CN1278815A - 作为5－ht1a受体配体的3－氧代－2(h)－1,2,4－三嗪衍生物 - Google Patents

作为5－ht1a受体配体的3－氧代－2(h)－1,2,4－三嗪衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式Ⅰ的3－氧代－(2H)－1,2,4－三嗪新型衍生物,其中R1表示氢原子(当A是视具体情况而定被取代的氮原子时);直链或支链C1－C4烷基;苯基C1－C4烷基,该苯核视具体情况而定被一个或多个基团如C1－C4烷基、C1－C3烷氧基、卤素或三氟甲基取代。R2表示氢原子;直链或支链C1－C4烷基;苯基或苯基C1－C4烷基,该苯核视具体情况而定被一个或多个基团如C1－C4烷基、C1－C3烷氧基、卤素或三氟甲基取代。A表示氧原子或视具体情况而定被取代的氮原子NR3。R3表示氢原子或甲基。B表示基团(Ⅱa),其中Ar本身表示芳香结构,如苯基、吡啶基或嘧啶基,其视具体情况而定被一个或多个基团如C1－C3烷基、C1－C3烷氧基、羟基、三氟甲基或卤素取代,而n可以是3至5的整数;(Ⅱb),其中Ar如式Ⅱa定义,m可以是1和2;(Ⅱc),其中R4表示氢原子或C1－C3烷基,而n是3至5的整数。

Description

作为5-HT1A受体配体的3-氧代-2(H)-1，2，4-三嗪衍生物
本发明的主题是新的、5位被官能团化的3-氧代-2(H)-1，2，4-三嗪衍生物，其制备及其治疗用途。
据称5-HT1A受体在多种疾病如高血压、性功能障碍、厌食或记忆力疾病中发挥作用。但是，显示5-HT1A受体参与的主要目标由中枢神经***的紊乱构成，例如焦虑和抑郁。建立在动物模型试验和临床研究基础上的假设表明可以用具有高亲和力、更具选择性和有效性的5-HT1A激动剂化合物更有效地治疗这些疾病。
3，5-二氧代-(2H，4H)-1，2，4-三嗪和3，5-二氧代-6-氨基-(2H，4H)-1，2，4-三嗪衍生物已申请专利保护(本申请人于06／07／93申请的FR 2707294和02／12／94申请的FR2727682)。
本发明化合物的特征在于对5-HT1A受体具有强亲和力，同时具有高度选择性，特别是对D2和α1受体，以及高度固有活性。
本发明的化合物对应于通式Ⅰ
Figure 9881102800061
其中
-R1表示：
·氢原子，当A是视具体情况而定被取代的氮原子时
·直链或支链C1-C4烷基
·C1-C4苯基烷基，该苯核视具体情况而定被一个或多个基团如C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、卤素或三氟甲基取代，
-R2表示：
·氢原子
·直链或支链C1-C4烷基
·苯基或苯基C1-C4烷基，该苯核视具体情况而定被一个或多个基团如C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、卤素或三氟甲基取代，
-A表示氧原子或视具体情况而定被取代的氮原子NR3，
-R3表示氢原子或甲基，
-B表示下式基团
其中Ar本身表示芳香结构，如苯基、吡啶基或嘧啶基，其视具体情况而定被一个或多个基团如C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基、三氟甲基或卤素取代，而n可以是3至5的整数。其中Ar如式Ⅱa定义，且其中m可以是1和2，
Figure 9881102800073
其中R4表示氢原子或C1-C3烷基，而n是3至5的整数。
本发明包括通式Ⅰ化合物与药用酸形成的无机或有机盐。
此外，本发明包括具有一个或多个不对称碳原子的这些化合物的多种对映体和非对映异构体，及其所有比例的混合物，特别是包括外消旋混合物。
合成
本发明的化合物可以按照不同方法制备。其可以使用下述合成路线或使用本领域技术人员已知的合成方法进行合成。
通式Ⅰ化合物的合成方法的特征在于通式Ⅲ的衍生物
Figure 9881102800074
与醇B-OH Ⅳ或胺BNHR3 Ⅴ缩合(方案1)，其中R1、R2、R3和B定义同上述通式Ⅰ。
按照其特征在于如下步骤的方法(方案1)制得化合物Ⅲ：
1-二羟乙酸与氨基硫脲缩合，随后用碱如氢氧化钠溶液处理，
2-在碱性含水介质中用碘代甲烷进行甲基化，然后用酸如氢氯酸处理，
3-在Lawesson′s试剂存在下在溶剂如吡啶中对5位进行硫化作用，
4-在碱性含水介质如氢氧化钠中用碘代甲烷进行甲基化，
5-在DMF中在NaH存在下，用卤代烷R1X对2位进行烷基化，其中X表示氯、溴或碘。
化合物Ⅲ的合成(方案1)
Figure 9881102800081
Figure 9881102800091
中间体Ⅲ与醇Ⅳ或胺Ⅴ的缩合反应在碱如氢化钠或叔丁醇钾存在下在二噁烷、THF或甲苯中进行。
视具体情况而定，具有一个或多个不对称碳原子的化合物的对映异构体或非对映异构体的拆分一般对终产物通过在手性柱上进行液体色谱来完成。
醇B-OH Ⅳ的合成
A-当B表示如下基团时
Figure 9881102800092
相应的醇
可以通过如下方法得到：
1)将哌嗪
Figure 9881102800094
用卤代醇Ⅶ OH-(CH2)n-Hal处理，
该反应在碳酸钾存在下以及当Hal是溴或氯时视具体情况而定在碘化钾存在下在回流乙腈中进行，
2)当n=4或5时，用内酯Ⅷ处理哌嗪Ⅵ，
Figure 9881102800101
该反应在Lewis酸如三氯化铝和处于二氯甲烷中的三乙胺存在下进行，再通过用氢化物如存在于THF中的氢化锂铝还原形成的酰胺Ⅸ，
3)当Ar表示嘧啶类杂环时，在溶剂如甲苯中，在胺如三乙胺存在下，用羟基烷基哌嗪X处理视具体情况而定被取代的2-氯嘧啶。
Figure 9881102800103
B-当B表示下式的基团时，
Figure 9881102800104
1)当m=1时，
按照辉瑞专利WO 9325552(1992)公开的方法，
2)当m=2时，在Swern条件下氧化醇Ⅺ，
并用Witting试剂如甲氧基甲基三苯基氯化鏻在THF中处理得到的醛Ⅻ，
Figure 9881102800106
随后在酸性含水介质中将所得烯醇醚ⅩⅢ水解，
Figure 9881102800107
得到相应的醛ⅩⅣ，
Figure 9881102800111
将其用氢化物如硼氢化钠在乙醇中还原得到醇。
C-当B表示下式基团时，
Figure 9881102800112
可以如下方式制备相应的醇：
Figure 9881102800113
1)按照段落A-2描述的方法处理苯并二噁烷甲基胺，
2)将苯并二噁烷甲醇与氨基醇OH-(CH2)n-NH2XV缩合。
胺B-NHR3Ⅴ的合成
1)当R3=H时，化合物Ⅴ是商购的胺或可以常规方式例如通过由中间体邻苯二甲酰亚胺制备伯胺来得到。
2)当R3=甲基时，
这些化合物由胺BNH2(其制备方法如上所述)制得：通过用甲酸酐在溶剂如吡啶中将此胺甲酰化，得到甲酰胺ⅩⅥ：
Figure 9881102800114
将其用氢化物如氢化锂铝在THF中还原。
下列实施例举例说明本发明，但并不对其范围进行限制。
元素分析和IR及NMR光谱证实本发明所得化合物的结构。
实施例1：2-甲基-5-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮(1)
a)5-硫代-4，5-二氢-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮(1a)
将98．3g(243mmol)Lawesson′s试剂加入2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮(50g，442mmol)的400ml吡啶溶液中。将此混合物回流4小时。减压蒸发溶剂后，将所得残余物溶于400ml水中。过滤分离形成的棕色沉淀。将这些结晶在水中回收并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(硫酸镁)后，浓缩至干，得到黄色结晶。
再用乙酸乙酯萃取此水溶液(400ml)，能再分离出固体部分。干燥后，得到共60g黄色结晶。
M．p．=239℃
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇：90／10，Rf=0．4。
b)5-甲基硫烷基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮(1b)
将化合物1a(30g，232mmol)和碘代甲烷(15．9ml，255mmol)置于300ml水中。加入18．6g(465mmol)氢氧化钠，并将此混合物室温下搅拌1小时。将此反应混合物在冰浴上冷却，用27ml乙酸中和至呈酸性，然后用二氯甲烷萃取。将此有机相干燥(硫酸镁)，并再浓缩至干。用***重结晶后，分离出29．9g化合物1b。
M．p．=171℃
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇：90／10，Rf=0．5。
c)2-甲基-5-甲基硫烷基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮(1c)
在氮气氛下，将氢化钠(60％在液体石蜡中，4．4g，110mmol)在50ml DMF中的悬浮液在冰浴中冷却至0℃。将在100ml DMF中稀释的化合物1b(15．9g，111mmol)滴加到此悬浮液中。随后室温下将此混合物搅拌1小时。
将此反应混合物浓缩至干后，在水中回收此残余物并用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸镁干燥并减压蒸发。
用乙醇／异丙醚结晶并干燥后，分离出13．9g产物1c，为米色结晶形式。
M．p．=106℃
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇：95／5，Rf=0．52。
d)4-羟基-1-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)丁-1-酮(1d)
在惰性(N2)气氛中，将三氯化铝(18．5g，138．8mmol)悬浮于100ml二氯乙烷中。向在冰浴中冷却至0℃的混合物中滴加在40ml二氯乙烷中稀释的三乙胺(22．3ml，160mmol)溶液。
让此混合物回到室温下，并滴加2-嘧啶基哌嗪(19．5g，119mmol)和丁内酯(8．2ml，107mmol)在80ml二氯乙烷中的溶液。
将此混合物室温下搅拌2小时，再倒在200ml冰上。用二氯甲烷萃取后，将此有机相干燥(硫酸镁)并浓缩至干，回收27g结晶，并不经进一步纯化直接用于下步反应。
e)4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)丁-1-醇(1e)
氮气氛下，将氢化锂铝(4．9g，129mmol)悬浮于100ml THF中。滴加在150ml THF中稀释的1d(27g，108mmol)，同时注意将温度维持在室温。将此混合物搅拌1小时，用少量水进行水解并用硫酸镁干燥。滤出铝盐后，将此滤液浓缩至干。将所得残余物通过硅胶闪式色谱(洗脱剂：二氯甲烷／甲醇：95／5)进行纯化。
得到17．3g黄色油状物。用富马酸在乙醇中成盐后，得到白色固体。
M．p．=112℃
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇／氢氧化铵：90／9／1，Rf=0．54。
f)2-甲基-5-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮(1)
在惰性气氛中，将氢化钠(60％在石蜡油中，0．68g，17mmol)置于二甲氧基乙烷(DME)中。将化合物1e(碱形式，4．5g，19mmol)在20ml DME中的溶液滴加到冷却至0℃的此混合物中。
室温下将此反应混合物搅拌1小时，再使温度回到0℃。然后，滴加1c(3g，19．1mmol)的40ml DME溶液。随后，使反应混合物的温度回到室温，并维持搅拌1小时。
真空抽滤出无机产物，并将滤液浓缩至干。将所得残余物通过硅胶闪式色谱(洗脱剂：二氯甲烷／甲醇：95／5)纯化，可分离出可结晶的黄色油状物。
用丙酮重结晶后，得到2g化合物1。
M．p．=134℃
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇：90／10，Rf=0．46。
实施例2：2-甲基-5-[4-(4-[4-甲基嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基)丁氧基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮富马酸盐(2)
Figure 9881102800141
a)4-[4-(4-甲基嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]丁-1-醇(2a)
在碳酸钾(21．5g，155．5mmol)存在下，将4-甲基-2-哌嗪-1-基-嘧啶二盐酸盐(7g，38．8mmol)和2-氯丁醇(4．6ml，46mmol)置于150ml乙腈中将此混合物回流16小时。冷却后，滤除无机产物并将此滤液浓缩至干。
将所得残余物通过硅胶闪式色谱(洗脱剂：二氯甲烷／甲醇：90／10)纯化。得到4．7g白色结晶。
M．p．=76℃
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇：90／10，Rf=0．41。
b)2-甲基-5-[4-[4-(4-甲基嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基)丁氧基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮富马酸盐(2)
按照实施例1中步骤f所述方法通过采用4-[4-(4-甲基嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]丁-1-醇，然后通过富马酸在乙醇中成盐，制备此化合物。
M．p．=144℃
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇／氢氧化铵：90／9／1，Rf=0．7。
实施例3：5-[4-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]丁氧基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮富马酸盐(3)
此化合物按照下列方式制备：按照实施例1中步骤f描述的方法采用4-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]丁-1-醇(按照方法2a制备)和THF，并用富马酸在乙醇中成盐。
M．p．=180℃
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇／氢氧化铵：90／9／1，Rf=0．61。
实施例4：5-[4-[4-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]丁氧基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮富马酸盐(4)
Figure 9881102800152
此化合物按照下列方式制备：按照实施例1中步骤f描述的方法，用4-[4-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]丁-1-醇(按照方法2a制备)和THF，并用富马酸在乙醇中成盐。
M．p．=164℃
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇／氢氧化铵：90／9／1，Rf=0．6。
实施例5：5-[4-[4-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]丁氧基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮(5)
此化合物按照下列方式制备：按照实施例1中步骤f描述的方法，用4-[4-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]丁-1-醇(按照方法2a制备)和二噁烷。
M．p．=101℃
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇：90／10，Rf=0．58。
实施例6：5-[4-[4-(4-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]丁氧基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮(6)
a)4-哌嗪-1-基-丁-1-醇(6a)
将哌嗪(50g，580mmol)置于500ml乙腈中，并将此混合物加热至60℃。加入碳酸钾(96g，694mmol)，并将此反应混合物回流。然后滴加4-氯丁醇(58ml，581mmol)，再回流4小时。
滤出无机产物后，将此滤液真空浓缩至干。将所得残余物通过硅胶闪式色谱(洗脱剂：二氯甲烷／甲醇／氢氧化铵：80／18／2)纯化，得到51g浅色油状物6a。
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇／氢氧化铵：80／18／2，Rf=0．40。
b)4-[4-(4-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]丁-1-醇(6b)
将化合物6a(30g，189mmol)和三乙胺(31．6ml，226mmol)置于甲苯中，然后将此混合物回流。再加入2，4-二氯嘧啶(28．2g，189mmol)，并回流3小时。
将此反应混合物浓缩至干后，将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液中回收，并用二氯甲烷萃取。将此有机相用硫酸镁干燥并浓缩至干。将所得残余物通过硅胶闪式色谱(洗脱剂：二氯甲烷／甲醇：95／5)纯化。得到9．13g产物6b，为油状物。
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇：95／5，Rf=0．56。
c)5-[4-[4-(4-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]丁氧基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮(6)
按照实施例1中步骤f描述的方法，用4-[4-(4-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]丁-1-醇(6b)和THF制备此化合物。
M．p．=96℃
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇／氢氧化铵：90／9／1，Rf=0．6。
实施例7：5-[4-[4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]丁氧基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮(7)
Figure 9881102800171
按照实施例6描述的方法，在步骤b中用5-氟-2-氯嘧啶制备此化合物。
M．p．=102℃
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇：90／10，Rf=0．46。
实施例8：2-丙基-5-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮富马酸盐(8)
Figure 9881102800172
按照实施例1中步骤f描述的方法，通过采用4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)丁-1-醇(按照实施例2a制备)和2-丙基-5-甲基硫烷基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮(按照实施例1c用碘代丙烷制备)在THF中反应，并用富马酸在乙醇中成盐制备此化合物。
M．p．=131℃
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇／氢氧化铵：90／9／1，Rf=0．55。
实施例9：2，6-二甲基-5-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮(9)
按照实施例1描述的方法，在步骤a中用6-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮，在步骤f中用4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)丁-1-醇(按照实施例2a的方法制备)和二噁烷制备此化合物。
M．p．=69℃
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇：90／10，Rf=0．47。
实施例10：2-甲基-6-苯基-5-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮(10)
Figure 9881102800182
按照实施例1描述的方法，在步骤a中用6-苯基-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮，在步骤f中用4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)丁-1-醇(按照实施例2a的方法制备)与二噁烷制备此化合物。
M．p．=99℃
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇：90／10，Rf=0．48。
实施例11：2-甲基-6-苄基-5-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮(11)
按照实施例1描述的方法，在步骤a中用6-苄基-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮，在步骤f中用4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)丁-1-醇(按照实施例2a的方法制备)和二噁烷制备此化合物。
M．p．=86℃
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇：90／10，Rf=0．33。
实施例12：2-苄基-5-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-2H-
按照实施例1描述的方法，在步骤c中用苄基氯，在步骤f中用4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)丁-1-醇(按照实施例2a的方法制备)和二噁烷制备此化合物。
M．p．=86℃
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇：90／10，Rf=0．38。
实施例13：2-甲基-5-[3-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮富马酸盐(13)
Figure 9881102800201
按照实施例1中步骤f描述的方法，用4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)丙-1-醇(按照实施例2a的方法由3-氯丙醇制备)和二噁烷制备此化合物，然后用富马酸在甲醇中成盐。
M．p．=167℃
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇／氢氧化铵：90／9／1，Rf=0．60。
实施例14：2-甲基-5-[5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)戊氧基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮(14)
Figure 9881102800202
按照实施例1中步骤f描述的方法，用4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)戊-1-醇(按照实施例2a的方法由5-氯戊醇制备)和二噁烷制备此化合物。
M．p．=98℃
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇／氢氧化铵：90／9／1，Rf=0．50。
实施例15：5-[4-[4-(3-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丁氧基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮富马酸盐(15)
Figure 9881102800203
按照实施例1中步骤f描述的方法，用4-(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丁-1-醇(按照实施例2a的方法制备)和THF制备，然后在乙醇中与富马酸成盐。
M．p．=146℃
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇：90／10，Rf=0．38。
实施例16：5-[4-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮富马酸盐(16)
Figure 9881102800211
按照实施例1中步骤f描述的方法，用4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丁-1-醇(按照实施例2a的方法制备)和二噁烷制备，然后在乙醇中与富马酸成盐。
M．p．=153℃
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇：90／10，Rf=0．47。
实施例17：5-[4-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁氧基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮富马酸盐(17)
按照实施例1中步骤f描述的方法，用4-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)丁-1-醇(按照实施例2a的方法制备)和二噁烷制备，然后在乙醇中与富马酸成盐。
M．p．=184℃
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇：90／10，Rf=0．65。
实施例18：4-[4-[4-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-[1，2，4]三嗪-5-基氧基)丁基]哌嗪-1-基]苄腈(18)
Figure 9881102800221
按照实施例1中步骤f描述的方法，用4-(4-(4-羟基丁基)哌嗪-1-基)苄腈(按照实施例2a的方法制备)和二噁烷制备此化合物。
M．p．=132℃
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇：90／10，Rf=0．56。
实施例19：5-[4-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁氧基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮富马酸盐(19)
按照实施例1中步骤f描述的方法，用4-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-醇(按照实施例2a的方法制备)和二噁烷制备，然后在甲醇中与富马酸成盐。
M．p．=149℃
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇：90／10，Rf=0．54。
实施例20：5-[4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烷-2-基甲基)氨基]丁氧基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮富马酸盐(20)
按照实施例1的方法，通过在步骤d中采用C-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲胺，然后在乙醇中与富马酸成盐制备此化合物。
M．p．=152℃
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇／氢氧化铵：90／9／1，Rf=0．58。
实施例21：(R)-5-[4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)氨基]丁氧基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮富马酸盐(21)
a)(R)-三氟甲磺酸2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基酯(21a)
在-5℃下，将（R)-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲醇(3．6g，21．7mmol)置于320ml二氯甲烷中。然后，滴加存在于20ml二氯甲烷中的三氟甲磺酸酐(3．3ml，19．7mmol)。将此混合物在-5℃下搅拌5小时。
将此反应混合物用50ml 1N盐酸和水依次洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并浓缩至干。将所得油状物21a不经进一步纯化直接用于下步反应。
b)(R)-4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)氨基]丁-1-醇(21b)
将化合物21a置于30ml二氯甲烷中。然后，向此反应混合物中滴加在10ml二氯甲烷中稀释的4-氨基丁醇(3．6ml，38．90mmol)。室温下将此混合物搅拌14小时。
将此反应混合物浓缩至干，并在水中回收此残余物。用二氯甲烷萃取后，用硫酸镁干燥有机相并浓缩至干，得到油状物。将其通过硅胶闪式色谱(洗脱剂：二氯甲烷／甲醇／氢氧化铵：90／9／1)纯化。得到2．5g浅色油状物21b。
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇／氢氧化铵：90／9／1，Rf=0．33。
c)(R)-5-[4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)氨基]丁氧基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮富马酸盐(21)
按照实施例1中步骤f的方法，用氨基醇21b和二噁烷，然后在甲醇中与富马酸成盐，得到目的化合物。
M．p．=137℃
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇／氢氧化铵：90／9／1，Rf=0．65。
实施例22：(S)-5-[4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)氨基]丁氧基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮富马酸盐(22)
Figure 9881102800241
按照实施例21所述方法，用(S)-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基)甲醇制得此化合物。
M．p．=135℃
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇／氢氧化铵：90／9／1，Rf=0．59。
实施例23：反式-2-甲基-5-(2-嘧啶-2-基-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮(23)
按照实施例1中步骤f的方法，用反式-(2-嘧啶-2-基-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基)甲醇和叔丁醇钾制备此化合物。
M．p．=140℃
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇：90／10，Rf=0．35。
实施例24：反式-2-甲基-5-[2-(2-嘧啶-2-基-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基)乙氧基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮(24)
a)2-嘧啶-2-基-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲醛(24a)
在-50℃下将草酰氯(6．2ml，68．9mmol)置于220ml二氯甲烷中。加入在25ml二氯甲烷中稀释的DMSO(10ml，140．9mmol)。维持温度在-50℃下，向此混合物中滴加在30ml二氯甲烷中稀释的反式-(2-嘧啶-2-基-八氢吡啶并[1，2a]-吡嗪-7-基)甲醇。
在-50℃下搅拌0．5小时后，加入三乙胺(40．8ml，293mmol)，并让反应混合物的温度回到室温。
用水洗涤此反应混合物，并用硫酸镁干燥有机相，然后浓缩至干。将所得油状物24a通过闪式色谱纯化，二氯甲烷／甲醇：90／10。
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇／氢氧化铵：90／9／1，Rf=0．24。
b)(2-嘧啶-2-基-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基)乙醛(24b)
在0℃下，在惰性气氛中，将甲氧基甲基三苯基氯化鏻(41．4g，120．8mmol)和二异丙基胺(11．6ml，88．5mmol)置于180ml THF中。滴加正丁基锂(1．6M THF溶液，55．2ml，88．3mmol)，将此混合物室温下搅拌1小时。让此反应混合物的温度回到0℃，并滴加在120ml THF中稀释的24a。将此混合物室温下搅拌过夜，然后浓缩至干。
在水中回收此残余物并用乙酸乙酯萃取。用酸性水(pH=1)洗涤此有机相。用乙酸乙酯洗涤水相，然后让pH值到达12(用浓氢氧化钠溶液)，并用二氯甲烷萃取。将这些有机相干燥(硫酸镁)，并蒸发至于。将所得油状物通过硅胶闪式色谱(洗脱剂：二氯甲烷／甲醇：90／10和乙酸乙酯／丙酮：50／50)纯化两次。得到6．3g黄色油状物。
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇／氢氧化铵：90／9／1，Rf=0．34。
c)2-(2-嘧啶-2-基-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基)乙醇(24c)
将硼氢化钠(1g，10．2mmol)置于30ml乙醇中，然后滴加在40ml乙醇中稀释的24b(6．3g，24．2mmol)。将此混合物室温下搅拌过夜，并用水水解。
用二氯甲烷萃取后，将此有机相干燥(硫酸镁)并浓缩至干。将所得残余物通过硅胶闪式色谱(洗脱剂：二氯甲烷／甲醇：90／10)纯化。得到4．5g黄色油状物。
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇：90／10，Rf=0．12。
d)反式-2-甲基-5-[2-(2-嘧啶-2-基-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基)乙氧基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮(24)
按照实施例1中步骤f描述的方法，用醇24c和二噁烷制备此化合物。
M．p．=145℃
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇：90／10，Rf=0．33。
实施例25：反式(-)2-甲基-5-[2-(2-嘧啶-2-基-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基)乙氧基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮(25)
按照实施例24制备的外消旋混合物通过制备HPLC色谱(二氧化硅接枝Chiracel 0D-20μm，洗脱剂：己烷／异丙醇：65／35和1／1000的二乙胺)分离出油状物，并再次通过闪式色谱(洗脱剂：二氯甲烷／甲醇：90／10)纯化。用***／异丙醚混合物结晶后，得到0．31g白色结晶。
M．p．=145℃
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇：90／10，Rf=0．36。
实施例26：反式-(+)-2-甲基-5-[2-(2-嘧啶-2-基-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基)乙氧基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮(26)
Figure 9881102800262
此化合物按照实施例25描述的方法分离。得到0．42g白色固体。
M．p．=146℃
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇：90／10，Rf=0．36。
实施例27：2-甲基-5-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)丁基氨基]-
Figure 9881102800271
a)4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)丁胺(27a)
将嘧啶-2-基-哌嗪二盐酸盐(17．5g，73．8mmol)和4-溴丁基邻苯二甲酰亚胺(25g，88mmol)置于200ml正丁醇中，并加热回流8小时。将此反应混合物浓缩至干后，将所得残余物在100ml乙二胺中回收，并加热回流5小时。
将此反应混合物真空浓缩，在碱性水溶液(pH=11)中回收此残余物，并用二氯甲烷萃取此水相。将有机相用硫酸镁干燥，然后浓缩至干。将所得残余物通过硅胶闪式色谱(二氯甲烷／甲醇／氢氧化铵：90／9／1)纯化，并得到10g对应于产物27a的油状物。
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇／氢氧化铵：80／18／2，Rf=0．24。
b)2-甲基-5-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)丁基氨基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮(27)
将胺27a(2．2g，9．3mmol)在1c(1．7g，11．2mmol)存在下置于30ml甲苯中，并将此混合物加热回流4小时。将此反应混合物真空浓缩至干，并用水／碳酸氢钠回收此残余物，用二氯甲烷萃取。将此水相用硫酸镁干燥，然后浓缩至干。将所得残余物通过硅胶闪式色谱(洗脱剂：二氯甲烷／甲醇：90／10)纯化，得到2．50g白色结晶。
M．p．=188℃
TLC，60 F 254 Merck硅胶
二氯甲烷／甲醇：90／10，Rf=0．26。
本发明化合物的药理实验表明其作为治疗活性化合物的优点。
与5-HT1A，D2多巴胺能和α1-肾上腺素能受体结合：
将得自重180-200g雄性Sprague-Dawley鼠[Ico：0FA SD(I．O．P．S．Caw)；Iffa Credo，France]的大脑保持在-70℃，并用于所有实验。
这些产物对多种受体的亲和性通过在表1概括的条件下进行放射性配体置换来测定。
通过Whatman GF／B过滤器真空下快速过滤停止该反应，并在25℃用2×5ml的Tris-HCl 50mM，pH 7．4缓冲液清洗试管。过滤器上收集的放射性通过液体闪烁技术在加入4ml液体闪烁体(Emulsifier Safe，Packard)后测定。所有实验都进行三次。
由置换实验，通过用EBDA(平衡结合数据分析)Radlig第4版非线性回归程序(Biosoft，Cambridge，UK；McPherson，1985)，评估这些产物的抑制常数(Ki)。
以至少3个实验的平均值±SEM的形式给出pKi(-log Ki)，见表2。
表1：与受体结合的实验条件
结合位点       [3H]配体          组织          孵育          非特异性结合   缓冲液  参考文献
KD(nM) 浓度(nM) 类型 浓度 时间(分钟) 温度(℃) 产物 浓度(μM)
5-HT1A  8-OH-DPAT(3.1) 0.2 皮层 10mg/ml     30     23  5-HT     10     A  Assié等欧洲药理学杂志304,15-21,1996
 D2  YM-09151-2(0.036) 0.05 纹状体 1mg/ml     60     23 (+)-布他拉莫     1     B  Assié等,欧洲药理学杂志237,183-189,1993
 α1 哌唑嗪(0.063) 0.1 皮层 5mg/ml     30     23 酚妥拉明     50     C  Assié和Koek，欧洲药理学杂志304,15-21,1996
缓冲液：(A)Tris HCl 50mM pH7．4，优降宁10μM，氯化钙4mM，0．1％
抗坏血酸；(B)Tris HCl 50mM pH7．4，氯化钠120mM，氯化钾5mM；(C)
Tris HCl 50mM pH7．4
表2
化合物序号     pKi
    5-HT1A     α1     D2
    123467151617192021222426丁螺旋酮氟噁克生     9．179．579．569．869．689．049．5810．129．899．519．979．4810．479．289．617．658．91     6．256．116．016．746．25     5．805．765．955．655．777．82
5-羟色胺能综合征
通过本发明化合物诱导5-羟色胺综合征的能力评价其中枢活性，该综合征的特征是：
-前爪交替弯曲和伸展(交互前爪步态：FPT)
-下唇缩回(LLR)
-动物位置或腹部表面与地面接触及后爪延伸(平躺体姿：FBP)。
评价5-HT综合征的这些实验用雄性鼠(Sprague-Dawley)按照F．C．Colpaert等描述的技术进行(《药物开发研究》，26，21-48，1992及M．S．Kleven等，J．P．E．T．，282，747-759，1997)。
本发明一些衍生物的活性剂量(ED50)，例如与参考产品如丁螺旋酮和氟噁克生比较的结果，见表3。
表3
5-HT综合征
化合物序号     ED50 mg／kg po
    FBP     LLR     FPT
    12346717202426丁螺旋酮氟噁克生     0．080．080．080．080．080．310．310．080．08＜0．04201．25     0．020．020．08＜0．040．080．080．08＜0．04＜0．04＜0．042．51．25     0．080．080．080．080．080．310．310．310．080．04＞405
抗抑郁活性：强迫游泳实验
按照R．Porsolt等描述的方法(欧洲药理学杂志，47，379-391，1978)检测本发明的化合物。
在固定时间内，与对照动物比较，根据表现出显著降低的动物(p＜0．05)的百分率计算每种化合物的活性剂量(ED50)，见表4。
表4
    化合物序号     ED50 mg／kg po
    262426丁螺旋酮氟噁克生     0．040．630．040．04＞1601．25
不同实验的结果表明通式Ⅰ的化合物在体外具有对5-HT1A型5-羟色胺能受体的高度亲和力，并对α1和D2受体具有良好的选择性。在体内它们显示对5-HT1A受体的激动剂活性，并对行为模型，例如强迫游泳实验，具有强的活性。
因此，本发明的化合物可以用于治疗焦虑、抑郁、疼痛、神经变性疾病、精神***症、早老性痴呆和睡眠紊乱，用于调节食物的摄入，用于调节胃分泌并用于治疗血管、心血管及脑血管疾病，如高血压或偏头痛。
为了口服、直肠或非肠道给药，可以配制含通式Ⅰ化合物作为活性组分的药物制剂，例如，用于口服的胶囊、硬明胶胶囊、片剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆或混悬剂，且其中可以含有适当的赋形剂。
其还可与其它药物学和治疗可接受的活性组分结合。

Claims (8)

1．对应于通式Ⅰ的3-氧代-(2H)-1，2，4-三嗪新型衍生物及其治疗用无机或有机盐，
其中
-R1表示：
·氢原子，当A是视具体情况而定被取代的氮原子时
·直链或支链C1-C4烷基
·C1-C4苯基烷基，该苯核视具体情况而定被一个或多个基团如C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、卤素或三氟甲基取代，
-R2表示：
·氢原子
·直链或支链C1-C4烷基
·苯基或苯基C1-C4烷基，该苯核视具体情况而定被一个或多个基团如C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、卤素或三氟甲基取代，
-A表示氧原子或视具体情况而定被取代的氮原子NR3，
-R3表示氢原子或甲基，
-B表示下式基团
其中Ar本身表示芳香结构如苯基、吡啶基或嘧啶基，其视具体情况而定被一个或多个基团如C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基、三氟甲基或卤素取代，而n可以是3至5的整数，
其中Ar如式Ⅱa的定义，m可以是1和2，
其中R4表示氢原子或C1-C3烷基，而n是3至5的整数；
当通式Ⅰ的化合物包括一个或多个不对称碳原子时，它们可以以外消旋混合物及多种纯对映异构体或非对映异构体其混合物的形式存在。
2．权利要求1的化合物，其特征在于选自如下化合物：
2-甲基-5-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮；
2-甲基-5-[4-[4-(4-甲基嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基)丁氧基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮富马酸盐；
5-[4-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]丁氧基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮富马酸盐；
5-[4-[4-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]丁氧基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮富马酸盐；
5-[4-[4-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]丁氧基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮；
5-[4-[4-(4-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]丁氧基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮；
5-[4-[4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]丁氧基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮；
2-丙基-5-[4-(4-嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁氧基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮富马酸盐；
2，6-二甲基-5-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮；
2-甲基-6-苯基-5-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮；
2-甲基-6-苄基-5-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮；
2-苄基-5-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮；
2-甲基-5-[3-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮富马酸盐；
2-甲基-5-[5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)戊氧基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮；
5-[4-[4-(3-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丁氧基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮富马酸盐；
5-[4-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮富马酸盐；
5-[4-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁氧基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮富马酸盐；
4-[4-[4-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-[1，2，4]三嗪-5-基氧基)丁基]哌嗪-1-基]苄腈；
5-[4-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁氧基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮富马酸盐；
5-[4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)氨基]丁氧基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮富马酸盐；
(R)-5-[4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)氨基]丁氧基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮富马酸盐；
(S)-5-[4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)氨基]丁氧基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮富马酸盐；
反式-2-甲基-5-(2-嘧啶-2-基-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮；
反式-(-)-2-甲基-5-[2-(2-嘧啶-2-基-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基)乙氧基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮；
反式-(+)-2-甲基-5-[2-(2-嘧啶-2-基-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基)乙氧基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮；
2-甲基-5-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-2-基)丁基氨基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮。
3．权利要求1或2的化合物的制备方法，其特征在于用醇B-OH Ⅳ或胺BNHR3 Ⅴ在碱如氢化钠或叔丁醇钾存在下在二噁烷、四氢呋喃或甲苯中处理通式Ⅲ的衍生物：
Figure 9881102800051
其中R1、R2、R3和B如权利要求1定义。
4．权利要求1或2的化合物在制备用于治疗需要5-HT1A受体激动剂的疾病的新药物中的用途。
5．权利要求1或2的化合物在制备例如用于治疗焦虑、抑郁、疼痛、神经变性疾病、精神***症、早老性痴呆和睡眠紊乱，用于调节食物的摄入，用于调节胃分泌并用于治疗血管、心血管及脑血管疾病的新药物中的用途。
6．药物组合物，其特征在于含有权利要求1或2的化合物作为活性组分。
7．权利要求6的药物组合物，其特征在于含有权利要求1或2的化合物及与其合用的任何适当的赋形剂。
8．权利要求6或7的药物组合物，其特征在于含有权利要求1或2的化合物及与其结合的其它活性组分。
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