CN1255401C - 芳基－哌嗪衍生物、及其制备和作为速激肽拮抗剂的应用 - Google Patents

芳基－哌嗪衍生物、及其制备和作为速激肽拮抗剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的哌嗪衍生物及其药学上可接受的盐，其中Y是键或低级亚烷基，R1为可有取代基的芳基，R2为芳基或吲哚基，其每一个可有取代基，R3为氢或低级烷基，R4如说明书中所定义，涉及它们的制备方法、含有哌嗪类衍生物的药用组合物和哌嗪类衍生物在人或动物中治疗或预防速激肽介导的疾病中的用途。

Description

芳基-哌嗪衍生物、及其制备和作为速激肽拮抗剂的应用
技术范围
本发明涉及新的哌嗪衍生物及其盐。
更具体地说，本发明涉及具有如速激肽拮抗作用，特别是P物质拮抗作用、神经激肽A拮抗作用、神经激肽B拮抗作用等药理活性的新的哌嗪衍生物及其盐、其制备方法以及含有哌嗪类衍生物的药用组合物和哌嗪类衍生物作为药物的用途。
因此本发明的一个目的为提供具有如速激肽拮抗作用，特别是P物质拮抗作用、神经激肽A拮抗作用、神经激肽B拮抗作用等药理活性的新的以及有用的哌嗪衍生物及其盐。
本发明的另一个目的是提供一个制备所述的哌嗪衍生物及其盐的方法。
本发明还有一个目的是提供含有作为活性成分的所述哌嗪衍生物及其药学上可接受的盐的药用组合物。
本发明其它的目的是提供所述哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐作为速激肽拮抗剂，特别是P物质拮抗剂、神经激肽A拮抗剂或神经激肽B拮抗剂的用途，用于治疗或预防人类或动物的速激肽介导的疾病，例如呼吸***疾病如哮喘、支气管炎、鼻炎、咳嗽、咳痰等；眼部疾病如结膜炎、春季结膜炎等；皮肤病如接触性皮炎、特应性皮炎、荨麻疹及其它湿疹性的皮炎等；炎症疾病如类风湿性关节炎、骨关节炎等；疼痛(如周期性偏头痛、头痛、牙痛、癌症痛、背痛等)等。
一些具有如速激肽拮抗作用的药理活性的哌嗪衍生物在EP0655442A1和WO97/22597A1中已有说明。
发明的公开
本发明的目标化合物及其盐可由下列通式(I)来表示
Figure C9880811600061
其中：
Y是键或低级亚烷基，
R1为可有取代基的芳基，
R2为芳基或吲哚基，其每一个可有取代基，
R3为氢或低级烷基，
R4为吡啶基(低级)烷基氨基(低级)炔基；
N-(低级烷基)-N-[吡啶基(低级)烷基]氨基(低级)-烷基；
羟基(低级)烷氧基(低级)烷基；
低级链烷酰基(低级)烷氧基(低级)烷基；
具有羟基(低级)烷基或吗啉基(低级)烷基的苯基(低级)烷基；
芳(低级)烷氧基羰基；
可具有1-3个选自下列的取代基的(2-吡啶基)(低级)烷基：低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、单(或二或三)卤代(低级)烷基和卤素；
可具有低级烷氧基或氨基的(3-吡啶基)丙基；
可具有低级烷氧基或氨基的(3-吡啶基)丁基；
可具有低级烷氧基或氨基的吡啶基(低级)链烯基；
可具有1-3个选自下列的取代基的(2-吡啶基)(低级)炔基：低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、单(或二或三)卤代(低级)烷基和卤素；
可具有低级烷氧基或氨基的(3-吡啶基)(低级)炔基；
吡啶基、噻唑基、咪唑基或吡唑基，其每一个可有取代基；
可具有1或2个选自下列的取代基的咪唑基(低级)烷基：低级烷基、低级炔基、芳(低级)烷基、吡啶基(低级)烷基、单(或二或三)卤代(低级)烷基和卤素；
具有羟基(低级)烷基、羧基(低级)烷基、低级烷氧基羰基(低级)烷基、吗啉基(低级)烷基或吗啉基羰基(低级)烷基的吡唑基(低级)烷基；
具有低级烷基的噻唑基(低级)烷基；
具有羟基(低级)烷基或低级烷氧基的哌啶基(低级)烷基；
具有1或2个选自下列的取代基的吗啉基(低级)烷基：乙基、羟基(低级)烷基、卤代(低级)烷基和低级烷氧基(低级)烷基；
具有低级烷基和低级烷氧基(低级)烷基的吗啉基(低级)烷基；
(3，5-二甲基吗啉代)(低级)烷基；
可具有低级烷基或低级烷氧基(低级)烷基的吗啉代(低级)链烯基；
可具有低级烷氧基羰基的(2-或3-吗啉基)(低级)链烯基；
可具有低级烷氧基(低级)烷基的吡咯烷基(低级)炔基；
具有1或2个选自下列的取代基的吗啉基(低级)炔基：乙基、丙基、异丙基、异丁基、螺环基(低级)烷基、低级烷氧基(低级)烷基、羟基(低级)烷基、羧基(低级)烷基、二(低级烷基)氨基甲酰基、低级烷氧基羰基和卤代(低级)烷基；
具有甲基和低级烷氧基的吗啉基(低级)炔基；
(二甲基吗啉代)(低级)炔基；
具有卤素的高吗啉基(homomorpholinyl)(低级)炔基；
可具有低级链烷酰基的(吗啉基氨基)丙基；
可具有取代基的硫代吗啉基(低级)炔基；
高吗啉基氨基(低级)烷基；
硫代吗啉基氨基(低级)烷基；或
饱和的杂环亚氨基(低级)烷基；
饱和的杂环氨基羰基(低级)烷基或
饱和的杂环(低级)烷氧基(低级)烷基，其每一个可具有取代基；
条件是当
R4为2-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]乙基，
3-(3-吡啶基)丙基，
3-(3-吡啶基)-2-丙炔基，
4-[(2-甲氧基甲基)吡咯烷基(pyrrolidino)]-2-丁炔基，
4-硫代吗啉代-2-丁炔基，
3-(吗啉代氨基)丙基，
4-吗啉代-2-丁烯基，
4-吗啉代-2-丁炔基，或
4-(3，3-二甲基吗啉代)-2-丁炔基，则
R1不是3，5-双(三氟甲基)苯基。
需要指出的是，由于不对称碳原子和双键的存在，目标化合物(I)可包括一种或多种立体异构体，所有这些异构体和其混合物均包括在本发明的范围之内。
进一步指出的是，由于光线、酸、碱等的影响目标化合物(I)可发生异构化或重排，因所述异构化或重排得到的化合物也包括在本发明的范围之内。
还要指出的是，目标化合物(I)的溶剂化形式(如水合物等)和该化合物(I)的任何结晶形式均包括在本发明的范围之内。
根据本发明，目标化合物(I)或其盐可由在下列图式中说明的方法来制备。
方法1
Figure C9880811600091
或其在亚氨基基团上的活性衍生物或其盐                                    或其盐
方法2
Figure C9880811600101
            或其盐                                                      或其盐
方法3
Figure C9880811600102
或其在羧基上的活性衍生物或其盐                                          或其盐
方法4
Figure C9880811600103
          或其盐                                                     或其盐
方法5
Figure C9880811600111
           或其盐                                                    或其盐
方法6
Figure C9880811600112
           或其盐                                                    或其盐
其中
Y、R1、R2、R3和R4各自如上所定义，
X1、X2和X3各自为低级亚烷基，
Z1和Z3各自为低级亚炔基，
Z2为低级亚烯基，
R5为可具有1-3个选自下列的取代基的2-吡啶基：低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、单(或二或三)卤代(低级)烷基和卤素；或具有低级烷氧基或氨基的3-吡啶基；
R6为具有取代基的饱和杂环基；
R7为吡啶基(低级)烷基氨基；
N-(低级烷基)-N-[吡啶基(低级)烷基]氨基；
可具有1或2个选自下列的取代基的1-咪唑基：低级烷基、低级炔基、芳(低级)烷基、吡啶基(低级)烷基、单(或二或三)卤代(低级)烷基和卤素；
可具有羟基(低级)烷基、羧基(低级)烷基、低级烷氧基羰基(低级)烷基、吗啉基(低级)烷基或吗啉基羰基(低级)苯基的1-吡唑基；
可具有羟基(低级)烷基或低级烷氧基的哌啶子基；
具有1或2个选自下列的取代基的吗啉代：乙基、羟基(低级)烷基、卤代(低级)烷基和低级烷氧基(低级)烷基；
具有低级烷基和低级烷氧基(低级)烷基的吗啉代；
3，5-二甲基吗啉代；
可具有低级链烷酰基的吗啉基氨基；
高吗啉基氨基；或
硫代吗啉基氨基，
R8为具有低级烷基或低级烷氧基(低级)烷基的吗啉代，
R9为具有低级烷氧基(低级)烷基的吡咯烷基；
可具有1或2个选自下列的取代基的吗啉代：乙基、丙基、异丙基、异丁基、螺环基(低级)烷基、低级烷氧基(低级)烷基、羟基(低级)烷基、羧基(低级)烷基、二(低级烷基)氨基甲酰基、低级烷氧基羰基和卤代(低级)烷基；
具有甲基和低级烷氧基的吗啉代；
二甲基吗啉代；或具有卤素的高吗啉代；
W1、W2、W3和W4各自为离去基团。
对于原料化合物(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)和(X)而言，其中一些为新的化合物，可以通过以下提到的制备方法和实施例中叙述的方法或类似的方法来制备。
这些原料化合物及目标化合物的适宜的盐是一般无毒的和药学上可接受的盐，包括酸加成盐例如有机酸盐(如乙酸盐、三氟乙酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐等)，无机酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等)，或与氨基酸(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)形成的盐，或金属盐例如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)，铵盐，有机碱盐(如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等)等。
在本说明书的以上及接下来的说明中，本发明欲包括在其范围内的各种定义的适当的实例和说明将详细解释如下。
术语“低级”除另有说明外指1-6个碳原子，优选1-4个碳原子。
适宜的“低级亚烷基”可以包括具有1-6个碳原子的直链或支链基团，例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、甲基亚甲基、甲基三亚甲基、六亚甲基等，其中优选亚甲基、亚乙基、三亚甲基或甲基亚甲基。
适宜的“低级亚烯基”可以包括具有2-6个碳原子的直链或支链基团，例如亚乙烯基、亚丙烯基、1-(或2-)亚丁烯基、1-(或2-或3-)亚戊烯基、1-(或2-或3-)亚己烯基、甲基亚乙烯基、乙基亚乙烯基、1-(或2-或3-)甲基亚丙烯基、1-(或2-或3-)乙基亚丙烯基、1-(或2-或3-或4-)甲基-1-(或2-)-亚丁烯基等。
适宜的“低级亚炔基”可以包括具有2-6个碳原子的基团，例如亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基等，其中优选亚丙炔基或亚丁炔基。
在术语中“单(或二或三)卤代(低级)烷基”、“单(或二或三)卤代(C1-C4)烷基”等中的适宜的“卤素”和“卤素部分”可以包括氟、氯、溴和碘。
在术语“吡啶基(低级)烷基氨基(低级)炔基”、“N-(低级烷基)-N-[吡啶基(低级)烷基]氨基(低级)烷基”等中的适宜的“低级烷基”和“低级烷基部分”可包括具有1-6个碳原子的直链或支链基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基等，优选具有1-5个碳原子的基团。
在术语“3-吡啶基(低级)链烯基”、“饱和的杂环(低级)链烯基”等中的适宜的“低级链烯基部分”可包括乙烯基、1-(或2-)丙烯基、1-(或2-或3-)丁烯基、1-(或2-或3-或4-)戊烯基、1-(或2-或3-或4-或5-)己烯基、甲基乙烯基、乙基乙烯基、1-(或2-或3-)甲基-1-(或2-)丙烯基、1-(或2-或3-)乙基-1-(或2-)丙烯基、1-(或2-或3-或4-)甲基-1-(或2-或3-)丁烯基等，其中更优选的实例为C2-C4的链烯基。
在术语“吡啶基(低级)烷基氨基(低级)炔基”、“(2-吡啶基)-(低级)炔基”等中的适宜的“低级炔基部分”可包括乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、1-甲基炔丙基、1-(或2-或3-)丁炔基、1-(或3-)甲基-2-丁炔基、1-(或3-)乙基-2-丁炔基、1-(或3-)丙基-2-丁炔基、1-(或3-)异丙基-2-丁炔基、1-(或2-或3-或4-)戊炔基、1-(或2-或3-或4-或5-)-己炔基等，其中更优选的实例可为C2-C5的炔基。
适宜的“芳基”可包括苯基、萘基等，其中优选C6-C10的芳基，最优选苯基或萘基。
在术语“低级链烷酰基(低级)烷氧基(低级)烷基”中的适宜的“低级链烷酰基”和“低级链烷酰基部分”可包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基等。
在术语“羟基(低级)烷氧基(低级)烷基”、“低级链烷酰基(低级)烷氧基(低级)烷基”等中的适宜的“低级烷氧基”和“低级烷氧基部分”可包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、己氧基等。
在术语“饱和的杂环亚氨基(低级)烷基”、“饱和的杂环氨基羰基(低级)烷基”等中的适宜的“饱和杂环”和“饱和杂环部分”可以包括
含1-4个氮原子的饱和的3-8元(更优选5-7元)杂单环基团，例如，吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六亚甲基亚氨基等；
含1或2个氧原子及1-3个氮原子的饱和的3-8元(更优选5或6元)杂单环基团，例如，吗啉基、高吗啉基、斯德酮基等；
含1或2个硫原子及1至3个氮原子的饱和3至8元(更优选5或6元)杂单环基团，例如噻唑烷基，硫代吗啉基等；
下式的饱和的杂双环基团：
Figure C9880811600151
(其中u、m和n各为1-6的整数)；
下式的饱和的杂双环基团：
Figure C9880811600152
(其中q、r、s和t各为1-6的整数)等。
在术语“可具有取代基的芳基”、“各自可具有取代基的芳基或吲哚基”、“各自可具有取代基的吡啶基、噻唑基、咪唑基或吡唑基”和“各自可具有取代基的饱和的杂环亚氨基(低级)烷基、饱和的杂环氨基羰基(低级)烷基或饱和的杂环(低级)烷氧基(低级)烷基”中的适宜的“取代基”可包括低级烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、叔戊基、己基等)、环(低级)烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、低级亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、亚丙基二氧基等)、低级烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基等)、低级烷氧基(低级)烷基(例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-乙氧基乙基等)、低级链烷酰基(例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等)、低级烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙基羰基、异丙基羰基等)、低级链烯基(例如，乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-甲基烯丙基、1或2或3-丁烯基、1或2或3或4-戊烯基、1或2或3或4或5-己烯基等)、低级炔基(例如，乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、1-甲基炔丙基、1或2或3-丁炔基、1或2或3或4-戊炔基、1或2或3或4或5-己炔基等)、一(或二或三)卤代(低级)烷基(例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、1或2-氟乙基、1或2-溴乙基、1或2-氯乙基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基等)、卤素(例如，氯、溴、氟和碘)、羧基、保护的羧基、羟基、保护的羟基、芳基(例如，苯基、萘基等)、芳(低级)烷基如苯基(低级)烷基(例如，苄基、苯乙基、苯丙基等)、羧基(低级)烷基(其中低级烷基部分可指上面所举例的基因)、保护的羧基(低级)烷基(其中低级烷基部分可指上面举例的基团)、硝基、氨基、被保护的氨基、低级烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基等)、二(低级)烷基氨基(例如，二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、乙基甲基氨基、异丙基甲基氨基、乙基异丙基氨基等)、羟基、羟基(低级)烷基(如羟甲基、羟乙基等)、被保护的羟基(低级)烷基、酰基、氰基、氧代、巯基、低级烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基等)、低级烷基亚磺酰基(例如，甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、丙亚磺酰基、异丙亚磺酰基、丁亚磺酰基等)、亚氨基、吗啉基(例如，2-吗啉基、3-吗啉基、吗啉代)、下式的二价基团：
、羧基(低级)烷基(如羧甲基、羧乙基、羧丙基等)、低级烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基、戊氧基羰基、新戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、己氧基羰基等)、螺环基(低级)烷基(例如，螺环基丙基、螺环基丁基、螺环基戊基等)、芳(低级)烷氧基羰基(低级)烷基(例如，苄氧基羰基甲基、苄氧基羰基乙基、苄氧基羰基丙基等)、吡啶基(低级)烷基(例如，吡啶基甲基、吡啶基乙基等)、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等)、二(低级烷基)氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基等)等。
适宜的“离去基团”可包括低级烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等)、芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基等)、酸残基等。
适宜的“酸残基”可为卤素(例如，氯、溴、碘等)、磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、苯基磺酰氧基、1，3，5-三甲基苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等)等。
目标化合物(I)的优选实施方案如下：
Y为低级亚烷基(更优选C1-C4亚烷基，最优选亚甲基)；
R1为可具有1-3个(更优选1或2个、最优选2个)取代基(更优选选自一(或二或三)卤代(低级)烷基(更优选三卤代(低级)烷基，最优选三氟甲基)、卤素(更优选氯)、低级烷基氨基(更优选C1-C4烷基氨基，最优选甲基氨基)、二(低级)烷基氨基(更优选二(C1-C4)烷基氨基，最优选二甲基氨基)和硝基)的芳基(更优选C6-C10芳基、最优选苯基)；
R2为各自可具有1-3个(更优选1或2个)取代基〔更优选选自低级烷基(更优选C1-C4烷基、最优选甲基)、单(或二或三)卤代(低级)烷基(更优选单(或二或三)卤代(C1-C4)烷基、最优选三氟甲基)、低级亚烷基二氧基(更优选C1-C4亚烷基二氧基，最优选亚甲基二氧基或亚乙基二氧基)、羟基、羟基(低级)烷基(更优选羟基(C1-C4)烷基，最优选羟甲基)、低级烷氧基(更优选(C1-C4)烷氧基，最优选甲氧基)、低级烷基氨基(更优选C1-C4烷基氨基，最优选甲基氨基)和二(低级)烷基氨基(更优选二(C1-C4)烷基氨基，最优选二甲基氨基)]；
R3为氢；和
R4为吡啶基(低级)烷基氨基(低级)炔基(更优选吡啶基(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)炔基，最优选4-[(3-吡啶基甲基)氨基]-2-丁炔基)；
N-(低级烷基)-N-[吡啶基(低级)烷基]氨基(低级)烷基[更优选N-
(C1-C4烷基)-N-[吡啶基(C1-C4)-烷基]氨基(C1-C4)烷基、最优选2-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]乙基]；
羟基(低级)烷氧基(低级)烷基(更优选羟基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，最优选(羟乙氧基)乙基)；
低级链烷酰基(低级)烷氧基(低级)烷基(更优选C1-C4链烷酰基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，最优选甲酰基甲氧基乙基)；
具有羟基(低级)烷基(更优选羟基(C1-C4)烷基，最优选羟甲基)或吗啉基(低级)烷基(更优选吗啉基(C1-C4)烷基，最优选吗啉代甲基)[更优选α-(羟甲基)-苄基或α-(吗啉代甲基)苄基]的苯基(低级)烷基(更优选苯基(C1-C4)烷基，最优选苄基)；
芳(低级)烷氧基羰基(更优选(C6-C10芳基)(C1-C4)烷氧基羰基，最优选苯基甲氧基羰基)；
具有1-3个(更优选1或2个)选自下列的取代基的(2-吡啶基)(低级)烷基(更优选(2-吡啶基)-(C1-C4)烷基，更优选(2-吡啶基)丙基或(2-吡啶基)丁基)：低级烷基(更优选C1-C4烷基，最优选甲基)、低级烷氧基(更优选C1-C4烷氧基，最优选甲氧基)、低级烷氧基羰基(更优选C1-C4烷氧基羰基，最优选甲氧基羰基)、单(或二或三)卤代(低级)烷基(更优选三卤代(C1-C4)烷基，最优选三氟甲基)和卤素(更优选氟))；
可具有低级烷氧基(更优选C1-C4烷氧基，最优选甲氧基)的(3-吡啶基)丙基(更优选3-(3-吡啶基)丙基)；
(3-吡啶基)丁基(更优选4-(3-吡啶基)丁基)；
吡啶基(低级)链烯基(更优选吡啶基(C2-C4)链烯基，最优选3-(3-吡啶基)-2-丙烯基)；
可具有1-3个(更优选1或2个)选自下列的取代基的(2-吡啶基)(低级)炔基(更优选(2-吡啶基)(C2-C4)炔基，最优选3-(2-吡啶基)-2-丙炔基或4-(2-吡啶基)-3-丁炔基)：低级烷基(更优选C1-C4烷基，最优选甲基)、低级烷氧基(更优选C1-C4烷氧基，最优选甲氧基)、低级烷氧基羰基(更优选C1-C4烷氧基羰基，最优选甲氧基羰基)、单(或二或三)卤代(低级)烷基(更优选三卤代(C1-C4)烷基，最优选三氟甲基)和卤素(更优选氟)；
可具有低级烷氧基(更优选C1-C4烷氧基，最优选甲氧基)或氨基的(3-吡啶基)(低级)炔基(更优选(3-吡啶基)-(C2-C4)炔基，最优选3-(3-吡啶基)-2-丙炔基或4-(3-吡啶基)-3-丁炔基)；
吡啶基、噻唑基、咪唑基或吡唑基，其每一个可具有1-3个(更优选1或2个)取代基[更优选取代基选自低级烷基(更优选C1-C4烷基，最优选甲基或异丙基)、芳(低级)烷基(更优选苯基(C1-C4)烷基，最优选苄基)和吡啶基(低级)烷基(更优选吡啶基(C1-C4)烷基，最优选吡啶基甲基)]；
可具有1或2个选自下列的取代基的咪唑基(低级)烷基(更优选咪唑基(C1-C4)烷基，最优选3-(1H-咪唑-4-基)丙基)：低级烷基(更优选C1-C4烷基，最优选甲基或异丙基)、低级炔基(更优选C2-C5炔基，最优选炔丙基)、芳(低级)烷基(更优选苯基(C1-C4)烷基，最优选苄基)、吡啶基(低级)烷基(更优选吡啶基(C1-C4)烷基，最优选吡啶基甲基)、单(或二或三)卤代(低级)烷基(更优选三卤代(C1-C4)烷基，最优选三氟甲基)和卤素(更优选氟)；
可具有下列基团的吡唑基(低级)烷基(更优选吡唑基(C1-C4)烷基，最优选(1H-吡唑-4-基)甲基或3-(1H-吡唑-1-基)丙基)：羟基(低级)烷基(更优选羟基(C1-C4)烷基，最优选2-羟基乙基)、羧基(低级)烷基(更优选羧基(C1-C4)烷基，最优选羧甲基)、低级烷氧基羰基(低级)烷基(更优选C1-C4烷氧基羰基(C1-C4)烷基，最优选叔丁氧基羰基甲基)、吗啉基(低级)烷基(更优选吗啉基(C1-C4)烷基，最优选2-吗啉代乙基)或吗啉基羰基(低级)烷基(更优选吗啉基羰基(C1-C4)烷基，最优选吗啉代羰基甲基)；
可具有低级烷基(更优选C1-C4烷基，最优选甲基)的噻唑基(低级)烷基(更优选噻唑基(C1-C4)烷基，最优选4-噻唑基甲基)；
可具有1或2个选自下列的取代基的吗啉基(低级)烷基(更优选吗啉基(C1-C4)烷基，最优选吗啉基乙基或吗啉基丙基)：乙基、羟基(低级)烷基(更优选羟基(C1-C4)烷基，最优选羟甲基)、卤代(低级)烷基(更优选卤代(C1-C4)烷基，最优选氟代甲基)和低级烷氧基(低级)烷基(更优选C1-C4烷氧基(C1-C4)烷基，最优选甲氧基甲基)；具有低级烷基(更优选C1-C4烷基，最优选甲基)和低级烷氧基(低级)烷基(更优选C1-C4烷氧基(C1-C4)烷基，最优选甲氧基甲基)的吗啉基(低级)烷基(更优选吗啉基(C1-C4)烷基，最优选吗啉代乙基或吗啉代丙基)；
(3，5-二甲基吗啉代)(低级)烷基(更优选(3，5-二甲基吗啉代)(C1-C4)烷基，最优选(3，5-二甲基吗啉代)乙基)；
具有低级烷基(更优选C1-C4烷基，最优选异丙基)或低级烷氧基(低级)烷基(更优选C1-C4烷氧基(C1-C4)烷基，最优选甲氧基甲基)的吗啉代(低级)链烯基(更优选吗啉代(C2-C4)链烯基，最优选4-吗啉代-2-丁烯基)；
具有低级烷氧基羰基(更优选C1-C4烷氧基羰基，最优选叔丁氧基羰基)的(2-或3-吗啉基(低级)链烯基(更优选(2-或3-吗啉基)(C2-C4)链烯基，最优选3-(2-或3-吗啉基)-2-丙烯基)；
可具有低级烷氧基(低级)烷基(更优选C1-C4烷氧基(C1-C4)烷基，最优选甲氧基甲基)的吡咯烷基(低级)炔基(更优选吡咯烷基(C2-C4)炔基，最优选4-吡咯烷基-2-丁炔基)；
可具有1或2个选自下列的取代基的吗啉基(低级)炔基(更优选吗啉基(C2-C4)炔基，最优选4-吗啉代-2-丁炔基或3-(3-吗啉基)-2-丙炔基)：乙基、丙基、异丙基、异丁基、螺环(低级)烷基(更优选螺环(C3-C6)烷基，最优选螺环丙基)、低级烷氧基(低级)烷基(更优选C1-C4烷氧基(C1-C4)烷基，最优选甲氧基甲基或乙氧基甲基)、羟基(低级)烷基(更优选羟基(C1-C4)烷基，最优选羟甲基)、羧基(低级)烷基(更优选羧基(C1-C4)烷基，最优选羧甲基)、二(低级)烷基氨基甲酰基(更优选二(C1-C4)烷基氨基甲酰基，最优选二甲基氨基甲酰基)、低级烷氧基羰基(更优选C1-C4烷氧基羰基，最优选乙氧基羰基)和卤代(低级)烷基(更优选卤代(C1-C4)烷基，最优选氟代甲基)；
具有甲基和低级烷氧基(低级)烷基(更优选C1-C4烷氧基(C1-C4)烷基，最优选甲氧基甲基)的吗啉基(低级)炔基(更优选吗啉基(C2-C4)炔基，最优选4-吗啉代-2-丁炔基)；
(二甲基吗啉代)(低级)炔基(更优选(二甲基吗啉代)(C2-C4)炔基，最优选4-(3，3-二甲基吗啉代)-2-丁炔基、4-(2，6-二甲基吗啉代)-2-丁炔基或4-(3，5-二甲基吗啉代)-2-丁炔基)；
可具有卤素(更优选氟)的高吗啉基(低级)炔基(更优选高吗啉基(C2-C4)炔基，最优选4-高吗啉代-2-丁炔基)；
可具有低级链烷酰基(更优选C1-C4链烷酰基，最优选甲酰基)的吗啉基氨基丙基(更优选3-(吗啉代-氨基)丙基)；
硫代吗啉基(低级)炔基(更优选硫代吗啉基(C2-C4)炔基，最优选4-硫代吗啉代-2-丁炔基)；
高吗啉基氨基(低级)烷基(更优选高吗啉基氨基(C1-C4)烷基，更优选高吗啉代氨基丙基)；
硫代吗啉基氨基(低级)烷基(更优选硫代吗啉基氨基(C1-C4)烷基，更优选硫代吗啉代氨基丙基)；或
饱和的杂环基亚氨基(低级)烷基(更优选饱和的杂环基亚氨基(C1-C4)烷基，最优选饱和的杂环基亚氨基乙基)，
饱和的杂环基氨基羰基(低级)烷基(更优选饱和的杂环基氨基羰基(C1-C4)烷基，最优选饱和的杂环基氨基羰基甲基)或饱和的杂环基(低级)烷氧基(低级)烷基(更优选饱和的杂环基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，最优选饱和的杂环基乙氧基乙基)[其中“饱和的杂环基部分”为含有1-4个(更优选1或2个)氮原子的饱和3-8元(更优选5-7元)杂单环基(更优选吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基)；含有1或2个(更优选1个)氧原子和1-3个(更优选1个)氮原子的饱和3-8元(更优选5-7元)杂单环基(更优选吗啉基或高吗啉基)；
含有1或2个(更优选1个)硫原子和1-3个(更优选1个)氮原子的3-8元(更优选5或6元)杂单环基(更优选硫代吗啉基)；
或下式的饱和杂环基：
(其中q、r、s和t分别如上所定义)
(更优选3-氮杂双环[3.2.2]壬-3-基)]，其每一个可具有1-3(更优选1或2)个适合的取代基[更优选取代基选自环(低级)烷基(更优选环己基)、低级链烷酰基(更优选C1-C4链烷酰基，最优选甲酰基)、低级烷基(更优选C1-C4烷基，最优选甲基、乙基、异丙基或异丁基)、单(或二或三)卤代(低级)烷基(更优选一卤代(C1-4)烷基或三卤代(C1-4)烷基，最优选氟代甲基或三氟甲基)、低级烷氧基(更优选C1-C4烷氧基，最优选甲氧基)、低级烷氧基(低级)烷基(更优选C1-C4烷氧基(C1-C4)烷基，最优选甲氧基甲基)、卤素(更优选氯或氟)、芳基(更优选苯基)、氰基、氧代、下式的二价基团：
羧基(低级)烷基(更优选羧基(C1-C4)烷基，最优选羧丙基)、低级烷氧基羰基(更优选C1-C4烷氧基羰基，最优选叔丁氧基羰基)、螺环(低级)烷基(更优选螺环(C1-C4)烷基，最优选螺环丙基)、芳(低级)烷氧基羰基(低级)烷基(更优选苄氧基羰基(C1-C4)烷基，最优选苄氧基羰基丙基)、羟基(低级)烷基(更优选羟基(C1-C4)烷基，最优选羟甲基)、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基(更优选C1-C4烷基氨基甲酰基，最优选甲基氨基甲酰基)和二(低级烷基)氨基甲酰基
(更优选二(C1-C4烷基)氨基甲酰基，最优选二甲基氨基甲酰基)]。
目标化合物(I)的更优选实施方案如下：
Y为低级亚烷基(更优选C1-C4亚烷基、最优选亚甲基)；
R1为可具有1或2个选自下列的取代基的苯基：单(或二或三)卤代(低级)烷基、卤素(更优选氯)、低级烷基氨基、二(低级)烷基氨基和硝基[更优选双(三卤代(低级)烷基)苯基或二氯苯基，最优选双(三氟甲基)苯基]；
R2为可具有1或2个选自低级烷基、单(或二或三)卤代(低级)烷基、低级亚烷基二氧基、羟基、羟基(低级)烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基和二(低级)烷基氨基的取代基的苯基[更优选二(低级烷基)苯基或[三卤代(低级)烷基]苯基，最优选二甲基苯基或(三氟甲基)苯基]、萘基或吲哚基；
R3为氢；及
R4为吡啶基(低级)烷基氨基(低级)炔基(更优选吡啶基(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)炔基，最优选4-[(3-吡啶基甲基)氨基]-2-丁炔基)或(2-吡啶基)(低级)烷基(更优选(2-吡啶基)(C1-C4)烷基，更优选(2-吡啶基)丙基或(2-吡啶基)丁基，最优选3-(2-吡啶基)丙基。
目标化合物(I)的另外的更优选实施方案如下：
Y为低级亚烷基；
R1为可具有1或2个单(或二或三)卤代(低级)烷基的C6-C10芳基；
R2为C6-C10芳基或吲哚基，其每一个可具有1-3个选自下列的取代基：低级烷基、单(或二或三)卤代(低级)烷基、低级亚烷基二氧基、羟基、羟基(低级)烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基和二(低级)烷基氨基；
R3为氢；及
R4为吡啶基(低级)烷基氨基(低级)炔基；
可具有1-3个选自下列的取代基的(2-吡啶基)丙基：低级烷基、低级烷氧基、单(或二或三)卤代(低级)烷基和卤素；
吡啶基、噻唑基、咪唑基或吡唑基，其每一个可具有1或2个选自低级烷基、芳(低级)烷基和吡啶基(低级)烷基的取代基；
可具有1或2个选自下列的取代基的咪唑基(低级)烷基：低级炔基、芳(低级)烷基、吡啶基(低级)烷基、单(或二或三)卤代(低级)烷基和卤素；
可具有1或2个选自下列的取代基的(2-甲基-1H-咪唑-4-基)(低级)烷基：异丙基、低级炔基、芳(低级)烷基、吡啶基(低级)烷基、单(或二或三)卤代(低级)烷基和卤素；
可具有1或2个选自下列的取代基的(5-甲基-1H-咪唑-4-基)(低级)烷基：异丙基、低级炔基、芳(低级)烷基、吡啶基(低级)烷基、单(或二或三)卤代(低级)烷基和卤素；
可具有羟基(低级)烷基或低级烷氧基的哌啶基(低级)烷基；
可具有1或2个选自下列的取代基的吗啉基(低级)烷基：乙基、羟基(低级)烷基、卤代(低级)烷基、低级烷氧基(低级)烷基；
可具有低级烷基和低级烷氧基(低级)烷基的吗啉基(低级)烷基；
(3，5-二甲基吗啉代)(低级)烷基；
可具有低级烷基或低级烷氧基(低级)烷基的吗啉代(低级)链烯基；
可具有低级烷氧基羰基的(2-或3-吗啉基)(低级)链烯基；
可具有低级烷氧基(低级)烷基的吡咯烷基(低级)炔基；
可具有1或2个选自下列的取代基的吗啉基(低级)炔基：乙基、丙基、异丙基、异丁基、螺环(低级)烷基、低级烷氧基(低级)烷基、羟基(低级)烷基、羧基(低级)烷基、二(低级烷基)氨基甲酰基、低级烷氧基羰基和卤代(低级)烷基；
具有甲基和低级烷氧基(低级)烷基的吗啉基(低级)炔基；
(二甲基吗啉代)(低级)炔基；或
可具有卤素的高吗啉基(低级)炔基。
以下对制备本发明的目标化合物(I)的方法1-6详细说明。
方法1
目标化合物(I)或其盐可通过化合物(II)或其亚氨基上的活性衍生物或其盐与化合物(IV)或其盐反应而制备。
化合物(II)的亚氨基上适当的活性衍生物可包括席夫氏碱型亚氨基或通过化合物(II)与如醛、酮等羰基化合物反应而形成的其互变异构的烯胺型异构体；通过化合物(II)与如双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、单(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、双(三甲基甲硅烷基)脲等的甲硅烷基化合物反应而形成的甲硅烷基衍生物；由化合物(II)与三氯化磷或光气等反应而形成的衍生物。
反应通常在常规溶剂如水、醇[例如甲醇、乙醇等]、丙酮、二氧六环(dioxene)、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或其它任何对反应不产生不利影响的有机溶剂中进行。也可以用这些常规溶剂与水的混合液。
反应也可以在无机碱或有机碱如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)烷基吗啉、N，N-二(低级)烷基苄胺等的存在下进行。
反应温度不关键，反应一般在冷却到加热下进行。
方法2
目标化合物(Ib)或其盐可通过化合物(Ia)或其盐经还原反应而制备。
所述反应可根据下述实施例3公开的方法或与其类似的方法进行。
方法3
目标化合物(Ic)或其盐可通过使化合物(III)或其在羧基上的活性衍生物或其盐与化合物(V)或其在氨基上的活性衍生物或其盐反应而制备。
化合物(III)在其羧基上的适当的活性衍生物可包括酰卤、酸酐、活化的酰胺、活化的酯等。该活性衍生物适当的实例可为酰氯；酰基叠氮；采用酸如取代的磷酸[例如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、卤代磷酸等]、二烷基亚磷酸、低级烷基磺酸[例如甲磺酸、乙磺酸等]、亚硫酸、硫代硫酸、硫酸、脂肪羧酸[例如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等]或芳族酸[例如苯甲酸等]的混酸酐；对称的和酸酐；采用咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、***或四唑的活化的酰胺；或活化的酯[例如氰基甲酯、甲氧基甲酯、二甲基亚氨基甲基[(CH3)2N+＝CH-]酯、乙烯基酯、炔丙基酯、对-硝基苯基酯、2，4-二硝基苯酯、三氯代苯酯、五氯代苯酯、甲磺酰基苯酯、苯偶氮基苯酯、苯硫基酯、对-硝基苯硫基酯、对-甲苯硫基酯、羧甲硫基酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉硫基酯等]、或与N-羟基化合物[例如N，N-二甲基羟基胺、1-羟基-2-(1H)-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基-1H-苯并***等]的酯等。这些活性衍生物可根据化合物(III)的使用类型从中任意选择使用。
反应通常在常规溶剂如水、醇[例如甲醇、乙醇等]、丙酮、二氧六环、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或其它任何对反应不产生不利影响的有机溶剂中进行。也可用这些常规溶剂与水的混合液。
在该反应中，当使用化合物(III)的游离酸形式或其盐时，反应优选在一般的缩合剂存在下进行，如N，N’-二氯己基碳二亚胺；N-环己基-N’-吗啉代乙基碳二亚胺；N-环己基-N’-(4-二乙基氨基环己基)碳二亚胺；N，N’-二乙基碳二亚胺；N，N’-二异丙基碳二亚胺；N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；1，5-亚戊基乙烯酮-N-环己基亚胺；二苯基乙烯酮-N-环己基亚胺；乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯代乙烯；亚磷酸三烷基酯；多磷酸乙酯；多磷酸异丙酯；三氯氧化磷(磷酰氯)；三氯化磷；二苯基磷酰叠氮化物；噻吩基氯；草酰氯；卤代甲酸低级烷基酯[例如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯等]；三苯基膦；2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐；2-乙基-5-(间-磺苯基)-异噁唑鎓氢氧化物分子内盐；1-(对-氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并***；碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓；1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；由N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、光气、氯甲酸三氯甲酯、三氯氧化磷等反应而制备的所谓vilsmeier试剂等。
反应也可以在无机或有机碱例如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)烷基吗啉、N，N-二(低级)烷基苄胺等的存在下进行。
反应温度不是关键性的，反应一般在冷却至温热下进行。
方法4
目标化合物(Id)或其盐可通过化合物(VI)或其盐与化合物(VII)或其盐反应而制备。
所述反应可根据下述实施例30公开的方法或与其类似的方法进行。
方法5
目标化合物(Ie)或其盐可通过化合物(VIII)或其盐与化合物(IX)或其盐反应而制备。
所述反应可根据下述实施例35公开的方法或与其类似的方法进行。
方法6
目标化合物(If)或其盐可通过化合物(X)或其盐与化合物(XI)或其盐反应而制备。
所述反应可根据下述实施例8公开的方法或与其类似的方法进行。
目标化合物(I)和其药学上可接受的盐具有如速激肽拮抗作用，特别是P物质拮抗作用、神经激肽A拮抗作用或神经激肽B拮抗作用的药理活性，因此用于治疗或预防速激肽介导的疾病，特别是用于P物质介导的疾病，例如，呼吸***疾病如哮喘、支气管炎(例如慢性支气管炎、急性支气管炎和弥漫性全毛细支气管炎等)、鼻炎、咳嗽、咳痰等；眼部疾病如结膜炎、春季结膜炎等；皮肤病如接触性皮炎、特应性皮炎、荨麻疹以及其它湿疹性的皮炎等；炎症疾病如类风湿性关节炎、骨关节炎等；疼痛(如偏头痛、头痛、偏头神经痛、牙痛、癌症痛、背痛、神经痛等)等。
此外，预期本发明的目标化合物(I)及其药学上可接受的盐可用于治疗或预防眼部疾病如青光眼、葡萄膜炎等；胃肠道疾病如溃疡、溃疡性结肠炎、应激性肠道综合征(irritable bowel syndrome)、食物过敏反应等；炎症性疾病如肾炎等；循环***疾病如高血压、心绞痛、心力衰竭、血栓形成、雷诺病等；癫痫；痉挛性麻痹；频尿；膀胱炎；膀胱逼肌反射亢进；尿失禁；帕金森氏症；痴呆；爱滋病引起的痴呆；Alzheimer’s病；Down’s综合征；Huntington舞蹈病；类癌综合征；免疫增进或抑制引起的失调；由幽门螺旋杆菌或另一种螺旋原脲酶阳性革兰氏阴性菌引起的紊乱；晒伤；血管生成或由血管生成引起的疾病等。
此外，预期本发明的目标化合物(I)及其药学上可接受的盐可用于治疗或预防慢性阻塞性肺病，特别是慢性肺气肿；虹膜炎；增生性玻璃体视网膜病；牛皮癣；炎性肠道疾病，特别是局限性回肠炎；肝炎；冻伤、烧伤、带状疱疹或糖尿病的神经病引起的表面疼痛；伴随高脂血症的腱痛；手术后神经瘤，特别是***切除术后神经瘤；外阴前庭炎；与血液透析有关的发痒；扁平苔藓；咽喉炎；支气管扩张症；粉尘病；百日咳；肺结核；胆囊纤维化；呕吐(如恶心、干呕、呕吐、急性呕吐、延迟性呕吐、预期呕吐(anticipatory emesis)、术后恶心和呕吐(PONV)、由药物如癌症化疗药物等引起的急性和/或延迟性呕吐)；精神疾病，特别是焦虑症、抑郁症、情绪恶劣性紊乱及精神***症；脱髓鞘疾病如多发性硬化症及肌萎缩性侧索硬化症；***戒除的衰弱；水肿，如热损伤引起的水肿；小细胞癌，特别是小细胞肺癌(SCLC)；过敏性失调如毒漆；纤维化及胶原性疾病如硬皮病及嗜酸性片吸虫病；反射***感神经营养不良如肩/手综合征；成瘾性疾病如酒精中毒；与紧张有关的身体失调；风湿病如肌风湿病等病症。
另外，本发明的目标化合物(I)及其药学上可接受的盐是中枢神经***(CNS)渗透剂。
为达到治疗目的，本发明的化合物(I)及其药学上可接受的盐可以药物制剂的形式使用，该药物制剂形式含有作为活性成分的一种所述化合物，以及与之混合的适于口服、胃肠外，外用包括局部、表面(enternal)、静脉内、肌内、吸入、鼻内、关节内、脊柱内、经气管或经眼给予的药学上可接受的载体如有机或无机的固体或液体赋形剂。该药物制剂可为固体、半固体或液体如胶囊、片剂、小丸、糖衣丸、粉末、颗粒、栓剂、软膏、霜剂、洗剂、吸入剂、注射剂、泥敷剂、凝胶剂、胶带剂、滴眼剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、混悬剂、乳剂等。若需要，在这些制剂中可包括赋形剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、缓冲剂及其它常用的添加剂。
尽管化合物(I)的剂量将随患者的年龄和状况而变化，化合物(I)的约0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg和1000mg的平均单一剂量对治疗如哮喘等速激肽介导的疾病是有效的。一般，每日可服用0.1mg/人至约1000mg/人的剂量。
为了说明目标化合物(I)或其药学上可接受的盐的效用，在下面给出了本发明的几个代表性化合物的药理实验数据。
A.用h-NK1受体结合试验评价NK1拮抗剂对中枢神经***的转运效能
[I]试验方法
(1)试验化合物的给与及从脑中提取所述化合物给雄性SD大鼠静脉注射含待测化合物(1mg/kg)的溶液。5分钟后用***麻醉动物，抽血用20ml盐水灌注升主动脉。迅速取出脑，称重再用Polytoron(KINEMATICA)在4体积冰冷蒸馏水中均化。为提取待测化合物，在室温下将500μl匀浆、100μl甲醇、500μl 0.1N NaOH和4ml乙酸乙酯混合震荡10分钟。以3000rpm离心10分钟回收有机相(2.5ml)，干燥再溶解在二甲基亚砜中。
(2)h-NK1受体结合试验
(a)粗品CHO细胞膜制备
收获永久表达h-NK1受体的CHO细胞，4℃下，在缓冲液(0.25M蔗糖、25mM Tris-HCl(pH 7.4)、10mM MgCl2、1mM EDTA、5μg/ml P-APMSF)中用Dounce均化器均化。将匀浆离心(500×g，10分钟)，将沉淀物再悬浮在同一缓冲液中，匀化、离心。合并两次上清液并离心(100000×g，1小时)。将分离得到的粗细胞膜混悬在缓冲液(25mM Tris-HCl(pH 7.4)、10mM MgCl2、1mM EDTA，5μg/ml p-APMSF)中，在-80℃下储存待用。
(b)125I-BH-P物质结合到制备的膜上
将细胞膜(6μg/ml)与125I-BH-P物质(0.1nm)及加或不加被提取的化合物于22℃下在0.25ml培养基(50mM Tris-HCl(pH 7.4)、5mMMgCl2、20μg/ml胰凝乳蛋白酶抑制剂、40μg/ml杆菌肽、4μg/ml亮抑酶肽、5μg/ml p-APMSF、200μg/ml BSA)中孵育90分钟。在孵育期终了，用SKATRON细胞收获器通过Blue Mat 11740滤器(使用前用0.1％聚乙烯亚胺预处理3小时)迅速过滤内容物。然后用洗涤缓冲液(50mM Tris-HCl(pH 7.4)、5mM MnCl2)洗涤滤器。用自动γ计数器(Packard RIASTAR 5420A)计数放射性。呈现的所有数据是由3μM未标记P物质可置换定义的特异结合。
[II]试验结果
所有下列待测化合物在剂量1mg/kg下显示对125I-BH-P物质结合h-NK1受体的超过80％的抑制率。
待测化合物：下列实施例的目标化合物：
            1-(1)、5-(2)、6-(1)、15、16-(2)、17、
            18、22、29、30、38、40、45、56-(2)、
            68、70-(1)、70-(2)、71-(1)、71-(3)、
            71-(5)、71-(6)、73-(2)、73-(3)、76-(1)、
            76-(3)、77、78-(3)、78-(4)、79-(1)、
            79-(2)、80-(1)、80-(2)、80-(3)、80-(4)、
            80-(6)、80-(7)、81-(1)、81-(2)、81-(3)、
            81-(4)、81-(5)、81-(7)、81-(10)、82、
            83-(2)、84、85-(3)、89-(1)、89-(2)、
            90-(2)、90-(3)、90-(4)、90-(5)和
            90-(6)。
B.雪貂呕吐试验
[I]试验方法
给单独饲养的成年雄性雪貂(Marshall Farms，1.4至2.2kg)静脉注射含有待测化合物的溶液。30分钟后胃内给予硫酸铜(40mg/kg/ml)引起呕吐反应(干呕及呕吐)，再观察30分钟。记录每个动物观察到的千呕及呕吐的时间及次数。实验期间每个动物至少测试10天。
[II]试验结果
所有下列待测化合物在剂量1.0mg/kg下显示出对雪貂呕吐100％的抑制率。
待测化合物：实施例4-(2)、26、29、40及41的目标化合物。
下面给出制备方法及实施例用来说明本发明。
制备1
将3-溴代吡啶(6.25ml)、炔丙醇(4.9ml)、双(三苯膦)钯(II)氯化物(0.45g)和碘化铜(125mg)在三乙胺(100ml)中的混合物于回流下搅拌1.5小时。冷却至室温后，过滤该反应混合物并用乙酸乙酯(约200ml)洗涤滤器上的不溶物，合并滤液和洗液并减压蒸发。经硅胶柱层析纯化生成的残留物，用己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发得到3-(3-吡啶基)-2-丙炔-1-醇(7.9g)，为棕色结晶。
IR(液体石蜡)：3160，1480，1460，1400cm-1
NMR(CDCl3，δ)：3.87(1H，t，J＝5.9Hz)，4.51(2H，d，J＝5.9Hz)，7.24-7.30(1H，m)，7.73(1H，dd，J＝1.9和J＝7.4Hz)，8.52(1H，d，J＝5.1Hz)，8.78(1H，d，J＝1.9Hz)
MASS：134(M+H)+
制备2
根据制法1类似的方法得到下列化合物。
(1)4-(3-吡啶基)-3-丁炔-1-醇
NMR(CDCl3，δ)：2.61(1H，s)，2.71(2H，t，J＝6.3Hz)，3.85(2H，t，J＝6.3Hz)，7.19-7.25(1H，m)，7.70(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.48(1H，dd，J＝1.4，5.0Hz)，8.63(1H，d，J＝1.4Hz)
MASS：279，148(M+H)+
(2)3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-丙炔-1-醇
IR(液体石蜡)：3300，1610，1560，1490，1460，1370，1350，1310，1300cm-1
NMR(CDCl3，δ)：3.94(3H，s)，4.52(2H，s)，6.70(1H，dd，J＝0.7，8.6Hz)，7.60(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，8.30(1H，d，J＝2.2Hz)
MASS：164(M+H)+，134
(3)3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-丙炔-1-醇
IR(KBr)：3172，2854，1585，1498cm-1
NMR(CDCl3，δ)：3.90(3H，s)，4.33(2H，d，J＝4.0Hz)，5.38(1H，t，J＝4.0Hz)，7.12(1H，d，J＝5.8Hz)，8.24(2H，br s)
MASS：164(M+H)+，134
(4)3-[6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-3-基]-2-丙炔-1-醇
IR(液体石蜡)：3500，3210，1725，1625，1600，1580，1430，1380cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.54(9H，s)，4.99(2H，s)，7.70(1H，dd，J＝2.2，8.7Hz)，7.97(1H，d，J＝8.7Hz)，8.40(1H，d，J＝2.2Hz)，8.51(1H，br s)
MASS：217(M+H)+，175
制备3
于室温下，将亚硫酰氯(11.9g)滴加到3-(3-吡啶基)-2-丙炔-1-醇(13.3g)的二氯甲烷溶液(266ml)中。加入完毕后，于室温下搅拌该混合物2小时。过滤收集生成的沉淀物并用***洗涤得到1-氯代-3-(3-吡啶基)-2-丙炔盐酸盐(14.5g)，为棕色结晶。
制备4
根据制备3类似的方法得到下列化合物。
(1)1-氯代-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-丙炔盐酸盐
(2)1-氯代-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-丙炔盐酸盐
制备5
于-18℃，将氯代甲酸异丁酯(4.4ml)滴加到在1，2-二甲氧基乙烷(50ml)中的(E)-3-(3-吡啶基)丙烯酸(5.0g)和N-甲基吗啉(4.05ml)的悬浮液中。于相同的温度下搅拌0.5小时后，将硼氢化钠(1.86g)的水(10ml)溶液立即全部加入该混合物中。将生成的混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物并经硫酸镁干燥，减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂作为洗脱剂。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发得到(E)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-醇(1.0g)，为油状物。
NMR(CDCl3，δ)：4.40(2H，d，J＝4.0Hz)，6.52(1H，dt，J＝4.0Hz，16.1Hz，反式)，6.65(1H，d，J＝16.1Hz，反式)，7.45(1H，dd，J＝5.6，8.0Hz)，7.89(1H，d，J＝8.0Hz)，8.44(1H，d，J＝5.6Hz)，8.58(1H，s)
MASS：136(M+H)+
制备6
于-10℃，将甲烷磺酰氯(0.22ml)加入(E)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-醇(0.36g)和三乙胺(0.74ml)的二氯甲烷(5ml)溶液中。于相同的温度下搅拌0.5小时后，用饱和碳酸氢钠洗涤该反应混合物，经硫酸镁干燥并减压蒸发得到(E)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-基-甲磺酸酯。
该粗品甲磺酸酯可不经进一步纯化而用于下一步骤。
制备7
根据制备6类似的方法得到4-(3-吡啶基)-3-丁炔-1-基-甲磺酸酯。
制备8
在大气压下，用Lindlar催化剂将3-(3-吡啶基)-2-丙基-1-醇(300mg)在甲醇中的溶液氢化4小时。过滤除去催化剂后，减压浓缩滤液。残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发得到(Z)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-醇(50mg)，为油状物。
IR(液体石蜡)：3600-2700，1590，1575，1480cm-1
NMR(CDCl3，δ)：4.42(2H，dd，J＝1.6，6.4Hz)，6.04(1H，dd，J＝6.4，12.0Hz，顺式)，6.52(1H，d，J＝12.0Hz，顺式)，7.25-7.31(1H，m)，7.55(1H，d，J＝8.0Hz)，8.30-8.70(2H，brs)
MASS：136(M+H)+
制备9
在冰冷却下，搅拌4-甲酰基-1-甲基咪唑(3.0g)和三乙基膦酰基乙酸酯(6.3g)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物。数分钟后，将氢化钠(1.63g，60％在矿物油中)加入该混合物中，于相同温度下搅拌其30分钟。将生成的混合物倾入冰水中，用乙酸铵水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩得到(E)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙烯酸乙酯(4.63g)。
IR(液体石蜡)：2900，1700，1625cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，3.70(3H，s)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，6.53(1H，d，J＝15.6Hz)，7.07(1H，s)，7.45(1H，s)，7.54(1H，d，J＝15.6Hz)
MASS：181(M+H)+
制备10
在2个大气压及室温下，将(E)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙烯酸乙酯(2.5g)的四氢呋喃(100ml)溶液在10％钯炭(0.2g)上氢化。通过硅藻土垫过滤除去催化剂后，减压浓缩滤液得到3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯(2.63g)。
IR(纯品)：2900，1720cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，2.62(2H，t，J＝7.4Hz)，2.89(2H，t，J＝7.4Hz)，3.62(3H，s)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，6.64(1H，s)，7.33(1H，s)
MASS：183(M+H)+
制备11
在氯气下，将氢化锂铝(0.55g)分小量加入3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯(2.63g)的四氢呋喃(26ml)的冰冷却的溶液中。将混合物搅拌0.5小时后，向该混合物依次加入水和15％的氢氧化钠水溶液。通过硅藻土垫过滤生成的沉淀物并用乙酸乙酯萃取滤液。用水和盐水顺序洗涤有机层、用硫酸镁干燥并减压浓缩。生成的残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷-甲醇(100∶1)作为洗脱剂，得到3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丙醇(940mg)。
IR(纯品)：3250，2900cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.86(2H，m)，2.69(2H，t，J＝6.7Hz)，3.63(3H，s)，3.73(2H，t，J＝6.0Hz)，6.62(1H，s)，7.34(1H，s)
MASS：141(M+H)+
制备12
在充分搅拌下，用10分钟将二甲亚砜(0.381ml)的二氯甲烷(1ml)溶液加入用干冰-丙酮浴冷却至-65℃以下的草酰氯(0.361ml)的二氯甲烷(10ml)溶液中。于-65℃以下20分钟后，于-65℃以下用10分钟将3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丙醇的二氯甲烷(2ml)溶液加到该混合物中，并于同样的温度下搅拌该混合物20分钟，然后于-45℃至约-40℃搅拌30分钟。在用1分钟将三乙胺(1.0ml)滴加到该混合物中并接着搅拌30分钟后，真空浓缩该反应混合物。生成的残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷-甲醇(20∶1)作为洗脱剂，得到3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙醇(103mg)。
IR(纯品)：1715cm-1
NMR(CDCl3，δ)：2.85(4H，m)，3.63(1H，s)，6.63(1H，s)，7.34(1H，s)，9.83(1H，s)
MASS：139(M+H)+
制备13
根据制备12类似的方法制备下列化合物。
4-甲酰基-1-(三苯基甲基)吡唑
NMR(DMSO-d6，δ)：7.05-7.10(6H，m)，7.36-7.41(9H，m)，8.15(2H，s)，9.81(1H，s)
制备14
将甲酸铵(10.4g)和钯炭(50％，1.4g)加入(3R)-4-苄基-3-(羟甲基)吗啉(13.67g)的甲醇(140ml)和水(10ml)溶液中。于60℃搅拌该混合物3小时。过滤除去不溶物后，减压浓缩滤液得到粗品胺(16.43g)。于0℃将三乙胺(32.2ml)和二碳酸二叔丁酯(50.4g)加入所得胺的四氢呋喃(160ml)溶液中。于室温下搅拌12小时后，用水使该混合物骤冷并用乙酸乙酯萃取3次。用盐水洗涤有机层、用硫酸镁干燥并减压浓缩得到粗品油，将其经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷的混合物(6∶4)作为洗脱剂，得到(3R)-4-(叔丁氧基羰基)-3-(羟甲基)吗啉(8.64g)，为无色固体。
NMR(CDCl3，δ)：1.47(9H，s)，3.16-3.24(1H，m)，3.40-3.61(2H，m)，3.71-4.00(6H，m)
制备15
根据制备14类似的方法获得下列化合物。
(2R，2S)-4-(叔丁氧基羰基)-2-(羟甲基)吗啉
IR(纯品)：1695cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.47(9H，m)，2.03(1H，t，J＝6.7Hz)，2.70-3.00(2H，m)，3.45-3.74(4H，m)，3.84-3.95(3H，m)
制备16
根据制备12类似的方法获得下列化合物。
(1)(3S)-4-(叔丁氧基羰基)-3-甲酰基吗啉
IR(KBr)：1734，1695cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.47(9H，s)，3.00-3.30(1H，m)，3.48(1H，dt，J＝2.8，11.7Hz)，3.67(1H，dt，J＝4.2，12.1Hz)，3.60-3.90(2H，m)，4.25-4.50(2H，m)，9.66(1H，s)
(2)(2R，2S)-4-(叔丁氧基羰基)-2-甲酰基吗啉
IR(纯品)：1737，1681cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.47(9H，m)，2.80-5.00(7H，m)，9.65(1H，m)
制备17
根据制备9类似的方法获得下列化合物。
(1)(2E)-3-[(3R)-4-(叔丁氧基羰基)吗啉-3-基]丙烯酸乙酯
IR(纯品)：2978，1716，1697cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.26(3H，t，J＝7.4Hz)，1.46(9H，s)，3.16(1H，dt，J＝3.7，13.2Hz)，3.49(1H，dt，J＝2.9，11.9Hz)，3.69(1H，dd，J＝3.6，11.7Hz)，3.80-3.99(3H，m)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，4.50-4.60(1H，m)，5.93(1H，dd，J＝1.8，15.9Hz)，6.99(1H，dd，J＝5.3，15.9Hz)
(2)(2E)-3-[(2R，2S)-(4-叔丁氧基羰基)吗啉-2-基]丙烯酸乙酯
IR(纯品)：1737，1681cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.27(3H，t，J＝3.3Hz)，1.47(9H，s)，2.30-3.10(3H，m)，3.57(1H，dt，J＝2.7，11.3Hz)，3.80-4.20(3H，m)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，6.12(1H，dd，J＝1.7，15.8Hz)，6.83(1H，dd，J＝4.2，15.8Hz)
制备18
于-78℃至-40℃，将氢化二异丁基铝(1.02M在甲苯中，7.6ml)加入(2E)-3-[(3R)-4-(叔丁氧基羰基)吗啉-3-基]丙烯酸乙酯(1.0g)的甲苯(10ml)溶液中。于0℃搅拌2小时后，用甲醇(1.2ml)使该混合物骤冷并于室温下搅拌1小时。滤除生成的沉淀后，蒸发滤液并经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷的混合物(3∶7～4∶6)作为洗脱剂，得到(3R)-4-(叔丁氧基羰基)-3-[(E)-3-羟基-1-丙烯基]吗啉(0.71g)，为无色油状物。
IR(纯品)：1691cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.47(9H，s)，3.17(1H，dt，J＝3.7，12.2Hz)，3.48(1H，dt，J＝2.7，11.3Hz)，3.65(1H，dd，J＝3.4，11.6Hz)，3.70-3.91(3H，m)，4.17-4.19(2H，m)，4.40-4.50(1H，m)，5.82-5.93(2H，m)
制备19
根据制备18类似的方法获得下列化合物。
(2R，2S)-4-(叔丁氧基羰基)-2-[(E)-3-羟基-1-丙烯基]吗啉
NMR(CDCl3，δ)：1.47(9H，s)，2.62-3.00(2H，m)，3.56(1H，dt，J＝2.7，11.4Hz)，3.81-3.94(4H，m)，4.18(2H，d，J＝5.0Hz)，5.64-6.04(2H，m)
制备20
根据制备6类似的方法获得下列化合物。
(1)(3R)-4-(叔丁氧基羰基)-3-[(E)-3-甲磺酰基-氧基-1-丙烯基]吗啉
NMR(CDCl3，δ)：1-47(9H，s)，3.02(3H，s)，3.10-3.25(1H，m)，3.48(1H，dt，J＝2.8，11.5Hz)，3.63-3.93(4H，m)，4.45-4.55(1H，m)，4.74(2H，d，J＝6.2Hz)，5.75-5.86(1H，m)，6.05(1H，dd，J＝5.5，15.6Hz)
(2)(2R，2S)-4-(叔丁氧基羰基)-2-[(E)-3-甲磺酰基氧基-1-丙烯基]吗啉
NMR(CDCl3，δ)：1.47(9H，m)，2.60-2.72(1H，m)，2.89-3.02(1H，m)，3.02(3H，s)，3.55(1H，dt，J＝2.7，11.4Hz)，3.82-4.00(4H，m)，4.73(2H，d，J＝5.1Hz)，5.79-6.01(2H，m)
制备21
用5分钟，在冰冷却下将三乙酰氧基硼氢化钠(5.66g)加入1-氨基-1-环丙烷甲醇盐酸盐(1.1g)、苯甲醛(945mg)和三乙胺(1.24ml)在1，2-二氯乙烷(10ml)中的混合物中。于室温下搅拌13小时后，将该混合物倾入碳酸氢钠水溶液中并搅拌数小时。分离有机层，经硫酸镁干燥并减压蒸发得到1-(N-苄基氨基)-1-环丙烷甲醇(641mg)。
IR(液体石蜡)：3300-2700cm-1
NMR(CDCl3，δ)：0.50-0.77(4H，m)，3.51(2H，s)，3.84(2H，s)，7.19-7.36(5H，s)
MASS：178(M+H)+
制备22
根据制备19类似的方法获得下列化合物。
(2S)-2-(N-苄基氨基)-4-甲基-1-戊醇
NMR(CDCl3，δ)：0.84-0.94(6H，m)，1.17-1.70(3H，m)，2.72-2.81(1H，m)，3.28(1H，dd，J＝6.0，10.6Hz)，3.66(1H，dd，J＝3.9，10.6Hz)，3.78(2H，s)，7.20-7.38(5H，m)
MASS：208(M+H)+
制备23
将氯代乙酰氯(421mg)滴加到冰冷却的1-(N-苄基氨基)-1-环丙烷甲醇(600mg)和粉末状的碳酸钾(702mg)在二氯甲烷(6ml)中的混合物中，然后于室温下搅拌该混合物2小时。用稀盐酸和盐水顺序洗涤生成的混合物，并减压浓缩。将从上面方法得到的油状物与叔丁醇钾(380mg)在叔丁醇(6ml)中的混合物于回流下搅拌2小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯(10ml)稀释该混合物。过滤生成的混合物并减压浓缩滤液。使残留物溶于乙酸乙酯中，用稀盐酸和盐水顺序洗涤所述乙酸乙酯溶液，经硫酸镁干燥并减压浓缩得到4-苄基-5-氧代-7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛烷(695.3mg)。
IR(KBr)：3100-2800，1643cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：0.64-1.02(4H，m)，3.69(2H，s)，4.43(2H，s)，4.45(2H，s)，7.17-7.37(2H，m)
MASS：218(M+H)+
制备24
根据制备21类似的方法获得下列化合物。
(5S)-4-苄基-5-(2-甲基丙基)-3-吗啉酮
IR(纯品)：1655cm-1
NMR(CDCl3，δ)：0.83(3H，d，J＝6.3Hz)，0.95(3H，d，J＝6.4Hz)，1.33-1.60(2H，m)，1.79-1.92(1H，m)，3.08-3.17(1H，m)，3.56-3.79(1H，m)，3.82(2H，d，J＝15.0Hz)，4.23和4.27(2H，ABq，J＝16.7Hz)，5.47(1H，d，J＝14.9Hz)，7.24-7.39(5H，m)
MASS：248(M+H)+
制备25
用20分钟将4-苄基-5-氧代-7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛烷(695.3mg)的四氢呋喃(8ml)溶液滴加到氢化铝锂(112mg)在四氢呋喃(5ml)中的冰冷却的悬浮液中，然后于50℃及氮气下搅拌该混合物2小时。冷却至室温后，将氟化钠(495mg)加入该混合物中。剧烈搅拌该混合物并用冰浴冷却。将水(0.16ml)加入其中并过滤该混合物。减压浓缩滤液得到油状物。该油状物经硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂，得到4-苄基-7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛烷(334.8mg)。在大气压下，将在乙醇(8ml)中的4-苄基-7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛烷经炭负载的氢氧化钯氢化2小时。过滤除去催化剂后，用在乙酸乙酯(2ml)中的4N氯化氢处理滤液并减压浓缩得到7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(81mg)。
IR(KBr)：3350，3000-2400cm-1
NMR(CDCl3，δ)：0.84-1.10(4H，m)，3.75(2H，s)，3.90-4.10(4H，m)，10.11(1H，br s)
MASS：114(M+H)+(游离)
制备26
根据制备23类似的方法获得下列化合物。
(3S)-4-苄基-3-(2-甲基丙基)吗啉
NMR(CDCl3，δ)：0.89(3H，d，J＝6.2Hz)，0.93(3H，d，J＝6.3Hz)，1.20-1.40(1H，m)，1.46-1.61(2H，m)，2.17-2.27(1H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.59-2.68(1H，m)，3.16(1H，d，J＝13.3Hz)，3.40(1H，dd，J＝11.2，7.8Hz)，3.59-3.83(3H，m)，4.04(1H，d，J＝13.3Hz)，7.21-7.36(5H，m)
MASS：234(M+H)+
制备27
根据制备23类似的方法获得下列化合物。
(3S)-3-(2-甲基丙基)吗啉盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：0.87(3H，s)，0.90(3H，s)，1.26-1.52(2H，m)，1.65-1.78(1H，m)，3.12-3.48(4H，m)，3.69(1H，dt，J＝3.4，12.3Hz)，3.87-3.95(2H，m)
MASS：144(M+H)+(游离)
制备28
于室温下，将2-氨基-5-溴代吡啶(5.0g)和二碳酸二叔丁酯(6.39g)的叔丁醇(100ml)的溶液搅拌15小时。减压浓缩生成的悬浮液，残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，收集含有目标化合物的部分并减压浓缩得到2-(叔丁氧基碳基氨基)-5-溴代吡啶(3.25g)。
IR(液体石蜡)：3210，1720，1580，1525，1460，1370cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.56(9H，s)，7.76(1H，dd，J＝2.5，8.9Hz)，7.95(1H，d，J＝8.9Hz)，8.38(1H，d，J＝2.5Hz)，8.93(1H，brs)
制备29
于0℃，将1-氯代乙基氯代甲酸酯(1.51ml)缓慢加入(2R)-4-苄基-1-(3，5-二氯代苯甲酰基)-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪(5.03g)的二氯甲烷(50ml)的溶液中，然后搅拌下，于回流下加热该混合物。5.5小时后，真空除去溶剂，然后将生成的残留物溶于甲醇(20ml)中并回流0.5小时。除去溶剂后，用异丙醚研磨生成的残留物得到(2R)-1-(3，5-二氯代苯甲酰基)-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪盐酸盐(4.84g)。
IR(液体石蜡)：3350，1625cm-1
MR(DMSO-d6，δ)：2.10-4.60(15H，m)，6.50-9.70(6H，m)
MASS：377(M+H)+(游离)
制备30
根据制备29类似的方法获得下列化合物。
(1)(2R)-1-(3，5-二氯代苯甲酰基)-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-哌嗪盐酸盐
IR(KBr)：1637cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.80-4.80(9H，m)，6.80-10.20(8H，m)
MASS：388(M+H)+(游离)
(2)(2R)-1-(3，5-二氯代苯甲酰基)-2-(2-萘基甲基)-哌嗪盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：2.80-4.70(9H，m)，6.50-8.00(10H，m)
MASS：388(M+H)+(游离)
(3)(2R)-1-(3，5-二氯代苯甲酰基)-2-[4-(三氟甲基)-苄基]哌嗪二盐酸盐
IR(KBr)：3430，2930，2790，1648，1164cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.70-5.30(9H，m)，6.50-7.90(7H，m)，9.62(1H，br s)
MASS：417(M+H)+(游离)
(4)(2R)-1-(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(2-萘基-甲基)哌嗪盐酸盐
IR(KBr)：3700-3200，1639，1281，1136cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.90-3.80(7H，m)，4.40-5.30(2H，m)，6.90-8.30(10H，m)
MASS：317(M+H)+(游离)
制备31
用10％氢氧化钠水溶液(14ml)和二氯甲烷(14ml)处理(2R)-1-(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(2-萘基甲基)哌嗪富马酸盐(2g)。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并减压蒸发。于室温下，将通过上面方法获得的游离哌嗪衍生物、碳酸钾(0.76g)和1，4-二氯-2-丁炔(0.43ml)在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的混合物搅拌4.5小时。将该反应混合物倾入水(75ml)中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，经硫酸镁干燥并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用甲苯和乙酸乙酯(10∶1)的混合溶剂作为洗脱剂，得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(4-氯代-2-丁炔基)-2-(2-萘基甲基)哌嗪(1.18g)。
IR(纯品)：3600-3100，1638，1275，1127，900cm-1
NMR(CDCl3，δ)：2.31-5.30(13H，m)，6.90-7.95(10H，m)
MASS：553(M+H)+
实施例1
(1)于50℃，将(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪(0.67g)、1-氯代-3-(3-吡啶基)-2-丙炔盐酸盐(0.3g)和碳酸钾(0.52g)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物搅拌5小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取液，用硫酸镁干燥并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯作为洗脱液得到浆状的(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[3-(3-吡啶基)-2-丙炔基]-哌嗪(0.25g)。
(2)用在乙酸乙酯中的4N盐酸处理(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[3-(3-吡啶基)-2-丙炔基]哌嗪
(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[3-
(3-吡啶基)-2-丙炔基]哌嗪二盐酸盐
mp：180-190℃
[α]D 24.6：-10.50°(C＝0.1，MeOH)
IR(液体石蜡)：3600-3200，2700-2500，1643，1530，1428，1361，1280cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.20-5.20(11H，m)，6.40-8.30(10H，m)，8.74-8.80(1H，m)，8.85-8.90(2H，m)，10.90-11.10(1H，m)
MASS：571(M+H)+(游离)
C30H24F6N4O·2HCl·1.8H2O的元素分析计算值：
        C 53.31，H 4.41，N 8.29
实测值：C 53.28，H 4.53，N 7.87
实施例2
根据实施例1类似的方法得到下列化合物。
(1)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-丙炔基]哌嗪二盐酸盐
mp：160-170℃
[α]D 24.2：-14.72°(C＝0.55，MeOH)
IR(KBr)：3600-3300，2700-2500，1648，1617，1494，1430，1280cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.05-2.20(6H，m)，2.80-5.20(11H，m)，3.90(3H，s)，6.50-8.40(9H，m)
MASS：590(M+H)+(游离)
C31H29F6N3O2·2HCl·0.5H2O的元素分析计算值：
        C 55.45，H 4.80，N 6.26
实测值：C 55.28，H 4.86，N 6.12
(2)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-丙炔基]-哌嗪二盐酸盐
mp：183-189℃
[α]D 23.9：-21.0°(C＝0.55，MeOH)
IR(KBr)：3600-3300，2700-2500，1644，1602，1494，1428，1280
NMR(DMSO-d6，δ)：3.20-5.20(11H，m)，3.90(3H，s)，6.60-8.40(11H，m)，10.95(1H，br s)，12.00-12.40(2H，m)
MASS：600(M+H)+(游离)
C31H26F6N4O2·2HCl·H2O的元素分析计算值：
        C 53.85，H 4.37，N 8.10
实测值：C 53.90，H 4.36，N 8.02
(3)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[3-(2-吡啶基)-2-丙炔基]哌嗪
实施例3
用饱和碳酸氢钠水溶液使(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[3-(2-吡啶基)-2-丙炔基]哌嗪二盐酸盐(0.2g)游离并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥萃取物并减压蒸发。使生成的残留物溶于甲醇(10ml)中，于室温及2-3个大气压下，使该溶液经10％钯炭(50mg)氢化。过滤除去催化剂后，减压浓缩滤液。用在乙酸乙酯中的4N氯化氢溶液处理残留物得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)-苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[3-(2-吡啶基)丙基]-哌嗪二盐酸盐。
mp：120-130℃
[α]D 24.5：-12.81°(C＝0.32，MeOH)
IR(液体石蜡)：3600-3300，2700-2500，1635，1450，1380，1280cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-5.20(21H，m)，6.60-7.80(5H，m)，7.80(1H，d，J＝8.0Hz)，7.88(1H，t，J＝7.0Hz)，8.18(1H，s)，8.49(1H，t，J＝7.1Hz)，8.81(1H，d，J＝5.2Hz)，11.20-12.20(2H，m)
MASS：564(M+H)+(游离)
C30H31F6N3O·2HCl·2.7H2O的元素分析计算值：
        C 52.59，H 5.65，N 6.13
实测值：C 52.66，H 5.78，N 5.77
实施例4
(1)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[3-(3-吡啶基)丙基]哌嗪二盐酸盐
mp：150-160℃
[α]D 22.9：-2.86°(C＝0.42，MeOH)
IR(KBr)：3600-3000，2700-2010，1641，1554，1461，1428，1280cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.10-5.20(15H，m)，6.60-8.30(9H，m)，8.45-8.55(1H，m)，8.80-9.00(2H，m)，10.95-11.05(1H，m)，11.90-12.00(2H，br s)
MASS：575(M+H)+(游离)
C30H28F6N4O·2HCl·1.2H2O的元素分析计算值：
          C 50.71，H 5.25，N 7.89
实测值：C 50.65，H 5.35，N 7.20
(2)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[3-(2-吡啶基)丙基]哌嗪二盐酸盐
mp：80-100℃
[α]D 23.1：-5.29°(C＝0.86，MeOH)
IR(KBr)：3600-3300，2700-2500，1637，1617，1460，1282cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.20-2.40(2H，m)，3.10-5.20(13H，m)，6.60-8.30(10H，m)，8.49(1H，d，J＝7.8Hz)，8.80(1H，d，J＝5.0Hz)，10.90-11.05(1H，br s)
MASS：575(M+H)+(游离)
C30H28F6N4O·2HCl·1.2H2O的元素分析计算值：
        C 53.85，H 4.88，N 8.37
实测值：C 53.92，H 5.30，N 7.66
(3)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[4-(3-吡啶基)丁基]哌嗪二盐酸盐
mp：140-145℃
[α]D 22.3：-8.33°(C＝0.30，MeOH)
IR(液体石蜡)：3600-3000，2700-2300，1641，1465，1430，1282cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.60-5.20(17H，m)，6.60-9.00(12H，m)，11.00(1H，br s)，11.59(2H，br s)
MASS：589(M+H)+(游离)
C31H30F6N4O·2HCl·2H2O的元素分析计算值：
        C 53.38，H 5.20，N 8.03
实测值：C 53.47，H 5.28，N 7.51
实施例5
(1)于-10℃将甲磺酰氯(0.094ml)加入到(Z)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-醇(0.15g)和三乙胺(0.2ml)的二氯甲烷(2ml)溶液中。在同样温度下搅拌0.5小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，经硫酸镁干燥并减压蒸发。将获得的甲磺酸酯加入(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪(0.5g)、粉末状的碳酸钾(0.61g)和催化量的碘化钾在乙腈(10ml)和N，N-二甲基甲酰胺(2ml)混合溶剂中的混合物中。于50℃搅拌生成的混合物1.5小时，然后过滤。减压蒸发滤液，生成的残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂作为洗脱剂。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[(Z)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯基]哌嗪(0.49g)，为一种浆状物。
NMR(CDCl3，δ)：1.80-5.20(11H，m)，5.97(1H，dt，J＝6.6，11.7Hz，顺式)，6.60(1H，d，J＝11.7Hz，顺式)，6.80-8.00(10H，m)，8.23(1H，s)，8.45-8.60(2H，m)
MASS：562(M+H)+
(2)通过用在乙酸乙酯中的4N氯化氢处理(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[(Z)-3-(3-吡啶基)-3-丙烯基]哌嗪制备下列化合物。
(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[(Z)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯基]哌嗪二盐酸盐
mp：165-177℃
[α]D 22.9：+14.9°(C＝0.50，MeOH)
IR(KBr)：3600-3300，2700-2500，1641，1457，1427，1359，1280，1184cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.00-5.20(11H，m)，6.40-8.40(12H，m)，8.70-8.85(2H，m)，11.05(1H，br s)，12.00(2H，m)
MASS：573(M+H)+(游离)
C30H26F6N4O·2HCl·2.5H2O的元素分析计算值：
        C 52.18，H 4.82，N 8.11
实测值：C 52.34，H 4.73，N 8.01
实施例6
根据实施例5类似的方法得到下列化合物。
(1)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[(E)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯基]-哌嗪二盐酸盐
mp：170-174℃
[α]D 24.1：-8.50°(C＝0.20，MeOH)
IR(KBr)：3600-3300，2700-2500，1643，1554，1432，1367，1280cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-2.30(6H，m)，2.80-5.20(6H，m)，6.60-9.05(12H，m)
MASS：562(M+H)+(游离)
C30H29F6N3O·2HCl·2.0H2O的元素分析计算值：
        C 53.74，H 5.26，N 6.27
实测值：C 53.71，H 5.33，N 5.83
(2)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[4-(3-吡啶基)-3-丁炔基]哌嗪
NMR(CDCl3，δ)：2.20-5.20(13H，m)，6.80-8.00(10H，m)，8.15(1H，s)，8.49(1H，d，J＝3.8Hz)，8.64(1H，br s)
MASS：585(M+H)+
(3)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[3-(1H-吡唑-1-基)丙基]哌嗪盐酸盐
mp：73-75℃
[α]D 24.7：-17.30°(C＝0.50，MeOH)
IR(KBr)：1640cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.85-5.20(21H，m)，6.20-8.30(9H，m)
MASS：553(M+H)+(游离)
C28H31ClF6N4O·2H2O的元素分析计算值：
        C 53.80，H 5.64，N 8.96
实测值：C 53.67，H 5.56，N 7.83
实施例7
根据实施例5-(2)类似的方法得到下列化合物。
(1)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[3-(2-吡啶基)-2-丙炔基)哌嗪二盐酸盐
mp：160-166℃
[α]D 24.7：-16.80°(C＝0.50，MeOH)
IR(KBr)：3600-3200，2700-2500，1643，1540，1380，1280cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.20-5.20(11H，m)，6.60-8.30(11H，m)，8.65(1H，d，J＝2.7Hz)，10.90-11.05(1H，m)
MASS：571(M+H)+(游离)，607
C30H24F6N4O·2HCl·1.5H2O的元素分析计算值：
        C 53.74，H 4.36，N 8.36
实测值：C 53.73，H 4.66，N 7.71
(2)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[4-(3-吡啶基)-3-丁炔基)哌嗪二盐酸盐
mp：175-185℃
[α]D 21.7：-10.30°(C＝0.50，MeOH)
IR(KBr)：3600-3300，2700-2500，1641，1459，1428，1368，1282cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.20-5.20(13H，m)，6.60-8.30(9H，m)，8.65-8.85(2H，m)，10.99(1H，s)，11.90-12.10(2H，m)
MASS：585(M+H)+(游离)
C31H26F6N4O·2HCl·1.2H2O的元素分析计算值：
        C 54.83，H 4.51，N 8.25
实测值：C 54.79，H 4.87，N 7.67
实施例8
于室温下，将(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-(4-氯代-2-丁炔基)哌嗪(0.25g)、(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(0.10g)、碳酸钾(0.25g)和碘化钾(10mg)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物搅拌5小时。将该混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤该萃取物，经硫酸镁干燥并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯作为洗脱液，用在乙酸乙酯中的4N氯化氢溶液处理得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷基]-2-丁炔基)]哌嗪二盐酸盐(0.19g)。
mp：190-195℃
[α]D 24.8：+9.3°(C＝0.50，MeOH)
IR(液体石蜡)：3600-3300，2700-2500，1641，1552，1428，1280cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.6-2.40(4H，m)，3.10-5.20(18H，m)，6.60-8.30(8H，m)，11.50-11.70(3H，m)
MASS：621(M+H)+(游离)
C32H34F6N4O2·2HCl·1.5H2O的元素分析计算值：
        C 53.34，H 5.46，N 7.78
实测值：C 53.35，H 5.54，N 7.60
实施例9
在冰冷却下，将2-氯代-1-甲基吡啶鎓碘化物(3.83g)加入3，5-二氯苯甲酸(2.6g)、(3R)-1-苄基-3-(3，4-二甲基苄基)哌嗪二盐酸盐(5.0g)及三乙胺(8.54ml)的二氯甲烷(80ml)中的混合物中，然后于室温下搅拌该混合物1小时。减压蒸发该混合物，将生成的残留物溶于乙酸乙酯中。过滤乙酸乙酯溶液并减压蒸发。生成的残留物经硅胶柱层析纯化，用己烷-乙酸乙酯(10∶1)作为洗脱剂得到(2R)-4-苄基-1-(3，5-二氯苯甲酰基)-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪(5.58g)。
IR(液体石蜡)：2500，1635cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.90-2.30(8H，m)，2.55-4.80(9H，m)，6.50-7.15(5H，m)，7.20-7.40(5H，m)，7.59(1H，br)
MASS：467(M+H)+
实施例10
根据与实施例9类似的方法得到下列化合物。
(2R)-4-苄基-1-(3，5-二氯苯甲酰基)-2-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪
IR(纯品)：2942，2809，1641，1070cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-4.90(11H，m)，6.59(1H，s)，7.10-7.70(11H，m)
MASS：507(M+H)+
实施例11
于0℃，将3，5-二氯苯甲酰氯(6.0g)的二氯甲烷(10ml)中的溶液加入(3R)-1-苄基-3-(2-萘基甲基)哌嗪(3.23g)和三乙胺(4.3ml)的二氯甲烷(60ml)的溶液中。于室温下搅拌3小时后，用水使该混合物骤冷，用乙酸乙酯萃取3次。经硫酸镁干燥合并的萃取物，并减压蒸发。所得的残余物用二氯甲烷和己烷的混合物研磨得到(2R)-4-苄基-1-(3，5-二氯苯甲酰基)-2-(2-萘基甲基)-哌嗪
NMR(DMSO-d6，δ)：3.00-4.70(9H，m)，6.66-7.86(17H，m)，
MASS：689(M+H)+(游离)
实施例12
根据与实施例11类似的方法得到下列化合物。
(2R)-4-苄基-1-(3，5-二氯苯甲酰基)-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪
NMR(DMSO-d6，δ)：2.10-4.60(9H，m)，5.76(2H，s)，6.70-7.68(13H，m)
MASS：388(M+H)+(游离)
实施例13
根据与实施例1-(1)类似的方法得到下列化合物。
(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(2-萘基甲基)-4-[3-(3-吡啶基)-2-丙炔基]哌嗪二盐酸盐
mp：140-150℃
[α]D 25.9：-9.2°(C＝0.50，MeOH)
IR(KBr)：3700-3200，3000-2300，1644，1550，1428，1367，1280cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.20-5.20(11H，m)，7.00-8.65(14H，m)，
MASS：582(M+H)+(游离)
C31H25F6N4O·2HCl·2.57H2O的元素分析计算值：
        C 54.85，H 4.62，N 6.00
实测值：C 54.85，H 4.56，N 5.86
实施例14
(1)将Lindlar催化剂(Pd-CaCO3-PbO)(86mg)加入(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(2-萘基甲基)-4-[3-(3-吡啶基)-2-丙炔基]哌嗪的甲醇(20ml)溶液中。于25℃及在氢气下搅拌该混合物2小时并过滤。减压浓缩滤液，所得残留物经硅胶层析纯化，用己烷和乙酸乙酯作为混合洗脱剂。收集较快洗脱的部分，减压浓缩并用在乙酸乙酯中的4N氯化氢处理得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(2-萘基甲基)-4-[(2Z)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯基]哌嗪二盐酸盐。
mp：130-150℃
[α]D 27.5：-25.20°(C＝0.25，MeOH)
IR(KBr)：3700-2200，1646，1280cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-5.20(11H，m)，6.30-8.90(16H，m)
MASS：584(M+H)+(游离)
C32H27F6N3O·2HCl·3.7H2O的元素分析计算值：
        C 53.19，H 5.07，N 5.82
实测值：C 53.19，H 5.21，N 5.61
(2)收集较慢洗脱的部分，减压浓缩并用在乙酸乙酯中的4N氯化氢处理得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(2-萘基甲基)-4-[3-(3-吡啶基)丙基]哌嗪二盐酸盐。
mp：138-148℃
[α]D 26.4：-28.60°(C＝0.25，MeOH)
IR(KBr)：3700-2200，1646，1280，1135cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-5.20(15H，m)，6.30-8.90(14H，m)
MASS：586(M+H)+(游离)
C32H29F6N3O·2HCl·2.9H2O的元素分析计算值：
        C 54.10，H 5.22，N 5.92
实测值：C 54.11，H 5.37，N 5.70
实施例15
于50℃，在粉末状碳酸钾(534mg)和碘化钾(32mg)的存在下，搅拌(2R)-1-(3，5-二氯苯甲酰基)-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪盐酸盐(400mg)和4-(4-氯代-2-丁炔基)吗啉盐酸盐(223mg)在干燥乙腈(4.0ml)中的混合物。3小时后，过滤该反应混合物，用乙腈洗涤滤器上的不溶物。合并滤液和洗液，然后真空浓缩。所得残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和甲醇(10∶1)的混合物作为洗脱剂。将获得的产物溶于乙酸乙酯中并用在乙酸乙酯中的4N氯化氢处理得到(2R)-1-(3，5-二氟苯甲酰基)-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(4-吗啉代-2-丁炔基]哌嗪二盐酸盐(221mg)。
mp：175℃(分解)
[α]D 27.9：+6.80°(C＝0.50，MeOH)
IR(液体石蜡)：2400，1640，1120cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.10-4.40(21H，m)，6.69(3H，br)，7.06(2H，br)，7.61(1H，br)
MASS：514(M+H)+(游离)
C28H33Cl2N3O2·2HCl·2H2O的元素分析计算值：
        C 53.94，H 6.30，N 6.74
实测值：C 53.86，H 6.15，N 6.41
实施例16
根据与实施例15类似的方法得到下列化合物。
(1) (2R)-1-(3，5-二氟苯甲酰基)-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(4-硫代吗啉代-2-丁炔基]哌嗪二盐酸盐
mp：128℃(分解)
[α]D 28.0：+6.40°(C＝0.50，MeOH)
IR(液体石蜡)：2400，1635cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.05-4.70(21H，m)，6.71(3H，br)，7.04(2H，br)，7.61(1H，br)
MASS：530(M+H)+(游离)
C28H33Cl2N3OS·2HCl·2H2O的元素分析计算值：
           C 52.59，H 6.15，N 6.57
实测值：C 52.72，H 6.19，N 6.35
(2)(2R)-1-(3，5-二氯苯甲酰基)-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[(E)-4-吗啉代-2-丁烯基]哌嗪二盐酸盐
mp：＞230℃
[α]D 25.3：+5.80°(C＝0.50，MeOH)
IR(KBr)：3426，2927，1120，970cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.10-4.70(23H，m)，6.17(2H，br)，6.69(3H，br)，7.07(2H，br)，7.63(1H，br)
MASS：516(M+H)+(游离)
C28H37Cl4N3O2·0.5H2O的元素分析计算值：
        C 56.20，H 6.40，N 7.02
实测值：C 56.20，H 6.29，N 6.89
(3)(2R)-1-(3，5-二氯苯甲酰基)-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-(4-硫代吗啉代-2-丁炔基)哌嗪二盐酸盐
mp：175℃(分解)
[α]D 26.0：+26.0°(C＝0.50，MeOH)
IR(KBr)：3407，2543，1639cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.60-5.10(21H，m)，6.70-7.80(8H，m)，11.02(1H，br s)
MASS：541(M+H)+(游离)
C28H32Cl4N4OS·1.5H2O的元素分析计算值：
        C 52.43，H 5.50，N 8.73
实测值：C 52.34，H 5.60，N 8.42
(4)(2R)-1-(3，5-二氯苯甲酰基)-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-(4-吗啉代-2-丁炔基]哌嗪二盐酸盐
mp：165℃(分解)
[α]D 26.0：+27.50°(C＝0.50，MeOH)
IR(KBr)：3407，1639，1126cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.80-5.20(21H，m)，6.70-7.85(8H，m)，11.00(1H，br s)
MASS：525(M+H)+(游离)
C28H32Cl4N4O2·3H2O的元素分析计算值：
        C 51.55，H 5.87，N 8.59
实测值：C 51.59，H 5.52，N 8.33
(5)(2R)-1-(3，5-二氯苯甲酰基)-2-(2-萘基甲基)-4-(4-硫代吗啉代-2-丁炔基]哌嗪二盐酸盐
mp：154℃(分解)
[α]D 23.8：-14.10°(C＝0.50，MeOH)
IR(KBr)：3417，2933，2537，1641cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.70-5.20(21H，m)，6.56(1H，br)，7.08(1H，br)，7.53(4H，br)，7.89(4H，br)
MASS：552(M+H)+(游离)
C30H33Cl4N3OS·1.5H2O的元素分析计算值：
        C 55.22，H 5.56，N 6.44
实测值：C 55.09，H 5.64，N 6.31
(6)(2R)-1-(3，5-二氯苯甲酰基)-2-(2-萘基甲基)-4-(4-吗啉代-2-丁炔基]哌嗪二盐酸盐
mp：171℃(分解)
[α]D 23.3：-15.10°(C＝0.50，MeOH)
IR(KBr)：3407，2931，2561，1641，971cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.00-5.20(21H，m)，6.56(1H，br)，7.08(1H，br)，7.53(4H，br)，7.89(4H，br)
MASS：536(M+H)+(游离)
C30H33Cl4N3O2·H2O的元素分析计算值：
        C 57.43，H 5.62，N 6.70
实测值：C 57.67，H 5.68，N 6.31
(7)(2R)-1-(3，5-二氯苯甲酰基)-2-[4-(三氟甲基)-苄基]-4-(4-硫代吗啉代-2-丁炔基]哌嗪二盐酸盐
mp：172℃(分解)
[α]D 25.4：+15.80°(C＝0.50，MeOH)
IR(KBr)：3430，2917，2524，1641，1068cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.70-5.20(21H，m)，6.69(1H，s)，7.10-7.30(2H，m)，7.63(4H，br)
MASS：570(M+H)+(游离)
C27H30Cl4F3N3OS·0.5H2O的元素分析计算值：
        C 49.71，H 4.79，N 6.44
实测值：C 49.37，H 5.09，N 6.30
(8)(2R)-1-(3，5-二氯苯甲酰基)-2-[4-(三氟甲基)-苄基]-4-(4-吗啉代-2-丁炔基]哌嗪二盐酸盐
mp：186℃(分解)
[α]D 25.4：+17.50°(C＝0.50，MeOH)
IR(KBr)：3421，2935，2553，1644，1068cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.80-5.20(21H，m)，6.72(1H，s)，7.10-7.40(2H，m)，7.64(4H，br)
MASS：554(M+H)+(游离)
C27H30Cl4F3N3O2·0.5H2O的元素分析计算值：
        C 50.96，H 4.91，N 6.60
实测值：C 50.57，H 5.05，N 6.52
实施例17
于50℃，将(2R)-1-(3，5-二氯苯甲酰基)-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪盐酸盐(300mg)、3-溴代-1-丙醇(121mg)、碳酸钾(251mg)和碘化钾(24mg)在干燥乙腈(3ml)中的混合物搅拌10小时。冷却至室温后，过滤该反应混合物并减压浓缩滤液。残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂得到为浆状的(2R)-1-(3，5-二氟苯甲酰基)-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(3-羟丙基)哌嗪。用1.5小时将甲磺酰氯(58mg)加入在上面方法获得的醇(210mg)和三乙胺(97.6mg)的二氯甲烷(4ml)中的冰***液中。搅拌1小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，经硫酸镁干燥并减压蒸发获得相应的甲磺酸酯。将上面方法得到的甲磺酸酯、4-氨基吗啉(59.1mg)和三乙胺(73.2mg)在甲醇(4ml)中的混合物于回流下搅拌4小时。减压浓缩该反应混合物。残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂并用在乙酸乙酯中的4N氯化氢溶液处理得到(2R)-1-(3，5-二氯苯甲酰基)-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(N-吗啉代-3-氨基丙基)哌嗪二盐酸盐。
mp：71℃(分解)
[α]D 22.5：+1.00°(C＝0.50，MeOH)
IR(液体石蜡)：3400，2950，1640，1100cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.10-4.70(23H，m)，6.68(3H，br)，7.06(2H，br)，7.63(1H，br)
MASS：519(M+H)+(游离)
C27H38Cl4N4O2·2.5H2O的元素分析计算值：
        C 50.87，H 6.80，N 8.79
实测值：C 51.03，H 7.15，N 8.84
实施例18
在氮气下，将三乙酰氧基硼氢化钠(225mg)加入(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪(315mg)和3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙醇(98mg)的二氯甲烷(6ml)中的混合物中并于室温下搅拌。4小时后，将碳酸氢钠水溶液加入该混合物中并搅拌该混合物数分钟。分离有机层，用硫酸镁干燥，减压蒸发。生成的残余物经硅胶柱层析纯化，用二氟甲烷-甲醇(10∶1)作为洗脱液，用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙基]哌嗪二盐酸盐(187.1mg)。
mp：91℃(分解)
[α]D 24.2：-11.20°(C＝0.50，MeOH)
IR(液体石蜡)：1640cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-5.20(21H，m)，6.67(1H，br s)，6.90-7.20(2H，m)，7.44(1H，br s)，7.56(1H，br s)，7.67(1H，br s)，8.18(1H，br s)，9.03(1H，br s)
MASS：567(M+H)+(游离)
C29H34Cl2F6N4O·3.5H2O的元素分析计算值：
        C 49.58，H 5.88，N 7.97
实测值：C 49.71，H 5.90，N 7.79
实施例19
将(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪(500mg)、2-(2-氯代乙氧基)-乙醇(168mg)、碳酸钾(233mg)和碘化钾(56mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物于50℃搅拌下加热17小时，于60℃下加热13小时及于70℃下加热1小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机层并用硫酸镁干燥。蒸发除去溶剂后，生成的残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷-甲醇(10∶1)作为洗脱剂，得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪(359mg)。
IR(纯品)：3450，1640，1440，1280，1130cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.03-4.93(23H，m)，6.60-8.20(6H，m)
MASS：533(M+H)+
实施例20
在氮气下，于-78℃将二甲亚砜(123mg)的二氯甲烷(0.25ml)溶液滴加入草酰氯(151mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中。15分钟后，于同样的温度下加入(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪(317mg)。15分钟后，于-45℃搅拌生成的混合物1小时。于-45℃加入三乙胺(446mg)，于0℃搅拌整个溶液20分钟，然后用氯化铵水溶液(2ml)处理。分离有机层并经硫酸镁干燥。蒸发除去溶剂后，生成的残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[2-(甲酰基甲氧基)乙基]哌嗪(171mg)。
IR(纯品)：3450，1740，1640，1440，1280，1130cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.91-4.91(22H，m)，6.53-8.20(6H，m)
MASS：351(M+H)+
实施例21
于室温下，将(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[2-(甲酰基甲氧基)乙基]哌嗪(200mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(120mg)加入3，3-二甲基吗啉盐酸盐(63mg)和三乙胺(42mg)的二氯甲烷(5ml)的搅拌混合物中。将生成的混合物搅拌1小时，然后用碳酸氢钠水溶液处理。分离有机层，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷-甲醇(10∶1)作为洗脱剂，并用在乙酸乙酯中的4N氯化氢处理得到粉末状的(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[2-[2-(3，3-二甲基吗啉代)乙氧基]乙基]哌嗪二盐酸盐(193mg)。
[α]D 23：-18.20°(C＝0.50，MeOH)
IR(Neat)：3450，2600，1640，1430，1280，1140cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.33(6H，s)，2.04-5.23(29H，m)，6.60-8.26(6H，m)
MASS：630(M+H)+(游离)
C32H41F6N3O3·2HCl·3.32H2O的元素分析计算值：
        C 50.41，H 6.56，N 5.51
实测值：C 50.41，H 6.29，N 5.31
实施例22
根据与实施例21类似的方法得到下列化合物。
(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[2-(2-吗啉代乙氧基)乙基]哌嗪二盐酸盐
[α]D 23：-21.4°(C＝0.50，MeOH)
IR(Neat)：3450，2600，1640，1430，1280，1180，1135cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.08-5.20(31H，m)，6.60-8.24(6H，m)
MASS：602(M+H)+(游离)
C30H37F6N3O3·2HCl·2.66H2O的元素分析计算值：
        C 49.87，H 6.18，N 5.82
实测值：C 49.87，H 6.25，N 5.65
实施例23
将(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-(3-甲基磺酰基氧基丙基)-哌嗪(250mg)、4-氨基硫代吗啉(90mg)和碳酸钾(180mg)在甲醇(5ml)中的混合物于回流下搅拌3小时。过滤该反应混合物，减压蒸发滤液。残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯-甲醇(10∶1)作为洗脱剂，并用在乙酸乙酯中的4N氯化氢处理得到粉末状的(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[3-(硫代吗啉代氨基)丙基]哌嗪二盐酸盐(62mg)。
[α]D 27：-5.80°(C＝0.50，MeOH)
IR(Neat)：3300，2500，1630，1420，1275，1130cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.03-5.20(23H，m)，6.60-8.24(8H，m)，10.95(1H，s)
MASS：614(M+H)+(游离)
C29H35Cl2F6N5OS·3H2O的元素分析计算值：
        C 47.10，H 5.37，N 8.88
实测值：C 47.03，H 5.58，N 9.46
实施例24
将(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(2-甲基磺酰基氧基乙基)哌嗪(200mg)、3-羟甲基哌啶(44mg)和三乙胺(73mg)在甲醇(5ml)中的混合物于回流下搅拌2.5小时。减压蒸发该反应混合物并使残留物在乙酸乙酯(30ml)和水(10ml)之间分配。经硫酸镁干燥有机层，然后减压蒸发。经硅胶柱层析纯化所得残留物，用二氯甲烷-甲醇(10∶1)作为洗脱剂，并用在乙酸乙酯(0.2ml)中的4N氯化氢处理得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[2-(3-羟甲基哌啶子基)乙基]哌嗪二盐酸盐(85mg)。
[α]D 25：-5.30°(C＝0.50，MeOH)
IR(Neat)：3350，2500，1640，1420，1280，1180，1130cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.0-5.20(30H，m)，6.66-8.31(6H，m)
MASS：586(M+H)+(游离)
C30H39Cl2F6N3O2·3H2O的元素分析计算值：
        C 50.58，H 6.36，N 5.90
实测值：C 50.58，H 6.24，N 5.87
实施例25
在室温下，在碘化钾(10mg)存在下，将(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(4-氯代-2-丁炔基)-2-(2-萘基甲基)哌嗪(600mg)、3，3-二甲基吗啉盐酸盐(197mg)和碳酸钾(420mg)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物搅拌2天。使该反应混合物在乙酸乙酯(50ml)和水(100ml)之间分配并分离有机层，用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，残留物用乙酸乙酯-己烷(10∶1)的混合物经硅胶柱层析纯化。获得的产物溶于乙酸乙酯中并用在乙酸乙酯中的4N氯化氢处理得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-(3，3-二甲基吗啉代)-2-丁炔基]-2-(2-萘基甲基)哌嗪二盐酸盐(360mg)。
IR(KBr)：3401，2929，2578，2512，1644，1284，1135cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.32(3H，s)，1.39(3H，s)，3.0-5.4(19H，m)，7.0-8.2(10H，m)
MASS：632(M+H)+(游离)
C34H37Cl2F6N3O2·2.5H2O的元素分析计算值：
        C 54.48，H 5.65，N 5.61
实测值：C 54.25，H 5.53，N 5.39
实施例26
将乙酸酐(209mg)加入甲酸(94mg)中。使生成的混合物于50℃温热30分钟，然后于室温下加入列(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[3-(吗啉代-氨基)丙基]哌嗪(200mg)中。将全部溶液搅拌过夜，然后减压蒸发。使获得的残留物溶于乙酸乙酯中，用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.2ml)处理得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[(3-(N-甲酰基-吗啉代氨基)丙基]哌嗪盐酸盐(112mg)。
[α]D 25：-16.3°(C＝0.50，MeOH)
IR(Neat)：3450，2800，2620，1660，1430，1280，1185，1140cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.94-5.16(29H，m)，6.62-8.35(7H，m)
MASS：615(M+H)+(游离)
C30H37ClF6N4O3·1.36H2O的元素分析计算值：
        C 53.34，H 5.93，N 8.29
实测值：C 53.33，H 5.79，N 8.06
实施例27
将三乙酰氧基硼氢化钠(2.86g)加入(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪(3.71g)和4-甲酰基-1-(三苯基甲基)吡唑(3.66g)在1，2-二氯乙烷(80ml)中的混合物中。于室温下搅拌3小时后，将碳酸氢钠水溶液加入该混合物中并用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤萃取物，经硫酸镁干燥并减压蒸发。将生成的残留物溶于二氯甲烷(40ml)中并加入到三氟乙酸(30ml)和苯甲醚(15ml)的混合物中。于室温下搅拌7.5小时后，用10％氢氧化钠(150ml)和碳酸氢钠水溶液使该混合物骤冷并用二氯甲烷萃取。用碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤萃取物，经硫酸镁干燥并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(3∶7)作为洗脱剂，得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(4-吡唑基甲基)哌嗪(2.84g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.04-2.14(6H，m)，2.60-4.76(11H，m)，6.49-6.54(1H，m)，6.86-6.96(2H，m)，7.45(2H，br s)，7.64-7.68(2H，m)，8.14(1H，m)
MASS：525(M+H)+
实施例28
于室温及搅拌下，将碳酸钾(158mg)和2-溴代乙醇(0.045ml)加入(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(4-吡唑基甲基)哌嗪(300mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)的溶液中。于100℃搅拌5小时后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，并减压蒸发。获得的残留物经硅胶柱层析(30ml)纯化，用乙酸乙酯-己烷(3∶7)作为洗脱剂，得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]甲基]哌嗪(255.2mg)。
IR(KBr)：1640cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.04-2.15(6H，m)，2.60-4.80(11H，m)，3.67-3.75(2H，m)，4.10(2H，t，J＝5.7Hz)，4.86(1H，t，J＝5.3Hz)，6.50-6.56(1H，m)，6.90-6.98(2H，m)，7.36(1H，brs)，7.43(1H，br s)，7.61(1H，br s)，7.67(1H，br s)，8.13(1H，br s)
MASS：569(M+H)+
实施例29
于室温下，将三乙胺(0.048ml)和甲磺酰氯(0.027ml)加入(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]甲基]哌嗪(152mg)的乙酸乙酯(2ml)中的溶液中。搅拌10分钟后，用水使该混合物骤冷，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水顺序洗涤合并的萃取物，经硫酸镁干燥并减压蒸发。将获得的残留物溶于N.N-二甲基甲酰胺(2ml)中并加入吗啉(0.028ml)、碳酸钾(74mg)和碘化钾(13mg)。于70℃搅拌6小时后，用水使该混合物骤冷，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水顺序洗涤合并的萃取物，经硫酸镁干燥并减压蒸发。将获得的残留物溶于乙酸乙酯中并于室温下用在乙酸乙酯(0.2ml)中的4N氯化氢处理。向该混合物加入己烷，过滤并减压干燥得到为固体的(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[[1-(2吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基]甲基]哌嗪二盐酸盐(188.7mg)。
mp：115-116℃
[α]D 25：-9.70°(C＝0.50，MeOH)
IR(KBr)：1640cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.06-2.16(6H，m)，2.85-5.00(23H，m)，6.60-6.64(1H，m)，6.91-7.08(2H，m)，7.57(1H，s)，7.74(1H，br s)，7.78(1H，br s)，8.10(1H，br s)，8.18(1H，br s)，
MASS：638(M+H)+(游离)
实施例30
将(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(4-氯代-2-丁炔基)-2-(2-萘基甲基)哌嗪(200mg)、3-(氨基甲基)吡啶(47mg)和三乙胺(0.08ml)的乙腈(2ml)的溶液于回流下搅拌3小时并减压蒸发。将获得的残留物经硅胶(10ml)柱层析纯化，用二氯甲烷-甲醇(30∶1)作为洗脱剂。将获得的油状物溶于乙酸乙酯中并用在乙酸乙酯中的4N氯化氢溶液处理。减压蒸发该混合物得到粉末状的(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-(3-吡啶基-甲基氨基)-2-丁炔基]-2-(2-萘基甲基)哌嗪三盐酸盐(60mg)。
[α]D 29：-20.80°(C＝0.25，MeOH)
IR(Neat)：3650-3100，2750-1950，1630，1273，1122cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.60-5.30(16H，m)，7.00-9.10(14H，m)
MASS：625(M+H)+(游离)
C34H33Cl3F6N4O·3.3H2O的元素分析计算值：
        C 51.43，H 5.03，N 7.06
实测值：C 51.42，H 4.91，N 6.78
实施例31
于室温下将(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(4-氯代-2-丁炔基)-2-(2-萘基甲基)哌嗪(300mg)、顺式-2，6-二甲基吗啉(94mg)和粉末状碳酸钾(210mg)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物搅拌过夜。
将反应混合物倾入水(50ml)中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤该萃取物，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，获得的残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(4∶1)的混合物作为洗脱液。将得到产物溶解在乙酸乙酯中，用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)-2-丁炔基]-2-(2-萘基甲基)哌嗪二盐酸盐(170mg)。
IR(KBr)：3428，2931，2559，1644，1432，1282，1184cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.13(3H，s)，1.16(3H，s)，2.60-5.40(21H，m)，7.00-8.15(10H，m)
MASS：632(M+H)+(游离)
C34H37Cl2F6N3O2·2H2O的元素分析计算值：
        C 55.14，H 5.58，N 5.67
实测值：C 54.89，H 5.59，N 5.31
实施例32
根据与实施例31类似的方法得到下列化合物。
1，3-[双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-(2-甲基噻唑-4-基)甲基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：2.65(3H，s)，3.00-5.20(11H，m)，6.80-8.24(9H，m)，10.93(1H，br d)
MASS：567(M+H)+(游离)
实施例33
于室温下，将炔丙基溴(0.2ml)加入(2R)-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪(943mg)和碳酸钾(880mg)的二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌混合物中。1小时后，将反应混合物倾入水(100ml)中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤该萃取物并减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(5∶1)的混合物作为洗脱液，得到为油状物的(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-炔丙基哌嗪(1.09g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-2.20(6H，m)，2.20-5.00(12H，m)，6.60-8.20(6H，m)
MASS：483(M+H)+
实施例34
于室温下搅拌(2R)-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-炔丙基哌嗪(286mg)、(3S)-3-异丙基吗啉盐酸盐(118mg)和N，N-二异丙基胺(92mg)在二氧六环(3ml)中的混合物。加入仲甲醛(22mg)和氯化亚铜(I)(10mg)并将其全部搅拌30分钟，然后于80℃加热4小时。过滤反应混合物并减压浓缩滤液。获得的残留物经硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合物作为洗脱剂。获得的产物溶于乙酸乙酯中并用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-((3S)-3-异丙基吗啉代)-2-丁炔基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪二盐酸盐(190mg)。
IR(KBr)：3438，2971，2551，1644，1438，1282，1216，1135cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.01(6H，d，J＝6.8Hz)，2.09-2.17(6H，m)，2.36(1H，m)，2.60-5.30(22H，m)，6.60-8.30(6H，m)
MASS：624(M+H)+(游离)
实施例35
于50℃将(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(4-氯代-2-丁炔基)-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪(150mg)、(3S)-3-异丙基吗啉盐酸盐(47mg)和粉末状碳酸钾(117mg)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的混合物搅拌1.5小时。将反应混合物倾入水(10ml)中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤该萃取物，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，获得的残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂。将得到产物溶解在乙酸乙酯中，用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-((3S)-3-异丙基吗啉代)-2-丁烯基]-2-(3，4-二甲基苄基)-哌嗪二盐酸盐(110mg)。
IR(KBr)：3430，2971，2661，1644，1434，1280，1135，985，680cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.01(6H，m)，2.00-2.20(6H，m)，2.40(1H，m)，2.60-5.20(24H，m)，6.60-8.20(6H，m)
MASS：626(M+H)+(游离)
C33H43Cl2F6N3O2·3H2O的元素分析计算值：
        C 52.66，H 6.56，N 5.58
实测值：C 52.45，H 6.55，N 5.49
实施例36
于冰盐浴温度下，将60％氢化钠(109mg)加入(2R)-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[2-((3R，3S)-3-羟基-甲基哌啶子基)乙基]哌嗪(133mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)的搅拌溶液中。加入乙基碘(53mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液并将其全部搅拌15分钟，然后于室温下搅拌1小时。将反应混合物倾入水(20ml)中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤该萃取物，并减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇(10∶1)的混合物作为洗脱液。将得到产物溶解在乙酸乙酯中并用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理得到(2R)-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[2-((3R，3S)-3-乙氧基甲基哌啶子基)-乙基]哌嗪二盐酸盐(101mg)。
[α]D 23：-8.0°(C＝0.50，MeOH)
IR(KBr)：3400，2630，2540，1645，1435，1280，1180，1135cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：0.72-5.24(32H，m)，1.12(3H，t)，6.62-8.26(6H，m)
MASS：614(M+H)+(游离)
实施例37
通过用甲磺酰氯处理(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(2-羟乙基)哌嗪制备所必需的甲磺酸酯。在碳酸钾(150mg)存在下，于回流下将该甲磺酸酯(200mg)和4-羟基-甲基哌啶盐酸盐(66mg)在甲醇(1ml)中的混合物加热。3小时后，过滤该反应混合物并减压浓缩滤液。获得的残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇(5∶1)的混合物作为洗脱液。将得到产物溶解在乙酸乙酯中并用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[2-(4-羟基甲基哌啶子基)乙基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪二盐酸盐(32mg)。
[α]D 26：-5.8°(C＝0.50，MeOH)
IR(KBr)：3370，2600，1645，1430，1280，1180，1140cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.40-5.24(30H，m)，6.60-8.24(6H，m)，8.45(1H，s)
MASS：586(M+H)+(游离)
C30H37F6N3O2·2HCl·4.85H2O的元素分析计算值：
        C 48.36，H 6.57，N 5.64
实测值：C 48.31，H 5.95，N 4.96
实施例38
于50℃，将(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(4-氯代-3-丁炔基)-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪(150mg)、(3S)-3-乙基吗啉盐酸盐(47mg)和粉末状碳酸钾(117mg)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的混合物搅拌1.5小时。将混合液倒入水(10ml)中并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤萃取物并经硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，获得的残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯作为洗脱液。将得到产物溶解在乙酸乙酯中并用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-((3S)-3-乙基吗啉代)-2-丁炔基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪二盐酸盐(177mg)。
[α]D 26：4.8°(C＝0.50，MeOH)
IR(KBr)：3430，2580，1645，1435，1280，1180，1135cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.27(3H，t)，1.45-5.20(28H，m)，6.64-8.28(6H，m)
MASS：610(M+H)+(游离)
C32H37F6N3O2·2HCl·3.5H2O的元素分析计算值：
        C 51.55，H 6.22，N 5.64
实测值：C 51.61，H 6.02，N 5.60
实施例39
通过用甲磺酰氯(37mg)处理(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(2-羟乙基)哌嗪(150mg)制备所必需的甲磺酸酯。在碳酸钾(85mg)存在下，将该甲磺酸酯和(3S)-3-乙基吗啉盐酸盐(51mg)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的混合物于50℃加热。2小时后，将混合液倒入水(10ml)中并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤萃取物并经硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，获得的残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯作为洗脱液。将得到产物溶解在乙酸乙酯中并用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[2-((3S)-3-乙基吗啉代)乙基]-2-(3，4-二甲基苄基)-哌嗪二盐酸盐(45mg)。
[α]D 24：1.60°(C＝0.50，MeOH)
IR(KBr)：3430，2610，1645，1435，1280，1180，1135cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：0.95(3H，s)，1.16-5.20(28H，m)，6.64-8.24(6H，m)
MASS：586(M+H)+(游离)
C30H37F6N3O2·2HCl·1.8H2O的元素分析计算值：
        C 52.15，H 6.21，N 6.08
实测值：C 52.15，H 6.42，N 6.00
实施例40
将(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(2-甲基磺酰基氧基乙基)-2-(2-蔡基甲基)哌嗪(200mg)、3-(N-甲基氨基甲基)吡啶二盐酸盐(73mg)和三乙胺(120mg)在干燥甲醇(5ml)中的混合物回流4小时。减压浓缩反应混合物使生成的残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和甲醇(10∶1)的混合物作为洗脱剂得到油状产物，将其用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.5ml)处理得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[2-[(N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]乙基]-2-(2-萘基甲基)哌嗪二盐酸盐(78mg)。
[α]D 25：-12.9°(C＝0.50，MeOH)
IR(KBr)：3410，2600，1640，1430，1280，1180，1135cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.40-5.28(15H，m)，2.74(3H，s)，7.00-9.10(14H，m)
MASS：615(M+H)+(游离)
C33H32F6N4O·2HCl·4.6H2O的元素分析计算值：
        C 51.45，H 5.65，N 7.27
实测值：C 51.40，H 5.37，N 7.07
实施例41
根据与实施例40类似的方法得到下列化合物。
(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[2-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]乙基]-哌嗪二盐酸盐
[α]D 24：-0.8°(C＝0.50，MeOH)
IR(KBr)：3400，2600，1640，1280，1180，1135cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.12-5.20(15H，m)，2.84(3H，s)，6.63-9.00(12H，m)，10.95(1H，s)
MASS：604(M+H)+
C31H31F6N5O·2HCl·4.5H2O的元素分析计算值：
        C 49.15，H 5.59，N 9.24
实测值：C 49.19，H 5.41，N 9.08
实施例42
于室温下，用24小时将4-溴代丁酸苄酯(192mg)的四氢呋喃(2ml)溶液加入(2R)-1-[3，5-[双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[N-(1-哌嗪基)氨基甲酰基甲基]哌嗪二盐酸盐(500mg)和三乙胺(302mg)在四氢呋喃(10ml)中的搅拌混合物中。当原料还剩下一部分时，过滤反应混合物并减压浓缩滤液。向生成的残留物中加入4-溴代丁酸苄酯(192mg)、碳酸钾(310mg)和N，N-二甲基甲酰胺(2ml)。于室温下，将全部溶液搅拌7小时，然后用乙酸乙酯稀释并过滤。用盐水洗涤滤液，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和甲醇(5∶1)的混合物作为洗脱剂得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[N-[4-(3-苄氧基羰基丙基)哌嗪-1-基]氨基甲酰基甲基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪(296mg)。
IR(纯品)：3250，1720，1670，1630，1430，1350，1270，1120cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.60-3.66(25H，m)，5.10(2H，s)，6.80-7.86(8H，m)，7.32(5H，s)，8.21(1H，s)
MASS：773(M+H)+
实施例43
在氮气及搅拌下，将(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[N-[4-(3-苄氧基羰基丙基)哌嗪-1-基]氨基甲酰基甲基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪(1.3g)、甲酸铵(265mg)和10％钯炭(130mg)在水(2.5ml)和乙醇(25ml)中的混合物于70℃加热。1小时后，过滤反应混合物并减压浓缩滤液。用***研磨该产物，得到为粉末状物的(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[N-[4-(3-羧基丙基)哌嗪-1-基]氨基甲酰基甲基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪(1.19g)。
[α]D 28：-18.60°(C＝0.50，MeOH)
IR(纯品)：3200，1680，1620，1425，1275，1120cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.72-4.60(25H，m)，6.71-7.93(8H，m)
MASS：683(M+H)+
实施例44
根据与实施例5-(1)类似的方法得到下列化合物。
(1)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[(2E)-3-[(3R)-4-(叔丁氧基羰基)吗啉-3-基]-2-丙烯基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪
IR(纯品)：2973，1697，1645cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.39(9H，s)，2.00-2.16(6H，m)，2.48-5.00(18H，m)，5.40-5.80(2H，m)，6.60-6.80(1H，m)，6.90-7.20(2H，m)，7.30-7.70(3H，m)，8.13(1H，br s)
MASS：670(M+H)+
(2)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[(2E)-3-[(2R，2S)-4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基]-2-丙烯基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪
NMR(DMSO-d6，δ)：1.41(9H，s)，2.08-2.16(6H，m)，2.50-4.80(18H，m)，5.55-5.85(2H，m)，6.60-6.80(1H，m)，6.90-7.20(2H，m)，7.30-7.70(2H，m)，8.13(1H，br s)
MASS：670(M+H)+
实施例45
于室温下，用在乙酸乙酯(3.12ml)中的4N氯化氢处理(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[(2E)-3-[(3R)-4-(叔丁氧基羰基)吗啉-3-基]-2-丙烯基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪(1.36g)的乙酸乙酯(13ml)溶液18小时，然后于40℃处理5小时。用乙烷稀释该溶液并搅拌1小时。过滤收集生成的沉淀并减压干燥得到白色粉末状的(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[(2E)-3-[(3R)-3-吗啉基]-2-丙烯基]哌嗪二盐酸盐(1.11g)。
mp：225-232℃
[α]D 25：-12.00°(C＝0.50，MeOH)
IR(KBr)：1645cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.10-2.18(6H，m)，2.70-5.10(18H，m)，5.80-6.25(2H，m)，6.60-6.70(1H，m)，6.90-7.20(2H，m)，7.39-7.69(2H，m)，8.15-8.20(1H，m)，9.60-10.0(2H，m)
MASS：570(M+H)+(游离)
C29H33F6N3O2·2HCl·1.0H2O的元素分析计算值：
        C 52.73，H 5.65，N 6.36
实测值：C 52.65，H 5.76，N 6.26
实施例46
将碳酸钾(390mg)加入(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(4-吡唑基甲基)哌嗪(500mg)和溴代乙酸叔丁酯(225mg)的N，N-二甲基甲酰胺(7.5ml)的溶液中，并于60℃搅拌该混合物7小时。将水加入该混合物中并用乙酸乙酯萃取生成的混合物，用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，并减压蒸发，经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)的混合物作为洗脱剂，得到油状的(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[[1-(叔丁氧基羰基甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.01(9H，s)，2.05-2.15(6H，s)，2.52-4.90(11H，m)，4.90(2H，s)，6.53-6.58(1H，m)，6.90-7.00(2H，m)，7.41(2H，s)，7.65(2H，s)，8.13(1H，br s)
MASS：639(M+H)+
实施例47
于室温下，用三氟乙酸(2.5ml)处理(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[1-(叔丁氧基羰基甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪(425mg)的二氯甲烷(2.5ml)溶液1小时。用碳酸氢钠水溶液将该混合物调节至pH7.4并减压蒸发。用二氯甲烷和甲醇(9∶1)的混合物洗涤残留物，并减压蒸发溶液，经硅胶柱层析纯化，用甲醇和氯仿(1∶9)的混合物作为洗脱剂，接着从乙酸乙酯、异丙基醚和己烷中结晶得到为白色粉末的(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[[1-(羧基甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪(395mg)。
mp：223-230℃
[α]D 25：-15.10°(C＝0.50，MeOH)
IR(KBr)：1683，1604cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.06-2.15(6H，m)，2.52-4.90(11H，m)，4.54(2H，s)，6.50-6.60(1H，m)，6.90-7.00(2H，m)，7.31(1H，s)，7.40(1H，s)，7.57-7.64(2H，m)，8.14(1H，s)
实施例48
室温下，向(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[[1-(羧甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪(120mg)的四氢呋喃(1ml)溶液中加入1-羟基苯并***水合物(176mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(240mg)和吗啉(0.11ml)，并于室湿下搅拌该混合物过夜。用水使该混合物骤冷，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用甲醇和乙酸乙酯(1∶9)的混合物作为洗脱液得到粗品油(76.7mg)。将该油溶于乙酸乙酯(0.7ml)中并于室温下加入在乙酸乙酯(0.15ml)中的4N氯化氢。加入异丙基醚后，过滤除去生成的沉淀并减压干燥，得到粉末状的(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[[1-(吗啉代羧甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]哌嗪盐酸盐(40mg)。
mp：120-130℃
[α]D 25：-19.40°(C＝0.25，MeOH)
IR(KBr)：1649cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.06-2.16(6H，s)，2.52-5.00(19H，m)，5.19(2H，s)，6.55-6.62(1H，m)，6.92-7.03(2H，m)，7.44(1H，s)，7.66-7.68(2H，m)，7.92(1H，br s)，8.19(1H，br s)
MASS：652(M+H)+(游离)
C22H35F6N5O3·HCl·2.6H2O的元素分析计算值：
        C 52.30，H 5.65，N 9.53
实测值：C 52.58，H 5.63，N 9.22
实施例49
根据与实施例34类似的方法得到下列化合物。
(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[4-[(3S)-3-(2-甲基丙基)吗啉代]-2-丁炔基]哌嗪二盐酸盐
mp：125-138℃
[α]D 25：+13.90°(C＝0.50，MeOH)
IR(KBr)：1645cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：0.80-1.80(9H，m)，2.09-2.18(6H，m)，2.83-5.13(20H，m)，6.60-6.70(1H，m)，6.96-7.14(2H，m)，7.46(1H，br s)，7.67(1H，br s)，8.16(1H，br s)
MASS：638(M+H)+(游离)
C34H43Cl2F6N3O2·1.1H2O的元素分析计算值：
        C 55.91，H 6.24，N 5.75
实测值：C 56.24，H 6.75，N 5.74
实施例50
根据与实施例31类似的方法得到下列化合物。
(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[4-(7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-基)-2-丁炔基]哌嗪二盐酸盐
[α]D 27.9：-9.70°(C＝0.50，MeOH)
IR(KBr)：3700-3000，2700-2200，1645，1534，1463，1280，1184cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：0.90-1.00(4H，m)，3.00-4.70(19H，m)，6.60-8.20(6H，m)
MASS：608(M+H)+(游离)
C32H35F6N3O2·2HCl·2H2O的元素分析计算值：
        C 53.64，H 5.77，N 5.86
实测值：C 53.92，H 6.05，N 5.61
实施例51
根据与实施例1-(1)类似的方法得到下列化合物。
(1)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-丙炔基]哌嗪
NMR(CDCl3，δ)：2.00-5.20(11H，m)，3.92(3H，s)，6.80-8.00(11H，m)，8.30(1H，br s)
MASS：601(M+H)+(游离)
(2)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-丙炔基]哌嗪
NMR(CDCl3，δ)：2.00-5.20(17H，m)，3.93(3H，s)，6.60-8.80(9H，m)，8.02(1H，s)，8.30-8.50(1H，m)
MASS：590(M+H)+
实施例52
根据与实施例5-(2)类似的方法得到下列化合物。
(1)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-丙炔基]哌嗪二盐酸盐
mp：162-167℃
[α]D 26.6：+4.90°(C＝0.50，MeOH)
IR(KBr)：3700-3300，2700-2300，1641，1502，1430，1363，1280cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.00-5.20(14H，m)，6.60-8.30(9H，m)，8.80-9.90(2H，m)，10.96(1H，br s)
MASS：601(M+H)+(游离)
C31H26F6N4O2·2HCl·2.2H2O的元素分析计算值：
        C 52.16，H 4.91，N 8.32
实测值：C 52.21，H 4.58，N 7.86
(2)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-丙炔基]哌嗪二盐酸盐
[α]D 24.9：-7.45°(C＝0.55，MeOH)
IR(KBr)：3600-3300，2700-2200，1639，1500，1430，1317，1280cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-2.20(6H，m)，2.80-5.20(11H，m)，6.60-7.80(6H，m)，8.20(1H，br s)，8.81-8.97(2H，m)
MASS：590(M+H)+(游离)
C31H29F6N3O2·2HCl·2.2H2O的元素分析计算值：
        C 52.97，H 5.27，N 5.93
实测值：C 53.03，H 5.08，N 5.98
实施例53
根据与实施例3类似的方法得到下列化合物。
(1)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[3-(4-甲氧基吡啶-3-基)丙基]哌嗪二盐酸盐
mp：165-170℃
[α]D 24.9：-1.91°(C＝0.55，MeOH)
IR(KBr)：3700-2300，1643，1502，1432，1363，1280，1222cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-2.30(2H，m)，2.60-5.20(16H，m)，6.60-8.30(9H，m)，8.70-8.90(2H，m)，10.95(1H，br s)，11.60-11.80(2H，m)
MASS：605(M+H)+(游离)
C31H30F6N4O2·2HCl·2.8H2O的元素分析计算值：
        C 51.15，H 5.21，N 7.70
实测值：C 51.11，H 5.40，N 7.61
(2)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[3-(4-甲氧基吡啶-3-基)丙基]-哌嗪二盐酸盐
mp：159-168℃
[α]D 26.9：-10.91°(C＝0.55，MeOH)
IR(KBr)：3600-3300，2700-2300，1643，1502，1430，1361，1280cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-5.20(21H，m)，4.13(3H，s)，6.60-7.80(6H，m)，8.20-8.30(1H，m)，8.70-8.90(2H，m)，11.60-11.90(2H，m)
MASS：594(M+H)+(游离)
C31H33F6N3O2·2HCl·2.4H2O的元素分析计算值：
        C 52.50，H 5.97，N 5.60
实测值：C 52.46，H 5.65，N 5.92
实施例54
于室温下，将根据类似于实施例5-(1)的方法制备的(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[3-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-吡啶-3-基]-2-丙炔基]哌嗪(127mg)和三氟乙酸(5ml)的二氯甲烷(5ml)溶液搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，使残留物在饱和碳酸氢钠水溶液中分配。分离有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。将获得的浆状物溶于乙酸乙酯中并用乙酸乙酯中的4N氯化氢处理得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-丙炔基]哌嗪二盐酸盐(80mg)。
mp：190-195℃
[α]D 24.0：-13.47°(C＝0.23，MeOH)
IR(KBr)：3600-3000，2700-2500，1668，1619，1428，1359，1280cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.00-5.20(11H，m)，6.60-7.50(6H，m)，7.70-8.30(5H，m)，8.20-8.50(2H，m)，11.95-11.10(1H，br s)
MASS：586(M+H)+(游离)
C30H25F6N5O·2HCl·2.5H2O的元素分析计算值：
        C 51.22，H 4.58，N 9.95
实测值：C 51.17，H 4.40，N 9.27
实施例55
根据与实施例54类似的方法得到下列化合物。
(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-丙炔基]哌嗪二盐酸盐
mp：183-189℃
IR(KBr)：3600-2500，1644，1596，1525，1375，1280cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-2.25(6H，m)，2.80-5.25(13H，m)，6.60-8.40(9H，m)，8.00-8.80(2H，m)
MASS：575(M+H)+(游离)
C30H28F6N4O·2HCl·1.5H2O的元素分析计算值：
        C 53.42，H 4.93，N 8.31
实测值：C 53.08，H 5.01，N 8.12
实施例56
根据与实施例5类似的方法得到下列化合物。
(1)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(2-萘基甲基)-4-[3-(2-吡啶基)-2-丙炔基]哌嗪
IR(KBr)：3700-3200，1641，1278，1136cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.20-4.00(9H，m)，4.30-5.20(2H，m)，7.00-8.65(14H，m)
MASS：582(M+H)+，467
(2)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[(2E)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯基]哌嗪二盐酸盐
[α]D 24.9：-11.20°(C＝0.50，MeOH)
IR(KBr)：3600-3300，2700-2500，1644，1430，1363，1280，1184cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.00-5.20(11H，m)，6.60-7.60(6H，m)，7.70-9.00(8H，m)，11.00(1H，br s)，12.00-12.40(2H，m)
MASS：573(M+H)+(游离)
C30H26F6N4O·0.2HCl·2.5H2O的元素分析计算值：
        C 52.18，H 4.82，N 8.11
实测值：C 51.94，H 4.77，N 7.77
(3)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[(2Z)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯基]哌嗪二盐酸盐
mp：170-174℃
[α]D 23.0：-7.30°(C＝0.50，MeOH)
IR(KBr)：3600-3300，2700-2500，1644，1550，1430，1363，1280cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-2.30(6H，m)，2.80-5.20(11H，m)，6.40-8.40(10H，m)，8.70-8.85(2H，m)，12.00-12.20(2H，m)
MASS：562(M+H)+(游离)
C30H29F6N3O·2HCl·2.5H2O的元素分析计算值：
        C 53.03，H 5.34，N 6.18
实测值：C 52.99，H 5.41，N 5.91
(4)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[4-(2-吡啶基)-3-丁炔基]哌嗪
NMR(CDCl3，δ)：1.80-5.20(13H，m)，6.80-8.00(12H，m)，8.19(1H，s)，8.55(1H，d，J＝4.0Hz)
MASS：585(M+H)+
实施例57
根据与实施例5类似的方法得到下列化合物。
(1)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]哌嗪二盐酸盐
mp：127-137℃
[α]D 22.5：-15.93°(C＝0.16，MeOH)
IR(KBr)：3600-3300，2700-2500，1646，1556，1434，1280，1184cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.90-5.20(21H，m)，3.84(3H，s)，6.60-7.30(4H，m)，7.40-7.80(3H，m)，8.00-8.30(2H，m)
MASS：594(M+H)+(游离)
C31H33F6N3O2·2HCl·1.2H2O的元素分析计算值：
        C 54.11，H 5.48，N 6.11
实测值：C 54.09，H 5.75，N 5.83
(2)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]哌嗪二盐酸盐
mp：195-200℃
[α]D 22.6：-2.03°(C＝0.32，MeOH)
IR(KBr)：3600-3300，2700-2300，1644，1556，1494，1432，1363，1280，1180cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.20-5.20(15H，m)，3.79(3H，s)，6.60-8.30(11H，m)，10.95(1H，br s)，11.60-11.80(2H，m)
MASS：605(M+H)+(游离)
C31H30F6N4O2·2HCl·1.5H2O的元素分析计算值：
        C 52.58，H 5.01，N 7.95
实测值：C 52.89，H 5.40，N 7.63
(3)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(2-萘基甲基)-4-[3-(2-吡啶基)丙基]哌嗪二盐酸盐
[α]D 26.8：-27.60°(C＝0.50，MeOH)
IR(KBr)：3700-3000，2700-2200，1647，1279，1136cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.20-4.30(13H，m)，4.40-5.40(2H，m)，7.00-8.90(14H，m)
MASS：586(M+H)+(游离)
C32H29F6N3O·2HCl·2.5H2O的元素分析计算值：
        C 54.63，H 5.16，N 5.97
实测值：C 54.55，H 5.37，N 5.56
(4)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[4-(2-吡啶基)丁基]哌嗪二盐酸盐
mp：155-160℃
[α]D 27.0：+9.50°(C＝0.10，MeOH)
IR(KBr)：3700-3000，2700-2200，1641，1459，1428，1280，1137cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.70-2.20(4H，m)，2.60-5.20(13H，m)，6.60-8.80(12H，m)，11.00(1H，br s)，11.40-11.80(2H，m)
MASS：589(M+H)+(游离)
C31H30F6N4O·2HCl·2.0H2O的元素分析计算值：
        C 53.38，H 5.20，N 8.03
实测值：C 53.34，H 5.38，N 7.78
实施例58
于50℃，将(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪(0.83g)、α-溴代苯基乙酸甲酯(0.42g)、碳酸钾(1.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物搅拌3小时。将反应混合物中倾入水中并过滤收集生成的沉淀。沉淀物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂得到(2R，2S)-2-[(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-4-基]-2-苯基乙酸甲酯的非对映异构体混合物(1.00g)。
NMR(CDCl3，δ)：2.00-5.20(4H，m)，3.69(3H，s)，6.70-8.20(14H，m)
MASS：604(M+H)+(游离)
实施例59
于50℃，将(2R，2S)-2-[(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-4-基]-2-苯基乙酸甲酯非对映异构体的混合物(360mg)和1N氢氧化钠(1.5ml)的甲醇(5ml)的溶液搅拌2小时。减压浓缩该混合物直至为水溶液。用水稀释该溶液，用稀盐酸使该溶液呈酸性(约pH 5)并用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥有机层并减压浓缩得到(2R，2S)-2-[(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-4-基]-2-苯基乙酸的非对映异构体混合物(0.33g)。
NMR(CDCl3，δ)：2.20-5.80(10H，m)，6.60-8.20(14H，m)
MASS：590(M+H)+(游离)
实施例60
于-18℃，将氯代甲酸异丁酯(0.116ml)滴加到(2R，2S)-2-[(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-4-基]-2-苯基乙酸的非对映异构体混合物(0.5g)和N-甲基吗啉(0.103ml)在1，2-二甲氧基乙烷(3ml)中的悬浮液中。于同样的温度下搅拌30分钟后，立即将硼氢化钠(32mg)的水溶液(0.5ml)全部加入该混合物中。于室温下搅拌30分钟后，将1N氢氧化钠溶液加入该混合物中并于室温下将全部溶液搅拌1小时。用稀盐酸中和该混合物，并用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥萃取物并减压浓缩。残留物用二氯甲烷和甲醇的混合洗脱剂经硅胶柱层析纯化。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[(1R，1S)-1-苯基-2-羟乙基]-哌嗪的非对映异构体混合物(0.42g)。
NMR(CDCl3，δ)：1.90-5.20(13H，m)，6.60-8.20(14H，m)
MASS：576(M+H)+
实施例61
于-18℃，将甲磺酰氯(0.058ml)加到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[(1R，1S)-1-苯基-2-羟乙基]哌嗪的非对映异构体混合物(0.36g)和三乙胺(0.16ml)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。于相同温度下搅拌30分钟后，将另外的甲磺酰氯(0.058ml)和三乙胺(0.16ml)加入该混合物中。于相同温度下再搅拌30分钟后，用水洗涤该反应混合物，经硫酸镁干燥并减压蒸发获得相应的甲磺酸酯。将该甲磺酸酯和吗啉(0.4ml)在1，4-二氧六环中的混合物于50℃搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物得到浆状物，使其在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并减压浓缩得到非对映异构体的粗品混合物。将其经硅胶柱层析纯化(用二氯甲烷和甲醇的混合洗脱剂)。收集较快洗脱的部分，减压蒸发并用在乙酸乙酯中的4N氯化氢处理得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[(1R或1S)-1-苯基-2-吗啉代乙基]-哌嗪二盐酸盐的非对映异构体。
mp：203-207℃
[α]D 21.7：-6.0°(C＝0.25，MeOH)
IR(KBr)：3700-3300，3100-2200，1641，1450，1432，1363，1280cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.40-5.20(20H，m)，6.60-8.30(8H，m)，10.95(1H，s)
MASS：644(M+H)+(游离)
C34H34F6N4O2·2HCl·2/3H2O的元素分析计算值：
        C 55.97，H 5.16，N 7.68
实测值：C 55.98，H 5.48，N 7.26
收集较慢洗脱的部分，减压蒸发并用在乙酸乙酯中的4N氯化氢处理得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[(1S或1R)-1-苯基-2-吗啉代乙基]哌嗪二盐酸盐的非对映异构体。
mp：207-212℃
[α]D 21.7：-3.33°(C＝0.24，MeOH)
IR(KBr)：3700-3200，3000-2300，1643，1450，1432，1280，1182cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.40-5.20(20H，m)，6.55-8.35(8H，m)，10.95(1H，s)，11.00-12.10(2H，m)
MASS：644(M+H)+(游离)
C34H34F6N4O2·2HCl·0.5H2O的元素分析计算值：
        C 56.20，H 5.13，N 7.71
实测值：C 56.15，H 5.52，N 7.32
实施例62
根据与实施例45类似的方法得到下列化合物。
(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[3-[(2R，2S)-2-吗啉基]-2-丙烯基]-哌嗪二盐酸盐
mp：160-163℃
[α]D 25：-12.50°(C＝0.50，MeOH)
IR(KBr)：1645cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.08-2.18(6H，m)，2.55-5.10(18H，m)，5.80-6.20(2H，m)，6.60-6.70(1H，m)，6.90-7.20(2H，m)，7.47-7.70(2H，m)，8.15-8.20(1H，m)
MASS：570(M+H)+(游离)
C29H35F6N3O2·2HCl·1.0H2O的元素分析计算值：
        C 52.59，H 5.65，N 6.34
实测值：C 52.85，H 5.97，N 6.16
实施例63
在氮气及搅拌下，将(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪(500mg)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.5μl)的四氢呋喃(2.5ml)中的混合物冷却至-30℃。将丙烯醛(90％，0.225ml)加入该混合物中，同时维持温度于-20至-40℃10分钟，然后于0℃搅拌生成的混合物。6小时后，用水稀释该反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物并经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后，生成的残留物经硅胶层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂，得到油状的(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(2-甲酰基乙基]哌嗪(332mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.60-4.90(19H，m)，6.55-6.75(1H，m)，6.90-7.15(2H，m)，7.30-7.75(2H，m)，8.13(1H，br s)，9.70(1H，s)
MASS：501(M+H)+
实施例64
在冰浴温度下，将三乙胺(61mg)加入4-氨基-3，3-二甲基吗啉二盐酸盐(122mg)的二氯甲烷(5ml)的搅拌混合物中。加入(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(2-甲酰基乙基]哌嗪(150mg)的二氯甲烷(2ml)溶液并将生成的混合物于室温下搅拌。30分钟后，减压浓缩该反应混合物。生成的残留物经硅胶层析，用己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂，并用在乙酸乙酯中的4N氯化氢处理所需的产物得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[3-(3，3-二甲基吗啉代-亚氨基)丙基]哌嗪二盐酸盐(122mg)。
IR(KBr)：3425，2700，2625，1645，1430，1280，1180，1135cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.06-1.40(6H，m)，2.00-2.40(6H，m)，2.60-5.80(19H，m)，6.64-8.30(6H，m)，10.00-12.18(2H，m)
MASS：613(M+H)+(游离)
C31H38F6N4O2·2HCl·2H2O的元素分析计算值：
        C 51.60，H 6.15，N 7.76
实测值：C 51.82，H 6.49，N 7.29
实施例65
在冰浴温度下，将三乙胺(107mg)加入4-氨基高吗啉二盐酸盐(100mg)的二氯甲烷(5ml)的搅拌混合物中。加入(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(2-甲酰基乙基]哌嗪(200mg)的二氯甲烷(2ml)溶液并将生成的混合物于室温下搅拌。30分钟后，减压浓缩该反应混合物。生成的残留物经硅胶层析，用己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂，得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[3-(高吗啉代亚氨基)丙基]哌嗪(110mg)和一种中间体。将该化合物溶于甲醇(5ml)中并于冰浴温度下加入硼氢化钠(17mg)。2小时后，加入另外的硼氢化钠(40mg)并于室温下将该反应混合物搅拌过夜。用水稀释该反应混合物，然后用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤萃取物并经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后，生成的残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇(50∶1)的混合物作为洗脱剂得到所需产物，将其溶于乙酸乙酯中，并用在乙酸乙酯中的4N氯化氢处理得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[3-(高吗啉代氨基)丙基]哌嗪二盐酸盐(66mg)
[α]D 27：-13.7°(C＝0.50，MeOH)
IR(KBr)：3450，2700，2620，1645，1430，1280，1185，1135cm-1
MASS：601(M+H)+(游离)
C30H38F6N4O2·2HCl·0.7H2O的元素分析计算值：
        C 52.51，H 6.08，N 8.17
实测值：C 52.51，H 6.05，N 7.86
制备32
于冰浴下将二碳酸二叔丁酯(29.4g)加入(2R)-2-(3，4-二甲基苄基)-4-苄基哌嗪二盐酸盐(45.0g)和三乙胺(59.6ml)在四氢呋喃(900ml)中的混合物中。于相同温度下搅拌3小时后，继续于室温下搅拌9小时。将该混合物倾入冰水(1L)中并用乙酸乙酯(2.5L)萃取。顺序用1N盐酸和盐水洗涤萃取物，用硫酸钠干燥并减压蒸发得到粗品油(2R)-4-苄基-1-叔丁氧基羰基-1-(3，4-二甲基苄基)哌嗪(49.6g)。
NMR(CDCl3，δ)：1.40(9H，s)，1.90-2.06(2H，m)，2.15-2.17(6H，m)，2.60-4.4(9H，m)，6.86-7.05(3H，m)，7.20-7.39(5H，m)
MASS(APCI)：395(M+H)+339，295
制备33
在常压下，于室温将(2R)-4-苄基-1-叔丁氧基羰基-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪(48.5g)的甲醇(730ml)溶液经20％氢氧化钯-炭(0.3g)氢化。过滤除去催化剂后，减压蒸发滤液。残留物经硅胶柱层析纯化，并使用二氯甲烷和甲醇(10∶1)的混合溶剂。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发得到油状物(2R)-1-叔丁氧基羰基-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪(33.7g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.26(9H，s)，2.15-2.17(6H，m)，2.30-4.05(10H，m)，6.86-7.05(3H，m)
MASS(APCI)：305(M+H)+249，205
制备34
于室温下，将(2R)-1-叔丁氧基羰基-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪(29.0g)、3，3-二甲基-4-(4-氯代-2-丁炔基)吗啉盐酸盐(22.7g)、碳酸钾(39.5g)和碘化钾(1.58g)在N，N-二甲基甲酰胺(145ml)中的混合物搅拌2小时，接着于53℃搅拌3小时。冷却至室温后，将该混合物倾入冰-水(1.2L)中并用乙酸乙酯(1.2L)萃取。用水(1L)洗涤该萃取物，用1N盐酸(190ml)再萃取。分离酸性水层，用1N氢氧化钠将该溶液的pH调至10。用乙酸乙酯(1.1L)萃取该碱性溶液并用盐水洗涤萃取物，经硫酸钠干燥，并减压蒸发，得到油状物(2R)-1-叔丁氧基羰基-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[4-(3，3-二甲基吗啉代)-2-丁炔基]哌嗪(43.1g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：0.95(6H，s)，1.26(9H，s)，2.03-4.20(25H，m)，6.80-7.05(3H，m)
MASS(APCI)：470(M+H)+
制备35
于室温下，将4N氯化氢的乙酸乙酯溶液加入(2R)-1-叔丁氧基羰基-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[4-(3，3-二甲基吗啉代)-2-丁炔基]-哌嗪(40.0g)的乙醇(120ml)溶液中并将其全部搅拌12小时。减压浓缩该反应混合物，使残留物在乙酸乙酯(500ml)和碳酸钾溶液之间分配。分离有机层，用乙酸乙酯(300ml)萃取水层。经硫酸钠干燥合并的萃取物，并减压蒸发，残留物经硅胶柱层析纯化，并使用正己烷和乙酸乙酯(3∶1)的混合溶剂。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发，并用在乙酸乙酯中的4N氯化氢处理得到(3R)-3-(3，4-二甲基苄基)-1-[4-(3，3-二甲基吗啉代)-2-丁炔基]-哌嗪三盐酸盐(37.7g)。
mp：264-272℃
[α]D 27：-23.6°(C＝0.5，MeOH)
IR(KBr)：3500-3400，2900，2570，2480，1637，1626，1508，1455，1180cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.33(3H，s)，1.39(3H，s)，2.21(6H，s)，2.80-4.60(20H，m)，6.90-7.20(3H，m)，9.90-10.40(3H，m)
MASS(APCI)：370(M+H)+(游离)
制备36
用5分钟将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.22ml)加入(3R)-3-(3，4-二甲基苄基)-1-[4-(3，3-二甲基吗啉代)-2-丁炔基]-哌嗪三盐酸盐(0.48g)、3，5-双(三氟甲基)苯甲酸(0.27g)、1-羟基苯并***(0.15g)和三乙胺(0.35ml)在二氯甲烷(10ml)中的混合物中。于室温下搅拌2小时后，将反应混合物直接经硅胶柱层析纯化，并使用二氯甲烷和甲醇(40∶1)的混合溶剂。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发。用在乙酸乙酯中的4N氯化氢处理残留物并从丙酮和水的混合物中重结晶得到无色结晶(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[4-(3，3-二甲基吗啉代)-2-丁炔基]-哌嗪二盐酸盐(525g)。
mp：180-190℃
[α]D 28.3：-7.24°(C＝1.05，MeOH)
IR(液体石蜡)：3300，2700-2400，1635cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.30-1.40(6H，m)，2.00-5.22(25H，m)，6.60-8.20(6H，m)，12.05-12.20(2H，m)
MASS(APCI)：610(M+1H)(游离)
C32H37F6N3O2·2HCl·2.5H2O的元素分析计算值：
        C 52.82，H 6.09，N 5.68
实测值：C 52.84，H 5.89，N 5.78
制备37
用1小时将3，3-二甲基吗啉盐酸盐(5.3g)分小量加入1，4-二氯-2-丁炔(6.9ml)和碳酸钾(9.8g)在N.N-二甲基甲酰胺(100ml)中的混合物中。搅拌20小时后，将该混合物倾入冰水(200ml)中并用异丙基醚(100ml)萃取两次。用盐水(100ml)洗涤该萃取物，经硫酸镁干燥，并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，并使用正己烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合溶剂。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发，并用在乙酸乙酯中的4N氯化氢处理得到棕色粉末状的3，3-二甲基-4-(4-氯代-2-丁炔基)吗啉盐酸盐(5.32g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.35-1.39(6H，m)，3.20-4.40(8H，m)，4.56(2H，s)，11.50-11.90(1H，m)
MASS(APCI)：202(M+H)+(游离)，204
制备38
于室温下，将(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪(3.0g)、炔丙基溴(0.84g)和碳酸钾(1.17g)在N，N-二甲基甲酰胺(300ml)中的混合物搅拌1.5小时。将该混合物倾入冰水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤该萃取物，经硫酸镁干燥，并减压蒸发，得到浆状的(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(2-丙炔基)哌嗪(3.80g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-5.00(18H，m)，6.66-8.20(6H，m)
MASS(APCI)：483(M+H)+
制备39
于70℃，将(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(2-丙炔基)哌嗪(0.49g)、3，3-二甲基吗啉盐酸盐(0.185g)、仲甲醛(62mg)、二异丙基乙胺(0.21ml)和碘化亚铜(I)(20mg)在1，4-二氧六环(5ml)中的混合物搅拌1.5小时。蒸发除去溶剂后，残留物经硅胶柱层析纯化，并使用二氯甲烷和甲醇(40∶1)的混合溶剂。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发，得到浆状的(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[4-(3，3-二甲基吗啉代)-2-丁炔基]-哌嗪(0.45g)。
NMR(CDCl3，δ)：0.97(6H，s)，2.03-5.00(25H，m)，6.66-8.23(6H，m)
MASS(APCI)：610(M+H)+，513
它的盐酸盐
mp：185-188℃
[α]D 28：-8.6°(C＝0.18，MeOH)
IR(KBr)：2928，2585，2515，1633，1433，1279，1180，1132cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.33-1.40(6H，m)，2.09-2.18(6H，m)，2.50-5.20(19H，m)，6.66-8.15(6H，m)
MASS(APCI)：610(M+H)+(游离)
制备40
于100℃，将37％甲醛水溶液(0.21g)、(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-哌嗪(0.75g)、炔丙醇(0.11ml)、五水合硫酸铜(II)(1.3mg)和碘化钾(2.8mg)在1，4-二氧六环中的混合物搅拌2小时。冷却至室温后，用饱和碳酸氢钠水溶液将该混合物调至碱性。过滤生成的混合物并用乙酸乙酯萃取滤液。用盐水洗涤萃取物，经硫酸镁干燥并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，并使用正-己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(4∶1)洗脱。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发，得到浆状的(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(4-羟基-2-丁炔基)哌嗪(0.78g)。
NM[R(CDCl3，δ)：1.99-5.00(19H，m)，5.15(1H，t，J＝5.9Hz)，6.66-8.23(6H，m)
MASS(APCI)：513(M+H)+，499，483
制备41
根据与实施例39类似的方法得到下列化合物。
(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[4-(3，3-二甲基吗啉代)-2-丁炔基1-哌嗪
NMR(CDCl3，δ)：0.97(6H，s)，2.03-5.00(25H，m)，6.66-8.23(6H，m)
MASS(APCI)：610(M+H)+，513
制备42
于45-48℃，将3，3-二甲基吗啉盐酸盐(30.0g)、炔丙基溴(16.4ml)和碳酸钾(63g)在N，N-二甲基甲酰胺(300ml)中的混合物搅拌1.5小时。冷却至室温后，将该混合物倾入冰水(800ml)中并用乙酸乙酯(500ml)萃取两次。用盐水(400ml)洗涤该萃取物，经硫酸镁干燥，并过滤。在冰冷却下，用在乙酸乙酯(98ml)中的4N氯化氢处理滤液。减压浓缩该溶液得到固体粗品，过滤收集该固体并用异丙基醚洗涤，得到棕色结晶的3，3-二甲基-4-(2-丙炔基)吗啉盐酸盐(35g)。
IR(KBr)：3500-3400，2900，2570，2480，1637，1626，1508，1455，1180cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.20-1.50(6H，m)，3.20-4.20(9H，m)，11.91(1H，s)
MASS(APCI)：154(M+H)+(游离)
制备43
于90℃，将3，3-二甲基-4-(2-丙炔基)吗啉盐酸盐(0.24g)、37％甲醛水溶液(0.16ml)、(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪(0.57g)、五水合硫酸铜(II)(5mg)和碘化钾(20mg)在1，4-二氧六环(0.7ml)中的混合物搅拌1小时。冷却至室温后，将该混合物倾入冰水中并用饱和碳酸氢钠水溶液将该混合物调至碱性。生成的混合物用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，经硫酸镁干燥并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，并使用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(40∶1)洗脱。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发，用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理。减压蒸发生成的混合物，残留物从丙酮和水的混合物中重结晶得到无色结晶的(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[4-(3，3-二甲基-吗啉代)-2-丁炔基]哌嗪二盐酸盐(0.64g)。
mp：180-190℃
[α]D 28.3：-7.24°(C＝1.05，MeOH)
IR(液体石蜡)：3300，2700-2400，1635cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.30-1.40(6H，m)，2.00-5.22(25H，m)，6.60-8.20(6H，m)，12.05-12.20(2H，m)
MASS(APCI)：610(M+1H)(游离)
C32H37F6N3O2·2HCl·2.5H2O的元素分析计算值：
        C 52.82，H 6.09，N 5.68
实测值：C 52.84，H 5.89，N 5.78
制备44
根据与制备1类似的方法得到下列化合物。
(1)3-[2-(4-甲氧基)吡啶基]-2-丙炔-1-醇
IR(KBr)：3130，1598，1562，1471，1452cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.84(3H，s)，4.31(2H，d，J＝6.0Hz)，5.41(1H，t，J＝6.0Hz)，6.97(1H，dd，J＝2.6，5.8Hz)，7.06(1H，d，J＝2.6Hz)，8.35(1H，d，J＝5.8Hz)
MASS(APCI)：164(M+H)+134
(2) 3-[2-(4-甲氧基羰基)吡啶基]-2-丙炔-1-醇
IR(KBr)：3133，1598，1568，1430cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.91(3H，s)，4.35(2H，d，J＝6.0Hz)，5.75(1H，d，J＝6.0Hz)，7.70-7.80(1H，m)，8.68(1H，d，J＝5.0Hz)，8.78(1H，d，J＝5.0Hz)
MASS(APCI)：192(M+H)+
制备45
(1)于5℃，氮气下，用15分钟将3，4-亚甲基二氧基苄基氯化镁(0.6M在四氢呋喃中，29ml)加入氯代吡嗪(1.14g)和[1，2-双(二苯基膦基)乙烷]氯化镍(II)(106mg)的干燥四氢呋喃(40ml)的搅拌溶液中。于5℃搅拌1小时后，在氮气下缓慢加入3N盐酸并搅拌该混合物1J时。分离有机层并用乙酸乙酯萃取水层。用水洗涤合并的萃取物，经硫酸镁干燥。常规处理后接着用正-己烷和乙酸乙酯(10∶1-4∶1)经快速硅胶层析，得到2-(3，4-亚甲基二氧基苄基)吡嗪(454mg)，为无色油状物。
NMR(CDCl3，δ)：4.59(2H，s)，5.93(2H，s)，6.75-6.88(3H，m)，8.44-8.56(3H，m)
MASS(APCI)：215(M+H)+
(2)于5℃、氮气下，将二异丁基氢化铝(0.95M在正己烷中，15.6ml)加入2-(3，4-亚甲基二氧基苄基)吡嗪(317mg)的干燥四氢呋喃(12ml)的搅拌溶液中。于5℃搅拌1小时后，将该混合物加入饱和硫酸钠溶液中直至气体发生停止。通过Celite_过滤除去不溶物，分离有机层，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中并用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理得到粉末状的2-(3，4-亚甲基二氧基-苄基)-哌嗪二盐酸盐(125mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.79-3.66(9H，m)，6.02(2H，s)，6.74-6.94(3H，m)，9.79(4H，br s)
MASS(APCI)：221(M+H)+(游离)
制备46
(1)于5℃、氮气下，将甲硼烷-四氢呋喃复合物(1M在四氢呋喃中，150ml)经注射器加入4-溴代-2-甲基苯甲酸(10.75g)的四氢呋喃(50ml)的搅拌溶液中，于回流下加热该混合物18小时。冷却后，于5℃将水(50ml)和碳酸钾(20g)加入该溶液中。分离有机层并用乙酸乙酯萃取水层。用水洗涤合并的萃取物，经硫酸镁干燥，并减压浓缩得到4-溴代-2-甲基苄基醇(9.55g)。该化合物可不经进一步纯化而用于下一步反应中。
(2)于5℃，将叔丁基氯代二苯基硅烷(13.06g)和咪唑(9.7g)加入4-溴代-2-甲基苄基醇(9.55g)的N，N-二甲基甲酰胺(80ml)的溶液中，使该混合物温热至室温，并搅拌18小时。用乙酸乙酯萃取该混合物并用水洗涤萃取物，经硫酸镁干燥。并减压浓缩得到1-溴代-4-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)-3-甲基苯(20.5g)，为无色油状物。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.03(9H，s)，2.14(3H，s)，4.70(2H，s)，7.34-7.71(13H，m)
(3)于-78℃、氮气下，将在己烷中的1.6M丁基锂(4.69ml)加入1-溴代-4-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)-3-甲基苯(2.19g)的四氢呋喃(30ml)的搅拌溶液中。于-78℃搅拌30分钟后，于-78℃将N，N-二甲基甲酰胺(1.16ml)加入该溶液中，然后用1.5小时使该混合物温热至5℃。将饱和的氯化铵溶液(10ml)加入该混合物中，分离有机层并用乙酸乙酯萃取水层。用水洗涤合并的萃取物，经硫酸镁干燥，并减压浓缩得到4-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)-3-甲基苯甲醛(1.90g)，为无色油状物。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.06(9H，s)，2.20(3H，s)，4.38(2H，s)，7.37-7.83(13H，m)，9.97(1H，s)
MASS(APCI)：389(M+H)+
(4)于5℃，将叔丁醇钾(561mg)加入在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)和叔丁醇(10ml)混合物中的4-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)-3-甲基苯甲醛(1.94g)和1，4-二乙酰基-2，5-哌嗪二酮(991mg)的搅拌的混合物中。将该混合物于室温下搅拌1小时，然后倾入水(300ml)中，并于室温下继续搅拌18小时。过滤收集生成的沉淀，用水和异丙基醚洗涤，减压干燥得到粉末状的1-乙酰基-3-(4-叔丁基二苯基硅烷氧基甲基-3-甲基苯基)亚甲基-2，5-哌嗪二酮(1.88g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.05(9H，s)，1.99(3H，s)，2.19(3H，s)，4.37(2H，s)，4.77(2H，s)，6.93(1H，s)，7.40-7.69(13H，m)，10.37(1H，s)
MASS(APCI)：527(M+H)+
(5)于常压下，将1-乙酰基-3-(4-叔丁基二苯基硅烷氧基甲基-3-甲基苯基)亚甲基-2，5-哌嗪二酮(6.3g)的甲醇(300ml)溶液经10％钯炭(50％湿重)氢化4小时。过滤除去催化剂后，向该滤液中加入肼一水合物(721mg)。将该混合物于室温下搅拌1小时并减压浓缩。用异丙基醚(200ml)和正己烷(400ml)的混合物研磨该残留物，过滤收集沉淀物，用异丙基醚洗涤得到粗产物。将其经硅胶快速柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇(15∶1)的混合物作为洗脱剂，得到粉末状的3-(4-叔丁基二苯基硅烷氧基甲基-3-甲基苄基)-2，5-哌嗪二酮(4.67g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.02(9H，s)，2.12(3H，s)，2.77-3.18(3H，m)，3.37(1H，m)，4.04(1H，m)，4.72(2H，s)，6.97-7.04(2H，m)，7.29-7.66(11H，m)，7.94(1H，m)，8.14(1H，m)
MASS(APCI)：487(M+H)+
(6)于5℃、氮气下，将氢化铝锂(683mg)加入3-(4-叔丁基二苯基硅烷氧基甲基-3-甲基苄基)-2，5-哌嗪二酮(1.46g)在四氢呋喃(40ml)和1，2-二甲氧基乙烷(40ml)的混合物中的搅拌溶液中，于回流下加热该混合物6小时。冷却后，通过顺序加入水(1.5ml)、15％氢氧化钠溶液(1.5ml)和水(4.5ml)使反应混合物中骤冷。通过Celite_过滤除去不溶物。经硫酸镁干燥有机层并减压浓缩得到一油状物。将其经硅胶快速柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇(50∶1-20∶1)的混合物作为洗脱剂，得到粉末状的1，4-双(苄氧基羰基)-2-(4-羟甲基-3-甲基苄基)哌嗪(242mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.09(3H，m)，2.58-3.22(5H，m)，3.64-4.50(6H，m)，4.82-5.21(5H，m)，6.86-7.72(13H，m)
(7)于常压下，将1，4-双(苄氧基羰基)-2-(4-羟甲基-3-甲基苄基)哌嗪(6.3g)的甲醇(5ml)溶液经10％钯炭(50％湿重，22mg)氢化6小时。过滤除去催化剂后，用在乙酸乙酯中的4N氯化氢处理滤液并减压浓缩得到粉末状的2-(4-羟甲基-3-甲基苄基)哌嗪二盐酸盐(96mg)。
MASS(APCI)：221(M+H)+(游离)
制备47
(1)根据与制备46-(4)类似的方法得到下列化合物。
1-乙酰基-3-[(1，4-苯并二氧六环-6-基)亚甲基]-2，5-哌嗪二酮
NMR(DMSO-d6，δ)：2.48(3H，s)，4.28(4H，s)，4.35(2H，s)，6.86-7.16(4H，m)，10.30(1H，s)
MASS(APCI)：303(M+H)+
(2)根据与制备46-(5)类似的方法得到下列化合物。
3-[(1，4-苯并二氧六环-6-基)甲基]-2，5-哌嗪二酮
NMR(DMSO-d6，δ)：2.75(1H，dd，J＝13.6，4.9Hz)，2.94(1H，m)，3.00(1H，m)，3.43(1H，dd，J＝17.4，2.7Hz)，3.97(1H，m)，4.20(4H，s)，6.57-6.77(3H，m)，7.93(1H，s)，8.10(1H，m)
MASS(APCI)：263(M+H)+
(3)于室温及氮气下，将甲硼烷-四氢呋喃复合物(1M在四氢呋喃中，21ml)经注射器加入3-[(1，4-苯并二氧六环-6-基)甲基]-2，5-哌嗪二酮(564mg)的四氢呋喃(100ml)的搅拌悬浮液中，于回流下加热该混合物18小时。冷却后，过滤该反应混合物，将在乙酸(10ml)中的12％溴化氢缓慢加入该溶液中。向该混合物加入正己烷(100ml)并将全部溶液于5℃搅拌1小时。过滤收集生成的沉淀将并减压干燥，得到粉末状的2-[(1，4-苯并二氧六环-6-基)甲基]哌嗪二氢溴酸盐(831mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.62-3.80(9H，m)，4.23(4H，s)，6.71-6.88(3H，m)
MASS(APCI)：235(M+H)+(游离)
制备48
(1)根据与制备46-(4)类似的方法得到下列化合物。
1-乙酰基-3-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)亚甲基]-2，5-哌嗪二酮
NMR(DMSO-d6，δ)：2.17(3H，s)，2.49(3H，s)，3.83(3H，s)，4.35(2H，s)，6.90(1H，s)，6.94(1H，d，J＝15.7Hz)，7.32(2H，m)，10.28(1H，s)
MASS(APCI)：289(M+H)+
(2)根据与制备46-(5)类似的方法得到下列化合物。
3-(4-甲氧基-3-甲基苄基)-2，5-哌嗪二酮
NMR(DMSO-d6，δ)：2.09(3H，s)，2.73-3.04(3H，m)，3.34(1H，m)，3.75(3H，s)，3.99(1H，m)，6.81-6.97(3H，m)，7.89(1H，s)，8.11(1H，m)
MASS(APCI)：249(M+H)+
(3)根据与制备47-(3)类似的方法得到下列化合物。
2-(4-甲氧基-3-甲基苄基)哌嗪二氢溴酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：2.09(3H，s)，2.60-3.72(9H，m)，3.78(3H，s)，6.55(2H，m)，6.87-7.14(3H，m)，9.09(2H，m)
MASS(APCI)：221(M+H)+(游离)
制备49
(1)根据与制备46-(4)类似的方法得到下列化合物。
1-乙酰基-3-[(2，3-二甲氧基苯基)亚甲基]-2，5-哌嗪二酮
IR(KBr)：1712，1697，1685，1647，1624，1373，1271，1225cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.51(3H，s)，3.74(3H，s)，3.83(3H，s)，4.35(2H，s)，7.03-7.16(4H，m)，10.07(1H，s)
MASS(APCI)：305(M+H)+
(2)于常压下，将1-乙酰基-3-[(2，3-二甲氧基苯基)亚甲基]-2，5-哌嗪二酮(2.40g)在四氢呋喃(120ml)和甲醇(80ml)的混合溶剂中的溶液经10％钯炭(50％湿重，0.55g)氢化3小时。过滤除去催化剂后，减压浓缩该滤液。过滤收集生成的沉淀，得到灰色固体的1-乙酰基-3-(2，3-二甲氧基苄基)-2，5-哌嗪二酮(2.55g)。
IR(KBr)：3265，1726，1711，1689，1487，1460，1358，1275，1257cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.42(3H，s)，2.90-3.20(2H，m)，3.57-3.83(1H，m)，3.72(3H，s)，3.79(3H，s)，4.14-4.23(2H，m)，6.74-7.04(3H，m)，8.34(1H，s)
MASS(APCI)：307(M+H)+
(3)于室温下，将肼一水合物(0.43ml)加入1-乙酰基-3-(2，3-二甲氧基苄基)-2，5-哌嗪二酮(2.49g)的四氢呋喃(38ml)的悬浮液中并于同温下搅拌该混合物30分钟，过滤收集生成的沉淀物，用四氢呋喃洗涤得到粉末状的3-(2，3-二甲氧基苄基)-2，5-哌嗪二酮(1.40g)。
IR(KBr)：3195，3053，1682，1658，1460，1271，1078cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.87-3.09(2H，m)，3.42-3.54(2H，m)，3.73(3H，s)，3.79(3H，s)，3.88-3.96(1H，m)，6.73-7.02(3H，m)，7.94-8.00(2H，m)
MASS(APCI)：262(M+H)+
(4)在搅拌下，将3-(2，3-二甲氧基苄基)-2，5-哌嗪二酮(1.26g)在四氢呋喃(50ml)和1，2-二甲氧基乙烷(50ml)的混合溶剂中的悬浮液于60℃加热，并小心地分次将氢化铝锂(0.905g)加于其中。搅拌下将该反应混合物于70℃加热3小时后，再次向其中加入氢化铝锂(0.20g)和四氢呋喃(30ml)并于同温下搅拌该悬浮液12小时。用冰水冷却后，通过顺序加入水(1.3ml)、15％氢氧化钠水溶液(1.3ml)和水(3.8ml)使反应混合物骤冷，并将其全部于室温下搅拌2小时。过滤除去生成的不溶物，经硫酸钠干燥滤液，并减压蒸发得到淡黄色油状的2-(2，3-二甲氧基苄基)哌嗪(0.97g)。
IR(KBr)：2941，1481，1475，1275，1080cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.07-3.60(9H，m)，3.69(3H，s)，3.78(3H，s)，6.71-7.00(3H，m)
MASS(APCI)：237(M+H)+
(5)在冰冷却下，用5分钟将苄氧基碳酰氯(0.59g)的二氯甲烷(3.0ml)溶液滴加到2-(2，3-二甲氧基苄基)哌嗪(0.91g)和三乙胺(0.64ml)的二氯甲烷(18ml)的低于5℃的溶液中，并于同温下搅拌该反应混合物15分钟。于室温下搅拌2小时后，将该混合物倾入水(40ml)和二氯甲烷(25ml)的混合溶剂中并用碳酸氢钠水溶液将整个溶液调至pH9。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸发。残留物经硅胶(20g)柱层析纯化(用二氯甲烷和甲醇(40∶1)的混合溶剂)。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发，得到无色油状的1-(苄氧基羰基)-3-(2，3-二甲氧基苄基)哌嗪(0.68g)。
IR(KBr)：1714，1699，1685，1273，1244，1225cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.71(1H，s)，2.23-3.00(9H，m)，3.82(3H，s)，3.86(3H，s)，5.13(2H，s)，6.74-7.03(3H，m)，7.34(5H，s)
MASS(APCI)：371(M+H)+
制备50
于常压及室温下，将1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(苄氧基羰基)-2-(2，3-二甲氧基苄基)哌嗪(0.81g)的甲醇(20ml)溶液经10％钯炭(50％湿重，0.30g)氢化90分钟。过滤除去催化剂后，减压蒸发该滤液，得到无色油状的1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(2，3-二甲氧基苄基)哌嗪(0.64g)。
IR(KBr)：1645，1635，1281，1184，1134cm-1
NMR(CDCl3，δ)：2.60-5.30(10H，m)，3.81(3H，s)，3.82(3H，s)，6.40-7.10(3H，m)，7.20-8.49(3H，m)
MASS(APCI)：477(M+H)+
制备51
(1)根据与制备46-(4)类似的方法得到下列化合物。
1-乙酰基-3-[(1H-吲哚-2-基)亚甲基]-2，5-哌嗪二酮
IR(KBr)：3332，1714，1685，1668，1419，1221cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.50(3H，s)，4.38(2H，s)，6.52-8.21(6H，m)，9.84-12.00(2H，br)
MASS(APCI)：284(M+H)+
(2)根据与制备49-(2)类似的方法得到下列化合物。
1-乙酰基-3-[(1H-吲哚-2-基)甲基]-2，5-哌嗪二酮
IR(KBr)：3325，1730，1697，1682，1653，1456，1205cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.43(3H，s)，2.80-5.25(5H，m)，6.18-8.73(6H，m)，10.96(1H，s)
MASS(APCI)：286(M+H)+
(3)根据与制备49-(3)类似的方法得到下列化合物。
3-[(1H-吲哚-2-基)甲基]-2，5-哌嗪二酮
IR(KBr)：3363，3317，1682，1645，1456，1323cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.03-3.61(4H，m)，4.09-4.15(1H，m)，6.18(1H，s)，6.89-7.05(2H，m)，7.31(1H，d，J＝7.9Hz)，7.43(1H，d，J＝7.2Hz)，7.99(1H，s)，8.11(1H，s)，10.85(1H，s)
MASS(APCI)：244(M+H)+
(4)根据与制备49-(4)类似的方法得到下列化合物。
2-[(1H-吲哚-2-基)甲基]哌嗪
IR(KBr)：3305，2941，1653，1456cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.80-3.70(11H，m)，6.12(1H，s)，6.87-7.02(2H，m)，7.27(1H，d，J＝7.9Hz)，7.40(1H，d，J＝6.9Hz)，10.89(1H，s)
MASS(APCI)：216(M+H)+
(5)根据与制备49-(5)类似的方法得到下列化合物。
1-(苄氧基羰基)-3-[(1H-吲哚-2-基)甲基]-哌嗪
IR(KBr)：3303，2908，1697，1684，1456，1433，1248cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.34-2.90(8H，m)，3.78-3.89(2H，m)，5.03(2H，s)，6.17(1H，s)，6.90-7.04(2H，m)，7.26-7.43(7H，m)，10.93(1H，s)
MASS(APCI)：350(M+H)+
制备52
根据与制备50类似的方法得到下列化合物。
1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-2-基)-甲基]哌嗪
IR(KBr)：1653，1647，1635，1281，1184，1136cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.50-4.90(10H，m)，5.98-6.28(1H，m)，6.70-7.42(5H，m)，7.76-8.48(2H，m)，10.59-11.03(1H，m)
MASS(APCI)：456(M+H)+
制备53
(1)根据与制备46-(4)类似的方法得到下列化合物。
1-乙酰基-3-(3-甲氧基苯基)亚甲基-2，5-哌嗪二酮
NMR(DMSO-d6，δ)：2.50(3H，s)，3.79(3H，s)，4.36(2H，s)，6.9-7.0(2H，m)，7.1-7.2(2H，m)，7.3-7.4(1H，m)，10.4(1H，br s)
MASS(APCI)：275(M+H)+
(2)根据与制备49-(2)类似的方法得到下列化合物。
1-乙酰基-3-(3-甲氧基苄基)-2，5-哌嗪二酮
NMR(DMSO-d6，δ)：2.42(3H，s)，2.9-3.1(2H，m)，3.33(1H，d，J＝17Hz)，3.71(3H，s)，4.02(1H，d，J＝17Hz)，4.3-4.4(1H，m)，6.7-6.9(3H，m)，7.1-7.3(1H，m)，8.43(1H，br s)
MASS(APCI)：277(M+H)+
(3)根据与制备49-(3)类似的方法得到下列化合物。
3-(3-甲氧基苄基)-2，5-哌嗪二酮
NMR(DMSO-d6，δ)：2.8-3.5(4H，m)，3.71(3H，s)，4.0-4.1(1H，m)，6.7-6.9(3H，m)，7.1-7.3(1H，m)，7.91(1H，br s)，8.13(1H，br s)
MASS(APCI)：235(M+H)+
(4)根据与制备49-(4)类似的方法得到下列化合物。
2-(3-甲氧基苄基)哌嗪
NMR(DMSO-d6，δ)：2.2-2.9(9H，m)，3.5-3.8(2H，m)，3.73(3H，s)，6.7-6.8(3H，m)，7.1-7.3(1H，m)
MASS(APCI)：207(M+H)+
(5)冰水冷却下，将二碳酸二叔丁酯(1.99g)的四氢呋喃(20ml)溶液滴加到2-(3-甲氧基苄基)哌嗪(1.88g)和三乙胺(1.90ml)的四氢呋喃(19ml)的混合物中。搅拌1小时后，将乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)加入该混合物中。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(用二氯甲烷和甲醇的混合物(40∶1))，得到油状的2-(3-甲氧基苄基)-4-(叔丁氧基羰基)-哌嗪(1.18g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.34(9H，s)，2.1-2.9(8H，m)，3.6-3.8(2H，m)，3.73(3H，s)，6.7-6.8(3H，m)，7.1-7.3(1H，m)
MASS(APCI)：307(M+H)+
(6)根据与实施例86类似的方法得到下列化合物。
1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-叔丁氧基羰基-2-(3-甲氧基苄基)哌嗪
NMR(DMSO-d6，δ)：1.44(9H，s)，2.5-5.0(12H，m)，6.5-8.3(7H，m)
MASS(APCI)：447(M+H)+
(7)根据与制备35类似的方法得到下列化合物。
1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3-甲氧基苄基)哌嗪盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：2.7-5.2(12H，m)，6.4-8.3(7H，m)，9.4-10.2(2H，m)
MASS(APCI)：447(M+H)+(游离)
制备54
(1)将3，4-二甲基苄基氯(10.2g)和乙酰胺基丙二酸二乙酯(14.3g)顺序加入乙醇钠(4.94g)的乙醇溶液中。在回流下搅拌该混合物2小时并通过Celite_过滤。减压浓缩滤液得到结晶物，经过滤收集并用异丙基醚洗涤，得到无色结晶的2-乙酰基氨基-2-(3，4-二甲基苄基)丙二酸二乙酯(11.8g)。
mp：107-109℃
IR(KBr)：3335，3275，1750，1645，1520，1460，1380，1280，1185cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.17(6H，t，J＝7.2Hz)，1.90-1.93(3H，m)，2.02-2.20(6H，m)，3.30-3.50(3H，m)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，6.60-7.05(3H，m)，7.97，8.07(1H，2s)
MASS(EI)：335(M)+，276，119
(2)将2-乙酰基氨基-2-(3，4-二甲基苄基)丙二酸二乙酯(13.8g)和氢氧化钾(2.76g)溶于乙醇(138ml)和水(138ml)的混合液中，并在回流下搅拌该溶液8.5小时。冷却至室温后，减压浓缩该溶液并用饱和碳酸氢钠水溶液将生成的水溶液调至DH 10。用乙酸乙酯洗涤该溶液，用稀盐酸使呈酸性，并用乙酸乙酯萃取。硫酸镁干燥萃取物并减压蒸发，得到结晶的N-乙酰基-3，4-二甲基-DL-苯丙氨酸(5.42g)。
mp：136-139℃
IR(液体石蜡)：3337，2700-2400，1710，1610，1540，1450，1380，1355cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.67(3H，s)，2.17-2.21(6H，m)，2.60-3.15(2H，m)，4.25-4.40(1H，m)，6.90-7.05(3H，m)，8.10-8.25(1H，m)
MASS(EI)：235(M)+，176，119
(3)将N-乙酰基-3，4-二甲基苯基-DL-丙氨酸(498.0g)溶于1N氢氧化钠(2.12L)和水(2.49L)的混合物中。将二氯化钴六水合物(2.49g)和酰基转移酶(Acylase Amino 15000，24.9g)加入该溶液中，于37℃搅拌该混合物20小时，用1N氢氧化钠将该反应混合物的pH控制在7.5。过滤收集生成的沉淀并用水(500ml×2)洗涤，得到结晶的L-3，4-二甲基苯丙氨酸(120.7g)。用稀的盐酸水溶液将滤液的pH调至1，并用乙酸乙酯萃取该溶液。经硫酸镁干燥萃取物并减压蒸发，得到固体的N-乙酰基-3，4-二甲基苯基-D-丙氨酸(160.72g)。
mp：156-159℃
IR(液体石蜡)：3400，3350，2500-2400，1710，1620，1560，1450cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.78(3H，s)，2.16(6H，s)，2.68-3.20(2H，m)，4.28-4.40(1H，m)，6.90-7.05(3H，m)，8.18(1H，d，J＝8.0Hz)，12.61(1H，s)
MASS(EI)：235(M)+，176，119
(4)将N-乙酰基-3，4-二甲基苯基-D-丙氨酸(5.0g)在浓盐酸(50ml)和乙酸(50ml)中的混合物中的溶液在回流下搅拌20小时。冷却至室温后，过滤收集生成的沉淀并用乙酸乙酯洗涤，得到无色结晶的3，4-二甲基苯基-D-丙氨酸盐酸盐(3.75g)。
mp：＞250℃
[α]D 26：-3.3°(C＝1.0，MeOH)
IR(液体石蜡)：2800-2400，1730，1600，1500，1480cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.19(6H，s)，3.07(2H，d，J＝6.2Hz)，4.07(1H，t，J＝6.2Hz)，6.90-7.10(3H，m)，8.30-8.60(3H，m)
MASS(APCI)：194(M+H)+(游离)
(5)将亚硫酰氯(5.4ml)滴加到用冰-盐浴冷却的5℃以下的甲醇(60ml)溶液中并于同温下继续搅拌10分钟。于-15℃，用20分钟将3，4-二甲基苯基-D-丙氨酸盐酸盐(5.0g)分小量加到该混合物中并于室温下将其全部搅拌6小时，并减压蒸发。生成的固体用异丙基醚研磨，得到无色结晶的3，4-二甲基苯基-D-丙氨酸甲酯盐酸盐(5.10g)。
mp：190.0-190.5℃
[α]D 30：-10.36°(C＝0.55，MeOH)
IR(液体石蜡)：3400，1735cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.19(6H，s)，3.03(1H，dd，J＝7.3，14.0Hz)，3.15(1H，dd，J＝5.7，14.0Hz)，3.66(3H，s)，4.16(1H，dd，J＝7.3，5.7Hz)，6.93(1H，d，J＝7.6Hz)，6.99(1H，s)，7.08(1H，d，J＝7.6Hz)，8.78(3H，s)
MASS(APCI)：208(M+H)+(游离)
(6)在冰冷却下，将碳酸钾(5.45g)分小量加入3，4-二甲基苯基-D-丙氨酸甲酯盐酸盐(4.81g)在二氯甲烷和水的混合溶剂中的混合物中。用10分钟将氯代乙酰氯(2.20ml)加到5℃以下的该混合物中并将其全部搅拌30分钟。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到油状的(2R)-2-(2-氯代乙酰基氨基)-3-(3，4-二甲基苯基)-丙酸甲酯(6.01g)。
IR(纯品)：3400，1735，1650，1460cm-1
NMR(CDCl3，δ)：2.22(6H，s)，3.08(1H，d，J＝5.7Hz)，3.74(3H，s)，4.02(2H，s)，4.77-4.87(1H，m)，6.80-7.10(4H，m)
MASS(APCI)：283(M+H)+441
(7)于20℃，将苄基胺(5.4ml)和碳酸钾(4.08g)按顺序加入(2R)-2-(2-氯代乙酰基氨基)-3-(3，4-二甲基苯基)丙酸甲酯(5.33g)在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)的溶液中。于35℃搅拌3小时后，将该混合物倾入冰水(40ml)和二氯甲烷(40ml)的混合物中。用浓盐酸(约1.4ml)将该混合物调至pH 6后，分离有机层，用盐水(20ml)洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。残留物用正己烷研磨并过滤得到无色粉末的(3R)-1-苄基-3-(3，4-二甲基苄基)-2，5-哌嗪二酮(1.51g)。减压蒸发该滤液得到油状的(2R)-2-[(2-苄基氨基乙酰基)氨基]-3-(3，4-二甲基苯基)丙酸甲酯(5.67g)。
IR(纯品)：3400，1735，1650，1460cm-1
NMR(CDCl3，δ)：2.12-2.21(6H，m)，3.04-3.10(2H，m)，3.29(2H，d，J＝2.0Hz)，3.66(2H，s)，3.74(3H，s)，4.80-4.90(1H，m)，6.80-7.40(9H，m)，7.90-8.05(1H，m)
MASS(APCI)：355(M+H)+
(8)将(2R)-2-[(2-苄基氨基乙酰基)氨基]-3-(3，4-二甲基苯基)丙酸甲酯(2.5g)和乙酸(0.2ml)在异丙醇(8.8ml)中的混合物于回流下搅拌5小时。冷却至室温后，将异丙基醚加入该混合物中。过滤收集生成的沉淀并用异丙基醚洗涤，得到无色结晶的(3R)-1-苄基-3-(3，4-二甲基苄基)-2，5-哌嗪二酮(1.26g)。
mp：191-192℃
[α]D 25：-23.3°(C＝1，DMF)
IR(液体石蜡)：3180，1640，1500，1340cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.11和2.16(3H，2s)，2.82(1H，dd，J＝4.8，13.5Hz)，3.13(1H，dd，J＝4.2，13.5Hz)，2.76(1H，d，J＝17.1Hz)，3.46(1H，d，J＝17.1Hz)，4.22(1H，d，J＝14.5Hz)，4.55(1H，d，J＝14.5Hz)，4.2-4.3(1H，m)，6.7-6.9(3H，m)，7.0-7.1(2H，m)，7.2-7.3(3H，m)，8.31(1H，s)
MASS：323(M+1)
(9)根据与制备49-(4)类似的方法得到下列化合物。
(3R)-1-苄基-3-(3，4-二甲基苄基)哌嗪
IR(纯品)：3000-2750，1670，1500，1450，1360，1320cm-1
NMR(CDCl3，δ)：2.26(6H，m)，1.8-3.0(9H，m)，3.4-3.6(2H，m)，6.9-7.1(3H，m)，7.2-7.5(5H，m)
MASS：295(M+1)
它的盐酸盐
mp：186-188℃
[α]D 29.2：+12.72°(C＝0.55，MeOH)
IR(液体石蜡)：3500，2350cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.20(6H，s)，2.73-3.90(9H，m)，4.34(1H，d，J＝13.1Hz)，4.42(1H，d，J＝13.1Hz)，6.97(1H，d，J＝7.6Hz)，7.02(1H，s)，7.11(1H，d，J＝7.6Hz)，7.36-7.65(5H，m)
MASS(APCI)：295(M+H)+(游离)
(10)根据与实施例86类似的方法得到下列化合物。
(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-苄基哌嗪
IR(纯品)：3000-2700，1640，1500，1430，1350cm-1
NMR(CDCl3，δ)：2.1-2.3(6H，m)，2.1-2.2(2H，m)，2.6-3.7(8H，m)，4.5-5.1(1H，m)，6.5-6.7(2H，m)，6.9-7.6(7H，m)，7.8-7.9(2H，m)
MASS：535(M+1)
(11)于50℃及氮气下，将(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-苄基哌嗪(2.94g)、甲酸铵(1.74g)和10％钯炭(0.58g)在甲醇(11.8ml)、水(5.9ml)和四氢呋喃(10ml)混合溶剂中的混合物搅拌5.5小时。将该反应混合物冷却至室温，通过Celite_垫过滤。减压浓缩滤液，将残留物溶解在乙酸乙酯中。用水和盐水洗涤该溶液，经硫酸镁干燥，并减压蒸发。将残留物溶解在甲醇中并用富马酸(468mg)处理得到无色粉末状的(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪的富马酸盐(1∶1)(0.24g)。
mp：186-188℃
[α]D 31：-23.99°(C＝0.55，MeOH)
IR(液体石蜡)：2320，1720，1705，1630，1270cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.57-2.34(6H，m)，2.56-5.08(9H，m)，6.10-8.52(11H，m)
MASS(APCI)：445(M+H)+(游离)
制备55
(1)于0℃，将苯甲醛(17.4ml)滴加到2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇(20g)的甲醇(200ml)的溶液中并于室温下将其全部搅拌2小时。于0℃向该溶液中分次加入硼氢化钠(11.5g)并搅拌该混合物10分钟。加入1N氢氧化钠溶液和乙酸乙酯，分离有机层，经硫酸镁干燥，并真空蒸发得到2-苄氨基-2-甲基-1，3-丙二醇(28.54g)。
NMR(CDCl3，δ)：1.08(3H，s)，3.54(4H，s)，3.73(2H，s)，7.20-7.45(5H，m)
MASS(APCI)：196(M+1)+
(2)于0℃将氯代乙酰氯(14.0ml)滴加到2-苄氨基-2-甲基-1，3-丙二醇(28.5g)、碳酸钾(30.3g)在二氯甲烷(150ml)和水(150ml)中的混合物中并于室温下将其全部搅拌2小时。用二氯甲烷萃取该混合物并顺序用水、1N盐酸和盐水洗涤萃取物，经硫酸镁干燥并真空蒸发。将残留物溶解在叔丁醇(400ml)中，向该溶液中分次加入叔丁醇钾(16.38g)并将其全部回流30分钟。冷却后，蒸发除去溶剂并向其中加入乙酸乙酯和水。分离有机层，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和正己烷的混合物(1∶1)作为洗脱剂，得到4-苄基-5-羟甲基-5-甲基-3-吗啉酮(10.89g)。
NMR(CDCl3，δ)：1.12(3H，s)，2.50(1H，br s)，3.44(1H，d，J＝11.7Hz)，3.56(1H，d，J＝11.9Hz)，3.67(1H，d，J＝11.7Hz)，3.98(1H，d，J＝11.9Hz)，4.29(2H，s)，4.67(2H，s)，7.10-7.40(5H，m)
MASS(APCI)：236(M+H)+
(3)于0℃及氮气下，将双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(3.46M的甲苯溶液；42ml)加入4-苄基-5-羟甲基-5-甲基-3-吗啉酮(10.77g)的甲苯(100ml)溶液中并于室温下将其全部搅拌1小时。于0℃将乙醇(20ml)加入该混合物中并用1N氢氧化钠溶液将该混合物的pH调至12。分离有机层，加入1N盐酸，分离酸性水溶液层。重复该步骤两次并用4M氢氧化钠溶液使合并的水层呈碱性。用乙酸乙酯萃取水层，经硫酸镁干燥，并真空蒸发得到4-苄基-3-羟甲基-3-甲基吗啉(9.35g)，为油状物。
NMR(CDCl3，δ)：1.12(3H，s)，2.50-2.64(2H，m)，3.10-4.05(8H，m)，7.20-7.50(5H，m)
MASS(APCI)：222(M+H)+
(4)于室温及氮气下，将4-苄基-3-羟甲基-3-甲基吗啉(1g)的四氢呋喃(10ml)溶液滴加到氢化钠(60％油悬浮液；0.27g)的四氢呋喃(20ml)的悬浮液中并将其全部于70℃搅拌1小时。冷却后，将甲基碘(0.34ml)加入该混合物中并将其全部于40℃搅拌1小时。冷却后，向该混合物加入乙酸乙酯和水并分离有机层，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和正己烷的混合物(1∶4)作为洗脱剂，得到油状的4-苄基-3-甲氧基甲基-3-甲基吗啉(0.77g)。
NMR(CDCl3，δ)：1.15(3H，s)，2.30-2.64(2H，m)，3.20-3.70(8H，m)，3.36(3H，s)，7.14-7.40(5H，m)
MASS(APCI)：236(M+H)+
(5)于室温下，将4-苄基-3-甲氧基甲基-3-甲基吗啉(0.77g)的甲醇(20ml)溶液在10％钯炭(80mg)存在下氢化。1小时后，过滤除去钯炭并真空浓缩滤液。将残留物溶于乙酸乙酯(20ml)中并向该溶液中加入在乙酸乙酯(4.08ml)中的4N氯化氢。真空蒸发该混合物，得到为白色固体的3-甲氧基甲基-3-甲基吗啉盐酸盐(0.4g)。
mp：80-90℃
IR(KBr)：3240-3270，2976，1090，1049cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.29(3H，s)，3.00-3.92(8H，m)，3.36(3H，s)
MASS(APCI)：146(M+H)+(游离)
制备56
(1)于室温及氮气下，将(3R)-4-苄基-3-羟甲基吗啉(0.94g)的四氢呋喃(10m1)溶液滴加到氢化钠(60％油悬浮液；0.22g)的四氢呋喃(20ml)的悬浮液中并将其全部于70℃搅拌1小时。冷却后，将甲基碘(0.31ml)加入其中并将该混合物于40℃搅拌1小时。冷却后，将该混合物倾入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥萃取物并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和正己烷(3∶7)的混合物作为洗脱剂，得到油状的(3R)-4-苄基-3-甲氧基甲基吗啉(0.88g)。
NMR(CDCl3，δ)：2.20-2.40(1H，m)，2.56-2.86(2H，m)，3.26-4.26(8H，m)，3.34(3H，s)，7.20-7.48(5H，m)
MASS(APCI)：222(M+H)+
(2)根据与制备55-(5)类似的方法得到下列化合物。
(3R)-3-甲氧基甲基吗啉盐酸盐
mp：150-152℃
[α]D 27：+16.31°(C＝0.42，MeOH)
IR(KBr)：2964，2947，2929，2897，2887，2835，2810，2789，2765，2727，2698，2490，1450，1311，1194，1136，1111，1095em-1
NMR(DMS0-d6，δ)：2.94-3.24(2H，m)，3.31(3H，s)，3.36-3.78(5H，m)，3.80-3.98(2H，m)，9.52(2H，br s)
MASS(APCI)：132(M+H)+(游离)
制备57
(1)根据与制备56-(1)类似的方法得到下列化合物。
(3S)-4-苄基-3-甲氧基甲基吗啉
NMR(CDCl3，δ)：2.15-2.34(1H，m)，2.54-2.72(2H，m)，3.33(3H，s)，3.33(1H，d，J＝13.5Hz)，3.40-3.90(6H，m)，4.07(1H，d，J＝13.5Hz)，7.18-7.40(5H，m)
MASS(APCI)：222(M+H)+
(2)根据与制备55-(5)类似的方法得到下列化合物。
(3S)-3-甲氧基甲基吗啉盐酸盐
mp：150-152℃
[α]D 27：-14.70°(C＝0.50，MeOH)
IR(KBr)：2964，2947，2929，2887，2833，2810，2789，2765，2727，2698，2490，1450，1311，1194，1136，1111，1095，1041cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.94-3.24(2H，m)，3.31(3H，s)，3.38-3.75(5H，m)，3.84-3.96(2H，m)，9.45(2H，br s)
MASS(APCI)：132(M+H)+(游离)
制备58
(1)根据与制备56-(1)类似的方法得到下列化合物。
(3S)-4-苄基-3-乙氧基甲基吗啉
NMR(CDCl3，δ)：1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，2.15-2.40(1H，m)，2.54-2.84(2H，m)，3.24-4.20(10H，m)，7.20-7.45(5H，m)
MASS(APCI)：236(M+H)+
(2)根据与制备55-(5)类似的方法得到下列化合物。
(3S)-3-乙氧基甲基吗啉盐酸盐
mp：100-115℃
[α]D 27：-13.07°(C＝0.505，MeOH)
IR(KBr)：2976，2922，2900，2866，2790，2767，2746，2721，2468，1458，1450，1435，1309，1176，1147，1126，1101，1043，1030cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.15(3H，t，J＝7.0Hz)，2.94-3.28(2H，m)，3.28-3.80(7H，m)，3.80-4.00(2H，m)，9.47(2H，br s)
MASS(APCI)：146(M+H)+(游离)
制备59
根据与制备55-(5)类似的方法得到下列化合物。
(3S)-3-羟甲基吗啉盐酸盐
mp：123-126℃
[α]D 27：-15.80°(C＝0.44，MeOH)
IR(KBr)：3290-3480，2945，1105，1047cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.86-4.00(9H，m)，5.41(1H，br s)，9.25(1H，br s)，9.56(1H，br s)
MASS(APCI)：118(M+H)+(游离)
制备60
(1)于-30℃及氮气下，将六氟丙烯二乙胺复合物(1.58ml)滴加到(3R)-4-苄基-3-羟甲基吗啉(1.5g)的二氯甲烷(100ml)溶液中并将其全部于室温下搅拌3小时。用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤该溶液，经硫酸镁干燥并真空蒸发。使残留物溶于甲醇(100ml)并向该溶液中加入在甲醇中的30％甲醇钠溶液(2.9ml)。搅拌30分钟后，将乙酸(0.9ml)加入到该混合物中并将其全部经真空蒸发。将二氯甲烷和水加入残留物中，分离有机相，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，得到主要含有(3R)-4-苄基-3-氟代甲基吗啉和4-苄基-6-氟代全氢-1，4-氧氮杂_。获得的混合物可不经纯化而用于下一步反应。
(2)将上面步骤获得的粗混合物(2.2g)(其主要含有(3R)-4-苄基-3-氟代甲基吗啉和4-苄基-6-氟代全氢-1，4-氧氮杂_)溶于甲醇(50ml)中。于室温下将该溶液在10％钯炭(200mg)存在下氢化。搅拌1小时后，过滤除去钯炭并减压蒸发滤液。经柱层析分离两种异构体，用在二氯甲烷中的2％甲醇作为洗脱剂，得到(3R)-3-氟代甲基吗啉和6-氟代全氢-1，4-氧氮杂_(前者极性较小)。按照常规方法，用在乙酸乙酯中的4N氯化氢分别将产物转化为其盐酸盐。
(3R)-3-氟代甲基吗啉盐酸盐(0.21g)
NMR(DMSO-d6，δ)：3.02-3.34(2H，m)，3.48-3.82(3H，m)，3.82-4.10(2H，m)，4.57(1H，d，J＝4.0Hz)，4.80(1H，d，J＝4.0Hz)，9.84(2H，br s)
MASS(APCI)：120(M+H)+(游离)
6-氟代全氢-1，4-氧氮杂_盐酸盐(0.26g)
NMR(DMSO-d6，δ)：3.10-3.32(2H，m)，3.40-3.60(2H，m)，3.68-4.16(4H，m)，4.94-5.30(1H，m)
MASS(APCI)：120(M+H)+(游离)
制备61
于0℃，将三苯膦(7.31g)加入四溴化碳(4.62g)的二氯甲烷(15ml)的溶液中并将该混合物于0℃搅拌15分钟。于0℃，用10分钟将(3S)-4-叔丁氧基羰基-3-甲酰基吗啉(1.5g)的二氯甲烷(15ml)溶液滴加到该溶液中并搅拌3小时，向该混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层，用乙酸乙酯萃取含水层3次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和正己烷(4∶6)的混合物作为洗脱剂，得到油状的(3R)-4-叔丁氧基羰基-3-(2，2-二溴代乙烯基)-吗啉。
将该油状物溶于四氢呋喃(15ml)中并于-78℃将丁基锂(1.62M在己烷中，9.45ml)加入该溶液中。于-78℃搅拌30分钟后，用水使该混合物骤冷并用乙酸乙酯萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和正己烷(2∶8)的混合物作为洗脱剂，得到淡黄色油状的(3R)-4-叔丁氧基羰基-3-乙炔基吗啉(1.385g)。
NMR(CDCl3，δ)：1.48(9H，s)，2.31(1H，d，J＝2.3Hz)，3.19-3.96(6H，m)，4.74(1H，br s)
MASS(APCI)：112(M-Boc)+
制备62
(1)根据与制备55-(5)类似的方法得到下列化合物。
(3S)-3-乙氧基羰基吗啉盐酸盐
NMR(CDCl3，δ)：1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，3.20-3.75(2H，m)，3.90-4.30(5H，m)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，10.04(1H，br s)，10.74(1H，br s)
MASS(APCI)：160(M+H)+(游离)
(2)于室温下，将(3S)-3-乙氧基羰基吗啉盐酸盐(0.3g)、炔丙基溴(0.34ml)和碳酸钾(0.91g)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物搅拌1小时，然后减压除去溶剂。将乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液加入该残留物中，分离有机层，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和正己烷(3∶7)的混合物作为洗脱剂，得到油状的(3S)-3-乙氧基羰基-4-(2-丙炔基)吗啉(0.22g)。
NMR(CDCl3，δ)：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.28(1H，t，J＝2.5Hz)，2.70-2.95(2H，m)，3.40-4.05(7H，m)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)
MASS(APCI)：198(M+H)+
制备63
(1)于0℃将三乙酰氧基硼氢化钠(4.63g)分次加入(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇(1.5g)和苯甲醛(1.79g)在二氯甲烷(50ml)中的混合物中并将其全部于室温下搅拌过夜。用碳酸钠溶液和盐水洗涤该混合物，经硫酸钠干燥并真空蒸发得到(R)-2-苄基氨基-1-丁醇(2.69g)[IR(纯品)：3292，1460，1350，1136，1061cm-1]。于0℃将氯代乙酰氯(2.1g)的四氢呋喃(4ml)溶液加入获得的油状物(2.69g)和碳酸钾(4.6g)在丙酮(20ml)和水(20ml)的混合物中的混合液中。搅拌1小时后，用乙酸乙酯代替该溶剂。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，得到油状的N-苄基-N-[(2R)-2-(1-羟基丁基)]-2-氯代乙酰胺(2.73g)[IR(纯品)：3430，1640，1450，1420，1355，1045cm-1，MASS(APCI)：256(M+H)+，220]。于室温下，将叔丁醇钾(1.22g)分次加入上面获得的油状物(2.7g)的叔丁醇(20ml)溶液中并将其全部搅拌过夜。真空蒸发该混合物，并将乙酸乙酯和水加入该残留物中。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空蒸发得到油状的(5R)-4-苄基-5-乙基-3-吗啉酮(2.33g)。
IR(纯品)：1655，1640，1450，1430，1360，1340，1260，1155，1128cm-1
NMR(CDCl3，δ)：0.91(3H，t，J＝7.5Hz)，1.60-1.96(2H，m)，2.94-3.14(1H，m)，3.55-3.94(2H，m)，3.92(1H，d，J＝15.0Hz)，4.21(1H，d，J＝16.7Hz)，4.31(1H，d，J＝16.7Hz)，5.43(1H，d，J＝15.0Hz)，7.20-7.44(5H，m)
MASS(APCI)：220(M+H)+
(2)将(5R)-4-苄基-5-乙基-3-吗啉酮(2.3g)的四氢呋喃(7ml)溶液分次加入氢化铝锂(0.4g)的四氢呋喃(15ml)悬浮液中并将其全部回流2小时。冷却后，将50％四氢呋喃水溶液(4ml)加入其中并继续搅拌15分钟。通过Celite_垫过滤该混合物，并用四氢呋喃洗涤该垫。真空蒸发合并的滤液，残留物经硅胶柱层析纯化，得到油状的(3R)-4-苄基-3-乙基吗啉(1.44g)。
IR(纯品)：1495，1450，1355，1130，1060cm-1
NMR(CDCl3，δ)：0.93(3H，t，J＝7.5Hz)，1.44-1.94(2H，m)，2.08-2.45(2H，m)，2.54-2.70(1H，m)，3.15(1H，d，J＝13.3Hz)，3.55-3.86(4H，m)，4.06(1H，d，J＝13.3Hz)，7.15-7.40(5H，m)
MASS(APCI)：205(M+H)+
在常压下，将获得的油状物(1.44g)的乙醇(15ml)中的溶液用10％钯炭(200mg)氢化。反应完成后(7小时)，过滤除去催化剂。将在乙酸乙酯(2.5ml)中的4N氯化氢加入滤液中并将其全部真空蒸发。残留物用乙酸乙酯研磨，过滤收集生成的沉淀并经干燥得到(3R)-3-乙基吗啉盐酸盐(1.0g)。
mp：223-225℃
[α]D 28：+9.5°(C＝0.5，MeOH)
IR(KBr)：2729，2696，2472，1458，1427，1360，1313，1109，1061cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：0.93(3H，t，J＝7.5Hz)，1.40-1.78(2H，m)，2.88-3.55(4H，m)，3.60-4.04(3H，m)，9.60(2H，br s)
MASS(APCI)：116(M+H)+(游离)
制备64
(1)根据与制备63-(1)类似的方法得到下列化合物。
(3S)-4-苄基-5-乙基-3-吗啉酮
IR(纯品)：1653，1462，1348，1263，1155，1122cm-1
NMR(CDCl3，δ)：0.91(3H，t，J＝7.5Hz)，1.60-1.96(2H，m)，2.95-3.14(1H，m)，3.58-3.94(2H，m)，3.92(1H，d，J＝15.0Hz)，4.21(1H，d，J＝16.7Hz)，4.30(1H，d，J＝16.7Hz)，5.43(1H，d，J＝15.0Hz)，7.15-7.44(5H，m)
MASS(APCI)：220(M+H)+
(2)根据与制备63-(2)类似的方法得到下列化合物。
(3S)-3-乙基吗啉盐酸盐
mp：221-224℃
[α]D 26：-11.2°(C＝0.5，MeOH)
IR(KBr)：2729，2625，2472，1454，1356，1313，1109，1061cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：0.93(3H，t，J＝7.5Hz)，1.40-1.78(2H，m)，2.90-3.54(4H，m)，3.60-4.04(3H，m)，9.57(2H，br s)
MASS(APCI)：116(M+H)+(游离)
制备65
于90℃，将7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(200mg)、2-溴代乙醇(0.28ml)和碳酸钾(550mg)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物搅拌48小时并冷却。将该混合物倾入盐水中并用二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥萃取物并减压蒸发，经硅胶柱层析纯化(用甲醇和氯仿的混合物(2∶98)，得到油状的4-(2-羟乙基)-7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛烷。将该油状物溶于乙酸乙酯(5ml)并向该溶液加入甲磺酰氯(0.16ml)和三乙胺(0.3ml)。于室温下搅拌30分钟后，过滤该混合物，蒸发并经硅胶柱层析纯化(用乙酸乙酯和正己烷的混合物(20∶80-30∶70)，得到油状的4-(2-氯乙基)-7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛烷(140mg)。
NMR(CDCl3，δ)：0.61-0.67(2H，m)，0.95-1.05(2H，m)，3.10-3.15(2H，m)，3.22(2H，t，J＝6.9Hz)，3.50(2H，br s)，3.54-3.64(2H，m)，3.80(2H，t，J＝4.7Hz)
MASS(APCI)：176(M+H)+
制备66
于室温下，将(3R)-3-乙基吗啉盐酸盐(0.2g)、1，4-二氯代-2-丁炔(0.5ml)和碳酸钾(0.71g)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物搅拌2小时。除去溶剂后，将乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液加入其中。分离有机层并用乙酸乙酯萃取水层两次。经硫酸镁干燥合并的有机层并真空蒸发，残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和正己烷的混合物(1∶1)作为洗脱剂，得到油状的(3R)-4-(4-氯-2-丁炔基)-3-乙基吗啉(0.2g)。
NMR(CDCl3，δ)：0.89(3H，t，J＝7.5Hz)，1.20-1.74(2H，m)，2.42-2.84(3H，m)，3.20-3.90(6H，m)，4.18(2H，t，J＝2.0Hz)
MASS(APCI)：202(M+H)+
制备67
(1)于室温下，将(3S)-3，5-二甲基吗啉盐酸盐(8.3g)、二碳酸二叔丁酯(14.34g)和氢氧化钠(5.48g)在水(30ml)中的混合物搅拌过夜。将水(50ml)和异丙醚加入该混合物中，分离有机层，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和正己烷的混合物(1∶9)作为洗脱剂，得到(3S，5S)-4-叔丁氧基羰基-3，5-二甲基吗啉(3.55g)和meso-4-叔丁氧基羰基-3，5-二甲基吗啉(2.84g)(前者是低极性的)。将(3S，5S)-4-叔丁氧基羰基-3，5-二甲基吗啉(3.55g)溶于二氯甲烷(20ml)和三氟乙酸(20ml)的混合物中并将该混合物于室温下搅拌2小时。减压除去溶剂后，将1N氢氧化钠溶液(20ml)和二氯甲烷加入其中。分离有机相，经硫酸镁干燥，并加入在乙酸乙酯(20ml)中的4N氯化氢。真空蒸发该混合物，残留物用二氯甲烷和异丙基醚的混合物研磨，得到(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉盐酸盐(1.56g)，为白色固体。
mp：172-173℃
[α]D 26：+16.37°(C＝0.333，MeOH)
IR(KBr)：3049，2993，2978，2970，2935，2916，2873，2829，2817，2800，2785，2742，2723，1460，1433，1385，1136，1107.1028cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.50(6H，d，J＝6.5Hz)，3.44-4.08(6H，m)，9.97(2H，br s)
MASS(APCI)：116(M+H)+(游离)
以类似于制备(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉盐酸盐(1.84g)的方法由meso-4-叔丁氧基羰基-3，5-二甲基吗啉制备meso-3，5-二甲基吗啉盐酸盐(2.84g)。
mp：85-90℃
IR(KBr)：2981，2945，2929，2873，2860，2808，2802，2773，2748，2735，2727，1672，1624，1205，1182，1138，1117，1057cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.35(6H，d，J＝6.6Hz)，3.22-4.00(6H，m)，9.44(1H，br s)，10.22(1H，br s)
MASS(APCI)：116(M+H)+(游离)
(2)根据与制备66类似的方法得到下列化合物。
(3S，5S)-4-(4-氯代-2-丁炔基)-3，5-二甲基吗啉
NMR(CDCl3，δ)：1.06(6H，d，J＝6.5Hz)，2.95-3.14(2H，m)，3.34-3.54(4H，m)，3.72(2H，dd，J＝11.0，3.1Hz)，4.16(2H，t，J＝2.1Hz)
MASS(APCI)：202(M+H)+
制备68
(1)根据与制备65类似的方法得到下列化合物。
2-(3，3-二甲基吗啉-4-基)乙醇
NMR(DMSO-d6，δ)：0.91(6H，s)，2.3(2H，t，J＝6.7Hz)，2.4-2.5(2H，m)，3.19(2H，s)，3.3-3.4(2H，m)，3.5-3.6(2H，m)，4.27(1H，t，J＝5.4Hz)
MASS(APCI)：160(M+H)+
(2)根据与制备65类似的方法得到下列化合物。
2-(3，3-二甲基吗啉-4-基)乙基甲磺酸酯
该化合物可不经进一步纯化而用于下一步骤。
制备69
根据与制备62-(2)类似的方法得到下列化合物。
4-(3-氯代丙基)-3，3-二甲基吗啉
NMR(DMSO-d6，δ)：0.92(6H，s)，1.77(2H，qui，J＝6.4Hz)，2.3-2.5(4H，m)，3.19(2H，s)，3.55-3.60(2H，m)，3.67(2H，t，J＝6.4Hz)
MASS(APCI)：192(M+H)+
制备70
(1)以类似于制备53-(5)的方法，由(3R)-1-苄基-3-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪获得下列化合物。
(2R)-4-苄基-1-叔丁氧基羰基-2-[(1H-吲哚-3-基)-甲基]哌嗪
mp：143-145℃
IR(KBr)：3305，2976，2922，2810，1664，1454，1425，1367，1336，1299，1261，1223cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.00-1.50(9H，m)，1.80-2.10(2H，m)，2.60-4.30(9H，m)，6.80-7.70(10H，m)，10.72(1H，br s)
MASS(APCI)：406(M+H)+
(2)根据与制备33类似的方法得到下列化合物。
(2R)-1-叔丁氧基羰基-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-哌嗪
IR(KBr)：3410，3311，2976，2924，1672，1454，1417，1365，1259cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.22(9H，br s)，2.25-4.20(10H，m)，6.88-7.70(5H，m)，10.78(1H，br s)
MASS(APCI)：316(M+H)+
(3)根据与制备34类似的方法得到下列化合物。
(2R)-1-叔丁氧基羰基-4-[4-(3，3-二甲基-吗啉代)-2-丁炔基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-哌嗪
IR(KBr)：3500-3300，2972，2935，1687，1456，1417，1365，1333，1227cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：0.94(6H，s)，1.21(9H，s)，1.82-2.20(2H，m)，2.50-4.30(17H，m)，6.85-7.66(5H，m)，10.81(1H，br s)
MASS(APCI)：481(M+H)+
(4)根据与制备35类似的方法得到下列化合物。
(3R)-1-[4-(3，3-二甲基吗啉代)-2-丁炔基]-3-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪三盐酸盐
mp：209-230℃
[α]D 26：-10.9°(C＝0.5，MeOH)
IR(KBr)：3600-3300，2900，2700-2400，1645，1628，1539，1516，1454，1429，1344cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.20-1.50(6H，m)，3.10-4.42(20H，m)，6.95-7.80(5H，m)，9.90-10.25(2H，m)，11.15(1H，br s)，11.90(1H，br s)
MASS(APCI)：381(M+H)+(游离)
制备71
(1)在冰冷却下，将乙酸(5.4ml)加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇(8.4g)和苯甲醛(10g)的1，2-二氯乙烷(140ml)的溶液中。于同温下搅拌30分钟后，用10分钟分小量加入三乙酰氧基硼氢化钠(26g)到该溶液中。于室温下搅拌2小时后，将该混合物倾入碳酸氢钠(48g)的水溶液(300ml)中。分离含水层，用24％氢氧化钠水溶液将其调至pH12。用乙酸乙酯萃取(2次)碱性溶液。经硫酸镁干燥萃取物并减压蒸发，得到无色结晶的2-苄基氨基-2-甲基-1-丙醇(13.2g)。
mp：46.0-47.0℃
IR(液体石蜡)：3330，3100，2900，1450，1380，1355cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：0.99(6H，s)，3.23(2H，d，J＝3.9Hz)，3.62(2H，s)，4.50-4.60(1H，m)，7.16-7.36(5H，m)
MASS(APCI)：180(M+H)+
(2)在冰冷却下，将2-苄基氨基-2-甲基-1-丙醇(6.0g)和碳酸钾(6.95g)溶于二氯甲烷(30ml)和水(30ml)的混合物中。用25分钟将氯代乙酰氯(2.95ml)加入该混合物中并于室温下将全部溶液搅拌2小时。分离有机层，用稀盐酸和盐水顺序洗涤，经硫酸镁干燥并减压蒸发。使残留物溶于叔丁醇(40ml)中并将叔丁醇钾(3.76g)加入该溶液中。在氮气下，将其全部于回流下搅拌4小时。冷却至室温后，滤除不溶物并用乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗液，将其全部用稀盐酸和盐水顺序洗涤，经硫酸镁干燥并减压蒸发。残留物用己烷和二异丙基醚的混合物(1∶1)研磨，过滤收集生成的结晶并用己烷和二异丙基醚的混合溶剂(1∶1)洗涤，得到无色结晶的4-苄基氨基-5，5-二甲基-3-吗啉酮(4.53g)。
mp：76-77℃
IR(液体石蜡)：1635，1600，1490，1460，1380，1355cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.20(6H，s)，3.61(2H，s)，4.32(2H，s)，4.64(2H，s)，7.18-7.36(5H，m)
MASS(APCI)：220(M+H)+
(3)在氮气下，将4-苄基-5，5-二甲基-3-吗啉酮(4.45g)加入氢化铝锂(0.77g)的干燥四氢呋喃(20ml)中的冰冷却的悬浮液中。于50℃搅拌5小时后，将该反应混合物冷却到5℃以下，向其中顺序加入水(0.36ml)、12％氢氧化钠水溶液(0.36ml)和水(1ml)。搅拌30分钟后，通过Celite_垫过滤该混合物，并用乙酸乙酯洗涤该垫。合并滤液和洗液，将其全部用硫酸镁干燥，并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(用正己烷和乙酸乙酯的混合物)。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发，得到油状的4-苄基-3，3-二甲基吗啉。将获得的油状物和甲酸铵(5.7g)溶于乙醇(35ml)和水(5ml)的混合溶剂中，氮气下将其全部于回流下搅拌1小时。冷却后，通过Celite_垫过滤该混合物。减压蒸发滤液。使残留物溶于甲醇中，并将在乙酸乙酯溶液中的4N氯化氢加入其中。蒸发全部混合物，残留物用乙醇和正己烷的混合溶剂(1∶1)研磨，过滤收集生成的结晶并用乙醇和正己烷(1∶1)的混合溶剂洗涤，得到无色结晶的3，3-二甲基吗啉盐酸盐(1.56g)。
mp：196-197℃
IR(液体石蜡)：3300，2750，2650，2500，1590，1460cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.21(6H，s)，3.05-3.11(2H，m)，3.51(2H，s)，3.76-3.81(2H，m)，9.66(2H，br s)
实施例66
将仲甲醛(30mg)和碘化亚铜(I)(9mg)加入(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪(0.16g)、(3S)-3-乙氧基羰基-4-(2-丙炔基)吗啉(0.08g)和N，N-二异丙基乙胺(0.09ml)在1，4-二氧六环(10ml)中的混合物中并于室温下将其全部搅拌30分钟，然后于90℃加热30分钟。冷却后，将乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液加入该混合物中。分离有机层，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和正己烷(1∶1)的混合物作为洗脱剂，得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[4-((3S)-3-乙氧基羰基吗啉代)-2-丁炔基]哌嗪(0.21g)。
NMR(CDCl3，δ)：1.20-5.30(31H，m)，6.55-7.90(6H，m)
MASS(APCI)：654(M+H)+
实施例67
根据与实施例66类似的方法得到下列化合物。
(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[3-[(3R)-(4-叔丁氧基羰基)吗啉-3-基]-2-丙炔基]哌嗪
NMR(DMSO-d6，δ)：1.39(9H，s)，2.09-2.17(6H，m)，2.30-5.00(18H，m)，6.60-8.15(6H，m)
MASS(APCI)：668(M+H)+(游离)
实施例68
将氯化氢(4N在乙酸乙酯中，3ml)加入(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[3-[(3R)-(4-叔丁氧基羰基)吗啉-3-基]-2-丙炔基]哌嗪(1.607g)的乙酸乙酯(16ml)溶液中。于室温下搅拌8小时后，减压蒸发该混合物得到为固体的(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[3-[(3R)-吗啉-3-基]-2-丙炔基]-哌嗪二盐酸盐(1.43g)。
mp：190-191℃
[α]D 27：-14.0°(C＝0.5，MeOH)
IR(KBr)：2927，1643cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.10-2.18(6H，m)，2.80-5.25(18H，m)，6.65-8.25(6H，m)
MASS(APCI)：568(M+H)+(游离)
实施例69
将仲甲醛(0.034g)和碘化亚铜(I)(12mg)加入(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(2-丙炔基)哌嗪(0.21g)、(3S)-3-甲氧基甲基吗啉(0.09g)和N，N-二异丙基乙胺(0.1ml)在1，4-二氧六环(5ml)中的混合物中，并于室温下将其全部搅拌30分钟，然后于70℃加热2.5小时。冷却后，将乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液加入该混合物中。分离有机层，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用3％甲醇的氯仿液作为洗脱剂，得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[4-((3S)-3-甲氧基甲基吗啉代)-2-丁炔基]哌嗪。将其溶于乙酸乙酯中，并将在乙酸乙酯溶液中的4N氯化氢加入其中。真空蒸发该混合物，将残留物用乙酸乙酯和异丙基醚的混合物研磨，得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[4-((3S)-3-甲氧基甲基吗啉代)-2-丁炔基]哌嗪二盐酸盐(0.16g)。
mp：60-70℃
[α]D 28：-1.8°(C＝0.25，MeOH)
IR(KBr)：1684，1645，1512，1460，1448，1431，1371，1365，1325，1281，1184，1136，1072cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-2.28(6H，m)，2.60-5.30(25H，m)，6.60-8.30(6H，m)
MASS(APCI)：626(M+H)+(游离)
实施例70
根据与实施例69类似的方法得到下列化合物。
(1)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[4-((3R)-3-氟代甲基吗啉代)-2-丁炔基]哌嗪二盐酸盐
mp：118-128℃
[α]D 28：-6.8°(C＝0.25，MeOH)
IR(KBr)：1645，1502，1435，1365，1321，1282，1182，1136，1049cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-2.30(6H，m)，2.60-5.30(22H，m)，6.60-8.30(6H，m)
MASS(APCI)：614(M+H)+(游离)
(2)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[4-(四氢-6-氟代-1，4-氧氮杂_-4(5H)-基]-2-丁炔基]哌嗪二盐酸盐
mp：90-100℃
[α]D 28：+1.6°(C＝0.25，MeOH)
IR(KBr)：1645，1504，1433，1373，1365，1323，1282，1219，1182，1136cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-2.30(6H，m)，2.60-5.30(22H，m)，6.60-8.28(6H，m)
MASS(APCI)：614(M+H)+(游离)
实施例71
根据与实施例31类似的方法得到下列化合物。
(1)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[4-(3-甲氧基甲基-3-甲基吗啉代)-2-丁炔基]哌嗪二盐酸盐
mp：155-160℃
[α]D 25：-11.6°(C＝0.25，MeOH)
IR(KBr)：1645，1437，1362，1323，1281，1219，1182，1138，1055cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.20-1.50(3H，m)，2.05-2.26(6H，m)，2.60-5.20(24H，m)，6.60-8.30(6H，m)
MASS(APCI)：640(M+H)+(游离)
(2)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[4-((3R)-3-乙氧基甲基吗啉代)-2-丁炔基]哌嗪二盐酸盐
mp：155-160℃
[α]D 25：+0.6°(C＝0.25，MeOH)
IR(KBr)：1645，1439，1371，1281，1217，1182，1136，1072，1032cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.13(3H，t，J＝7.0Hz)，2.02-5.24(30H，m)，6.60-8.28(6H，m)
MASS(APCI)：640(M+H)+(游离)
(3)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[4-((3S，5S)-3，5-二甲基吗啉代)-2-丁炔基]哌嗪二盐酸盐
mp：160-165℃
[α]D 26：+14.2°(C＝0.25，MeOH)
IR(KBr)：1657，1649，1643，1433，1356，1281，1186，1136，1109cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.10-1.45(6H，m)，2.00-2.28(6H，m)，2.60-5.20(19H，m)，6.60-8.28(6H，m)
MASS(APCI)：610(M+H)+(游离)
(4)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[4-((3S)-3-羟甲基吗啉代)-2-丁炔基]哌嗪二盐酸盐
mp：130-150℃
[α]D 28：-2.6°(C＝0.25，MeOH)
IR(KBr)：1691，，1645，1512，1458，1442，1433，1371，1365，1325，1281，1217，1182，1136，1059cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-2.30(6H，m)，2.60-5.30(22H，m)，6.60-8.28(6H，m)
MASS(APCI)：612(M+H)+(游离)
(5)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[4-((2S)-2-甲氧基甲基吗啉代)-2-丁炔基]哌嗪二盐酸盐
mp：85-95℃
[α]D 25：-4.71°(C＝0.255，MeOH)
IR(KBr)：1641，1631，1442，1281，1134cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-2.30(6H，m)，2.60-5.28(25H，m)，6.60-8.30(6H，m)
MASS(APCI)：626(M+H)+(游离)
(6)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[4-((2R)-2-甲氧基甲基吗啉代)-2-丁炔基]哌嗪二盐酸盐
mp：80-90℃
[α]D 25：-15.00°(C＝0.24，MeOH)
IR(KBr)：1657，1649，1641，1631，1441，1431，1281，1186，1176，1136，1109cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-2.30(6H，m)，2.60-5.20(25H，m)，6.60-8.30(6H，m)
MASS(APCI)：626(M+H)+(游离)
(7)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[(E)-4-((3R)-3-甲氧基甲基-吗啉代)-2-丁烯基]哌嗪二盐酸盐
mp：240-250℃
[α]D 28：-19.47°(C＝0.19，MeOH)
IR(KBr)：1647，1635，1618，1456，1435，1379，1281，1186，1132，1108cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-2.28(6H，m)，2.60-5.20(25H，m)，5.80-8.30(8H，m)
MASS(APCI)：628(M+H)+(游离)
实施例72
于55℃，将(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[4-氯代-2-丁炔基]哌嗪(1.2g)、(3S)-3-乙氧基羰基吗啉盐酸盐(0.43g)、碳酸钾(1.09g)和微量碘化钾在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物搅拌12小时。冷却后，蒸发除去溶剂，将乙酸乙酯和水加入其中。分离有机层，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和正己烷(2∶3)的混合物作为洗脱剂，得到油状的(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[4-((3S)-3-乙氧基羰基吗啉代)-2-丁炔基]哌嗪(0.29g)。
NMR(CDCl3，δ)：1.20-5.30(31H，m)，6.55-7.90(6H，m)
MASS(APCI)：654(M+H)+
实施例73
根据与实施例72类似的方法得到下列化合物。
(1)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[4-((3R)-3-乙基吗啉代)-2-丁炔基]哌嗪二盐酸盐
[α]D 27：-22.7°(C＝0.5，MeOH)
IR(KBr)：3600，1645，1460，1280，1180，1135cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：0.83-5.17(31H，m)，6.62-8.24(6H，m)
MASS(APCI)：610(M+H)+(游离)
(2)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-((3S)-3-乙基吗啉代)-2-丁炔基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-哌嗪二盐酸盐
[α]D 28：+11.2°(C＝0.5，MeOH)
IR(KBr)：3365，2600，1645，1430，1280，1180，1135cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：0.67-5.20(25H，m)，6.60-8.28(8H，m)，10.96(1H，s)
MASS(APCI)：621(M+H)+(游离)
(3)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[(E)-4-((3S)-3-甲氧基甲基-吗啉代)-2-丁烯基]哌嗪二盐酸盐
mp：130-140℃
[α]D 27：+2.0°(C＝0.25，MeOH)
IR(KBr)：1653，1647，1637，1282，1188，1134cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-2.28(6H，m)，2.70-5.28(25H，m)，6.00-8.32(8H，m)
MASS(APCI)：628(M+H)+(游离)
实施例74
向(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[4-((3S)-3-乙氧基羰基-吗啉代)-2-丁炔基]哌嗪(0.42g)的乙醇(30ml)溶液中加入1N氢氧化钠溶液(30ml)并于室温下将其全部搅拌2小时。减压除去溶剂，用浓盐酸中和残留的水溶液。用二氯甲烷萃取该溶液。经硫酸镁干燥该萃取物并真空蒸发得到为油状的(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[4-((3S)-3-羧基吗啉代)-2-丁炔基]哌嗪(0.26g)。
NMR(CDCl3，δ)：2.00-5.28(26H，m)，6.50-7.90(6H，m)
MASS(APCI)：626(M+H)+
实施例75
将二甲胺(2M，0.32ml)的四氢呋喃溶液加入(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[4-((3S)-3-羧基吗啉代)-2-丁炔基]哌嗪(0.13g)、1-羟基苯并***(85mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.12g)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物中，并将其全部于室温下搅拌5小时。蒸发除去溶剂后，将二氯甲烷和碳酸氢钠溶液加入残留物中。分离有机层，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用3％甲醇的二氯甲烷液作为洗脱剂，得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[4-((3S)-3-二甲基氨基甲酰基吗啉代)-2-丁炔基]哌嗪。将其溶于乙酸乙酯(10ml)中，并将4N氯化氢的乙酸乙酯液(0.26ml)力入其中。真空蒸发该混合物，将残留物用乙酸乙酯和异丙基醚的混合物研磨，得到固体的(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[4-((3S)-3-二甲基氨基甲酰基吗啉代)-2-丁炔基]哌嗪二盐酸盐(0.12g)。
mp：150-160℃
[α]D 27：-33.2°(C＝0.25，MeOH)
IR(KBr)：1653，1506，1433，1371，1325，1281，1182，1136，1063，1026cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-2.30(6H，m)，2.60-5.20(26H，m)，6.60-8.30(6H，m)
MASS(APCI)：653(M+H)+(游离)
实施例76
根据与实施例5类似的方法得到下列化合物。
(1)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-{3-[2-(4-甲氧基)吡啶基]-2-丙炔基}-哌嗪二盐酸盐
mp：130-135℃
[α]D 28：+2.8°(C＝0.5，MeOH)
IR(KBr)：3600，3314，1640，1625，1430，1280，1180，1135cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.95(3H，s)，2.74-5.24(11H，m)，6.60-8.60(11H，m)，10.92(1H，s)
MASS(APCI)：601(M+H)+(游离)
(2)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-{3-[2-(4-甲氧基)吡啶基]-2-丙炔基}-哌嗪二盐酸盐
mp：95-100℃
[α]D 28：-6.2°(C＝0.5，MeOH)
IR(KBr)：3405，2930，2590，1625，1430，1280，1180，1135cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.51(3H，s)，2.03-5.20(17H，m)，6.66-8.66(9H，m)
MASS(APCI)：590(M+H)+(游离)
(3)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-{3-[2-(4-甲基)吡啶基]-2-丙炔基}-哌嗪二盐酸盐
mp：150-155℃
[α]D 27：-3.3°(C＝0.5，MeOH)
IR(KBr)：3335，1645，1498，1430，1280，1185cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.37(3H，s)，2.10-5.24(11H，m)，6.6O-8.67(11H，m)，10.98(1H，s)
MASS(APCI)：585(M+H)+(游离)
(4)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-{3-[2-(4-甲氧基羰基)吡啶基]-2-丙炔基}-哌嗪二盐酸盐
mp：125-130℃
[α]D 28：-30.3°(C＝0.5，MeOH)
IR(KBr)：2600，1740，1645，1430，1280，1180cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.93(3H，s)，2.00-5.20(17H，m)，6.60-8.90(9H，m)
MASS(APCI)：618(M+H)+(游离)
实施例77
将(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪(0.20g)、(3S，5S)-3，5-二甲基-4-(4-氯代-2-丁炔基)吗啉(0.11g)和碳酸钾(0.31g)在N，N-二甲基甲酰胺(4m1)中的混合物于60℃搅拌3小时。
冷却后，减压除去溶剂，使残留物在乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液间分配。分离有机层，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用3％甲醇的乙酸乙酯液作为洗脱剂，得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-((3S，5S)-3，5-二甲基吗啉代)-2-丁炔基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-哌嗪。将其溶于乙酸乙酯中，并将4N氯化氢的乙酸乙酯液加入该溶液中。真空蒸发该混合物，将残留物用异丙基醚研磨，得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-((3S，5S)-3，5-二甲基-吗啉代)-2-丁炔基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-哌嗪二盐酸盐(0.11g)。
mp：170-180℃
[α]D 27：+21.57°(C＝0.255，MeOH)
IR(KBr)：1645，1637，1458，1431，1360，1281，1184，1136，1111cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.10-1.45(6H，m)，2.70-5.30(19H，m)，6.60-8.28(8H，m)
MASS(APCI)：621(M+H)+(游离)
实施例78
根据与实施例77类似的方法得到下列化合物。
(1)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-((3R)-3-乙基吗啉代)-2-丁炔基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-哌嗪二盐酸盐
mp：176-180℃
[α]D 26：-12.2°(C＝0.25，MeOH)
IR(KBr)：1635，1454，1437，1358，1333，1281，1223，1182，1138，1068cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：0.68-5.30(25H，m)，6.55-8.30(8H，m)，10.95(1H，s)
MASS(APCI)：621(M+H)+(游离)
(2)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[3-(3，3-二甲基吗啉代)丙基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-哌嗪二盐酸盐
mp：107～℃
[α]D 27：-7.0°(C＝0.5，MeOH)
IR(KBr)：3500-3400，2933，2599，1645，1637，1458，1435，1362，1280cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.2-1.4(6H，m)，2.1-1.6(2H，m)，2.7-5.2(19H，m)，6.6-8.3(8H，m)，10.9-11.8(3H，m)
MASS(APCI)：611(M+H)+(游离)
(3)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-{2-[7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基]-乙基}哌嗪二盐酸盐
mp：110-113℃
[α]D 28：-13.8°(C＝0.5，MeOH)
IR(KBr)：3435，1645cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：0.85-0.95(2H，m)，1.20-1.50(2H，m)，2.11-2.19(6H，m)，3.00-5.15(19H，m)，6.65-8.17(6H，m)
MASS(APCI)：584(M+H)+(游离)
(4)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[3-(3，3-二甲基吗啉代)丙基]-哌嗪二盐酸盐
mp：197℃
[O]D 27：-17.8°(C＝0.5，MeOH)
IR(KBr)：3500-3400，2933，2692，1645，1637，1456，1430，1435，1280cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.33(6H，s)，1.92-5.2(27H，m)，6.6-8.3(6H，m)，11.0-11.5(2H，m)
MASS(APCI)：600(M+H)+(游离)
实施例79
根据与实施例5类似的方法得到下列化合物。
(1)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[2-(3，3-二甲基吗啉代)乙基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-哌嗪二盐酸盐
mp：247-258℃
[α]D 27：-4.5°(C＝0.5，MeOH)
IR(KBr)：3500-3400，1645，1637，1280cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.2-1.5(6H，m)，2.8-5.3(19H，m)，6.6-8.3(8H，m)，11.0(1H，br s)，11.5-12.1(2H，m)
MASS(APCI)：597(M+H)+(游离)
(2)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[2-(3，3-二甲基吗啉代)乙基]-哌嗪二盐酸盐
mp：190-210℃
[α]D 27：-13.9°(C＝0.5，MeOH)
IR(KBr)：3500-3400，1643，1450，1430，1384，1363，1280，1185cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.40(6H，s)，2.10-2.2(6H，m)，2.7-5.2(19H，m)，6.6-8.2(6H，m)，11.6-12.2(2H，m)
MASS(APCI)：586(M+H)+(游离)
实施例80
根据与实施例39类似的方法得到下列化合物。
(1)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[2-((3R)-3-乙基吗啉代)乙基]-哌嗪二盐酸盐
[α]D 28：-23.6°(C＝0.5，MeOH)
IR(KBr)：3425，2600，1645，1640，1280，1185，1135cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：0.95(3H，t，J＝7.2Hz)，1.57-5.20(28H，m)，6.66-8.28(6H，m)
MASS(APCI)：586(M+H)+(游离)
(2)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[2-((3S)-3-羟甲基吗啉代)乙基]哌嗪二盐酸盐
mp：150-160℃
[α]D 26：-8.4°(C＝0.25，MeOH)
IR(KBr)：1643，1437，1375，1323，1282，1221，1184，1138，1047cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-2.28(6H，m)，2.60-5.20(23H，m)，6.58-8.28(6H，m)
MASS(APCI)：588(M+H)+(游离)
(3)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[2-((2S)-2-甲氧基甲基吗啉代)-乙基]哌嗪二盐酸盐
mp：180-190℃
[α]D 26：-12.36°(C＝0.275，MeOH)
IR(KBr)：1653，1647，1635，1282，1182，1136cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-5.20(31H，m)，6.60-8.30(6H，m)
MASS(APCI)：602(M+H)+(游离)
(4)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[2-((2S)-3-甲氧基甲基吗啉代)-乙基]哌嗪二盐酸盐
mp：90-100℃
[α]D 27：-9.8°(C＝0.25，MeOH)
IR(KBr)：1645，1512，1506，1460，1433，1371，1325，1282，1223，1184，1136，1053cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-2.30(6H，m)，2.60-5.20(25H，m)，6.60-8.40(6H，m)
MASS(APCI)：602(M+H)+(游离)
(5)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[2-(2-甲氧基甲基吗啉代)乙基]-哌嗪二盐酸盐
mp：150-154℃
[α]D 28：-5.8°(C＝0.5，MeOH)
IR(KBr)：3463-3406，1647cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.10-2.18(6H，m)，2.40-5.10(25H，m)，6.55-8.16(6H，m)
MASS(APCI)：602(M+H)+(游离)
(6)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[3-((3S)-3-甲氧基甲基吗啉代)-丙基]哌嗪二盐酸盐
mp：55-60℃
[α]D 27：-1.4°(C＝0.25，MeOH)
IR(KBr)：1653，1647，1635，1282，1182，1134，1109cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.80-5.22(33H，m)，6.60-8.30(6H，m)，
MASS(APCI)：616(M+H)+(游离)
(7)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[3-(2-甲氧基甲基吗啉代)丙基]-哌嗪盐酸盐
mp：145-155℃
[α]D 28：-11.9°(C＝0.5，MeOH)
IR(KBr)：3455-3407，1645cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.10-2.19(6H，m)，2.10-5.10(27H，m)，6.68-8.17(6H，m)
MASS(APCI)：616(M+H)+(游离)
(8)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[2-((3S)-3-甲氧基甲基吗啉代)乙基]-哌嗪二盐酸盐
mp：175-185℃
[α]D 27：-0.6°(C＝0.25，MeOH)
IR(KBr)：1645，1637，1458，1431，1383，1362，1281，1184，1138，1111cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.80-5.28(25H，m)，6.60-8.30(8H，m)
MASS(APCI)：613(M+H)+(游离)
(9)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[2-((3R)-3-甲氧基甲基吗啉代)乙基]-哌嗪二盐酸盐
mp：130-150℃
[α]D 26：-15.8°(C＝0.25，MeOH)
IR(KBr)：1653，1645，1635，1281cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.60-5.25(25H，m)，6.60-8.32(8H，m)，10.96(1H，s)
MASS(APCI)：613(M+H)+(游离)
(10)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[3-((3R)-3-甲氧基甲基吗啉代)-丙基]哌嗪二盐酸盐
mp：80-100℃
[α]D 28：-21.59°(C＝0.22，MeOH)
IR(KBr)：1653，1647，1637，1618，1508，1473，1464，1456，1448，1435，1431，1385，1373，1363，1281，1215，1184，1136，1109cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-5.40(33H，m)，6.55-8.30(6H，m)
MASS(APCI)：616(M+H)+(游离)
实施例81
根据与实施例37类似的方法得到下列化合物。
(1)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[2-((3R)-3-氟代甲基吗啉代)乙基]哌嗪二盐酸盐
mp：145-155℃
[α]D 26：-19.2°(C＝0.25，MeOH)
IR(KBr)：1643，1437，1367，1321，1281，1221，1184，1138，1034cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-2.28(6H，m)，2.60-5.20(22H，m)，6.60-8.32(6H，m)
MASS(APCI)：590(M+H)+(游离)
(2)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[2-(3-甲氧基甲基-3-甲基吗啉代)乙基]哌嗪二盐酸盐
mp：60-70℃
[α]D 27：-15.5°(C＝0.3，MeOH)
IR(KBr)：1643，1469，1439，1375，1369，1360，1323，1282，1225，1184，1138cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.10-1.50(3H，s)，2.00-5.22(30H，m)，6.60-8.30(6H，m)
MASS(APCI)：616(M+H)+(游离)
(3)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[2-((3S)-3-乙氧基甲基吗啉代)-乙基]哌嗪二盐酸盐
mp：60-65℃
[α]D 27：-8.2°(C＝0.25，MeOH)
IR(KBr)：1643，1437，1369，1321，1281，1221，1182，1138，1072，1051cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.10-1.30(3H，m)，2.00-5.25(30H，m)，6.60-8.40(6H，m)
MASS(APCI)：616(M+H)+(游离)
(4)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[2-((3R)-3-甲氧基甲基吗啉代)-乙基]哌嗪二盐酸盐
mp：90-100℃
[α]D 27：-26.48°(C＝0.287，MeOH)
IR(KBr)：1635，1469，1454，1437，1375，1369，1360，1321，1282，1221，1184，1136，1074cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-5.22(31H，m)，6.60-8.28(6H，m)，
MASS(APCI)：602(M+H)+(游离)
(5)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[2-((2R)-2-甲氧基甲基吗啉代)乙基]哌嗪二盐酸盐
mp：160-170℃
[α]D 27：-17.40°(C＝0.27，MeOH)
IR(KBr)：1645，1454，1431，1383，1363，1321，1281，1215，1184，1138，1109cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-2.28(6H，m)，2.60-5.22(25H，m)，6.60-8.28(6H，m)
MASS(APCI)：602(M+H)+(游离)
(6)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(2-萘基甲基)-4-[2-((3S)-3-乙基吗啉代)乙基]-哌嗪二盐酸盐
[α]D 28：-16.2°(C＝0.5，MeOH)
IR(KBr)：3400，2610，1430，1280，1185，1135cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：0.86-5.31(25H，m)，7.00-8.20(10H，m)，
MASS(APCI)：608(M+H)+(游离)
(7)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[2-((2S)-2-甲氧基甲基吗啉代)乙基]-哌嗪二盐酸盐
mp：160-170℃
[α]D 27：-3.0°(C＝0.25，MeOH)
IR(KBr)：1645，1637，1618，1458，1429，1362，1281，1184，1138，1109.1099cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.60-5.30(25H，m)，6.60-8.30(8H，m)
MASS(APCI)：613(M+H)+(游离)
(8)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[2-((2R)-2-甲氧基甲基吗啉代)乙基]-哌嗪二盐酸盐
mp：190-200℃
[α]D 27：-15.0°(C＝0.24，MeOH)
IR(KBr)：1641，1458，1421，1362，1282，1176，1130，1113，1099，1074cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.60-5.28(25H，m)，6.60-8.28(8H，m)，10.94(1H，s)
MASS(APCI)：613(M+H)+(游离)
(9)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[2-((3S，5S)-3，5-二甲基吗啉代)乙基]-哌嗪二盐酸盐
mp：170-180℃
[α]D 27：+13.49°(C＝0.315，MeOH)
IR(KBr)：1645，1637，1458，1448，1429，1362，1281，1184，1136，1111cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.08-1.50(6H，m)，2.60-5.20(19H，m)，6.55-8.30(8H，m)
MASS(APCI)：597(M+H)+(游离)
(10)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[2-((3R)-3-乙基吗啉代)乙基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-哌嗪二盐酸盐
[α]D 28：-14.9°(C＝0.5，MeOH)
IR(KBr)：3365，2590，2470，1645，1430，1280，1185，1140cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.53-5.20(25H，m)，6.60-8.28(8H，m)，10.95(1H，s)
MASS(APCI)：597(M+H)+(游离)
(11)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[2-((3S)-3-乙基吗啉代)乙基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-哌嗪二盐酸盐
[α]D 28：+6.0°(C＝0.5，MeOH)
IR(KBr)：3300，2670，2610，1645，1430，1280，1180，1140cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：0.84-5.20(25H，m)，6.64-8.28(8H，m)，10.94(1H，s)
MASS(APCI)：597(M+H)+(游离)
实施例82
于室温下，将(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[4-((3S)-3-甲氧基甲基吗啉代)-2-丁炔基]哌嗪(0.09g)的甲醇(10ml)溶液在10％钯炭(40mg)存在下氢化。1小时后，过滤除去钯炭并减压蒸发滤液。残留物经硅胶柱层析纯化，用甲醇和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂，得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[4-((3S)-3-甲氧基甲基吗啉代)丁基]哌嗪。将其溶于乙酸乙酯(10ml)中，并将4N氯化氢的乙酸乙酯液(0.5ml)加入其中。真空蒸发该混合物，将残留物用乙酸乙酯和异丙基醚的混合物研磨，得到固体的(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[4-((3S)-3-甲氧基甲基吗啉代)丁基]哌嗪二盐酸盐(0.03g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.60-2.00(4H，m)，2.00-2.30(6H，m)，2.60-5.20(25H，m)，6.60-8.30(6H，m)，10.40-11.62(2H，m)
MASS(APCI)：630(M+H)+(游离)
实施例83
根据与实施例82类似的方法得到下列化合物。
(1)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-{3-[2-(4-甲氧基)吡啶基]丙基}-哌嗪二盐酸盐
mp：130-140℃
[α]D 28：-10.4°(C＝0.5，MeOH)
IR(KBr)：3425，2400，1640，1500，1430，1280，1180，1135cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：4.08(3H，s)，2.05-5.14(21H，m)，6.60-8.72(9H，m)
MASS(APCI)：594(M+H)+(游离)
(2)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-{3-[2-(4-甲基)吡啶基]丙基}哌嗪二盐酸盐
mp：120-130℃
[α]D 27：-5.0°(C＝0.5，MeOH)
IR(KBr)：3420，1645，1498，1430，1280，1135cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.55(3H，s)，2.14-5.20(15H，m)，6.64-8.74(11H，m)，10.95(1H，s)
MASS(APCI)：589(M+H)+(游离)
(3)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-{3-[2-(4-甲氧基羰基)吡啶基]-丙基}哌嗪二盐酸盐
mp：115-125℃
[α]D 28：-11.7°(C＝0.5，MeOH)
IR(KBr)：2650，2625，1740，1645，1460，1280，1135cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.92(3H，s)，2.07-5.14(21H，m)，6.60-8.78(9H，m)
MASS(APCI)：622(M+H)+(游离)
实施例84
于5℃及氮气下，将4-(4-氯代-2-丁炔基)-3，3-二甲基吗啉盐酸盐(84.5mg)加入2-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-哌嗪二盐酸盐(104mg)和碳酸钾(196mg)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)的搅拌悬浮液中，并将该混合物逐渐温热至室温过夜。于5℃将3，5-双(三氟甲基)-苯甲酰基氯(98.2mg)加入上面的搅拌悬浮液中，并于该温度下搅拌该混合物1小时。用乙酸乙酯萃取该混合物，用水洗涤萃取物，经硫酸镁干燥。通常的处理后接着经硅胶快速层析，用二氯甲烷和甲醇(50∶1)的混合物作为洗脱剂，得到1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-(3，3-二甲基吗啉代)-2-丁炔基]-2-(3，4-亚甲基二氧基苄基)哌嗪，将其溶于乙酸乙酯中，并用4N氯化氢的乙酸乙酯液处理，得到粉末状的1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-(3，3-二甲基吗啉代)-2-丁炔基]-2-(3，4-亚甲基二氧基苄基)哌嗪二盐酸盐(107mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.32(6H，m)，2.20-5.00(19H，m)，5.96(2H，s)，6.43-8.17(6H，m)
MASS(APCI)：626(M+H)+(游离)
实施例85
根据与实施例84类似的方法得到下列化合物。
(1)1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-(3，3-二甲基吗啉代)-2-丁炔基]-2-(4-羟甲基甲基-3-甲基苄基)哌嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.32-1.38(6H，m)，2.00-5.22(25H，m)，6.55-8.17(6H，m)
MASS(APCI)：626(M+H)+(游离)
(2)2-[(1，4-苯并二氧六环-6-基)甲基]-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-(3，3-二甲基吗啉代)-2-丁炔基]哌嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.21-1.23(6H，m)，2.62-5.00(23H，m)，6.37-8.48(6H，m)
MASS(APCI)：640(M+H)+(游离)
(3)1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-(3，3-二甲基吗啉代)-2-丁炔基]-2-(4-甲氧基-3-甲基苄基)哌嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.33-1.40(6H，m)，2.00-5.22(25H，m)，6.64-8.15(6H，m)
MASS(APCI)：626(M+H)+(游离)
实施例86
于冰冷却下，将3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(0.534g)的二氯甲烷(2.5ml)溶液滴加到1-(苄氧基羰基)-3-(2，3-二甲氧基苄基)哌嗪(0.65g)和三乙胺(0.293ml)的二氯甲烷(17ml)的混合液中。于同温下搅拌2小时后，将该反应混合物倾入水(40ml)和二氯甲烷(25ml)的混合溶剂中，用碳酸氢钠水溶液将其全部调至pH 9。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。残留物经硅胶(10g)柱层析纯化，并使用正己烷和乙酸乙酯(2∶1)的混合溶剂，收集含有目标化合物的组分并减压蒸发得到1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(苄氧基羰基)-2-(2，3-二甲氧基苄基)哌嗪(0.84g)。
IR(KBr)：1732，1714，1705，1647，1431，1281，1134cm-1
NMR(CDCl3，δ)：2.60-4.70(9H，m)，3.79(6H，s)，5.20(2H，s)，6.40-8.60(11H，m)
MASS(APCI)：611(M+H)+
实施例87
于65℃，将1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(2，3-二甲氧基苄基)哌嗪(0.192g)、3，3-二甲基-4-(4-氯代-2-丁炔基)吗啉盐酸盐(0.106g)、碳酸钾(0.167g)和碘化钾(67mg)在N，N-二甲基甲酰胺(1.3ml)中的混合物搅拌90分钟并冷却。将该混合物倾入冰水(30ml)中，用碳酸氢钠将其全部调至pH 9。用乙酸乙酯(30ml)萃取。用盐水(30ml)洗涤萃取物，用硫酸钠干燥并减压蒸发。残留物经硅胶(8g)柱层析纯化，并使用二氯甲烷和甲醇(40∶1)的混合溶剂。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发，得到无色油状的1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(2，3-二甲氧基苄基)-4-[4-(3，3-二甲基吗啉代)-2-丁炔基]-哌嗪。将该油状物溶于乙酸乙酯(2ml)并在冰冷却下用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，减压蒸发得到无色粉末状的1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(2，3-二甲氧基苄基)-4-[4-(3，3-二甲基吗啉代)-2-丁炔基]哌嗪二盐酸盐(0.18g)。
mp：170℃
IR(KBr)：2933，2575，1647，1637，1433，1281，1186，1136cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.33(3H，s)，1.41(3H，s)，2.60-5.20(19H，m)，3.75(6H，s)，6.50-7.00(3H，m)，7.50-8.20(3H，m)
MASS(APCI)：642(M+H)+(游离)
实施例88
根据与实施例86类似的方法得到下列化合物。
1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(苄氧基-羰基)-2-[(1H-吲哚-2-基)甲基]哌嗪
IR(KBr)：1714，1699，1684，1647，1635，1458，1281cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.60-5.10(9H，m)，5.15(2H，s)，5.98-8.48(13H，m)，10.58-11.04(1H，m)
MASS(APCI)：590(M+H)+
实施例89
根据与实施例87类似的方法得到下列化合物。
(1)1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-2-基)甲基]-4-[4-(3，3-二甲基吗啉代)-2-丁炔基]-哌嗪二盐酸盐
mp：185℃
IR(KBr)：1651，1647，1637，1281，1188，1136cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.31(3H，s)，1.40(3H，s)，3.00-5.22(19H，m)，6.02-6.40(1H，m)，6.90-8.20(7H，m)，11.70-11.17(1H，m)
MASS(APCI)：621(M+H)+(游离)
(2)1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3-甲氧基苄基)-4-[4-(3，3-二甲基)吗啉代-2-丁炔基]-哌嗪二盐酸盐
mp：223-225℃
IR(KBr)：3600-3300，2900，2600-2300，1647，1635，1458，1435，1280cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.32(3H，s)，1.40(3H，s)，2.8-5.2(22H，m)，6.5-8.20(7H，m)，12.1-12.6(2H，m)
MASS(APCI)：621(M+H)+(游离)
实施例90
根据与实施例9类似的方法得到下列化合物。
(1)(2R)-4-[4-(3，3-二甲基吗啉代)-2-丁炔基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-1-[3-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪二盐酸盐
mp：215-230℃
[α]D 27：+41.8°(C＝0.5，MeOH)
IR(KBr)：3600-3300，2900，2600-2300，1645，1624，1614，1458，1419cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.20-1.50(6H，m)，2.69(3H，s)，2.90-5.30(19H，m)，6.55-7.90(9H，m)，10.98(1H，br s)，11.90-12.60(2H，m)
MASS(APCI)：582(M+H)+(游离)
(2)(2R)-1-[3-(二甲基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-(3，3-二甲基吗啉代)-2-丁炔基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪二盐酸盐
mp：210-225℃
[α]D 27：+31.8°(C＝0.5，MeOH)
IR(KBr)：3600-3300，2900，2600-2300，1653，1647，1635，1558，1541，1508，1473，1458，1419cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.20-1.50(6H，m)，2.70-5.28(19H，m)，2.94(6H，s)，6.48-7.90(8H，m)，10.99(1H，br s)，12.00-12.50(2H，m)
MASS(APCI)：596(M+H)+(游离)
(3)(2R)-4-[4-(3，3-二甲基吗啉代)-2-丁炔基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪二盐酸盐
mp：198-220℃
IR(KBr)：3600-3300，2900，2600-2300，1645，1635，1543，1471，1458，1421，1358，1331cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.33(3H，s)，1.41(3H，s)，2.80-5.22(19H，m)，6.50-8.62(8H，m)，10.99(1H，s)，11.80-12.60(2H，m)
MASS(APCI)：598(M+H)+(游离)
(4)(2R)-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[4-(3，3-二甲基吗啉代)-2-丁炔基]-1-[3-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪二盐酸盐
mp：195-205℃
[α]d 27：+10.8°(C＝0.5，MeOH)
IR(KBr)：3600-3300，2900，2600-2300，1647，1635，1616，1456，1419cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.32(3H，s)，1.40(3H，s)，2.00-2.30(6H，m)，2.70(3H，s)，2.90-5.20(19H，m)，6.20-7.20(7H，m)，12.22(2H，br s)
MASS(APCI)：571(M+H)+(游离)
(5)(2R)-1-[3-(二甲基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[4-(3，3-二甲基吗啉代)-2-丁炔基]哌嗪二盐酸盐
mp：108-185℃
[α]D 27：+8.80°(C＝0.5，MeOH)
IR(KBr)：3600-3300，2900，2600-2300，1647，1635，1616，1608，1506，1456，1425cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.32(3H，s)，1.40(3H，s)，2.02-2.30(6H，m)，2.95(6H，s)，3.00-5.25(19H，m)，6.20-7.20(6H，m)，12.28(2H，br s)
MASS(APCI)：585(M+H)+(游离)
(6)(2R)-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[4-(3，3-二甲基-吗啉代)-2-丁炔基]1-[3-硝基-5-(三氟甲基)-苯甲酰基]哌嗪二盐酸盐
mp：157-200℃
[α]D 26：+19.5°(C＝0.5，MeOH)
IR(KBr)：3600-3300，2900，2600-2300，1647，1637，1543，1456，1423，1356，1330，1319cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.33(3H，s)，1.41(3H，s)，1.95-2.34(6H，m)，2.62-5.20(19H，m)，6.60-8.60(6H，m)，12.10-12.50(2H，m)
MASS(APCI)：587(M+H)+(游离)
制备72
根据与制备38类似的方法得到下列化合物。
(1)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-(2-羟乙基)哌嗪
IR(纯品)：3300，2930，2800，1623cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-5.00(14H，m)，6.60-8.28(8H，m)，10.86(1H，s)
MASS(APCI)：500(M+H)+
(2)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(2-羟乙基)哌嗪
IR(纯品)：3400，1640，1430，1280，1170cm-1
NMR(DMS0-d6，δ)：2.00-5.00(20H，m)，6.60-8.20(6H，m)
制备73
根据与实施例39类似的方法得到下列化合物。
(1)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-(2-甲磺酰基氧基乙基)哌嗪
IR(纯品)：3340，3300，3000，2930，2800，1624cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.10-4.70(13H，m)，3.24(3H，s)，6.26-8.28(8H，m)，10.90(1H，s)
MASS(APCI)：578(M+H)+
(2)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(2-甲磺酰基氧基乙基)哌嗪
IR(纯品)：1640，1430，1280，1150cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-5.00(23H，m)，6.60-8.20(6H，m)
MASS(APCI)：567，489
制备74
根据与制备37类似的方法得到下列化合物。
(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-(4-氯代-2-丁炔基)哌嗪
IR(纯品)：3300，3050，2800，2600，1630，1430cm-1
NMR(CDCl3，δ)：2.20-5.30(13H，m)，6.75-8.20(8H，m)
MASS(APCI)：542(M+H)+
制备75
(1)根据与制备46-(4)类似的方法得到下列化合物。
1-乙酰基-3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)亚甲基-2，5-哌嗪二酮
NMR(DMSO-d6，δ)：2.17(3H，s)，2.50(3H，s)，3.83(3H，s)，4.37(2H，s)，6.95(1H，s)，7.08-7.22(3H，m)，10.33(1H，s)
MASS(APCI)：289(M+H)+
(2)根据与制备46-(5)类似的方法得到下列化合物。
3-(3-甲氧基-4-甲基苄基)-2，5-哌嗪二酮
NMR(DMSO-d6，δ)：2.11(3H，s)，2.75(1H，d，J＝17.4Hz)，2.84(1H，m)，3.05(1H，dd，J＝13.4，4.5Hz)，3.35(1H，m)，3.73(3H，s)，4.04(1H，m)，6.63(1H，d，J＝7.4Hz)，6.73(1H，s)，7.03(1H，d，J＝7.4Hz)，7.88(1H，m)，8.13(1H，m)
MASS(APCI)：249(M+H)+
(3)根据与制备47-(3)类似的方法得到下列化合物。
2-(3-甲氧基-4-甲基苄基)哌嗪二氢溴酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：2.13(3H，s)，2.78-3.78(9H，m)，3.81(3H，s)，6.73-7.15(3H，m)，9.11(4H，m)
MASS(APCI)：221(M+H)+(游离)
(4)于回流下，将2-(3-甲氧基-4-甲基苄基)-哌嗪二氢溴酸盐(240mg)在48％氢溴酸(8m1)中的搅拌溶液加热48小时。冷却后，减压浓缩该混合物。残留物用乙酸乙酯研磨并过滤收集生成的沉淀，用乙酸乙酯洗涤得到粉末状的2-(3-羟基-4-甲基苄基)哌嗪二氢溴酸盐(175mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.11(3H，s)，2.67-3.78(9H，m)，6.70-6.95(3H，m)，9.09(4H，m)
MASS(APCI)：207(M+H)+(游离)
实施例91
根据与实施例84类似的方法得到下列化合物。
(1)1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-(3，3-二甲基吗啉代)-2-丁炔基]-2-(3-羟基-4-甲基苄基)哌嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.32-1.38(6H，m)，2.08(3H，s)，2.68-5.03(20H，m)，6.18-8.20(6H，m)
MASS(APCI)：612(M+H)+(游离)
(2)1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-(3，3-二甲基吗啉代)-2-丁炔基]-2-(3-甲氧基-4-甲基苄基)哌嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.33-1.38(6H，m)，2.10(3H，s)，2.73-5.10(22H，m)，6.40-8.18(6H，m)
MASS(APCI)：626(M+H)+(游离)
(3)1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-(3，3-二甲基吗啉代)-2-丁炔基]-2-(4-羟基-3-甲基苄基)哌嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.32-1.38(6H，m)，2.09(3H，s)，2.73-4.98(20H，m)，6.55-8.20(6H，m)
MASS(APCI)：612(M+H)+(游离)
制备76
根据与制备75-(4)类似的方法得到下列化合物。
2-(4-羟基-3-甲基苄基)哌嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：2.10(3H，s)，2.67-3.57(9H，m)，6.57-7.11(3H，m)，9.12-9.39(5H，m)
MASS(APCI)：207(M+H)+(游离)
制备77
(1)根据与制备46-(4)类似的方法得到下列化合物。
1-乙酰基-3-(3-硝基苯基)亚甲基-2，5-哌嗪二酮
mp：190-200℃
NMR(DMSO-d6，δ)：2.51(3H，s)，4.32(2H，s)，7.03(1H，s)，7.65(1H，m)，7.94(1H，d，J＝7.8Hz)，8.16(1H，dd，J＝1.6，7.8Hz)，8.37(1H，d，J＝1.6Hz)，10.80(1H，br s)
MAS S(APCI)：290(M+H)+79
(2)于室温及2-3个大气压下，将1-乙酰基-3-(3-硝基苯基)亚甲基-2，5-哌嗪二酮(10.2g)、三乙胺(6.43ml)和二碳酸二叔丁酯(23.5g)在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物经10％钯炭(50％湿重，1g)氢化。过滤除去催化剂后，浓缩该滤液，使残留物在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(用二氯甲烷和甲醇的混合物(20∶1))。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发。过滤收集生成的沉淀并用甲醇洗涤得到无色粉末状的1-乙酰基-3-[3-(叔丁氧基羰基氨基)苄基]-2，5-哌嗪二酮(1.3g)。
mp：189-190℃
IR(KBr)：3334，1727，1704，1681，1602，1590，1540cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.46(9H，s)，2.43(3H，s)，2.94(1H，dd，J＝6.4，14.2Hz)，3.10(1H，dd，J＝6.4，14.2Hz)，3.15(1H，d，J＝17.4Hz)，3.96(1H，d，J＝17.4Hz)，4.30-4.35(1H，m)，6.58(1H，d，J＝7.1Hz)，7.15(1H，m)，7.23(1H，d，J＝7.Hz)，7.43(1H，s)，7.42(1H，d，J＝2.8Hz)，9.32(1H，s)
MASS(APCI)：306(M-(CH3)3)+
(3)根据与制备46-(5)类似的方法得到下列化合物。
3-[3-(叔丁氧基羰基氨基)苄基]-2，5-哌嗪二酮
mp：230-233℃
IR(KBr)：3301，3212，3083，2981，1716，1675，1608cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.47(9H，s)，2.89(1H，dd，J＝5.3，9.1Hz)，2.95(1H，d，J＝17.0Hz)，2.96(1H，dd，J＝5.3，9.1Hz)，3.36(1H，dd，J＝3.8，17.0Hz)，3.95-4.00(1H，m)，6.78(1H，d，J＝7.8Hz)，7.14(1H，m)，7.30-7.35(2H，m)，7.91(1H，br s)，8.13(1H，brs)，9.30(1H，s)
MASS(APCI)：320(M+H)+，264
(4)于室温下，将3-[3-(叔丁氧基羰基氨基)苄基]-2，5-哌嗪二酮(0.75g)的三氟乙酸(10ml)溶液搅拌4小时。蒸发除去溶剂后，将残留物溶于二氯甲烷(10ml)和甲醇(3m1)的混合物中，向其中加入苯甲醛(0.742g)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.11g)。于室温下将其全部搅拌2小时并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(用二氯甲烷和甲醇的混合物(25∶1))。收集含有目标化合物的部分并用异丙醇研磨，得到无色结晶状的2-[3-(苄基氨基)苄基]-3，6-哌嗪二酮(0.43g)。
mp：160-161℃
IR(KBr)：3168，3056，2975，2867，1677，1606，1550cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.86(1H，d，J＝17.2Hz)，2.82(1H，dd，J＝4.8，13.3Hz)，2.92(1H，dd，J＝4.8，13.3Hz)，3.33(1H，dd，J＝3.0，17.2Hz)，3.96(1H，d，J＝3.0Hz)，4.21(2H，d，J＝6.0Hz)，6.16(1H，m)，6.33(1H，d，J＝7.4Hz)，6.41-6.45(2H，m)，6.92(1H，m)，7.18-7.33(5H，m)，7.78(1H，br s)，8.04(1H，d，J＝2.2Hz)
MASS(APCI)：310(M+H)+
(5)于室温下，将2-[3-(苄基氨基)苄基]-3，6-哌嗪二酮(0.45g)、37％甲醛水溶液(81mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.62g)和乙酸(175mg)在1，2-二氯乙烷(15m1)和N，N-二甲基甲酰胺(5m1)的混合物中的悬浮液搅拌5小时。然后将另外的37％甲醛水溶液(0.1ml)、乙酸(0.2ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.60g)加入该反应混合物中并将其全部再搅拌2小时。减压浓缩该混合物，残留物经硅胶柱层析纯化(用二氯甲烷和甲醇的混合物(10∶1))。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发。过滤收集生成的沉淀并用异丙醇洗涤得到无色结晶的2-[3-(N-苄基-N-甲基氨基)苄基]-3，6-哌嗪二酮(0.46g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.71-3.03(3H，m)，2.94(3H，s)，3.27-3.37(1H，m)，4.00-4.05(1H，m)，4.53(2H，s)，6.42(1H，d，J＝7.5Hz)，6.57-6.61(2H，m)，6.98-7.06(1H，m)，7.16-7.34(5H，m)，7.85(1H，s)，8.09(1H，d，J＝2.2Hz)
MASS(APCI)：324(M+H)+
(6)根据与制备49-(4)类似的方法得到下列化合物。
2-[3-(N-苄基-N-甲基氨基)苄基]哌嗪
该化合物可不经进一步纯化而用于下一步骤。
制备78
根据与制备50类似的方法得到下列化合物。
1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[3-(N-甲基氨基)-苄基]哌嗪
NMR(CDCl3，δ)：2.20-5.20(10H，m)，2.99(3H，s)，6.00-7.40(7H，m)，8.16(1H，s)
MASS(APCI)：446(M+H)+
实施例92
根据与制备49-(5)类似的方法，通过与实施例86类似的方法得到下列化合物。
1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[3-N-苄基-N-甲基氨基)苄基]-4-(苄氧基羰基)哌嗪
IR(纯品)：1705，1645，1605，1505cm-1
NMR(CDCl3，6)：2.60-4.80(14H，m)，5.18(2H，s)，6.10-7.40(16H，m)，7.84(1H，s)
MASS(APCI)：670(M+H)+
实施例93
根据与实施例87类似的方法得到下列化合物。
1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-(3，3-二甲基-吗啉代)-2-丁炔基]-2-[3-(N-甲基氨基)苄基]哌嗪
IR(纯品)：3400，1680，1640，1610cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.06(6H，br s)，2.10-5.20(20H，m)，3.34(3H，s)，5.95-7.80(7H，m)
MASS(APCI)：611(M+H)+
它的三盐酸盐
mp：192-195℃
IR(KBr)：3500-3300，3000-2800，2700-2300，1644cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.36(6H，s)，2.71-2.81(3H，m)，3.20-5.20(20H，m)，6.60-8.21(7H，m)
MASS(APCI)：611(M+H)+(游离)
实施例94
于室温下，将1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-(3，3-二甲基-吗啉代)-2-丁炔基]-2-[3-(N-甲基氨基)苄基]哌嗪(0.19g)、37％甲醛水溶液(50μl)、三乙酰氧基硼氢化钠(79mg)和乙酸(22μl)在二氯甲烷(5ml)中的悬浮液搅拌2小时。然后将另外的37％甲醛水溶液(25μl)、乙酸(10μl)和三乙酰氧基硼氢化钠(40mg)加入该反应混合物中并将其全部再搅拌1小时。将该混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥萃取物并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(用二氯甲烷和甲醇的混合物(40∶1))。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发，用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[3-(N，N-二甲基氨基)苄基]-4-[4-(3，3-二甲基吗啉代)-2-丁炔基]哌嗪三盐酸盐(0.21g)。
mp：205-210℃
IR(KBr)：3500-3300，2900-2500，1644cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.32(3H，s)，1.41(3H，s)，2.91(3H，s)，3.03(3H，s)，3.20-5.20(19H，m)，6.40-8.25(7H，m)
MASS(APCI)：625(M+H)+(游离)

Claims (6)

1.下式的化合物：
Figure C988081160002C1
其中
Y为(C1-C6)亚烷基；
R1为未取代的或被1或2个选自下列的取代基取代的C6-C10芳基：一(或二或三)卤代(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基和硝基；
R2为C6-C10芳基或吲哚基，其为未取代或每一个可被1-3个选自下列的取代基取代：(C1-C6)烷基、一(或二或三)卤代(C1-C6)烷基、C1-C6亚烷基二氧基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基；
R3为氢；及
R4为可具有1或2个选自下列的取代基的吗啉基(C1-C6)烷基：乙基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基；可具有(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基的吗啉基(C1-C6)烷基；或
(3，5-二甲基吗啉代)(C1-C6)烷基；或其盐。
2.权利要求1的化合物，其中
Y是C1-C6亚烷基，
R1为可具有1或2个选自下列的取代基的苯基：三卤代(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基和硝基；
R2为苯基或吲哚基，其每一个可具有1或2个选自下列的取代基：(C1-C6)烷基、三卤代(C1-C6)烷基、C1-C6亚烷基二氧基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基；R3为氢；及
R4为可具有1或2个选自下列的取代基的吗啉基(C1-C6)烷基：乙基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；或其盐。
3.权利要求2的化合物，它选自：
(1)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[2-((2S)-2-甲氧基甲基吗啉代)-乙基]哌嗪，
(2)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[2-((3R)-3-甲氧基甲基吗啉代)乙基]哌嗪，
(3)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[2-((2R)-2-甲氧基甲基吗啉代)-乙基]哌嗪，和
(4)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-4-[2-((2S)-2-甲氧基甲基吗啉代)乙基]哌嗪
或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1的化合物或其盐的制备方法，它包括：
(1)使式(II)化合物或其盐：
Figure C988081160003C1
其中R1、R2、R3和Y各自如权利要求1所定义，与式(III)化合物或其盐：
            W1-R4            (IV)
其中R4如权利要求1所定义和W1为离去基团，反应产生式(I)化合物或其盐：
其中R1、R2、R3、R4和Y各自如权利要求1所定义，
(2)使式(VI)化合物或其盐：
与式(VII)化合物或其盐：
                  H-R7           (VII)
反应生成式(Id)化合物或其盐：
在式(VI)中，R1、R2、R3和Y各自如上所定义，
X3为C1-C6亚烷基和W2为离去基团，
在式(VII)中，R7为
具有1或2个选自下列的取代基的吗啉代：乙基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
具有(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基的吗啉代；3，5-二甲基吗啉代；
在式(Id)中，R1、R2、R3、R7、X3和Y各自如上所定义。
5.药用组合物，它包含作为活性成分的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐并与药学上可接受的载体混合。
6.权利要求1的化合物在治疗或预防速激肽介导的疾病的药物制备中的用途。
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