CN1261883A - 新化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有药理活性的新化合物,它们的制备方法,含有它们的组合物以及它们在治疗CNS疾病中的用途。

Description

新化合物
本发明涉及具有药理活性的新化合物，它们的制备方法，含有它们的组合物以及它们在治疗CNS疾病中的用途。
EPA 0 021 580和EPA 0 076 072公开了具有抗心律失常活性的磺胺衍生物。现在已经发现了一类结构上有很大差异的化合物，其对5HT6受体具有拮抗活性。5HT6受体拮抗剂被认为对治疗某些CNS疾病有效，这些CNS疾病包括焦虑，抑郁，癫痫症，强迫观念与行为病，偏头痛，阿尔茨海默氏病，睡眠紊乱(包括24小时节律紊乱)，进食紊乱如食欲不振和食欲过盛，恐慌发作，滥用药物脱瘾如***，酒精，尼古丁和苯并二吖庚因，精神***症，以及与脊椎创伤和/或脑外伤如脑积水相关的疾病。人们希望本发明化合物能利于提高认知记忆力，还希望本发明化合物能用于治疗某些GI(肠胃)病，如IBS(过敏性肠综合征)。
因此，本发明首先是提供了式(I)化合物或其盐，
Figure A9880692100121
其中P是苯基，萘基，蒽基，双环杂环，三环杂芳香环或5-7员杂环，每个环含有1-4个选自氧，氮或硫的杂原子；A是单键，C1-6亚烷基，C1-6亚烯基；B是SO2；R1是卤素，任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基，C3-6环烷基，C2 -6链烯基，C2-6炔基，C1-6烷酰基，C1-6烷氧基，OCF3，羟基，羟基C1 -6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，硝基，氰基，NR10R11，其中R10和R11分别是氢，C1-6烷基或任选被取代苯基，SR11，其中R11定义如上，或者R1是任选被取代的苯基，萘基，双环杂环或5-7员杂环，其中每个环含有1-4个选自氧，氮或硫的杂原子，或者R1与第二个取代基R1一起形成-O-CH2-O-，-O-CH2CH2-O-，-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；n是0，1，2，3，4，5或6；R2是氢，C1-6烷基，芳基C1-6烷基，或与P一起形成5-8员环，该环可任选被一个或多个C1-6烷基取代；R3是氢，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷酰基，任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷氧基，羟基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基或芳基，或者与R5一起形成任选被一个或多个C1-6烷基取代的(CH2)2O(CH2)3O；R4是-X(CH2)p-R6，其中，X是单键，CH2，O，NH或N-烷基，p是0-6，而R6是任选取代的4-7员杂环，环中含有1-3个选自氮，硫和氧的杂原子，或R6是NR7R8，其中，R7和R8分别是氢，C1-6烷基或芳基C1-6烷基；及R5是基团R3，或与R3一起形成任选被一个或多个C1-6烷基取代的(CH2)2O或(CH2)3O。
无论是单独还是作为其它基团的一部分，C1-6烷基可以是直链或支链的。本文所用术语芳基包括苯基和萘基。当一个基团被定义为“任选被取代的”时，除非另有说明，合适的取代基包括卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷酰基，任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷氧基，羟基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，硝基，三氟甲基或氰基。
当P是双环杂环时，合适的例子有苯并噻酚，吲哚，喹啉或异喹啉。双环杂环还可以是部分饱和的。当P是三环杂芳香环时，合适的实例包括二苯并呋喃。合适的5-7员杂环包括噻吩基，呋喃基，吡咯基，***基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，噁二唑基，异噻唑基，异噁唑基，噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基和吡嗪基。杂环可以通过适当碳原子，或者如果有氮原子存在，通过氮原子与分子的其余部分相连。优选的P是苯基或萘基。
合适的A是单键，亚甲基或亚乙基，或-CH＝CH-基团。优选的A是单键或亚甲基。
当R1是双环杂环或5-7员杂环时，合适的实例包括在P定义中所列那些。
应该理解，当R1与第二种R1取代基结合时，两个取代基必须连到P环的相邻原子上。因此，当P是苯基时，亚甲基二氧基苯基，亚乙基二氧基苯基，1，2-二氢化茚和四氢萘都属于本发明范围。
合适的R1是氢，卤素，苯基，C1-6烷氧基，最优选OMe，SR11，最优选SMe或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基，例如，甲基或三氟甲基。优选的R1是卤素。优选的n是0，1，2，3或4。
合适的R2是氢，甲基或与基团P一起形成5-6员环。应该理解，当基团P和R2连在一起时，后者必须与P环上相邻的碳原子相连，即与基团A为相邻关系。
应该理解，当R3/R5基团连在一起时，这两个基团必须与苯环上相邻的碳原子相连。优选的R3是基团R5，尤其是氢。
优选的R4与取代基B是间位。优选的X是键，p是0，R6是任选取代的5-7员杂环。该杂环可以通过碳原子，或者如果存在氮原子，则通过氮原子与分子的其余部分相连。这些环上任选的取代基可以在碳原子和/或氮原子上，包括C1-6烷基，尤其是甲基或NR9R10，其中R9和R10分别为氢或C1-6烷基。更优选的R4是任选取代的哌嗪。最优选的R4是N-甲基哌嗪或NH-哌嗪。
优选的R5是与取代基B对位的。合适的R5是C1-6烷氧基，优选R5是甲氧基。
本发明具体化合物包括：4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-萘-1-基苯磺酰胺，N-(4-氯萘-1-基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(3-溴苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(3，4-二氯苄基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，6-氯-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吲哚，N-(3-氯苯基)-4-甲氧基-N-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉，N-(3-碘-4-甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(5-碘-2-甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，6-氯-1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-5-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚，7，8-二氯-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，7，8-二甲氧基-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，5-溴-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，8-氯-7-甲氧基-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，7-二甲氧基-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-7-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，8-溴-7-甲氧基-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，5，6-二氯-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，5，8-二甲氧基-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，6-碘-1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-5-甲硫基-2，3-二氢-1H-吲哚，N-(3，4-二氯苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(3-碘苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，6，7，8-三甲氧基-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-6-吡啶-3-基-2，3-二氢-1H-吲哚，2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-5-吡啶-3-基-2，3-二氢-1H-吲哚，1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，5-四氢吡咯并[2，3-f]吲哚，1-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉，N-(3-溴苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2-氟苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(2-三氟甲氧基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(2-溴-4-甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(4-碘苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(9，10-二氧-9，10-二氢蒽-1-基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(2-羟基甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-甲磺酰基苯基)-苯磺酰胺，4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)-苯磺酰胺，N-(2-乙基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，4-甲氧基-N-(2-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(3，4-二甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，4-甲氧基-N-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(3-氟-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，8-氯-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，N-(2-氯-4-氟苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(2-三氟甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-喹啉-7-基苯磺酰胺(E47)，N-(4-溴苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(3-溴-4-甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(3-溴-2-甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，4-甲氧基-N-(2-甲氧基二苯并呋喃-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(4-环己基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(2-碘苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(2-氯-4-碘苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，4-甲氧基-N-(3-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(3-乙基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(3-氯-4-溴苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(2-乙酰基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-苯基氨基苯基)-苯磺酰胺，4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-戊氧基苯基)-苯磺酰胺，4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-乙烯基苯基)-苯磺酰胺，4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-吡咯-1-基苯基)-苯磺酰胺，4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[4-(4-硝基苯基磺酰基)苯基]-苯磺酰胺，4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-噁唑-5-基苯基)-苯磺酰胺，N-(4-溴-3-三氟甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，4-甲氧基-N-(2，3-二甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-5-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吲哚，7-溴-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，5，8-二氯-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，5，7-二氯-1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉，1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉，1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉，6-氟-1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉，5-氯-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐，N-(2-异丙基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐，N-(4-氯萘-1-基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，4-甲氧基-N-萘-1-基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺，N-(3-氯-2-甲基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-2，3-二氢化茚-5-基-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2-氟苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，4-甲氧基-N-(2-甲基磺酰基苯基)-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-N-(2-三氟甲基苯基)苯磺酰胺，4-甲氧基-N-(2-甲基苯基)-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2-乙基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-N-(3-三氟甲基苯基)苯磺酰胺，N-(3，4-二甲基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2-溴苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(3，4-二氯苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(3-碘苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(3，5-二氯苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(3-氯苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2-氯-3-氟-4-甲基苯基)-4-甲氧基-3哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(4-氯-3-甲基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2-溴-4-甲基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2，5-二溴苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2，5-二氯苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2-氯-4-甲基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(4-溴苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2-异丙烯基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，4-甲氧基-N-(2-甲基-5-硝基苯基)-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(4-碘苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(4-叔丁基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(4-异丙基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(4-己基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2，4-二溴萘-1-基)-4-甲氧基-3哌嗪-1-基苯磺酰胺，4-甲氧基-N-(4-甲氧基联苯基-3-基)-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(3-氟-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-联苯基-2-基-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2-苄基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2-丙基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2-仲丁基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2-叔丁基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2-丁基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(5-碘-2-甲基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，6-氯-1-(4-甲基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-5-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐，6-碘-1-(4-甲基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-5-甲基磺酰基-2，3-二氢-1H-吲哚，6-溴-1-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉，8-氯-2-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，1-(4-甲基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-5-甲基-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吲哚，5，8-二甲氧基-2-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，5，8-二氯-2-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，N-(3-碘-4-甲基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，5，7-二氯-1-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉，N-(2-氯-3，5-二氟苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(4-氯-2-三氟甲氧基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2，4，5-三氯苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(3，5-二溴苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(3-溴-2，5-二氯苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2，3，5-三氯苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(5-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2-溴-3，5-二氯苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(3-溴-5，6-二氯苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2，5-二溴-3-氟苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2，5-二溴-3-氯苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2，3，5-三溴苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，6-碘-1-(4-甲基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚，5-碘-1-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚，7-溴-1-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉及它们的可药用盐。
式(I)化合物可以与酸形成酸加成盐，例如，与常用的可药用酸，如马来酸，盐酸，氢溴酸，磷酸，乙酸，富马酸，水杨酸，柠檬酸，乳酸，扁桃酸，酒石酸和甲磺酸。
式(I)化合物也可以形成溶剂化物，如水合物，而且本发明也扩展到这些形式。如果本文使用“式(I)化合物”一词，则应该理解为它包括这些形式。
某些式(I)化合物能够以立体异构体形式存在，包括非对映体和对映体形式，因此，本发明也扩展到每一个这些立体异构体形式和它们的混合物，包括外消旋体。不同的立体异构体形式可以用常规方法从一种分离得到另一种，或者通过立体有择或不对称合成得到任何一种式(I)化合物的异构体。本发明还包括所有互变异构形式和它们的混合物。
本发明还提供了制备式(I)化合物或其可药用盐的方法，该方法包括将式(II)化合物其中R1，R2，n，P和A同式(I)中定义，或它们的保护的衍生物，与式(III)化合物进行偶合反应，其中，B，R3，R4和R5同式(I)中定义，或它们的保护的衍生物，及L是离去基团，然后，任选以下步骤：·除去所有保护基，·形成可药用盐。
合适的离去基团包括卤素，特别是氯。式(II)和(III)化合物的反应是将两种试剂混合在一起进行的，任选在惰性溶剂，如二氯甲烷中，在有或没有适当的碱，如三乙胺(或吡啶)存在下进行。
本领域技术人员应该理解，有必要对某些基团进行保护。合适的保护基以及保护和脱保护方法是有机化学领域常用的，如GreeneT.W.，《有机合成中的保护基》(Protective groups in organicsynthesis)，New York，Wiley(1981)。
式(II)和(III)化合物是商品，或者可以根据已知方法或类似方法制备。例如，在制备R3是H，R5是OMe和R4是1-哌嗪的式(I)化合物时，人们发现，三氯乙酰基是式(III)化合物的中间体的适宜保护基。因此，将1-(2-甲氧基苯基)哌嗪与三氯乙酰氯在适当溶剂，如二氯甲烷中，在碱，如二异丙基乙胺存在下反应，得到2-(4-三氯乙酰基-哌嗪-1-基)茴香醚。用氯磺酸在0℃在适当惰性溶剂，如二氯甲烷中进行处理，得到3-(4-三氯乙酰基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯磺酰氯。该化合物与上述式(II)化合物进行偶合反应，然后用20％氢氧化钾水溶液处理，最后得到所要的化合物。
可药用盐可通过将化合物与适当酸或酸衍生物的常规反应制成。
式(I)化合物及其可药用盐具有5HT6受体拮抗活性，而且被认为对治疗某些CNS疾病有效，如对焦虑，抑郁，癫痫症，强迫观念与行为病，偏头痛，阿尔茨海默氏病，睡眠紊乱(包括24小时节律紊乱)，进食紊乱如食欲不振和食欲过盛，恐慌发作，滥用药物脱瘾如***，酒精，尼古丁和苯并二吖庚因，精神***症，以及与脊椎创伤和/或脑外伤如脑积水相关的疾病。人们还希望本发明化合物能用于治疗某些GI病如IBS。
因此，本发明还提供用作治疗物质，特别是用于治疗或预防上述疾病的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明提供了治疗或预防包括人在内的哺乳动物之上述疾病的方法，包括给患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备治疗或预防上述疾病的药物中的用途。
本发明还提供了药物组合物，它含有式(I)化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明药物组合物可以在室温和大气压下通过适当混合制备。该组合物通常适于口服，胃肠外或直肠给药，例如，制成片剂，胶囊剂，口服液，粉剂，颗粒剂，片剂，可再配粉剂，可注射或滴注溶液或悬浮液，或栓剂。通常优选可口服给药的组合物。
用于口服给药的片剂和胶囊剂可以是单剂形式，并含有常用的赋形剂，如粘合剂，填充剂，成片润滑剂，崩解剂和润湿剂。可以根据正常药物实践中已知的方法给片剂包衣。
口服液可以是，例如，水或油悬浮液，溶液，乳液，糖浆或酏剂，或是使用前可用水或其它适当载体再配的干燥产物。口服液中可以含有常用的添加剂，如悬浮剂，乳化剂，非水性载体(包括食用油)，防腐剂和，如果需要，常用矫味剂和调色剂。
对于胃肠外给药，可用本发明化合物或其可药用盐以及灭菌载体制成液体单位剂型。取决于所用载体及其浓度，本发明化合物可以悬浮于或溶解于载体。在制备溶液时，为了注射，可先将化合物溶解，无菌过滤，然后装到适当的小瓶或安瓿中，最后密封。为了更好，可以在载体中再溶进一些辅剂，如局部麻醉剂，防腐剂和缓冲剂。为了提高稳定性，可以在将组合物装进小瓶并真空除去水之后将其冻干。胃肠外悬浮液基本上是用同样方法制备，只是将化合物悬浮于而不是溶解于载体中，而且灭菌过程也不用通过过滤方法实现。可以在将化合物悬浮于灭菌载体之前将其暴露于环氧乙烷来实现灭菌。可在组合物中加入表面活性剂或润湿剂以提高化合物分布的均匀性。
根据给药方式，组合物中可以含有0.1-99重量％，优选10-60wt％，活性物质。
用于治疗上述疾病的化合物剂量将以常规方式，依据疾病的严重程度，患者体重，以及一些其它因素而改变。但是，作为总的指导，合适的单位剂量是0.05-1000mg，0.05-20.0mg更合适，例如，0.2-5mg；而且，单剂可以每日给药一次以上，例如，一天两或三次，使每天的总剂量在约0.5-100mg范围；而且这种治疗可以延续几周或几个月。
当根据本发明给药时，人们希望本发明化合物没有不可接受的毒性作用。
下列制备例和实施例解释了本发明化合物的制备过程。制备例12-(4-甲基哌嗪-1-基)茴香醚(D1)
氩气氛下用0.5小时向冰冷却及搅拌的氢化铝锂(7.9g，0.21mol)的无水四氢呋喃(150ml)悬浮液中加入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(10g，52mmol)的无水四氢呋喃(150ml)溶液。用0.25小时将甲酸乙酯(12.6ml，0.156mol)的无水四氢呋喃(25ml)溶液加到冰冷的混合物中，并将所得悬浮液在室温搅拌2小时。慢慢将稀氢氧化钠溶液(15％，8ml)加到冷混合物中，然后加水(24ml)，然后搅拌0.25小时。过滤所得混合物并将滤液浓缩成油，然后在二氯甲烷和水之间分配。干燥有机相并浓缩成油，经硅胶柱色谱纯化，甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物为无色油(5.7g，53％)。δH(250MHz，CDCl3)，2.36(3H，s)，2.63(4H，brs)，3.10(4H，brs)，3.86(3H，s)，6.84-7.03(4H，m)制备例23-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯磺酰氯(D2)
氩气氛下用10分钟将2-(4-甲基哌嗪-1-基)茴香醚(200mg，1mmol)分批加到冰冷却及搅拌的氯磺酸(1.2ml)中。将所得棕色溶液在0℃搅拌0.25小时，然后在室温搅拌1.25小时。将溶液慢慢倒在碎冰(50g)上。在混合物中加入二氯甲烷(50ml)，然后加入饱和碳酸钠溶液直到水相达到pH10。分离各相，水相进一步用二氯甲烷萃取。合并有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩成油。将该油与己烷(4ml)一起搅拌，得到标题化合物为奶油色固体(210mg，71％)。δH(250MHz，CDCl3)2.43(3H，s)，2.71(4H，brt，J＝4.2)，3.20(4H，br t，J＝4.2)，4.00(3H，s)，6.97(1H，d，J8.7)，7.48(1H，d，J2.2)，7.72(1H，dd，J2.2，8.7)，MS：m/z(MH+)＝305.制备例32-(4-三氯乙酰基哌嗪-1-基)茴香醚(D3)
氩气氛下用0.25小时将1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(7.0g)的二氯甲烷(30ml)溶液加到室温下搅拌的三氯乙酰氯(4.06ml)的二氯甲烷(40ml)溶液中。加入二异丙基乙胺(5.95ml)，然后整个搅拌18小时。用水(2×100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩反应混合物，得到标题化合物(D3)为油(11.2g，91％)。MH+337/339。制备例43-(4-三氯乙酰基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯磺酰氯(D4)
用0.3小时将2-(4-三氯乙酰基哌嗪-1-基)茴香醚(D3)(10g)的二氯甲烷(115ml)溶液加到冰冷却的氯磺酸(52ml)中。在0℃0.5小时后在室温放置1小时，然后将溶液倒在冰水(500g)和二氯甲烷(500ml)的混合物中，并快速搅拌。分离各相，用水(2×800ml)洗涤有机相，干燥(MgSO4)和浓缩，得到标题化合物(D4)为泡沫(6.0g，46％)。MH+435/437。制备例56-碘-2，3-二氢-1H-吲哚(D5)
用文献(《杂环》(Heterocycles)，1987，26，2817)所述方法制备该化合物。制备例65-碘-2，3-二氢-1H-吲哚(D6)
用文献(《化学药物通讯》(Chem.Pharm.Bull.)，1987，35，3146)所述方法制备该化合物。制备例73，5-二溴苯胺(D7)
将3，5-二溴硝基苯(《美国化学会志》(J.Amer.Chem.Soc.)，1950，72，793)(1.0g 3.6mmol)的甲醇(30ml)悬浮液分批加到60℃下搅拌着的铁粉(0.52g，9.3mmol)与氯化铵(50ml)饱和溶液的混合物中。将混合物加热回流2小时，过滤，并用二氯甲烷(2×70ml)萃取。干燥(Na2SO4)和真空浓缩有机萃取液，得到标题化合物(D7)为油(0.787g，87％)。MH+250/252。制备例82-溴-3，5-二氯-4-硝基苯胺(D8)
氩气氛下用20分钟将N-溴琥珀酰亚胺(2.6g，14.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(70ml)溶液加到室温中搅拌的2，5-二氯-4-硝基苯胺(3.0g，14.5mmol)的DMF(30ml)溶液中。搅拌18小时后将混合物倒进水(1L)中，并用二氯甲烷(500ml)萃取。用水(5×500ml)洗涤有机萃取液，干燥(MgSO4)并浓缩成油。将该油进行硅胶柱色谱纯化，乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到标题化合物(D8)为黄色固体(1.0g，24％)，MH+285/287。制备例93-溴-3，5-二氯硝基苯(D9)
将浓硫酸(2.2ml)慢慢加到2-溴-3，5-二氯-4-硝基苯胺(D8)(0.9g，3.1mmol)的乙醇(20ml)悬浮液中。将所得溶液加热回流，并分两批加入粉碎的亚硝酸钠(478mg，6.9mmol)。回流0.5小时后冷却混合物，加入二氯甲烷(50ml)和饱和碳酸氢钠(50ml)进行稀释。分离各相，干燥(MgSO4)有机相并浓缩成油。将该油进行硅胶柱色谱纯化，乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到标题化合物(D9)为橙色固体(0.67g，80％)，MH+269/271。制备例103-溴-2，5-二氯苯胺(D10)
用制备例7所述方法用铁粉处理3-溴-2，5-二氯硝基苯(D9)，得到标题化合物(D10)为固体(77％)，MH+240/242。制备例112，3，6-三氯-4-硝基苯胺(D11)
在2，5-二氯-4-硝基苯胺(4.0g，19.3mmol)的乙醇(50ml)悬浮液中加入浓盐酸(20ml)和水(20ml)。将混合物在50℃加热，并用15分钟加入27.5％过氧化氢(6ml)。将混合物保持在此温度2小时，然后冷却到室温，并滤掉固体及用水(2×20ml)洗涤，得到标题化合物(D211)(4.1g，88％)，MH+241/243。制备例122，3，5-三氯硝基苯(D12)
按照制备例9所述方法把2，3，6-三氯-4-硝基苯胺(D11)脱胺，得到标题化合物(D12)(64％)，MH+226/228。制备例132，3，5-三氯苯胺(D13)
按照制备例7所述方法用铁粉把2，3，5-三氯硝基苯(D12)还原，得到标题化合物(D13)(68％)，MH+196/198。制备例147-氨-5-溴-2，3-二氢苯并呋喃(D14)
在45℃用5分钟将浓硫酸(8.8ml)加到搅拌的5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸(0.55g，2.3mmol)的氯仿(27ml)混合物中，然后用0.5小时分批加入叠氮化钠(0.737g，11.3mmol)。保持在此温度1小时后将混合物倒在冰(100g)上，并用氯仿(2×50ml)萃取。用40％氢氧化钠溶液将水相碱化至pH12，再用氯仿(2×50ml)萃取。干燥(Na2SO4)萃取液并浓缩，剩余物进行硅胶柱色谱纯化，丙酮/甲苯梯度洗脱，得到标题化合物(D14)为固体(63mg，13％)，MH+214/216。制备例157-溴-1，2，3，4-四氢喹啉(D15)
在氩气氛和室温下用氰基硼氢化钠(437mg，7.0mmol)分批处理7-溴喹啉(《美国化学会志》，1947，69，705)(362mg，1.74mmol)的冰醋酸(10ml)溶液。在此温度18小时后将混合物在冰浴中冷却，并向其中加水(35ml)和50％氢氧化钠水溶液直到达到pH14。混合物用二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。剩余物经硅胶柱色谱纯化，甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物(D15)(168mg，46％)，MH+212/214。制备例163-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯磺酰胺(D16)
用过量氨水的丙酮溶液处理磺酰氯(D2)，以35％产率制得标题化合物(D16)。
用于制备本发明化合物的许多中间体可用已知方法制备。这些中间体如表A所示。表A
制备例号     化合物名称     参考文献
制备例17 6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吲哚(D17) 《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，1998，41(10)，1598-1612
制备例18 6-氯-5-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚(D18) WO-95/01976
制备例19 7，8-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉(D19) 《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，1980，45(10)，1950-3
制备例20 7，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(D20) 《有机化学杂志》，1968，33(2)，494-503
制备例21 5-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉(D21) WO-95/13274
制备例22 8-氯-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(D22) 《药物化学杂志》，1982，25(10)，1235-40
制备例23 6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(D23) 《有机化学杂志》，1968，33(2)，494-503
制备例24 7-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(D24) 《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)，1970，59(1)，59-62
制备例25 8-溴-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(D25) 《杂环化学杂志》(J.Het.Chem.)，1978，15(3)，429-32
制备例26 5，6-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉(D26) 《药物化学杂志》，1980，25(3)，506-11
制备例27 5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(D27) 《药物化学杂志》，1981，24(12)，1432-7
制备例28 6-碘-5-甲硫基-2，3-二氢-1H-吲哚(D28) WO-95/01976
制备例29 6，7，8-三甲氧基- 《杂环》(Heterocycle)，
1，2，3，4-四氢异喹啉(D29) 1989，29(6)，2817-22
制备例30 6-吡啶-3基-2，3-二氢-1H-吲哚(D30) FR-2530246CA：101：23351
制备例31 5-吡啶-3-基-2，3-二氢-1H-吲哚(D31) FR-2530246CA：101：23351
制备例32 1，2，3，5-四氢吡咯并[2，3-f]吲哚(D32) 《药物化学杂志》，1996，39(25)，4966-77
制备例33 3-氟-5-吡啶-3-基苯胺(D33) WO-96/23783
制备例34 8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉(D34) 《药物化学杂志》，1980，23(5)，506-11
制备例35 5-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吲哚(D35) WO-97/48700
制备例36 7-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉(D36) WO-98/06699
制备例37 5，8-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉(D37) 《药物化学杂志》，1980，23(5)，506-11
制备例38 5，7-二氯-1，2，3，4-四氢喹啉(D38) 《药物化学杂志》，1980，23(5)，506-11
制备例39 6-氟-1，2，3，4-四氢喹啉(D39) JP-55040616
制备例40 6-溴-1，2，3，4-四氢喹啉(D40) EP-702004
制备例41 8-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉(D41) 《药物化学杂志》，1980，23(5)，506-11
制备例42 5-甲基-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吲哚(D42) WO-97/48700
制备例43 5，7-二氯-1，2，3，4-四氢喹啉(D43) JP-55040616
实施例14-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-萘-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E1)
室温下将1-萘基胺(29mg，0.2mmol)加到搅拌着的3-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯磺酰氯(D2)(60mg，0.2mmol)的丙酮(1ml)溶液中。搅拌18h后滤出沉淀，用丙酮和***洗涤，得到标题化合物(E1)为奶油色固体(60mg，67％)。δH(250MHz，DMSO-d6)2.88(3H，s)，2.90-2.97(2H，m)，3.15-3.30(2H，m)，3.37-3.56(4H，m)，3.89(3H，s)，7.11(1H，dJ＝8.8)，7.22-7.59(6H，m)，7.86(1H，d，J＝8.3)，7.96(1H，d，J＝9.0)，8.10(1H，d，J＝7.0)，10.18(1H，s)，10.55(1H，brs)MS：m/z(MH+-HCl)＝412
表1和2中所列化合物是用类似实施例1方法并分别用3-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯磺酰氯(D2)和适当的胺制备的。所有胺为商品或者参考上面表A中方法制备。如果需要纯化，可以采用重结晶法或用碱(K2CO3)的水溶液溶解后进行柱色谱纯化。表1
化合物 δH(250MHz，DMSO-d6) MS(MH+)
N-(4-氯萘-1-基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺盐酸盐(E2) 2.75(3H，d，J＝4.5)，2.70-2.84(2H，m)，3.02-3.15(2H，m)，3.25-3.45(4H，m)，3.74(3H，s)，6.95(1H，d，J＝8.5)，7.07-7.13(2H，m)，7.21(1H，d，J＝8.5)，7.48-7.62(3H，m)，8.04(1H，t，J＝7.2)，10.11(1H，s)，10.20(1H，brs)。 446
N-(3-溴苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺盐酸盐(E3) 2.68(3H，d，J＝3.5)，2.78-2.88(2H，brm)，3.0-3.10(2H，m)，3.30-3.40(4H，m)，3.71(3H，s)，6.96-7.32(7H，m)，10.31(1H，s)，10.47(1H，brs)。 440
N-(3，4-二氯苄基) 2.80(3H，s)，3.06-3.55(8H， 444
-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺盐酸盐(E4) m)，3.86(3H，s)，4.00(2H，d，J＝6.4)，7.06(1H，d，J＝8.6)，7.18-7.22(2H，m)，7.35-7.40(2H，m)，7.50(1H，d，J＝8.3)，8.18(1H，s)，10.83(1H，s)。
6-氯-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(E5) 2.68(3H，s)，2.89-3.31(12H，m)，3.74(3H，s)，4.12(2H，t，J＝16.5)，7.01-7.11(6H，m)，7.38-7.48(2H，m)，9.15(1H，s)，10.91(1H，s)。 436
1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E6) 2.64(3H，s)，2.80-3.03(6H，m)，3.20-3.39(4H，m)，3.68(3H，s)，3.74-3.81(2H，t，J＝8.6)，6.95(1H，d，J＝2.2)，7.02-7.07(1H，d，J＝13.0)，7.21-7.22(2H，d，J＝2.1)，7.30-7.35(1H，dd，J＝2.2，8.6)，7.50(1H，s)，10.65(1H，s)。 456
N-(3-氯苯基)-4-甲氧基-N-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺(E7) 2.34(3H，s)，2.57(4H，s)，2.97(4H，s)，3.10(3H，s)，3.93(3H，s)，6.87-6.90(2H，m)，7.04-7.10(2H，m)，7.18-7.31(2H，m)。 410
1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(E8) 1.59-1.69(2H，m)，2.33(3H，s)，2.41-2.52(6H，brs)，2.90(4H，s)，3.80(2H，t，J＝5.7)，3.89(3H，s)，6.83(1H，d，J＝8.6)，6.94(1H，d，J＝2.2)，7.06-7.10(1H，d，J＝7.9)，7.29(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝2.3，8.5)，8.16(1H，s)。 470
表2
化合物 MS(MH+)
N-(3-碘-4-甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E9) 502
N-(5-碘-2-甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E10) 502
N-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E11) 406
6-氯-1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-5-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚(E12) 436
7，8-二氯-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(E13) 470/472
7，8-二甲氧基-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(E14) 462
5-溴-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(E15) 480/482
8-氯-7-甲氧基-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(E16) 466
6，7-二甲氧基-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1，2，3，4  四氢异喹啉盐酸盐(E17) 462
2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-7-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(E18) 478
8-溴-7-甲氧基-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1，2，3，4  四氢异喹啉(E19) 510/512
5，6-二氯-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(E20) 470/472
5，8-二甲氧基-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪- 462
1-基)-苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(E21)
6-碘-1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E22) 560
N-(3，4-二氯苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E23) 430/432
N-(3-碘苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E24) 488
6，7，8-三甲氧基-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(E25) 492
2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-6-吡啶-3-基-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E26) 465
2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-5-吡啶-3-基-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E27) 465
1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1，2，3，5-四氢吡咯并[2，3-f]吲哚盐酸盐(E28) 427
N-(2-氟苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E31) 380
N-(2-三氟甲氧基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E32) 446
N-(2-溴-4-甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E33) 454/456
N-(4碘苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E34) 488
N-(9，10-二氧-9，10-二氢蒽-1-基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E35) 492
N-(2-羟基甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E36) 392
4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-甲基磺酰基苯基)-苯磺酰胺盐酸盐(E37) 408
4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E38) 416
N-(2-乙基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E39) 390
4-甲氧基-N-(2-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E40) 376
N-(3，4-二甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E41) 390
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E42) 406
N-(3-氟-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E43) 457
8-氯-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(E44) 436/438
N-(2-氯-4-氟苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E45) 414/416
N-(2-三氟苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E46) 430
4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-喹啉-7-基苯磺酰胺盐酸盐(E47) 413
N-(4-溴苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E48) 440/442
N-(3-溴-4-甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E49) 454/456
N-(3-溴-2-甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E50) 454/456
4-甲氧基-N-(2-甲氧基二苯并呋喃-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E51) 482
N-(4-环己基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌 444
嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E52)
N-(2-碘苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E53) 488
N-(2-氯-4-碘苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E54) 522/524
N-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E55) 458/460
N-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E56) 479/481
4-甲氧基-N-(3-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E57) 376
N-(3-乙基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E58) 390
N-(3-氯-4-溴苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E59) 474/476
N-(2-乙酰基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E60) 404
4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-苯基氨基苯基)-苯磺酰胺盐酸盐(E61) 453
4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-戊氧基苯基)-苯磺酰胺盐酸盐(E62) 448
4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-乙烯基苯基)-苯磺酰胺盐酸盐(E63) 388
4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-吡咯-1-基苯基)-苯磺酰胺盐酸盐(E64) 427
4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[4-(4-硝基苯基磺酰基)苯基]-苯磺酰胺盐酸盐(E65) 515
4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-噁唑-5-基苯基)-苯磺酰胺盐酸盐(E66) 429
N-(4-溴-3-三氟甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E67) 508/510
4-甲氧基-N-(2，3-二甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E68) 390
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E69) 464/466
1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-5-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E70) 456
7-溴-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(E71) 480/482
5，8-二氯-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(E72) 470/472
5，7-二氯-1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉盐酸盐(E73) 470/472
1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉(E75) 402
1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(E76) 416
6-氟-1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉(E77) 434
实施例785-氯-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐(E78)
氩气氛和室温下将氢化钠(20mg以60％分散在矿物油中，0.5mmol)一批全部加到3-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯磺酰胺(D16)(53mg，0.19mmol)的DMF(2ml)溶液中。连续搅拌1h，然后加入1，2-双溴甲基-4-氯苯(110mg，0.37mmol)的DMF(0.5ml)溶液中。将反应在60℃加热3h，然后冷却，在水和二氯甲烷之间分配。干燥(Na2SO4)有机相并真空浓缩。剩余物经硅胶色谱纯化得到一种物质，将其用1M醚的HCl处理转化成标题化合物。MS：m/z(MH+)＝422/424。实施例291-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉盐酸盐(E29)
将1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(E8)(70mg，0.15mmol)和1-氯-氯甲酸乙酯(0.08ml，0.75mmol)的1，2-二氯乙烷(2ml)溶液加热回流18h，然后冷却到室温。加入N，N-二异丙基乙胺(0.05ml，0.26mmol)，并将所得溶液加热回流2h。除去溶剂后将剩余物溶解于甲醇(4ml)，并将反应加热回流18h。除去部分溶剂，加入二氯甲烷(20ml)，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，然后蒸发。剩余物经硅胶柱色谱纯化，甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到磺酰胺衍生物为黄色油。将该油溶解于丙酮(0.5ml)，并加入1M氯化氢的***(0.1ml)溶液。蒸发溶液，剩余物与无水苯(3×2ml)共蒸发，得到标题化合物(E25)为奶油色固体(38mg，52％)。δH(250MHz，DMSO-d6)，1.58(2H，m)，2.51(2H，m)，3.01(4H，br s)，3.16(4H，brs)，3.79(2H，t，J＝5.80)，3.85(3H，s)，6.83(1H，d，J＝2.10)，7.13(1H，d，J＝8.74)，7.33(2H，m)，7.44(1H，d，J＝8.11)，7.95(1H，s)，9.1(2H，brs)MS：m/z(MH+)＝456.实施例30N-(3-溴苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺(E30)
用类似实施例29方法并用N-(3-溴苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺(E3)和1-氯-氯甲酸乙酯制备标题化合物。δH(250MHz，DMSO-d6)，2.84(8H，m)，3.81(3H，s)，7.01-7.20(5H，m)，7.23(1H，m)，7.36(1H，m).MS：m/z(MH+)＝426实施例79N-(2-异丙基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E79)
室温下将吡啶(0.28ml)加到搅拌的2-异丙基苯胺(98mg)和3-(4-三氯乙酰基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯磺酰氯(D4)(300mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中。18小时后先后用1M盐酸(5ml)和水(5ml)洗涤溶液。有机相与20％氢氧化钾水溶液(0.5ml)一起剧烈搅拌18小时。在混合物中加入10％KH2PO4水溶液(8ml)，搅拌0.25小时后分离各相。干燥(Na2SO4)有机相，用1M醚的氯化氢(2ml)酸化，浓缩成油。将该油与丙酮/***一起搅拌，得到标题化合物(E79)为白色固体(0.224g，83％)，MH+390。
表3中所列化合物是用类似实施例79方法并用3-(4-三氯乙酰基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯磺酰氯(D4)和适当的胺制备的。所有胺为商品或者可用上述方法制备。表3
化合物 MS(MH+)
N-(4-氯萘-1-基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E80) 432/434
4-甲氧基-N-萘-1-基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E81) 398
N-(3-氯-2-甲基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E82) 396/398
N-2，3-二氢化茚-5-基-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E83) 388
N-(2-氟苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E84) 366
4-甲氧基-N-(2-甲基磺酰基苯基)-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E85) 394
4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-N-(2-三氟甲基苯基)-苯磺酰胺盐酸盐(E86) 416
4-甲氧基-N-(2-甲基苯基)-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E87) 362
N-(2-乙基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E88) 376
4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-N-(3-三氟甲基苯基)-苯磺酰胺盐酸盐(E89) 416
N-(3，4-二甲基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E90) 376
N-(2-溴苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E91) 426/428
N-(3，4-二氯苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E92) 416/418
N-(3-碘苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E93) 474
N-(3，5-二氯苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E94) 416/418
N-(3-氯苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E84) 382/384
N-(2-氯-3-氟-4-甲基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E96) 414/416
N-(4-氯-3-甲基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E97) 396/398
N-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E98) 392
N-(2-溴-4-甲基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E99) 440/442
N-(2，5-二溴苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E100) 504/506
N-(2，5-二氯苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E101) 416/418
N-(2-氯-4-甲基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E102) 396/398
N-(4-溴苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E103) 426/428
N-(2-异丙烯基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E104) 388
4-甲氧基-N-(2-甲基-5-硝基苯基)-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E105) 407
N-(4-碘苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E106) 474
N-(4-叔丁基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基 404
苯磺酰胺盐酸盐(E107)
N-(4-异丙基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E108) 390
N-(4-己基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E109) 432
N-(2，4-二溴萘-1-基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E110) 554/556
4-甲氧基-N-(4-甲氧基联苯基-3-基)-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E111) 454
N-(3-氟-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲氧基-3哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E112) 443
N-联苯基-2-基-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E113) 424
N-(2-苄基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E114) 438
N-(2-丙基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E115) 390
N-(2-仲丁基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E116) 404
N-(2-叔丁基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E117) 404
N-(2-丁基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E118) 404
N-(5-碘-2-甲基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E119) 488
N-(2-氯-3，5-二氟苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E129) 418/420
N-(4-氯-2-三氟甲氧基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E130) 466/468
N-(2，4，5-三氯苯基)-4-甲氧基3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E131) 450/452
N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E132) 412/414
N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E133) 450/452
N-(3，5-二溴苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺(E134) 506/508
N-(3-溴-2，5-二氯苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E135) 494/496
N-(2，3，5-三氯苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E136) 450/452
N-(5-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐(E137) 468/470
N-(2-溴-3，5-二氯苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺(E138)
N-(3-溴-5，6-二氯苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺(E139)
N-(2，5-二溴-3-氟苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺(E140)
N-(2，5-二溴-3-氯苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺(E141)
N-(2，3，5-三溴苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1基苯磺酰胺(E142)
实施例1206-氯-1-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-5-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E120)
室温下将吡啶(0.28ml)加到搅拌的6-氯-5-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚(WO-95/01976)(0.116g)和3-(4-三氯乙酰基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯磺酰氯(D4)(300mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中。18小时后先后用1M盐酸(5ml)和水(5ml)洗涤溶液，干燥(MgSO4)并浓缩成油。将该油溶解于1，4-二噁烷(13ml)，然后加入0.15M氢氧化钾溶液(6.5ml)。将所得溶液在室温搅拌4小时，然后浓缩除去有机溶剂。用水(10ml)稀释后用二氯甲烷(20ml)萃取。干燥(Na2SO4)有机相，用1M醚的氯化氢(2ml)酸化，然后浓缩成固体。将其与丙酮一起搅拌，得到标题化合物(0.175g，55％)，MH+422/424。
表3中所列化合物是用类似实施例120方法并用3-(4-三氯乙酰基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯磺酰氯(D4)和适当的胺制备的。所有胺为商品或者可用上述方法制备。表4
化合物 MS(MH+)
6-碘-1-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-5-甲基磺酰基-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E121) 546
6-溴-1-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉盐酸盐(E122) 466/468
8-氯-2-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(E123) 422/424
1-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-5-甲基-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E124) 456
6-碘-1-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E143) 500
5-碘-1-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E144) 500
7-溴-1-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉盐酸盐(E145) 466/468
实施例1255，8-二甲氧基-2-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(E125)
将1-氯-氯甲酸乙酯(0.12ml，1.11mmol)和5，8-二甲氧基-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(E21)(111mg，0.223mmol)的1，2-二氯乙烷(3ml)溶液加热回流0.75小时，然后冷却，用二异丙基乙胺(0.19ml，1.11mmol)稀释，再加热2.5小时。浓缩溶液，剩余物重新溶解于甲醇，回流1小时，然后在室温搅拌24小时。浓缩混合物，剩余物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配。干燥有机相，浓缩，剩余物经硅胶柱色谱纯化，甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。将色谱分离得到的纯游离碱溶解于丙酮/二氯甲烷，并用1M醚的HCl酸化，制成标题化合物(53mg，49％)，MH+456/458。实施例1265，8-二氯-2-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(E126)
用E125所述方法从N-甲基哌嗪类似物(E72)开始制备标题化合物，只是反应要保持在室温，并在反应开始时加入二异丙基乙胺。MH+456/458。实施例127N-(3-碘-4-甲基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺盐酸盐(E127)
用E125所述方法从N-甲基哌嗪类似物(E9)开始制备标题化合物。MH+488。实施例1285，7-二氯-1-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉盐酸盐(E128)
用E125所述方法从N-甲基哌嗪类似物(E73)开始制备标题化合物。MH+456/458。药理学数据测定5HT6拮抗活性的方法
将试验化合物以1或10mM的浓度溶解于聚乙二醇∶二甲亚砜(1∶1)中，然后用5mM tris缓冲液(pH7.7@25℃)稀释成0.1mM。加入0.02ml 5M HCl，加热至40℃并超声处理10分钟以促进溶解。用TECAN5052或Biomek 2000 Workstation将药物在相同缓冲液中进行系列稀释。将稀释的试验化合物样品(0.05ml)与0.05ml在培养缓冲液中制备的放射性配位体[3H]-LSD和0.4ml洗过的HeLa_5HT6细胞膜(从Dr.D.Sibley，NIH，Bethesda获得，见参考文献1)(参见表1)在培养缓冲液中制成的悬浮液混合。每种测定所用培养条件的详细情况示于表2。培养缓冲液是50mM Trizma(Sigma，UK)pH7.7@25℃，4mMMgCl2。
在37℃培养后用在Packard TopCount format中的PackardFiltermate过滤混合物。滤液用4×1ml等分的冰冷培养缓冲液洗涤。干燥滤液，并用0.04ml Microscint 20(Packard)浸透。根据在EXCEL(2)中绘制的四参数逻辑曲线拟合由每分钟计数值估算IC50值。用Cheng和Prusoff(3)方法计算Ki值。pIC50和pKi分别是IC50和Ki摩尔数的负对数(log10)值。表1详述结合测定中所用膜的制备方法
首次再悬浮液(细胞/ml) 旋转/再悬浮液1，2，3 最终旋转前的培养 在等分贮存液中的蛋白质浓度 在等分贮存液中细胞/ml
7×107 是 在37℃20分钟 4mg/ml 1.0×108
表2  受体结合测定条件汇总表
蛋白质(μg/样品) 放射性配位体[3H]-LSD(nM) 比活性(Ci/mmol) 非特异定义 Kd(nM)
40 2.0 83 Methiothepin 3.1
参考文献1.MONSMA，F.J.，SHEN，Y.，WARD，R.P.，HAMBLIN，M.W.，SIBLEY，D.R.，1993。“对三环精神类药物有高亲和力的新5-羟色胺受体的克隆和表达”，《分子药物学》(Mol.Pharmacol.)，43，320-327。2.BOWEN，W.P.，JERMAN，J.C.，1995。“用传播单(spreadsheet)进行非线性回归”，《药物科学趋势》(Trends in Pharmacol.Sci.)，16，413-417。3.CHENG，Y.C.，PRUSSOF，W.H.，1973。“抑制常数(Ki)和引起酶反应50％抑制的抑制浓度(IC50)之间的关系”，《生物化学药理学》(Biochem.Pharmacol.)，92，881-894。
所有被试验的化合物都表现出良好的选择5HT6受体的拮抗活性，对克隆的人5HT6受体的pKi值为7.5-9.5。特别优选的化合物应有pKi＞8.5和选择性＞100。这些化合物包括下列实施例中标题化合物：3，8，21，29，32，37-39，41，44，45，53，54，57-59，63，67，69，72，73，79，85，88，89，91，93-95，100，104，107，113，117-119，121-128，131，132，134-143，145。

Claims (10)

1.式(I)化合物或其盐，其中P是苯基，萘基，蒽基，双环杂环，三环杂芳香环或5-7员杂环，每个环含有1-4个选自氧，氮或硫的杂原子；A是单键，C1-6亚烷基，或C1-6亚烯基；B是SO2；R1是卤素，任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基，C3-6环烷基，C2 -6链烯基，C2-6炔基，C1-6烷酰基，C1-6烷氧基，OCF3，羟基，羟基C1 -6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，硝基，氰基，NR10R11，其中R10和R11分别是氢，C1-6烷基或任选被取代的苯基，SR11，其中R11定义如上，或者R1是任选被取代的苯基，萘基，双环杂环或5-7员杂环，其中每个环含有1-4个选自氧，氮或硫的杂原子，或者R1与第二种R1取代基一起形成-O-CH2-O-，-O-CH2CH2-O-，-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；n是0，1，2，3，4，5或6；R2是氢，C1-6烷基，芳基C1-6烷基，或与P一起形成5-8员环，该环可任选被一个或多个C1-6烷基取代；R3是氢，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷酰基，任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷氧基，羟基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基或芳基，或者，与R5一起形成任选被一个或多个C1-6烷基取代的(CH2)2O或(CH2)3O；R4是-X(CH2)p-R6，其中，X是单键，CH2，O，NH或N-烷基，p是0-6，而R6是任选取代的4-7员杂环，环中含有1-3个选自氮，硫和氧的杂原子，或R6是NR7R8，其中，R7和R8分别是氢，C1-6烷基或芳基C1-6烷基；及R5是基团R3，或与R3一起形成任选被一个或多个C1-6烷基取代的(CH2)2O或(CH2)3O。
2.根据权利要求1的化合物，其中P是苯基或萘基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1是氢，卤素，C1-6烷氧基或任选被一个或多个卤原子取代的C1-6烷基。
4.根据权利要求1-3之一的化合物，其中R4是任选被取代的哌嗪环。
5.根据权利要求1-4之一的化合物，其中R5是甲氧基。
6.根据权利要求1的化合物，它们是4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-萘-1-基苯磺酰胺，N-(4-氯萘-1-基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(3-溴苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(3，4-二氯苄基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，6-氯-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吲哚，N-(3-氯苯基)-4-甲氧基-N-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉，N-(3-碘-4-甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(5-碘-2-甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，6-氯-1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-5-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚，7，8-二氯-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，7，8-二甲氧基-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，5-溴-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，8-氯-7-甲氧基-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，7-二甲氧基-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-7-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，8-溴-7-甲氧基-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，5，6-二氯-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，5，8-二甲氧基-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，6-碘-1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-5-甲硫基-2，3-二氢-1H-吲哚，N-(3，4-二氯苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(3-碘苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，6，7，8-三甲氧基-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-6-吡啶-3-基-2，3-二氢-1H-吲哚，2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-5-吡啶-3-基-2，3-二氢-1H-吲哚，1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，5-四氢吡咯并[2，3-f]吲哚，1-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉，N-(3-溴苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2-氟苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(2-三氟甲氧基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(2-溴-4-甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(4-碘苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(9，10-二氧-9，10-二氢蒽-1-基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(2-羟基甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-甲磺酰基苯基)-苯磺酰胺，4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)-苯磺酰胺，N-(2-乙基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，4-甲氧基-N-(2-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(3，4-二甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，4-甲氧基-N-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(3-氟-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，8-氯-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，N-(2-氯-4-氟苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(2-三氟甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-喹啉-7-基苯磺酰胺(E47)，N-(4-溴苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(3-溴-4-甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(3-溴-2-甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，4-甲氧基-N-(2-甲氧基二苯并呋喃-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(4-环己基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(2-碘苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(2-氯-4-碘苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，4-甲氧基-N-(3-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(3-乙基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(3-氯-4-溴苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(2-乙酰基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-苯基氨基苯基)-苯磺酰胺，4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-戊氧基苯基)-苯磺酰胺，4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-乙烯基苯基)-苯磺酰胺，4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-吡咯-1-基苯基)-苯磺酰胺，4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[4-(4-硝基苯基磺酰基)苯基]-苯磺酰胺，4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-噁唑-5-基苯基)-苯磺酰胺，N-(4-溴-3-三氟甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，4-甲氧基-N-(2，3-二甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-5-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吲哚，7-溴-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，5，8-二氯-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，5，7-二氯-1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉，1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉，1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉，6-氟-1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉，5-氯-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐，N-(2-异丙基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺盐酸盐，N-(4-氯萘-1-基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，4-甲氧基-N-萘-1-基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺，N-(3-氯-2-甲基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-2，3-二氢化茚-5-基-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2-氟苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，4-甲氧基-N-(2-甲基磺酰基苯基)-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-N-(2-三氟甲基苯基)苯磺酰胺，4-甲氧基-N-(2-甲基苯基)-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2-乙基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，4-甲氧基-3-哌嗪-1-基N-(3-三氟甲基苯基)苯磺酰胺，N-(3，4-二甲基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2-溴苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(3，4-二氯苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(3-碘苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(3，5-二氯苯基)-4-甲氧基-3哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(3-氯苯基)-4-甲氧基3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2-氯-3-氟-4-甲基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(4-氯-3-甲基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2-溴-4-甲基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2，5-二溴苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2，5-二氯苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2-氯-4-甲基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(4-溴苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2-异丙烯基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，4-甲氧基-N-(2-甲基-5-硝基苯基)-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(4-碘苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(4-叔丁基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(4-异丙基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(4-己基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2，4-二溴萘-1-基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，4-甲氧基-N-(4-甲氧基联苯基-3-基)-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(3-氟-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-联苯基-2-基-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2-苄基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2-丙基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2-仲丁基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2-叔丁基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2-丁基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(5-碘-2-甲基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，6-氯-1-(4-甲基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-5-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐，6-碘-1-(4-甲基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-5-甲基磺酰基-2，3-二氢-1H-吲哚，6-溴-1-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉，8-氯-2-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，1-(4-甲基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-5-甲基-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吲哚，5，8-二甲氧基-2-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，5，8-二氯-2-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，N-(3-碘-4-甲基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，5，7-二氯-1-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉，N-(2-氯-3，5-二氟苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(4-氯-2-三氟甲氧基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2，4，5-三氯苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(3，5-二溴苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(3-溴-2，5-二氯苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2，3，5-三氯苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(5-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2-溴-3，5-二氯苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(3-溴-5，6-二氯苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2，5-二溴-3-氟苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2，5-二溴-3-氯苯基)-4-甲氧基-3哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2，3，5-三溴苯基)-4-甲氧基-3哌嗪-1-基苯磺酰胺，6-碘-1-(4-甲基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚，5-碘-1-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚，7-溴-1-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉及它们的可药用盐。
7.根据权利要求1-6之一的化合物，被用于治疗。
8.药物组合物，它含有根据权利要求1-6之一的化合物和可药用载体或赋形剂。
9.制备式(I)化合物或其可药用盐的方法，该方法包括将式(II)化合物
Figure A9880692100111
其中，R1，R2，n，P和A同式(I)中定义，或它们的保护的衍生物，与式(III)化合物进行偶合反应，
Figure A9880692100112
其中，B，R3，R4和R5同式(I)中定义，或它们的保护的衍生物，及L是离去基团，然后，任选以下步骤：·除去所有保护基，·形成可药用盐。
10.根据权利要求1-6之一的化合物在制备治疗焦虑和/或抑郁的药物中的用途。
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