CN106543107B - 一种1-boc-哌嗪的合成方法 - Google Patents

一种1-boc-哌嗪的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106543107B
CN106543107B CN201610962065.3A CN201610962065A CN106543107B CN 106543107 B CN106543107 B CN 106543107B CN 201610962065 A CN201610962065 A CN 201610962065A CN 106543107 B CN106543107 B CN 106543107B
Authority
CN
China
Prior art keywords
boc
piperazine
reaction
pressure
ammonia
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610962065.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106543107A (zh
Inventor
赵孝杰
刘远慧
张敏
梁辉
吕红超
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Baoyuan Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201610962065.3A priority Critical patent/CN106543107B/zh
Publication of CN106543107A publication Critical patent/CN106543107A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106543107B publication Critical patent/CN106543107B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种1‑BOC‑哌嗪的合成方法。该方法先以2‑吗啉酮与BOC酸酐进行反应生成N‑BOC‑吗啉酮后，再与氨气反应生成1‑BOC‑哌嗪。该方法反应步骤简单，产物收率高、纯度高，适宜于工业化生产。

Description

一种1-BOC-哌嗪的合成方法
技术领域
本发明涉及一种1-BOC-哌嗪的合成方法，属于有机化学技术领域。
背景技术
1-BOC-哌嗪，中文别名：BOC-哌嗪-N-叔丁氧羰基哌嗪、哌嗪-1-甲酸叔丁酯；分子式C9H18N2O2，分子量：186.25。化学结构式如下所示：
1-BOC-哌嗪，是一种重要的化工、药品中间体，在生产达沙替尼、盐酸氟罗沙星、恩氟沙星、普卢利沙星、齐拉西酮、1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪、4-(1-哌嗪基)苯酚、5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯、7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉等药品或化工品时都会用到1-BOC-哌嗪。
目前，关于1-BOC-哌嗪合成方法的报道较少，现有的合成方法主要是通过BOC酸酐(二碳酸二叔丁酯)和哌嗪直接进行反应制得，这种合成方法在反应时会产生大量的副产物双BOC哌嗪，这样不仅会造成大量的原料浪费，而且后续还需要将双BOC哌嗪与1-BOC-哌嗪分离或者将双BOC哌嗪转化为1-BOC-哌嗪，后处理难度大，不利于工业化生产。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种1-BOC-哌嗪的合成方法。该方法先以2-吗啉酮与BOC酸酐进行反应生成N-BOC-吗啉酮后，再与氨气反应生成1-BOC-哌嗪。该方法反应步骤简单，产物收率高、纯度高，适宜于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种1-BOC-哌嗪的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)由2-吗啉酮(化合物Ⅰ)和BOC酸酐(二碳酸二叔丁酯)反应生成N-BOC-吗啉酮(化合物Ⅱ)；
(2)N-BOC-吗啉酮和氨气反应生成1-BOC-哌嗪(化合物Ⅲ)。
具体反应方程式如下所示：
上述合成方法，具体包括以下步骤：
(1)向反应器中加入溶剂二氯甲烷和2-吗啉酮，控温-5-0℃下滴加二碳酸二叔丁酯，滴加完毕继续维持-5-0℃反应1.5～3.0小时；反应完成后加水搅拌，分出水层，有机层减压浓缩整除溶剂得到N-BOC-吗啉酮；然后向N-BOC-吗啉酮中加入醇类溶剂，溶清后全部转入高压反应釜；
(2)高压反应釜先用氮气置换(常压状态)；然后控制温度30～50℃、压力0.1～0.3Mpa下，高压反应釜内的溶液与通入的氨气(通过氨气的通入调节反应釜压力0.1～0.3Mpa)进行反应，直至反应完全；
(3)反应完成后，减压浓缩反应液至干，然后加入溶剂打浆，抽滤、烘干得1-BOC-哌嗪。
优选的，所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。
优选的，所述2-吗啉酮和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1.0～1.1。
优选的，所述步骤(2)控制温度40℃，压力0.2Mpa。
优选的，所述步骤(2)具体为：高压反应釜先用氮气置换(常压状态)；然后控温40℃下持续向釜中通入氨气使釜内压力维持在0.2Mpa；随着反应的进行，需要通入的氨气逐渐减少，直至不通氨气釜内压力也能维持在0.2Mpa时(即反应基本完成)，停止通氨气；继续控制温度40℃、压力0.2Mpa下反应1.5～3.0小时，使反应完全。
优选的，所述步骤(3)打浆所用溶剂优选为正已烷或者石油醚。
本发明的有益效果是：该方法反应步骤简单，产物收率高(≥90％)、纯度高(≥99.50％)，适宜于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进一步说明，但是本发明并不局限于此。
实施例1：
(1)向1000ml反应瓶中加入500ml二氯甲烷、50g的2-吗啉酮，开启搅拌，控温-5-0℃滴加二碳酸二叔丁酯116g，滴加完毕继续-5-0℃反应2小时，然而后加400ml纯化水，搅拌30分钟后分出水层，减压浓缩有机层，得到N-BOC-吗啉酮；然后向反应瓶中加入450ml无水乙醇，溶清后全部转入1000ml高压反应釜；
(2)高压反应釜先用氮气置换(常压状态)；然后控温40℃下持续向釜中通入氨气使釜内压力维持在0.2Mpa；随着反应的进行，需要通入的氨气逐渐减少，直至不通氨气釜内压力也能维持在0.2Mpa时(即反应基本完成)，停止通氨气；继续控制温度40℃、压力0.2Mpa下反应2.5小时，使反应完全；
(3)然后减压浓缩反应液至干，再加入280ml正已烷搅拌1小时后抽滤、烘干得白色固体84.2g，收率90.9％，纯度99.53％。
实施例2：
(1)向1000ml反应瓶中加入500ml二氯甲烷、50g 2-吗啉酮，开启搅拌，控温-5-0℃滴加二碳酸二叔丁酯115g，滴加完毕继续-5-0℃反应2小时，然而后加400ml纯化水，搅拌30分钟后分出水层，减压浓缩有机层，然后向反应瓶中加入450ml无水甲醇，溶清后全部转入1000ml高压反应釜；
(2)高压反应釜先用氮气置换(常压状态)；然后控温40℃下持续向釜中通入氨气使釜内压力维持在0.2Mpa；随着反应的进行，需要通入的氨气逐渐减少，直至不通氨气釜内压力也能维持在0.2Mpa时(即反应基本完成)，停止通氨气；继续控制温度40℃、压力0.2Mpa下反应2.5小时，使反应完全；
(3)然后减压浓缩反应液至干，然后加入280ml正已烷搅拌1小时后抽滤、烘干得白色固体85.0g，收率91.8％，纯度99.46％。
实施例3：
(1)向1000ml反应瓶中加入500ml二氯甲烷、50g 2-吗啉酮，开启搅拌，控温-5-0℃滴加二碳酸二叔丁酯118g，滴加完毕继续-5-0℃反应2.5小时，然而后加400ml纯化水，搅拌30分钟后分出水层，减压浓缩有机层，得到N-BOC-吗啉酮；然后向反应瓶中加入450ml无水乙醇，溶清后全部转入1000ml高压反应釜；
(2)高压反应釜先用氮气置换(常压状态)；然后控温40℃下持续向釜中通入氨气使釜内压力维持在0.2Mpa；随着反应的进行，需要通入的氨气逐渐减少，直至不通氨气釜内压力也能维持在0.2Mpa时(即反应基本完成)，停止通氨气；继续控制温度40℃、压力0.2Mpa下反应2.5小时，使反应完全；
(3)然后减压浓缩反应液至干，再加入280ml石油醚搅拌1小时后抽滤、烘干得白色固体84.6g，收率91.3％，纯度99.51％。

Claims (6)

1.一种1-BOC-哌嗪的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)向反应器中加入溶剂二氯甲烷和2-吗啉酮，控温-5-0℃下滴加二碳酸二叔丁酯，滴加完毕继续维持-5-0℃反应1.5～3.0小时；反应完成后加水搅拌，分出水层，有机层减压浓缩蒸除溶剂得到N-BOC-吗啉酮；然后向N-BOC-吗啉酮中加入醇类溶剂，溶清后全部转入高压反应釜；
(2)高压反应釜先用氮气置换；然后控制温度30～50℃、压力0.1～0.3Mpa下，高压反应釜内的溶液与通入的氨气进行反应，直至反应完全；
(3)反应完成后，减压浓缩反应液至干，然后加入溶剂打浆，抽滤、烘干得1-BOC-哌嗪。
2.如权利要求1所述的一种1-BOC-哌嗪的合成方法，其特征是，所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。
3.如权利要求1所述的一种1-BOC-哌嗪的合成方法，其特征是，所述2-吗啉酮和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1.0～1.1。
4.如权利要求1所述的一种1-BOC-哌嗪的合成方法，其特征是，所述步骤(2)控制温度40℃，压力0.2Mpa。
5.如权利要求4所述的一种1-BOC-哌嗪的合成方法，其特征是，所述步骤(2)具体为：高压反应釜先用氮气置换；然后控温40℃下持续向釜中通入氨气使釜内压力维持在0.2Mpa；随着反应的进行，需要通入的氨气逐渐减少，直至不通氨气釜内压力也能维持在0.2Mpa时，停止通氨气；继续控制温度40℃、压力0.2Mpa下反应1.5～3.0小时，使反应完全。
6.如权利要求1-5中任意一项所述的一种1-BOC-哌嗪的合成方法，其特征是，所述步骤(3)打浆用溶剂为正已烷或者石油醚。
CN201610962065.3A 2016-11-04 2016-11-04 一种1-boc-哌嗪的合成方法 Active CN106543107B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610962065.3A CN106543107B (zh) 2016-11-04 2016-11-04 一种1-boc-哌嗪的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610962065.3A CN106543107B (zh) 2016-11-04 2016-11-04 一种1-boc-哌嗪的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106543107A CN106543107A (zh) 2017-03-29
CN106543107B true CN106543107B (zh) 2019-02-01

Family

ID=58393893

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610962065.3A Active CN106543107B (zh) 2016-11-04 2016-11-04 一种1-boc-哌嗪的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106543107B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4327095A (en) * 1979-03-15 1982-04-27 Rhone-Poulenc Industries Methoxy derivatives of 1,4-dithiepino-[2,3-c]-pyrrole
US4590196A (en) * 1984-08-23 1986-05-20 Bristol-Myers Company Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives
CN1266431A (zh) * 1997-06-17 2000-09-13 藤泽药品工业株式会社 芳基－哌嗪衍生物、及其制备和作为速激肽拮抗剂的应用
CN1270584A (zh) * 1997-09-17 2000-10-18 西巴特殊化学品控股有限公司 作为光稳定剂的吗啉酮化合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4327095A (en) * 1979-03-15 1982-04-27 Rhone-Poulenc Industries Methoxy derivatives of 1,4-dithiepino-[2,3-c]-pyrrole
US4590196A (en) * 1984-08-23 1986-05-20 Bristol-Myers Company Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives
CN1266431A (zh) * 1997-06-17 2000-09-13 藤泽药品工业株式会社 芳基－哌嗪衍生物、及其制备和作为速激肽拮抗剂的应用
CN1270584A (zh) * 1997-09-17 2000-10-18 西巴特殊化学品控股有限公司 作为光稳定剂的吗啉酮化合物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octanes and 1,5-Diazabicyclo[3.2.2]nonanes from Piperazines and Homopiperazines;S.M.McELVAIN et al;《Journal of the American Chemical Society》;19540220;第76卷(第4期);第1126-1137页
An Enantioselective Ring Expansion Route Leading to Furanose and Pyranose Nucleosides Featuring Spirodiketopiperazines at the Anomeric Position;Leo A. Paquette et al;《J. Org. Chem》;19990303;第64卷(第6期);第2010-2025页，Scheme 9
Large-Scale Synthesis of Piperazine-2,6-dione and Its Use in the Synthesis of Dexrazoxane Analogues;Jaroslav Roh et al;《Synthesis》;20160831;第48卷;第4580-4588页，Scheme 6

Also Published As

Publication number Publication date
CN106543107A (zh) 2017-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102911079B (zh) 由酮肟醚制备烃氧基胺盐酸盐的方法以及烃氧基胺盐酸盐的制备方法
CN113999142A (zh) 一种手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法
CN109336886A (zh) 一种帕博西尼的制备方法及其产品
WO2011113228A1 (zh) 一种制备愈创木酚缩水甘油醚的方法
CN106543107B (zh) 一种1-boc-哌嗪的合成方法
CN105566336A (zh) 一种制备阿塞那平去甲基杂质的新方法
CN105085510B (zh) 一种(s)‑4‑氧代‑2‑(噻唑烷‑3‑羰基)吡咯烷‑1‑羧酸叔丁酯的制备方法
CN108003062B (zh) 一种单boc保护双氨基化合物的合成方法
CN113968828B (zh) 一种4-（6-氨基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成方法
CN112457203B (zh) 一种2-氨基-2-甲基-1-丙醇的制备方法
CN112250600B (zh) 一种提高n,n’-二异丙基碳二亚胺产品收率的工艺方法
CN105541786B (zh) 一种孟鲁司特钠侧链中间体及其制备方法
CN105085513B (zh) 一种制备(r)‑3‑奎宁环醇的方法
CN112538074A (zh) 一种溴莫尼定脱溴杂质的制备方法
CN101525310B (zh) 1-苯甲酰基-3-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)硫脲的合成方法
CN101475541B (zh) 4-甲基噻唑-5-羧酸的一种制备方法
CN112457304A (zh) 一种硝呋太尔的制备方法
CN101434513B (zh) 一种1-溴代萘的制备方法
CN101244990B (zh) 1-羟乙基-4-氧乙基羟乙基苯二醚与1-羟乙基-3-氧乙基羟乙基苯二醚制造方法
TW202000636A (zh) 雙(2-羥基乙基)對苯二甲酸酯的製法
CN110698381A (zh) 一种一锅两相法合成n-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的方法
CN104230909B (zh) 一种阿齐沙坦的制备方法
CN106905264B (zh) 一种合成阿扎拉韦中间体的方法
CN113402402B (zh) 低浓度废液回收反式-对氨基环己醇的方法
CN106543104B (zh) 一种1-(2-羟基乙基)哌嗪的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP03 Change of name, title or address
CP03 Change of name, title or address

Address after: 251400 No. 12, Taixing East Street, Jibei Economic Development Zone, Jiyang District, Jinan City, Shandong Province

Patentee after: Shandong Baoyuan Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: Strong in Jiyang County of Ji'nan City, 251400 North Street, Shandong Province Economic Development Zone

Patentee before: SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: A Synthesis Method of 1-BOC Piperazine

Effective date of registration: 20221130

Granted publication date: 20190201

Pledgee: Qilu bank Limited by Share Ltd. Ji'nan science and technology innovation center sub branch

Pledgor: Shandong Baoyuan Pharmaceutical Co.,Ltd.

Registration number: Y2022980023658