CN103804278B - 一种天然产物2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌的制备方法，其以3-溴-N-Ts吲哚与3-甲氧基-4-甲基-3-环丁烯-1,2-二酮反应得到2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌，其中，Ts为对甲基苯磺酰基。本发明采用商业易得的原料合成天然产物2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌，制备方法简单，分离方便，产率高，选择性好。

Description

一种天然产物2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌的制备方法
技术领域
本发明涉及一种天然产物2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌的制备方法，属化学合成技术领域。
背景技术
2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌是Lumyong课题组从链霉菌CMU-JT005中提取出来的一种天然产物。生物学实验表明2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌具有抗结核活性，由于该天然产物在菌株中含量较低，分离较困难，单从菌株中提取分离代价太高，很大程度上限制了其在体内及临床上的进一步研究。因此，实现该天然产物简洁、高效的合成具有重要的意义。
2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌同时也是多种咔唑类生物碱的重要合成中间体。Hans-JoachimKniilker课题组在1997年和2003年报导了合成天然产物CarbazomycinG过程中以铁配合物盐和芳基胺为起始原料，经四步反应以65%的产率得到了天然产物2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌。底物芳基胺底物制备过程非常繁琐，铁配合物盐制备过程中使用五羰基铁，操作较为危险。
1998年，Hans-JoachimKniilker课题组又报导了一条新的合成策略：从苯胺出发经两步反应以55%的产率制备目标产物。二取代苯醌制备过程复杂，且合成过程中用到贵金属催化剂，成本较高。
SatoshiHibino课题组在2000年以吲哚衍生物为原料经六步反应以20.1%的收率得到2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌。操作较为复杂，总收率较低。
2013年，S.Chakraboty课题组从咔唑酮出发经四步反应以18.2%的收率得到天然产物分子。咔唑酮制备过程复杂，总收率较低。
以上几种对2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌合成策略操作复杂，原料的制备过程较为繁琐。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简单、分离方便、产率高、选择性好的天然产物2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌的制备方法。
本发明实现过程如下：
一种2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌的制备方法，将3-溴-N-Ts吲哚与3-甲氧基-4-甲基-3-环丁烯-1,2-二酮反应得到2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌；
，
其中，Ts为对甲基苯磺酰基。
具体地说，是将3-溴-N-Ts吲哚溶于醚类溶剂中，加入金属锂或烷基锂，然后加入3-甲氧基-4-甲基-3-环丁烯-1,2-二酮进行反应，经淬灭、萃取、干燥、浓缩得粗产物。
所述的醚类溶剂选自四氢呋喃、二噁烷、***；所述的烷基锂选自正丁基锂、叔丁基锂、甲基锂；萃取过程采用乙酸乙酯；反应温度为-78℃~-110℃。
将粗产物溶于非质子溶剂中，加热回流，进一步分离得到2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌。
所述非质子溶剂选自二甲基亚砜、N,N’-二甲基甲酰胺、二噁烷、六甲基磷酰胺、四氢呋喃。
上述3-溴-N-Ts吲哚与3-甲氧基-4-甲基-3-环丁烯-1,2-二酮的摩尔比为1:0.8~1:1，3-溴-N-Ts吲哚与金属锂或锂试剂的摩尔比为1:1~1:1.2。
本发明采用商业易得的3-甲氧基-4-甲基-3-环丁烯-1,2-二酮和3-溴-N-Ts吲哚作为起始原料合成天然产物2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌，制备方法简单，分离方便，产率高，选择性好，且使用的试剂均为常用试剂，廉价易得。
具体实施方式
实施例1
氩气保护下，反应瓶内加入3-溴-N-Ts吲哚（186mg，0.53mmol）用5mL无水四氢呋喃溶解，体系冷至-110℃后缓慢滴入正丁基锂（2.4M正己烷溶液，0.22mL，0.53mmol），搅拌5分钟。随后在上述体系中缓慢滴加3-甲氧基-4-甲基-3-环丁烯-1,2-二酮的四氢呋喃溶液（将55mg（0.44mmol）3-甲氧基-4-甲基-3-环丁烯-1,2-二酮溶于1mLTHF中制备得到），搅拌10分钟后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，浓缩后将其溶于5mLN,N’-二甲基甲酰胺（DMF）中，加热回流3小时，浓缩后经色谱柱分离（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1：8）得天然产物2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌（74.7mg，66%）。IR(neat):3259,2952,1641,1531,1153,741cm-1.1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ=1.87(s,3H),4.01(s,3H),7.28-7.36(m,2H),7.50(d,J=8Hz,1H),7.97(d,J=8Hz,1H),12.82(brs,1H)ppm.13CNMR(DMSOd6,100MHz):δ=8.5,61.1,113.7,113.9,121.5,123.5,123.9,124.0,126.3,136.1,137.6,157.7,178.4,180.6ppm.HRMS(ESI+):m/z:calcdforC14H11NNaO3 +:264.0631[M+Na+];found:264.0630。
实施例2
氩气保护下，反应瓶内加入3-溴-N-Ts吲哚（186mg，0.53mmol）用5mL无水***溶解，体系冷至-110℃后缓慢滴入正丁基锂（2.4M正己烷溶液，0.22mL，0.53mmol），搅拌5分钟。随后在上述体系中缓慢滴加3-甲氧基-4-甲基-3-环丁烯-1,2-二酮的***溶液（将55mg（0.44mmol）3-甲氧基-4-甲基-3-环丁烯-1,2-二酮溶于1mL***中制备得到），搅拌10分钟后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，浓缩后将其溶于5mLN,N’-二甲基甲酰胺（DMF）中，加热回流3小时，浓缩后经色谱柱分离（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1：8）得天然产物2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌（67.9mg，60%）。
实施例3
氩气保护下，反应瓶内加入3-溴-N-Ts吲哚（186mg，0.53mmol）用5mL无水二噁烷溶解，体系冷至-110℃后缓慢滴入叔丁基锂（1.3M戊烷溶液，0.41mL，0.53mmol），搅拌5分钟。随后在上述体系中缓慢滴加3-甲氧基-4-甲基-3-环丁烯-1,2-二酮的二噁烷溶液（将55mg（0.44mmol）3-甲氧基-4-甲基-3-环丁烯-1,2-二酮溶于1mL二噁烷中制备得到），搅拌10分钟后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，浓缩后将其溶于5mL二甲基亚砜（DMSO）中，加热回流3小时，浓缩后经色谱柱分离（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1：8）得天然产物2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌（70.2mg，62%）。
实施例4
氩气保护下，反应瓶内加入3-溴-N-Ts吲哚（186mg，0.53mmol）用5mL无水四氢呋喃溶解，体系冷至-110℃后缓慢滴入甲基锂（1.6M***溶液，0.33mL，0.53mmol），搅拌5分钟。随后在上述体系中缓慢滴加3-甲氧基-4-甲基-3-环丁烯-1,2-二酮的四氢呋喃溶液（将55mg（0.44mmol）3-甲氧基-4-甲基-3-环丁烯-1,2-二酮溶于1mL四氢呋喃中制备得到），搅拌10分钟后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，浓缩后将其溶于5mL二甲基亚砜（DMSO）中，加热回流3小时，浓缩后经色谱柱分离（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1：8）得天然产物2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌（74.8mg，65%）。
实施例5
氩气保护下，反应瓶内加入3-溴-N-Ts吲哚（186mg，0.53mmol）用5mL无水***溶解，体系冷至-110℃后缓慢滴入甲基锂（1.6M***溶液，0.33mL，0.53mmol），搅拌5分钟。随后在上述体系中缓慢滴加3-甲氧基-4-甲基-3-环丁烯-1,2-二酮的***溶液（将55mg（0.44mmol）3-甲氧基-4-甲基-3-环丁烯-1,2-二酮溶于1mL***中制备得到），搅拌10分钟后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，浓缩后将其溶于5mLN,N’-二甲基甲酰胺（DMF）中，加热回流3小时，浓缩后经色谱柱分离（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1：8）得天然产物2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌（69mg，61%）。

Claims (2)

1.一种2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌的制备方法，其特征在于：将结构式1所示化合物溶于醚类溶剂中，加入烷基锂，然后加入3-甲氧基-4-甲基-3-环丁烯-1,2-二酮在-78℃~-110℃反应，经淬灭、使用乙酸乙酯萃取、干燥、浓缩得粗产物，将粗产物溶于非质子溶剂中，加热回流，进一步分离得到2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌，
所述的烷基锂选自正丁基锂、叔丁基锂、甲基锂；
所述的醚类溶剂选自四氢呋喃、二噁烷、***；
结构式1所示化合物与3-甲氧基-4-甲基-3-环丁烯-1,2-二酮的摩尔比为1:0.8~1:1；
结构式1所示化合物与烷基锂的摩尔比为1:1~1:1.2，
，
其中，Ts为对甲基苯磺酰基。
2.根据权利要求1所述的2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌的制备方法，其特征在于：非质子溶剂选自二甲基亚砜、N,N’-二甲基甲酰胺、二噁烷、六甲基磷酰胺、四氢呋喃。
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