CN1241925C - 新的[3，4－a：3，4－c]咔唑化合物、其制备方法及含有它们的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的化合物：其中：W1与所键合的碳原子一起代表苯基或吡啶基；Z代表说明书所定义的式U-V的基团；Q1代表氧原子或说明书所定义的基团NR2；Q2代表氧原子或说明书所定义的基团NR′2；X1、X2、X′1和X′2各自代表氢原子或羟基、烷氧基、巯基或烷硫基；Y1、Y2、Y′1和Y′2各自代表氢原子；或X1和Y1、X2和Y2、X′1和Y′1、X′2和Y′2与携带它们的碳原子一起形成羰基或硫羰基；R1如说明书所定义；本发明还涉及药物。
Description
本发明涉及新的[3，4-a:3，4-c]咔唑化合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物。
对抗癌治疗的需求唤起人们不断开发新的抗增殖药物，目的在于获得更具活性且更好地耐受的药物。本发明的化合物尤其具有抗肿瘤性能，因此使得它们可用于治疗癌症。在可以用本发明化合物治疗的各种癌症中，可以不加任何限制地提及腺癌和癌类、肉瘤、神经胶质瘤和白血病。鉴于其性能，本发明化合物可以有利地与目前使用的所有细胞毒素治疗以及其毒性并未因此增加的放射疗法相联合，并与各种针对癌症(血液和***)的激素疗法相联合。
专利申请WO 95/07910和WO 96/04906描述了吲哚化合物并在一方面要求保护其抗病毒活性，另一方面要求保护其对再狭窄的治疗和预防。专利申请WO 00/47583、WO 97/21677和WO 96/11933公开了环戊二烯并[g]吡咯并[3，4-e]吲哚化合物，其在化合物的吲哚部分和环戊烯部分上稠合于芳族或非芳族环体系且任选含有杂原子。这些化合物具有的药理性能使它们可尤其用于治疗癌症。专利申请WO 01/85686描述了吡咯并[3，4-c]咔唑化合物，其可用于治疗神经变性疾病、炎症、局部缺血和癌症。专利申请WO 02/24699描述了四氢咔唑化合物，其一方面可用于抗菌治疗，另一方面可用作皮肤祛臭剂和消毒剂。
本发明更具体涉及式(I)的化合物、其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐：
其中：
·A代表饱和或部分或完全不饱和环，其中不饱和度任选在该环上赋予芳香性，
·W1与所键合的碳原子一起代表苯基或吡啶基，
·Z代表一个或多个相同或不同的式U-V基团，其中：
√U代表单键、线性或支化(C1-C6)亚烷基链或线性或支化(C2-C6)链烯基链，后者任选被一个或多个相同或不同的选自卤素和羟基的基团取代和/或任选含有一个或多个不饱和键，
√V代表选自氢原子、卤素原子和基团氰基、硝基、叠氮基、线性或支化(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可以为线性或支化的芳基-(C1-C6)烷基、羟基、线性或支化(C1-C6)烷氧基、芳氧基、其中烷氧基部分可以为线性或支化的芳基-(C1-C6)烷氧基、甲酰基、羧基、氨基羰基、NR3R4、-C(O)-T1、-C(O)-NR3-T1、-NR3-C(O)-T1、-O-C(O)-T1、-C(O)-O-T1、-NR3-T2-NR3R4、-NR3-T2-OR3、-NR3-T2-CO2R3、-O-T’2-NR3R4、-O-T’2-OR3、-O-T’2-CO2R3和-S(O)t-R3，
其中：
→R3和R4可以相同或不同且各自代表选自氢原子以及线性或支化(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分可以为线性或支化的芳基-(C1-C6)烷基的基团，或R3+R4与携带它们的氮原子一起形成饱和单环或双环杂环，该杂环具有5-10个环原子，任选在该环系中含有选自氧和氮的第二杂原子且任选被选自线性或支化(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可以为线性或支化的芳基-(C1-C6)烷基、羟基、线性或支化(C1-C6)烷氧基、氨基、线性或支化单-(C1-C6)烷基氨基和其中烷基部分可以为线性或支化的二(C1-C6)烷基氨基的基团取代，
→T1代表选自如下的基团：任选被选自-OR3、-NR3R4、-CO2R3、-C(O)R3和-C(O)NR3R4的基团取代的线性或支化(C1-C6)烷基，其中R3和R4如前所定义；芳基，其中烷基部分可以为线性或支化的芳基-(C1-C6)烷基；或T1代表任选被选自-OR3、-NR3R4、-CO2R3、-C(O)R3和-C(O)NR3R4的基团取代的线性或支化(C2-C6)链烯基链，其中R3和R4如前所定义；
→T2代表线性或支化(C1-C6)亚烷基链，
→T’2代表任选被一个或多个羟基取代的线性或支化(C1-C6)亚烷基链，
→t代表0-2的整数，包括端值，
或Z代表选自亚甲二氧基或亚乙二氧基的基团，
·Q1代表选自氧原子和基团NR2的基团，其中R2代表选自如下的基团：氢原子以及线性或支化(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可以为线性或支化的芳基-(C1-C6)烷基、环烷基、其中烷基部分可以为线性或支化的环烷基-(C1-C6)烷基、-OR3、-NR3R4、-O-T2-NR3R4、-NR3-T2-NR3R4、线性或支化(C1-C6)羟基烷基氨基、其中烷基部分可以为线性或支化的二((C1-C6)羟基烷基)氨基、-C(O)-R3和-NH-C(O)-R3；或R2代表被一个或多个相同或不同的基团取代的线性或支化(C1-C6)亚烷基链，所述基团选自卤素原子以及基团氰基、硝基、-OR3、-NR3R4、-CO2R3、-C(O)R3、线性或支化(C1-C6)羟基烷基氨基、其中烷基部分可以为线性或支化的二((C1-C6)羟基烷基)氨基和-C(O)-NHR3，其中基团R3、R4和T2如前所定义，
·Q2代表选自氧原子和基团NR′2的基团，其中R′2代表选自如下的基团：氢原子以及线性或支化(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可以为线性或支化的芳基-(C1-C6)烷基、环烷基、其中烷基部分可以为线性或支化的环烷基-(C1-C6)烷基、-OR3、-NR3R4、-O-T2-NR3R4、-NR3-T2-NR3R4、线性或支化(C1-C6)羟基烷基氨基、其中烷基部分可以为线性或支化的二((C1-C6)羟基烷基)氨基、-C(O)-R3和-NH-C(O)-R3；或R′2代表被一个或多个相同或不同的基团取代的线性或支化(C1-C6)亚烷基链，所述基团选自卤素原子以及基团氰基、硝基、-OR3、-NR3R4、-CO2R3、-C(O)R3、线性或支化(C1-C6)羟基烷基氨基、其中烷基部分可以为线性或支化的二((C1-C6)羟基烷基)氨基和-C(O)-NHR3，其中基团R3、R4和T2如前所定义，
·X1代表选自氢原子以及基团羟基、线性或支化(C1-C6)烷氧基、巯基和线性或支化(C1-C6)烷硫基的基团，
·Y1代表氢原子，或
·X1和Y1与携带它们的碳原子一起形成羰基或硫羰基，
·X2代表选自氢原子以及基团羟基、线性或支化(C1-C6)烷氧基、巯基和线性或支化(C1-C6)烷硫基的基团，
·Y2代表氢原子，或
·X2和Y2与携带它们的碳原子一起形成羰基或硫羰基，
·X′1代表选自氢原子以及基团羟基、线性或支化(C1-C6)烷氧基、巯基和线性或支化(C1-C6)烷硫基的基团，
·Y′1代表氢原子，或
·X′1和Y′1与携带它们的碳原子一起形成羰基或硫羰基，
·X′2代表选自氢原子以及基团羟基、线性或支化(C1-C6)烷氧基、巯基和线性或支化(C1-C6)烷硫基的基团，
·Y′2代表氢原子，或
·X′2和Y′2与携带它们的碳原子一起形成羰基或硫羰基，
·R1代表选自氢原子和线性或支化(C1-C6)烷基的基团，所述烷基任选被一个或多个选自羟基、线性或支化(C1-C6)烷氧基、线性或支化(C1-C6)羟基烷氧基或NR3R4的基团取代，其中基团R3和R4如前所定义；或R1代表式(a)的基团：
其中：
√Ra、Rb、Rc和Rd可以相同或不同且各自独立地代表键或选自如下的基团：氢原子、卤素原子、羟基、线性或支化(C1-C6)烷氧基、芳氧基、其中烷氧基部分可以为线性或支化的芳基-(C1-C6)烷氧基、线性或支化(C1-C6)烷基、其中烷基部分可以为线性或支化的芳基-(C1-C6)烷基、芳基、其中R3和R4如前所定义的-NR3R4、叠氮基、-N＝NR3(其中R3如前所定义)和-O-C(O)-R5，其中R5代表线性或支化(C1-C6)烷基(其任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、线性或支化(C1-C6)烷基氨基和其中烷基部分可以为线性或支化的二(C1-C6)烷基氨基的基团取代)；或R5代表芳基、其中烷基部分可以为线性或支化的芳基-(C1-C6)烷基、环烷基或杂环烷基，
√Re代表亚甲基(H2C＝)或式-U1-Ra的基团，其中U1代表单键或亚甲基且Ra如前所定义，
√n为0或1，
应理解的是式(a)的基团由Ra、Rb、Rc、Rd或Re与氮原子键合，条件是式(I)化合物不为下列化合物：
-3b，6a，6b，7-四氢-1H-二吡咯并[3，4-a:3，4-c]咔唑-1，3，4，6-(2H，3aH，5H)-四酮；
-5-乙基-3b，6a，6b，7-四氢-1H-二吡咯并[3，4-a:3，4-c]咔唑-1，3，4，6-(2H，3aH，5H)-四酮；
-3b，6a，7，11c-四氢-1H-二吡咯并[3，4-a:3，4-c]咔唑-1，3，4，6-(2H，3aH，5H)-四酮；
-3b，6a，6b，7-四氢呋喃并[3，4-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-1，3，4，6-(2H，3aH，5H)-四酮；
其中芳基应理解为是指苯基、萘基、二氢萘基、四氢萘基、茚基或二氢化茚基，这些基团各自任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素、线性或支化(C1-C6)烷基、线性或支化(C1-C6)三卤代烷基、羟基、线性或支化(C1-C6)烷氧基和NR3R4，其中R3和R4如前所定义。
在可药用酸中，可以不加任何限制地提到盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在可药用碱中，可以不加任何限制地提到氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁基胺等。
本发明优选的化合物是其中X1和Y1与携带它们的碳原子一起形成羰基，X2和Y2与携带它们的碳原子一起形成羰基，X′1和Y′1与携带它们的碳原子一起形成羰基且X′2和Y′2与携带它们的碳原子一起形成羰基的那些。
有利的是，本发明优选的基团Q1为-NR2基团，其中R2如对式(I)所定义。
有利的是，本发明优选的基团Q2是-NR′2基团，其中R′2如对式(I)所定义。
根据有利的实施方案，本发明优选的化合物是更具体对应于式(IA)的式(I)化合物：
其中R1、R2、R′2、W1和Z如对式(I)所定义。
根据第二个有利的实施方案，本发明的优选化合物是更具体对应于式(IB)的式(I)化合物：
其中R1、R2、R′2和Z如对式(I)所定义。
根据第三个有利的实施方案，本发明的优选化合物是更具体对应于式(IC)的式(I)化合物：
其中R1、R2、R′2和Z如对式(I)所定义。
根据第四个有利的实施方案，本发明的优选化合物是更具体对应于式(ID)的式(I)化合物：
其中R2、R′2、W1、Z、Rb、Rc、Rd和Re如对式(I)所定义。
根据第五个有利的实施方案，本发明的优选化合物是更具体对应于式(IE)的式(I)化合物：
其中R2、R′2、Z、Rb、Rc、Rd和Re如对式(I)所定义。
根据第六个有利的实施方案，本发明的优选化合物是更具体对应于式(IF)的式(I)化合物：
其中R2、R′2、Z、Rb、Rc、Rd和Re如对式(I)所定义。
优选的是，本发明优选的取代基Z为式U-V的基团，其中U代表单键且V代表选自氢原子、卤素原子以及基团硝基、线性或支化(C1-C6)烷基、羟基、线性或支化(C1-C6)烷氧基、其中烷氧基部分可以为线性或支化的芳基-(C1-C6)烷氧基和NR3R4的基团，其中R3和R4各自代表氢原子。
甚至更优选的是，本发明优选的取代基Z是式U-V的基团，其中U代表单键且V代表选自氢原子、卤素原子以及基团羟基和其中烷氧基部分可以为线性或支化的芳基-(C1-C6)烷氧基的基团。
在令人感兴趣的实施方案中，本发明优选的基团R1为氢原子、线性或支化(C1-C6)烷基或通过Ra与氮原子键合的式(a)基团：
其中：
·Rb、Rc和Rd代表羟基、其中烷氧基部分可以为线性或支化的芳基-(C1-C6)烷氧基或基团-O-C(O)-R5，其中R5代表线性或支化(C1-C6)烷基，
·Rc代表式U1-Ra的基团，其中U1代表亚甲基且Ra具有与Rb、Rc和Rd相同的定义，以及n为0。
在甚至更令人感兴趣的实施方案中，本发明优选的基团R1为氢。
在令人感兴趣的实施方案中，本发明优选的基团R2为氢、线性或支化(C1-C6)烷基、OR3、NR3R4或被基团OR3或NR3R4取代的线性或支化(C1-C6)亚烷基链，其中R3和R4如对式(I)所定义。
在甚至更令人感兴趣的实施方案中，本发明优选的基团R2为氢、线性或支化(C1-C6)烷基或被基团NR3R4取代的线性或支化(C1-C6)亚烷基链，其中R3和R4如对式(I)所定义。
在令人感兴趣的实施方案中，本发明优选的基团R′2为氢、线性或支化(C1-C6)烷基或被基团NR3R4取代的线性或支化(C1-C6)亚烷基链，其中R3和R4如对式(I)所定义。
在令人感兴趣的实施方案中，本发明优选的式(a)基团为下式的吡喃葡萄糖基：
根据本发明优选下列化合物：
·1H-二吡咯并[3，4-a:3，4-c]咔唑-1，3，4，6-(2H，5H，7H)-四酮，
·2-甲基-1H-二吡咯并[3，4-a:3，4-c]咔唑-1，3，4，6-(2H，5H，7H)-四酮，
·2，5-二甲基-1H-二吡咯并[3，4-a:3，4-c]咔唑-1，3，4，6-(2H，5H，7H)-四酮，
·2-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-甲基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6-(2H，5H，7H)-四酮，
·10-羟基-1H-二吡咯并[3，4-a:3，4-c]咔唑-1，3，4，6-(2H，5H，7H)-四酮。
优选化合物的对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐构成本发明的完整部分。
本发明还涉及一种制备式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物作为原料：
其中R2a代表氢原子或甲基且R1、X′1、Y′1、X′2、Y′2、W1和Z如对式(I)所定义，
将式(II)化合物用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌处理，得到式(III)的化合物：
其中R1、R2a、X′1、Y′1、X′2、Y′2、W1和Z如前所定义，
将式(III)化合物：
*用氢氧化钠水溶液处理，然后置于盐酸存在下，得到式(IV)化合物：
其中R1、X′I、Y′1、X′2、Y′2、W1和Z如前所定义，
将式(IV)化合物用式(V)化合物处理：
其中R′2、X1、Y1、X2和Y2如对式(I)所定义，得到式(I/a)和(I/b)化合物—式(I)化合物的特例：
其中R1、R′2、X1、Y1、X2、Y2、X′1、Y′1、X′2、Y′2、W1和Z如前所定义，
任选将式(I/a)和/或(I/b)化合物用三氟乙酸处理，得到式(I/c)化合物—式(I)化合物的特例：
其中R1、R′2、X1、Y1、X2、Y2、X′1、Y′1、X′2、Y′2、W1和Z如前所定义，
式(I/a)、(I/b)和(I/c)化合物的全部构成式(I/d)化合物：
其中A、R1、R′2、X1、Y1、X2、Y2、X′1、Y′1、X′2、Y′2、W1和Z如前所定义，
任选将式(I/d)化合物用式(VII)化合物处理：
R2b-NH2 (VII)
其中R2b具有与式(I)中的R2相同的定义，但不为氢原子和甲基，得到式(I/e)的化合物—式(I)化合物的特例：
其中A、R1、R′2、R2b、X1、Y1、X2、Y2、X′1、Y′1、X′2、Y′2、W1和Z如前所定义，
*或依次经历与式(IV)、(I/a)和(I/b)化合物相同的反应条件，得到式(I/f)化合物—式(I)化合物的特例：
其中A、R1、R′2、R2a、X1、Y1、X2、Y2、X′1、Y′1、X′2、Y′2、W1和Z如前所定义，
式(I/d)、(I/e)和(I/f)化合物的全部构成式(I/g)的化合物：
其中A、R1、R′2、Q1、X1、Y1、X2、Y2、X′1、Y′1、X′2、Y′2、W1和Z如前所定义，
当R′2代表氢原子或甲基时，任选使式(I/g)化合物依次经历与式(III)化合物相同的反应条件，得到式(I/i)化合物—式(I)化合物的特例：
其中A、R1、Q1、X1、Y1、X2、Y2、X′1、Y′1、X′2、Y ′2、W1和Z如前所定义，
任选将式(I/i)化合物用式(VIII)化合物处理：
R′2b-NH2 (VIII)
其中R′2b具有与式(I)中的R′2相同的定义，但不为氢原子和甲基，得到式(I/i)化合物—式(I)化合物的特例：
其中A、R1、R′2b、Q1、X1、Y1、X2、Y2、X′1、Y′1、X′2、Y′2、W1和Z如前所定义，
式(I/a)-(I/j)化合物构成式(I)化合物的全部，合适的话根据常规提纯技术将其提纯，需要的话可以根据常规分离技术将其分离成其不同的异构体，其取代基Ra、Rb、Rc、Rd和Re可以根据用于糖化学领域中的有机合成的常规方法改性，并且需要的话将这些化合物转化成与可药用酸或碱的加成盐。
式(II)化合物可以有利地由式(A)化合物开始得到：
其中W1和Z如对式(I)所定义，
使式(A)化合物：
*与式(B)化合物反应：
其中R2a、X′1、Y′1、X′2和Y′2如前所定义，
得到式(C)化合物：
其中R2a、X′1、Y′1、X′2、Y′2、W1和Z如前所定义，
任选将式(C)化合物用式(IX)化合物处理：
R1a-G (IX)
其中G代表羟基或离去基团且R1a与式(I)中的R1具有相同的定义，但不为氢原子，
得到式(D)化合物：
其中R1a、R2a、X′1、Y′1、X′2、Y′2、W1和Z如前所定义，
式(C)和(D)化合物构成式(II)化合物的全部，
*或与式(E)化合物在烷基卤化镁存在下反应：
其中R2a、X′1、Y′1、X′2和Y′2如前所定义，
得到式(F)化合物：
其中R1a、R2a、X′1、Y′1、X′2、Y′2、W1和Z如前所定义，
任选使式(F)化合物经历与式(C)化合物相同的反应条件，得到式(G)化合物：
其中R1a、R2a、X′1、Y′1、X′2、Y′2、W1和Z如前所定义，
根据有机合成的常规方法氢化式(G)化合物，得到式(II)化合物。
式(V)、(VII)、(VIII)、(IX)、(A)、(B)和(E)化合物是市售产物或者是根据本领域熟练技术人员众所周知的常规有机合成方法得到的产物。
式(I)化合物具有特别令人感兴趣的抗肿瘤性能。这些化合物的特有性能使得它们可以作为抗肿瘤药物在治疗上使用。
本发明化合物还可用于与另一抗癌药联用的治疗中，所述抗癌药例如为紫杉醇、他莫昔芬及其衍生物、顺铂及其类似物、伊立替康及其代谢物、各种烷基化试剂，主要是环磷酰胺、依托泊苷、长春花生物碱、阿霉素和其他anthracyclin以及亚硝基脲类。
本发明还涉及药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种式(I)化合物、其光学异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，其单独或与一种或多种可药用的惰性、无毒赋形剂或载体结合。
在本发明的药物组合物中，可以更具体提到适于口服、肠胃外(静脉内、肌内或皮下)、经皮或透皮、经鼻、直肠、经舌、经眼或呼吸给药的那些，尤其是片剂或锭剂、舌下片剂、明胶胶囊、胶囊、栓剂、霜剂、软膏、皮肤凝胶、可注射或可饮用制剂、气雾剂、滴眼液、滴鼻液等。
由于式(I)化合物特有的药理性能，因此包含所述式(1)化合物作为活性成分的药物组合物尤其可用于治疗癌症。
有用的剂量根据患者的年龄和体重、给药途径、疾病的性质和严重性以及任何联合治疗的给药而变化且为1-500mg/天，一次或分几次给药。
下列实施例说明本发明而决不限制本发明。所用原料为已知产物或根据已知程序制备的产物。
实施例中所述化合物的结构根据常规光谱技术(红外、核磁共振、质谱等)测定。
制备例A：
3b，6a，6b，7-四氢-1H-二吡咯并[3，4-a:3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，3aH，5H)-四酮
步骤A：3-(1H-吲哚-3-基)-2，5-吡咯烷二酮
根据J.Bergman等人(Tetrahedron(四面体)，1999，55，pp.2363-2370)所述的方法得到预期产物。
步骤B：3-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
根据J.Bergman等人(Tetrahedron，1999，55，pp.2363-2370)所述的方法得到预期产物。
步骤C：3b，6a，6b，7-四氢-1H-二吡咯并[3，4-a:3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，3aH，5H)-四酮
根据J.Bergman等人(J.Chem.Soc.(化学会志)，Perkin Trans.I，2000，pp.2615-2621)所述的方法得到预期产物。
制备例B：
3-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-2，5-二酮
步骤A：3-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-2，5-吡咯烷二酮
根据J.Bergman等人(Tetrahedron，1999，55，pp.2363-2370)所述的方法得到预期产物。
步骤B：3-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-2，5-二酮
根据J.Bergman等人(Tetrahedron，1999，55，pp.2363-2370)所述的方法得到预期产物。
制备例C：
3-[5-苄氧基-1H-吲哚-3-基]-1-甲基-1H-吡咯-2，5-二酮
步骤A：3-[5-苄氧基-1H-吲哚-3-基]-1-甲基-2，5-吡咯烷二酮
将5-苄氧基吲哚(8mmol)和N-甲基马来酰亚胺(8mmol)在8ml乙酸中的混合物回流48小时。蒸除乙酸。通过在硅胶上层析(乙酸乙酯/环己烷：2/8-7/3)而提纯得到预期产物。
熔点：49-53℃
IR(KBr)：vC＝O＝1690，1700cm-1；vNH＝3300-3500cm-1
质谱(FAB)：335.14[M+H+]
步骤B：3-[5-苄氧基-1H-吲哚-3-基]-1-甲基-1H-吡咯-2，5-二酮
将2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(2mmol)在20ml二噁烷中的溶液缓慢加入上步所得化合物(2mmol)在20ml二噁烷中的溶液中。室温搅拌反应混合物过夜。过滤后通过蒸发除去二噁烷，将反应混合物溶于异丙醇中进行重结晶。通过过滤并用异丙烷洗涤所形成的沉淀得到预期产物。
熔点：176-182℃
IR(KBr)：vC＝O＝1690，1700cm-1；vNH＝3300-3440cm-1
质谱(FAB)：333.12[M+H+]
制备例D：
3-(1H-吲哚-3-基)-2，5-呋喃二酮
将制备例B的化合物(0.884mmol)和氢氧化钠颗粒(12.5mmol)在100ml蒸馏水中的混合物回流2小时。将反应混合物冷却后滴加浓盐酸，直到形成沉淀。通过过滤该沉淀得到预期产物。
熔点：210-214℃
IR(KBr)：vC＝O＝1740，1800cm-1；vNH＝3320cm-1
制备例F：
3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
步骤A：3-溴-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
由悬浮于溴乙烷(12.7mmol)和无水四氢呋喃(5ml)中的镁(12.7mmol)制备乙基溴化镁溶液。将该溶液在室温下搅拌1小时，然后滴加溶于40ml无水甲苯中的7-氮杂吲哚(12.7mmol)。室温搅拌1小时30分钟后，滴加2，3-二溴马来酰亚胺(3.53mmol)在40ml无水甲苯中的溶液。20分钟后加入60ml无水二氯甲烷，然后将反应混合物在40℃下搅拌75小时，随后用饱和氯化铵水溶液水解。有机产物用乙酸乙酯萃取，然后将合并的有机相用硫酸镁干燥并过滤。通过蒸发除去溶剂并通过在硅胶上层析(环己烷/乙酸乙酯：3/2)而提纯后分离出预期产物。
步骤B：3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2，5-吡咯烷二酮
将上步所得化合物(0.327mmol)和催化量的10％碳载钯在甲醇(40ml)中的混合物在1大气压下氢化24小时。用硅藻土过滤混合物并在通过在硅胶上层析(使用乙酸乙酯作为洗脱剂)而提纯残余物后得到预期产物。
步骤C：3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
按照制备例C步骤B所述的程序由上步化合物开始得到预期产物。
制备例F：
1-甲基-3-[1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮
步骤A：3-溴-1-甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
按照制备例E步骤A所述的程序使用N-甲基-2，3-二溴马来酰亚胺作为原料得到预期产物。
熔点：158℃
步骤B：3-溴-1-甲基-4-[1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮
将2，3，4，6-四-O-乙酰基吡喃葡萄糖(1.95mmol)和三苯基膦(1.95mmol)滴加到上步化合物(0.927mmol)溶于40ml无水四氢呋喃中的溶液中。使温度缓慢回到室温，然后再将反应混合物搅拌15小时。水解后将有机产物用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥并过滤，蒸除溶剂。通过在硅胶上层析而提纯后得到预期产物。
步骤C：1-甲基-3-[1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-2，5-吡咯烷二酮
按照制备例E步骤B所述的程序由上步化合物开始得到预期产物。
步骤D：1-甲基-3-[1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮
按照制备例C步骤B所述的程序由上步化合物开始得到预期产物。
制备例G：
1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
步骤A：1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2，5-吡咯烷二酮
将制备例F步骤A所得化合物(0.65mmol)和10％碳载钯(20mg)在甲醇(40ml)中的混合物在1大气压下氢化3.5小时。在硅藻土上过滤该混合物。蒸发滤液并在通过在硅胶上快速层析(AcOEt，然后AcOEt/MeOH 9∶1)提纯残余物后得到预期产物。
熔点：199-202℃
IR(KBr)：vC＝O＝1690，1770cm-1；vNH＝3250-3500cm-1
步骤B：1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
按照制备例C步骤B所述的程序由上步化合物开始得到预期产物。
熔点：＞250℃
IR(KBr)：vC＝O＝1700，1760cm-1；vNH＝3300-3600cm-1
制备例H：
3-(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
步骤A：3-(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-2，5-吡咯烷二酮
按照制备例C步骤A所述的程序通过用马来酰亚胺代替N-甲基马来酰亚胺得到预期产物。
熔点：175℃
IR(KBr)：vC＝O＝1690，1780cm-1；vNH＝3210-3320cm-1
步骤B：3-(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
按照制备例C步骤B所述的程序由上步化合物开始得到预期产物。
熔点：211℃
IR(KBr)：vC＝C＝1600cm-1；vC＝O＝1705，1755cm-1；vNH＝3150-3450cm-1
制备例I：
3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
步骤A：3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2，5-吡咯烷二酮
按照制备例C步骤A所述的程序通过用马来酰亚胺代替N-甲基马来酰亚胺并用5-溴吲哚代替5-苄氧基吲哚得到预期产物。
熔点：208-215℃
IR(KBr)：vC＝O＝1700，1755cm-1；vNH＝3450cm-1
步骤B：3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
按照制备例C步骤B所述的程序由上步化合物开始得到预期产物。
熔点：268℃
IR(KBr)：vC＝C＝1595cm-1；vC＝O＝1705，1750cm-1；vNH＝3200，3340cm-1
制备例J：
3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
步骤A：3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2，5-吡咯烷二酮
按照制备例I步骤A所述的程序通过用5-氯吲哚代替5-溴吲哚得到预期产物。
IR(KBr)：vC＝O＝1700，1780cm-1；vNH＝3200-3500cm-1
步骤B：3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
按照制备例C步骤B所述的程序由上步化合物开始得到预期产物。
熔点：254-264℃
IR(KBr)：vC＝C＝1605cm-1；vC＝O＝1710，1750cm-1；vNH＝3100-3350cm-1
制备例K：
3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
步骤A：3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2，5-吡咯烷二酮
按照制备例I步骤A所述的程序通过用5-氟吲哚代替5-溴吲哚得到预期产物。
熔点：190-195℃
IR(KBr)：vC＝C＝1690，1775cm-1；vNH＝3360cm-1
步骤B：3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
按照制备例C步骤B所述的程序由上步化合物开始得到预期产物。
熔点：255-265℃
IR(KBr)：vC＝C＝1605cm-1；vC＝O＝1720，1750cm-1；vNH＝3150-3350cm-1
制备例L：
3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
步骤A：3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-2，5-吡咯烷二酮
将10％碳载钯(135mg)加入制备例H步骤A的化合物(450mg)在无水甲醇(90ml)中的溶液中。真空吹洗20分钟后，将反应混合物置于氢气氛(1atm)下3小时。在硅藻土上过滤并蒸发滤液之后，得到预期产物。
IR(膜)：vC＝C＝1700cm-1；vNH，OH＝3000-3700cm-1
步骤B：3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
按照制备例C步骤B所述的程序由上步化合物开始得到预期产物。
熔点：292-298℃
IR(KBr)：vC＝C＝1610cm-1；vC＝O＝1690，1760cm-1；vNH，OH＝3260，3370，3430cm-1
制备例M：
3-[1-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)]-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮
步骤A：3-溴-4-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-2，5-二酮
将1.445g吲哚溶于29ml无水四氢呋喃中的溶液在氩气下降温到-20至-10℃，然后在15分钟内滴加26ml LiHMDS(1M己烷溶液)。在-10℃下45分钟后，将该溶液用额外15ml四氢呋喃稀释并在30分钟内滴加2g N-甲基-2，3-二溴马来酰亚胺溶于17ml四氢呋喃中的溶液。在-10℃下15分钟以及在0℃下15分钟后，通过在0℃下加入50ml 0.3N盐酸溶液而停止反应。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，然后减压蒸发。使用甲醇沉淀所需产物。
熔点＝167-168℃
步骤B：3-溴-1-甲基-4-[1-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮
将上步A的化合物、PPh3(3当量)和2，3，4，6-四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖(3当量)在无水THF中的溶液冷却至-78℃。然后滴加DIAD(3当量)。将反应混合物搅拌4小时，同时再次温热至室温。倾入0.2M HCl溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相依次用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，然后用MgSO4干燥。过滤和通过蒸发除去溶剂以及在硅胶上层析(甲苯/乙酸乙酯：50/1)之后得到预期产物。
熔点：55℃
IR(KBr)：vC＝C＝1640cm-1；vC＝O＝1710，1770cm-1；vNH＝3200-3600cm-1
步骤C：1-甲基-3-[1-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1H-吲哚-3-基]-2，5-吡咯烷二酮
将上步B的化合物在甲醇和无水THF中的溶液在10％碳载钯和吡啶(0.5当量)存在下氢化(1大气压)3小时。在硅藻土上过滤并蒸发滤液以及在硅胶上层析(环己烷/乙酸乙酯)之后得到预期产物。
步骤D：1-甲基-3-[1-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮
按照制备例C步骤B.所述的程序由上步化合物开始得到预期产物。
步骤E：3-[1-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮
将上步D的化合物和NaOH在蒸馏水中的混合物在回流下加热2小时。冷却后将浓盐酸以滴加方式倾入，直到形成黄色沉淀。在玻璃料上过滤该黄色固体并用水洗涤，得到所需酸酐，然后将其用氢氧化铵在THF中的溶液处理，得到预期化合物。
制备例N：
3-{[1-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮
步骤A：3-溴-1-甲基-4-[1-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮
将2，3，4，6-O-苄基吡喃葡萄糖(264mg)和三苯基膦(128mg)加入制备例G步骤A的化合物(50mg)溶于4ml无水THF中的溶液中。将反应混合物冷却至-78℃，然后滴加DIAD(97μl)。使温度缓慢回到室温，然后将反应混合物再搅拌15小时。水解之后(40ml水)，将有机产物用乙酸乙酯萃取(3×150ml)。合并有机相，用硫酸镁干燥并过滤，蒸除溶剂。通过在硅胶上层析(环己烷/乙酸乙酯：8/2-7/3)而提纯，分离出预期产物。
IR(KBr)：vC＝O＝1710，1740，1760cm-1
步骤B：1-甲基-3-[1-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-2，5-吡咯烷二酮
将NaHCO3(66mg)和10％Pd/C(65mg)加入上步A的化合物(65mg)在10ml乙酸乙酯中的悬浮液中。将该混合物置于室温和氢气氛(1巴)下24小时。在硅藻土上过滤除去催化剂并将滤液减压蒸发。通过在硅胶上快速层析(环己烷/乙酸乙酯：8/2-7/3)而提纯，分离出预期产物。
IR(KBr)：vC＝O＝1710-1750cm-1
步骤C：1-甲基-3-{[1-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-1H-吡咯-2，5-二酮
按照制备例C步骤B所述的程序由上步化合物开始得到预期产物。
步骤D：3-([1-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-2，5-呋喃二酮
将NaOH颗粒(14mmol)和THF加入上步C的化合物(1mmol)在水中的悬浮液中。将该混合物室温搅拌2小时，然后通过加入浓盐酸将其酸化至pH为1。搅拌30分钟后，将有机产物用乙酸乙酯萃取(3×150ml)。合并有机相，用硫酸镁干燥并过滤，蒸除溶剂。通过在硅胶上层析而提纯，分离出预期产物。
步骤E：3-{[1-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-1H-吡咯-2，5-二酮
在密封管中将上步D的化合物在THF中的溶液加入用NH3饱和的THF溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌18小时。冷却后将混合物倾入水中并反复用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥并过滤，蒸除溶剂。通过在硅胶上层析进行提纯，分离出预期产物。
根据制备例C的程序由合适的吲哚开始并用马来酰亚胺代替N-甲基马来酰亚胺得到制备例O-AP的化合物。
制备例O：3-(5-氨基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
制备例P：3-(4-氨基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
制备例Q：3-(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
制备例R：3-(4-硝基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
制备例S：3-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
制备例T：3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
制备例U：3-(4-羟基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
制备例V：3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
制备例W：3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
制备例X：3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
制备例Y：3-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
制备例Z：3-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
制备例AA：3-(4-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
制备例AB：3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
制备例AC：3-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
制备例AD：3-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
制备例AE：3-(4-氯-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
制备例AF：3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
制备例AG：3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
制备例AH：3-(7-氯-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
制备例AI：3-(4-溴-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
制备例AJ：3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
制备例AK：3-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
制备例AL：3-(5-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
制备例AM：3-[7-苄氧基-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮
制备例AN：3-[6-苄氧基-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮
制备例AO：3-[5-苄氧基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮
制备例AP：3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
实施例1：1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
将制备例A的化合物(0.388mmol)在24ml二噁烷中在三氟乙酸(400μl)存在下回流加热24小时。通过蒸发除去溶剂后，将晶体溶于乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。通过在玻璃料上过滤晶体得到预期产物。
熔点：＞300℃
IR(KBr)：vC＝O＝1690，1730，1745，1780cm-1；vNH＝3280-3380cm-1
质谱(FAB)：306.05[M+H+]
实施例2：2，5-二甲基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
将制备例B的化合物(1mmol)和N-甲基马来酰亚胺(1.10mmol)在17ml对二甲苯中的混合物回流24小时。冷却后滤出黄色沉淀并用对二甲苯洗涤。在二氧化硅柱上层析(乙酸乙酯/环己烷：1/1；乙酸乙酯；乙酸乙酯/甲醇：98/2)得到异构体混合物，将其在回流下于25ml二噁烷中在三氟乙酸存在下加热84小时。通过蒸发除去溶剂后，将晶体溶于乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。通过在玻璃料上过滤晶体得到预期产物。
熔点：＞300℃
IR(KBr)：vC＝O＝1695，1720cm-1；vNH＝3410cm-1
质谱(FAB)：334.08[M+H+]
实施例3：2-甲基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
按照实施例2所述的程序由制备例B的化合物和马来酰亚胺开始得到预期产物。
熔点：＞300℃
IR(KBr)：vC＝O＝1710，1720，1760，1780cm-1；vNH＝3260-3395cm-1
质谱(FAB)：320.06[M+H+]
实施例4：10-苄氧基-2，5-二甲基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
按照实施例2所述的程序由制备例C的化合物和N-甲基马来酰亚胺开始得到预期产物。
熔点：＞300℃
IR(KBr)：vC＝O＝1700，1720，1775cm-1；vNH＝3480cm-1
质谱(FAB)：440.12[M+H+]
实施例5：5-甲基呋喃并[3，4-c]吡咯并[3，4-a]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-酮
按照实施例2所述的程序由制备例D的化合物和N-甲基马来酰亚胺开始得到预期产物。
熔点：294℃(分解)
IR(KBr)：vC＝O＝1775，1840cm-1；vNH＝3370cm-1
质谱(FAB)：321.05[M+H+]
实施例6：2-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-甲基-1-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮盐酸盐
将N，N-二乙基乙二胺(0.132mmol)滴加到实施例5的化合物(0.088mmol)溶于5.2ml无水四氢呋喃中的溶液中。将该混合物在65℃下避光加热4天，然后冷却并溶于1N盐酸水溶液(40ml)和乙酸乙酯的混合物中。用乙酸乙酯萃取有机产物。将水相溶于乙酸乙酯中并通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节为12。用乙酸乙酯萃取有机产物。合并有机相，用硫酸镁干燥并过滤，然后在冷态蒸除溶剂。向冷却到0℃的如此得到的胺溶于400μl甲醇中的溶液中滴加1N盐酸水溶液(190μl)。将混合物搅拌30分钟。蒸除溶剂，分离出预期产物。
熔点：184℃(分解)
IR(KBr)：vC＝O＝1710，1720，1765，1775cm-1；vNH＝3300-3600cm-1
质谱(FAB)：419.17[M+H+]
实施例7：1H-吡啶并[2，3-b]二吡咯并[3，4-e：3，4-g]吲哚-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
按照实施例2所述的程序由制备例E的化合物和马来酰亚胺开始得到预期产物。
实施例8：2-甲基-7-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1H-吡啶并[2，3-b]二吡咯并[3，4-e：3，4-g]吲哚-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
按照实施例2所述的程序由制备例F的化合物和马来酰亚胺开始得到预期产物。
实施例9：2-甲基-1H-吡啶并[2，3-b]二吡咯并[3，4-e：3，4-g]吲哚-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
将制备例G的化合物(55.0mg)和马来酰亚胺(25.9mg)在二甲苯(5ml)中的混合物回流加热20小时。冷却后，过滤混合物并用二甲苯洗涤。将得到的固体(70.8mg)在2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(115.5mg)存在下在二噁烷(5ml)中于回流下加热3天。通过蒸发除去溶剂后，将残余物溶于水中，滤除出所得固体并用水和乙酸乙酯洗涤，得到预期产物。
熔点：＞300℃
IR(KBr)：vC＝C＝1600cm-1；vC＝O＝1710，1730，1770，1780cm-1；vNH＝3200cm-1
实施例10：2-甲基呋喃并[3，4-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，7H)-四酮
将制备例B的化合物(315mg)和马来酸酐(164mg)在对二甲苯(24ml)中的混合物回流加热40小时。返回至室温后，过滤混合物并用对二甲苯洗涤晶体，然后干燥。将得到的固体(357mg)在2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(540mg)存在下在二噁烷(8ml)中于回流下加热3天。返回至室温后加入水和乙酸乙酯。在玻璃料上过滤界面处的固体并用水和乙酸乙酯洗涤，分离出预期产物。
熔点：＞300℃
IR(KBr)：vC＝O＝1705，1760，1835cm-1；vNH＝3770cm-1
实施例11：5-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-甲基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮盐酸盐
将N，N-二乙基乙二胺(20μ1)滴加到实施例10的化合物在无水四氢呋喃(5.5ml)中的溶液中。将该混合物在65℃下避光加热4小时。返回至室温后，将混合物蒸发至干，用1ml乙酸酐在AcONa(75mg)存在下溶解，然后在90℃下加热4小时。将粗反应混合物冷却，然后溶于1N盐酸水溶液(40ml)和乙酸乙酯的混合物中。然后将水相溶于乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠水溶液处理。然后将有机产物用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并有机相并用硫酸镁干燥，然后室温蒸除溶剂。将如此得到的游离胺(32.8mg)溶于甲醇(1ml)中，然后冷却到0℃。然后滴加1N盐酸水溶液(172μl)。将混合物搅拌30分钟。蒸除溶剂，得到预期产物。
熔点：＝278-280℃
IR(KBr)：vC＝O＝1710，1770cm-1；vNH＝3200，3600cm-1
实施例12：5-甲基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c[咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
按照实施例9所述的程序由制备例A的化合物开始并用N-甲基马来酰亚胺代替马来酰亚胺得到预期产物。
熔点：＞300℃
IR(KBr)：vC＝O＝1695，1725，1765，1775cm-1；vNH＝3220，3330cm-1
实施例13：呋喃并[3，4-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，7H)-四酮
按照实施例10所述的程序由制备例A的化合物开始得到预期产物。
熔点：＞300℃
IR(KBr)：vC＝C＝1610cm-1；vC＝O＝1700-1850cm-1；vNH＝3240，3380cm-1
实施例14：10-苄氧基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
按照实施例9所述的程序由制备例H的化合物开始得到预期产物。
熔点：＞300℃
IR(KBr)：vC＝O＝1725，1755，1780cm-1；vNH＝3150-3500cm-1
实施例15：10-溴-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
按照实施例9所述的程序由制备例I的化合物开始得到预期产物。
熔点：＞300℃
IR(KBr)：vC＝C＝1600cm-1；vC＝O＝1710，1720，1760cm-1；vNH＝3150-3350cm-1
实施例16：10-氯-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
按照实施例9所述的程序由制备例J的化合物开始得到预期产物。
熔点：＞300℃
IR(KBr)：vC＝C＝1600cm-1；vC＝O＝1710，1720，1760cm-1；vNH＝3120-3380cm-1
实施例17：10-氟-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
按照实施例9所述的程序由制备例K的化合物开始得到预期产物。
熔点：＞300℃
IR(KBr)：vC＝O＝1710，1780cm-1；vNH＝3100-3350cm-1
实施例18：10-羟基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
按照实施例9所述的程序由制备例L的化合物开始得到预期产物。
熔点：＞300℃
IR(KBr)：vC＝O＝1725，1770cm-1；vNH＝3100-3650cm-1
实施例19：7-[1-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)]-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
按照实施例2所述的程序由制备例M的化合物和马来酰亚胺开始得到预期产物。
实施例20：7-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
通过BBr3使实施例19的化合物在二氯甲烷中脱苄基得到预期化合物。
实施例21：7-[1-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡L喃葡萄糖基)]-1H-吡啶并[2，3-b]二吡咯并[3，4-e：3，4-g]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
按照实施例9所述的程序由制备例N的开始得到预期产物。
实施例22：7-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1H-吡啶并[2，3-b]二吡咯并[3，4-e：3，4-g]吲哚-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
在-78℃下将BBr3的1M CH2Cl2溶液(8当量)加入实施例21的化合物在二氯甲烷中的溶液中。在-78℃下搅拌10分钟后将反应混合物水解并恢复至室温，然后反复用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。在硅胶上层析分离出预期产物。
根据实施例9所述的程序分别由制备例O-AP的化合物得到实施例23-50的产物。
实施例23：10-氨基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
实施例24：11-氨基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
实施例25：9，10-二甲氧基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
实施例26：11-硝基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
实施例27：11-氟-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
实施例28：9-氟-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
实施例29：11-羟基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
实施例30：10-羟基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
实施例31：11-甲氧基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
实施例32：10-甲氧基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
实施例33：9-甲氧基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
实施例34：8-甲氧基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
实施例35：11-甲基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
实施例36：10-甲基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
实施例37：9-甲基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
实施例38：8-甲基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
实施例39：11-氯-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
实施例40：10-氯-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
实施例41：9-氯-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
实施例42：8-氯-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
实施例43：11-溴-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
实施例44：9-溴-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
实施例45：8-溴-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
实施例46：10-甲氧基-11-甲基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
实施例47：8-苄氧基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
实施例48：9-苄氧基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
实施例49：10-苄氧基-9-甲氧基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
实施例50：7-甲基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
实施例51：2-羟基-5-甲基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
按照实施例6所述的程序用羟胺代替N，N-二乙基乙二胺得到预期产物。
实施例52：2-氨基-5-甲基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
按照实施例6所述的程序用肼代替N，N-二乙基乙二胺得到预期产物。
实施例53：2-(二甲氨基)-5-甲基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
按照实施例6所述的程序用1，1-二甲基肼代替N，N-二乙基乙二胺得到预期产物。
实施例54：2-(3-羟基丙基)-5-甲基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
按照实施例6所述的程序用3-氨基-1-丙醇代替N，N-二乙基乙二胺得到预期产物。
实施例55：2-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮
按照实施例6所述的程序用3-甲氧基丙胺代替N，N-二乙基乙二胺得到预期产物。
本发明化合物的药理学研究
实施例56体外活性
使用三种细胞系：
·L1210鼠白血病细胞
·A549非小细胞人肺癌细胞
·DU145***癌细胞
体外使用L1210鼠白血病细胞。将细胞在RPMI 1640完全培养基中培养，该培养基含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、50单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素和10mM Hepes且pH为7.4。将细胞分布在微滴定板上并暴露于细胞毒素化合物下达4个倍增期间，即48小时。然后通过比色分析—the Microculture Tetrazolium Assay(J.Carmichael等人，
Cancer Res.(癌研究)；47，936-942(1987))—定量存活细胞数。结果表示为IC50，其为将处理细胞的增殖抑制50％的细胞毒素试剂浓度。作为举例，实施例2的化合物所显示的IC50值为6.8μM(L1210)、4.7μM(A549)和5.4μM(DU 145)。
实施例57：药物组合物：可注射溶液
实施例1的化合物................................10mg
可注射制剂用蒸馏水.............................25ml
Claims (14)
1.式(I)的化合物、其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐：
其中：
·A代表部分或完全不饱和环，其中不饱和度任选在该环上赋予芳香性，
·W1与所键合的碳原子一起代表苯基或吡啶基，
·Z代表一个或多个相同或不同的式U-V基团，其中：
√U代表单键或者线性或支化(C1-C6)亚烷基链，
√V代表选自氢原子、卤素原子、硝基、线性或支化(C1-C6)烷基、羟基、线性或支化(C1-C6)烷氧基、其中烷氧基部分可以为线性或支化的芳基-(C1-C6)烷氧基以及NR3R4中的基团，其中基团R3和R4可以相同或不同且各自代表选自氢原子以及线性和支化(C1-C6)烷基的基团，
·Q1代表选自氧原子和基团NR2的基团，其中R2代表选自氢原子、线性或支化(C1-C6)烷基、-OR3以及-NR3R4的基团；或R2代表被一个或多个相同或不同的基团取代的线性或支化(C1-C6)亚烷基链，所述基团选自-OR3以及-NR3R4，其中基团R3和R4如前所定义，
·Q2代表选自氧原子和基团NR′2的基团，其中R′2代表选自氢原子以及线性或支化(C1-C6)烷基的基团；或R′2代表被一个或多个相同或不同的基团取代的线性或支化(C1-C6)亚烷基链，所述基团选自-NR3R4，其中基团R3和R4如前所定义，
·X1和Y1与携带它们的碳原子一起形成羰基，
·X2和Y2与携带它们的碳原子一起形成羰基，
·X′1和Y′1与携带它们的碳原子一起形成羰基，
·X′2和Y′2与携带它们的碳原子一起形成羰基，
·R1代表选自氢原子和线性或支化(C1-C6)烷基的基团；或R1代表式(a)的基团：
其中：
√Ra、Rb、Rc和Rd可以相同或不同且各自代表键或选自羟基、芳氧基和-O-C(O)-R5的基团，其中R5代表线性或支化(C1-C6)烷基，
√Re代表式-U1-Ra的基团，其中U1代表亚甲基且Ra如前所定义，
√n为1，
应理解的是式(a)的基团由Ra与氮原子键合，
条件是式(I)化合物不为下列化合物：
-3b，6a，6b，7-四氢-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6-(2H，3aH，5H)-四酮；
-5-乙基-3b，6a，6b，7-四氢-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6-(2H，3aH，5H)-四酮；
-3b，6a，7，11c-四氢-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6-(2H，3aH，5H)-四酮；
-3b，6a，6b，7-四氢呋喃并[3，4-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-1，3，4，6-(2H，3aH，5H)-四酮；
其中芳基应理解为是指苯基、萘基、二氢萘基、四氢萘基、茚基或二氢化茚基，这些基团各自任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素、线性或支化(C1-C6)烷基、线性或支化(C1-C6)三卤代烷基、羟基、线性或支化(C1-C6)烷氧基和NR3R4，其中R3和R4如前所定义。
2.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于Q1代表-NR2基团，其中R2如对式(I)所定义。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于Q2代表-NR′2基团，其中R′2如对式(I)所定义。
4.根据权利要求1或2的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于它们代表式(IA)的化合物：
其中R1、R2、R′2、W1和Z如对式(I)所定义。
5.根据权利要求1或2的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于它们代表式(IB)的化合物：
其中R1、R2、R′2和Z如对式(I)所定义。
6.根据权利要求1或2的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于它们代表式(IC)的化合物：
其中R1、R2、R′2和Z如对式(I)所定义。
7.根据权利要求1或2的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于它们代表式(ID)的化合物：
其中R2、R′2、W1、Z、Rb、Rc、Rd和Re如对式(I)所定义。
8.根据权利要求1或2的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于它们代表式(IE)的化合物：
其中R2、R′2、Z、Rb、Rc、Rd和R3如对式(I)所定义。
9.根据权利要求1或2的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于它们代表式(IF)的化合物：
其中R2、R′2、Z、Rb、Rc、Rd和Re如对式(I)所定义。
10.根据权利要求1或2的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于R1代表氢原子。
11.根据权利要求1的式(I)化合物，为
·1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮，
·2-甲基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮，
·2，5-二甲基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮，
·2-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-甲基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮，
·10-羟基-1H-二吡咯并[3，4-a：3，4-c]咔唑-1，3，4，6(2H，5H，7H)-四酮。
12.制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物作为原料：
其中R2a代表氢原子或甲基且R1、X′1、Y′1、X′2、Y′2、W1和Z如对式(I)所定义，
将式(II)化合物用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌处理，得到式(III)的化合物：
其中R1、R2a、X′1、Y′1、X′2、Y′2、W1和Z如前所定义，
将式(III)化合物：
*用氢氧化钠水溶液处理，然后置于盐酸存在下，得到式(IV)化合物：
其中R1、X′1、Y′1、X′2、Y′2、W1和Z如前所定义，
将式(IV)化合物用式(V)化合物处理：
其中R′2、X1、Y1、X2和Y2如对式(I)所定义，得到式(I/a)和(I/b)化合物—式(I)化合物的特例：
其中R1、R′2、X1、Y1、X2、Y2、X′1、Y′1、X′2、Y′2、W1和Z如前所定义，
任选将式(I/a)和/或(I/b)化合物用三氟乙酸处理，得到式(I/c)化合物—式(I)化合物的特例：
其中R1、R′2、X1、Y1、X2、Y2、X′1、Y′1、X′2、Y′2、W1和Z如前所定义，
式(I/a)、(I/b)和(I/c)化合物的全部构成式(I/d)化合物：
其中A、R1、R′2、X1、Y1、X2、Y2、X′1、Y′1、X′2、Y′2、W1和Z如前所定义，
任选将式(I/d)化合物用式(VII)化合物处理：
R2b-NH2 (VII)
其中R2b具有与式(I)中的R2相同的定义，但不为氢原子和甲基，得到式(I/e)的化合物—式(I)化合物的特例：
其中A、R1、R′2、R2b、X1、Y1、X2、Y2、X′1、Y′1、X′2、Y′2、W1和Z如前所定义，
*或依次经历与式(IV)、(I/a)和(I/b)化合物相同的反应条件，得到式(I/f)化合物—式(I)化合物的特例：
其中A、R1、R′2、R2a、X1、Y1、X2、Y2、X′1、Y′1、X′2、Y′2、W1和Z如前所定义，
式(I/d)、(I/e)和(I/f)化合物的全部构成式(I/g)的化合物：
其中A、R1、R′2、Q1、X1、Y1、X2、Y2、X′1、Y′1、X′2、Y′2、W1和Z如前所定义，
当R′2代表氢原子或甲基时，任选使式(I/g)化合物依次经历与式(III)化合物相同的反应条件，得到式(I/i)化合物—式(I)化合物的特例：
其中A、R1、Q1、X1、Y1、X2、Y2、X′1、Y′1、X′2、Y′2、W1和Z如前所定义，
任选将式(I/i)化合物用式(VIII)化合物处理：
R′2b-NH2 (VIII)
其中R′2b具有与式(I)中的R′2相同的定义，但不为氢原子和甲基，得到式(I/j)化合物—式(I)化合物的特例：
其中A、R1、R′2b、Q1、X1、Y1、X2、Y2、X′1、Y′1、X′2、Y′2、W1和Z如前所定义，
式(I/a)-(I/j)化合物构成式(I)化合物的全部，合适的话根据常规提纯技术将其提纯，需要的话可以根据常规分离技术将其分离成其不同的异构体，其取代基Ra、Rb、Rc、Rd和Re可以根据用于糖化学领域中的有机合成的常规方法改性，并且需要的话将这些化合物转化成与可药用酸或碱的加成盐。
13.药物组合物，包含作为活性成分的至少一种根据权利要求1的式(I)化合物，其单独或与一种或多种可药用的惰性、无毒赋形剂或载体结合。
14.根据权利要求1的至少一种化合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
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