KR20010013686A - 아로일-피페라진 유도체, 그의 제조 방법 및 타키키닌길항제로서의 그의 용도 - Google Patents

아로일-피페라진 유도체, 그의 제조 방법 및 타키키닌길항제로서의 그의 용도 Download PDF

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KR20010013686A
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타케카즈히코
시게나가신지
아자미히데노리
사사키히로시
에이큐요시테루
나카이카즈오
이시다준야
마나베타카시
코니시노부키요
테라사카타다시
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후지야마 아키라
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 피페라진 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 약제학적 조성물, 및 인간 또는 동물에 있어서 타키키닌-매개 질병을 예방 또는 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다:
상기식에서,
Y 는 결합 또는 저급 알킬렌이고,
R1은 치환기를 가질 수 있는 아릴이며,
R2는 각각 치환기를 가질 수 있는 아릴 또는 인돌릴이고,
R3은 수소 또는 저급알킬이며,
R4는 명세서에 기재된 바와 같다.

Description

아로일-피페라진 유도체, 그의 제조 방법 및 타키키닌 길항제로서의 그의 용도 {Aroyl-piperazine derivatives, their preparation and their use as tachykinin antagonists}
약제학적 활성, 예를 들어 타키키닌 길항작용을 갖는 일부 피페라진 유도체가 유럽특허 공개번호 제0655442 A1호 및 국제공개 제97/22597 A1호에 기술된 바와 같이 공지되어 있다.
본 발명은 신규의 피페라진 유도체 및 그의 염에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 약물학적 활성, 예를 들어, 타키키닌 (tachykinin) 길항작용, 특히 기질 P 길항작용, 뉴로키닌(neurokinin) A 길항작용, 뉴로키닌 B 길항작용 등을 갖는 신규의 피페라진 유도체 및 그의 염, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 약제학적 조성물, 및 그의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 약물학적 활성, 예를 들어, 타키키닌 길항작용, 특히 기질 P 길항작용, 뉴로키닌 A 길항작용, 뉴로키닌 B 길항작용 등을 갖는 신규의 유용한 피페라진 유도체 및 그의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 피페라진 유도체 및 그의 염의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 활성 성분으로서 상기 피페라진 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 또다른 목적은 인간 또는 동물에 있어서 타키키틴-매개 질병, 예를 들어, 호흡성 질병, 예컨대, 천식, 기관지염, 비염, 기침, 객출(expectoration) 등; 안질환, 예를 들어, 결막염, 춘계결막염 등; 피부 질환, 예를 들어, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 두드러기, 및 다른 습진성 피부염 등; 염증 질환, 예를 들어, 류마티스성 관절염, 골관절염 등; 통증 또는 동통(예들 들어, 편두통, 두통, 치통, 암 통증, 배부통(back pain)) 등의 치료 또는 예방에 유용한 상기 피페라진 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 타키키닌 길항제, 특히 기질 P 길항제, 뉴로키닌 A 길항제, 또는 뉴로키닌 B 길항제로서의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적 화합물은 하기 화학식 I로 나타낼 수 있다:
상기식에서,
Y 는 결합 또는 저급 알킬렌이고,
R1은 치환기를 가질 수 있는 아릴이며,
R2는 각각 치환기를 가질 수 있는 아릴 또는 인돌릴이고,
R3은 수소 또는 저급알킬이며,
R4는 피리딜(저급)알킬아미노(저급)알키닐;
N-(저급 알킬)-N-[피리딜(저급)알킬]아미노(저급)알킬;
하이드록시(저급)알콕시(저급)알킬;
저급 알카노일(저급)알콕시(저급)알킬;
하이드록시(저급)알킬 또는 몰포리닐(저급)알킬을 갖는 페닐(저급)알킬;
아르(저급)알콕시카보닐;
저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 (2-피리딜)(저급)알킬;
저급 알콕시 또는 아미노를 가질 수 있는 (3-피리딜)프로필;
저급 알콕시 또는 아미노를 가질 수 있는 (3-피리딜)부틸;
저급 알콕시 또는 아미노를 가질 수 있는 피리딜(저급)알케닐;
저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 (2-피리딜)(저급)알키닐;
저급 알콕시 또는 아미노를 가질 수 있는 (3-피리딜)(저급)알키닐;
각각 치환기를 가질 수 있는 피리딜, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 피라졸릴;
저급 알킬, 저급 알키닐, 아르(저급)알킬, 피리딜(저급)알킬, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있는 이미다졸릴(저급)알킬;
하이드록시(저급)알킬, 카복시(저급)알킬, 저급 알콕시카보닐(저급)알킬, 몰포리닐(저급)알킬 또는 몰포리닐카보닐(저급)알킬을 가질 수 있는 피라졸릴(저급)알킬;
저급 알킬을 가질 수 있는 티아졸릴(저급)알킬;
하이드록시(저급)알킬 또는 저급 알콕시를 가질 수 있는 피페리딜(저급)알킬;
에틸, 하이드록시(저급)알킬, 할로(저급)알킬 및 저급 알콕시(저급)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 몰포리닐(저급)알킬;
저급 알킬 및 저급 알콕시(저급)알킬을 갖는 몰포리닐(저급)알킬;
(3,5-디메틸몰포리노)(저급)알킬;
저급 알킬 또는 저급 알콕시(저급)알킬을 가질 수 있는 몰포리노(저급)알케닐;
저급 알콕시카보닐을 가질 수 있는 (2- 또는 3-몰포리닐)(저급)알케닐;
저급 알콕시(저급)알킬을 가질 수 있는 피롤리디닐(저급)알키닐;
에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 스피로사이클로(저급)알킬, 저급 알콕시(저급)알킬, 하이드록시(저급)알킬, 카복시(저급)알킬, 디(저급 알킬)카바모일, 저급 알콕시카보닐 및 할로(저급)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있는 몰포리닐(저급)알키닐;
메틸 및 저급 알콕시를 갖는 몰포리닐(저급)알키닐;
(디메틸몰포리노)(저급)알키닐;
할로겐을 갖는 호모몰포리닐(저급)알키닐;
저급 알카노일을 가질 수 있는 (몰포리닐아미노)프로필;
치환기를 가질 수 있는 티오몰포리닐(저급)알키닐;
호모몰포리닐아미노(저급)알킬;
티오몰포리닐아미노(저급)알킬; 또는
각각 치환기를 가질 수 있는 포화 헤테로사이클릭이미노(저급)알킬,
포화 헤테로사이클릭아미노카보닐(저급)알킬 또는
포화 헤테로사이클릭(저급)알콕시(저급)알킬이고,
단, R4가 2-[N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노]에틸,
3-(3-피리딜)프로필,
3-(3-피리딜)-2-프로피닐,
4-[(2-메톡시메틸)피롤리디노]-2-부티닐,
4-티오몰포리노-2-부티닐,
3-(몰포리노아미노)프로필,
4-몰포리노-2-부테닐, 4-몰포리노-2-부티닐, 또는 4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐인 경우, R1은 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐이 아니다.
특히, 목적 화합물 I이 비대칭 탄소(들) 및 이중 결합에 의한 1 이상의 입체이성체를 포함할 수 있고, 그러한 모든 이성체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함됨을 주의하여야 한다.
또한, 빛, 산, 염기, 등의 효과에 의해 목적 화합물 I의 이성체화 또는 재배열(rearrangement)이 일어날 수 있고, 상기 이성체화 또는 재배열의 결과로서 수득하는 화합물도 또한 본 발명의 범위 내에 포함됨을 주의하여야 한다.
또한, 화합물 I의 용매화 형태(예를 들어, 수화물 등) 및 화학식 I의 결정의 다른 어떠한 형태도 본 발명의 범위 내에 포함됨을 주의하여야 한다.
본 발명에 따르면, 하기 반응식으로 나타낸 방법에 의하여 목적 화합물 I 또는 그의 염을 제조할 수 있다:
방법 1
또는 그의 이미노기에서의 반응성 유도체 또는 그의 염
또는 그의 염
방법 2
또는 그의 염 또는 그의 염
방법 3
또는 그의 카복시기에서의 반응성 유도체 또는 그의 염
또는 그의 염
방법 4
또는 그의 염 또는 그의 염
방법 5
또는 그의 염 또는 그의 염
방법 6
또는 그의 염 또는 그의 염
상기식에서,
Y, R1, R2, R3및 R4는 각각 상기 정의한 바와 같고,
X1, X2및 X3는 각각 저급 알킬렌이며,
Z1및 Z3는 각각 저급 알키닐렌이고,
Z2는 저급 알케닐렌이며,
R5는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 2-피리딜; 또는
저급 알콕시 또는 아미노를 가질 수 있는 3-피리딜이고,
R6은 치환기를 가질 수 있는 포화 헤테로사이클릭이며,
R7은 피리딜(저급)알킬아미노;
N-(저급 알킬)-N-[피리딜(저급)알킬]아미노;
저급 알킬, 저급 알키닐, 아르(저급)알킬, 피리딜(저급)알킬, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있는 1-이미다졸릴;
하이드록시(저급)알킬, 카복시(저급)알킬, 저급 알콕시카보닐(저급)알킬, 몰포리닐(저급)알킬 또는 몰포리닐카보닐(저급)알킬을 가질 수 있는 1-피라졸릴;
하이드록시(저급)알킬 또는 저급 알콕시를 가질 수 있는 피페리디노;
에틸, 하이드록시(저급)알킬, 할로(저급)알킬 및 저급 알콕시(저급)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 몰포리노;
저급 알킬 및 저급 알콕시(저급)알킬을 갖는 몰포리노;
3,5-디메틸몰포리노;
저급 알카노일을 가질 수 있는 몰포리닐아미노;
호모몰포리닐아미노; 또는
티오몰포리닐아미노이고,
R8은 저급 알킬 또는 저급 알콕시(저급)알킬을 가질 수 있는 몰포리노이며,
R9는 저급 알콕시(저급)알킬을 가질 수 있는 피롤리디노;
에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 스피로사이클로(저급)알킬, 저급 알콕시(저급)알킬, 하이드록시(저급)알킬, 카복시(저급)알킬, 디(저급 알킬)카바모일, 저급 알콕시카보닐 및 할로(저급)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있는 몰포리노;
메틸 및 저급 알콕시를 갖는 몰포리노;
디메틸몰포리노; 또는 할로겐을 갖는 호모몰포리노이고,
W1, W2, W3및 W4는 각각 이탈기이다.
출발 화합물 II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 및 X 에 관해서 설명하면, 그들 중 일부는 신규하고, 이후 언급하는 제조예 및 실시예에서 기술된 제조 방법 또는 그와 유사한 방법에 의하여 제조할 수 있다.
출발 화합물 및 목적 화합물의 적합한 염은 통상의 비-독성 및 약제학적으로 허용되는 염이고, 산 부가 염, 예를 들어, 유기산염(예컨대, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 포르메이트, 톨루엔설포네이트 등), 무기산염(예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트 등), 또는 아미노산과의 염(예를 들어, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등), 또는 금속염, 예를 들어, 알칼리 금속염(예를 들어, 소듐염, 포타슘염 등), 및 알칼리 토금속염(예를 들어, 칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염, 유기염기염(예를 들어, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디사이클로헥실아민염, N,N-디벤질에틸렌디아민염 등) 등을 포함한다.
본 명세서의 상기 및 이후의 기술에서, 본 발명이 그 범위 내에 포함하고자 하는 다양한 정의의 적합한 예 및 도해가 하기와 같이 상세히 설명된다.
용어 "저급" 은 따로 규정하지 않는 한, 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 의미한다.
적합한 "저급 알킬렌" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 메틸메틸렌, 메틸트리메틸렌, 헥사메틸렌 등을 포함할 수 있고, 그 중 바람직한 것은 메텔린, 에틸렌, 트리메틸린 또는 메틸메틸렌이다.
적합한 "저급 알케닐렌" 은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 예를 들어, 비닐렌, 프로페닐렌, 1-(또는 2-)부테닐렌, 1-(또는 2- 또는 3-)페테닐렌, 1-(또는 2- 또는 3-)헥세닐렌, 메틸비닐렌, 에틸비닐렌, 1-(또는 2- 또는 3-)메틸프로페닐렌, 1-(또는 2- 또는 3-)에틸프로페닐렌, 1-(또는 2- 또는 3- 또는 4-)메틸-1-(또는 2-)부테닐렌 등을 포함할 수 있다.
적합한 "저급 알키닐렌" 은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 것, 예를 들어, 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌 등을 포함할 수 있고, 그 중 바람직한 것은 프로피닐렌 또는 부티닐렌이다.
적합한 "할로겐" 및 용어 "모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬", "모노(또는 디 또는 트리)할로(C1-C4)알킬" 등에서의 "할로겐" 부위는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함할 수 있다.
적합한 "저급 알킬" 및 용어 "피리딜(저급)알킬아미노(저급)알키닐", "N-(저급 알킬)-N-[피리딜(저급)알킬]아미노(저급)알킬", 등에서의 "저급 알킬" 부위는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실 등, 바람직하게는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 것을 포함할 수 있다.
용어 "3-피리딜(저급)알케닐", "포화 헤테로사이클릭(저급)알케닐", 등에서의 적합한 "저급 알케닐" 부위는 비닐, 1-(또는 2-)프로페닐, 1-(또는 2- 또는 3-)부테닐, 1-(또는 2- 또는 3- 또는 4-)펜테닐, 1-(또는 2- 또는 3- 또는 4- 또는 5-)헥세닐, 메틸비닐, 에틸비닐, 1-(또는 2- 또는 3-)메틸-1-(또는 2-)프로페닐, 1-(또는 2- 또는 3-)에틸-1-(또는 2-)프로페닐, 1-(또는 2- 또는 3- 또는 4-)메틸-1-(또는 2- 또는 3-)부테닐 등을 포함할 수 있고, 그 중 더욱 바람직한 예는 C2-C4알케닐일 수 있다.
용어 "피리딜(저급)알킬아미노(저급)알키닐", "(2-피리딜)(저급)알키닐" 등에서의 적합한 "저급 알키닐" 부위는 에티닐, 1-프로피닐, 프로파길, 1-메틸프로파길, 1-(또는 2- 또는 3-)부티닐, 1-(또는 3-)메틸-2-부티닐, 1-(또는 3-)에틸-2-부티닐, 1-(또는 3-)프로필-2-부티닐, 1-(또는 3-)이소프로필-2-부티닐, 1-(또는 2- 또는 3- 또는 4-)펜티닐, 1-(또는 2- 또는 3- 또는 4- 또는 5-)헥시닐 등을 포함할 수 있고, 그 중 더욱 바람직한 예는 C2-C5알키닐일 수 있다.
적합한 "아릴" 은 페닐, 나프틸 등을 포함할 수 있고, 그 중 바람직한 것은 C6-C10아릴이며, 가장 바람직한 것은 페닐 도는 나프틸이다.
적합한 "저급 알카노일" 및 용어 "저급 알카노일(저급)알콕시(저급)알킬" 에서의 "저급 알카노일" 부위는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일 등을 포함할 수 있다.
적합한 "저급 알콕시" 및 용어 "하이드록시(저급)알콕시(저급)알킬", "저급 알카노일(저급)알콕시(저급)알킬" 등에서의 "저급 알콕시" 부위는 메톡시, 에톡시,프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, t-펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함할 수 있다.
적합한 "포화 헤테로사이클릭" 및 용어 "포화 헤테로사이클릭이미노(저급)알킬", "포화 헤테로사이클릭아미노카보닐(저급)알킬" 등에서의 "포화 헤테로사이클릭" 부위는
1 내지 4 개의 질소 원자를 포함하는 포화된 3 내지 8-원의(더욱 바람직하게는 5 내지 7-원의) 헤테로모노사이클릭기, 예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 헥사메틸렌이미노 등;
1 또는 2 개의 산소 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 포화된 3 내지 8-원의(더욱 바람직하게는 5 또는 6-원의) 헤테로모노사이클릭기, 예를 들어, 몰포리닐, 호모몰포리닐, 시드노닐(sydnonyl) 등;
1 또는 2 개의 황 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 포화된 3 내지 8-원의(더욱 바람직하게는 5 또는 6-원의) 헤테로모노사이클릭기, 예를 들어, 티아졸리디닐, 티오몰포리닐 등;
하기 화학식의 포화 헤테로사이클릭기:
(상기식에서, u, m 및 n 은 각각 1 내지 6 의 정수이다);
하기 화학식의 포화 헤테로비사이클릭기:
(상기식에서, q, r, s 및 t 는 각각 1 내지 6 의 정수이다);
등을 포함할 수 있다.
용어 "치환기를 가질 수 있는 아릴", "각각 치환기를 가질 수 있는 아릴 또는 인돌릴", "각각 치환기를 가질 수 있는 피리딜, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 피라졸릴" 및 "각각 치환기를 가질 수 있는 포화 헤테로사이클릭이미노(저급)알키닐, 포화 헤테로사이클릭아미노카보닐(저급)알킬 또는 포화 헤테로사이클릭(저급)알콕시(저급)알킬" 에서의 적합한 "치환기" 는 저급 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실 등), 사이클로(저급)알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등), 저급 알킬렌디옥시(예를 들어, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 프로필렌디옥시 등), 저급 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 네오펜틸옥시, t-펜틸옥시, 헥실옥시 등), 저급 알콕시(저급)알킬(예를 들어, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 2-에톡시에틸 등), 저급 알카노일(예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등), 저급 알콕시카보닐(예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로필카보닐, 이소프로필카보닐 등), 저급 알케닐(예를 들어, 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 1-메틸알릴, 1 또는 2 또는 3-부테닐, 1 또는 2 또는 3 또는 4-펜테닐, 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5-헥세닐 등), 저급 알키닐(예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 프로파길, 1-메틸프로파길, 1 또는 2 또는 3-부티닐, 1 또는 2 또는 3 또는 4-펜티닐, 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5-헥시닐 등), 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬(예를 들어, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 브로모메틸, 디브로모메틸, 트리브로모메틸, 1 또는 2-플루오로에틸, 1 또는 2-브로모에틸, 1 또는 2-클로로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 등), 할로겐(예를 들어, 염소, 브롬, 불소 및 요오드), 카복시, 보호된 카복시, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 아릴(예를 들어, 페닐, 나프틸 등), 아르(저급)알킬, 예를 들어, 페닐(저급)알킬(예컨대, 벤질, 펜에틸, 페닐프로필 등), 저급 알킬 부위가 상기 예시한 바와 같은 것으로 언급될 수 있는 카복시(저급)알킬, 저급 알킬 부위가 상기 예시한 바와 같은 것으로 언급될 수 있는 보호된 카복시(저급)알킬, 니트로, 아미노, 보호된 아미노, 저급 알킬아미노(예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노 등), 디(저급)알킬아미노(예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노, 에틸메틸아미노, 이소프로필메틸아미노, 에틸이소프로필아미노 등), 하이드록시, 하이드록시(저급)알킬(예를 들어, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 등), 보호된 하이드록시(저급)알킬, 아실, 시아노, 옥소, 머캅토, 저급 알킬티오(예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오 등), 저급 알킬설피닐(예를 들어, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 이소프로필설피닐, 부틸설피닐 등), 이미노, 몰포리닐(예를 들어, 2-몰포리닐, 3-몰포리닐, 몰포리노), 하기 화학식의 이가 기:
,
카복시(저급)알킬(예를 들어, 카복시메틸, 카복시에틸, 카복시프로필 등), 저급 알콕시카보닐(예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 이소부톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 네오펜틸옥시카보닐, t-펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 등), 스피로사이클로(저급)알킬(예를 들어, 스피로사이클로프로필, 스피로사이클로부틸, 스피로사이클로펜틸 등), 아르(저급)알콕시카보닐(저급)알킬(예를 들어, 벤질옥시카보닐메틸, 벤질옥시카보닐에틸, 벤질옥시카보닐프로필 등), 피리딜(저급)알킬(예를 들어, 피리딜메틸, 피리딜에틸 등), 카바모일, 저급알킬카바모일(예를 들어, 메틸카바모일, 에틸카바모일 등), 디(저급알킬)카바모일(예를 들어, 디메틸카바모일, 디에틸카바모일 등) 등을 포함할 수 있다.
적합한 "이탈기" 는 저급 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜톡시 등), 아릴옥시(예를 들어, 펜옥시, 나프톡시 등), 산의 잔기 등을 포함할 수 있다.
적합한 "산의 잔기" 는 할로겐(예를 들어, 염소, 브롬, 요오드 등), 설포닐옥시(예를 들어 메탄설포닐옥시, 페닐설포닐옥시, 메시틸렌설포닐옥시, 톨루엔설포닐옥시 등) 등일 수 있다.
목적 화합물 I의 바람직한 구체예는 다음과 같다:
Y 는 저급 알킬렌(더욱 바람직하게는 C1-C4알킬렌, 가장 바람직하게는 메틸렌)이고;
R1은 1 내지 3(더욱 바람직하게는 1 또는 2, 가장 바람직하게는 2) 개의 치환기[더욱 바람직하게는 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬(더욱 바람직하게는 트리할로(저급)알킬, 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸), 할로겐(더욱 바람직하게는 염소), 저급 알킬아미노(더욱 바람직하게는 C1-C4알킬아미노, 가장 바람직하게는 메틸아미노), 디(저급)알킬아미노(더욱 바람직하게는 디(C1-C4)알킬아미노, 가장 바람직하게는 디메틸아미노) 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택된 치환기]를 가질 수 있는 아릴(더욱 바람직하게는 C6-C10아릴, 가장 바람직하게는 페닐)이며;
R2는 각각 1 내지 3(더욱 바람직하게는 1 또는 2) 개의 치환기[더욱 바람직하게는 저급 알킬(더욱 바람직하게는 C1-C4알킬, 가장 바람직하게는 메틸), 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬(더욱 바람직하게는 모노(또는 디 또는 트리)할로(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸), 저급 알킬렌디옥시(더욱 바람직하게는 C1-C4알킬렌디옥시, 가장 바람직하게는 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시), 하이드록시, 하이드록시(저급)알킬(더욱 바람직하게는 하이드록시(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 하이드록시메틸), 저급 알콕시(더욱 바람직하게는 C1-C4알콕시, 가장 바람직하게는 메톡시), 저급 알킬아미노(더욱 바람직하게는 C1-C4알킬아미노, 가장 바람직하게는 메틸아미노) 및 디(저급)알킬아미노(더욱 바람직하게는 디(C1-C4)알킬아미노, 가장 바람직하게는 디메틸아미노)로 구성된 군으로부터 선택된 치환기]를 가질 수 있는 아릴(더욱 바람직하게는 C6-C10아릴, 가장 바람직하게는 페닐 또는 나프틸) 또는 인돌릴이고;
R3은 수소이며;
R4는 피리딜(저급)알킬아미노(저급)알키닐(더욱 바람직하게는 피리딜(C1-C4)알킬아미노(C2-C4)알키닐, 가장 바람직하게는 4-[(3-피리딜메틸)아미노]-2-부티닐);
N-(저급 알킬)-N-[피리딜(저급)알킬]아미노(저급)알킬[더욱 바람직하게는 N-(C1-C4알킬)-N-[피리딜(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-[N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노]에틸];
하이드록시(저급)알콕시(저급)알킬(더욱 바람직하게는 하이드록시(C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 (하이드록시에톡시)에틸);
저급 알카노일(저급)알콕시(저급)알킬(더욱 바람직하게는 C1-C4알카노일(C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 포르밀메톡시에틸);
하이드록시(저급)알킬(더욱 바람직하게는 하이드록시(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 하이드록시메틸) 또는 몰포리닐(저급)알킬(더욱 바람직하게는 몰포리닐(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 몰포리노메틸)을 갖는 페닐(저급)알킬(더욱 바람직하게는 페닐(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 벤질) [더욱 바람직하게는 α-(하이드록시메틸)-벤질 또는 α-(몰포리노메틸)벤질];
아르(저급)알콕시카보닐(더욱 바람직하게는 (C6-C10아릴)(C1-C4)알콕시카보닐, 가장 바람직하게는 페닐메톡시카보닐);
저급 알킬(더욱 바람직하게는 C1-C4알킬, 가장 바람직하게는 메틸), 저급 알콕시(더욱 바람직하게는 C1-C4알콕시, 가장 바람직하게는 메톡시), 저급 알콕시카보닐(더욱 바람직하게는 C1-C4알콕시카보닐, 가장 바람직하게는 메톡시카보닐), 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬(더욱 바람직하게는 트리할로(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸) 및 할로겐(더욱 바람직하게는 불소)으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3(더욱 바람직하게는 1 또는 2) 개의 치환기를 가질 수 있는 (2-피리딜)(저급)알킬(더욱 바람직하게는 (2-피리딜)(C1-C4)알킬, 더욱 바람직하게는 (2-피리딜)프로필 또는 (2-피리딜)부틸);
저급 알콕시(더욱 바람직하게는 C1-C4알콕시, 가장 바람직하게는 메톡시)를 가질 수 있는 (3-피리딜)프로필(더욱 바람직하게는 3-(3-피리딜)프로필);
(3-피리딜)부틸(더욱 바람직하게는 4-(3-피리딜)부틸);
피리딜(저급)알케닐(더욱 바람직하게는 피리딜(C2-C4)알케닐, 가장 바람직하게는 3-(3피리딜)-2-프로페닐);
저급 알킬(더욱 바람직하게는 C1-C4알킬, 가장 바람직하게는 메틸), 저급 알콕시(더욱 바람직하게는 C1-C4알콕시, 가장 바람직하게는 메톡시), 저급 알콕시카보닐(더욱 바람직하게는 C1-C4알콕시카보닐, 가장 바람직하게는 메톡시카보닐), 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬(더욱 바람직하게는 트리할로(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸) 및 할로겐(더욱 바람직하게는 불소)으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3(더욱 바람직하게는 1 또는 2) 개의 치환기를 가질 수 있는 (2-피리딜)(저급)알키닐(더욱 바람직하게는 (2-피리딜)(C2-C4)알키닐, 가장 바람직하게는 3-(2-피리딜)-2-프로피닐 또는 4-(2-피리딜)-3-부티닐);
저급 알콕시(더욱 바람직하게는 C1-C4알콕시, 가장 바람직하게는 메톡시) 또는 아미노를 가질 수 있는 (3-피리딜)(저급)알키닐(더욱 바람직하게는 (3-피리딜)(C2-C4)알키닐, 가장 바람직하게는 3-(3-피리딜)-2-프로피닐 또는 4-(3-피리딜)-3-부티닐;
각각 1 내지 3(더욱 바람직하게는 1 또는 2) 개의 치환기[더욱 바람직하게는 저급 알킬(더욱 바람직하게는 C1-C4알킬, 가장 바람직하게는 메틸 또는 이소프로필), 아르(저급)알킬(더욱 바람직하게는 페닐(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 벤질) 및 피리딜(저급)알킬(더욱 바람직하게는 피리딜(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 피리딜메틸)로 구성된 군으로부터 선택된 치환기]를 가질 수 있는 피리딜, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 피라졸릴;
저급 알킬(더욱 바람직하게는 C1-C4알킬, 가장 바람직하게는 메틸 또는 이소프로필), 저급 알키닐(더욱 바람직하게는 C2-C5알키닐, 가장 바람직하게는 프로파길), 아르(저급)알킬(더욱 바람직하게는 페닐(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 벤질), 피리딜(저급)알킬(더욱 바람직하게는 피리딜(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 피리딜메틸), 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬(더욱 바람직하게는 트리할로(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸) 및 할로겐(더욱 바람직하게는 불소)으로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있는 이미다졸릴(저급)알킬(더욱 바람직하게는 이미다졸릴(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 3-(1H-이미다졸-4-일)-프로필);
하이드록시(저급)알킬(더욱 바람직하게는 하이드록시(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-하이드록시에틸), 카복시(저급)알킬(더욱 바람직하게는 카복시(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 카복시메틸), 저급 알콕시카보닐(저급)알킬(더욱 바람직하게는 C1-C4알콕시카보닐(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 t-부톡시카보닐메틸), 몰포리닐(저급)알킬(더욱 바람직하게는 몰포리닐(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-몰포리노에틸) 또는 몰포리닐카보닐(저급)알킬(더욱 바람직하게는 몰포리닐카보닐(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 몰포리노카보닐메틸)을 가질 수 있는 피라졸릴(저급)알킬(더욱 바람직하게는 피라졸릴(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 (1H-피라졸-4-일)메틸 또는 3-(1H-피라졸-1-일)프로필);
저급 알킬(더욱 바람직하게는 C1-C4알킬, 가장 바람직하게는 메틸)을 가질 수 있는 티아졸릴(저급)알킬(더욱 바람직하게는 티아졸릴(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 4-티아졸릴메틸);
하이드록시(저급)알킬(더욱 바람직하게는 하이드록시(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 하이드록시메틸) 또는 저급 알콕시(더욱 바람직하게는 C1-C4알콕시, 가장 바람직하게는 에톡시)를 가질 수 있는 피페리딜(저급)알킬(더욱 바람직하게는 피페리딜(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 피페리딜에틸);
에틸, 하이드록시(저급)알킬(더욱 바람직하게는 하이드록시(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 하이드록시메틸), 할로(저급)알킬(더욱 바람직하게는 할로(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 플루오로메틸) 및 저급 알콕시(저급)알킬(더욱 바람직하게는 C1-C4알콕시(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 메톡시메틸)로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 몰포리닐(저급)알킬(더욱 바람직하게는 몰포리닐(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 몰포리닐에틸 또는 몰포리닐프로필);
저급 알킬(더욱 바람직하게는 C1-C4알킬, 가장 바람직하게는 메틸) 및 저급 알콕시(저급)알킬(더욱 바람직하게는 C1-C4알콕시(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 메톡시메틸)을 갖는 몰포리닐(저급)알킬(더욱 바람직하게는 몰포리닐(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 몰포리노에틸 또는 몰포리노프로필);
(3,5-디메틸몰포리노)(저급)알킬(더욱 바람직하게는 (3,5-디메틸몰포리노) (C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 (3,5-디메틸몰포리노)에틸;
저급 알킬(더욱 바람직하게는 C1-C4알킬, 가장 바람직하게는 이소프로필) 또는 저급 알콕시(저급)알킬(더욱 바람직하게는 C1-C4알콕시(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 메톡시메틸)을 가질 수 있는 몰포리노(저급)알케닐(더욱 바람직하게는 몰포리노(C2-C4)알케닐, 가장 바람직하게는 4-몰포리노-2-부테닐);
저급 알콕시카보닐(더욱 바람직하게는 C1-C4알콕시카보닐, 가장 바람직하게는 t-부톡시카보닐)을 가질 수 있는 (2- 또는 3-몰포리닐)(저급)알케닐(더욱 바람직하게는 (2- 또는 3-몰포리닐)(C2-C4)알케닐, 가장 바람직하게는 3-(2- 또는 3-몰포리닐)-2-프로페닐);
저급 알콕시(저급)알킬(더욱 바람직하게는 C1-C4알콕시(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 메톡시메틸)을 가질 수 있는 피롤리디닐(저급)알키닐(더욱 바람직하게는 피롤리디닐(C2-C4)알키닐, 가장 바람직하게는 4-피롤리디노-2-부티닐);
에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 스피로사이클로(저급)알킬(더욱 바람직하게는 스피로사이클로(C3-C6)알킬, 가장 바람직하게는 스피로사이클로프로필), 저급 알콕시(저급)알킬(더욱 바람직하게는 C1-C4알콕시(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 메톡시메틸 또는 에톡시메틸), 하이드록시(저급)알킬(더욱 바람직하게는 하이드록시(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 하이드록시메틸), 카복시(저급)알킬(더욱 바람직하게는 카복시(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 카복시메틸), 디(저급알킬)카바모일(더욱 바람직하게는 디(C1-C4)알킬카바모일, 가장 바람직하게는 디메틸카바모일), 저급 알콕시카보닐(더욱 바람직하게는 C1-C4알콕시카보닐, 가장 바람직하게는 에톡시카보닐) 및 할로(저급)알킬(더욱 바람직하게는 할로(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 플루오로메틸)로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있는 몰포리닐(저급)알키닐(더욱 바람직하게는 몰포리닐(C2-C4)알키닐, 가장 바람직하게는 4-몰포리노-2-부티닐 또는 3-(3-몰포리닐)-2-프로피닐);
메틸 및 저급 알콕시(저급)알킬(더욱 바람직하게는 C1-C4알콕시(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 메톡시메틸)을 갖는 몰포리닐(저급)알키닐(더욱 바람직하게는 몰포리닐(C2-C4)알키닐, 가장 바람직하게는 4-몰포리노-2-부티닐);
(디메틸몰포리노)(저급)알키닐(더욱 바람직하게는 (디메틸몰포리노)(C2-C4)알키닐, 가장 바람직하게는 4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐, 4-(2,6-디메틸몰포리노)-2-부티닐 또는 4-(3,5-디메틸몰포리노)-2-부티닐);
할로겐(더욱 바람직하게는 불소)을 갖는 호모몰포리닐(저급)알키닐(더욱 바람직하게는 호모몰포리닐(C2-C4)알키닐, 가장 바람직하게는 4-호모몰포리노-2-부티닐);
저급 알카노일(더욱 바람직하게는 C1-C4알카노일, 가장 바람직하게는 포르밀)을 가질 수 있는 (몰포리닐아미노)프로필(더욱 바람직하게는 3-(몰포리노아미노)프로필);
티오몰포리닐(저급)알키닐(더욱 바람직하게는 티오몰포리닐(C2-C4)알키닐, 가장 바람직하게는 4-티오몰포리노-2-부티닐);
호모몰포리닐아미노(저급)알킬(더욱 바람직하게는 호모몰포리닐아미노(C1-C4)알킬, 더욱 바람직하게는 호모몰포리노아미노프로필);
티오몰포리닐아미노(저급)알킬(더욱 바람직하게는 티오몰포리닐아미노(C1-C4)알킬, 더욱 바람직하게는 티오몰포리노아미노프로필; 또는
각각 1 내지 3(더욱 바람직하게는 1 또는 2) 개의 적합한 치환기
[더욱 바람직하게는
사이클로(저급)알킬(더욱 바람직하게는 사이클로헥실), 저급 알카노일(더욱 바람직하게는 C1-C4알카노일, 가장 바람직하게는 포르밀), 저급 알킬(더욱 바람직하게는 C1-C4알킬, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 이소부틸), 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬(더욱 바람직하게는 모노할로(C1-C4)알킬 또는 트리할로(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸), 저급 알콕시(더욱 바람직하게는 C1-C4알콕시, 가장 바람직하게는 메톡시), 저급 알콕시(저급)알킬(더욱 바람직하게는 C1-C4알콕시(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 메톡시메틸), 할로겐(더욱 바람직하게는 염소 또는 불소), 아릴(더욱 바람직하게는 페닐), 시아노, 옥소, 하기 화학식의 이가 기:
,
카복시(저급)알킬(더욱 바람직하게는 카복시(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 카복시프로필), 저급 알콕시카보닐(더욱 바람직하게는 C1-C4알콕시카보닐, 가장 바람직하게는 t-부톡시카보닐), 스피로사이클로(저급)알킬(더욱 바람직하게는 스피로사이클로(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 스피로사이클로프로필), 아르(저급)알콕시카보닐(저급)알킬(더욱 바람직하게는 벤질옥시카보닐(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 벤질옥시카보닐프로필), 하이드록시(저급)알킬(더욱 바람직하게는 하이드록시(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 하이드록시메틸), 카바모일, 저급알킬카바모일(더욱 바람직하게는 C1-C4알킬카바모일, 가장 바람직하게는 메틸카바모일), 및 디(저급 알킬)카바모일(더욱 바람직하게는 디(C1-C4알킬)카바모일, 가장 바람직하게는 디메틸카바모일)로 구성된 군으로부터 선택된 치환기]
를 가질 수 있는 포화 헤테로사이클릭이미노(저급)알킬(더욱 바람직하게는 포화 헤테로사이클릭이미노(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 포화 헤테로사이클릭이미노에틸),
포화 헤테로사이클릭아미노카보닐(저급)알킬(더욱 바람직하게는 포화 헤테로사이클릭아미노카보닐(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 포화 헤테로사이클릭아미노카보닐메틸), 또는
포화 헤테로사이클릭(저급)알콕시(저급)알킬(더욱 바람직하게는 포화 헤테로사이클릭(C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 포화 헤테로사이클릭에톡시에틸)
[여기에서, "포화 헤테로사이클릭" 부위는
1 내지 4(더욱 바람직하게는 1 또는 2) 개의 질소 원자를 포함하는 포화된 3 내지 8-원의(더욱 바람직하게는 5 내지 7-원의) 헤테로모노사이클릭기(더욱 바람직하게는 피롤리디닐, 피페리딜 또는 피페라지닐);
1 또는 2(더욱 바람직하게는 1) 개의 산소 원자 및 1 내지 3(더욱 바람직하게는 1) 개의 질소 원자를 포함하는 포화된 3 내지 8-원의(더욱 바람직하게는 5 내지 7-원의) 헤테로모노사이클릭기(더욱 바람직하게는 몰포리닐 또는 호모몰포리닐);
1 또는 2(더욱 바람직하게는 1) 개의 황 원자 및 1 내지 3(더욱 바람직하게는 1) 개의 질소 원자를 포함하는 포화된 3 내지 8-원의(더욱 바람직하게는 5 또는 6-원의) 헤테로모노사이클릭기(더욱 바람직하게는 티오몰포리닐); 또는
하기 화학식의 포화 헤테로사이클릭기:
(상기식에서, q, r, s 및 t 는 각각 상기 정의한 바와 같다)
(더욱 바람직하게는 3-아자비사이클로(3.2.2)논-3-일)]이다.
목적 화합물 I의 더욱 바람직한 구체예는 다음과 같다:
Y 는 저급 알킬렌(더욱 바람직하게는 C1-C4알킬렌, 가장 바람직하게는 메틸렌)이고;
R1은 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬, 할로겐(더욱 바람직하게는 염소), 저급 알킬아미노, 디(저급)알킬아미노 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있는 페닐[더욱 바람직하게는 비스(트리할로(저급)알킬)페닐 또는 디클로로페닐, 가장 바람직하게는 비스(트리플루오로메틸)페닐]이며;
R2는 저급 알킬, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬, 저급 알킬렌디옥시, 하이드록시, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노 및 디(저급)알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있는 페닐[더욱 바람직하게는 디(저급 알킬)페닐 또는 [트리할로(저급)알킬]페닐, 가장 바람직하게는 디메틸페닐 또는 (트리플루오로메틸)페닐], 나프틸 또는 인돌릴이고;
R3은 수소이며;
R4는 피리딜(저급)알킬아미노(저급)알키닐(더욱 바람직하게는 피리딜(C1-C4)알킬아미노(C2-C4)알키닐, 가장 바람직하게는 4-[(3-피리딜메틸)아미노]-2-부티닐) 또는 (2-피리딜)(저급)알킬(더욱 바람직하게는 (2-피리딜)(C1-C4)알킬, 더욱 바람직하게는 (2-피리딜)프로필 또는 (2-피리딜)부틸), 가장 바람직하게는 3-(2-피리딜)프로필이다.
목적 화합물 I의 또다른 더욱 바람직한 구체예는 다음과 같다:
Y 는 저급 알킬렌이고;
R1은 1 또는 2 개의 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬을 가질 수 있는 C6-C10아릴이며;
R2는 각각 저급 알킬, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬, 저급 알킬렌디옥시, 하이드록시, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노 및 디(저급)알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-C10아릴 또는 인돌릴이고;
R3은 수소이며;
R4는 피리딜(저급)알킬아미노(저급)알키닐;
저급 알킬, 저급 알콕시, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 (2-피리딜)프로필;
각각 저급 알킬, 아르(저급)알킬 및 피리딜(저급)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있는 피리딜, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 피라졸릴;
저급 알키닐, 아르(저급)알킬, 피리딜(저급)알킬, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 이미다졸릴(저급)알킬;
이소프로필, 저급 알키닐, 아르(저급)알킬, 피리딜(저급)알킬, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 (2-메틸-1H-이미다졸-4-일)(저급)알킬;
이소프로필, 저급 알키닐, 아르(저급)알킬, 피리딜(저급)알킬, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 (5-메틸-1H-이미다졸-4-일)(저급)알킬;
하이드록시(저급)알킬 또는 저급 알콕시를 가질 수 있는 피페리딜(저급)알킬;
에틸, 하이드록시(저급)알킬, 할로(저급)알킬 및 저급 알콕시(저급)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 몰포리닐(저급)알킬;
저급 알킬 및 저급 알콕시(저급)알킬을 갖는 몰포리닐(저급)알킬;
(3,5-디메틸몰포리노)(저급)알킬;
저급 알킬 또는 저급 알콕시(저급)알킬을 가질 수 있는 몰포리노(저급)알케닐;
저급 알콕시카보닐을 가질 수 있는 (2- 또는 3-몰포리닐)(저급)알케닐;
저급 알콕시(저급)알킬을 가질 수 있는 피롤리디닐(저급)알키닐;
에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 스피로사이클로(저급)알킬, 저급 알콕시(저급)알킬, 하이드록시(저급)알킬, 카복시(저급)알킬, 디(저급 알킬)카바모일, 저급 알콕시카보닐 및 할로(저급)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있는 몰포리닐(저급)알키닐;
메틸 및 저급 알콕시(저급)알킬을 갖는 몰포리닐(저급)알키닐;
(디메틸몰포리노)(저급)알키닐; 또는
할로겐을 가질 수 있는 호모몰포리닐(저급)알키닐이다.
본 발명의 목적 화합물 I을 제조하기 위한 방법 1 내지 6을 하기에서 상세히 설명한다.
방법 1
목적 화합물 I 또는 그의 염은 화합물 II 또는 그의 이미노기에서의 반응성 유도체 또는 그의 염을 화합물 IV 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 II의 적합한 이미노기에서의 반응성 유도체는 화합물 II와 카보닐 화합물, 예를 들어, 알데하이드, 케톤 등과의 반응에 의해 형성되는 쉬프(Schiff) 염기 타입 이미노 또는 그의 토토머(tautomer) 엔아민 타입 이성체; 화합물 II와 실릴 화합물, 예를 들어, 비스(트리메틸실릴)아세트아마이드, 모노(트리메틸실릴)아세트아마이드, 비스(트리메틸실릴)우레아 등과의 반응에 의해 형성되는 실릴 유도체; 화합물 II와 포스포러스 트리클로라이드 또는 포스겐 등과의 반응에 의해 형성되는 유도체 등을 포함할 수 있다.
반응은 보통 통상의 용매, 예를 들어, 물, 알콜[예를 들어, 메탄올, 에탄올 등], 아세톤, 디옥센, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아마이드, 피리딘 또는 반응에 악영향을 주지 않는 다른 어떠한 유기 용매 내에서 수행한다. 이러한 통상의 용매는 또한 물과의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응은 또한 무기 또는 유기 염기, 예를 들어, 알칼리금속 카보네이트, 알칼리금속 비카보네이트, 트리(저급)알킬아민, 피리딘, N-(저급)알킬몰포린, N,N-디(저급)알킬벤질아민 등 존재 하에 수행할 수 있다.
반응 온도는 중요하지 않고, 반응은 통상 냉각 내지 가열하에서 수행한다.
방법 2
목적 화합물 Ib 또는 그의 염은 화합물 Ia 또는 그의 염을 환원 반응시켜 제조할 수 있다.
후에 언급되는 실시예 3에 기술된 방법 또는 그와 유사한 방법으로 반응을 수행할 수 있다.
방법 3
목적 화합물 Ic 또는 그의 염은 화합물 III 또는 그의 카복시기에서의 반응성 유도체 또는 그의 염을 화합물 V 또는 그의 아미노기에서의 반응성 유도체 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 III의 적합한 카복시기에서의 반응성 유도체는 산 할라이드, 산 무수물, 활성 아마이드, 활성 에스테르 등을 포함할 수 있다. 반응성 유도체의 적합한 예는 산 클로라이드; 산 아자이드; 산 무수물과 산, 예를 들어 치환된 포스포르산[예를 들어, 디알킬포스포르산, 페닐포스포르산, 디페닐포스포르산, 디벤질포스포르산, 할로겐화 포스포르산 등], 디알킬포스포러스산, 저급 알칸설폰산[예를 들어, 메탄설폰산, 에탄설폰산 등], 설퍼러스산, 티오설퍼산, 설퍼산, 지방족 카복실산[예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 피발산, 발레르산, 이소발레르산, 2-에틸부티르산, 트리클로로아세트산 등] 또는 방향족 카복실 산[예를 들어, 벤조산 등]과의 혼합물; 대칭 및 무수물; 이미다졸, 4-치환된 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸과의 활성 아마이드; 또는 활성 에스테르[예를 들어, 시아노메틸 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 디메틸이미노메틸 [(CH3)2N+=CH-] 에스테르, 비닐 에스테르, 프로파길 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메실페닐 에스테르, 페닐아조페닐 에스테르, 페닐 티오에스테르, p-니트로페닐 티오에스테르, p-크레실 티오에스테르, 카복시메틸 티오에스테르, 피라닐 에스테르, 피리딜 에스테르, 피페리딜 에스테르, 8-퀴놀릴 티오에스테르 등], 또는 N-하이드록시 화합물[예를 들어, N,N-디메틸하이드록실아민, 1-하이드록시-2-(1H)-피리돈, N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시프탈이미드, 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 등] 등과의 에스테르 등일 수 있다. 이러한 반응성 유도체는 사용될 화합물 III의 종류에 따라 이들로부터 임의로 선택할 수 있다.
반응은 보통 통상의 용매, 예를 들어, 물, 알콜[예를 들어, 메탄올, 에탄올 등], 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아마이드, 피리딘 또는 반응에 악영향을 주지 않는 다른 어떠한 유기 용매 내에서 수행한다. 이러한 통상의 용매는 또한 물과의 혼합물로 사용될 수 있다.
본 반응에서, 화합물 III이 유리 산 형태 또는 그의 염으로 사용되는 경우, 반응은 통상의 축합제(condensing agent), 예를 들어, N,N'-디클로로헥실카보디이미드; N-사이클로헥실-N'-몰포리노에틸카보디이미드; N-사이클로헥실-N'-(4-디에틸아미노사이클로헥실)카보디이미드; N,N'-디에틸카보디이미드; N,N'-디이소프로필카보디이미드; N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드; 펜타메틸렌케텐-N-사이클로헥실이민; 디페닐케텐-N-사이클로헥실이민; 에톡시아세틸렌; 1-알콕시-1-클로로에틸렌; 트리알킬 포스파이트; 에틸 폴리포스페이트, 이소프로필 폴리포스페이트; 포스포러스 옥시클로라이드(포스포릴 클로라이드); 포스포러스 트리클로라이드; 디페닐 포스포릴아자이드; 티에닐 클로라이드; 옥살릴 클로라이드; 저급 알킬 할로포르메이트[예를 들어, 에틸 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트 등]; 트리페닐포스핀; 2-에틸-7-하이드록시벤즈이속사졸륨 염; 2-에틸-5-(m-설포페닐)-이속사졸륨 하이드록사이드 분자내부 염; 1-(p-클로로벤젠설포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸; 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드; 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드; N,N-디메틸포름아마이드와 티오닐 클로라이드, 포스겐, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 포스포러스 옥시클로라이드 등과의 반응에 의해 제조되는 소위 빌스마이어(Vilsmeier) 시약 등 존재 하에서 수행하는 것이 바람직하다.
반응은 또한 무기 또는 유기 염기, 예를 들어, 알칼리금속카보네이트, 알칼리금속 비카보네이트, 트리(저급)알킬아민, 피리딘, N-(저급)알킬몰포린, N,N-디(저급)알킬벤질아민 등 존재 하에 수행할 수 있다.
반응 온도는 중요하지 않고, 반응은 통상 냉각 내지 가열하에서 수행한다.
방법 4
목적 화합물 Id 또는 그의 염은 화합물 VI 또는 그의 염을 화합물 VII 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
후에 언급되는 실시예 30에 기술된 방법 또는 그와 유사한 방법으로 반응을 수행할 수 있다.
방법 5
목적 화합물 Ie 또는 그의 염은 화합물 VIII 또는 그의 염을 화합물 IX 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
후에 언급되는 실시예 35에 기술된 방법 또는 그와 유사한 방법으로 반응을 수행할 수 있다.
반응 6
목적화합물 If 또는 그의 염은 화합물 X 또는 그의 염을 화합물 XI 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
후에 언급되는 실시예 8에 기술된 방법 또는 그와 유사한 방법으로 반응을 수행할 수 있다.
목적 화합물 I 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 약물학적 활성, 예를 들어, 타키키닌 길항작용, 특히 기질 P 길항작용, 뉴로기닌 A 길항작용 또는 뉴로키닌 B 길항작용을 가지며, 따라서 타키키닌-매개 질병, 특히, 기질 P-매개 질병, 예를 들어, 호흡성 질병, 예컨대, 천식, 기관지염(예를 들어, 만성 기관지염, 급성 기관지염 및 미만성(diffues) 범세기관지염 등), 비염, 기침, 객출(expectoration) 등;
안질환, 예를 들어, 결막염, 춘계결막염 등;
피부 질환, 예를 들어, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 두드러기, 및 다른 습진성 피부염 등;
염증 질환, 예를 들어, 류마티스성 관절염, 골관절염 등;
통증 또는 동통(예들 들어, 편두통, 두통, 군발성 두통(clust headache), 치통, 암 통증, 배부통(back pain), 신경통 등) 등의 치료 또는 예방에 유용하다.
또한, 본 발명의 목적 화합물 I 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 안질환, 예를 들어, 녹내장, 포도막염 등;
위장관 질병, 예를 들어, 궤양, 궤양성 대장염, 과민성 장 증후군, 음식 알러지 등;
염증성 질병, 예를 들어, 신장염 등;
순환계 질병, 예를 들어, 고혈압, 협심증, 심장 기능부전(cardiac failure), 혈전증, 레이노병(Raynaud's disease) 등;
간질; 경련성 마비; 빈뇨증; 방광염; 방광 배뇨근 반사항진; 요실금; 파킨슨병; 치매; 에이즈 관련 치매; 알츠하이머병; 다운 증후군; 헌팅톤무도병; 카르시노이드 증후군; 면역 증강 또는 억제 관련 장애; 헬리코박터 파일로리 또는 다른 나선형 우레아제-양성 그람-음성 박테리아에 의한 장애; 일광화상(sunburn); 혈관형성 또는 혈관형성에 의한 질병 등의 치료 또는 예방에 유용할 것으로 예상된다.
또한, 본 발명의 목적 화합물 I 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은
만성 폐색성 폐 질병, 특히 만성 폐기종; 홍채염; 증식성 유리체망막증; 건선; 염증성 장 질환, 특히 크론병; 간염; 동상, 화상, 대상포진 또는 당뇨병성 신경병의 표재성 통증; 과지질혈증에 수반하는 건통; 수술후, 특히 유방 절제술 후의 신경종; 질전정염; 혈액투석-관련 소양증; 편평태선; 인후두염; 기관지확장증; 진폐증; 백일해; 폐결핵; 낭포성 섬유증; 구토(예를 들어, 오심, 구역(retching), 구토(vomiting), 급성 구토, 지연 구토, 사전 구토, 수술후 오심 및 구토(PONV), 약물, 예를 들어, 암 화학요법제 등에 의해 유발된 급성 및/또는 지연 구토; 정신병, 특히 불안, 우울, 기분 변조 장애; 정신분열증; 탈수질 질병, 예를 들어, 다발성 경화증 및 근위축성 측삭경화증; 모르핀 감소 금단; 부종, 예를 들어, 열 상처에 의해 야기되는 부종; 소세포암, 특히 소세포폐암(SCLC); 과민증 장애, 예를 들어, 덩굴옻나무 과민증 장애; 섬유화성 및 콜라겐 질병, 예를 들어, 공피증 및 호산구성 간질증(fascioliasis); 반사 교감신경 디스트로피, 예를 들어, 견수증후군; 탐닉 장애, 예를 들어, 알콜중독증; 스트레스 관련 신체 장애; 류마티스성 질환, 예를 들어 결합조직염 등의 치료 또는 예방에 유용할 것으로 예상된다.
또한, 본 발명의 목적 화합물 I 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 중추신경계(CNS) 침투제이다.
치료 목적으로, 본 발명의 화합물 I 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 활성 성분으로서 상기 화합물 중 하나를 경구, 비경구, 국소를 포함하는 외부, 내부, 정맥내, 근육내, 흡입, 경비, 관절내, 척수내, 경기관(trantracheal) 또는 경안(transocular) 투여에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 유기 또는 무기 고형 또는 액상 부형제와의 혼합물로 포함하는 약제학적 제제 형태로 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 고형, 반-고형 또는 액제, 예를 들어, 캅셀제, 정제, 펠렛, 당의정, 산제, 과립제, 좌제, 연고제, 크림제, 로션제, 흡입제, 주사제, 카타플라스마제, 겔제, 테이프, 점안제, 용액, 시럽제, 에어로졸제, 현탁제, 유제 등일 수 있다. 원하는 경우, 이러한 제제에 보조 물질, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 완충제 및 첨가제로 통상적으로 사용되는 다른 것이 포함될 수 있다.
화합물 I의 용량은 환자의 연령 및 상태에 따라 다양하지만, 평균 1 회 약 0.1mg, 1mg, 10mg, 50mg, 100mg, 250mg, 500mg 및 1000mg 의 화합물 I의 투여량이 타키키닌-매개 질병, 예를 들어, 천식 등의 치료에 효과적이다. 일반적으로 0.1mg/개체 내지 약 1,000mg/개체의 양이 1일 투여될 수 있다.
목적 화합물 I 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 유용성을 나타내기 위해서, 본 발명의 일부 대표적인 화합물의 약물학적 시험 데이타를 하기에 나타내었다.
A. h-NK1수용체 결합 분석을 사용한, 중추신경계에 대한 NK1길항제 수송 효능의 평가
[I] 시험 방법
(1) 시험 화합물 투여 및 화합물의 뇌로부터의 추출
수컷 SD 래트에 시험 화합물(1mg/kg)을 포함하는 용액을 정맥내 주사하였다. 5분후, 동물을 에테르로 마취시키고, 방혈시키고, 상행대동맥을 통하여 20㎖의 식염수를 관류시켰다. 뇌를 신속히 제거하고, 무게를 달고, 4 vol. 빙냉 증류수 내에서 폴리토론(KINEMATICA)을 사용하여 균질화하였다. 시험 화합물을 추출하기 위하여, 500㎕의 균질액, 100㎕의 메탄올, 500㎕의 0.1N NaOH 및 4㎖의 에틸 아세테이트를 실온에서 10분간 진탕 혼합하였다. 유기 상(2.5㎖)을 3,000rpm에서 10분간 원심분리하여 회수하고, 건조시키고, 디메틸 설폭사이드에 용해시켰다.
(2) h-NK1수용체 결합 분석
(a) 조 CHO 세포 막 제조
h-NK1수용체를 영구히 발현하는 CHO 세포를 회수하고, 4℃에 완충액(0.25M 수크로스, 25mM 트리스-HCl(pH 7.4), 10mM MgCl2, 1mM EDTA, 5㎍/㎖ p-APMSF) 내에서 다운스(Dounce) 균질화기로 균질화하였다. 균질액을 원심분리하고(500 ×g, 10분), 펠렛을 동일한 완충액에서 재현탁하고, 균질화하고, 원심분리하였다. 두 상등액을 합하고, 원심분리하였다(100,000 ×g, 1시간), 이렇게 분리한 조 세포 막을 완충액(25mM 트리스-HCl(pH 7.4), 10mM MgCl2, 1mM EDTA, 5㎍/㎖ p-APMSF) 내에서 재현탁하고, -80℃에서 사용전까지 저장하였다.
(b) 제조한 막에의125I-BH-기질 P 결합
세포 막(6㎍/㎖)을 0.25㎖의 배지(50mM 트리스-HCl(pH 7.4), 5mM MnCl2, 20㎍/㎖ 키모스타틴, 40㎍/㎖ 바시트라신, 4㎍/㎖ 루펩틴, 5㎍/㎖ p-APMSF, 200㎍/㎖ BSA) 내에서 추출 화합물과 또는 추출 화합물 없이125I-BH-기질 P(0.1nM)와 22℃에서 90분간 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간 끝에, 내용물을 스카트론 세포 회수기를 사용하여 (사용하기 3시간 전에 0.1% 폴리에틸렌이민으로 전처리한)블루 매트 11740 필터를 통하여 신속히 여과하였다. 필터를 세척 완충액(50mM 트리스-HCl(pH 7.4), 5mM MnCl2)로 세척하였다. 방사활성을 자동 감마 계수기(Packard RIASTAR 5420A)를 사용하여 계수하였다. 제공한 모든 데이타는 3μM 비표지된 기질 P에 의해 대체될 수 있는 것으로 정의되는 특이적 결합이다.
[II] 시험 결과
하기 모든 시험 화합물은 1mg/kg 투여량에서 h-NK1수송체에 대한125I-BH-기질 P 결합에 대해 80% 이상의 저해율을 나타낸다.
시험 화합물 : 실시예 1-(1), 5-(2), 6-(1), 15, 16-(2), 17, 18, 22, 29, 30, 38, 40, 45, 56-(2), 68, 70-(1), 70-(2), 71-(1), 71-(3), 71-(5), 71-(6), 73-(2), 73-(3), 76-(1), 76-(3), 77, 78-(3), 78-(4), 79-(1), 79-(2), 80-(1), 80-(2), 80-(3), 80-(4), 80-(6), 80-(7), 81-(1), 81-(2), 81-(3), 81-(4), 81-(5), 81-(7), 81-(10), 82, 83-(2), 84, 85-(3), 89-(1), 89-(2), 90-(2), 90-(3), 90-(4), 90-(5) 및 90-(6)의 목적 화합물
B. 흰족제비(ferret)에서의 구토
[I] 시험 방법
사육된 성숙한 수컷 흰족제비(마샬 농장, 1.4 내지 2.2kg)에 각각 시험 화합물을 포함하는 용액을 정맥내 주사하였다. 30분 후, 위내 황산구리 (40mg/kg/㎖)를 투여하여 구토 반응(구역(retching), 구토(vomiting))을 유도하고, 이후 30분간 관찰하였다. 각각의 동물에 대해서 관찰된 구역 및 구토의 시간 및 횟수를 기록하였다. 각각의 동물을 최소한 10일 사이로 시험하였다.
[II] 시험 결과
하기 모든 시험 화합물은 1.0mg/kg 투여량에서 흰족제비의 구토의 100% 저해율을 나타낸다.
시험 화합물 : 실시예 4-(2), 26, 29, 40 및 41 의 목적 화합물
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 구체화하기 위한 목적으로 기술한다.
제조예 1
트리에틸아민(100㎖) 중의 3-브로모피리딘(6.25㎖), 프로파길 알콜 (4.9㎖), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.45g) 및 요오드화구리 (125mg)의 혼합물을 환류하에 1.5시간 교반하였다. 실온에서 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고, 필터상의 불용성 물질을 에틸아세테이트(약 200㎖)로 세척하였다. 여액 및 세척액을 배합하고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 용리액으로 헥산 및 에틸아세테이트의 혼합 용매를 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 모으고, 감압하에 증발시켜 3-(3-피리딜)-2-프로핀-1-올(7.9g)을 갈색의 결정으로 수득하였다.
제조예 2
하기 화합물을 제조예 1 과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) 4-(3-피리딜)-3-부틴-1-올
(2) 3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-프로핀-1-올
(3) 3-(4-메톡시피리딘-3-일)-2-프로핀-1-올
(4) 3-[6-(t-부톡시카보닐아미노)피리딘-3-일]-2-프로핀-1-올
제조예 3
티오닐 클로라이드(11.9g)을 실온에서 디클로로메탄 (266㎖) 중의 3-(3-피리딜)-2-프로핀-1-올(13.3g) 용액에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고, 디에틸 에테르로 세척하여 1-클로로-3-(3-피리딜)-2-프로핀 하이드로클로라이드(14.5g)을 갈색의 결정으로 수득하였다.
제조예 4
하기 화합물을 제조예 3 과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) 1-클로로-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-프로핀 하이드로클로라이드
(2) 1-클로로-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-2-프로핀 하이드로클로라이드
제조예 5
이소부틸 클로로포르메이트(4.4㎖)를 -18℃하에서 1,2-디메톡시에탄(50㎖) 중의 (E)-3-(3-피리딜)아크릴 산(5.0g) 및 N-메틸몰포린(4.05㎖) 현탁액에 적가하였다. 동일한 온도에서 0.5시간 교반한 후, 물(10㎖) 중의 소듐 보로하이드라이드 (1.86g) 용액을 혼합물에 동시에 가하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 헥산 및 에틸아세테이트의 혼합 용매를 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 모으고, 감압하에 증발시켜 (E)-3-(3-피리딜)-2-프로펜-1-올(1.0g)을 오일로 수득하였다.
제조예 6
메탄 설포닐 클로라이드(0.22㎖)를 -10℃하에서 디클로로메탄(5㎖) 중의 (E)-3-(3-피리딜)-2-프로펜-1-올(0.36g) 및 트리에틸아민(0.74㎖) 혼합물에 가하였다. 동일 온도에서 0.5시간 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 (E)-3-(3-피리딜)-2-프로펜-1-일 메탄설포네이트를 수득하였다.
더이상의 정제 없이 다음 단계에서 조 메실레이트를 사용하였다.
제조예 7
4-(3-피리딜)-2-부틴-1-일 메탄설포네이트를 제조예 6과 유사한 방법으로 수득하였다.
제조예 8
메탄올 중의 3-(3-피리딜)-2-프로필-1-올(300mg) 용액을 린들라(Lindlar) 촉매를 사용하여 대기압하에서 4시간 수소화하였다. 여과하여 촉매를 제거한 후, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 모으고, 감압하에 증발시켜 (Z)-3-(3-피리딜)-2-프로펜-1-올(50mg)을 오일로 수득하였다.
제조예 9
N,N-디메틸포름아마이드(30㎖) 중의 4-포르밀-1-메틸이미다졸(3.0g) 및 트리에틸포스포노아세테이트(6.3g) 혼합물을 빙냉하에 교반하였다. 몇 분 후, 소듐 하이드라이드(1.63g, 광유 중 60%)를 혼합물에 가하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 생성된 혼합물을 얼음물에 붓고, 수성 암모늄 아세테이트 용액으로 중화시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축하여 (E)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아크릴레이트 (4.63g)을 수득하였다.
제조예 10
테트라하이드로퓨란(100㎖) 중의 (E)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아크릴레이트(2.5g) 용액을 실온, 2기압하에서 10% 팔라듐 활성 탄소(0.2g)으로 수소화하였다. 셀라이트 패드로 여과하여 촉매를 제거한 후, 여액을 감압하에 농축시켜 에틸 3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로피오네이트(2.63g)을 수득하였다.
제조예 11
테트라하이드로퓨란(26㎖) 중의 에틸 3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로피오네이트(2.63g) 빙냉 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.55g)을 질소대기하에 조금씩 가하였다. 혼합물을 0.5시간 교반한 후, 물 및 15% 수성 수산화나트륨 용액을 연속하여 혼합물에 가하였다. 생성된 침전물을 셀라이트 패드로 여과하여 제거하고 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 용리액으로 디클로로메탄-메탄올(100:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-프로판올(940mg)을 수득하였다.
제조예 12
드라이아이스-아세톤 배스(bath)로 -65℃이하로 냉각된 디클로로메탄(10㎖) 중의 옥살릴 클로라이드(0.361㎖) 용액에 디클로로메탄(1㎖) 중의 디메틸 설폭사이드 (0.381㎖) 용액을 10분간 충분히 교반하면서 가하였다. -65℃ 이하에서 20분후, 디클로로메탄(2㎖) 중의 3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-프로판올 용액을 -65℃이하에서 10분간 혼합물에 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 20분간 및 -45℃ ~ -40℃에서 30분간 교반하였다. 트리에틸아민(1.0㎖)를 혼합물에 1분간 적가한 후, 30분간 교반하고, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 용리액으로 디클로로메탄-메탄올(20:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로판올(103mg)을 수득하였다.
제조예 13
하기 화합물을 제조예 12와 유사한 방법으로 수득하였다.
4-포르밀-1-(트리페닐메틸)피라졸
제조예 14
메탄올(140㎖) 및 물(10㎖) 중의 (3R)-4-벤질-3-(하이드록시메틸)몰포린 (13.67g) 용액에 암모늄 포르메이트(10.4g) 및 활성 탄소상의 팔라듐(50%, 1.4g)을 가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 3시간 교반하였다. 여과하여 불용성 물질을 제거한 후, 여액을 감압하에 농축하여 조(crude) 아민(16.3g)을 수득하였다. 테트라하이드로퓨란(160㎖) 중의 수득한 아민 용액에 트리에틸아민(32.2㎖) 및 디-t-부틸 디카보네이트(50.4g)를 0℃에서 가하였다. 실온에서 12시간 교반한 후, 혼합물을 물로 퀀칭(quenching)하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 조 오일을 수득하고, 용리액으로 에틸아세테이트 및 헥산(6:4)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (3R)-4-(t-부톡시카보닐)-3-(하이드록시메틸)몰포린 (8.64g)을 무색 고체로 수득하였다.
제조예 15
하기 화합물을 제조예 14와 유사한 방법으로 수득하였다.
(2R,2S)-4-(t-부톡시카보닐)-2-(하이드록시메틸)몰포린
제조에 16
하기 화합물을 제조예 12와 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (3S)-4-(t-부톡시카보닐)-3-포르밀몰포린
(2) (2R,2S)-4-(t-부톡시카보닐)-2-포르밀몰포린
제조예 17
하기 화합물을 제조예 9와 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) 에틸 (2E)-3-[(3R)-4-(t-부톡시카보닐)몰포린-3-일]아크릴레이트
(2) 에틸 (2E)-3-[(2R,2S)-(4-t-부톡시카보닐)몰포린-2-일]아크릴레이트
제조예 18
톨루엔(10㎖) 중의 에틸 (2E)-3-[(3R)-4-(t-부톡시카보닐)몰포린-3-일]아크릴레이트(1.0g) 용액에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔 중의 1.02M, 7.6㎖)를 -78℃ ~ -40℃에서 가하였다. 0℃에서 2시간 교반한 후, 혼합물을 메탄올 (1.2㎖)로 퀀칭하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 제거하고, 여액을 증발시키고, 용리액으로 에틸아세테이트 및 헥산(3:7 ~ 4:6)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (3R)-4-(t-부톡시카보닐)-3-[(E)-3-하이드록시-1-프로페닐]몰포린(0.71g)을 무색 오일로 수득하였다.
제조예 19
하기 화합물을 제조예 18과 유사한 방법으로 수득하였다.
(2R,2S)-4-(t-부톡시카보닐)-2-[(E)-3-하이드록시-1-프로페닐]몰포린
제조예 20
하기 화합물을 제조예 6과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (3R)-4-(t-부톡시카보닐)-3-[(E)-3-메탄설포닐옥시-1-프로페닐]몰포린
(2) (2R,2S)-4-(t-부톡시카보닐)-2-[(E)-3-메탄설포닐옥시-1-프로페닐]몰포린
제조예 21
1,2-디클로로에탄(10㎖) 중의 1-아미노-1-사이클로프로판메탄올 하이드로클로라이드(1.1g), 벤즈알데하이드(945mg) 및 트리에틸아민(1.24㎖) 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(5.66g)을 빙냉으로 5분간 가하였다. 실온에서 13시간 교반한 후, 혼합물을 수성 탄산수소나트륨 용액에 붓고, 몇 시간 교반하였다. 유기 층을 분리하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 1-(N-벤질아미노)-1-사이클로프로판메탄올(641mg)을 수득하였다.
제조예 22
하기 화합물을 제조예 19와 유사한 방법으로 수득하였다.
(2S)-2-(N-벤질아미노)-4-메틸-1-펜탄올
제조예 23
클로로아세틸 클로라이드(421mg)을 디클로로메탄(6㎖) 중의 1-(N-벤질아미노)-1-사이클로프로판메탄올(600mg) 및 분말 탄산칼륨(702mg) 혼합물에 빙냉으로 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 생성된 혼합물을 묽은 염산 및 염수로 연속하여 세척하고, 감압하에 농축하였다. t-부탄올(6㎖) 중의 상기 방법으로 수득한 오일 및 포타슘 t-부톡사이드(380mg) 혼합물을 2시간 환류하에 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 에틸아세테이트(10㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시키고, 에틸 아세테이트 용액을 묽은 황산 및 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 고체 4-벤질-5-옥소-7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥탄(695.3mg)을 수득하였다.
제조예 24
하기 화합물을 제조예 21과 유사한 방법으로 수득하였다.
(5S)-4-벤질-5-(2-메틸프로필)-3-몰포리논
제조예 25
테트라하이드로퓨란(8㎖) 중의 4-벤질-5-옥소-7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥탄 (695.3mg) 용액을 20분간 테트라하이드로퓨란(5㎖) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (112mg) 빙냉 현탁액에 적가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 질소 대기하에 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 소듐 플루오라이드(495mg)을 혼합물에 가하였다. 혼합물을 활발히 교반하고, 얼음욕으로 냉각하였다. 물(0.16㎖)을 그곳에 가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 오일을 수득하였다. 오일을 용리액으로 헥산 및 에틸아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 4-벤질-7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥탄(334.8mg)을 수득하였다. 에탄올(8㎖) 중의 4-벤질-7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥탄을 탄소상의 팔라듐 하이드록사이드로 대기압하에서 2시간 수소화하였다. 촉매를 여과하여 제거한 후, 여액을 에틸 아세테이트(2㎖) 중의 4N 염화수소로 처리하고, 감압하에 농축하여 7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥탄 하이드로클로라이드(81mg)을 수득하였다.
제조예 26
하기 화합물을 제조예 23과 유사한 방법으로 수득하였다.
(3S)-4-벤질-3-(2-메틸프로필)몰포린
제조예 27
하기 화합물을 제조예 23과 유사한 방법으로 수득하였다.
(3S)-3-(2-메틸프로필)몰포린 하이드로클로라이드
제조예 28
t-부탄올(100㎖) 중의 2-아미노-5-브로모피리딘(5.0g) 및 디-t-부틸 디카보네이트(6.39g) 용액을 실온에서 15시간 교반하였다. 생성된 현탁액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 용리액을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 모으고, 감압하에 농축하여 2-(t-부톡시카보닐아미노)-5-브로모피리딘(3.25g)을 수득하였다.
제조예 29
디클로로메탄(50㎖) 중의 (2R)-4-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-2-(3,4-디메틸벤질)피페라진(5.03g) 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(1.51㎖)를 0℃에서 천천히 가하고, 혼합물을 교반하에 환류하면서 가열하였다. 5.5시간 후, 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 메탄올(20㎖)에 용해시키고, 0.5시간 환류시켰다. 용매 제거 후, 생성된 잔류물을 이소프로필 에테르로 분쇄하여 (2R)-1-(3,5-디클로로벤조일)-2-(3,4-디메틸벤질)피페라진 하이드로클로라이드(4.84g)를 수득하였다.
제조예 30
하기 화합물을 제조예 29와 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-1-(3,5-디클로로벤조일)-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]피페라진 하이드로클로라이드
(2) (2R)-1-(3,5-디클로로벤조일)-2-(2-나프틸메틸)피페라진 하이드로클로라이드
(3) (2R)-1-(3,5-디클로로벤조일)-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진 디하이드로클로라이드
(4) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(2-나프틸메틸)피페라진 하이드로클로라이드
제조예 31
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(2-나프틸메틸)피페라진 푸마레이트(2g)을 10% 수성 수산화나트륨 용액(14㎖) 및 디클로로메탄(14㎖)으로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. N,N-디메틸포름아마이드(15㎖) 중의 상기 방법으로 수득한 유리 피페라진 유도체, 탄산칼륨(0.76g) 및 1,4-디클로로-2-부틴(0.43㎖) 혼합물을 실온에서 4.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(75㎖)에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 톨루엔 및 에틸아세테이트(10:1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-(4-디클로로-2-부티닐)-2-(2-나프틸메틸)피페라진(1.18g)을 수득하였다.
실시예 1
(1) N,N-디메틸포름아마이드(5㎖) 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]피페라진(0.67g), 1-클로로-3-(3-피리딜)-2-프로핀 하이드로클로라이드(0.3g) 및 탄산칼륨(0.52g) 혼합물을 50℃에서 5시간 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[3-(3-피리딜)-2-프로피닐]피페라진(0.25g)을 시럽으로 수득하였다.
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[3-(3-피리딜)-2-프로피닐]피페라진을 에틸아세테이트 중의 4N 염산으로 처리하여 하기 화합물을 제조하였다.
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[3-(3-피리딜)-2-프로피닐]피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 2
하기 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-프로피닐]피페라진 디하이드로클로라이드
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-프로피닐]피페라진 디하이드로클로라이드
(3) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[3-(2-피리딜)-2-프로피닐]피페라진
실시예 3
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[3-(2-피리딜)-2-프로피닐]피페라진 디하이드로클로라이드(0.2g)을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 유리화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올(10㎖)에 용해시키고, 용액을 활성 탄소상의 10% 팔라듐(50mg)으로 실온에서 2-3기압하에 수소화하였다. 여과하여 촉매를 제거한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 용액 중의 4N 염화수소로 처리하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[3-(2-피리딜)프로필]피페라진 디하이드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 4
(1) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[3-(3-피리딜)프로필]피페라진 디하이드로클로라이드
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[3-(2-피리딜)프로필]피페라진 디하이드로클로라이드
(3) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[4-(3-피리딜)부틸]피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 5
(1) 메탄설포닐 클로라이드(0.094㎖)을 -10℃하에서 디클로로메탄(2㎖) 중의 (Z)-3-(3-피리딜)-2-프로펜-1-올(0.15g) 및 트리에틸아민(0.2㎖) 혼합물에 가하였다. 동일 온도에서 0.5시간 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 수득한 메실레이트를 아세토니트릴(10㎖) 및 N,N-디메틸포름아마이드(2㎖) 혼합 용매 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]피페라진 (0.5g), 분말 탄산칼륨(0.61g) 및 촉매량의 요오드화칼륨 혼합물에 가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 1.5시간 교반하고 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 용리액으로 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합 용매를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 모으고, 감압하에 증발시켜 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[(Z)-3-(3-피리딜)-2-프로페닐]피페라진(0.49g)을 시럽으로 수득하였다.
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[(Z)-3-(3-피리딜)-2-프로페닐]피페라진을 에틸아세테이트 중의 4N 염화 수소로 처리하여 하기 화합물을 제조하였다.
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[(Z)-3-(3-피리딜)-2-프로페닐]피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 6
하기 화합물을 실시예 5와 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[(E)-3-(3-피리딜)-2-프로페닐]피페라진 디하이드로클로라이드
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[4-(3-피리딜)-3-부티닐]피페라진
(3) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[3-(1H-피라졸-1-일)프로필]피페라진 하이드로클로라이드
실시예 7
하기 화합물을 실시예 5-(2)와 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[3-(2-피리딜)-2-프로피닐]피페라진 디하이드로클로라이드
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[4-(3-피리딜)-3-부티닐]피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 8
건조 N,N-디메틸포름아마이드(5㎖) 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-(4-클로로-2-부티닐]피페라진(0.25g), (R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘(0.10g), 탄산칼륨 (0.25g) 및 요오드화칼륨(10mg) 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, 에틸아세테이트 용액 중의 4N 염화수소로 처리하여 [(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[4-(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리디노]-2-부티닐]피페라진 디하이드로클로라이드(0.19g)을 수득하였다.
실시예 9
디클로로메탄(80㎖) 중의 3,5-디클로로벤조산(2.6g), (3R)-1-벤질-3-(3,4-디메틸벤질)피페라진 디하이드로클로라이드(5.0g), 및 트리에틸아민(8.54㎖) 혼합물에 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(3.83g)을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시켰다. 에틸아세테이트 용액을 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 용리액으로 헥산-에틸아세테이트(10:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (2R)-4-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-2-(3,4-디메틸벤질)피페라진(5.58g)을 수득하였다.
실시예 10
하기 화합물을 실시예 9와 유사한 방법으로 수득하였다.
(2R)-4-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진
실시예 11
디클로로메탄(60㎖) 중의 (3R)-1-벤질-3-(2-나프틸메틸)피페라진(3.23g) 및 트리에틸아민(4.3㎖) 용액에 디클로로메탄(10㎖) 중의 3,5-디클로로벤조일 클로라이드(6.0g) 용액을 0℃에서 가하였다. 실온에서 3시간 교반한 후, 혼합물을 물로 퀀칭시키고, 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 디클로로메탄 및 헥산 혼합물로 분쇄하여 (2R)-4-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-2-(2-나프틸메틸)피페라진을 수득하였다.
실시예 12
하기 화합물을 실시예 11과 유사한 방법으로 수득하였다.
(2R)-4-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]피페라진
실시예 13
하기 화합물을 실시예 1-(1)과 유사한 방법으로 수득하였다.
(2R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일)-2-(2-나프틸메틸)-4-[3-(3-피리딜)-2-프로피닐]피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 14
(1) 린들라 촉매(Pd-CaCo3-PbO) (86mg)을 메탄올(20㎖) 중의 (2R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일)-2-(2-나프틸메틸)-4-[3-(3-피리딜)-2-프로피닐]피페라진 용액에 가하였다. 혼합물을 25℃에서 수소하에 2시간 교반하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 생성된 잔류물을 헥산 및 에틸아세테이트 혼합 용리액을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하였다. 먼저 용출되는 분획을 모으고, 감압하에 농축하고, 에틸아세테이트 중의 4N 염화수소로 처리하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(2-나프틸메틸)-4-[(2Z)-3-(3-피리딜)-2-프로페닐]피페라진 디하이드로클로라이드를 수득하였다.
(2) 나중에 용출되는 분획을 모으고, 감압하에 농축하고, 에틸아세테이트 중의 4N 염화수소로 처리하여 (2R)-1-[(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(2-나프틸메틸)-4-[3-(3-피리딜)프로필]피페라진 디하이드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 15
건조 아세토니트릴(4.0㎖) 중의 (2R)-1-(3,5-디클로로벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)피페라진 하이드로클로라이드(400mg) 및 4-(4-클로로-2-부티닐)몰포린 하이드로클로라이드(223mg) 혼합물을 50℃에서 분말 탄산칼륨(534mg) 및 요오드화 칼륨(32mg) 존재하에 교반하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 필터상의 불용성 물질을 아세토니트릴로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 용리액으로 에틸아세테이트 및 메탄올(10:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 생성물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 에틸아세테이트 중의 4N 염화수소로 처리하여 (2R)-1-(3,5-디클로로벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-(4-몰포리노-2-부티닐)피페라진 디하이드로클로라이드(221mg)을 수득하였다.
실시예 16
하기 화합물을 실시예 15와 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-1-(3,5-디클로로벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-(4-티오몰포리노-2-부티닐)피페라진 디하이드로클로라이드
(2) (2R)-1-(3,5-디클로로벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[(E)-4-몰포리노-2-부테닐)피페라진 디하이드로클로라이드
(3) (2R)-1-(3,5-디클로로벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-(4-티오몰포리노-2-부티닐)피페라진 디하이드로클로라이드
(4) (2R)-1-(3,5-디클로로벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-(4-몰포리노-2-부티닐)피페라진 디하이드로클로라이드
(5) (2R)-1-(3,5-디클로로벤조일]-2-(2-나프틸메틸)-4-(4-티오몰포리노-2-부티닐)피페라진 디하이드로클로라이드
(6) (2R)-1-(3,5-디클로로벤조일]-2-(2-나프틸메틸)-4-(4-몰포리노-2-부티닐)피페라진 디하이드로클로라이드
(7) (2R)-1-(3,5-디클로로벤조일]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-4-(4-티오몰포리노-2-부티닐)피페라진 디하이드로클로라이드
(8) (2R)-1-(3,5-디클로로벤조일]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-4-(4-몰포리노-2-부티닐)피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 17
건조된 아세토니트릴(3㎖) 중의 (2R)-1-(3,5-디클로로벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)피페라진 하이드로클로라이드(300mg), 3-브로모-1-프로판올(121mg), 탄산칼륨 (251mg) 및 요오드화칼륨(24mg) 혼합물을 50℃에서 10시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 용리액으로 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (2R)-1-(3,5-디클로로벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-(3-하이드록시프로필)피페라진을 시럽으로 수득하였다. 메탄설포닐 클로라이드(58mg)을 디클로로메탄(4㎖) 중의 상기 방법으로 수득한 알콜(210mg) 및 트리에틸아민(97.6mg) 의 빙냉 용액에 1.5시간 가하였다. 1시간 교반 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 대응하는 메실레이트를 수득하였다. 메탄올(4㎖) 중의 상기 방법으로 수득한 메실레이트, 4-아미노몰포린(59.1mg) 및 트리에틸아민(73.2mg) 혼합물을 4시간 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 용리액으로 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, 에틸아세테이트 용액 중의 4N 염화수소로 처리하여 (2R)-1-(3,5-디클로로벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-(N-몰포리노-3-아미노프로필)피페라진 디하이드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 18
질소 대기 하에, 디클로로메탄(6㎖) 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)피페라진(315mg) 및 3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로판알(98mg) 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(225mg)를 가하고, 실온에서 교반하였다. 4시간 후, 수성 탄산수소나트륨 용액을 혼합물에 가하고, 혼합물을 몇 분간 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 용리액으로 디클로로메탄-메탄올(10:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고 에틸아세테이트 용액 중의 4N 염화수소로 처리하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]피페라진 디하이드로클로라이드(187.1mg)를 수득하였다.
실시예 19
N,N-디메틸포름아마이드(2㎖) 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)피페라진(500mg), 2-(2-클로로에톡시)에탄올(168mg), 탄산칼륨(233mg) 및 요오드화칼륨(56mg) 혼합물을 50℃에서 17시간, 60℃에서 13시간 및 70℃에서 1시간 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 물사이에서 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 생성된 잔류물을 용리액으로 디클로로메탄-메탄올(10:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]피페라진(359mg)을 수득하였다.
실시예 20
디클로로메탄(3㎖) 중의 옥살릴 클로라이드(151mg)의 교반된 용액에 디클로로메탄(0.25㎖) 중의 디메틸설폭사이드(123mg) 용액을 -78℃에서 질소 대기 하에 적가하였다. 15분 후, (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]피페라진(317mg)을 동일 온도에서 가하였다. 15분 후, 생성된 혼합물을 -45℃에서 1시간 교반하였다. 트리에틸아민(446mg)을 -45℃에서 가하고, 전체를 0℃에서 20분간 교반하고, 암모늄 클로라이드 수성 용액(2㎖)로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 생성된 잔류물을 용리액으로 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[2-(포르밀메톡시)에틸]피페라진(171mg)을 수득하였다.
실시예 21
디클로로메탄(5㎖) 중의 3,3-디메틸몰포린 하이드로클로라이드(63mg) 및 트리에틸아민(42mg)의 교반된 혼합물에 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[2-(포르밀메톡시)에틸]피페라진(200mg) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(120mg)을 실온에서 가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 교반하고, 수성 탄산수소나트륨 용액으로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 용리액으로 디클로로메탄-메탄올 (10:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, 에틸아세테이트 중의 4N 염화수소로 처리하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[2-[2-(3,3-디메틸몰포리노)에톡시)에틸]피페라진 디하이드로클로라이드 (193mg)을 분말로 수득하였다.
실시예 22
하기 화합물을 실시예 21과 유사한 방법으로 수득하였다.
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[2-(2-몰포리노에톡시)에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 23
메탄올(5㎖) 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-(3-메틸설포닐옥시프로필)피페라진(250mg), 4-아미노티오몰포린 (90mg) 및 탄산나트륨(180mg) 혼합물을 환류 온도에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 아세테이트-메탄올(10:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트(3㎖) 중의 4N 염화수소로 처리하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일] -2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[3-(티오몰포리노아미노)프로필]피페라진 디하이드로클로라이드(62mg)을 분말로 수득하였다.
실시예 24
메탄올(5㎖) 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-(2-메틸설포닐옥시에틸)피페라진(200mg), 3-하이드록시메틸피페리딘 (44mg) 및 트리에틸아민(73mg) 혼합물을 환류 온도에서 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트(30㎖) 및 물(10㎖) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 용리액으로 디클로로메탄-메탄올(10:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, 에틸아세테이트(0.2㎖) 중의 4N 염화수소로 처리하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[2-(3-하이드록시메틸피페리디노)에틸]피페라진 디하이드로클로라이드(85mg)을 수득하였다.
실시예 25
N,N-디메틸포름아마이드(10㎖) 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-(4-클로로-2-부티닐)-2-(2-나프틸메틸)피페라진(600mg), 3,3-디메틸몰포린 하이드로클로라이드(197mg) 및 탄산칼륨(420mg) 혼합물을 실온에서 요오드화칼륨(10mg) 존재 하에 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (50㎖) 및 물(100㎖) 사이에서 분배하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸아세테이트-헥산 (10:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 생성물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 에틸아세테이트 중의 4N 염화수소로 처리하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]-2-(2-나프틸메틸)피페라진 디하이드로클로라이드(360mg)을 수득하였다.
실시에 26
아세트 산 무수물(209mg)을 포름산(94mg)에 가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 30분간 가열하고, (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[3-(몰포리노아미노)프로필]피페라진(200mg)을 실온에서 가하였다. 전체를 밤새 교반하고, 감압하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 에틸아세테이트(0.2㎖) 중의 4N 염화수소로 처리하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[(3-(N-포르밀몰포리노아미노)프로필]피페라진 하이드로클로라이드(112mg)을 수득하였다.
실시예 27
1,2-디클로로에탄(80㎖) 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)피페라진(3.71g) 및 4-포르밀-1-(트리페닐메틸)피라졸(3.66g) 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(2.86g)을 가하였다. 실온에서 3시간 교반한 후, 수성 탄산수소나트륨 용액을 혼합물에 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄(40㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(30㎖) 및 아니솔(15㎖) 혼합물에 가하였다. 실온에서 7.5시간 교반한 후, 혼합물을 10% 수산화나트륨(150㎖) 및 수성 탄산수소나트륨으로 퀀칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 수성 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 에틸아세테이트 및 헥산(3:7)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-(4-피라졸릴메틸)피페라진(2.84g)을 수득하였다.
실시예 28
탄산칼륨(158mg) 및 2-브로모에탄올(0.045㎖)을 실온에서 N,N-디메틸포름아마이드 (3㎖) 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-(4-피라졸릴메틸)피페라진(300mg) 용액에 교반하면서 가하였다. 100℃에서 5시간 교반 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 에틸아세테이트 및 헥산(3:7)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피(300㎖)로 정제하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]피페라진(255.2mg)을 수득하였다.
실시예 29
에틸 아세테이트(2㎖) 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]피페라진(152mg) 용액에 트리에틸아민(0.048㎖) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.027㎖)를 가하였다. 10분간 교반한 후, 혼합물을 물로 퀀칭시키고, 에틸아세테이트로 추출하엿다. 합한 추출물을 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 N,N-디메틸포름아마이드(2㎖)에 용해시키고, 몰포린(0.028㎖), 탄산칼륨(74mg) 및 요오드화칼륨(13mg)을 가하였다. 70℃에서 6시간 교반한 후, 혼합물을 물로 퀀칭시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 실온에서 에틸아세테이트(0.2㎖) 중의 4N 염화수소로 처리하였다. 혼합물에 헥산을 가하고, 여과하고, 감압하여 건조시켜 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[[1-(2-몰포리노에틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]피페라진 디하이드로클로라이드 (188.7mg)을 고체로 수득하였다.
실시예 30
아세토니트릴(2㎖) 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-(4-클로로-2-부티닐)-2-(2-나프틸메틸)피페라진(200mg), 3-(아미노메틸)피리딘(47mg), 및 트리에틸아민(0.08㎖) 용액을 환류하에 3시간 교반하고, 감압하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 용리액으로 디클로로메탄-메탄올(30:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 오일을 에틸아세테이트에 용해시키고, 에틸아세테이트 중의 4N 염화수소 용액으로 처리하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-(3-피리딜메틸아미노)-2-부티닐]-2-(2-나프틸메틸)피페라진 트리하이드로클로라이드(60mg)을 수득하였다.
실시예 31
건조 N,N-디메틸포름아마이드(5㎖) 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-(4-클로로-2-부티닐)-2-(2-나프틸메틸)피페라진(300mg), 시스-2,6-디메틸몰포린(94mg) 및 분말 탄산칼륨(210mg) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 잔류물을 용리액으로 에틸아세테이트 및 헥산(4:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 생성물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 에틸아세테이트 중의 4N 염화수소로 처리하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-(시스-2,6-디메틸몰포리노)-2-부티닐]-2-(2-나프틸메틸)피페라진 디하이드로클로라이드(170mg)을 수득하였다.
실시예 32
하기 화합물을 실시예 31과 유사한 방법으로 수득하였다.
1,3-[비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-(2-메틸티아졸-4-일)메틸]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]피페라진 하이드로클로라이드
실시예 33
디메틸포름아마이드(10㎖) 중의 (2R)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)피페라진(943mg) 및 탄산칼륨(880mg)의 교반된 혼합물에 프로파길 브로마이드(0.2㎖)을 실온에서 가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물(100㎖)에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 용리액으로 헥산 및 에틸아세테이트(5:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-프로파길피페라진(1.09g)을 오일로 수득하였다.
실시예 34
디옥산(3㎖) 중의 (2R)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-프로파길피페라진(286mg), (3S)-3-이소프로필몰포린 하이드로클로라이드 (118mg) 및 N,N-디이소프로필아민(92mg) 혼합물을 실온에서 교반하였다. 파라포름알데하이드(22mg) 및 염화구리(I)(10mg)을 가하고, 전체를 30분간 교반하고, 80℃에서 4시간 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 용리액으로 헥산 및 에틸아세테이트(1:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 생성물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 에틸아세테이트 중의 4N 염화수소로 처리하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-((3S)-3-이소프로필몰포리노)-2-부티닐]-2-(3,4-디메틸벤질)피페라진 디하이드로클로라이드(190mg)을 수득하였다.
실시예 35
건조 N,N-디메틸포름아마이드(1㎖) 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-(4-클로로-2-부테닐]-2-(3,4-디메틸벤질)피페라진(150mg), (3S)-3-이소프로필몰포린 하이드로클로라이드(47mg) 및 분말 탄산칼륨(117mg) 혼합물을 50℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10㎖)에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 잔류물을 용리액으로 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 생성물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 에틸아세테이트 중의 4N 염화수소로 처리하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-((3S)-3-이소프로필몰포리노)-2-부테닐]-2-(3,4-디메틸벤질)피페라진 디하이드로클로라이드(110mg)을 수득하였다.
실시예 36
N,N-디메틸포름아마이드(1㎖) 중의 (2R)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[2-((3R,3S)-3-하이드록시메틸피페리디노)에틸]피페라진(133mg)의 교반된 용액에 60% 소듐 하이드라이드(109mg)을 빙-염 배스(ice-salt bath) 온도에서 가하였다. N,N-디메틸포름아마이드(0.5㎖) 중의 에틸 요오다이드 (53mg)를 가하고, 전체를 15분간 교반하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20㎖)에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 감압하에서 농축하였다. 수득한 잔류물을 용리액으로 디클로로메탄 및 메탄올(10:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 생성물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 에틸아세테이트 중의 4N 염화수소로 처리하여 (2R)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[2-((3R,3S)-3-에톡시메틸피페리디노)에틸]피페라진 디하이드로클로라이드(101mg)을 수득하였다.
실시예 37
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-(2-하이드록시에틸)피페라진을 메탄설포닐 클로라이드로 처리하여 필수적인 메실레이트를 제조하였다. 메탄올(1㎖) 중의 메실레이트(200mg) 및 4-하이드록시메틸피페리딘 하이드로클로라이드(66mg) 혼합물을 탄산칼륨(150mg) 존재 하에 환류, 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 용리액으로 디클로로메탄 및 메탄올(5:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 생성물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 에틸아세테이트 중의 4N 염화수소로 처리하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(4-하이드록시메틸피페리디노)에틸]-2-(3,4-디메틸벤질)피페라진 디하이드로클로라이드(32mg)을 수득하였다.
실시예 38
건조 N,N-디메틸포름아마이드(1㎖) 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-(4-클로로-2-부티닐]-2-(3,4-디메틸벤질)피페라진(150mg), (3S)-3-에틸몰포린 하이드로클로라이드(47mg) 및 분말 탄산칼륨(117mg) 혼합물을 50℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10㎖)에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 잔류물을 용리액으로 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 생성물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 에틸아세테이트 중의 4N 염화수소로 처리하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-((3S)-3-에틸몰포리노)-2-부티닐]-2-(3,4-디메틸벤질)피페라진 디하이드로클로라이드(177mg)을 수득하였다.
실시예 39
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-(2-하이드록시에틸)피페라진(150mg)을 메탄설포닐 클로라이드(37mg)로 처리하여 필수적인 메실레이트를 제조하였다. N,N-디메틸포름아마이드(1㎖) 중의 메실레이트 및 (3S)-3-에틸몰포린 하이드로클로라이드(51mg) 혼합물을 탄산칼륨(85mg) 존재 하에 50℃에서 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물(10㎖)에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 잔류물을 용리액으로 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 생성물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 에틸아세테이트 중의 4N 염화수소로 처리하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-((3S)-3-에틸몰포리노)에틸]-2-(3,4-디메틸벤질)피페라진 디하이드로클로라이드(45mg)을 수득하였다.
실시예 40
건조 메탄올(5㎖) 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-(2-메틸설포닐옥시에틸)-2-(2-나프틸메틸)피페라진(200mg), 3-(N-메틸아미노메틸)피리딘 디하이드로클로라이드(73mg) 및 트리에틸아민(120mg) 혼합물을 4시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 생성된 잔류물을 에틸아세테이트 및 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에서 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 용리액으로 에틸아세테이트 및 메탄올(10:1) 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 오일성 생성물을 수득하고, 이를 에틸아세테이트(0.5㎖) 중의 4N 염화수소로 처리하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-[(N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노]에틸]-2-(2-나프틸메틸)피페라진 디하이드로클로라이드(78mg)을 수득하였다.
실시예 41
하기 화합물을 실시예 40과 유사한 방법으로 수득하였다.
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[2-[N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 42
테트라하이드로퓨란(10㎖) 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일] -2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[N-(1-피페라지닐)카바모일-메틸]피페라진 디하이드로클로라이드(500mg) 및 트리에틸아민 (302mg)의 교반된 혼합물에 테트라하이드로퓨란(2㎖) 중의 벤질 4-브로모부타노에이트(192mg) 용액을 실온에서 24시간 가하였다. 출발 물질 일부가 남았을 때, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물에 벤질 4-브로모부타노에이트(192mg), 탄산칼륨(310mg) 및 N,N-디메틸포름아마이드(2㎖)를 가하였다. 전체를 실온에서 7시간 교반하고, 에틸아세테이트로 희석하고, 여과하였다. 여액을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 용리액으로 에틸아세테이트 및 메탄올(5:1) 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[N-[4-(3-벤질옥시카보닐프로필)피페라진-1-일]카바모일메틸]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]피페라진(296mg)을 수득하였다.
실시예 43
물(2.5㎖) 및 에탄올(25㎖) 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[N-[4-(3-벤질옥시카보닐프로필)피페라진-1-일]카바모일메틸]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]피페라진(1.3g), 암모늄 포르메이트(265mg) 및 활성 탄소상의 10% 팔라듐(130mg)을 70℃에서 질소 대기하에 교반하면서 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 생성물을 에틸에테르로 분쇄하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[N-[4-(3-카복시프로필)피페라진-1-일]카바모일메틸]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]피페라진(1.19g)을 분말로 수득하였다.
실시예 44
하기 화합물을 실시예 5-(1)과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[(2E)-3-[(3R)-4-(t-부톡시카보닐)몰포린-3-일]-2-프로페닐]-2-(3,4-디메틸벤질)피페라진
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[(2E)-3-[(2R,2S)-4-(t-부톡시카보닐)몰포린-2-일]-2-프로페닐]-2-(3,4-디메틸벤질)피페라진
실시예 45
에틸아세테이트(13㎖) 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[(2E)-3-[(3R)-4-(t-부톡시카보닐)몰포린-3-일]-2-프로페닐]-2-(3,4-디메틸벤질)피페라진(1.36g) 용액을 에틸아세테이트(3.12㎖) 중의 4N 염화수소로 실온에서 18시간 및 40℃에서 5시간 처리하였다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고, 감압하에서 건조시켜 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[(2E)-3-[(3R)-3-몰포리닐]-2-프로페닐]피페라진 디하이드로클로라이드(1.11g)을 수득하였다.
실시예 46
N,N-디메틸포름아마이드(7.5㎖) 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-(4-피라졸릴메틸)피페라진(500mg) 및 t-부틸 브로모아세테이트(225mg) 용액에 탄산칼륨(390mg)을 가하고 혼합물을 60℃에서 7시간 교반하였다. 물을 혼합물에 가하고, 생성된 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 용리액으로 에틸아세테이트 및 헥산(1:1) 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[[1-(t-부톡시카보닐메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸-2-(3,4-디메틸벤질)피페라진을 오일로 수득하였다.
실시예 47
디클로로메탄(2.5㎖) 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[[1-(t-부톡시카보닐메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]-2-(3,4-디메틸벤질)피페라진(425mg) 용액을 트리플루오로아세트산(2.5㎖)로 실온에서 1시간 처리하였다. 혼합물을 수성 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 pH 7.4로 조정하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올(9:1) 혼합물로 세척하고, 용액을 감압하에 증발시키고, 용리액으로 메탄올 및 클로로포름(1:9) 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, 이어서 에틸아세테이트, 이소프로필에테르 및 헥산으로부터 결정화하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[[1-(카복시메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸-2-(3,4-디메틸벤질)피페라진(395mg)을 흰색 분말로 수득하였다.
실시예 48
테트라하이드로퓨란(1㎖) 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[[1-(카복시메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸-2-(3,4-디메틸벤질)피페라진(120mg) 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(176mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(240mg) 및 몰포린(0.11㎖)을 실온에서 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 퀀칭시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 메탄올 및 에틸아세테이트(1:9) 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 조 오일(76.7㎖)를 수득하였다. 오일을 에틸아세테이트(0.7㎖)에 용해시키고, 에틸아세테이트(0.15㎖) 중의 4N 염화수소로 실온에서 처리하였다. 이소프로필 에테르를 가한 후, 생성된 침전물을 여과하고, 감압하에 건조시켜 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[[1-(몰포리노카복시메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]피페라진 하이드로클로라이드(40mg)을 분말로 수득하였다.
실시예 49
하기 화합물을 실시예 34와 유사한 방법으로 수득하였다.
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[4-[(3S)-3-(2-메틸프로필)몰포리노]-2-부티닐]피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 50
하기 화합물을 실시예 31과 유사한 방법으로 수득하였다.
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[4-(7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-일]-2-부티닐]피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 51
하기 화합물을 실시예 1-(1)과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[3-(4-메톡시피리딘-3-일)-2-프로피닐]피페라진
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[3-(4-메톡시피리딘-3-일)-2-프로피닐]피페라진
실시예 52
하기 화합물을 실시예 5-(2)과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[3-(4-메톡시피리딘-3-일)-2-프로피닐]피페라진 디하이드로클로라이드
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[3-(4-메톡시피리딘-3-일)-2-프로피닐]피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 53
하기 화합물을 실시예 3과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[3-(4-메톡시피리딘-3-일)프로필]피페라진 디하이드로클로라이드
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[3-(4-메톡시피리딘-3-일)-2-프로필]피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 54
디클로로메탄(5㎖) 중의 실시예 5-(1)과 유사한 방법으로 제조한 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[3-[6-(t-부톡시카보닐아미노)피리딘-3-일)-2-프로피닐]피페라진(127mg) 및 트리플루오로아세트산 (5㎖) 용액을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 수득한 시럽을 에틸아세테이트에 용해시키고, 에틸아세테이트 중의 4N 염화수소로 처리하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-프로피닐]피페라진 디하이드로클로라이드(80mg)을 수득하였다.
실시에 55
하기 화합물을 실시예 54와 유사한 방법으로 수득하였다.
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-프로피닐]피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 56
하기 화합물을 실시예 5와 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(2-나프틸메틸)-4-[3-(2-피리딜)-2-프로피닐]피페라진
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[(2E)-3-(3-피리딜)-2-프로페닐]피페라진 디하이드로클로라이드
(3) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[(2Z)-3-(3-피리딜)-2-프로페닐]피페라진 디하이드로클로라이드
(4) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[4-(2-피리딜)-3-부티닐]피페라진
실시예 57
하기 화합물을 실시예 5와 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로필]피페라진 디하이드로클로라이드
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로필]피페라진 디하이드로클로라이드
(3) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(2-나프틸메틸)-4-[3-(2-피리딜)프로필]피페라진 디하이드로클로라이드
(4) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[4-(2-피리딜)부틸]피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 58
N,N-디메틸포름아마이드(5㎖) 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]피페라진(0.83g), 메틸 α-브로모페닐아세테이트 (0.42g), 탄산칼륨(1.0g) 혼합물을 50℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 침전물을 여과하여 모았다. 침전물을 용리액으로 디클로로메탄 및 에틸아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 부분입체이성체, 메틸 (2R,2S)-2-[(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]피페라진-4-일]-2-페닐아세테이트(1.00g)을 수득하였다.
실시예 59
메탄올(5㎖) 중의 부분입체이성체, 메틸 (2R,2S)-2-[(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]피페라진-4-일]-2-페닐아세테이트(360mg) 및 1N 수산화나트륨(1.5㎖) 용액을 50℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 수성 용액이 될 때가지 농축하였다. 용액을 물로 희석하고, 용액을 묽은 염산으로 산성화하고(약 pH 5), 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 부분입체이성체, (2R,2S)-2-[(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]피페라진-4-일]-2-페닐아세트산(0.33g) 혼합물을 수득하였다.
실시예 60
이소부틸 클로로포르메이트(0.116㎖)를 부분입체이성체, (2R,2S)-2-[(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]피페라진-4-일]-2-페닐아세트산(0.5g) 및 N-메틸몰포린(0.103㎖) 혼합물의 현탁액에 적가하였다. 동일 온도에서 30분간 교반한 후, 물(0.5㎖) 중의 소듐 보로하이드라이드(32mg) 용액을 혼합물에 동시에 가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 1N 수산화나트륨 용액을 혼합물에 가하고, 전체를 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 묽은 염산으로 중화시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합 용리액을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 모으고, 감압하에 증발시켜 부분입체이성체, (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[(1R,1S)-1-페닐-2-하이드록시에틸]피페라진(0.42g)을 수득하였다.
실시예 61
메탄설포닐 클로라이드(0.058㎖)를 디클로로메탄(10㎖) 중의 부분입체이성체, (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[(1R, 1S)-1-페닐-2-하이드록시에틸]피페라진(0.36g) 및 트리에틸아민(0.16㎖) 혼합물 용액에 -18℃하에서 가하였다. 동일 온도에서 30분간 교반한 후, 추가로 메탄설포닐 클로라이드(0.058㎖) 및 트리에틸아민(0.16㎖)를 혼합물에 가하였다. 동일 온도에서 30분간 더 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 대응하는 메실레이트를 수득하였다. 1,4-디옥산 중의 메실레이트 및 몰포린(0.4㎖) 혼합물을 50℃에서 3시간 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 시럽을 수득하고, 이를 물 및 에틸아세테이트 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 부분입체이성체의 조 혼합물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합 용리액을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 먼저 용출되는 분획을 모으고, 감압하에 증발시키고, 에틸아세테이트 중의 4N 염화수소로 처리하여 부분입체이성체 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸] -4-[(1R 또는 1S)-1-페닐-2-몰포리노에틸]피페라진 디하이드로클로라이드를 수득하였다.
나중에 용출되는 분획을 모으고, 감압하에 증발시키고, 에틸아세테이트 중의 4N 염화수소로 처리하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[(1S 또는 1R)-1-페닐-2-몰포리노에틸]피페라진 디하이드로클로라이드의 부분입체이성체를 수득하였다.
실시예 62
하기 화합물을 실시예 45와 유사한 방법으로 수득하였다.
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[3-[(2R,2S)-2-몰포리닐]-2-프로페닐]피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 63
테트라하이드로퓨란(2.5㎖) 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)피페라진(500mg) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(1.5㎕)을 질소 대기하에 교반하면서 -30℃로 냉각하였다. 온도를 -20 ∼ -40℃로 유지하면서 10분 동안 혼합물에 아크롤레인(90%, 0.225㎖)를 첨가한 후, 생성된 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 6시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증발시킨 후, 생성된 잔류물을 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카겔크로마토그래피하여 오일로서 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-(2-포르밀에틸)피페라진 (332mg)을 수득하였다.
실시예 64
디클로로메탄(5㎖)중의 4-아미노-3,3-디메틸몰포린 디하이드로클로라이드 (122mg)의 교반 혼합물에 빙욕 온도에서 트리에틸아민(61mg)을 가하였다. 디클로로메탄(2㎖)중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-(2-포르밀에틸)피페라진(150mg)의 용액을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카겔크로마토그래피한 후, 목적 생성물을 에틸 아세테이트 중에서 4N 염화수소로 처리하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[3-(3,3-디메틸몰포리노이미노)프로필]피페라진 디하이드로클로라이드(122mg)을 수득하였다.
실시예 65
디클로로메탄(5㎖)중의 4-아미노호모몰포린 디하이드로클로라이드(100mg)의 교반 혼합물에 빙욕 온도에서 트리에틸아민(107mg)을 가하였다. 디클로로메탄(2㎖)중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-(2-포르밀에틸)피페라진(200mg)의 용액을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카겔크로마토그래피하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[3-(호모몰포리노이미노)프로필]피페라진(110mg) 및 중간체를 수득하였다. 이 화합물을 메탄올(5㎖)에 용해시키고, 소듐 보로하이드라이드(17mg)을 빙욕 온도에서 가하였다. 2시간 후, 추가로 소듐 보로하이드라이드(40mg)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 생성된 잔류물을 용리액으로 디클로로메탄 및 메탄올(50:1) 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, 이를 에틸아세테이트에 용해시키고, 에틸아세테이트 중의 4N 염화수소로 처리하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[3-(호모몰포리노아미노)프로필]피페라진 디하이드로클로라이드(66mg)을 수득하였다.
제조예 32
디-t-부틸 디카보네이트(29.4g)를 테트라하이드로퓨란(900㎖)중의 (2R)-2-(3,4-디메틸벤질)-4-벤질피페라진 디하이드로클로라이드(45.0g) 및 트리에틸아민 (59.6㎖) 혼합물에 빙냉하에 가하였다. 동일 온도에서 3시간 교반한 후, 실온에서 9시간 교반을 계속하였다. 혼합물을 빙수(1ℓ)에 붓고, 에틸아세테이트(2.5ℓ)로 추출하였다. 추출물을 1N 염산 및 염수로 연속하여 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 (2R)-4-벤질-1-t-부톡시카보닐-1-(3,4-디메틸벤질)피페라진 (49.6g)을 조 오일로 수득하였다.
제조예 33
메탄올(730㎖) 중의 (2R)-4-벤질-1-t-부톡시카보닐-2-(3,4-디메틸벤질)피페라진(48.5g)을 20% 팔라듐 하이드록사이드-탄소(0.3g)으로 실온에서 대기압하에 수소화하였다. 여과하여 촉매를 제거한 후, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올(10:1) 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 모으고, 감압하에 증발시켜 (2R)-1-t-부톡시카보닐-2-(3,4-디메틸벤질)피페라진(33.7g) 오일을 수득하였다.
제조예 34
N,N-디메틸포름아마이드(145㎖)중의 (2R)-1-t-부톡시카보닐-2-(3,4-디메틸벤질)피페라진(29.0g), 3,3-디메틸-4-(4-클로로-2-부티닐)몰포리닌 하이드로클로라이드(22.7g), 탄산 칼륨(39.5g) 및 요오드화 칼륨(1.58g)의 혼합물을 실온에서 2 시간, 이어서 53℃에서 3시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨후, 혼합물을 빙수(1.2ℓ)에 붓고, 에틸 아세테이트(1.2ℓ)로 추출하였다. 추출물을 물(1ℓ)로 세척하고, 1N 염산(190㎖)으로 재추출하였다. 산성 수성층을 분리하고, 용액의 pH를 1N 수산화나트륨으로 10으로 만들었다. 알칼리성 용액을 에틸 아세테이트(1.1ℓ)로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하며, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 오일로서 (2R)-1-t-부톡시카보닐-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]-피페라진(43.1g)을 수득하였다.
제조예 35
에틸 아세테이트중의 4N 염화수소 용액을 에탄올(120㎖)중의 (2R)-1-t-부톡시카보닐-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]-피페라진(40.0g)의 용액에 실온에서 가하고, 전체를 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(500㎖)와 탄산 칼륨 용액사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(300㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하여 황산 나트륨으로 건조시켜 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 n-헥산과 에틸 아세테이트(3;1)의 혼합된 용매를 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 모으고, 감압하에서 증발시키며, 에틸 아세테이트중의 4N 염화수소로 처리하여 (3R)-3-(3,4-디메틸벤질)-1-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]피페라진 트리하이드로클로라이드(37.7g)을 수득하였다.
제조예 36
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(0.22㎖)를 디클로로메탄(10㎖)중의 (3R)-3-(3,4-디메틸벤질)-1-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]-피페라진 트리하이드로클로라이드(0.48g) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조산(0.27g), 1-하이드록시벤조트리아졸(0.15g) 및 트리에틸아민(0.35㎖)의 혼합물에 5분에 걸쳐 가하였다. 실온에서 2 시간 교반한후, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 메탄올 (40:1)의 혼합된 용매를 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 직접적으로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 모으고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트중의 4N 염화수소로 처리하고, 아세톤과 물의 혼합물로부터 재결정화시켜 무색 결정의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]-피페라진 디하이드로클로라이드(525g)를 수득하였다.
제조예 37
3,3-디메틸몰포린 하이드로클로라이드(5.3g)을 N,N-디메틸포름아마이드(100㎖)중의 1,4-디클로로-2-부틴(6.9㎖) 및 탄산 칼륨(9.8g)의 혼합물에 1 시간에 걸쳐 소량씩 가하였다. 20시간 교반한 후, 혼합물을 빙수(200㎖)에 붓고 이소프로필 에테르(100㎖)로 2회 추출하였다. 추출물을 염수(100㎖)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 n-헥산과 에틸 아세테이트의 혼합된 용매(4;1)를 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 모으고, 감압하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트중의 4N 염화수소로 처리하여 갈색 분말의 3,3-디메틸-4-(4-클로로-2-부티닐)몰포리닌 하이드로클로라이드(5.32g)을 수득하였다.
제조예 38
N,N-디메틸포름아마이드(300㎖)중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)피페라진(3.0g), 프로파길 브로마이드(0.84g) 및 탄산 칼륨(1.17g)의 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키며, 감압하에서 증발시켜, 시럽으로서 (2R)-1-[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-(2-프로피닐)피페라진(3.80g)을 수득하였다.
제조예 39
1,4-디옥산(5㎖)중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-(2-프로피닐)피페라진(0.49g), 3,3-디메틸몰포린 하이드로클로라이드 (0.185g), 파라포름알데하이드(62mg), 디이소프로필에틸아민(0.21㎖), 및 요오드화 구리(I)(20mg)의 혼합물을 70℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 증발에 의해 용매를 제거한후, 잔류물을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합된 용매(40:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 모으고, 감압하에서 증발시켜 시럽의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]-피페라진(0.45g)을 수득하였다.
그의 하이드로클로라이드
제조예 40
1,4-디옥산중의 37% 수성 포름알데하이드(0.21g), (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-피페라진(0.75g), 프로파길 알콜(0.11㎖), 황산 구리(II) 5수화물(copper(II) sulfate pentahydrate)(1.3mg) 및 요오드화 칼륨(2.8㎖)의 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨후, 혼합물을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합된 용매(4:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 모으고 감압하에서 증발시켜 시럽으로서 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-(4-하이드록시-2-부티닐)피페라진(0.78g)을 수득하였다.
제조예 41
하기 화합물을 실시예 39와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]-피페라진
제조예 42
N,N-디메틸포름아마이드(300㎖)중의 3,3-디메틸몰포린 하이드로클로라이드 (30.0g), 프로파길 브로마이드(16.4㎖) 및 탄산 칼륨(63g)의 혼합물을 45 - 48℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨후, 혼합물을 빙수(800㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(500㎖)로 2회 추출하였다. 추출물을 염수(400㎖)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과하였다. 여액을 얼음-냉각하에서 에틸 아세테이트(98㎖)중의 4N 염화수소로 처리하였다. 용액을 감압하에서 농축하여 조 고형물을 얻고, 이를 여과에 위해 모으고, 이소프로필 에테르로 세척하여 갈색 결정의 3,3-디메틸-4-(2-프로피닐)몰포린 하이드로클로라이드(35g)을 수득하였다.
제조예 43
1,4-디옥산(0.7㎖)중의 3,3-디메틸-4-(2-프로피닐)몰포린 하이드로클로라이드(0.24g), 37% 수성 포름알데하이드(0.16㎖), (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)피페라진(0.57g), 황산 구리(II) 5수화물 및 요오드화 칼륨(20mg)의 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨후, 혼합물을 빙수에 붓고, 수성 혼합물을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 알칼리성으로 만들었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합된 용매(40:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 모으고 감압하에서 증발시켜 에틸 아세테이트 용액중의 4N 염화수소로 처리하였다. 생성된 혼합물을 감압하에서 증발시켜 잔류물을 아세톤 및 물의 혼합물로부터 재결정화시켜 무색 결정의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[4-(3,3-디메틸-몰포리노)-2-부티닐]피페라진 디하이드로클로라이드(0.64g)을 수득하였다.
제조예 44
하기 화합물을 제조예 1과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
(1) 3-[2-(4-메톡시)피리딜]-2-프로핀-1-올
(2) 3-[2-(4-메톡시카보닐)피리딜]-2-프로핀-1-올
제조예 45
(1) 건조 테트라하이드로퓨란(40㎖)중의 클로로피라진(1.14g) 및 [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]니켈(II) 클로라이드(106mg)의 교반된 용액에 질소 대기하에서 5℃에서 15분에 걸쳐 3,4-메틸렌디옥시벤질 마그네슘 클로라이드(테트라하이드로퓨란중의 0.6 M, 29㎖) 용액을 가하였다. 5℃에서 1 시간 교반한후, 3N 염산을 질소 대기하에서 천천히 가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하여 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 보통의 후처리를 하고, n-헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물(10:1-4:1)을 사용하여 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 무색 오일로서 2-(3,4-메틸렌디옥시벤질)피라진(454mg)을 수득하였다.
(2) 건조 테트라하이드로퓨란(12㎖)중의 2-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-피라진 (317mg)의 교반된 용액에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액(n-헥산중의 0.95 M, 15.6㎖)을 질소 대기하에서 5℃에서 가하였다. 5℃에서 1 시간 동안 교반한후, 혼합물에 가스 방출이 멈출때 까지 포화 황산 나트륨 용액을 첨가했다. 불용성 물질을 셀라이트Ｒ를 통해 여과하여 제거하고, 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 에틸 아세테이트중의 4N 염화수소로 처리하여 분말로서 2-(3,4-메틸렌디옥시-벤질)피페라진 디하이드로클로라이드(125mg)를 수득하였다.
제조예 46
(1) 테트라하이드로퓨란(50㎖)중의 4-브로모-2-메틸벤조산(10.75g)의 교반된 용액에 보란테트라하이드로퓨란 복합체(테트라하이드로퓨란 중의 1M, 150㎖)을 질소 대기하에서 5℃에서 주사기에 의해 가하고, 혼합물을 18시간동안 환류하에 가열하였다. 냉각 후, 물(50㎖) 및 탄산칼륨(20g)을 5℃에서 용액에 가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 4-브로모-2-메틸벤질 알콜(9.55g)을 수득하였다. 이 화합물을 더 이상의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) t-부틸클로로디페닐실란(13.06g) 및 이미다졸(9.7g)을 5℃에서 N,N-디메틸포름아마이드(80㎖) 중의 4-브로모-2-메틸벤질 알콜(9.55g) 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 가온되게 하고, 18시간 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 무색 오일로서 1-브로모-4-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-3-메틸벤젠(20.5g)을 수득하였다.
(3) 테트라하이드로퓨란(30㎖)중의 1-브로모-4-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-3-메틸벤젠(2.19g)의 교반된 용액에 헥산중의 1.6 M 부틸리튬(4.69㎖)을 질소 대기하에서 -78℃에서 주사기에 의해 가하였다. -78℃에서 30분간 교반한후, N,N-디메틸포름아마이드(1.16㎖)를 상기 용액에 -78℃에서 가하고, 이어서 혼합물을 1.5 시간에 걸쳐 5℃로 가온되게 하였다. 포화 암모늄 클로라이드 용액(10㎖)을 혼합물에 가하고, 유기층을 분리하여, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하여 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 무색 오일로서 4-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-3-메틸벤즈알데하이드(1.90g)을 수득하였다.
(4) N,N-디메틸포름아마이드(10㎖) 및 t-부탄올(10㎖)중의 4-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-3-메틸벤즈알데하이드(1.94g) 및 1,4-디아세틸-2,5-피페라진디온 (991mg)의 교반된 혼합물에 칼륨 t-부톡사이드(561mg)를 5℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 물(300㎖)에 붓고 실온에서 18시간 동안 교반을 계속하였다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고, 물 및 이소프로필 에테르로 세척하고, 감압하에서 건조시켜 분말로서 1-아세틸-3-(4-t-부틸디페닐실릴옥시메틸-3-메틸페닐)메틸렌-2,5-피페라진디온(1.88g)을 수득하였다.
(5) 메탄올(300㎖)중의 1-아세틸-3-(4-t-부틸디페닐실릴옥시메틸-3-메틸페닐)메틸렌-2,5-피페라진디온(6.3g) 용액을 10% 팔라듐-탄소(50% 습식)상에서 대기압하에서 4시간 동안 수소화시켰다. 여과에 의해 촉매를 제거한후, 여액에 히드라진 일수화물(721mg)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 이소프로필 에테르(200㎖)와 n-헥산(400㎖)의 혼합물로 분쇄하고, 침전물을 여과에 의해 모으며, 이소프로필 에테르로 세척하여 조 생성물을 수득하였다. 이를 용리액으로서 에틸 아세테이트와, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(15;1)로 사용하여 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 분말로서 3-(4-t-부틸디페닐실릴옥시메틸-3-메틸벤질)-2,5-피페라진디온(4.67g)을 수득하였다.
(6) 테트라하이드로퓨란(40㎖) 및 1,2-디메톡시에탄 (40㎖)의 혼합물중의 3-(4-t-부틸디페닐실릴옥시메틸-3-메틸벤질)-2,5-피페라진디온(1.46g)의 교반된 용액에 질소 대기하에서 5℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(683mg)를 가하고, 혼합물을 환류하에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각후, 반응 혼합물을 물(1.5㎖), 15% 수산화 나트륨 용액(1.5㎖), 및 물(4.5㎖)을 연속적으로 가하여 퀀칭시켰다. 불용성 물질을 셀라이트R를 통해 여과하여 제거하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 오일을 얻고, 이를 디클로로메탄 및 메탄올(50:1 - 20:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 플래쉬 컬럼크로마토그래피로 정제함으로써 분말로서 1,4-비스(벤질옥시카보닐)-2-(4-하이드록시메틸-3-메틸벤질)피페라진 (242mg)을 수득하였다.
(7) 메탄올(5㎖)중의 1,4-비스(벤질옥시카보닐)-2-(4-하이드록시메틸-3-메틸벤질)피페라진 (6.3g)의 용액을 10% 팔라듐-탄소(50% 습식, 22mg)상에서 대기압하에서 6시간 동안 수소화시켰다. 여과에 의해 촉매를 제거한후, 여액을 에틸 아세테이트중의 4N 염화수소로 처리하고 감압하에서 농축하여 분말로서 2-(4-하이드록시메틸-3-메틸벤질)피페라진 디하이드로클로라이드(96mg)를 수득하였다.
제조예 47
(1) 하기 화합물을 제조예 46-(4)와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
1-아세틸-3-[1,4-벤조디옥산-6-일)메틸렌]-2,5-피페라진디온
(2) 하기 화합물을 제조예 46-(5)와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
3-{(1,4-벤조디옥산-6-일)메틸]-2,5-피페라진디온
(3) 테트라하이드로퓨란(100㎖)중의 3-[(1,4-벤조디옥산-6-일)메틸]-2,5-피페라진디온(564mg)의 교반된 현탁액에 보란-테트라하이드로퓨란 복합체(테트라하이드로퓨란중의 1M, 21㎖)를 실온에서 질소 대기하에서 주사기에 의해 가하고, 혼합물을 환류하에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 아세트산중의 12% 브롬화 수소 (10㎖)에 서서히 가하였다. 혼합물에 n-헥산(100㎖)을 가하고, 전체를 5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 감압하에서 건조시켜 분말로서 2-[(1,4-벤조디옥산-6-일)메틸]피페라진 디하이드로브로마이드(831mg)을 수득하였다.
제조예 48
(1) 하기 화합물을 제조예 46-(4)와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
1-아세틸-3-[(4-메톡시-3-메틸페닐)메틸렌]-2,5-피페라진디온
(2) 하기 화합물을 제조예 46-(5)와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
3-(4-메톡시-3-메틸벤질)-2,5-피페라진디온
(3) 하기 화합물을 제조예 47-(3)과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
2-(4-메톡시-3-메틸벤질)피페라진 디하이드로브로마이드
제조예 49
(1) 하기 화합물을 제조예 46-(4)와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
1-아세틸-3-[(2,3-디메톡시페닐)메틸렌]-2,5-피페라진디온
(2) 테트라하이드로퓨란(120㎖) 및 메탄올(80㎖)의 혼합된 용매중의 1-아세틸-3-[(2,3-디메톡시페닐)메틸렌]-2,5-피페라진디온(2.40g)의 용액을 10% 팔라듐-탄소(50% 습식, 0.55g)을 사용하여 대기압하에서 3시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의하여 제거하고, 여액을 감압하에서 농축하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모아 회색 고형물의 1-아세틸-3-(2,3-디메톡시벤질)-2,5-피페라진디온 (2.55g)을 수득하였다.
(3) 테트라하이드로퓨란(38㎖)중의 1-아세틸-3-(2,3-디메톡시벤질)-2,5-피페라진디온(2.49g)의 현탁액에 실온에서 히드라진 일수화물(0.43㎖)을 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고 테트라하이드로퓨란으로 세척하여 3-(2,3-디메톡시벤질)-2,5-피페라진디온의 분말(1.04g)을 수득하였다.
(4) 테트라하이드로퓨란(50㎖) 및 1,2-디메톡시에탄(50㎖)의 혼합된 용매중의 3-(2,3-디메톡시벤질)-2,5-피페라진디온(1.26g)의 현탁액을 60℃에서 교반하면서 가열하고, 그에 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.905g)를 주의깊게 일부분씩 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 교반하면서 3시간 동안 가열한후, 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.20g) 및 테트라하이드로퓨란(30㎖)를 다시 그에 가하고, 현탁액을 동일한 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 빙수로 냉각한후, 혼합물을 물(1.3㎖), 15% 수성 수산화 나트륨(1.3㎖), 물(3.8㎖)를 연속적으로 가하여 퀀칭시키고 전체를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여액을 황산 나트륨으로 건조시키며, 감압하에서 증발시켜 연황색 오일로서 2-(2,3-디메톡시벤질)피페라진(0.97g)을 수득하였다.
(5) 디클로로메탄(3.0㎖)중의 벤질옥시카보닐 클로라이드(0.59g) 용액을 얼음 냉각하에서 5℃ 미만에서 5분에 걸쳐 디클로로메탄(18㎖)중의 2-(2,3-디메톡시벤질)피페라진(0.91g) 및 트리에틸아민(0.64㎖)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 15분간 교반하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한후, 혼합물을 물(40㎖) 및 디클로로메탄(25㎖)의 혼합된 용매에 붓고, 전체를 탄산 수소 나트륨 수용액으로 pH 9로 조정하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하며, 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합된 용매(40:1)을 사용하여 실리카 겔(20g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 모으고, 감압하에서 증발시켜 무색 오일로서 1-(벤질옥시카보닐)-3-(2,3-디메톡시벤질)피페라진(0.68g)을 수득하였다.
제조예 50
메탄올(20㎖)중의 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-(벤질옥시카보닐)-2-(2,3-디메톡시벤질)피페라진(0.81g)의 용액을 10% 팔라듐-탄소(50% 습식, 0.30g)상에서 실온에서 대기압하에서 90분간 수소화시켰다. 여과에 의해 촉매를 제거한후, 여액을 감압하에서 증발시켜 무색 오일의 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(2,3-디메톡시벤질)피페라진(0.64g)을 수득하였다.
제조예 51
(1) 하기 화합물을 제조예 46-(4)과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
1-아세틸-3-[(1H-인돌-2-일)메틸렌]-2,5-피페라진디온
(2) 하기 화합물을 제조예 49-(2)와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
1-아세틸-3-[(1H-인돌-2-일)메틸]-2,5-피페라진디온
(3) 하기 화합물을 제조예 49-(3)과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
3-[(1H-인돌-2-일)메틸]-2,5-피페라진디온
(4) 하기 화합물을 제조예 49-(4)와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
2-[(1H-인돌-2-일)메틸]피페라진
(5) 하기 화합물을 제조예 49-(5)와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
1-(벤질옥시카보닐)-3-[(1H-인돌-2-일)메틸]-피페라진
제조예 52
하기 화합물을 제조예 50과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-2-일)-메틸]피페라진
제조예 53
(1) 하기 화합물을 제조예 46-(4)와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
1-아세틸-3-(3-메톡시페닐)메틸렌-2,5-피페라진디온
(2) 하기 화합물을 제조예 49-(2)와 유사한 방법에 따라 수득하였다
1-아세틸-3-(3-메톡시벤질)-2,5-피페라진디온
(3) 하기 화합물을 제조예 49-(3)과 유사한 방법에 따라 수득하였다
3-(3-메톡시벤질)-2,5-피페라진디온
(4) 하기 화합물을 제조예 49-(4)와 유사한 방법에 따라 수득하였다
2-(3-메톡시벤질)피페라진
(5) 테트라하이드로퓨란(20㎖)중의 디-t-부틸 디카보네이트(1.99g)의 용액을 빙수 냉각하면서 테트라하이드로퓨란(19㎖)중의 2-(3-메톡시벤질) 피페라진(1.88g) 및 트리에틸아민(1.90㎖)의 혼합물에 적가하였다. 1 시간 동안 교반한후, 에틸 아세테이트(100㎖) 및 물(50㎖)을 혼합물에 가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하며, 황산 나트륨으로 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(40:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 2-(3-메톡시벤질)-4-(t-부톡시카보닐)-피페라진(1.18g)을 오일로서 수득하였다.
(6) 하기 화합물을 실시예 86과 유사한 방법에 따라 수득하였다
1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-t-부톡시카보닐-2-(3-메톡시벤질)피페라진
(7) 하기 화합물을 제조예 35와 유사한 방법에 따라 수득하였다
1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3-메톡시벤질)-피페라진 하이드로클로라이드
제조예 54
(1) 3,4-디메틸벤질 클로라이드(10.2g) 및 디에틸 아세트아미도말로네이트 (14.3g)을 에탄올중의 소듐 에톡사이드(4.94g)의 용액에 연속적으로 첨가했다. 혼합물을 환류하에서 2 시간 동안 교반하고 셀라이트R를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜 결정을 수득하고, 이를 여과에 의해 모으고 이소프로필 에테르로 세척하여, 무색 결정의 디에틸 2-아세틸아미노-2-(3,4-디메틸벤질)말로네이트 (11.8g)을 수득하였다.
(2) 디에틸 2-아세틸아미노-2-(3,4-디메틸벤질)말로네이트 (13. 8g) 및 수산화 칼륨(2.76g)을 에탄올(138㎖) 및 물(138㎖)의 혼합된 용액에 용해시키고, 용액을 환류하에서 8.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한후, 용액을 감압하에서 농축시키고, 생성된 수용액을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 pH 10으로 조정하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 세척하고, 묽은 염산으로 산성화시켜, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 N-아세틸-3,4-디메틸-DL-페닐 알라닌(5.42g)의 결정을 수득하였다.
(3) N-아세틸-3,4-디메틸페닐-DL-알라닌(498.0g)을 1N 수산화 나트륨(2.12ℓ)과 물 (2.49ℓ)의 혼합물에 용해시켰다. 이염화 코발트 6수화물(Cobalt dichloride hexahydrate)(2.49g) 및 아실라제(Acylase Amano 15000, 24.9g)를 상기 용액에 가하고, 반응 혼합물의 pH를 1N 수산화 나트륨으로 7.5로 조정하면서 혼합물을 37℃에서 20시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고 물로 세척하여(500㎖ x 2) L-3,4-디메틸페닐알라닌(120.7g)의 결정을 수득하였다. 여액의 pH를 수성 묽은 염산으로 1로 조정하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 증발시켜 고형물인 N-아세틸-3,4-디메틸페닐-D-알라닌(160.72g)을 수득하였다.
(4) 진한 염산(50㎖)와 아세트산(50㎖)의 혼합물중의 N-아세틸-3,4-디메틸페닐-D-알라닌(5.0g)의 용액을 환류하에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨후, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고 에틸 아세테이트로 세척하여 무색 결정의 3,4-디메틸페닐-D-알라닌 하이드로클로라이드(3.75g)를 수득하였다.
(5) 티오닐 클로라이드(5.4㎖)를 빙염 배스 냉각하면서 5℃ 미만에서 메탄올(60㎖)에 적가하고 동일한 온도에서 10분간 교반을 계속하였다. 3,4-디메틸페닐-D-알라닌 하이드로클로라이드(5.0g)을 혼합물에 소량씩 -15℃에서 20분에 걸쳐 가하고, 전체를 실온에서 6시간 동안 교반하고, 감압하에서 증발시켰다. 생성된 고형물을 이소프로필 에테르로 분쇄하여 무색 결정의 3,4-디메틸페닐-D-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(5.10g)을 수득하였다.
(6) 탄산 칼륨(5.45g)을 디클로로메탄과 물의 혼합된 용매중의 3,4-디메틸페닐-D-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(4.81g)의 혼합물에 얼음-냉각하면서 소량씩 첨가했다. 클로로아세틸 클로라이드(2.20㎖)를 5℃미만에서 10분에 걸쳐 혼합물에 가하고, 전체를 30분간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하며, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 오일로서 메틸 (2R)-2-(2-클로로아세틸아미노)-3-(3,4-디메틸페닐)-프로피오네이트(6.01g)를 수득하였다.
(7) 벤질아민(5.4㎖) 및 탄산 칼륨(4.08g)을 N,N-디메틸포름아마이드(25㎖)중의 메틸 (2R)-2-(2-클로로아세틸아미노)-3-(3,4-디메틸페닐)프로피오네이트 (5.33g)의 용액에 20℃에서 연속적으로 첨가했다. 35℃에서, 3 시간 교반한후, 혼합물을 빙수(40㎖)와 디클로로메탄(40㎖)의 혼합물에 부었다. 혼합물의 pH를 진한 염산(약 1.4㎖)으로 pH 6으로 조정한후, 유기층을 분리하고, 염수(20㎖)로 세척하며, 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 n-헥산으로 분쇄하고 여과하여 무색 분말의 (3R)-1-벤질-3-(3,4-디메틸벤질)-2,5-피페라진디온 (1.51g)을 수득하였다. 여액을 감압하에서 증발시켜 오일로서 메틸 (2R)-2-[(2-벤질아미노아세틸)아미노]-3-(3,4-디메틸페닐)프로피오네이트(5.67g)를 수득했다.
(8) 이소프로필 알콜(8.8㎖)중의 메틸 (2R)-2-[(2-벤질아미노아세틸)아미노] -3-(3,4-디메틸페닐)프로피오네이트(2.5g) 및 아세트산 (0.2㎖)의 혼합물을 환류하에서 5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨후, 이소프로필 에테르를 혼합물에 가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 이소프로필 에테르로 세척하여 무색 결정의 (3R)-1-벤질-3-(3,4-디메틸벤질)-2,5-피페라진디온(1.26g)을 수득하였다.
(9) 하기 화합물을 제조예 49-(4)와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
(3R)-1-벤질-3-(3,4-디메틸벤질)피페라진
그의 하이드로클로라이드
(10) 하기 화합물을 실시예 86과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-벤질피페라진
(11) 메탄올(11.8㎖), 물(5.9㎖) 및 테트라하이드로퓨란(10㎖)의 혼합된 용매중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-벤질피페라진(2.94g), 암모늄 포르메이트(1.74g) 및 10% 팔라듐-탄소(0.58g)의 혼합물을 질소 대기하에서 50℃에서 5.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트R패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시켰다. 용액을 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고 푸마르산(468mg)으로 처리하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-피페라진의 무색 분말 푸마르산 염(1:1)(0.24g)을 수득하였다.
제조예 55
(1) 벤즈알데하이드(17.4㎖)를 메탄올(200㎖)중의 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(20g)의 용액에 0℃에서 적가하고, 전체를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로하이드라이드(11.5g)을 0℃에서 일부분씩 그에 가하고, 혼합물을 10분간 교반하였다. 1N 수산화 나트륨 용액 및 에틸 아세테이트를 가하고, 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜, 진공에서 증발시켜 2-벤질아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(28.54g)을 수득하였다.
(2) 클로로아세틸 클로라이드(14.0㎖)를 디클로로메탄(150㎖) 및 물(150㎖)중의 2-벤질아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(28.5g), 탄산칼륨(30.3g)의 혼합물에 0℃에서 적가하고, 전체를 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 물, 1N 염산 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 t-부탄올(400㎖)에 용해시키고, 용액에 칼륨 t-부톡사이드(16.38g)를 일부분씩 가하고, 전체를 30분간 환류시켰다. 냉각후, 용매를 증발에 의해 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물을 그에 첨가했다. 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합물(1:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피하여 4-벤질-5-하이드록시메틸-5-메틸-3-몰포리논(10.89g)을 수득하였다.
(3) 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드(톨루엔중의 3.46 M; 42㎖)를 톨루엔(100㎖) 중의 4-벤질-5-하이드록시메틸-5-메틸-3-몰포리논(10.77g)의 용액에 질소 대기하에서 0℃에서 가하고, 전체를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 에탄올(20㎖)을 0℃에서 혼합물에 가하고, 혼합물의 pH를 1N 수산화 나트륨 용액으로 12로 조정하였다. 유기층을 분리하고, 1N 염산을 가하여 산성 수성층을 분리하였다. 이과정을 2회 반복하고, 수성층을 합하여 4M 수산화 나트륨 용액으로 알칼리성으로 만들었다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조시키며, 진공에서 증발시켜 오일로서 4-벤질-3-하이드록시메틸-3-메틸몰포린 (9.35g)을 수득하였다.
(4) 테트라하이드로퓨란(10㎖)중의 4-벤질-3-하이드록시메틸-3-메틸몰포린 (1g)의 용액을 테트러하이드로퓨란(20㎖)중의 소듐 하이드라이드의 현탁액(60% 오일 현탁액; 0.27g)에 질소 대기하에서 실온에서 가하고, 전체를 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각후, 메틸 요오다이드(0.34㎖)를 혼합물에 가하고, 전체를 40℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각후, 에틸 아세테이트 및 물을 혼합물에 가하고, 유기층을 분리하며, 황산 마그네슘으로 건조시켜, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합물(1;4)을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 4-벤질-3-메톡시메틸-3-메틸몰포린(0.77g)을 오일로서 수득하였다.
(5) 메탄올(20㎖)중의 4-벤질-3-메톡시메틸-3-메틸몰포린(0.77g)의 용액을 10% 팔라듐-탄소(80mg)의 존재하에서 실온에서 수소화시켰다. 1 시간후, 팔라듐-탄소를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(20㎖)중에 용해시키고, 용액을 에틸 아세테이트중의 4N 염화수소(4.08㎖)를 첨가했다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 백색 고형물로서 3-메톡시메틸-3-메틸몰포린 하이드로클로라이드(0.4g)을 수득하였다.
제조예 56
(1) 테트라하이드로퓨란(10㎖)중의 (3R)-4-벤질-3-하이드록시메틸몰포린 (0.94g)의 용액을 테트라하이드로퓨란(20㎖)중의 소듐 하이드라이드 현탁액(60% 오일 현탁액, 0.22g)에 질소 대기하에서 실온에서 적가하고, 전체를 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각후, 메틸 요오다이드(0.31㎖)를 그에 가하고, 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각후, 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합물(3:7)을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 오일로서 (3R)-4-벤질-3-메톡시메틸몰포린 (0.88g)을 수득하였다.
(2) 하기 화합물을 제조예 55-(5)와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
(3R)-3-메톡시메틸몰포린 하이드로클로라이드
제조예 57
(1) 하기 화합물을 제조예 56-(1)과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
(3S)-4-벤질-3-메톡시메틸몰포린
(2) 하기 화합물을 제조예 55-(5)와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
(3S)-3-메톡시메틸몰포린 하이드로클로라이드
제조예 58
(1) 하기 화합물을 제조예 56-(1)과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
(3S)-4-벤질-3-에톡시메틸몰포린
(2) 하기 화합물을 제조예 55-(5)와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
(3S)-3-에톡시메틸몰포린 하이드로클로라이드
제조예 59
하기 화합물을 제조예 55-(5)와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
(3S)-3-하이드록시메틸몰포린 하이드로클로라이드
제조예 60
(1) 헥사플루오로프로펜 디에틸아민 복합체(1.58㎖)를 디클로로메탄(100㎖)중의 (3R)-4-벤질-3-하이드록시메틸몰포린(1.5g)의 용액에 질소 대기하에서 -30℃에서 적가하고, 전체를 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 용액을 물 및 포화 탄산 수소 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(100㎖)에 용해시키고, 용액을 메탄올(2.9㎖)중의 30% 소듐 메톡사이드 용액에 첨가했다. 30분간 교반한후, 아세트산(0.9㎖)을 혼합물에 가하고, 전체를 진공에서 증발시켰다. 디클로로메탄 및 물을 잔류물에 가하고, 유기층을 분리하며, 황산 마그네슘으로 건조시켜, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 주로 (3R)-4-벤질-3-플루오로메틸몰포린 및 4-벤질-6-플루오로퍼하이드로-1,4-옥사제핀을 포함하는 조 혼합물(2.26g)을 수득하였다. 수득된 혼합물을 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
(2) 주로 (3R)-4-벤질-3-플루오로메틸몰포린 및 4-벤질-6-플루오로퍼하이드로-1,4-옥사제핀을 포함하는, 상기 과정에 의해 수득된 조 혼합물(2.2g)을 메탄올(50㎖)에 용해시켰다. 용액을 10% 팔라듐-탄소(200mg)의 존재하에서 실온에서 수소화시켰다. 교반하고 1 시간후, 팔라듐-탄소를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에서 증발시켰다. 두개의 이성체를 용리액으로서 디클로로메탄중의 2% 메탄올을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 분리함으로서 (3R)-3-플루오로메틸몰포린 및 6-플루오로퍼하이드로-1,4-옥사제핀(전자가 덜 극성이다)을 수득하였다. 생성물을 통상적인 방법으로 각각 에틸 아세테이트중의 4N 염화수소를 사용하여 그들의 하이드로클로라이드로 전환시켰다.
(3R)-3-플루오로몰포린 하이드로클로라이드(0.21g)
6-플루오로퍼하이드로-1,4-옥사제핀 하이드로클로라이드(0.26g)
제조예 61
트리페닐포스핀(7.31g)을 디클로로메탄(15㎖)중의 사브롬화 탄소(4.62g)의 용액에 0℃에서 가하고, 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하였다. 디클로로메탄(15㎖)중의 (3S)-4-t-부톡시카보닐-3-포르밀몰포린(1.5g)의 용액을 상기 용액에 0℃에서 10분에 걸쳐 적가하고 3시간 동안 교반하며, 혼합물을 포화 탄산 수소 나트륨 용액에 가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합물(4:6)을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 오일로서 (3R)-4-t-부톡시카보닐-3-(2,2-디브로모에테닐)-몰포린을 수득하였다.
상기 오일을 테트라하이드로퓨란(15㎖)중에 용해시키고, 부틸리튬(헥산중의 1.62 M, 9.45㎖)을 상기 용액에 -78℃에서 가하였다. -78℃에서 30분 교반한 후, 혼합물을 물로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물(2:8)을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 담황색의 오일로서 (3R)-4-t-부톡시카보닐-3-에티닐몰포린(1.385g)을 수득하였다.
제조예 62
(1) 하기 화합물을 제조예 55-(5)와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
(3S)-3-에톡시카보닐몰포린 하이드로클로라이드
(2) N,N-디메틸포름아마이드(10㎖)중의 (3S)-3-에톡시카보닐몰포린 하이드로클로라이드(0.3g), 프로파길 브로마이드(0.34㎖) 및 탄산 칼륨(0.91g)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 감압하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트 및 탄산 수소 나트륨 용액을 잔류물에 가하고, 유기층을 분리하며, 황산 마그네슘으로 건조시켜, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합물(3:7)을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 오일로서 (3S)-3-에톡시카보닐-4-(2-프로피닐)몰포린(0.22g)을 수득하였다.
제조예 63
(1) 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(4.63g)을 디클로로메탄(50㎖)중의 (R)-(-)-2-아미노-1-부탄올(1.5g) 및 벤즈알데하이드(1.79g)의 혼합물에 일부분씩 가하고, 전체를 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 탄산 나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발시켜 (R)-2-벤질아미노-1-부탄올(2.69g)[IR (Neat):3292, 1460, 1350, 1136,1061 cm-1]을 수득하였다. 테트라하이드로퓨란(4㎖)중의 클로로아세틸 클로라이드(2.1g)의 용액을 아세톤(20㎖)과 물(20㎖)의 혼합물중의 수득된 오일(2.69g) 및 탄산 칼륨(4.6g)의 혼합물에 가하였다. 1 시간 교반한후, 용매를 에틸 아세테이트로 대체하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하며, 황산 나트륨으로 건조시켜, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 오일로서 N-벤질-N-[(2R)-2-(1-하이드록시부틸)]-2-클로로아세트아미드(2.73g)[IR (Neat): 3430, 1640, 1450, 1420, 1355, 1045 cm-1, MASS(APCI): 256 (M+H)+, 220]을 수득하였다.
포타슘 t-부톡사이드(1.22g)를 t-부탄올(20㎖)중의 상기 수득된 오일(2.7g)의 용액에 실온에서 일부분씩 가하고, 전체를 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 잔류물에 가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하며, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발시켜 (5R)-4-벤질-5-에틸-3-몰포리논(2.33g)을 오일로서 수득하였다.
(2) 테트라하이드로퓨란(7㎖)중의 (5R)-4-벤질-5-에틸-3-몰포리논(2.3g)의 용액을 테트라하이드로퓨란(15㎖)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.4g)의 현탁액에 일부분씩 가하고, 전체를 2 시간 동안 환류시켰다. 냉각후, 50% 테트라하이드로퓨란 수용액(4㎖)를 그에 가하고, 15분 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 셀라이트R패드를 통해 여과하고, 패드를 테트라하이드로퓨란으로 세척했다. 여액을 합하고, 진공에서 증발시켜, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 오일로서 (3R)-4-벤질-3-에틸몰포린(1.44g)을 수득하였다.
에탄올(15㎖)중의 수득된 오일(1.44.g)의 용액을 대기압하에서 10% 팔라듐-탄소(200mg)를 사용하여 수소화시켰다. 반응을 완결시킨후(7시간), 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 에틸 아세테이트(2.5㎖)중의 4N 염화수소를 가하고, 전체를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 건조시켜 (3R)-3-에틸-몰포린 하이드로클로라이드(1.0g)을 수득하였다.
제조예 64
(1) 하기 화합물을 제조예 63-(1)과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
(3S)-4-벤질-5-에틸-3-몰포리논
(2) 하기 화합물을 제조예 63-(2)와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
(3S)-3-에틸몰포린 하이드로클로라이드
제조예 65
N,N-디메틸포름아마이드(2㎖)중의 7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥탄 하이드로클로라이드(200mg), 2-브로모에탄올(0.28㎖) 및 탄산 칼륨(550mg)의 혼합물을 90℃에서 48시간 동안 교반하고 냉각시켰다. 혼합물을 염수에 붓고 디클로로메탄으로 추출했다. 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시키며, 메탄올 및 클로로포름의 혼합물(2:98)을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 오일로서 4-(2-하이드록시에틸)-7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥탄을 수득하였다. 이 오일을 에틸 아세테이트(5㎖)에 용해시키고, 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.16㎖) 및 트리에틸아민(0.3㎖)를 가하였다. 실온에서 30분간 교반한후, 혼합물을 여과하고, 증발시키며, 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 혼합물(20:80 - 30:70)을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 오일로서 4-(2-클로로에틸)-7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥탄(140mg)을 수득하였다.
제조예 66
N,N-디메틸포름아마이드(10㎖)중의 (3R)-3-에틸몰포린 하이드로클로라이드 (0.2g), 1,4-디클로로-2-부틴(0.5㎖) 및 탄산 칼륨(0.71g)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한후, 에틸 아세테이트 및 탄산 수소 나트륨 용액을 그에 첨가했다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 유기층을 합하여 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합물(1:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 오일로서 (3R)-4-(4-클로로-2-부티닐)-3-에틸몰포린(0.2g)을 수득하였다.
제조예 67
(1) 물(30㎖)중의 (3S)-3,5-디메틸몰포린 하이드로클로라이드(8.3g), 디-t-부틸 디카보네이트(14.34g) 및 수산화 나트륨(5.48g)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(50㎖) 및 이소프로필 에테르를 혼합물에 가하고, 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합물(1:9)을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (3S,5S)-4-t-부톡시카보닐-3,5-디메틸몰포린(3.55g) 및 메조-4-t-부톡시카보닐-3,5-디메틸몰포린(2.84g)을 수득하였다(전자가 덜 극성이다). (3S,5S)-4-t-부톡시카보닐-3,5-디메틸몰포린(3.55g)을 디클로로메탄(20㎖)과 트리플루오로아세트산 (20㎖)의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거한후, 1N 수산화 나트륨 용액(20㎖) 및 디클로로메탄을 그에 첨가했다. 유기상을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜, 에틸 아세테이트중의 4N 염화수소(20㎖)에 첨가했다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 디크로로메탄과 이소프로필 에테르의 혼합물로 분쇄하여 백색 고형물로서 (3S,5S)-3,5-디메틸몰포린 하이드로클로라이드(1.56g)을 수득하였다.
메조-3,5-디메틸몰포린 하이드로클로라이드(2.84g)을 (3S,5S)-3,5-디메틸몰포린 하이드로클로라이드(1.84g)의 제조에 유사한 방법으로 메조-4-t-부톡시카보닐-3,5-디메틸몰포린으로부터 제조하였다.
(2) 하기 화합물을 제조예 66과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
(3S,5S)-4-(4-클로로-2-부티닐)-3,5-디메틸몰포린
제조예 68
(1) 하기 화합물을 제조예 65와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
2-(3,3-디메틸몰포린-4-일)에탄올
(2) 하기 화합물을 제조예 65와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
2-(3,3-디메틸몰포린-4-일)에틸 메탄설포네이트
화합물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
제조예 69
하기 화합물은 제조예 62-(2)와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
4-(3-클로로프로필)-3,3-디메틸몰포린
제조예 70
(1) 하기 화합물을 (3R)-1-벤질-3-[1H-인돌-3-일)메틸]피페라진으로부터 출발하여 제조예 53-(5)와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
(2R)-4-벤질-1-t-부톡시카보닐-2-[(1H-인돌-3-일)-메틸]피페라진
(2) 하기 화합물을 제조예 33과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
(2R)-1-t-부톡시카보닐-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-피페라진
(3) 하기 화합물을 제조예 34와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
(2R)-1-t-부톡시카보닐-4-[4-(3,3-디메틸-몰포리노)-2-부티닐]-2-[(1H-인돌 -3-일)메틸]-피페라진
(4) 하기 화합물을 제조예 35와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
(3R)-1-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]-3-[(1H-인돌-3-일)메틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
제조예 71
(1) 아세트산(5.4㎖)을 1,2-디클로로에탄(140㎖)중의 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(8.4g) 및 벤즈알데하이드(10g)의 용액에 얼음 냉각하에서 가하였다. 동일한 온도에서 30분 교반한후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(26g)을 상기 용액에 10분에 걸쳐 소량씩 가하였다. 동일한 온도에서 2시간 교반한후, 혼합물을 물(300㎖)중의 탄산 수소 나트륨의 용액에 부었다. 수성층을 분리하고, 24% 수산화 나트륨 수용액으로 pH 12로 조정하였다. 알칼리성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2회). 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에서 증발시켜 무색 결정의 2-벤질아미노-2-메틸-1-프로판올(13.2g)을 수득하였다.
(2) 2-벤질아미노-2-메틸-1-프로판올(6.0g) 및 탄산 칼륨 (6.95g)을 디클로로메탄(30㎖) 및 물(30㎖)의 혼합물에 얼음-냉각하에서 용해시켰다. 클로로아세틸 클로라이드(2.95㎖)를 25분에 걸쳐 혼합물에 가하고 전체를 실온에서 2시간동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 묽은 염산 및 염수로 연속적으로 세척하며, 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 t-부틸 알콜(40㎖)에 용해시키고, 포타슘 t-부톡사이드(3.76g)를 용액에 가하였다. 전체를 질소 대기하에서 환류하에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨후, 불용성 덩어리를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척했다. 여액 및 세척액을 합하여, 전체를 묽은 염산 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산과 디이소프로필 에테르(1:1)의 혼합물로 분쇄하고, 생성된 결정을 여과에 의해 모으고, 헥산과 디이소프로필 에테르의 혼합된 용매(1:1)로 세척하여 무색 결정의 4-벤질아미노-5,5-디메틸-3-몰포리논(4.53g)을 수득하였다.
(3) 4-벤질-5,5-디메틸-3-몰포리논(4.45g)을 질소하에서 건조 테트라하이드로퓨란중(20㎖)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.77g)의 얼음-냉각된 현탁액에 가하였다. 50℃에서 5시간 교반한후, 반응 혼합물을 5℃ 미만으로 냉각시키고, 물(0.36㎖), 12% 수산화 나트륨 수용액(0.36㎖) 및 물(1㎖)을 연속적으로 가하였다. 30분간 교반한후, 혼합물을 셀라이트Ｒ패드를 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트로 세척했다. 여액 및 세척액을 합하여 전체를 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 모으고 감압하에서 증발시켜 오일로서 4-벤질-3,3-디메틸몰포린을 수득하였다. 수득된 오일 및 암모늄 포르메이트(5.7g)를 에탄올(35㎖)와 물(5㎖)의 혼합된 용매에 용해시키고, 전체를 질소 대기하에서 환류하에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각후, 혼합물을 셀라이트Ｒ패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 에틸 아세테이트 용액중의 4N 염화 수소를 그에 첨가시켰다. 전체 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에탄올과 n-헥산의 혼합된 용매(1:1)로 분쇄하였다. 생성된 결정을 여과하여 모으고, 에탄올과 n-헥산의 혼합된 용매(1:1)로 세척하여 무색 결정의 3,3-디메틸몰포린 하이드로클로라이드 (1.56g)를 수득하였다
실시예 66
파라포름알데하이드(30mg) 및 요오드화 구리(I)(9mg)를 1,4-디옥산(10㎖)중의 (2R-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)피레라진 (0.16g), (3S)-3-에톡시카보닐-4-(2-프로피닐)몰포린(0.08g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.09㎖)의 혼합물에 가하고, 전체를 실온에서 30분간 교반하고, 이어서 90℃에서 30분간 가열하였다. 냉각후, 에틸 아세테이트 및 탄산 수소 나트륨 용액을 혼합물에 가하였다. 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 n-헥산(1:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[4-((3S)-3-에톡시카보닐몰포리노)-2-부티닐]피페라진(0.21g)을 수득하였다.
실시예 67
하기 화합물을 실시예 66과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[3-[(3R)-(4-t-부톡시카보닐)몰포린-3-일]-2-프로피닐]피페라진
실시예 68
에틸 아세테이트(16㎖)중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[3-[(3R)-(4-t-부톡시카보닐)몰포린-3-일]-2-프로피닐]피페라진(1.607g)의 용액에 염화 수소(에틸 아세테이트중의 4N, 3㎖)를 가하였다. 실온에서 8시간 교반한후, 혼합물을 감압하에서 증발시켜 고형물로서 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[3-[(3R)-몰포린-3-일]-2-프로피닐]피페라진 디하이드로클로라이드(1.43g)를 수득하였다.
실시예 69
파라포름알데하이드(0.034g) 및 요오드화 구리(I) (12mg)를 1,4-디옥산(5㎖)중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-(2-프로피닐)피페라진(0.21g), (3S)-3-메톡시메틸몰포린(0.09g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.1㎖)의 혼합물에 가하고, 전체를 실온에서 30분간 교반하고, 이어서 70℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 냉각후, 에틸 아세테이트 및 탄산 수소 나트륨을 혼합물에 가하였다. 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 클로로포름중의 3% 메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (2R)-1-[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[4-((3S)-3-메톡시메틸몰포리노)-2-부티닐]피페라진을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 에틸 아세테이트중의 4N 염화수소에 가하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 이소프로필 에테르의 혼합물로 분쇄하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[4-((3S)-3-메톡시메틸몰포리노)-2-부티닐]피페라진 디하이드로클로라이드(0.16g)을 수득하였다.
실시예 70
하기 화합물을 실시예 69와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
(1) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[4-((3R)-3-플루오로메틸몰포리노)-2-부티닐]피페라진 디하이드로클로라이드
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[4-테트라하이드로-6-플루오로-1,4-옥사제핀-4(5H)-일)-2-부티닐]피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 71
하기 화합물을 실시예 31과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
(1) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[4-(3-메톡시메틸-3-메틸몰포리노)-2-부티닐]피페라진 디하이드로클로라이드
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[4-((3S)-3-에톡시메틸몰포리노)-2-부티닐]피페라진 디하이드로클로라이드
(3) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[4-((3S,5S)-3,5-디메틸몰포리노)-2-부티닐]피페라진 디하이드로클로라이드
(4) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[4-((3S)-3-하이드록시메틸몰포리노)-2-부티닐]피페라진 디하이드로클로라이드
(5) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[4-((2S)-2-메톡시메틸몰포리노)-2-부티닐]피페라진 디하이드로클로라이드
(6) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[4-((2R)-2-메톡시메틸몰포리노)-2-부티닐]피페라진 디하이드로클로라이드
(7) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[(E)-4-((3R)-3-메톡시메틸몰포리노)-2-부테닐]피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 72
N,N-디메틸포름아마이드(50㎖)중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[4-클로로-2-부티닐]피레라진(1.2g) 및 (3S)-3-에톡시카보닐몰포린 하이드로클로라이드(0.43g), 탄산 칼륨(1.09g) 및 미량의 요오드화 칼륨의 혼합물을 55℃에서 12시간 동안 교반하였다. 냉각후, 용매를 증발에 의해 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물을 그에 첨가했다. 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합물(2:3)을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 오일로서 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[4-((3S)-3-에톡시카보닐몰포리노)-2-부티닐]피페라진(0.29g)을 수득하였다.
실시예 73
하기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
(1) (R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[4-((3R) -3-에틸몰포리노)-2-부티닐]피페라진 디하이드로클로라이드
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-((3S)-3-에틸몰포리노)-2-부티닐]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(3) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[(E)-4-((3S)-3-메톡시메틸-모르몰포리노)-2-부테닐]피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 74
에탄올(30㎖)중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[4-((3S)-3-에톡시카보닐몰포리노)-2-부티닐]피페라진(0.42g)의 용액을 1N 수산화 나트륨 용액(30㎖)에 가하고, 전체를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류 수용액을 진한 염산으로 중화시켰다. 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 증발시켜, 오일로서 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로)벤조일]-2-(3,4-디메틸-벤질)-4-[4-((3S)-3-카복시몰포리노)-2-부티닐]피페라진(0.26g)을 수득하였다.
실시예 75
디메틸아민의 테트라하이드로퓨란 용액(2 M, 0.32㎖)을 N,N-디메틸포름아마이드(5㎖)중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[4-((3S)-3-카복시몰포리노)-2-부티닐]피페라진(0.13g), 1-하이드록시벤조트리아졸 (85mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.12g)의 혼합물에 가하고, 전체를 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의하여 제거하고, 디클로로메탄 및 탄산 수소 나트륨 용액을 잔류물에 가하였다. 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조시키며, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄중의 3% 메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[4-((3S)-3-디메틸카바모일몰포리노)-2-부티닐]피페라진을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트(10㎖)에 용해시키고, 용액을 에틸 아세테이트중의 4N 염화 수소(0.26㎖)에 가하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 이소프로필 에테르의 혼합물로 분쇄하여 고형물로서 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[4-((3S)-3-디메틸카바모일몰포리노)-2-부티닐]피페라진 디하이드로클로라이드(0.12g)를 수득하였다.
실시예 76
하기 화합물을 실시예 5와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
(1) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-{3-[2-(4-메톡시)피리딜]-2-프로피닐}피페라진 디하이드로클로라이드
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-{3-[2-(4-메톡시)피리딜]-2-프로피닐}-피페라진 디하이드로클로라이드
(3) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-{3-[2-(4-메틸)피리딜]-2-프로피닐}-피페라진 디하이드로클로라이드
(4) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-{3-[2-(4-메톡시카보닐)피리딜]-2-프로피닐}-피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 77
N,N-디메틸포름아마이드(4㎖)중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]피페라진(0.20g), (3S,5S)-3,5-디메틸-4-(4-클로로-2-부티닐)몰포린(0.11g) 및 탄산 칼륨(0.31g)의 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각후, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 탄산 수소 나트륨 용액사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘사에서 건조시켜, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트중의 3% 메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-((3S,5S)-3,5-디메틸몰포리노)-2-부티닐]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-피페라진을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 에틸 아세테이트중의 4N 염화 수소에 첨가했다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 이소프로필 에테르로 분쇄하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-((3S,5S)-3,5-디메틸몰포리노)-2-부티닐]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]피페라진 디하이드로클로라이드(0.11g)을 수득하였다.
실시예 78
하기 화합물을 실시예 77과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
(1) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-((3R)-3-에틸몰포리노)-2-부티닐]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[3-(3,3-디메틸몰포리노)프로필]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(3) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-{2-[7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-일]-에틸}}피페라진 디하이드로클로라이드
(4) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[3-(3,3-디메틸몰포리노)프로필]피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 79
하기 화합물을 실시예 5에 유사한 방법에 따라 수득하였다.
(1) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(3,3-디메틸몰포리노)에틸]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-피페라진 디하이드로클로라이드
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[2-(3,3-디메틸몰포리노)에틸]-피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 80
하기 화합물을 실시예 39와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
(1) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[2-((3R)-3-에틸몰포리노)에틸]-피페라진 디하이드로클로라이드
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[2-((3S)-3-하이드록시메틸몰포리노)-에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(3) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸베질)-4-[2-((2S)-2-메톡시메틸몰포리노)-에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(4) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[2-((3S)-메톡시메틸몰포리노)-에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(5) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[2-(2-메톡시메틸몰포리노)에틸]-피페라진 디하이드로클로라이드
(6) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[3-((3S)-3-메톡시메틸몰포리노)프로필]피페라진 디하이드로클로라이드
(7) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[3-(2-메톡시메틸몰포리노)프로필]피페라진 하이드로클로라이드
(8) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[2-((3S)-메톡시메틸몰포리노)에틸]-피페라진 디하이드로클로라이드
(9) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[2-((3R-3-메톡시메틸몰포리노)에틸]-피페라진 디하이드로클로라이드
(10) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[3-((3R)-3-메톡시메틸몰포리노)-프로필]피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 81
하기 화합물을 실시예 37과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
(1) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[2-((3R)-3-플루오로메틸몰포리노)-에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[2-(3-메톡시메틸-3-메틸몰포리노)에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(3) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[2-((3S)-3-에톡시메틸몰포리노)에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(4) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[2-((3R)-3-메톡시메틸몰포리노)에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(5) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[2-((2R)-2-메톡시메틸몰포리노)에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(6) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(2-나프틸메틸)-4-[2-((3S)-3-에틸몰포리노)에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(7) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[2-((2S)-2-메톡시메틸몰포리노)에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(8) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[2-((2R)-2-메톡시메틸몰포리노)에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(9) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[2-((3S,5S)-3,5-디메틸몰포리노)에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(10) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-((3R)-3-에틸몰포리노)에틸]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-피페라진 디하이드로클로라이드
(11) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-((3S)-3-에틸몰포리노)에틸]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 82
메탄올(10㎖)중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[4-((3S)-3-메톡시메틸몰포리노)-2-부티닐]피페라진(0.09g)의 용액을 실온에서 10% 팔라듐-탄소(40mg)의 존재하에서 수소화시켰다. 1시간후, 팔라듐-탄소를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 메탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 고형물로서 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[4-((3S)-3-메톡시메틸몰포리노)부틸]피페라진을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트(10㎖)중에 용해시키고, 여기에 에틸 아세테이트(0.5㎖)중의 4N 염화 수소를 첨가했다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 이소프로필 에테르의 혼합물로 분쇄하여 고형물로서 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[4-((3S)-3-메톡시메틸몰포리노)부틸]피페라진 디하이드로클로라이드(0.03g)을 수득하였다.
실시예 83
하기 화합물을 실시예 82와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
(1) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-{3-[2-(4-메톡시)피리딜]프로필}-피페라진 디하이드로클로라이드
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-{3-[2-(4-메틸)피리딜]프로필}피페라진 디하이드로클로라이드
(3) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-{3-[2-(4-메톡시카보닐)피리딜]-프로필}피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 84
N,N-디메틸포름아마이드(4㎖)중의 2-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-피페라진 디하이드로클로라이드(104mg) 및 탄산 칼륨(196mg)의 교반된 현탁액에 질소 대기하에서 5℃에서 4-(4-클로로-2-부티닐)-3,3-디메틸몰포린 하이드로클로라이드(84.5mg)을 가하고, 혼합물을 점차적으로 실온으로 밤새 가온시켰다. 상기 교반된 현탁액에 3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일 클로라이드(98.2mg)을 5℃에서 가하고, 혼합물을 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 보통의 후처리를 하고 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(50:1)로 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피를 하여 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐] -2-(3,4-메틸렌디옥시벤질)피페라진을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트중의 4N 염화 수소로 처리하여 분말로서 1-[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]-2-(3,4-메틸렌디옥시벤질)피페라진 디하이드로클로라이드(107mg)를 수득하였다.
실시예 85
하기 화합물을 실시예 84와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
(1) 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]-2-(4-하이드록시메틸-3-메틸벤질)피페라진 디하이드로클로라이드
(2) 2-[(1,4-벤조디옥산-6-일)메틸]-1-[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤조일] -4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]피페라진 디하이드로클로라이드
(3) 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]-2-(4-메톡시-3-메틸벤질)피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 86
디클로로메탄(17㎖)중의 1-(벤질옥시카보닐)-3-(2,3-디메톡시벤질)피페라진 (0.65g) 및 트리에틸아민 (0.293㎖)의 혼합된 용액에 얼음 냉각하에서 디클로로메탄(2.5㎖)중의 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(0.534g)의 용액을 적가하였다. 동일한 온도에서, 2시간 동안 교반한후, 반응 혼합물을 물(40㎖) 및 디클로로메탄(25㎖)의 혼합된 용매에 붓고, 전체를 탄산 수소 나트륨 수용액으로 pH 9로 조정하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하며, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 n-헥산과 에틸 아세테이트의 혼합된 용매(2:1)를 사용하여 실리카 겔(10g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 모으고 감압하에서 증발시켜 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-(벤질옥시카보닐)-2-(2,3-디메톡시벤질)피페라진(0.84g)을 수득하였다.
실시예 87
N,N-디메틸포름아마이드중의 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(2,3-디메톡시벤질)피페라진(0.192g), 3,3-디메틸-4-(4-클로로-2-부티닐)몰포리닌 하이드로클로라이드(0.106g), 탄산 칼륨(0.167g) 및 요오드화 칼륨(67mg)의 혼합물을 65℃에서 90분간 교반하고, 냉각시켰다. 혼합물을 빙수(30㎖)에 붓고, 전체를 탄산 수소 나트륨으로 pH 9로 조정하고, 에틸 아세테이트(30㎖)로 추출하였다. 추출물을 염수(30㎖)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켜 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 메탄올(40:1)의 혼합된 용매를 사용하여 실리카 겔(8g)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 모으고, 감압하에서 증발시켜 무색 오일의 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(2,3-디메톡시벤질)-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]피페라진을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트(2㎖)에 용해시키고, 용액을 에틸 아세테이트 용액(0.30㎖) 중의 4N 염화수소로 얼음-냉각하에서 처리하고, 감압하에서 증발시켜 무색 분말의 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(2,3-디메톡시벤질)-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]피페라진 디하이드로클로라이드(0.18g)를 수득하였다.
실시예 88
하기 화합물을 실시예 86과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-(벤질옥시-카보닐)-2-[(1H-인돌-2-일)메틸]피페라진
실시예 89
하기 화합물을 실시예 87과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
(1) 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-2-일)-메틸]-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]-피페라진 디하이드로클로라이드
(2) 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-메톡시벤질)-4-[4-(3,3-디메틸)몰포리노-2-부티닐]피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 90
하기 화합물을 실시예 9와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
(1) (2R)-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-1-[3-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(2) (2R)-1-[3-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(3) (2R)-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]-2-[(1H-인돌-3-일]메틸]-1-[3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(4) (2R)-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]-1-[3-메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(5) (2R)-1-[3-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]피페라진 디하이드로클로라이드
(6) (2R)-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]-1-[3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
제조예 72
하기 화합물을 제조예 38과 유사한 방법에 의해 수득하였다.
(1) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-(2-하이드록시에틸)피페라진
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-(2-하이드록시에틸)피페라진
제조예 73
하기 화합물을 실시예 39와 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-(2-메탄술포닐옥시에틸)피페라진
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-(2-메탄술포닐옥시에틸)피페라진
제조예 74
하기 화합물을 제조예 37과 유사한 방법에 의해 수득하였다.
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-(4-클로로-2-부티닐)피페라진
제조예 75
(1) 하기 화합물을 제조예 46-(4)와 유사한 방법에 의해 수득하였다.
1-아세틸-3-(3-메톡시-4-메틸페닐)메틸렌-2,5-피페라진디온
(2) 하기 화합물을 제조예 46-(5)와 유사한 방법에 의해 수득하였다.
3-(3-메톡시-4-메틸벤질)-2,5-피페라진디온
(3) 하기 화합물을 제조예 47-(3)과 유사한 방법에 의해 수득하였다.
2-(3-메톡시-4-메틸벤질)피페라진 디하이드로브로마이드
(4) 48% 브롬화수소산 (8㎖)중의 2-(3-메톡시-4-메틸벤질)피페라진 디하이드로브로마이드(240mg)의 교반된 용액을 48시간 동안 환류하에서 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에틸 아세테이트로 세척하여 분말로서 2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)피페라진 디하이드로브로마이드(175mg)을 수득하였다.
실시예 91
하기 화합물을 실시예 84와 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-피페라진 디하이드로클로라이드
(2) 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]-2-(3-메톡시-4-메틸벤질)피페라진 디하이드로클로라이드
(3) 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]-2-(4-하이드록시-3-메틸벤질)피페라진 디하이드로클로라이드
제조예 76
하기 화합물을 제조예 75-(4)와 유사한 방법으로 수득하였다.
2-(4-하이드록시-3-메틸벤질)피페라진 디하이드로브로마이드
제조예 77
(1) 하기 화합물을 제조예 46-(4)에 유사한 방법에 따라 수득하였다.
1-아세틸-3-(3-니트로페닐)메틸렌-2,5-피페라진디온
(2) N,N-디메틸포름아마이드(50㎖)중의 1-아세틸-3-(3-니트로페닐)메틸렌-2,5-피페라진디온(10.2g), 트리에틸아민(6.43㎖) 및 디-t-부틸 디카보네이트 (23.5g)의 혼합물을 2-3 기압하에서 실온에서 10% 팔라듐-탄소(50% 습식, 1g)상에서 수소화시켰다. 여과에 의해 촉매를 제거한후, 여액을 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(20:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 모으고, 감압하에서 증발시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 메탄올로 세척하여 무색 분말로서 1-아세틸-3-[3-(t-부톡시카보닐아미노)벤질]-2,5-피페라진디온(1.3g)을 수득하였다.
(3) 하기 화합물을 제조예 46-(5)와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
3-[3-(t-부톡시카보닐아미노)벤질-2,5-피페라진디온
(4) 트리플루오로아세트 산(10㎖)중의 3-[3-(t-부톡시카보닐아미노)벤질]-2,5-피페라진디온(0.75g)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 증발에 의해 용매를 제거한후, 잔류물을 디클로로메탄(10㎖) 및 메탄올(3㎖)의 혼합물에 용해시키고, 그에 벤즈알데하이드(0.742g) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (2.11g)을 첨가했다. 전체를 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(25:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 모으고, 이소프로필 알콜로 분쇄하여 무색 결정으로서 2-[3-(벤질아미노)벤질]-3,6-피페라진디온 (0.43g)을 수득하였다.
(5) 1,2-디클로로에탄(15㎖) 및 N,N-디메틸포름아마이드(5㎖)의 혼합물 중의 2-[3-(벤질아미노)벤질]-3,6-피페라진디온(0.45g), 37% 수성 포름 알데하이드 (81mg), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.62g) 및 아세트산(175mg)의 현탁액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 37% 수성 포름알데하이드(0.1㎖), 아세트산(0.2㎖) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.60g)을 반응 혼합물에 가하고, 전체를 추가로 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(10:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 모으고, 감압하에서 증발시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고 이소프로필 알콜로 세척하여 무색 결정으로서 2-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)벤질]-3,6-피페라진디온(0.46g)을 수득하였다.
(6) 하기 화합물을 제조예 49-(4)와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
2-[3-[N-벤질-N-메틸아미노)벤질]피페라진
화합물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
제조예 78
하기 화합물을 제조예 50과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-(N-메틸아미노)벤질]피페라진
실시예 92
하기 화합물을 실시예 86과 유사한 방법을 통해 제조예 49-(5)에 유사한 방법에 따라 수득하였다.
1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-N-벤질-N-메틸아미노)벤질-4-(벤질옥시카보닐)피페라진
실시예 93
하기 화합물을 실시예 87과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-(3,3-디메틸-몰포리노)-2-부티닐]-2-[3-(N-메틸아미노)벤질]피페라진
그의 트리하이드로클로라이드
실시예 94
디클로로메탄(5㎖)중의 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]-2-[3-(N-메틸아미노)-벤질]피페라진(0.19g), 37% 수성 포름알데하이드(50㎕), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(79mg) 및 아세트산(22 ㎕)의 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 추가로 37% 수성 포름알데하이드(25 ㎕), 아세트산(10 ㎕) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (40mg)를 반응 혼합물에 가하고, 전체를 1 시간 더 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시켜 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(40:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 모으고, 감압하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트 용액 중의 4N 염화 수소로 처리하여 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-(N,N-디메틸아미노)벤질]-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]피페라진 트리하이드로클로라이드(0.21g)를 수득하였다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식의 화합물 및 그의 염:
    [화학식 I]
    상기식에서,
    Y 는 결합 또는 저급 알킬렌이고,
    R1은 치환기를 가질 수 있는 아릴이며,
    R2는 각각 치환기를 가질 수 있는 아릴 또는 인돌릴이고,
    R3은 수소 또는 저급알킬이며,
    R4는 피리딜(저급)알킬아미노(저급)알키닐;
    N-(저급 알킬)-N-[피리딜(저급)알킬]아미노(저급)알킬;
    하이드록시(저급)알콕시(저급)알킬;
    저급 알카노일(저급)알콕시(저급)알킬;
    하이드록시(저급)알킬 또는 몰포리닐(저급)알킬을 갖는 페닐(저급)알킬;
    아르(저급)알콕시카보닐;
    저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 (2-피리딜)(저급)알킬;
    저급 알콕시 또는 아미노를 가질 수 있는 (3-피리딜)프로필;
    저급 알콕시 또는 아미노를 가질 수 있는 (3-피리딜)부틸;
    저급 알콕시 또는 아미노를 가질 수 있는 피리딜(저급)알케닐;
    저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 (2-피리딜)(저급)알키닐;
    저급 알콕시 또는 아미노를 가질 수 있는 (3-피리딜)(저급)알키닐;
    각각 치환기를 가질 수 있는 피리딜, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 피라졸릴;
    저급 알킬, 저급 알키닐, 아르(저급)알킬, 피리딜(저급)알킬, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있는 이미다졸릴(저급)알킬;
    하이드록시(저급)알킬, 카복시(저급)알킬, 저급 알콕시카보닐(저급)알킬, 몰포리닐(저급)알킬 또는 몰포리닐카보닐(저급)알킬을 가질 수 있는 피라졸릴(저급)알킬;
    저급 알킬을 가질 수 있는 티아졸릴(저급)알킬;
    하이드록시(저급)알킬 또는 저급 알콕시를 가질 수 있는 피페리딜(저급)알킬;
    에틸, 하이드록시(저급)알킬, 할로(저급)알킬 및 저급 알콕시(저급)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 몰포리닐(저급)알킬;
    저급 알킬 및 저급 알콕시(저급)알킬을 갖는 몰포리닐(저급)알킬;
    (3,5-디메틸몰포리노)(저급)알킬;
    저급 알킬 또는 저급 알콕시(저급)알킬을 가질 수 있는 몰포리노(저급)알케닐;
    저급 알콕시카보닐을 가질 수 있는 (2- 또는 3-몰포리닐)(저급)알케닐;
    저급 알콕시(저급)알킬을 가질 수 있는 피롤리디닐(저급)알키닐;
    에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 스피로사이클로(저급)알킬, 저급 알콕시(저급)알킬, 하이드록시(저급)알킬, 카복시(저급)알킬, 디(저급 알킬)카바모일, 저급 알콕시카보닐 및 할로(저급)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있는 몰포리닐(저급)알키닐;
    메틸 및 저급 알콕시를 갖는 몰포리닐(저급)알키닐;
    (디메틸몰포리노)(저급)알키닐;
    할로겐을 갖는 호모몰포리닐(저급)알키닐;
    저급 알카노일을 가질 수 있는 (몰포리닐아미노)프로필;
    치환기를 가질 수 있는 티오몰포리닐(저급)알키닐;
    호모몰포리닐아미노(저급)알킬;
    티오몰포리닐아미노(저급)알킬; 또는
    각각 치환기를 가질 수 있는 포화 헤테로사이클릭이미노(저급)알킬,
    포화 헤테로사이클릭아미노카보닐(저급)알킬 또는
    포화 헤테로사이클릭(저급)알콕시(저급)알킬이고,
    단, R4가 2-[N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노]에틸,
    3-(3-피리딜)프로필,
    3-(3-피리딜)-2-프로피닐,
    4-[(2-메톡시메틸)피롤리디노]-2-부티닐,
    4-티오몰포리노-2-부티닐,
    3-(몰포리노아미노)프로필,
    4-몰포리노-2-부테닐, 4-몰포리노-2-부티닐, 또는 4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐인 경우, R1은 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐이 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Y 는 저급 알킬렌이고;
    R1은 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬, 할로겐, 저급 알킬아미노, 디(저급)알킬아미노 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-C10아릴이며;
    R2는 각각 저급 알킬, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬, 저급 알킬렌디옥시, 하이드록시, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노 및 디(저급)알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-C10아릴 또는 인돌릴이고;
    R3은 수소이며;
    R4는 피리딜(저급)알킬아미노(저급)알키닐;
    저급 알킬, 저급 알콕시, 저급알콕시카보닐, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 (2-피리딜)프로필;
    각각 저급 알킬, 아르(저급)알킬 및 피리딜(저급)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있는 피리딜, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 피라졸릴;
    저급 알킬, 저급 알키닐, 아르(저급)알킬, 피리딜(저급)알킬, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 이미다졸릴(저급)알킬;
    이소프로필, 저급 알키닐, 아르(저급)알킬, 피리딜(저급)알킬, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 (2-메틸-1H-이미다졸-4-일)(저급)알킬;
    이소프로필, 저급 알키닐, 아르(저급)알킬, 피리딜(저급)알킬, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 (5-메틸-1H-이미다졸-4-일)(저급)알킬;
    하이드록시(저급)알킬 또는 저급 알콕시를 가질 수 있는 피페리딜(저급)알킬;
    에틸, 하이드록시(저급)알킬, 할로(저급)알킬 및 저급 알콕시(저급)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 몰포리닐(저급)알킬;
    저급 알킬 및 저급 알콕시(저급)알킬을 갖는 몰포리닐(저급)알킬;
    (3,5-디메틸몰포리노)(저급)알킬;
    저급 알킬 또는 저급 알콕시(저급)알킬을 가질 수 있는 몰포리노(저급)알케닐;
    저급 알콕시카보닐을 가질 수 있는 (2- 또는 3-몰포리닐)(저급)알케닐;
    저급 알콕시(저급)알킬을 가질 수 있는 피롤리디닐(저급)알키닐;
    에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 스피로사이클로(저급)알킬, 저급 알콕시(저급)알킬, 하이드록시(저급)알킬, 카복시(저급)알킬, 디(저급 알킬)카바모일, 저급 알콕시카보닐 및 할로(저급)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있는 몰포리닐(저급)알키닐;
    메틸 및 저급 알콕시(저급)알킬을 갖는 몰포리닐(저급)알키닐;
    (디메틸몰포리노)(저급)알키닐; 또는
    할로겐을 가질 수 있는 호모몰포리닐(저급)알키닐인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    Y 는 저급 알킬렌이고,
    R1은 트리할로(저급)알킬, 할로겐, 저급 알킬아미노, 디(저급)알킬아미노 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 페닐이며,
    R2는 각각 저급 알킬, 트리할로(저급)알킬, 저급 알킬렌디옥시, 하이드록시, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노 및 디(저급)알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 페닐 또는 인돌릴이고,
    R3은 수소이며,
    R4는 저급 알킬, 저급 알콕시, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 (2-피리딜)프로필;
    에틸, 하이드록시(저급)알킬, 할로(저급)알킬 및 저급 알콕시(저급)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 몰포리닐(저급)알킬;
    에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 스피로사이클로(저급)알킬, 저급 알콕시(저급)알킬, 하이드록시(저급)알킬, 카복시(저급)알킬, 디(저급 알킬)카바모일, 저급 알콕시카보닐 및 할로(저급)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있는 몰포리닐(저급)알키닐인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    (1) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-((3S)-3-에틸몰포리노)-2-부티닐]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]피페라진,
    (2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[2-((2S)-2-메톡시메틸몰포리노)에틸]피페라진,
    (3) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[2-((3R)-3-메톡시메틸몰포리노)에틸]피페라진,
    (4) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디메틸벤질)-4-[2-((2R)-2-메톡시메틸몰포리노)에틸]피페라진,
    (5) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[2-((2S)-2-메톡시메틸몰포리노)에틸]피페라진, 및
    (6) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-((3R)-3-에틸몰포리노)에틸]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]피페라진으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. (1) 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나,
    (2) 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 염을 환원 반응시켜 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나,
    (3) 화학식 III의 화합물 또는 그의 카복시기에서의 반응성 유도체 또는 그의 염을 화학식 V의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나,
    (4) 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염을 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 Id의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나,
    (5) 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염을 화학식 IX의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 Ie의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나,
    (6) 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을 화학식 XI의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 If의 화합물 또는 그의 염을 수득함을 포함하는 제 1 항의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    [화학식 II]
    [화학식 IV]
    W1-R4
    [화학식 I]
    [화학식 Ia]
    [화학식 Ib]
    [화학식 III]
    [화학식 V]
    H2N-R6
    [화학식 Ic]
    [화학식 VI]
    [화학식 VII]
    H-R7
    [화학식 Id]
    [화학식 VIII]
    [화학식 IX]
    H-R8
    [화학식 Ie]
    [화학식 X]
    [화학식 XI]
    H-R9
    [화학식 If]
    상기식에서,
    Y, R1, R2, R3및 R4는 각각 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    X1, X2및 X3는 각각 저급 알킬렌이며,
    Z1및 Z3는 각각 저급 알키닐렌이고,
    Z2는 저급 알케닐렌이며,
    R5는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 2-피리딜; 또는
    저급 알콕시 또는 아미노를 가질 수 있는 3-피리딜이고,
    R6은 치환기를 가질 수 있는 포화 헤테로사이클릭이며,
    R7은 피리딜(저급)알킬아미노;
    N-(저급 알킬)-N-[피리딜(저급)알킬]아미노;
    저급 알킬, 저급 알키닐, 아르(저급)알킬, 피리딜(저급)알킬, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있는 1-이미다졸릴;
    하이드록시(저급)알킬, 카복시(저급)알킬, 저급 알콕시카보닐(저급)알킬, 몰포리닐(저급)알킬 또는 몰포리닐카보닐(저급)알킬을 가질 수 있는 1-피라졸릴;
    하이드록시(저급)알킬 또는 저급 알콕시를 가질 수 있는 피페리디노;
    에틸, 하이드록시(저급)알킬, 할로(저급)알킬 및 저급 알콕시(저급)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 몰포리노;
    저급 알킬 및 저급 알콕시(저급)알킬을 갖는 몰포리노;
    3,5-디메틸몰포리노;
    저급 알카노일을 가질 수 있는 몰포리닐아미노;
    호모몰포리닐아미노; 또는
    티오몰포리닐아미노이고,
    R8은 저급 알킬 또는 저급 알콕시(저급)알킬을 가질 수 있는 몰포리노이며,
    R9는 저급 알콕시(저급)알킬을 가질 수 있는 피롤리디노;
    에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 스피로사이클로(저급)알킬, 저급 알콕시(저급)알킬, 하이드록시(저급)알킬, 카복시(저급)알킬, 디(저급 알킬)카바모일, 저급 알콕시카보닐 및 할로(저급)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있는 몰포리노;
    메틸 및 저급 알콕시를 갖는 몰포리노;
    디메틸몰포리노; 또는 할로겐을 갖는 호모몰포리노이고,
    W1, W2, W3및 W4는 각각 이탈기이다.
  6. 활성성분으로서, 제 1 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합물로 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 의약으로서 사용하기 위한 제 1 항의 화합물.
  8. 인간 또는 동물에 유효량의 제 1 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 타키키닌-매개 질병의 치료 또는 예방 방법.
  9. 타키키닌 길항제로서 사용하기 위한 제 1 항의 화합물.
  10. 타키키닌-매개 질병의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한 제 1 항의 화합물의 용도.
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