml甲醇，加入2.9g乙酸铵。反应混合物用声波处理，在60℃下加热15分钟，然后在室温下搅拌12小时。过滤所沉淀出来的固体，用***洗涤，在真空中干燥。用质谱法鉴别粗的1-(4-脒基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸氢碘酸盐，用HPLC检查其纯度。无需进一步纯化即可用在下面的步骤中。
2)1-(4-脒基苄基)-1H-吲哚-2-羰基-L-精氨酰胺三氟乙酸盐
在N，N’-二异丙基碳二亚胺/1-羟基苯并***的存在下，在二甲基甲酰胺中，将1-(4-脒基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸氢碘酸盐(182mg，0.6mmol)与0.5g Rink-L-精氨酰树脂(取代度0.52mmol/g)偶联8小时。偶联完全后，将树脂用二甲基甲酰胺/二氯甲烷洗涤，用95％三氟乙酸裂解3小时。蒸发三氟乙酸和冻干残余物，得到标题化合物。将粗产物在C18柱(Vydac)上用HPLC纯化。MS：448.2
实施例82：
1-(N-(4-脒基-苯基)-氨基甲酰-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯氢碘酸盐
1)1-(叔丁氧基羰基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
用如实施例79所述的相似方法，利用叔丁醇钾，在二甲基甲酰胺中从1H-吲哚-2-羧酸乙酯和溴乙酸叔丁基酯合成该化合物。该中间体用NMR光谱法进行鉴定。
2)1-(氯羰基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将1-(叔丁氧基羰基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在二氯甲烷中用三氟乙酸处理，得到1-(羧甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。后者中间体与草酰氯在二氯甲烷中的反应得到标题化合物。
3)1-(N-(4-氰基-苯基)-氨基甲酰-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在N，N-二异丙基乙胺的存在下，使1-(氯羰基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯与4-氰基-苯胺在二氯甲烷中反应。由反应混合物得到标题化合物。
4)1-(N-(4-脒基-苯基)-氨基甲酰-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
类似于实施例1/4和1/5(实施例80)，利用硫化氢、甲基碘和乙酸铵(没有乙酸)将1-(N-(4-氰基-苯基)-氨基甲酰-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯转化为脒。将标题化合物用质谱法进行鉴定，用HPLC纯化。MS：364.2
实施例83：
N-(3-脒基-苄基)-2-[1-(3-脒基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-乙酰胺三氟乙酸盐
Figure 9881265301271
1)N-(3-氰基-苄基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙酰胺
在0℃下，向4g(22.8mmol)(1H-吲哚-3-基)-乙酸的90ml二甲基甲酰胺溶液中加入3.85g(22.8mmol)3-氨基甲基-苄腈与3.88ml(22.8mmol)乙基二异丙胺的10ml二甲基甲酰胺溶液和3.5g(22.8mmol)1-羟基-苯并***水合物。搅拌30分钟后，加入5.17g(25.1mmol)二环己基碳二亚胺。1小时后，使混合物温度升至室温，搅拌36小时。滤出沉淀，将滤液在真空中浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用碳酸氢钠溶液、盐水和水洗涤，干燥，蒸发。将粗产物用硅胶快速色谱法纯化，先用二氯甲烷/乙酸乙酯(9∶1，然后7∶3)洗脱，再用二氯甲烷/甲醇9∶1洗脱，得到所需产物，产率为71％，为一种油。MS：290.2(M+H+)
2)N-(3-脒基-苄基)-2-[1-(3-脒基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-乙酰胺三氟乙酸盐
类似于实施例21/1和实施例1/4与1/5，从N-(3-氰基-苄基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙酰胺、3-氰基-苄基溴和2.2当量氢化钠制备标题化合物。将粗产物用RP18快速色谱法纯化，用水/乙醇/三氟乙酸7∶3∶0.1洗脱，得到标题化合物，产率为22％。m.p.196℃(dec.)，MS：439.3(M+)
实施例84：
2-(4-脒基-苯甲酰基)-9-(3-脒基-苄基)-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚三氟乙酸盐
Figure 9881265301281
1)2-(4-氰基-苯甲酰基)-1，2， 3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
将175mg 1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚、5ml二甲基甲酰胺、0.2g 4-氰基-苯甲酸、0.35g二苯基磷酰叠氮化物和0.4ml二异丙基乙胺在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，使残余物在二氯甲烷和10％碳酸钠水溶液之间分配。将有机相用1N盐酸洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发。使残余物从二氯甲烷/***中结晶，得到245mg 2-(4-氰基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚，m.p.228-232℃
2)2-(4-氰基-苯甲酰基)-9-(3-氰基-苄基)-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
将150mg(0.5mmol)2-(4-氰基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚溶于5ml二甲基甲酰胺。加入60mg叔丁醇钾，将混合物搅拌5分钟，用100mg 3-氰基-苄基溴处理，缓慢加热至80℃。向混合物中加入乙酸进行酸化，在减压下蒸发。使残余物在二氯甲烷和10％碳酸钠水溶液之间分配，干燥并蒸发。使残余物通过12g硅胶色谱纯化，用10％(v/v)乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到132mg 2-(4-氰基-苯甲酰基)-9-(3-氰基-苄基)-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚，m.p.178-180℃
3)2-(4-脒基-苯甲酰基)-9-(3-脒基-苄基)-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚三氟乙酸盐
将120mg 2-(4-氰基-苯甲酰基)-9-(3-氰基-苄基)-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚在5ml吡啶与2.5ml三乙胺中的溶液用硫化氢饱和，在密封的小瓶内在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，最后与甲苯进行共沸蒸发。搅拌残余物，收集固体并干燥。将所得双硫代酰胺与10ml丙酮和0.4ml甲基碘混合。将混合物在密封的小瓶内搅拌过夜，然后用***稀释。分离所沉淀出来的固体，干燥，将其溶于15ml甲醇。加入0.5g乙酸铵和0.25ml乙酸后，将混合物在55℃下搅拌3小时。蒸发溶剂，将残余物从含有0.1％三氟乙酸的乙腈/水中冻干。用HPLC纯化，得到保留时间为18.2分钟、并具有正确分子量450.2(MS)的标题化合物。
类似于上述化合物，制备了下列式Ⅰb的实施例化合物，列在表2中。表2中除非另有说明，所得实施例85至165化合物均为三氟乙酸盐。
Figure 9881265301301
表2：式Ⅰb的实施例化合物
Figure 9881265301302
Figure 9881265301311
Figure 9881265301331
Figure 9881265301361
Figure 9881265301371
Figure 9881265301411
nd=未测定
(a)制备方式：c=传统合成，s=固相化学
(b)所得为乙酸盐而不是三氟乙酸盐
(c)不是以三氟乙酸盐，而是游离化合物形式得到(在实施例135的情况下，是内铵盐)
(d)所得为盐酸盐而不是三氟乙酸盐
Figure 9881265301421
类似于上述化合物，还制备了实施例166化合物。
实施例166：
1-{3-[4-(脒基)苯基]-2-丙炔基}-N-[(4-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺三氟乙酸盐在此将上文提到的公开出版物全部引入本文以作为参考文献，这与分别引用每篇出版物作为参考文献是一样的。

Claims (16)

1、式Ⅰ化合物，
Figure 9881265300021
其中
残基R1a、R1b、R1c和R1d中的两个彼此独立地是氢、F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、CF3、苯基、苯基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷氧基、苯氧基-、苯基-(C1-C4)-烷氧基-、OH、NO2、-NR5aR5b、-NR5b-SO2-R6a、-S-R6b、-SOn-R6c、-SO2-NR5aR5b、-CN或-CO-R7，其中的n是1或2，这两个残基是相同或不同的，残基R1a、R1b、R1c和R1d中的另外两个是氢；
R5a是氢、(C1-C4)-烷基、苯基、苯基-(C1-C4)-烷基-、甲酰基、((C1-C4)-烷基)羰基-、苯基羰基-、苯基-((C1-C4)-烷基)羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-或苯基-((C1-C4)-烷氧基)羰基-；
R5b是氢、(C1-C4)-烷基、苯基或苯基-(C1-C4)-烷基-；
R6a是(C1-C4)-烷基、苯基、苯基-(C1-C4)-烷基-或苯基-NH-；
R6b是(C1-C4)-烷基、苯基或苯基-(C1-C4)-烷基-；
R6c是羟基、(C1-C4)-烷基、苯基或苯基-(C1-C4)-烷基-；
R7是羟基、(C1-C4)-烷氧基、苯基-(C1-C4)-烷氧基-或-NR5aR5b；
其中所有的残基R5A、R5b、R6A、R6b、R6c和R7如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且各自可以是相同或不同的；
其中存在于残基R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、R6a、R6b、R6c和R7中的苯基表示未取代的苯基残基或者被一个或两个相同或不同的取代基取代的苯基残基，取代基选自由(C1-C4)-烷基、F、Cl、Br、CF3、(C1-C4)-烷氧基、NO2、OH、NH2和CN组成的系列；
残基R2和R3之一是-(CH2)p-CO-R8，另一个是氢、F、Cl、Br、(C1-C4)-烷基或-(CH2)p-CO-R8，
或者R2和R3共同构成式-CH2-CH2-N(-CO-R20)-CH2-的基团，其中的R20是苯基、苯基-(C1-C4)-烷基-、吡啶基或吡啶基-(C1-C4)-烷基-，其中各苯基残基是未取代的或者被R15a取代，各吡啶基残基是未取代的或者在氮原子上被R14取代；
p是0、1或2；
R8是-NR9R10、-OR10或-S-(C1-C4)-烷基，其中的残基R8如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；
R9是氢、(C1-C4)-烷基-、羟基羰基-(C1-C4)-烷基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-(C1-C4)-烷基-或氨基羰基-(C1-C4)-烷基-；
R10是氢、(C1-C10)-烷基-、苯基、萘基、苯基-(C1-C4)-烷基-、萘基-(C1-C4)-烷基-、吡啶基或残基Het，其中的(C1-C10)-烷基-残基和各苯基与萘基残基是未取代的或者被一个、两个或三个相同或不同的残基R11取代，其中的吡啶基残基是未取代的或者在氮原子上被R14取代，其中的Het是未取代的或者被R15a取代；
或者R9和R10以及它们所结合的氮原子共同构成一个5元或6元饱和杂环，该杂环可以在环中含有另外一个氮原子，该杂环是未取代的或者被R15a或-CO-R7取代；
Het是5元或6元饱和杂环的残基，该杂环含有1或2个相同或不同的环杂原子，杂原子选自由氮、氧和硫组成的系列；
R11是-N(R12)2，-OR12，-CO-N(R13)2，-CO-R7，R15b，(C1-C14)-烷基，未取代的或者被一个、两个或三个相同或不同的残基R15b取代的苯基，未取代的或者被一个、两个或三个相同或不同的残基R15b取代的萘基，未取代的或者被一个、两个或三个相同或不同的残基R15b取代和/或在氮原子上被R14取代的喹啉基，未取代的或者被一个、两个或三个相同或不同的残基R15b取代和/或在氮原子上被R14取代的异喹啉基，未取代的或者在氮原子上被R14取代的吡啶基，或者是未取代的或者被R15a取代的Het，其中的残基R11如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；
各残基R12独立于另一个残基R12所示含义，是氢、(C1-C4)-烷基、苯基、苯基-(C1-C4)-烷基-、萘基、萘基-(C1-C4)-烷基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯烷基-(C1-C4)-烷基-或哌啶基-(C1-C4)-烷基-，其中各吡咯烷基残基和各哌啶基残基是未取代的或者在氮原子上被苯基-(C1-C4)-烷基或R15a取代；
各残基R13独立于另一个残基R13所示含义，是氢、(C1-C4)-烷基、苯基、苯基-(C1-C4)-烷基-、萘基或萘基-(C1-C4)-烷基，或者两个残基R13以及它们所结合的氮原子共同构成一个5元或6元饱和杂环，该杂环可以在环中含有另外一个氮原子或氧原子，该环中另外的氮原子是未取代的或者被(C1-C4)-烷基或苯基-(C1-C4)-烷基-取代；
R14是(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烯基、(C1-C6)-炔基、苯基-(C1-C6)-烷基或((C1-C6)-烷氧基)羰基-(C1-C6)-烷基，其中存在于R14中的苯基表示未取代的苯基残基，这些残基在杂环残基的氮原子上的取代导致形成带正电荷基团，具有X-作为抗衡离子；或者R14是氧(Oxido)，在杂环残基的氮原子上的这种取代导致形成N-氧化物；其中的残基R14如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；
R15a是(C1-C6)-烷基、((C1-C6)-烷基)-C(=NH)-、-(CH2)t-N(R16)2、-(CH2)t-N+(R16a)2(-O-)、-(CH2)t-N+(R16a)3X-、-(CH2)t-NHR17、-(CH2)t-CN、-(CH2)t-CS-N(R18)2、-(CH2)t-C(=NR17)-NHR17或-(CH2)t-NH-C(=NR17)-NHR17，其中的((C1-C6)-烷基)-C(=NH)-是与环氮原子结合的，其中的残基R15a如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；
R15b是(C1-C6)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、F、Cl、Br、I、NO2、-(CH2)t-N(R16)2、-(CH2)t-N+(R16a)2(-O-)、-(CH2)t-N+(R16a)3X-、-(CH2)t-NHR17、-(CH2)t-CO-OR18、-(CH2)t-CO-N(R18)2、-(CH2)t-CN、-(CH2)t-CS-N(R18)2、-(CH2)t-C(=NR17)-NHR17或-(CH2)t-NH-C(=NR17)-NHR17，其中的烷基可以被氟取代1、2、3、4、5、6或7次，其中的残基R15b如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；
t是0、1、2或3，其中的数字t如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；
各残基R16独立于另一个残基R16所示含义，是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烯基、(C1-C6)-炔基、苯基-(C1-C6)-烷基-或((C1-C6)-烷氧基)羰基-(C1-C6)-烷基，其中存在于R16中的苯基表示未取代的苯基残基，其中含有残基R16的基团如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；
各残基R16a独立于另一个残基R16a所示含义，是(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烯基、(C1-C6)-炔基、苯基-(C1-C6)-烷基-或((C1-C6)-烷氧基)羰基-(C1-C6)-烷基，其中存在于R16a中的苯基表示未取代的苯基残基，其中含有残基R16a的基团如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；
各残基R17独立于另一个残基R17所示含义，是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基-、(C1-C6)-烷氧基羰基-、(C1-C6)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基羰基-、苯基羰基-、苯氧基羰基-、苯基-(C1-C6)-烷氧基羰基-、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苯基-(C1-C6)-烷氧基-或氨基，另外在基团-(CH2)t-C(=NR17)-NHR17和-(CH2)t-NH-C(=NR17)-NHR17中，两个残基R17以及它们所结合的C(=N)-NH基团可以共同构成一个5元或6元杂环，其中存在于R17中的苯基表示未取代的苯基残基，其中含有残基R17的基团如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；
各残基R18独立于另一个残基R18所示含义，是氢或(C1-C4)-烷基；
A是一直接的键，饱和的或者含有一双键或叁键的二价-(C1-C4)-烷基-残基，-CO-，-SOr-、其中r是1或2，-CO-(C1-C4)-烷基-，-(C1-C4)-烷基-CO-，或者是-(C1-C4)-烷基-CO-NH-、其中的氮是与R4结合的；
R4是被一个残基R15c取代的苯基，并且可以另外被一个或两个取代基取代，取代基选自由(C1-C4)-烷基、F、Cl和Br组成的系列，或者R4是未取代的或在氮原子上被R14取代的吡啶基，或者R4是被R15d取代的残基Het；
R15c是-(CH2)t-N(R16)2、-(CH2)t-N+(R16a)2(-O-)、-(CH2)t-N+(R16a)3X-、-(CH2)t-NHR17、-(CH2)t-CN、-(CH2)t-CS-N(R18)2、-(CH2)t-C(=NR17)-NHR17或-(CH2)t-NH-C(=NR17)-NHR17；
R15d是((C1-C6)-烷基)-C(=NH)-、-(CH2)t-N(R16)2、-(CH2)t-N+(R16a)2(-O-)、-(CH2)t-N+(R16a)3X-、-(CH2)t-NHR17、-(CH2)t-CN、-(CH2)t-CS-N(R18)2、-(CH2)t-C(=NR17)-NHR17或-(CH2)t-NH-C(=NR17)-NHR17，其中的((C1-C6)-烷基)-C(=NH)-是与环氮原子结合的；
X-是生理学上可接受的阴离子；
以所有它们的立体异构形式及其任意比例的混合物存在，和它们的生理学上可接受的盐。
2、如权利要求1所要求保护的式Ⅰ化合物，其中的A是二价-(C1-C4)-烷基-残基，以所有它们的立体异构形式及其任意比例的混合物存在，和它们的生理学上可接受的盐。
3、如权利要求1和/或权利要求2所要求保护的式Ⅰ化合物，其中的R4是被一个残基R15c取代的苯基，以所有它们的立体异构形式及其任意比例的混合物存在，和它们的生理学上可接受的盐。
4、如权利要求1至3的一个或多个所要求保护的式Ⅰ化合物，其中的R15c是-(CH2)t-C(=NR17)-NHR17，以所有它们的立体异构形式及其任意比例的混合物存在，和它们的生理学上可接受的盐。
5、如权利要求1至4的一个或多个所要求保护的式Ⅰ化合物，其中的A是亚甲基残基-CH2-，R4是在间位被-C(=NR17)-NHR17取代的苯基，以所有它们的立体异构形式及其任意比例的混合物存在，和它们的生理学上可接受的盐。
6、如权利要求1至5的一个或多个所要求保护的式Ⅰ化合物，其中的R3是-CO-R8，以所有它们的立体异构形式及其任意比例的混合物存在，和它们的生理学上可接受的盐。
7、如权利要求1至6的一个或多个所要求保护的式Ⅰ化合物，其中的R2是氢、Cl或Br，以所有它们的立体异构形式及其任意比例的混合物存在，和它们的生理学上可接受的盐。
8、如权利要求1至7的一个或多个所要求保护的式Ⅰ化合物，其中的残基R1c和R1d是氢，以所有它们的立体异构形式及其任意比例的混合物存在，和它们的生理学上可接受的盐。
9、如权利要求1至8的一个或多个所要求保护的式Ⅰ化合物，其中的残基R1a和R1b之一是氢，另一个选自由氢、甲基、F、Cl、Br、I、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苯基-(C1-C4)-烷氧基-和-NHR5a组成的系列，以所有它们的立体异构形式及其任意比例的混合物存在，和它们的生理学上可接受的盐。
10、如权利要求1至9的一个或多个所要求保护的式Ⅰ化合物的制备方法，包括将式Ⅶ化合物与式HR8’化合物缩合得到式Ⅷ化合物，任选地将式Ⅷ化合物转化为式Ⅰ化合物，
Figure 9881265300071
其中的残基R8’可以是相同或不同的，并且可以具有权利要求1至9所示R8的含义，但是在R8’中，官能团也可以以随后转化为存在于R8中的最终官能团的基团的形式存在，其中的残基R40可以代表基团-A-R4或者可以代表随后转化为基团-A-R4的基团，其中的基团-COR41是相同或不同的，可以是羧基或其衍生物，其中的基团R1a、R1b、R1c和R1d是如权利要求1至9所定义的，或者它们之中的官能团也可以以被保护的形式或前体基团的形式存在。
11、药物组合物，包含一种或多种如权利要求1至9的一个或多个所要求保护的式Ⅰ化合物和/或其生理学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
12、如权利要求1至9的一个或多个所要求保护的式Ⅰ化合物和/或其生理学上可接受的盐，用作药物。
13、如权利要求1至9的一个或多个所要求保护的式Ⅰ化合物和/或其生理学上可接受的盐，用作Ⅹa因子抑制剂。
14、如权利要求1至9的一个或多个所要求保护的式Ⅰ化合物和/或其生理学上可接受的盐，用作血液凝块抑制剂。
15、如权利要求1至9的一个或多个所要求保护的式Ⅰ化合物和/或其生理学上可接受的盐，用于心血管疾患或血栓栓塞病症的治疗或预防。
16、如权利要求1至9的一个或多个所要求保护的式Ⅰ化合物和/或其生理学上可接受的盐，用于血栓形成、心肌梗塞、心绞痛、再狭窄或再闭塞的治疗或预防。
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