EA000669B1 - Производные пиперазина - Google Patents

Производные пиперазина Download PDF

Info

Publication number
EA000669B1
EA000669B1 EA199700425A EA199700425A EA000669B1 EA 000669 B1 EA000669 B1 EA 000669B1 EA 199700425 A EA199700425 A EA 199700425A EA 199700425 A EA199700425 A EA 199700425A EA 000669 B1 EA000669 B1 EA 000669B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
salt
alkyl
acid
Prior art date
Application number
EA199700425A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199700425A1 (ru
Inventor
Масааки Мацуда
Дайдзиро Хагивара
Такаси Манабе
Нобукийо Кониси
Синдзи Сигенага
Кендзи Мурано
Хироси МАЦУДА
Хироси Мияке
Original Assignee
Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of EA199700425A1 publication Critical patent/EA199700425A1/ru
Publication of EA000669B1 publication Critical patent/EA000669B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Description

Данное изобретение касается новых производных пиперазина и их фармацевтически пригодных солей.
Более подробно, оно касается новых производных пиперазина и их фармацевтически пригодных солей, обладающих такой фармацевтической активностью как антагонизм тахикинину, в особенности антагонизм Веществу Р, антагонизм нейрокинину А, антагонизм нейрокинину В и подобные, способа их получения, содержащих их фармацевтических композиций и их применения в качестве лекарственных препаратов.
В соответствии с этим одним предметом настоящего изобретения является обеспечение новых и полезных производных пиперазина и их фармацевтически пригодных солей, обладающих такой фармацевтической активностью как антагонизм тахикинину, в особенности, антагонизм Веществу Р, антагонизм нейрокинину А, антагонизм нейрокинину В и подобные.
Другим предметом данного изобретения является обеспечение способа получения указанных производных пиперазина и их солей.
Еще одним предметом настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, отличающейся тем, что включает в качестве активного ингредиента указанные производные пиперазина и их фармацевтически пригодные соли.
Еще одним предметом настоящего изобретения является обеспечение применения указанных производных пиперазина или их фармацевтически пригодных солей в качестве антагонистов тахикинина, в особенности антагонистов Вещества Р, антагонистов нейрокинина А или антагонистов нейрокинина В, полезных для лечения или профилактики заболеваний человека или животных, опосредованных тахикинином, например респираторных заболеваний, таких как астма, бронхит, ринит, кашель, выделение мокроты и подобные, глазных заболеваний, таких как конъюктивит, весенний конъюктивит и подобные, кожных заболеваний, таких как контактный дерматит, атонический дерматит, крапивница и другие экземовидные дерматиты и подобное, воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит и подобные, болей и страданий (например, мигрень, головная боль, зубная боль, страдания при раковых заболеваниях, боли в спине и др.) и подобных.
Описание изобретения
Соединение, рассматриваемое в настоящем изобретении, имеет следующую формулу (If):
и называется (2Я)-1-[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-2-(1Н-индол-3-илметил)-4-[Х-(4метил-1 -пиперазинил)карбамоилметил] пиперазинфумарат [здесь далее кратко обозначают как соединение (If)].
Другим рассматриваемым в настоящем изобретении соединением является соединение, которое можно представить следующей общей
где R1 представляет собой тригалоген (низший)алкил, R2 представляет собой тригалоген (низший)алкил, R3 представляет собой индолил (низший)алкил,
-А- является -СН2- или -С-СН?-,
II 2 о
и R4 представляет собой
в которых R5 является водородом или низшим алкоксикарбонилом, ул 6
R является водородом или низшим алканоилом,
R7 является водородом, низшим алкилом, низшим алканоилом, низшим алкоксикарбонилом, низшим алкокси(низшим) алканоилом, цикло(низший)алкилкарбонилом, ароилом или низшим алкилсульфонилом, или его фармацевтически пригодная соль.
В соответствии с настоящим изобретением рассматриваемые соединения можно получить способом, который проиллюстрирован приведенной далее схемой.
Способ 1
Способ 3
Способ 4
где R1, R2, R3 и R4 каждый является таким, как определено выше, -А- является -СН2, и W является удаляемой группой.
Подходящие соли и фармацевтически пригодные соли исходных соединений и соединений, рассматриваемых в данном изобретении, являются общепринятыми нетоксическими солями и включают такие соли присоединения кислот как соли органических кислот (например, ацетат, трифторацетат, фумарат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, формиат, толуолсульфонат и др.), соли неорганических кислот (например, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, нитрат, фосфат и др.), или соли с аминокислотами (например аргинином, аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и др.), или соли металлов, такие как соли щелочных металлов (например соль натрия, соль калия и др.) и соли щелочноземельных металлов (например соль кальция, соль магния и др.), соли аммония, соли органических оснований (например соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль дициклогексиламина, соль N,N'дибензилэтилендиамина и др.) или подобные.
Далее подробно объясняются различные определения, приведенные в предыдущем и последующем описаниях данного изобретения, подходящих примерах и иллюстрациях, которые включены в область данного изобретения.
Термин низший подразумевает от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4, если не указано по-другому.
Подходящий низший алкил или низшая алкильная часть в определениях индолил(низший)алкил и низший алкилсульфонил является линейным или разветвленным алкилом с количеством атомов углерода от 1 до 6 и может включать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил и подобное.
Подходящий тригалоген(низший)алкил может включать трихлорметил, трибромметил, трифторметил и подобное.
Подходящая низшая алкоксигруппа или низшая алкоксичасть в определениях низший алкоксикарбонил или низший алкокси(низший)алканоил может включать метокси-, этокси-, изопропилокси-, бутоксигруппы и подобные.
Подходящий низший алканоил или низшая алканоильная часть в определении низший алкокси(низший)алканоил может включать формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, гексаноил, пивалоил и подобные.
Подходящая цикло(низшая)алкильная часть в определении цикло(низший)алкилкарбонил может включать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и подобные.
Подходящий ароил может включать бензоил, толуоил, нафтоил и подобные.
Подходящая удаляемая группа может включать гидроксил, производную от гидроксила реакционноспособную группу и подобные.
Подходящая производная от гидроксила реакционноспособная группа может включать кислотный остаток и подобное.
Подходящий кислотный остаток может включать галоген (например, фтор, хлор, бром, иод), ацилоксигруппу (например, ацетокси-, тозилокси-, мезилоксигруппы и др.) и подобные.
Далее подробно описаны способы 1 -4 получения рассматриваемых соединений настоящего изобретения.
Способ 1 .
Рассматриваемое соединение (1) или его соль можно получить по реакции соединения (11 ), или его реакционноспособного производного по карбоксильной группе, или его соли с соединением (111), или его реакционноспособным производным по аминогруппе, или его солью.
Подходящее реакционноспособное производное соединение (11) по карбоксильной группе может включать галогенангидрид кислоты, ангидрид кислоты, активированный амид, активированный сложный эфир и подобное.
Подходящими примерами реакционноспособных производных могут быть хлорангидрид кислоты, азид кислоты, смесь ангидрида кислоты с кислотой, такой как замещенная фосфорная кислота (например диалкилфосфорная кислота, фенилфосфорная кислота, дифенилфосфорная кислота, дибензилфосфорная кислота, галогенированная фосфорная кислота и др.), диалкилфосфористая кислота, сернистая кислота, тиосерная кислота, серная кислота, сульфоновая кислота (например метансульфоновая кислота и др.), алифатическая карбоновая кислота (например уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота, пивалиновая кислота, валериановая кислота, изовалериановая кислота, 2-этилмасляная кислота, трихлоруксусная кислота и др.) или ароматическая карбоновая кислота (например, бензойная кислота и др.), симметричный ангидрид кислоты, активированный амид с имидазолом, 4замещенным имидазолом, диметилпиразолом, триазолом или тетразолом, или активированный сложный эфир (например цианометиловый эфир, метоксиметиловый эфир, диметилиминометиловый |(СН3)2Н =CH-] эфир, виниловый эфир, пропаргиловый эфир, паранитрофениловый эфир, 2,4-динитрофениловый эфир, трихлорфениловый эфир, пентахлорфениловый эфир, мезилфениловый эфир, фенилазофениловый эфир, фенилтиоэфир, паранитрофениловый тиоэфир, паракрезиловый тиоэфир, карбоксиметиловый тиоэфир, пираниловый эфир, пиридиловый эфир, пиперидиловый эфир, 8-хинолиловый тиоэфир и др., или сложный эфир с N-гидроксисоединением (например, N,Nдиметилгидроксиламином, 1 -гидрокси-2-( 1Н)пиридоном, N-гидроксисукцинимидом, N-гидроксифталимидом, 1 -гидрокси- Ш-бензотриазолом и др.) и подобные. Эти реакционноспособные соединения можно произвольно выбрать из указанных выше в соответствии с типом используемого соединения (11).
Подходящие реакционноспособные производные соединения (111) по аминогруппе могут включать основания Шиффа иминотипа или их таутомеры енаминного типа, полученные по реакции соединения (111) с таким карбонильным соединением как альдегид, кетон или подобные, кремнийсодержащие производные, полученные по реакции соединения (111) с таким кремнийсодержащим соединением как бис(триметилсилил)ацетамид, моно (триметилсилил) ацетамид, бис(триметилсилил)мочевина или подобные, производные, полученные по реакции соединения (111) с фосфортрихлоридом или фосгеном и подобные.
Обычно реакцию проводят в общеизвестном растворителе, таком как вода, спирт (например метанол, этанол и др.), ацетон, 2бутанон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N.N-диметилформамид. пиридин или любой другой органический растворитель, который не оказывает нежелательного влияния на реакцию, или смесь растворителей.
В этой реакции при использовании соединения (11) в виде свободной кислоты или ее соли реакцию предпочтительно проводить в присутствии обычных агентов конденсации, таких как N,N--дициклогексилкарбодиимид, Nциклогексил-Л--морфолиноэтилкарбодиимид, ^циклогексил-Л--(4-диэтиламиноциклогексил) карбодиимид, N,N--диэтилкарбодиимид, N,N-диизопропилкарбодиимид, N -этил-Л--(3 -диметиламинопропил)карбодиимид, пентаметиленкетен-Л-циклогексилимин, дифенилкетен-Nциклогексилимин, этоксиацетилен, 1 -алкокси-1 хлорэтилен, триалкилфосфит, этилполифосфат, изопропилполифосфат, оксихлорид фосфора (хлористый фосфорил), трихлорид фосфора, дифенилфосфорилазид, тионилхлорид, оксалилхлорид, галогенформиат низшего алкила (например этиловый эфир хлормуравьиной кислоты, изопропиловый эфир хлормуравьиной кислоты и др.), трифенилфосфин, 2-этил-7гидроксибензизоксазолиевая соль, внутримолекулярная соль гидроксида 2-этил-5-(метасульфофенил)изоксазолия, 1 -(пара-хлорбензолсульфонилокси)-6-хлор- 1Н-бензотриазол, 1 -гидроксибензотриазол, так называемый, реагент Мукаямы (Mukaiyama reagent), такой как 2хлор-1 -метилпиридинийиодид, гидрохлорид 1 (3-диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида, сам по себе или в комбинации с 1 гидроксибензолтриазолом, так называемый реагент Вилсмейера (Vilsmeier reagent), полученный по реакции N,N-диметилформамида с тионилхлоридом, фосгеном, трихлорметиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, оксихлоридом фосфора и др., или подобные, или их смеси.
Реакцию также можно проводить в присутствии неорганического или органического основания, такого как бикарбонат щелочного металла, три(низший)алкиламина, пиридина, N(низший)алкилморфолина, N,N-ди(низший) алкилбензиламина или подобного.
Температура реакции не является критичной, и обычно реакцию проводят в условиях от охлаждения до нагревания.
Способ 2.
Рассматриваемое соединение (If) можно получить по реакции соединения (1) или его соли, отличной от соли фумаровой кислоты, с фумаровой кислотой.
Обычно реакцию проводят в обычном растворителе, таком как вода, спирт (например метанол, этанол и др.), ацетон, 2-бутанон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, эти7 ленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, Ν,Νдиметилформамид, пиридин, или в любом другом органическом растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, или в смеси растворителей.
Температура реакции не является критичной, и обычно реакцию проводят в условиях от охлаждения до нагревания.
Способ 3.
Рассматриваемое соединение (Ig') или его соль можно получить по реакции соединения (1) или его реакционноспособного производного по иминогруппе, или его соли с соединением (V) или его солью.
Подходящие реакционноспособные производные соединения (IV) по иминогруппе могут включать основания Шиффа имино типа или их таутомеры енаминного типа, полученные по реакции соединения (IV) с таким карбонильным соединением как альдегид, кетон или подобные, кремнийсодержащие производные, полученные по реакции соединения (IV) с таким кремнийсодержащим соединением как бис(триметилсилил)ацетамид, моно(триметилсилил)ацетамид, бис(триметилсилил)мочевина или подобные, производные, полученные по реакции соединения (IV) с фосфортрихлоридом или фосгеном и подобные.
Обычно эту реакцию проводят в таком растворителе, как спирт (например метанол, этанол и др.), дихлорметан, бензол, Ν,Νдиметилформамид, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или в любом другом органическом растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию.
Эту реакцию можно проводить в присутствии неорганического или органического основания, такого как гидроксид щелочного металла (например гидроксид натрия, гидроксид калия и др.), карбонат щелочного металла (например карбонат натрия, карбонат калия и др.), бикарбонат щелочного металла (например бикарбонат натрия, бикарбонат калия и др.), гидрид щелочного металла (например гидрид натрия, гидрид калия и др.), три(низший)алкиламин (например, триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и др.), пиридин или его производные (например, пиколин, лутидин, 4-диметиламинопиридин и др.) или подобного. В случае, когда применяемое основание является жидкостью, его также можно использовать в качестве растворителя.
Температура данной реакции не является критичной, и реакцию можно проводить при охлаждении, при комнатной температуре или при небольшом или сильном нагревании.
Способ 4.
Соединение (Ig) или его соль можно получить по реакции соединения (IV) или его реакционноспособного производного по иминогруппе, или его соли с соединением (VI) или его реакционноспособным производным по карбоксильной группе, или его солью.
Реакцию можно осуществлять способом, раскрытым в получении 10 или аналогичными способами.
Рассматриваемые соединения настоящего изобретения обладают фармакологической активностью, такой как антагонизм тахикинину, в особенности антагонизм Веществу Р, антагонизм нейрокинину А или антагонизм нейрокинину В и, следовательно, являются полезными для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных тахикинином, в частности заболеваний, опосредованных веществом Р, например, респираторных заболеваний, таких как астма, бронхит (например хронический бронхит, острый бронхит и диффузный панбронхиолит и др.), ринит, кашель, выделение мокроты, и подобных;
глазных заболеваний, таких как конъюктивит, весенний конъюктивит и подобные;
кожных заболеваний, таких как контактный дерматит, атопический дерматит, крапивница и другие экземовидные дерматиты и подобное;
воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит и подобные;
болей и страданий (например, мигрень, головная боль, гистаминовая головная боль, зубная боль, страдания при раковых заболеваниях, боли в спине, невралгия и др.) и подобных.
Кроме того, ожидается, что рассматриваемые соединения настоящего изобретения полезны для лечения или профилактики глазных болезней, таких как глаукома, увевит и подобные, желудочно-кишечных заболеваний, таких как язва, язвенный колит, синдром раздраженной толстой кишки, пищевая аллергия и подобные, воспалительных заболеваний, таких как нефрит и подобные, болезней, связанных с кровообращением, таких как гипертония, стенокардия, сердечная недостаточность, тромбоз, болезнь Рейно и подобные, эпилепсии, спастического паралича, поллакиурии, цистита, гиперрефлексии выталкивающей мышцы мочевого пузыря, недержания мочи, болезни Паркинсона, слабоумия, слабоумия, связанного со СПИДом, болезни Альцгеймера, синдрома Дауна, хореи Хантингтона (Huntington), карциноидного синдрома, нарушений, касающихся повышения или ослабления иммунитета, нарушений, вызванных Helicobacter pylori или другими спиральными уреазаположительными грамотрицательными бактериями, солнечных ожогов, развития кровеносных сосудов или заболеваний, вызванных развитием кровеносных сосудов, и подобных.
Кроме того, ожидают, что рассматриваемые соединения настоящего изобретения являются полезными для лечения или профилактики хронических закупоривающих легочных заболеваний, в частности хронической эмфиземы легких, ирита, пролиферативной витреоретинопатии, псориаза, воспалительных кишечных заболеваний, в частности болезни Крона, гепатита, поверхностной боли на замораживание, ожог, герпесный опоясывающий лишай или диабетическую невропатию, теналгин, сопутствующей гиперлипидемии, постоперативной невромы, в частности после мастэктомии, вестибулита вульвы, зуда, связанного с гемодиализом, красного плоского лишая, ларингофарингита, бронхоэктаза, кониоза, коклюша, туберкулеза легких, муковисцидоза, рвоты, психических заболеваний, в частности страха, депрессии, дистимин и шизофрении, заболеваний, разрушающих миелиновый слой нервных волокон, таких как рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз, ослабления абстиненции морфина, отеков таких как отек, вызванный термическим ожогом, карцином малых клеток, в частности рака малых клеток легких (small cell lung cancer = SCLC), нарушений гиперчувствительности, такой как дерматит, вызванный контактом с сумахом укореняющимся (poison ivy), фиброзных и коллагеновых заболеваний, таких как склеродермия и эозинофильный фасциолез, рефлекторной симпатической дистрофии, такой как плечевой синдром, наркологических заболеваний, таких как алкоголизм, связанных со стрессом соматических нарушений, ревматических заболеваний, таких как фиброз, и подобных.
Для терапевтических целей рассматриваемые соединения настоящего изобретения можно применять в виде фармацевтических препаратов, содержащих в качестве активного ингредиента одно из указанных соединений в смеси с фармацевтически пригодным носителем, таким как органический или неорганический, твердый или жидкий наполнитель, подходящий для орального, парентерального, наружного (включая локальное), кишечного, внутривенного, внутримышечного, ингаляционного, носового, внутрисуставного интраспинального, транстрахеального или глазного применения. Фармацевтические препаративные формы могут быть твердыми, полутвердыми или растворами, такими как капсулы, таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы, суппозитории, мази, кремы, лосьоны, ингаляции, инъекции, припарки, гели, лейкопластыри, глазные капли, растворы, сиропы, аэрозоли, суспензии, эмульсии или подобное. Если требуется, в эти препараты можно включить вспомогательные вещества, стабилизаторы, смачивающие или эмульгирующие агенты, буферы и другие обычно применяемые добавки.
Дозировку рассматриваемых соединений варьируют в зависимости от возраста и симптомов пациента, для лечения опосредованных тахикинином заболеваний, эффективной может быть средняя разовая доза около 0,1 мг, 1 мг, 10 мг, 50 мг, 100 мг, 250 мг, 500 мг и 1000 мг рассматриваемых соединений. В основном, ежедневно вводят количества от 0,1 до примерно
000 мг пациенту.
Для иллюстрации полезности рассматриваемых соединений далее приведены данные фармакологической проверки представителей соединений настоящего изобретения.
Указанные далее исследованные соединения демонстрируют более чем 90% степень ингибирования присоединения 1251-ВН-Вещества Р к h-NKj рецепторам при концентрации 0,1 мкг/мл.
Исследованное соединение: соединение примера 2.
Присоединение 12'1-ВН-Вещества Р к hNK1 рецепторам.
Метод исследования: Присоединение 125IВН-Вещества Р к h-NK1 рецепторам:
(a) Получение неочищенной СНО клеточной мембраны.
СНО клетки с постоянной экспрессией hNK1 рецепторов собирают и гомогенизируют при помощи Dounce гомогенизатора при 4°С в буфере (0,25 М сахароза, 25 мМ Трис-HCl рН 7,4, 10 мМ MgCl2, 1 мМ Е DTA, 5 мкг/мл pAPMSF). Гомогенат центрифугируют (500xg, 10 мин) и осадок снова суспендируют в том же буфере, гомогенизируют и центрифугируют. Оба супернатанта объединяют и центрифугируют (1 00000 xg, 1 ч). Выделенные таким образом неочищенные клеточные мембраны повторно суспендируют в буфере (25 мМ Трис-HCl рН 7,4, 10 мМ MgCl2, 1 мМ EDTA, 5 мкг/мл pAPMSF) и хранят при -80°С до использования.
(b) Присоединение 12'1-ВН-Вещества Р к приготовленной мембране.
Клеточные мембраны инкубируют с 125IВН-Веществом Р (0,1 нМ) с указанными исследуемыми соединениями или без них в 0,25 мл cреды 2 (50 мМ Трис-HCl рН 7,4, 5 мМ MnCl2, 20 рг/мл химостатина, 40 рг/мл бацитрацина (bacitracin), 4 рг/мл лейпептина (leupeptine), 5 рг/мл р-АРМ SF, 200 рг/мл BSA) при 22°С в течение 90 мин. В конце периода инкубации содержимое быстро фильтруют при отсасывании через стеклянный фильтр (Wahtman GF/C glass filter), предварительно для использования обработанный 0,1% полиэтилен имином в течение 3 ч. Каждый фильтр затем промывают четыре раза 5 мл буфера (50 мМ Трис-НО рН 7,4, 5 мМ MnCl2). Радиоактивность определяют при помощи автоматического счетчика гаммаизлучения (Packerd RIASTAR 5420A). Все представленные данные соответствуют специфическому связыванию, определенному как связь, замещаемая посредством 3 рМ немеченного Вещества Р.
Кроме того, рассматриваемое соединение настоящего изобретения, в особенности, соединение (If) имеет превосходную стабильность и др.
Примеры
Следующие далее способы получения и примеры приведены с целью более подробной иллюстрации настоящего изобретения.
Способ получения 1.
К смеси ^-(трет-бутоксикарбонил)-Уформил-О-триптофана (3,99 г) и гидрохлорида N-бензилглицинбензилового эфира (3,50 г) в дихлорметане (70 мл) добавляют в атмосфере азота триэтиламин (5,85 мл). К смеси при комнатной температуре добавляют йодид 2-хлор-1 метилпиридиния (3,67 г) и полученную смесь перемешивают в течение 2 ч. После завершения реакции добавляют дихлорметан (30 мл) и воду (30 мл). Органический слой отделяют, промывают последовательно 0,5N соляной кислотой (10 мл), водой (10 мл), водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и солевым раствором (20 мл) и сушат над сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток чистят на колонке с силикагелем (140 г), элюируя смесью толуол: этилацетат (4:1) и получая (2R)-Nбензил-Ы-бензилоксикарбонилметил-2-(третбутоксикарбониламино)-3 -(N-формил- 1Ниндол-3-ил) пропанамид (6,41 г) в виде масла.
ИК (СНС13): 3300, 2970, 1740, 1700, 1644, 1604 см-1.
ЯМР (ДМСО-й6, δ): 0,89, 1,22 и 1,29 (9Н, 3с), 2,80-3,10 (2Н, м), 3,95-4,25 (2Н, м), 4,40-4,90 (3Н, м), 4,95-5,20 (2Н, м), 7,05-7,75 (15Н, м), 7,98 и 8,22 (1Н, 2 ш.с.), 9,22 и 9,61 (1Н, 2 ш.с.).
МАСС: 570 (М+1)
Способ получения 2.
К охлаждаемому льдом раствору соединения способа получения 1 (6,39 г) в дихлорметане (50 мл) добавляют 4N раствор хлористого водорода в диоксане (50 мл) . Смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч. После выпаривания растворителя остаток распределяют между дихлорметаном (50 мл) и водным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и фильтруют. К фильтрату добавляют при комнатной температуре триэтиламин (1,67 мл) и смесь перемешивают в течение 1,5 ч. После выпаривания остаток растирают с диизопропиловым эфиром, собирают посредством фильтрации и сушат, получая (3R)-1-бензил-3(N-формил-1 Н-индол-3 -илметил) пиперазин-2,5 дион (3,93 г). Т.пл. 176-178°С.
ИК (Nujol): 3250, 1709, 1648, 1630 см-1. ЯМР (ДМСО-й6, δ): 2,95-3,30 и 3,35-3,70 (4Н, 2 м), 4,22 (1Н, д, J = 14,6 Гц), 4,30-4,40 (1H, м), 4,54 (1H, д, J= 14,9 Гц), 6,80-7,75 (9Н, м), 7,95-8,50 (2Н, м), 9,20 и 9,65 (1H, 2 ш.с.).
Способ получения 3.
К охлажденному льдом раствору соединения способа получения 2 (3,89 г) в смеси метанола (175 мл) и тетрагидрофурана (50 мл) добавляют водный 0,1N раствор гидроксида натрия (1 08 мл). Смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 1 ,5 ч. После выпаривания растворителя остаток экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой и водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Выпаривание растворителя дает (3R)-1-бензил-3-(1Н-индол-3-илметил) пиперазхин-2,5-дион (3,68 г). Т.пл. 207-208°С
ИК (Nujol): 3402, 1650 см-1.
ЯМР (ДМСО-Й6, δ): 2,68 (1H, д, J= 17,2 Гц), 3,04 (1H, дд, J = 14,4 и 4,4 Гц), 3,20-3,40 (2Н, м), 4,24 (1H, с), 4,10-4,40 (2Н, м), 6,75-7,60 (10Н, м), 8,35 (1Н,с), 10,94 (1Н,с).
МАСС: 334 (М+1)
Способ получения 4.
К суспензии литийалюминийгидрида (0,77 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляют по капле раствор соединения способа получения 3 (3,40 г) в тетрагидрофуране (40 мл) при 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 50 мин и при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Полученную смесь разбавляют тетрагидрофураном (60 мл) и охлаждают до 0°С. Медленно добавляют воду (3,0 мл) и водный 15% раствор гидроксида натрия (0,8 мл). Из смеси удаляют посредством фильтрования получившийся нерастворимый неорганический материал и промывают тетрагидрофураном. Фильтрат и промывной раствор объединяют и выпаривают при пониженном давлении, получая (3 R)-1 -бензил-3 -(1 Н-индол-3 -илметил)пиперазин (3768 г) в виде масла.
ИК (СНа3): 3240, 3040, 2900см-1.
ЯМР (ДМСО-й6, δ): 1,70-2,00 и 2,30-2,45 (2Н, 2 м), 2,50-3,00 (7Н, м), 3,25-3,60 (3Н, м), 6,80-7,60 (10Н, м), 10,80 (1Н, с).
МАСС: 306 (М+1)
Способ получения 5.
н
CF3
К смеси 3,5-бис(трифторметил)бензойной кислоты (1,15 г) и (3R)-1-бензил-3-(1H-индол-3илметил)пиперазина (1,61 г) в дихлорметане (80 мл) добавляют при комнатной температуре в атмосфере азота триэтиламин (1,55 мл). Добавляют иодид 2-хлор-1-метилпиридиния (1,37 г) и смесь перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Полученную смесь выливают в воду (20 мл). Органический слой промывают последовательно 0,5 N соляной кислотой, водой, водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором и сушат над сульфатом магния. После выпаривания при пониженном давлении остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью толуол:этилацетат (4:1) и получая (2R)-4-бензил-1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(Ш-индол-3-илметил)пиперазин (0,87 г) в виде сиропа.
ИК (СНС13): 3430, 3300, 3000, 2910, 2800, 1630-1610 см-1.
ЯМР (ДМСО-й6, δ): 1,90-,.40 (2Н, м), 2.703,90 (8Н, м), 4,25-4,40 и 4,75-4,90 (1Н, м), 6,507,45 (10Н, м), 7,50-8,25 (3Н, м), 10,77 (1Н, с).
МАСС: 546 (М+1)
Смесь (2R)-4-бензил-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил] -2-(Ш-индол-3-илметил) пиперазина (5,20 г), формиата аммония (1,50 г) и 10% Pd угля (0,52 г) в этаноле (50 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 7,5 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через набивку из броунмиллерита (Ce1ite). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток чистят на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметан: метанол (20:1 ) и получая (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2(Ш-индол-3-илметил)пиперазин (2,67 г) в виде сиропа.
ИК (СНа3): 3280, 2900, 1622 см-1.
ЯМР (ДМСО-dg, δ): 2,50-3,50 (9Н, м), 3,64,8 (1H, м), 6,55-7,40 (5Н, м), 7,50-8,22 (3Н, м), 10,84 (1H, с).
МАСС: 456 (М+1).
Способ получения 7.
Смесь (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-2-( 1Н-индол-3 -илметил)пиперазина (1,5 г), бензил-2-бромацетата (0,79 г), триэтиламина (0,55 мл) и тетрагидрофурана (15 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Получившийся нерастворимый материал удаляют посредством фильтрования, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (30:1), получая (2R)-4-(бензилоксикарбонилметил)-1 -[3,5-бис (трифторметил) бензоил]-2-( 1H-индол-3 -илметил) пиперазин (1,92 г).
[a]D21: -11,6 (C = 1,0, MeOH)
ИК (Neat): 3600-3100, 1735, 1626, 1275, 1129, 900 см-1.
ЯМР (ДМСО-dg, δ): 2,20-5,20 (13Н, м),
6,60-8,20 (13Н, м), 10,85 (1H, ш.с.).
МАСС: 604 (М+1 ), 454
Способ получения 8.
Смесь (2R)-4-(бензилоксикарбонилметил)1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-( 1 H-индол3-илметил) пиперазина (1,86 г), 10% Pd угля (0.186 г) и тетрагидрофурана (93 мл) перемешивают в течение 1 7 ч в атмосфере газообразного водорода (1 атм.). Катализатор удаляют посредством фильтрования, а фильтрат концентрируют. Остаток растирают с этиловым эфиром, получая (2R)-4-(карбоксиметил)-1-[3,5-бис(три фторметил)бензоил]-2-(1Н-индол-3-илметил) пиперазин (0,83 г) в виде белого порошка.
[a]D 19: -3,0° (C=0,5, DMF)
Т.пл. 152-156°С
ИК (Nujol): 3600-3100, 1654, 1630, 1277, 1196, 1130 см-1.
ЯМР (ДМСО-d^ δ): 2,20-5,20 (11Н, м),
6,60-8,20 (8Н, м), 10,85 (1H, ш.с.).
МАСС: 514 (М+1)
Способ получения 9.
К охлаждаемой льдом смеси (2R)-2бензил-1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил] пиперазина (0,3 г) и триэтиламина (0,39 мл) в диметилформамиде (8 мл) добавляют гидрохлорид 3(хлорметил)пиридина (0,12 г). Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют еще триэтиламин (0,39 мл) и гидрохлорид 3-(хлорметил)пиридина (0,1 2 г) и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют, а фильтрат концентрируют и хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью толуол:этилацетат (5:1). Элюент обрабатывают 4N раствором хлористого водорода в этилацетате, получая дигидрохлорид (2R)-2-бензил-1-[3,5бис (трифторметил) бензоил]-4-(пиридин-3илметил)пиперазина. Т.пл. 164-168°С.
[a]D25: +9,1° (С = 1,0, МеОН).
ИК (Nujol): 3700-3100, 2700-2000, 1630, 1270, 1120, 900 см-1.
ЯМР ^MCO-d6, δ): 2,80-5,40 (11Н, м), 6,85-6,90 (1Н, м), 7,10-7,40 (4Н, м), 7,46 (1Н, с), 7,75 (1H, с), 7,90-8,00 (1Н, м), 8,19-8,23 (1H, м), 8,66-8,70 (1H, м), 8,88-8,91 (1H, м), 9,09 (1H, с).
МАСС: 508 (М+1 ) (свободный).
К перемешиваемой смеси (2R)-2-бензил-1[3,5-бис(трифторметил)бензоил]пиперазина (0,3 г) и 2-(1Н-индол-3-ил)уксусной кислоты (0,1 3 г) в дихлорметане (8 мл), содержащей триэтиламин (0,25 мл), добавляют при комнатной температуре в атмосфере азота иодид 2-хлор-1 метилпиридиния (0,22 г). После перемешивания в течение 5 ч реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают 0,1 N соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором и сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол (50:1) и получая (2R)-2-бензил1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-(1 Hиндол-3-ил)ацетил] пиперазин (0,34 г) в виде белого порошка. Т.пл. 201-210°С.
[a]D 27 +27,6° (С = 1,0, МеОН)
ИК (Nujol): 3270, 1630, 1276, 1115, 900, 737 см -1.
ЯМР (ДМСО-d^ δ): 2,60-5,00 (11Н, м), 6,70-7,70 (12Н, м), 8,10-8,20 (1Н, м), 10,85-11,10 (1Н, м).
МАСС: 574 (М+1) 417.
Способ получения 11 .
К раствору (2R)-2-бензил-1-[3,5-бис (трифторметил)бензоил]-4-[2-( 1 №индол-3 -ил)ацетил] пиперазина (0,1 г) в дихлорметане (10 мл) добавляют 4N раствор хлористого водорода в диоксане (0,05 мл) при температуре 0°С. Полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 50 мин и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный порошок собирают посредством фильтрации и промывают этиловым эфиром, получая гидрохлорид (2R)-1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2(Ш-индол-3-илметил)пиперазина (0,1 г).
ИК (Nujol): 3340, 1648 см-1.
ЯМР (ДМСО^6, δ): 2,9-3,9 (8Н, м), 3,9-5,2 (1H, м), 6,57-7,50 (5Н, м), 7,50-8,30 (3Н, м), 9,4010,00 (2Н, м), 10,96 (1H, с).
МАСС: 456 (М+1 ) (свободный).
Способ получения 1 2.
К перемешиваемой смеси дигидрохлорида (2R)-4-(2-аминоэтил)-1 -[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)пиперазина (110 мг), триэтиламина (0,2 мл) в дихлорметане (10 мл), добавляют при 0°С метансульфонилхлорид (0,1 мл). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором и сушат. После выпаривания растворителя в вакууме остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: метанол (40:1 ), и обрабатывают 4N раствором хлористого водорода в этилацетате, получают гидрохлорид (2R)-1 -[3,5бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[2-(мезиламино)этил]пиперазина (50 мг). Т.пл.: >220°С.
[a]D 22 +0,2° (С = 0,5, DMF)
ИК (Nujol): 3350, 2700-2400, 1645, 1500, 1450, 1380 см-1.
ЯМР ^MCO-d6, δ): 2,10 и 2,18 (6Н, 2 с), 2,7-5,2 (17Н, м), 6,6-7,7 (5Н, м), 8,1-8,2 (1Н, м), 11,05-11,4 (1Н, м).
МАСС: 566 (М+1) (свободный).
Пример 1 .
К перемешиваемому раствору (2R)-4(карбоксиметил)-1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(1-индол-3-илметил)пиперазина (1 г) в сухом диметилформамиде (10 мл) добавляют при комнатной температуре 1 -гидроксибензотриазол (0,29 г) и гидрохлорид 1 -(3-диме17 гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,41 г). После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре добавляют 1-амино-4метилпиперазин (320 мг) и перемешивают еще в течение 5 ч при той же температуре. Реакционную смесь выливают в раствор гидрокарбоната натрия (1,8 г) в воде (100 мл) и трижды экстрагируют 20 мл порциями этилацетата. Органические слои объединяют и промывают солевым раствором (30 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и удаляют растворитель на роторном испарителе. Сырой продукт чистят хроматографически (силикагель, дихлорметан: метанол = 5:1), получая (2R)-1[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-( 1 Н-индол-3 илметил)-4-[Х-(4-метил-1 -пиперазинил) карбамоил-метил] пиперазин (0,94 г) в виде желтоватого порошка.
ИК (Nujol): 3180, 1680, 1630, 1276, 1170, 1130, 1005, 897 ем’1.
ЯМР (ДМСО-de, δ): 2,16 (3Н, с), 2,0-5,0 (19Н, м), 6,6-8,2 (8Н, м), 8,47, 8,77 (1Н, 2 с), 10,85 (1Н, с).
Пример 2.
(2R)-1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2(1 Н-индол-3-илметил)-4-^-(4-метил-1 -пиперазинил)карбамоилметил]пиперазин (10,89 г) и фумаровую кислоту (2,07 г) растворяют в этаноле (50 мл) при 70°С. После охлаждения полученный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая порошок (13,18 г). Этот порошок (9,68 г) растворяют в 2-бутаноле (194 мл) при температуре кипения с обратным холодильником и раствор перемешивают при комнатной температуре, получая кристаллы, которые собирают посредством фильтрации и сушат, получая фумарат (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-2-( 1 11-индол-3-илметил )-4-|N-(4метил-1-пиперазинил)карбамоилметил]пиперазина (7,94 г). Т.пл.: 169,5-171°С.
ИК (Nujol): 3220, 1700, 1653, 1630, 1275, 1217, 1168, 1122, 979, 894, 730 см-1.
ЯМР (ДМСО-de, δ): 2,23, 2,26 (3Н, 2 с), 2,10-4,93 (19Н, м), 6,60 (2Н, с), 6,54-8,23 (8Н, м), 8,50, 8,85 (1Н, 2 с), 10,85 (1Н, с).
Пример 3.
Соединение (If), которое называется фумарат (2R) -1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2(1 Н-индол-3-илметил)-4-[Х-(4-метил-1 -пиперазинил)карбамоилметил]пиперазина, можно также получить по следующей схеме.
Пример 4.
Смесь (2К)-1-[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-2-( 1H-индол-3 -илметил)пиперазина (120 мг), 4-хлорметил-2-(2-метоксиэтилкарбониламино)тиазола (70 мл) и измельченного в порошок гидрокарбоната натрия (27 мг) в сухом диметилформамиде перемешивают в течение 5 ч и 20 мин при температуре 60°С. Реакционную смесь выливают в воду и полученный осадок собирают посредством фильтрации. Сырой продукт чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: метанол (30:1). Элюат выпаривают при пониженном давлении и обрабатывают 17,6% раствором хлористого водорода в этаноле (0,1 2 мл), получая гидрохлорид (2R)-1 -[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-2-( 1H-индол-3 -илметил)-4- [[2(3-метоксипропаноиламино)тиазол-4-ил] метил] пиперазина (1 40 мг).
[a]D 22: +34,0° (С = 0,5, МеОН).
ИК (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1635, 1275, ИЗО, 900 см'1.
ЯМР (ДМСО-с16. δ): 2,60-5,20 (18Н, м),
6,60-8,21 (9Н, м), 10,90-11,00 (1Н, м), 11,2012,00 (1Н, м), 12,19 (1Н, с).
МАСС: 654 (М+1) (свободный).
Пример 5.
Следующие производные пиперазина (табл.1) получают способом, аналогичным способу примера или способа получения, указанного в колонке Способ. После таблицы приведены физические характеристики рассматриваемых соединений.
Таблица 1
Пример № р а с с м. соединение Исходя. соединен Способ
-A-R4 Соль
5-1) -СН2—-—N —NHCOCH3 НС1 Сп.П . (Способ получен. 6 Пр. 4
5-2) -СН2—-г—N . < NHCOOCoHc НС1 Сп.П,6 пр. 4
5-3) “СНо—77—/' \ —NHCO- НС1 Сп.П.б Пр. 4
5-4) _се2—-г—ν NHCOC (СН3) з НС1 Сп.П.б · Пр. 4
5-5) ~СН2—-г.—N НС1 Сп.П.б Пр. 4
Пример № Р а с с м. соединение Исходя соединен. Способ
-A-R4 Соль
5-6) -CH2-7-N < У—NEC0CoH7 -J / НС1 Сп.П.б Пр. 4
5-7) —NHCOC2H5 НС1 Сп.П 6 Пр. 4
5-8) -СН2—г—N < У—NHCHO НС1 Сп.П.б Пр. 4
5-9) -СН2—NHCOCH3 2НС1 Сп.П 6 Пр. 4
5-10) CH2Tl ./^'тЭНСОСНз боос2н5 нс-1 Сп.П б Пр- 4
5-11) -СИ N - Сп.П б Сп.П 9
5-12) -си н Xs/X'NH2 2ЕС1 Пр.5-11) Сп.ПП
5-13) -СИ N xs-Xxnhso2ch3 ЕС1 Пр.5-11) СП.П12
5-14) -СОСНо—7— N Έ у ^^^НСОСНз - Сп.П б Сп.ПЮ
Таблица 1 (продолжение)
Пример № Р а с с м. соединение Исходи. соединен Способ
-A-R4 Соль
5-15) NHCOCH3 НС1 Сп-П 6 Пр- 4
5-16) —СНо—т.—N ΊΓ к СН3 НС1 СП-П.6 Пр- 4
Физические характеристики соединений примера 5.
Пример 5-1.
Т.пл.: 185-189°С.
[α]η24: +30,2 (С = 0,5, МеОН).
ИК (Nujol): 3660-3100, 2800-2000, 1635, 1545, 1276, 1183, 1130, 900 см-1.
ЯМР (ДМСО-d^ δ): 1,36-5,10 (14Н, м),
6.59- 8,22 (10Н, м), 10,90-11,00 (1H, м), 12,15 (1Н, с).
МАСС: 640 (М+1) (свободный), 456.
Пример 5-2.
[α]η22: -33,4° (С = 0,5, МеОН).
ИК (Nujol): 3650-3100, 2800-2000, 1715, 1635, 1555, 1274, 1130, 900 см-1.
ЯМР (ДМСО-06, δ): 1,25 (3Н, т, J= 7,1 Гц), 2,73-5,10 (13Н, м), 6,60-8,30 (9Н, м), 10,90-11,00 (1Н, м), 11,81 (1Н, ш.с.).
МАСС: 640 (М+1 ) (свободный), 456.
Пример 5-3.
[α]η22: -42,0° (С = 0,5, МеОН).
ИК (Nujol): 3600-3100, 2750-2000, 1635, 1540, 1277, 1175, 1130 см-1.
ЯМР (ДМСО-d,,, δ): 2,73-5,20 (11Н, м),
6.59- 8,21 (14Н, м), 10,90-11,00 (1H, м), 12,69 (1H, с).
МАСС: 672 (М+1 ) (свободный), 456.
Пример 5-4.
[α]η22: -24,2°(С = 0,5, МеОН).
ИК (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1635, 1540, 1276, 1170, 1129, 900 см-1.
ЯМР (ДМСО-б6, δ): 1,23 (9Н, с), 2,73-5,10 (11H, м), 6,50-8,20 (9Е, м), 10,80-11,00 (1H, м), 11,84 (1H, с).
МАСС: 652 (М+1) (свободный), 456.
Пример 5-5.
[a]D 22: -35,8°(С = 0,5, МеОН) ИК (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1635, 1540, 1276, 1170, 1130, 900 см-1.
ЯМР (ДМСО-б6, δ): 0,80-1,00 (4Н, м), 1,902,00 (1H, м), 2,73-5,15 (11H, м), 6,60-8,21 (9Н, м), 10,90-11,00 (1H, м), 12,43 (1H, м).
МАСС: 636 (М+1) (свободный), 456.
Пример 5-6.
[a]D 22: -30,4° (С = 0,5, МеОН).
ИК (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1635, 1542, 1275, 1170, 1131, 900 см-1.
ЯМР (ДМСО-б6, δ): 0,89 (3Н, т, J= 7,4 Гц), 1,56-1,67 (2Н, м), 2,40-2,50 (2Н, м), 2,73-5,15 (11Н, м), 6,56-8,21 (9Н, м), 10,90-10,94 (1Н, м), 12,12 (1Н, с).
МАСС: 638 (М+1 ) (свободный).
Пример 5-7.
[«]d22: -34,0° (С = 0,5, МеОН).
ИК (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1635,
1543, 1277, 1170, 1130, 900 см-1.
ЯМР (ДМСО-d,,, δ): 1,08 (3Н, т, J=7,4 Мгц),
2,43-2,50 (2Н, м), 2,73-5,15 (11Н, м), 6,55-8,21 (9Н, м), 1 0,90-1 0,94 (1Н, м), 1 2,11 (1Н,с).
МАСС: 624 (М+1 ) (свободный).
Пример 5-8.
[a]D 22: -15,2° (С = 0,5, МеОН).
ИК (Nujol): 3600-3100, 2750-2000, 1635,
1278, 1172, 1130, 900 см-1.
ЯМР (ДМСО-06, δ): 2,73-5,20 (11Н, м),
6.60- 8,52 (11Н, м), 10,94 (1H, с).
МАСС: 596 (М+1) (свободный), 456. Пример 5-9.
[a]D 22: -20,6° (С = 0,5, МеОН) ИК (Nujol):
3650-3100, 2750-2000, 1635, 1276, 1170, 1129, 900 см-1.
ЯМР (ДМСО-d,,, δ): 2,09 (3Н, с), 2,73-5,20 (11Н, м), 6,60-8,20 (11Н, м), 10,46 (1Н, с), 10,91 (1Н, с).
МАСС: 604 (М+1 ) (свободный).
Пример 5-1 0) [a]D 22: -13,0° (С = 0,5, МеОН).
ИК (Nujol): 3650-3050, 2750-2000, 1685,
1636, 1524, 1275, 1130, 900 см-1.
ЯМР (ДМСО-06, δ): 1,31 (3Н, т, J = 6,5 Гц),
2,24 (3Н, с), 2,73-5,20 (13Н, м), 6,66-8,25 (8Н, м), 10,94 (1Н, с), 12,71 (1Н, с).
МАСС: 682 (М+1 ) (свободный).
Пример 5-11.
[«]d18: -20,8° (С = 0,5, МеОН).
ИК (Neat): 3700-3000, 1615, 1515, 1272,
1125, 900 см-1.
ЯМР (ДМСО-di, δ): 2.00-5.00 (13Н, м),
6.38-8.20 (9Н, м), 10.80 (1H, с).
МАСС: 568 (М+1), 456.
Пример 5-1 2.
[a]D 22: -10,4° (С = 0,5, МеОН).
ИК (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1635,
1277, 1130 см-1.
ЯМР (ДМСО-d,,, δ): 3,00-5,20 (11Н, м),
6.60- 8,30 (11H, м), 10,95 (1H, с).
МАСС: 568 (М+1) (свободный), 456. Пример 5-1 3.
[a]D 22: -31,8° (С = 0.5, МеОН).
ИК (Nujol): 3270, 2750-2000, 1637, 1531,
1279, 1124, 964 см-1.
ЯМР (ДМСО-d,,, δ): 2.73-5.15 (14Н, м),
6.60- 8.25 (10Н, м), 10.89 (1H, с).
МАСС: 646 (М+1 ) (свободный), 568, 456. Пример 5-1 4.
[«]d23: 11,8° (С = 0,5, МеОН).
ИК (Nujol): 3650-3100, 1625, 1543, 1275,
1130 см-1.
ЯМР (ДМСО-а6, δ): 2,09-2,11 (3Н, м), 2,525,00 (11H, м), 6,63-8,20 (9Н, м), 10,85 (1H, с), 12,07 (1H, с).
МАСС: 638 (М+1), 456.
Пример 5-15.
[α]π18: -51,6° (С = 0,5 МеОН).
ИК (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1634, 1540, 1274, 1170, 1127, 900 см-1.
ЯМР (ДМСО-de, δ): 2,31 (3Н, с), 2,73-5,35 (11H, м), 6,63-8,25 (8Н, м), 10,94-11,00 (1H, м), 13,20 (1H, с).
МАСС: 611 (М+1) (свободный).
Пример 5-16.
[α]π22: -23,4° (С = 0,5, МеОН).
ИК (Nujol): 3650-3000, 2750-2000, 1 620, 1274, 1175, 1128, 900 см-1.
ЯМР (ДМСО-de, δ): 1,10 (3Н, т, J = 7,2 Гц),
2,60-5,10 (16Н, м), 6,50-8,21 (9Н, м), 10,91 (1H, с), 11,50-11,90 (1Н, ш. с.).
МАСС: 638 (М+1) (свободный).

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
  2. 2. Способ получения соединения по п.1 , включающий реакцию соединения формулы или его соли, отличной от соли фумаровой кислоты, с фумаровой кислотой с получением соединения формулы
  3. 3. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента соединение по п.1 в сочетании с фармацевтически приемлемым нетоксичным носителем или разбавителем.
  4. 4. Способ лечения или профилактики заболеваний, опосредованных тахикинином, который включает введение человеку или животным эффективного количества соединения по п. 1.
  5. 5. Применение соединения по п.1 для производства лекарственного препарата для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных наличием тахикинина.
  6. 6. Соединение общей формулы R\ ?Λ где R1 представляет тригалоген (С]-С6)алкил, R2 представляет тригалоген (С]-С6)алкил, R3 представляет индолил (С]-С6)алкил, -С-СНэII 2
    -А- является -СН2- или о R4 представляет и
    в которых R5 является водородом или С1-С6 алкоксикарбонилом,
    R6 является водородом или С2-С6 алканоилом,
    R7 является водородом, С1-С6 алкилом, С2С6 алканоилом, С1-С6 алкоксикарбонилом, С1-С6 алкокси (С2-С6) алканоилом, цикло (С3-С6) алкилкарбонилом, С6-С10 ароил или С1-С6 алкилсульфонилом, или его фармацевтически пригодная соль.
EA199700425A 1995-05-25 1996-05-21 Производные пиперазина EA000669B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45017695A 1995-05-25 1995-05-25
PCT/JP1996/001335 WO1996037489A1 (en) 1995-05-25 1996-05-21 1-benzoyl-2-(indolyl-3-alkyl)-piperazine derivatives as neurokinin receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199700425A1 EA199700425A1 (ru) 1998-12-24
EA000669B1 true EA000669B1 (ru) 2000-02-28

Family

ID=23787083

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199700425A EA000669B1 (ru) 1995-05-25 1996-05-21 Производные пиперазина

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0846116A1 (ru)
JP (1) JP3071829B2 (ru)
KR (1) KR19990021857A (ru)
CN (1) CN1072220C (ru)
AU (1) AU706021B2 (ru)
CA (1) CA2222041A1 (ru)
EA (1) EA000669B1 (ru)
HU (1) HUP9900822A3 (ru)
IL (1) IL118369A (ru)
NZ (1) NZ307625A (ru)
TR (1) TR199600438A2 (ru)
TW (1) TW391960B (ru)
WO (1) WO1996037489A1 (ru)
ZA (1) ZA964101B (ru)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2189501A1 (en) * 1995-11-06 1997-05-07 Harry R. Howard Nk-1 receptor antagonists for the treatment of cancer
KR20000064415A (ko) * 1995-12-18 2000-11-06 후지야마 아키라 타키키닌길항제로서의피페라진유도체
AUPO735997A0 (en) 1997-06-17 1997-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
DE19824865A1 (de) * 1997-08-27 1999-03-04 Solvay Pharm Gmbh Neue Harnstoffderivate
DE59814233D1 (de) * 1997-08-27 2008-07-03 Solvay Pharm Gmbh Indolmethyl-N,N'-bisacylpiperazine als Neurokininrezeptorantagonisten
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
DE10036818A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Solvay Pharm Gmbh Neue N-Triazolylmethyl-Piperazinderivate als Neurokininrezeptor-Antagonisten
UA75425C2 (en) * 2001-07-09 2006-04-17 Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds
UA77515C2 (en) 2002-04-04 2006-12-15 Diazabicyclo alkane derivatives possessing neuroldnin-nk1 receptor antagonistic activity
NZ552397A (en) 2004-07-15 2011-04-29 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
EP1904069B1 (en) 2005-07-15 2018-06-13 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
AU2008204380B2 (en) 2007-01-10 2013-08-15 Msd Italia S.R.L. Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
JP2010516734A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 グラクソ グループ リミテッド ３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンまたはｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンを含む医薬組成物
EP2145884B1 (en) 2007-04-02 2014-08-06 Msd K.K. Indoledione derivative
WO2008147864A2 (en) * 2007-05-22 2008-12-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using piperazine compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
JP2011515343A (ja) 2008-03-03 2011-05-19 タイガー ファーマテック チロシンキナーゼ阻害薬
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
EP2413932A4 (en) 2009-04-01 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
NZ596104A (en) 2009-05-12 2014-01-31 Albany Molecular Res Inc 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof
KR20120023072A (ko) 2009-05-12 2012-03-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 （Ｓ）-7-（〔1,2,4〕트리아졸〔1,5-ａ〕피리딘-6-일）-4-（3,4-디클로로페닐）-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 결정형 및 이의 용도
BR112012008849A2 (pt) 2009-10-14 2015-09-22 Schering Corp composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
JP6043285B2 (ja) 2010-08-02 2016-12-14 サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｉｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたカテニン（カドヘリン結合型タンパク質）β１（ＣＴＮＮＢ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
HUE044815T2 (hu) 2010-08-17 2019-11-28 Sirna Therapeutics Inc Hepatitisz B vírus (HBV) génexpressziójának RNS-interferencia közvetített gátlása, rövid interferáló nukleinsav (SINS) alkalmazásával
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012036997A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Schering Corporation Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
US9260471B2 (en) 2010-10-29 2016-02-16 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US20140045847A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
US9233979B2 (en) 2012-09-28 2016-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
BR112015012295A8 (pt) 2012-11-28 2023-03-14 Merck Sharp & Dohme Uso de um inibidor de wee1, e, kit para identificar um paciente com câncer
BR112015013611A2 (pt) 2012-12-20 2017-11-14 Merck Sharp & Dohme composto, e, composição farmacêutica
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0411150T3 (da) * 1989-02-10 1996-12-16 Otsuka Pharma Co Ltd Indolderivater
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them

Also Published As

Publication number Publication date
EP0846116A1 (en) 1998-06-10
CN1072220C (zh) 2001-10-03
NZ307625A (en) 1999-02-25
CN1191533A (zh) 1998-08-26
JPH11505830A (ja) 1999-05-25
KR19990021857A (ko) 1999-03-25
HUP9900822A3 (en) 1999-11-29
TR199600438A2 (tr) 1996-12-21
IL118369A (en) 2000-06-01
EA199700425A1 (ru) 1998-12-24
HUP9900822A2 (hu) 1999-06-28
JP3071829B2 (ja) 2000-07-31
AU5703196A (en) 1996-12-11
AU706021B2 (en) 1999-06-03
WO1996037489A1 (en) 1996-11-28
CA2222041A1 (en) 1996-11-28
ZA964101B (en) 1996-07-29
IL118369A0 (en) 1996-09-12
TW391960B (en) 2000-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA000669B1 (ru) Производные пиперазина
EP0655442B1 (en) Piperazine derivatives as Tachykinin antagonists
US6087357A (en) Piperazine derivatives as tachykinin antagonists
RU2258702C2 (ru) Производные ароилпиперазина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения
HU211831A9 (en) Peptide compounds
CA2033363A1 (en) Quinazoline derivatives and their preparation
US5939413A (en) Piperazine derivatives
US5883098A (en) Piperazine derivatives
US5654400A (en) Process for making peptide compounds having tachykinin antagonistic activity
AU743723B2 (en) Aroyl-piperazine derivatives, their preparation and their use as tachykinin antagonists
MXPA97009079A (en) Derivatives of 1-benzol-2- (indolil-3-alkyl) piperazine as antagonists of the neuroquin receiver
US6906085B2 (en) Tetrahydropyran derivatives as neurokinin receptor antagonists
MXPA99011778A (en) Aroyl-piperazine derivatives, their preparation and their use as tachykinin antagonists
JPH1081671A (ja) 新規ペプチド化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU