JP5038130B2 - 直接圧縮性リン酸三カルシウム - Google Patents

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Description

本発明は、直接圧縮性錠剤において使用するためのリン酸三カルシウムに関する。
発明の背景
リン酸三カルシウムは、医薬用途において賦形剤として幅広く使用されている。
カルシウム及びリン酸を供給するミネラル栄養補助食品の価値を確立する最近の研究は、リン酸カルシウムが主な成分である経口投薬形態、例えば錠剤又はキャプレット、及び噛める経口投薬形態、例えば噛める錠剤、の製造に興味を起こさせている。
しかしながら、経口投薬形態における主な成分としてリン酸三カルシウムを使用する試みは、望ましくない低硬度を示す錠剤という結果となった。更に、リン酸カルシウムを用いて製造された噛める錠剤は、「ザラザラした」又は「チョークのような」望ましくない食感を示す。
求められるのは、比較的高量のリン酸三カルシウムを含み、許容される硬度を含む良好な性質を示す経口投薬形態をつくる方法である。例えば良好な食感を含み、ザラザラ感及びチョークのような感じがないような許容される感覚を有する噛める錠剤に設計されているならば、そのような錠剤は、更に必要とされる。
発明の概要
第1の局面では、本発明は、圧縮性のリン酸三カルシウム集塊であって、以下：
リン酸三カルシウム粒子、その各々は外層を含み、及び
リン酸三カルシウム粒子の少なくとも1部分の外層の少なくとも1部分に支持された、ポリビニルピロリドン、カラゲナン又はグアールガムを含む結合剤
を含む、前記集塊に関する。
第2の局面では、本発明は、圧縮性リン酸三カルシウム集塊の製造法であって、リン酸三カルシウム及びポリビニルピロリドン、カラゲナン又はグアールガムを含む結合剤の水溶液を噴霧乾燥するステップを含む、前記方法に関する。
第3の局面では、本発明は、直接圧縮性カルシウム栄養補助食品組成物であって、当該組成物の100パーツ・パー・ウェイト（「pbw」）基準で、以下：
リン酸三カルシウム粒子を含む約20〜約80 pbwの集塊、当該粒子の各々は外層を含み；
リン酸三カルシウム粒子の少なくとも1部分の外層の少なくとも1部分上に支持された、ポリビニルピロリドン、カラゲナン又はグアールガムを含む結合剤；
約79〜約10 pbwの、前記集塊以外の1以上のカルシウム含有材料の粒子；
約0.5〜約8 pbwの崩壊剤；及び
約0.5〜約2 pbwの滑剤
を含む、前記組成物に関する。
第4の局面では、本発明は、上記の直接圧縮性カルシウム栄養補助食品組成物を圧縮するステップを含む、カルシウム栄養補助食品組成物の経口投薬形態の製造法に関する。
第5の局面では、本発明は、上記の直接圧縮性カルシウム栄養補助食品組成物を圧縮することによって製造される、カルシウム栄養補助食品組成物の経口投薬形態に関する。
発明の詳細な説明及び好ましい実施態様
米国薬局方第26巻(「USP/NF 26」)又は食品用公定化学品集 第5版 (National Academy of Sciences, Washington, D.C.)(「FCC 第5版」)の規格を満たすリン酸三カルシウムは、本発明の集塊の成分として使用するために好適である。1つの実施態様では、リン酸三カルシウム粒子は、粒子の、重量で2%（「重量%」)以下、より典型的には0.6重量%以下が140メッシュ（約100μm）より大きな粒子サイズを有し、かつ粒子の5重量%以下、より典型的には2重量%以下が325メッシュ（約50μm）未満の粒子サイズを有する粒子サイズ分配を示す。
本明細書で用いる、「結合剤」は、圧縮性の本発明の組成物の酸性成分及び塩基性成分の混合物を固体の粘着性の集合体にならしめる任意の物質を意味する。好適な結合化合物は、例えば、ポリビニルピロリドン、グアールガム、アカシア、タラガタン、ゼラチン、多糖、例えばグルコース及びスクロース、デンプン、アルファデンプン、カラゲナン及びセルロース材料、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシアルキルセルロース化合物例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシエチルセルロース、並びにこれらの任意の組合せ、を含む。
1つの実施態様では、ポリビニルピロリドンは結合剤として用いられる。好適なポリビニルピロリドンは、約30,000以上の平均分子量を有するものである。1つの実施態様では、ポリビニルピロリドン結合剤は、約60,000以上、より典型的には約80,000以上の平均分子量（Mw）を有する。
別の実施態様では、グアールガム、修飾グアールガム又はこれらの混合物は、結合剤として用いられる。グアールガムは、豆科植物 Cyamopsis tetragonolobusの地下胚乳の水溶性分画を意味する。このガムは、1,4-β-D-マンノピラノシル単位と1,6-結合によって結合されるD-ガラクトピラノシル単位との直鎖から成り、D-がラクトースとD-マンノースとの比は約1:2である。グアールガムは、熱水又は冷水に分散可能な白っぽい粉末の形態をとることがある。修飾グアールガムは、例えば、カルボキシメチルグアール、カルボキシメチルヒドロキシプロピルグアール、カチオン性ヒドロキシプロピルグアール、ヒドロキシアルキルグアール例えばヒドロキシエチルグアール、ヒドロキシプロピルグアール、ヒドロキシブチルグアール及び高級ヒドロキシアルキルグアール、カルボキシアルキルグアール例えばカルボキシメチルグアール、カルボキシプロピルグアール、カルボキシブチルグアール及び高級アルキルカルボキシグアールを含む。好適なグアールゴムは、FCC，第5版の規格を満たし、噴霧乾燥工程で使用できる十分な低粘度を有する溶液を形成するグアールゴム及び修飾グアールゴムである。1つの実施態様では、グアールゴムは、約2,000,000ダルトン以下の平均分子量、より典型的には約200,000ダルトン〜約2,000ダルトンの平均分子量を有する。
1つの実施態様では、本発明の集塊は、組成物の100 pbw基準で、約90〜約99 pbw、より典型的には約93〜約98 pbw及び更に典型的には約95〜約97 pbwのリン酸三カルシウム、及び約10〜約1 pbw、より典型的には約7〜約2 pbw、及び更に典型的には約5〜約3 pbwの結合剤を含む。
リン酸三カルシウム及び結合剤の集塊は、任意の好適な凝集方法、例えば攪拌凝集法例えば流動床乾燥及び高剪断混合、圧力凝集法例えば圧縮、又は噴霧凝集法例えば噴霧乾燥、によって製造できる。1つの実施態様では、リン酸三カルシウム及び結合剤の集塊は、リン酸カルシウム及び結合剤の水溶液を噴霧乾燥することによって製造される。
1つの実施態様では、集塊粒子は、粒子の65重量パーセント（「wt%」）以下、より典型的には90 wt%が325メッシュ（約50μm)より大きな粒子サイズを有し、かつ粒子の10 wt%以下、より典型的には2 wt%が60メッシュ（約200μm)未満の粒子サイズを有する、粒子サイズ分配を示す。
リン酸三カルシウム及び結合剤の集塊は、他の成分、例えば粒子カルシウム含有材料、滑剤、崩壊剤及び流剤（flow agent）と好適な方法で混合して、本発明の直接圧縮性リン酸三カルシウムを提供できる。
1つの実施態様では、本発明の直接圧縮性カルシウム栄養補助食品組成物は、本発明の集塊以外の1以上のカルシウム含有材料の粒子を更に含む。好適なカルシウム含有材料は、カルシウムキレート例えばカルシウムタンパク質化合物、及びカルシウム塩例えば炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、リン酸三カルシウムもしくはリン酸二カルシウム二水和物又は無水リン酸二カルシウム及びクエン酸カルシウムマレイン酸塩を含む。
1つの実施態様では、本組成物は、粒子の15 wt%以下、より典型的には2.6 wt%が40メッシュ（約300μm）より大きな粒子サイズを有し、かつ5 wt%以下、より典型的には0.9 wt%が325メッシュ（約50μm）未満の粒子サイズを有する、粒子サイズ分配を示すリン酸三カルシウム粒子を含む。
1つの実施態様では、本発明の直接圧縮性カルシウム栄養補助食品組成物は、滑剤を更に含む。本発明で用いる「滑剤」は、本発明の組成物と、当該組成物を圧縮形に圧縮するために用いられる器具表面との間の摩擦を減少させる物質を意味する。
好適な滑剤は、例えば脂肪酸例えばパルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、水素化植物油、脂肪酸のトリグリセリド、脂肪酸の金属塩例えばステアリン酸亜鉛及びステアリン酸マグネシウム、グリコール例えばポリエチレングリコール及びタルク並びにそれらの組合せを含む。1つの実施態様では、本発明の組成物の滑剤成分は、ステアリン酸マグネシウムを含む。
1つの実施態様では、本発明の組成物は、組成物の100 pbw基準で、約0.05〜約5 pbw、より典型的には約0.1〜約3 pbw及び更により典型的には約0.2〜約2 pbwの滑剤を含む。
1つの実施態様では、本発明の直接圧縮性カルシウム栄養補助食品組成物は、崩壊剤を更に含む。本明細書で用いる「崩壊剤」は、実質的に水に不溶性であるが水中で膨らむことができる物質を意味する。崩壊剤は、本発明の組成物の圧縮形の水性媒体中での崩壊及び分解を促進するために役立つ。圧縮された投与形態、例えば本発明の組成物から形成される錠剤の水性媒体中での崩壊及び分解を促進するために、実質的に水に不溶性であるが水中膨らむことができる薬学的に許容される化合物は、本発明の組成物の崩壊として好適である。好適な崩壊剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、微結晶性セルロース、大豆タンパク質、アルギン酸、架橋ポピドンとしても公知の架橋ポリビニルピロリドン及び架橋クロスカルメロースナトリウムとしても公知の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、並びにそれらの組合せを含む。1つの実施態様では、本発明の組成物の崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムを含む。
1つの実施態様では、本発明の組成物は、組成物の100 pbw基準で、約0.05〜約5 pbw、より典型的には約0.1〜約4 pbwの崩壊剤を含む。
1つの実施態様では、直接圧縮性カルシウム栄養補助食品組成物は、組成物の100 pbw基準で、以下：
約15〜約75 pbw、より典型的には約30〜約60 pbwの、本発明に従う集塊；
約85〜約25 pbw、より典型的には約70〜約40 pbwの、カルシウム含有材料の粒子、典型的には当該集塊以外のリン酸三カルシウム；
約0.05〜約5 pbw、より典型的には約0.1〜約4 pbwの崩壊剤；及び
約0.05〜約5 pbw、より典型的には約0.1〜約3 pbw、更により典型的には約0.2〜約2 pbwの滑剤、を含む。本発明の直接圧縮性カルシウム栄養補助食品組成物は、慣用的方法例えば錠剤圧縮法を用いて完成した経口投与形態、例えば錠剤及びキャプレットを製造するために有用であり、キャッピングが起こりにくい。
本発明の経口投与形態は、高硬度、低破砕性及び良好な崩壊性を示す。本発明の噛める錠剤投与形態は、非常に良好な食感を示し、ザラザラした感じ及びチョークのような感じをほとんど示さない。本明細書でいう「硬度」は、シュロニガー型 2E 錠剤硬度テスターを用いて測定される。
1つの実施態様では、経口投与形態は、15キロポンド（「kp」）以上、より典型的には約20〜約30 kp、更により典型的には約24〜約28 kpの硬度を示す。
別の実施態様では、本発明の経口投与形態は、10 kp以上、より典型的には約12〜約22 kp、更により典型的には約14〜約16 kpの硬度を示す噛める錠剤である。
本明細書でいう「破砕性」は、米国薬局方1216錠剤破砕性試験(USP 25)に従って測定され、損耗率として表される。1つの実施態様では、本発明の経口投薬形態は、1%未満、より典型的には約0.6%未満、更により典型的には約0.2%未満の破砕性を示す。
本明細書でいう「崩壊」は、米国薬局方試験方法番号701（USP 26）に従って測定され、特定の器具を用いて37±2℃で水に浸漬した時に、錠剤が試験篩を通過するより小さな破片に崩壊するために必要とされる時間とし、秒で表される。1つの実施態様では、本発明の経口投与形態は、90秒、より典型的には60秒未満の崩壊を示す。
本明細書で用いる「キャッピング」は、圧縮後に錠剤破片の分離又は錠剤本体の積層による、錠剤の物理的に完全な状態の喪失を意味する。
実施例 1〜3
実施例1〜3の圧縮性リン酸三カル集塊は、100 pbwのスラリー基準で、33.6 pbwのリン酸三カルシウム(「TCP」)粒子、64.2 pbwの水、及び2.2 pbwの、ポリビニルピロリドン K30 (「PVP30」)、ポリビニルピロリドン K90 (「PVP90」)又はグアールガムである3つの結合剤の内の1つ、を含むスラリーを噴霧乾燥することによってそれぞれ製造した。噴霧乾燥は、以下の条件を使用して、Niro Mobile Minor研究用噴霧乾燥器で行った。
Figure 0005038130
リン酸三カルシウム粒子及び集塊の各々に関する粒子サイズ分配を以下の表Iに示す。
Figure 0005038130
実施例 1B〜3B及び比較例 C1 B
実施例1〜3の集塊をリン酸三カルシウム、崩壊剤(AC-DI-SOL, FMC Biopolymer社製)及び滑剤(ステアリン酸マグネシウム)と、以下の表IIに示す相対的量(それぞれをpbw成分/100 pbw調合物で示す)で混合して、比較例 C1 B及び実施例 1B〜3Bの直接圧縮性剤を製造した。
Figure 0005038130
実施例 1C〜3C及び比較例 C1 C
比較例 C1 B及び実施例 1B〜3Bの直接圧縮性剤は、それぞれ、錠剤圧縮機(Manesty Betapress)で0.312" x 0.750"筒型に圧縮し、比較例 C1 B及び実施例 1C〜3Cの錠剤を製造した。
シュロニガー型 2E 錠剤硬度テスターで錠剤の硬度を測定し、キロポンド(kp)で表した。
米国薬局方1216錠剤破砕性試験(USP 25)に従って錠剤の破砕性を測定し、%損耗率で示した。
米国薬局方試験法番号701(USP 26)に従って錠剤の崩壊性を測定し、特定の機器を用いて37±2℃の水に浸漬した時に試験篩を通過するより小さな破片に錠剤を崩壊させるために必要とされる時間（秒）で示した。いくつかの異なった錠剤化条件下での、比較例C1 C及び実施例1C、2C及び3Cに関する、錠剤化条件、%キャッピング、及び厚さ、硬度、破砕性及び崩壊性のような錠剤特性を、以下の表III〜VIに示す。
Figure 0005038130
Figure 0005038130
Figure 0005038130
Figure 0005038130
結果は、慣用的なリン酸三カルシウムで作られた類似の錠剤に比べて、本発明のリン酸三カルシウム集塊を含む錠剤の硬度の増加を示した。
実施例 4
実施例4Aの直接圧縮性組成物を以下：
45.41 pbwの、実施例3に記載の方法に従って製造した集塊；
47.68 pbwのTRI-TAB（登録商標）リン酸三カルシウム(Rhodia社)；
4.01の追加の結合剤（カルボキシメチルセルロース (PH102) FMC社)；
0.17 pbwのビタミンD3 100；
2.02 pbwの崩壊剤 (「AC-DI-SOL」, FMC社)；
0.24 pbwのラウリル硫酸ナトリウム, NF21 (SLS, Stepanol WA-100 (Stepan社))；及び
0.48 pbwの滑剤 (ステアリン酸マグネシウム)
を混合して製造した。
0.312" x 0.750" キャプレット穿孔機を用いて錠剤圧縮機 (Manesty Betapress)で、実施例4Aの混合物を圧縮して、実施例4Bのキャプレットを製造した。
実施例4Bのキャプレットの硬度、厚さ、破砕性、キャッピング及び崩壊性を実施例1C〜3C及び比較例C1 Cで記載した方法に従って各々試験した。錠剤化条件及び試験結果を以下の表Vに示す。
Figure 0005038130
実施例 5
見掛け上、直径5/8"、厚さ0.3"及び重量2000mgの実施例5の噛める錠剤は、以下：
42.59 pbwの、実施例1に記載の方法に従って製造した 集塊；
51.69 pbwの追加の結合剤 (Xylitab 200 (Danisco))；
1.74 pbwの香料 (SD Cherry N&A (Virginia Dare))；
1.74 pbwのProsweet #875 (Virginia Dare)；
0.16 pbwのアスパルターム（登録商標）(Searle)；及び
2.06 pbwのステアリン酸マグネシウム
の混合物を、5/8"の丸い平面具を用いる錠剤圧縮機（「D」Express Press)で圧縮することによって製造した。
実施例5の錠剤は、実施例1C〜3C及び比較例C1 Cにおいて記載したように測定したところ、硬度12.5 kpを示した。実施例5の錠剤は、非公式の風味試験で、最小限のザラザラ感及びチョーク風味を示すことが分かった。

Claims (17)

  1. 圧縮性のリン酸三カルシウム集塊であって、当該集塊の100パーツ・パー・ウェイト（「pbw」）基準で、以下：
    90〜99 pbwのリン酸三カルシウム粒子、その各々は外層を含み、及び
    リン酸三カルシウム粒子の少なくとも1部分の外層の少なくとも1部分上に支持された、ポリビニルピロリドン、カラゲナン、グアールガム、修飾グアールガム、及びそれらの組合せからなる群より選ばれる、1〜10 pbwの結合剤を含み、
    ここで、当該集塊は、当該リン酸三カルシウム粒子及び当該結合剤を含むスラリー溶液を噴霧乾燥することによって製造される、集塊。
  2. 前記結合剤が、30,000以上の平均分子量数を有するポリビニルピロリドンを含む、請求項１記載の集塊。
  3. 直接圧縮性カルシウム栄養補助食品組成物であって、当該組成物の100パーツ・パー・ウェイト（「pbw」）基準で、以下：
    請求項１記載の20〜80 pbwの集塊；
    79〜10 pbwの、前記集塊以外の1以上のカルシウム含有材料の粒子；
    0.5〜8 pbwの崩壊剤；及び
    0.5〜2 pbwの滑剤
    を含む、組成物。
  4. 前記の、集塊以外の1以上のカルシウム含有材料の粒子が、カルシウムキレート、カルシウム塩及びそれらの組合せからなる群より選ばれる、請求項３記載の組成物。
  5. 前記の、集塊以外の1以上のカルシウム含有材料の粒子が、粒子の15重量%以下が40メッシュより大きな粒子サイズを有し、かつ粒子の5重量%以下が325メッシュ未満の粒子サイズを有する粒子サイズ分配を示すリン酸三カルシウム粒子を含む、請求項３記載の組成物。
  6. 前記滑剤が、脂肪酸、水素化植物油、脂肪酸のトリグリセリド、脂肪酸の金属塩、グリコール、タルク及びそれらの組合せからなる群より選ばれる、請求項記載の組成物。
  7. 前記崩壊剤が、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、微結晶性セルロース、大豆タンパク質、アルギン酸、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びこれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項３記載の組成物。
  8. 請求項３記載の直接圧縮性カルシウム栄養補助食品組成物を圧縮することを含む、カルシウム栄養補助食品組成物の経口投薬形態の製造法。
  9. 請求項３記載の組成物を圧縮することによって製造された、カルシウム栄養補助食品組成物の経口投薬形態。
  10. 10キロポンド以上の硬度を示す、請求項９記載の経口投薬形態。
  11. 15キロポンド以上の硬度を示す、請求項９記載の経口投薬形態。
  12. 1%未満の破砕性を示す、請求項９記載の経口投薬形態。
  13. 90秒未満の、米国薬局方試験法番号701（USP 26）に従って測定される崩壊時間を示す、請求項９記載の経口投薬形態。
  14. 圧縮性リン酸三カルシウム集塊を含む組成物を圧縮することによって製造された噛める経口投薬形態であって、当該圧縮性リン酸三カルシウム集塊は、当該集塊の100 pbw基準で、以下：
    90〜99 pbwのリン酸三カルシウム粒子、その各々は外層を含み、及び
    当該リン酸三カルシウム粒子の少なくとも1部分の外層の少なくとも1部分上に支持された、ポリビニルピロリドン、カラゲナン、グアールガム、修飾グアールガム、及びそれらの組合せからなる群より選ばれる、1〜10 pbwの結合剤を含み、
    ここで、当該集塊は、当該リン酸三カルシウム粒子及び当該結合剤を含むスラリー溶液を噴霧乾燥することによって製造される、経口投薬形態。
  15. 10キロポンド以上の硬度を示す、請求項１４記載の経口投薬形態。
  16. 12〜22キロポンドの硬度を示す、請求項１４記載の経口投薬形態。
  17. 14〜16キロポンドの硬度を示す、請求項１４記載の経口投薬形態。
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