EA007250B1 - НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ[3,4-а:3,4-с]КАРБАЗОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ,СОДЕРЖАЩИЕ ИХ - Google Patents
НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ[3,4-а:3,4-с]КАРБАЗОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ,СОДЕРЖАЩИЕ ИХ Download PDFInfo
- Publication number
- EA007250B1 EA007250B1 EA200301020A EA200301020A EA007250B1 EA 007250 B1 EA007250 B1 EA 007250B1 EA 200301020 A EA200301020 A EA 200301020A EA 200301020 A EA200301020 A EA 200301020A EA 007250 B1 EA007250 B1 EA 007250B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- group
- branched
- linear
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 47
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical class C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 153
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 13
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 38
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 101150073096 NRAS gene Proteins 0.000 abstract 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000047 product Substances 0.000 description 75
- UBVGFHCKEUUWIN-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydrocarbazole-1,3,4,6-tetrone Chemical compound C1(CC(C(C2=C3CC(CC=C3N=C12)=O)=O)=O)=O UBVGFHCKEUUWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 32
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IDCBOTIENDVCBQ-UHFFFAOYSA-N TEPP Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OP(=O)(OCC)OCC IDCBOTIENDVCBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 6
- CJKRXEBLWJVYJD-UHFFFAOYSA-N N,N'-diethylethylenediamine Chemical compound CCNCCNCC CJKRXEBLWJVYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000005191 hydroxyalkylamino group Chemical group 0.000 description 4
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 3
- CRDOEOAYOFHILV-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC=C1C1=CC(=O)NC1=O CRDOEOAYOFHILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGSPSMZPSFQYCU-UHFFFAOYSA-N 3-(5-hydroxy-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC(O)=CC=C2NC=C1C1=CC(=O)NC1=O AGSPSMZPSFQYCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NC=CC2=C1 VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- RYPDKIIQBIJOQA-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C=C1C1=CNC2=NC=CC=C12 RYPDKIIQBIJOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOEUWFBONYANPI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(5-phenylmethoxy-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C=C1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2OCC1=CC=CC=C1 VOEUWFBONYANPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKITYUQKOJMMOI-UHFFFAOYSA-N 3,4-dibromo-1-methylpyrrole-2,5-dione Chemical compound CN1C(=O)C(Br)=C(Br)C1=O CKITYUQKOJMMOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIKSKRPHKQWJCW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dibromopyrrole-2,5-dione Chemical compound BrC1=C(Br)C(=O)NC1=O BIKSKRPHKQWJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUUYPWLNEVPWGO-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-3-yl)-1-methylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C=C1C1=CNC2=CC=CC=C12 VUUYPWLNEVPWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADWSYAWOJWYSMP-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromo-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2NC=C1C1=CC(=O)NC1=O ADWSYAWOJWYSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGNXMTOBIIMAMH-UHFFFAOYSA-N 3-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC=C1C1=CC(=O)NC1=O DGNXMTOBIIMAMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKGCSHCJJWJVHV-UHFFFAOYSA-N 3-(5-phenylmethoxy-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C=2C3=CC(OCC=4C=CC=CC=4)=CC=C3NC=2)=C1 XKGCSHCJJWJVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCQLPDZCNSVBMS-UHFFFAOYSA-N 5-phenylmethoxy-1h-indole Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 JCQLPDZCNSVBMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017976 MgO 4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- ZINJLDJMHCUBIP-UHFFFAOYSA-N ethametsulfuron-methyl Chemical compound CCOC1=NC(NC)=NC(NC(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)=N1 ZINJLDJMHCUBIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- OOFBZNJLAYUNOM-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)CC1C1=CNC2=NC=CC=C12 OOFBZNJLAYUNOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAKIEXXYBUKJJB-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(5-phenylmethoxy-1h-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)CC1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2OCC1=CC=CC=C1 SAKIEXXYBUKJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2 XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STKLWXGYANJDQM-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-3-yl)-1-methylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)CC1C1=CNC2=CC=CC=C12 STKLWXGYANJDQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMEXCPGEIVLULH-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-3-yl)furan-2,5-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C(C=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 PMEXCPGEIVLULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNCGNYCVKZAAH-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 NTNCGNYCVKZAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNQNEQQYAIPCAQ-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=O)CC1C1=CNC2=CC=CC=C12 VNQNEQQYAIPCAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJFQYWSNQIYBKD-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=O)CC1C1=CNC2=NC=CC=C12 AJFQYWSNQIYBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOUHQIRHBSAENS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C1=2C(N)=CC=CC=2NC=C1C1=CC(=O)NC1=O XOUHQIRHBSAENS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPQPCVULXRIUTM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromo-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C1=2C(Br)=CC=CC=2NC=C1C1=CC(=O)NC1=O RPQPCVULXRIUTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OISYAXDIYKGPKU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C1=2C(Cl)=CC=CC=2NC=C1C1=CC(=O)NC1=O OISYAXDIYKGPKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQMAUANXCAPOK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluoro-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C1=2C(F)=CC=CC=2NC=C1C1=CC(=O)NC1=O VVQMAUANXCAPOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPYVVPOEEXEZPY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxy-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C1=2C(O)=CC=CC=2NC=C1C1=CC(=O)NC1=O XPYVVPOEEXEZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVXJPAJTDKSCQJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxy-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C1=2C(OC)=CC=CC=2NC=C1C1=CC(=O)NC1=O SVXJPAJTDKSCQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUXJRPZHAXEUEA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methyl-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C1=2C(C)=CC=CC=2NC=C1C1=CC(=O)NC1=O NUXJRPZHAXEUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTUQNUXZGGQQFZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-nitro-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C1=2C([N+](=O)[O-])=CC=CC=2NC=C1C1=CC(=O)NC1=O GTUQNUXZGGQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZMGVSGLJZGHFJ-UHFFFAOYSA-N 3-(5,6-dimethoxy-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2NC=C1C1=CC(=O)NC1=O UZMGVSGLJZGHFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAWXFNMJZGJDMS-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2NC=C1C1=CC(=O)NC1=O CAWXFNMJZGJDMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBVXHYJYKXXPET-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromo-1h-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2NC=C1C1CC(=O)NC1=O WBVXHYJYKXXPET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COWAQTUWATVJAN-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-1h-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC=C1C1CC(=O)NC1=O COWAQTUWATVJAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXKLDYKORJEOPR-UHFFFAOYSA-N 3-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC=C1C1CC(=O)NC1=O MXKLDYKORJEOPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICLRSOGRKOGLOK-UHFFFAOYSA-N 3-(5-hydroxy-1h-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C12=CC(O)=CC=C2NC=C1C1CC(=O)NC1=O ICLRSOGRKOGLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHSABJLSKEASZ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1C1=CC(=O)NC1=O LRHSABJLSKEASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWGBYYARMUNQLM-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methoxy-4-methyl-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=C(C)C(OC)=CC=C2NC=C1C1=CC(=O)NC1=O QWGBYYARMUNQLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGLFWMTYOMRHSY-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methyl-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2NC=C1C1=CC(=O)NC1=O BGLFWMTYOMRHSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVJXXAMGTWGHFM-UHFFFAOYSA-N 3-(5-phenylmethoxy-1h-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=O)CC1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2OCC1=CC=CC=C1 BVJXXAMGTWGHFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJAVGVDXKCKYHN-UHFFFAOYSA-N 3-(6-bromo-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C=1NC2=CC(Br)=CC=C2C=1C1=CC(=O)NC1=O WJAVGVDXKCKYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLWZYRDPAHJNLF-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C=1NC2=CC(Cl)=CC=C2C=1C1=CC(=O)NC1=O SLWZYRDPAHJNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VORSCHIWRMFERU-UHFFFAOYSA-N 3-(6-fluoro-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C=1NC2=CC(F)=CC=C2C=1C1=CC(=O)NC1=O VORSCHIWRMFERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXJIMEKOVGTSSA-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methoxy-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C=1NC2=CC(OC)=CC=C2C=1C1=CC(=O)NC1=O IXJIMEKOVGTSSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAXSNYRMHRCLKK-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methoxy-5-phenylmethoxy-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C1=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC=2NC=C1C1=CC(=O)NC1=O PAXSNYRMHRCLKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBHBJNLMGNISNM-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methyl-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C=1NC2=CC(C)=CC=C2C=1C1=CC(=O)NC1=O QBHBJNLMGNISNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRPRQKHYMTUTQE-UHFFFAOYSA-N 3-(6-phenylmethoxy-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C=2C3=CC=C(OCC=4C=CC=CC=4)C=C3NC=2)=C1 MRPRQKHYMTUTQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZLBTVXBDRFXBD-UHFFFAOYSA-N 3-(7-bromo-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C=1NC=2C(Br)=CC=CC=2C=1C1=CC(=O)NC1=O YZLBTVXBDRFXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOLIQBSJHCXSLF-UHFFFAOYSA-N 3-(7-chloro-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C=1NC=2C(Cl)=CC=CC=2C=1C1=CC(=O)NC1=O AOLIQBSJHCXSLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLEAYJVXKKWKNE-UHFFFAOYSA-N 3-(7-methoxy-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C=1NC=2C(OC)=CC=CC=2C=1C1=CC(=O)NC1=O YLEAYJVXKKWKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZOBUTATJMJCJJ-UHFFFAOYSA-N 3-(7-methyl-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C=1NC=2C(C)=CC=CC=2C=1C1=CC(=O)NC1=O KZOBUTATJMJCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYODXVBXJCSFQG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-methyl-4-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C(Br)=C1C1=CNC2=NC=CC=C12 OYODXVBXJCSFQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTEMHRLSCMRDFN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-(1h-indol-3-yl)-1-methylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C(Br)=C1C1=CNC2=CC=CC=C12 YTEMHRLSCMRDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-amine Chemical compound COCCCN FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBDPPSXZTFNQCS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-9-oxa-4,19-diazapentacyclo[10.7.0.02,6.07,11.013,18]nonadeca-1,6,11,13,15,17-hexaene-3,5,8,10-tetrone Chemical compound C1=CC=C2C3=C4C(=O)OC(=O)C4=C(C(N(C)C4=O)=O)C4=C3NC2=C1 ZBDPPSXZTFNQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYTGFBZJLDLWQG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2NC=CC2=C1 MYTGFBZJLDLWQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoroindole Chemical compound FC1=CC=C2NC=CC2=C1 ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000023308 Acca Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005749 Anthriscus sylvestris Nutrition 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- BSTSALKYWHHFAE-UHFFFAOYSA-N C12=CC=CC=C2NC(C=2C(OC(=O)C3=2)=O)=C1C1=C3C(=O)NC1=O Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(C=2C(OC(=O)C3=2)=O)=C1C1=C3C(=O)NC1=O BSTSALKYWHHFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOACQZIFNYFTDK-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2NC3=C4C(=O)OC(=O)C4=C(C(N(C)C4=O)=O)C4=C3C2=C1 Chemical compound C1=CC=C2NC3=C4C(=O)OC(=O)C4=C(C(N(C)C4=O)=O)C4=C3C2=C1 UOACQZIFNYFTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N Dixanthogen Chemical compound CCOC(=S)SSC(=S)OCC FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002781 deodorant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical group 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical group 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAAWKLUURLVNGE-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,4-c]carbazole Chemical class C1=CC=C2C3=C4C=NC=C4C=CC3=NC2=C1 GAAWKLUURLVNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBHGJTHMSOGOAK-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,4-e]indole Chemical compound C1=CC2=NC=CC2=C2C=NC=C21 GBHGJTHMSOGOAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Соединения формулы (I)в которой Wвместе с атомами углерода, с которыми он связан, представляет собой фенильную группу или пиридильную группу, Z представляет собой группу формулы U-V, такую как определено в описании, Qпредставляет собой атом кислорода или группу NR, такую как определено в описании, Qпредставляет собой атом кислорода или группу NR', такую как определено в описании, X, X, X'и X'каждый представляет собой атом водорода или гидрокси, алкокси, меркапто или алкилтиогруппу, Y, Y, Y'и Y'каждый представляет собой атом водорода или Xи Y, Xи Y, X'и Y', X'и Y'с атомом углерода, несущим их, вместе образуют карбонильную или тиокарбонильную группу, Rтакой, как определено в описании. Лекарственные средства.
Description
Настоящее изобретение касается новых соединений [3,4-а:3,4-с]карбазола, способа их получения и фармацевтических композиций, содержащих их.
Необходимость антираковой терапии вызывает постоянную разработку новых антипролиферативных агентов с помощью получения лекарственных средств, которые являются и более активными и лучше переносимыми. Соединения настоящего изобретения проявляют в особенности антиопухолевые свойства, которые соответственно делают их полезными в лечении раковых опухолей. Среди типов раковых опухолей, которые можно лечить соединениями настоящего изобретения здесь можно отметить, не подразумевая никаких ограничений, аденокарциномы и карциномы, саркомы, глиомы и лейкемии. В соответствии с их свойствами, соединения изобретения могут быть преимущественно связаны со всеми видами цитотоксического лечения, которые используются в настоящее время, также как с видами радиотерапии, чья токсичность не повышается таким путём, и с различными видами гормональной терапии, направленными против раковых опухолей (крови и простаты).
Патентные заявки ШО 95/07910 и ШО 96/04906 описывают соединения индола и патентуют их, с одной стороны, их антивирусную активность и, с другой стороны, лечение и предупреждение рестеноза. Патентные заявки ШО 00/47583, ШО 97/21677 и ШО 96/11933 раскрывают соединения циклопента[д]пирроло[3,4-е]индола, которые прикреплены на индольной части и циклопентеновой части соединений к ароматической или неароматической системе колец и которые необязательно содержат гетероатомы. Эти соединения показывают фармакологические свойства, которые делают их полезными особенно в лечении раковых опухолей. Патентная заявка ШО 01/85686 описывает соединения пирроло[3,4-с] карбазола для применения при лечении нейродегенеративных заболеваний, воспаления, ишемии и раковых опухолей. Патентная заявка ШО 02/24699 описывает соединения тетрагидрокарбазола для применения с одной стороны в антимикробном лечении и с другой стороны как дезодорант и дезинфицирующее средство кожи.
Настоящее изобретение особенно касается соединений формулы (I)
| Р | IX | /Х'2 | ||
| у,Г | Ύ' | |||
| ζ 1 | Λ | |||
| : а ’ | ΛΥ-Ύι | |||
| А И | ||||
| к и | ‘Ν | |||
| \ | ||||
| К | 1 | (I), |
в которой
А представляет собой насыщенное или частично или полностью ненасыщенное кольцо, в котором ненасыщенность необязательно обуславливает ароматическую природу кольца,
Ш1, вместе с атомами углерода, с которыми он связан, представляет собой фенильную группу или пиридильную группу,
Ζ представляет собой одну или более одинаковых или различных групп формулы ϋ-У, в которой и представляет собой одинарную связь, линейную или разветвлённую (С1-С6)алкиленовую цепь или линейную или разветвлённую (С2-С6)алкенильную цепь, необязательно замещённую одной или больше одинаковых или различных групп, выбранных из галогена и гидрокси группы, и/или необязательно содержащую одну или больше ненасыщенных связей,
V представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома галогена и групп циано, нитро, азидо, линейной или разветвлённой (С1-С6)алкильной группы, арильной группы, арил-(С1-С6)алкильной группы, в которой алкильная часть может быть линейной или разветвлённой, гидрокси группы, линейной или разветвлённой (С1-С6)алкокси группы, арилокси группы, арил-(С1-С6)алкокси группы, в которой алкокси часть может быть линейной или разветвлённой, формила, карбокси группы, аминокарбонила, ΝΚ3Κ4, -С(О)-Т1, -С(О)-Як3-Т1, -НКэ-С(О)-Т1, -О-С(О)-ТЬ -С(О)-О-ТЬ -ΝΚ3-Τ2-ΝΚ3Κ4, -Як3-Т2-ОК3, -ΝΚ3Т2-СО2К3, -О-Т'2-Як3К4, -О-Т2-ОК3, -О-Т2-СО2К3 и -8(О)1.К3, в которых => К3 и К4, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой группу, выбранную из атома водорода и групп линейного или разветвлённого (С1-С6)алкила, арила, и арил-(С1-С6)алкила, в котором алкильная часть может быть линейной или разветвлённой, или
К3+К4, с атомом азота, несущим их, вместе образуют насыщенный моноциклический или бициклический гетероцикл, который имеет от 5 до 10 кольцевых атома, необязательно содержит в кольцевой системе второй гетероатом, выбранный из кислорода и азота, и является необязательно замещённым группой, выбранной из линейного или разветвлённого (С1-С6)алкила, арила, арил-(С1-С6)алкила, в котором алкильная часть может быть линейной или разветвлённой, гидрокси группы, линейной или разветвлённой (С1-С6)алкокси группы, амино группы, линейной или разветвлённой моно-(С1-С6)алкиламино группы, и ди(С1-С6)алкиламино группы, в которой алкильные части могут быть линейными или разветвлёнными,
Т1 представляет собой группу, выбранную из линейного или разветвлённого (С1-С6)алкила, который
- 1 007250 необязательно замещён группой, выбранной из -ОЮ,. -ΝΚ3Κ4, -СО2К3, -С(О)К3 и -Ο(Θ)ΝΚ3Κ4, в которых К3 и К4 принимают значения, указанные выше; арила, и арил-(С1-С6)алкила, в котором алкильная часть может быть линейной или разветвлённой; или Т1 представляет собой линейную или разветвлённую (С2С6)алкенильную цепь, необязательно замещённую группой, выбранной из -ОК3, -ΝΚ3Κ4, -СО2К3, -С(О)К3 и -С(О)ИК3Я4, в которых К3 и К4 принимают значения, указанные выше,
Т2 представляет собой линейную или разветвлённую (С1-С6)алкиленовую цепь,
Т'2 представляет собой линейную или разветвлённую (С1-С6)алкиленовую цепь, необязательно замещённую одной или более гидрокси группами, ΐ представляет собой целое число от 0 до 2 включительно, или Ζ представляет собой группу, выбранную из метилендиокси группы или этилендиокси группы,
Οι представляет собой группу, выбранную из атома кислорода и ΝΚ2 группы, в которой К2 представляет собой группу, выбранную из атома водорода и групп линейного или разветвлённого (С1-С6) алкила, арила, арил-(С1-С6)алкила, в котором алкильная часть может быть линейной или разветвлённой, циклоалкила, циклоалкил-(С1-С6)алкила, в котором алкильная часть может быть линейной или разветвлённой, -ОК3, -ΝΚ^Κ^, -О-Т2-№И3К4, -ΝΚ3-Τ2-ΝΚ3Κ4, линейной или разветвлённой (С1-С6)гидроксиалкиламино группы, ди((С1-С6)гидроксиалкил)амино группы, в которой алкильные части могут быть линейными или разветвлёнными, -С(О)-К3 и -ΝΗ-ί.'(Ό)-Κ3; или К2 представляет собой линейную или разветвлённую (С1-С6)алкиленовую цепь, замещённую одной или больше одинаковыми или различными группами, выбранными из атомов галогена и групп циано, нитро, -ОК3, -ΝΚ3Κ4, -СО2К3, -С(О)К3, линейной или разветвлённой (С1-С6)гидроксиалкиламино группы, ди((С1-С6)гидроксиалкил) амино группы, в которой алкильные части могут быть линейными или разветвлёнными, и -С(О)-№НК3, группы Κ3, Κ4 и Т2 принимают значения, указанные выше,
О2 представляет собой группу, выбранную из атома кислорода и ΝΚ'2 группы, в которой Κ'2 представляет собой группу, выбранную из атома водорода и групп линейного или разветвлённого (С1-С6) алкила, арила, арил-(С1-С6)алкила, в котором алкильная часть может быть линейной или разветвлённой, циклоалкила, циклоалкил-(С1-С6)алкила, в котором алкильная часть может быть линейной или разветвлённой, -ОК3, -ΝΚ3Κ4, -О-Т2-ИК3К4, -ΝΚ3-Τ2-ΝΚ3Κ4, линейной или разветвлённой (С1-С6) гидроксиалкиламино группы, ди((С1-С6)гидроксиалкил)амино группы, в которой алкильные части могут быть линейными или разветвлёнными, -С(О)-К3 и -ΝΗ-ί.'(Ό)-Κ3; или Κ'2 представляет собой линейную или разветвлённую (С1-С6)алкиленовую цепь, замещённую одной или больше одинаковыми или различными группами, выбранными из атомов галогена и групп циано, нитро, -ОК3, -ΝΚ3Κ4, -СО2К3, -С(О)К3, линейной или разветвлённой (С1-С6)гидроксиалкиламино группы, ди((С1-С6)гидроксиалкил) амино группы, в которой алкильные части могут быть линейными или разветвлёнными, и -С(О)-ЫНК3, группы Κ3, Κ4 и Т2 принимают значения, указанные выше,
Х1 представляет собой группу, выбранную из атома водорода и групп гидрокси, линейной или разветвлённой (С1-С6)алкокси, меркапто, и линейной или разветвлённой (С1-С6)алкилтио группы,
Υ1 представляет собой атом водорода, или
Х1 и Υμ с атомом углерода, несущим их, вместе образуют карбонильную или тиокарбонильную группу,
Х2 представляет собой группу, выбранную из атома водорода и групп гидрокси, линейной или разветвлённой (С1-С6)алкокси, меркапто и линейной или разветвлённой (С1-С6)алкилтио группы,
Υ2 представляет собой атом водорода, или
Х2 и Υ2, с атомом углерода, несущим их, вместе образуют карбонильную или тиокарбонильную группу,
Х'1 представляет собой группу, выбранную из атома водорода и групп гидрокси, линейной или разветвлённой (С1-С6)алкокси, меркапто и линейной или разветвлённой (С1-С6)алкилтио группы,
Υ'1 представляет собой атом водорода, или
Х'1 и Υ'1, с атомом углерода, несущим их, вместе образуют карбонильную или тиокарбонильную группу,
Х'2 представляет собой группу, выбранную из атома водорода и групп гидрокси, линейной или разветвлённой (С1-С6)алкокси, меркапто и линейной или разветвлённой (С1-С6)алкилтио группы,
Υ'2 представляет собой атом водорода, или
Х'2 и Υ'2, с атомом углерода, несущим их, вместе образуют карбонильную или тиокарбонильную группу,
Κ1 представляет собой группу, выбранную из атома водорода и линейной или разветвлённой (С1-С6) алкильной группы, которая необязательно замещена одной или больше группами, выбранными из гидрокси группы, линейной или разветвлённой (С1-С6)алкокси группы, линейной или разветвлённой (С1С6)гидроксиалкокси группы или -ΝΚ3Κ4, группы К3 и К4 принимают значения, указанные выше; или Κ1 представляет собой группу формулы (а)
- 2 007250 гп
в которой
Ка, Кь, Кс и Ка, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, независимо друг от друга, представляет собой связь или группу, выбранную из атома водорода, атома галогена, и групп гидрокси, линейной или разветвлённой (С1-С6)алкокси, арилокси, арил-(С1-С6)алкокси группы, в которой алкокси часть может быть линейной или разветвлённой, линейной или разветвлённой (С1-С6)алкильной группы, арил-(С1-С6)алкильной группы, в которой алкильная часть может быть линейной или разветвлённой, арила, группы -ΝΚ3Κ4, в которой К3 и К4 принимают значения, указанные выше, азидо группы, -Ν=ΝΚ3 (в которой К3 принимает значения, указанные выше), и -О-С(О)-К5, в которой К5 представляет собой линейную или разветвлённую (С1-С6)алкильную группу (необязательно замещённую одной или больше группами, выбранными из галогена, гидрокси группы, аминогруппы, линейной или разветвлённой (С1-С6)алкиламино группы, и ди(С1-С6)алкиламино группы, в которой алкильные части могут быть линейными или разветвлёнными); или К5 представляет собой арил, арил-(С1-С6)алкильную группу, в которой алкильная часть может быть линейной или разветвлённой, циклоалкил или гетероциклоалкил,
Ке представляет собой метиленовую группу (Н2С=) или группу формулы -ГД-Ка, в которой ГД представляет собой одинарную связь или метиленовую группу и Ка принимает значения, указанные выше, η представляет собой 0 или 1, следует понимать, что группа формулы (а) прикрепляется к атому азота посредством Ка, Кь, Кс, или Ке, их энантиомеров, диастереоизомеров, а также их солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, при условии, что соединения формулы (I) не являются следующими соединениями:
Зь,6а,6ь,7-тетрагидро-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6-(2Н,ЗаН,5Н)-тетрон;
5-этил-Зь,6а,6ь,7-тетрагидро-1 Н-дипирроло [3,4-а:3,4-с] карбазол-1,3,4,6-(2Н,ЗаН,5Н)-тетрон;
ЗЬ,6а,7,11 с-тетрагидро-1 Н-дипирроло [3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6-(2Н,3 аН, 5Н)-тетрон; Зь,6а,6ь,7-тетрагидрофуро[3,4-а]пирроло[3,4-с]карбазол-1,3,4,6-(2Н,ЗаН,5Н)-тетрон;
в которых арил следует понимать в значении групп: фенил, нафтил, дигидронафтил, тетрагидронафтил, инденил или инданил, каждая из этих групп необязательно замещена одной или больше одинаковыми или различными группами, выбранными из галогена, линейной или разветвлённой (С1-С6) алкильной группы, линейной или разветвлённой (С1-С6)тригалоалкильной группы, гидроксигруппы, линейной или разветвлённой (С1-С6)алкокси группы, и ΝΚ3Κ4, группы К3 и К4 принимают значения, указанные выше.
Среди фармацевтически приемлемых кислот можно отметить, не подразумевая никаких ограничений, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, щавелевую кислоту, метансульфокислоту, камфорную кислоту, ит. д.
Среди фармацевтически приемлемых оснований можно отметить, не подразумевая никаких ограничений, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т. д.
Предпочтительными соединениями изобретения являются те, в которых Χι и Уь с атомом углерода, несущим их, вместе образуют карбонильную группу, Х2 и У2, с атомом углерода, несущим их, вместе образуют карбонильную группу, Х\ и У’ь с атомом углерода, несущим их, вместе образуют карбонильную группу и Х'2 и У'2, с атомом углерода, несущим их, вместе образуют карбонильную группу.
Преимущественно ζ)ι-группой, предпочтительной согласно изобретению, является группа -ΝΚ2, в которой К2 принимает значения, указанные для формулы (I).
Преимущественно С)2-группой, предпочтительной согласно изобретению, является группа -ΝΚ'2, в которой К'2 принимает значения, указанные для формулы (I).
Согласно преимущественному воплощению предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы (I), особенно которые соответствуют формуле (ΙΑ) к
о (ΙΑ),
-3 007250 в которой Κι, Κ2, Κ'2, и Ζ принимают значения, указанные для формулы (I).
Согласно второму преимущественному воплощению предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы (I), особенно которые соответствуют формуле (ΙΒ)
в которой Κι, Κ2, Κ'2, и Ζ принимают значения, указанные для формулы (I).
Согласно третьему преимущественному воплощению предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы (I), особенно которые соответствуют формуле (1С)
в которой Κι, Κ2, Κ'2 и Ζ принимают значения, указанные для формулы (I).
Согласно четвёртому преимущественному воплощению предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы (I), особенно которые соответствуют формуле (ГО)
в которой Κ2, Κ'2, ^!, Ζ, Кь, Кс, и Ке принимают значения, указанные для формулы (I).
Согласно пятому преимущественному воплощению предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы (I), особенно которые соответствуют формуле (ГО)
в которой Κ2, Κ'2, Ζ, Иь, Кс, и Ке принимают значения, указанные для формулы (I).
Согласно шестому преимущественному воплощению, предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы (I), особенно которые соответствуют формуле (ГО)
Ка (ΙΓ),
- 4 007250 в которой К2, К'2, Ζ, Кь, Кс, Ка и Ке принимают значения, указанные для формулы (I).
Преимущественно заместителем Ζ, предпочтительным согласно изобретению, является группа формулы Ц-У, в которой и представляет собой одинарную связь и V представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома галогена и групп нитро, линейного или разветвлённого (С1-С6)алкила, гидрокси группы, линейной или разветвлённой (Сх-Сб)алкокси группы, арил-(С1-Сб)алкокси группы, в которой алкокси часть может быть линейной или разветвлённой, и ΝΚ3Κ4 группы, в которой К3 и Кд каждый представляет собой атом водорода.
Еще более преимущественно, заместителем Ζ, предпочтительным согласно изобретению, является группа формулы Ц-У, в которой и представляет собой одинарную связь и V представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома галогена и групп гидрокси и арил-(С1-Сб)алкокси, в которой алкокси часть может быть линейной или разветвлённой.
В преимущественном воплощении, группой Κι, предпочтительной согласно изобретению, является атом водорода, линейная или разветвлённая (С1-Сб)алкильная группа или группа формулы (а):
прикреплённая к атому азота через Ка, в которой
Кь, Кс и Ка представляют собой гидрокси группу, арил-(С1-Сб)алкокси группу, в которой алкокси часть может быть линейной или разветвлённой, или группу -О-С(О)-К5, в которой К5 представляет собой линейную или разветвлённую (С1-Сб)алкильную группу,
Кс представляет собой группу формулы Щ-Ка, в которой и\ представляет собой метиленовую группу и Ка имеет те же самые определения, что и Кь, Кс и Ка, и η представляет собой 0.
В более преимущественном воплощении, группой Κι, предпочтительной согласно изобретению, является атом водорода.
В преимущественном воплощении, группами К2, предпочтительными согласно изобретению, являются атом водорода, линейная или разветвлённая (С1-С6)алкильная группа, ОК3, ΝΚ3Κ4, или линейная или разветвлённая (С1-Сб)алкиленовая цепь, замещённая группами ОК3 или ΝΚ3Κ4, в которых К3 и Кд принимают значения, указанные для формулы (I).
В более преимущественном воплощении, группами К2, предпочтительными согласно изобретению, являются атом водорода, линейная или разветвлённая (С1-Сб)алкильная группа, и линейная или разветвлённая (С1-С6)алкиленовая цепь, замещённая группой ΝΚ3Κ4, в которой К3 и К4 принимают значения, указанные для формулы I.
В преимущественном воплощении, группами К'2, предпочтительными согласно изобретению, являются атом водорода, линейная или разветвлённая (С1-Сб)алкильная группа, и линейная или разветвлённая (С1-Сб)алкиленовая цепь, замещённая группой ΝΚ3Κ4, в которой К3 и К4 принимают значения, указанные для формулы (I).
В преимущественном воплощении, группой формулы (а), предпочтительной согласно изобретению, является гликопиранозильная группа формулы
Следующие являются предпочтительными соединениями согласно изобретению:
Н-дипирроло [3,4-а: 3,4-с]карбазол-1,3,4,6-(2Н, 5Н,7Н)-тетрон,
2-метил- 1Н-дипирроло [3,4-а: 3,4-с]карбазол-1,3,4,6-(2Н,5Н,7Н)-тетрон,
2,5 -диметил-1 Н-дипирроло [3,4-а: 3,4-с]карбазол-1,3,4,6-(2Н, 5Н,7Н)-тетрон,
2-[2-(диэтиламино)этил]-5-метил-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6-(2Н,5Н,7Н)-тетрон,
10-гидрокси-1 Н-дипирроло [3,4-а: 3,4-с]карбазол-1,3,4,6-(2Н, 5Н,7Н)-тетрон.
Энантиомеры, диастереоизомеры, и также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, предпочтительных соединений образуют неотъемлемую часть изобретения.
Настоящее изобретение касается также способа получения соединений формулы (I), который отличается тем, что в качестве исходного материала используется соединение формулы (II)
в которой К2а представляет собой атом водорода или метальную группу и Κι, Х\, У\, Х'2, Υ'2, и Ζ принимают значения, указанные для формулы (I), которое обрабатывают 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном с получением соединения формулы (III)
К ι (Ш), в которой Κ1, К2а, Х'1, Υ'1, Х'2, Υ'2, ^1 и Ζ принимают значения, указанные выше, * или обрабатывают водным раствором гидроксида натрия и затем помещают в присутствии соля-
в которой Κ1, Х'1, Υ'1, Х'2, Υ'2, ^1 и Ζ принимают значения, указанные выше, соединение формулы (IV) обрабатывают соединением формулы (V)
в которой Κ'2, Х1, Υ1, Х2 и Υ2 принимают значения, указанные для формулы (I), с получением соединения формулы (На) и (НЬ), частного случая соединений формулы (I)
Ζ Υ' .
Ά
К) А А А (Ι/а), (РЬ), в которых Κ1, Κ'2, Х1, Υ1, Х2, Υ2, Х'1, Υ'1, Х'2, Υ2, ^1 и Ζ принимают значения, указанные выше, соединение(я) формулы (На) и/или (НЬ) необязательно подвергается(ются) действию трифторуксусной кислоты с получением соединения формулы (Ес), частного случая соединений формулы (I)
в которой Κ1, Κ'2, Х1, Υ1, Х2, Υ2, Х'1, Υ'1, Х'2, Υ'2, ^1 и Ζ принимают значения, указанные выше, множество соединений формул (Еа), (ЕЬ) и (Ес) составляет соединения формулы (Ш)
- 6 007250
в которой Α, Κι, Κ'2, Х1, Υ1, Х2, Υ2, Х'1, Υ’ι, Х'2, Υ'2, А и Ζ принимают значения, указанные выше, соединение формулы (Ι/ά) необязательно подвергается действию соединения формулы (VII)
Κ2Β-ΝΗ2 (VII), в которой К2Ъ имеет то же самое определение, что и К2 в формуле (I), за исключением атома водорода и метальной группы, с получением соединений формулы (Ι/е), частного случая соединений формулы (I)
| хк | χΝ | Х'2 | |||
| γ'ί | Ύ' | ||||
| ζ 1 | < ζ - - λ | X. | |||
| ( а | -Υ, | ||||
| ν' А | \^-'7 | 1 | |||
| 'Ν \ | X | ||||
| К. | 1 | Υ2 | (Ι/е), |
в которой Α, Κ1, Κ'2, К2Ъ, Хь Υμ Х2, Υ2, Х\ Υ\, Х'2, Υ'2, А и Ζ принимают значения, указанные выше, * или подвергается подряд тем же реакционным условиям, что и соединения формул (IV), (Еа) и (ЕЪ) с получением соединения формулы (I/!), частного случая соединений формулы (I)
в которой Α, Κ1, Κ'2, К2а, Хь Υμ Х2, Υ2, Х\, Υ’1, Х'2, Υ'2, А и Ζ принимают значения, указанные выше, множество соединений формул (Ш), (Ее) и (I/!) составляет соединения формулы (Ед)
| X' | 14 | Α | |||
| Υ'Ι | γ\ | ||||
| 2 | |||||
| ί Α | -Υ! | ||||
| Ιί | |||||
| к V | 'Ν \ | ΧΓ | |||
| Κ | 1 | Υ2 | (ΐ/е), |
в которой Α, Κ1, Κ'2, р1, Х1, Υ1, Х2, Υ2, Х'1, Υ'1, Х'2, Υ'2, А1 и Ζ принимают значения, указанные выше, соединение формулы (Ед), когда Κ'2, представляет собой атом водорода или метальную группу, необязательно подвергается подряд тем же реакционным условиям, что и соединение формулы (III) с получением соединения формулы (Εί), частного случая соединений формулы (I)
| Αχ Υ'.Ά | Ах | Χ'2 | ||
| Ζ ' | Ά | 2 | ||
| ——\ 1 | ' Α ) | |||
| % Ιί' | \ Λ | |||
| к 1' | ||||
| 'Ν | ΧΓ | |||
| к | 1 | Υ2 | (Ι/ι), |
- 7 007250 в которой Α, К1, 91, Х1, Уь Х2, Υ2, Χ'ι, Υ'ι, Х'2, Υ'2, и Ζ принимают значения, указанные выше, соединение формулы (Ι/ΐ) необязательно подвергается действию соединения (VIII)
Κ'2Β-ΝΗ2 (VIII), в которой К'2Ь имеет то же самое определение, что и К'2, в формуле (I), за исключением атома водорода и метильной группы, с получением соединений формулы (I/]), частного случая соединений формулы (I)
в которой Α, К1, К'2Ь, 91, Х1, Υ1, Х2, Υ2, Х'1, Υ'1, Х'2, Υ'2, ^1 и Ζ принимают значения, указанные выше, соединения формул Д/а)-^) составляют множество соединений формулы (I), которые, если целесообразно, очищают согласно обычным способам очистки, можно, при необходимости, разделить на их различные изомеры согласно обычным способам разделения, заместители Ка, Кь, Кс, Кд и К которых можно модифицировать согласно обычным способам органического синтеза, которые используются в области химии сахаров, и соединения, при необходимости, превращают в соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Соединения формулы (II) могут преимущественно быть получены, исходя из соединения формулы (А)
(А), в которой и Ζ принимают значения, указанные для формулы (I), которое вступает в реакцию *
в которой К2а, Х' 1, Υ'ι, Х'2 и Υ2 принимают значения, указанные выше, с получением соединения формулы (С)
| *2а | |||
| X' | 1\ | ΖΝ *'2 | |
| Υ'; | 1 / Υ'σ | ||
| Ζ1 | Ι / 2 | ||
| X1 А | ч 'Ν | (С), | |
| Н |
в которой К2а, Х'1, Υ'ι, Х'2, Υ'2, ^1 и Ζ принимают значения, указанные выше, соединение формулы (С) необязательно подвергается действию соединения формулы ДХ)
Кь-С (IX), в которой О представляет собой гидроксигруппу или уходящую группу, и К1а, которая не является атомом водорода, имеет то же самое определение, что и Κι в формуле (I),
- 8 007250 в которой К1а, К2а, Х'1, Υ'1, Х'2, Υ'2, и Ζ принимают значения, указанные выше, соединения формул (С) и (Ό) составляют множество соединений формулы (II), * или с соединением формулы (Е) в присутствии алкилмагний галогенида:
в которой К2а, Х'1, Υ'1, Х'2 и Υ'2 принимают значения, указанные выше, с получением соединения формулы (Р)
| ХА Υ’/' | Е N | Л'2 | |
| Ζ 1 | 2 | ||
| Вг | |||
| А | |||
| Н | (Р), |
в которой К1а, К2а, Х'1, Υ'1, Х'2, Υ'2, ^1 и Ζ принимают значения, указанные выше, соединение формулы (Р) необязательно подвергается тем же реакционным условиям, что и соединение формулы (С), с получением соединения формулы (О)
в которой К1а, К2а, Х'1, Υ'1, Х'2, Υ'2, ^1 и Ζ принимают значения, указанные выше, соединение формулы (О) гидрогенируют согласно обычным способам органического синтеза с получением соединения формулы (II).
Соединения формул (V), (VII), (VIII), (ГХ), (А), (В) и (Е) являются или коммерчески доступными продуктами или продуктами, получаемыми согласно обычным способам органического синтеза, которые хорошо известны специалисту, квалифицированному в данном уровне техники.
Соединения формулы (I) показывают антиопухолевые свойства, которые представляют особый интерес. Характерные свойства этих соединений позволяют использовать их терапевтически как антиопухолевые агенты.
Соединения изобретения могут также использоваться в терапевтической связи с другим антиопухолевым агентом, таким как, например, паклитаксел (рас1йахе1), тамоксифен ЦашохИеп) и их производные, цисплатин и его аналоги, иринотекан (1ппо1есап) и его метаболиты, различные алкилирующие агенты, основным компонентом которых является циклофосфамид, этопозид, винка алкалоиды (ушса а1ка1о1бз), доксорубицин и другие антрациклины, и нитрозомочевины.
Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, которые содержат в качестве активного ингредиента по крайней мере одно соединение формулы (I), его оптические изомеры, или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, отдельно или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными наполнителями или носителями.
Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются подходящими для перорального, парэнтерального (внутривенного, внутримышечного или подкожного), под- или чрескожного, назального, ректального, подъязычного, глазного или респираторного применения, и особенно таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, капсулы, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, инъекционные или питьевые композиции, аэрозоли, глазные капли и капли для носа и т. д.
На основании характеристик фармакологических свойств соединений формулы (I), фармацевтические композиции, которые включают указанные соединения формулы (I) как активный ингредиент, соответственно являются особенно полезными в лечении раковых опухолей.
Полезная дозировка изменяется в соответствии с возрастом и весом пациента, путём применения,
- 9 007250 природой и серьёзностью расстройства, и применением каких-либо связанных видов лечения, и изменяется в пределах от 1 до 500 мг в сутки в одно или больше применений.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но никаким образом не ограничивают его. Используемые исходные материалы являются известными продуктами или продуктами, полученными согласно известным способам.
Структуры соединений, описанных в примерах, были определены согласно обычным спектрофотометрическим способам (инфракрасная спектрометрия, ядерный магнитный резонанс (ЯМР), массспектрометрия, ...).
Получение А. 3ь,6а,6ь,7-Тетрагидро-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,3аН,5Н)-тетрон.
Стадия А: 3-(1Н-индол-3-ил)-2,5-пирролидиндион.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным I. Вегдшаи и др. (Те1гаЕебгои, 1999, 55, стр. 2363-2370).
Стадия В: 3-(1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным I. Вегдшаи и др. (Те!гаЕебгои, 1999, 55, стр. 2363-2370).
Стадия С: 3ь,6а,6ь,7-тетрагидро-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,3аН,5Н)-тетрон.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным I. Вегдшаи и др. (1. СЕет. 8ос, Регкш Тгаик. I, 2000. стр. 2615-2621).
Получение В. 3-(1Н-Индол-3-ил)-1-метил-1Н-пиррол-2,5-дион.
Стадия А: 3-(1Н-индол-3-ил)-1-метил-2,5-пирролидиндион.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным I. Вегдшаи и др. (ТеЕиЕебгои, 1999, 55, стр. 2363-2370).
Стадия В: 3-(1Н-индол-3-ил)-1-метил-1Н-пиррол-2,5-дион.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным I. Вегдшаи и др. (ТеЕиЕебгои, 1999, 55, стр. 2363-2370).
Получение С. 3-[5-(Бензилокси)-1Н-индол-3-ил]-1-метил-1Н-пиррол-2,5-дион.
Стадия А: 3-[5 -(бензилокси)-1Н-индол-3 -ил] -1 -метил-2,5 -пирролидиндион.
Смесь 5-бензилоксииндола (8 ммоль) и Ν-метилмалеимида (8 ммоль) в 8 мл уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч. Уксусную кислоту выпаривают. Очистка путём хроматографии на силикагеле (этилацетат/циклогексан: 2/8 до 7/3) позволяет получить ожидаемый продукт.
Точка плавления: 49-53°С.
ИК (КВг): ус=о = 1690, 1700 см-1; γΝ. 3300-3500 см-1.
Масс спектр (РАВ): 335,14 [М+Н+].
Стадия В: 3-[5-(бензилокси)-1Н-индол-3 -ил]-1 -метил-1Н-пиррол-2,5-дион.
Раствор 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинолина (2 ммоль) в 20 мл диоксана медленно добавляют к раствору соединения (2 ммоль), полученного на стадии, указанной выше, в 20 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После фильтрования, сопровождаемого удалением диоксана выпариванием, реакционную смесь переносят в изопропанол для кристаллизации. Ожидаемый продукт получают путём фильтрования и образованный осадок промывают изопропаном.
Точка плавления: 176-182°С.
ИК (КВг): ус=о = 1690, 1700 см-1; γΝΉ= 3300-3440 см-1.
Масс спектр (РАВ): 333,12 [М+Н+].
Получение Ό. 3-(1Н-Индол-3-ил)-2,5-фурандион.
Смесь соединения получения В (0,884 ммоль) и гранул гидроксида натрия (12,5 ммоль) в 100 мл дистиллированной воды нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси, концентрированную соляную кислоту добавляют по каплям, пока не образуется осадок. Ожидаемый продукт выделяют путём фильтрования осадка.
Точка плавления: 210-214°С.
ЩКВг): γ^θ = 1740, 1800 см-1; γ^= 3320 см-1.
Получение Е. 3-(1Н-Пирроло[2,3-Е]пиридин-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Стадия А: 3-Бром-4-(1Н-пирроло[2,3-Е]пиридин-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Раствор этилмагний бромида получают из магния (12,7 ммоль), суспендированного в бромэтане (12,7 ммоль) и безводном тетрагидрофуране (5 мл). Раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем добавляют по каплям 7-азаиндол (12,7 ммоль), растворённый в 40 мл безводного толуола. Через 1 ч 30 мин перемешивания при комнатной температуре добавляют по каплям раствор 2,3диброммалеимид (3,53 ммоль) в 40 мл безводного толуола. Через 20 мин добавляют 60 мл безводного дихлорметана и затем реакционную смесь перемешивают в течение 75 ч при 40°С и далее гидролизуют насыщенным водным раствором аммоний хлорида. Органический продукт экстрагируют этилацетатом и затем объединённые органические фазы сушат над сульфатом магния и фильтруют. После удаления растворителя путём выпаривания и очистки осадка хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат:
- 10 007250
3/2) выделяют ожидаемый продукт.
Стадия В: 3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2,5-пирролидиндион.
Смесь соединения (0,327 ммоль), полученного на стадии, указанной выше, и каталитического количества 10 % палладия-на-углероде в метаноле (40 мл) гидрогенируют при одной атмосфере в течение 24 ч. Смесь фильтруют через СеШе и ожидаемый продукт получают после очистки осадка хроматографией на силикагеле, используя этилацетат как элюант.
Стадия С: 3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н'-пиррол-2,5-дион.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным на стадии В получения С, начиная с соединения стадии, указанной выше.
Получение Р. 1-Метил-3-[1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Р-П-гликопиранозил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]-1Н-пиррол-2,5-дион.
Стадия А: 3-бром-1-метил-4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным на стадии А получения Е, используя Ы-метил-2,3-диброммалеимид как субстрат.
Точка плавления: 158°С.
Стадия В: 3-бром-1-метил-4-[1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Р-О-гликопиранозил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3 -ил]-1Н-пиррол-2,5 -дион.
2,3,4,6-Тетра-О-ацетилгликопиранозу (1,95 ммоль) и трифенилфосфин (1,95 ммоль) добавляют по каплям к раствору соединения (0,927 ммоль) стадии, указанной выше, растворённого в 40 мл безводного тетрагидрофурана. Температуру медленно возвращают до комнатной температуры и затем реакционную смесь перемешивают в течение ещё 15 ч. После гидролиза органический продукт экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния и фильтруют, а растворитель выпаривают. Ожидаемый продукт получают после очистки хроматографией на силикагеле.
Стадия С: 1-метил-3-[1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-О-гликопиранозил)-1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-
3-ил]-2,5-пирролидиндион.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным на Стадии В Получения Е, начиная с соединения стадии, указанной выше.
Стадия Ό: 1-метил-3-[1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-О-гликопиранозил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил]-1Н-пиррол-2,5-дион.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным на стадии В получения С, начиная с соединения стадии, указанной выше.
Получение О. 1-Метил-3-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Стадия А: 1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2,5-пирролидиндион.
Смесь соединения (0,65 ммоль), полученного на стадии А получения Р, и 10% палладия-науглероде (20 мг) в метаноле (40 мл) гидрогенируют при 1 атмосфере в течение 3,5 ч. Смесь фильтруют через Се1йе. Фильтрат выпаривают, и ожидаемый продукт получают после очистки осадка путём флеш хроматографии на силикагеле (АсОЕ! затем АсОЕ!/МеОН 9:1).
Точка плавления: 199-202°С.
ИК (КВг) ус=о = 1690, 1770 см-1; γΝΗ= 3250-3500 см-1.
Стадия В: 1-метил-3 -(1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-3 -ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным на стадии В получения С, начиная с соединения стадии, указанной выше.
Точка плавления: >250°С.
ИК (КВг) ус=о = 1700, 1760 см-1; γ^= 3300-3600 см-1.
Получение Н. 3-[5-(Бензилокси)-1Н-индол-3-ил]-1Н-пиррол-2,5-дион.
Стадия А: 3-[5-(бензилокси)-1Н-индол-3-ил]-2,5-пирролидиндион.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным на стадии А получения С, с заменой Ν-метилмалеимида на малеимид.
Точка плавления: 175°С.
ИК (КВг): ус=о = 1690, 1780 см-1; γΝΗ = 3210-3320 см-1.
Стадия В: 3-[5-(бензилокси)-1Н-индол-3-ил]-1Н-пиррол-2,5-дион.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным на стадии В получения С, начиная с соединения стадии, указанной выше.
Точка плавления: 211°С
ИК (КВг): γ0=0= 1600 см-1, γ^ 1705, 1755 см-1; γΝΗ= 3150-3450 см-1.
Получение I. 3-(5-Бром-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Стадия А: 3-(5-бром-1Н-индол-3-ил)-2,5-пирролидиндион.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным на стадии А получения С, с заменой Ν-метилмалеимида на малеимид и 5-бензилоксииндола на 5-броминдол.
Точка плавления: 208-215°С.
ИК (КВг): γ^ 1700, 1755 см-1; γ^= 3450 см-1.
- 11 007250
Стадия В: 3-(5-бром-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным на стадии В получения С, начиная с соединения стадии, указанной выше.
Точка плавления: 268°С.
ИК (КВг): ус=с =1595 см-1; ус о = 1705, 1750 см-1; γΝΗ= 3200, 3340 см-1.
Получение Т 3-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Стадия А: 3-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-2,5-пирролидиндион.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным на стадии А получения I, с заменой 5-броминдола на 5-хлориндол.
ИК (КВг): ус о = 1700, 1780 см-1; -ж= 3200-3500 см-1.
Стадия В. 3-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным на стадии В получения С, начиная с соединения стадии, указанной выше.
Точка плавления: 254-264°С.
ИК (КВг): усс= 1605см-1; ус 1710, 1750см-1; γNΗ=3100-3350см-1.
Получение К. 3-(5-Фтор-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Стадия А: 3-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-2,5-пирролидиндион.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным на стадии А получения I, с заменой 5-броминдола на 5-фториндол.
Точка плавления: 190-195°С.
ИК (КВг): ус· = 1690, 1775 см-1; γ^ 3360 см-1.
Стадия В. 3-(5-Фтор-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным на стадии В получения С, начиная с соединения стадии, указанной выше.
Точка плавления: 255-265°С.
ИК (КВг) ус = 1605 см-1; ус о = 1720, 1750 см-1; γΝ. 3150 - 3350 см-1.
Получение Ь. 3-(5-Гидрокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Стадия А: 3-(5-гидрокси-1Н-индол-3-ил)-2,5-пирролидиндион.
10% палладий-на-углероде (135 мг) добавляют к раствору соединения стадии А получения Н (450 мг) в обезвоженном метаноле (90 мл). После очистки ίη уасио в течение 20 мин, реакционную смесь помещают в атмосферу водорода (1 атм.) на 3 ч. После фильтрования через СсШс и выпаривания фильтрата, получают ожидаемый продукт.
ΙΡ (пленка): ус=с = 1700 см-1; -№,он = 3000-3700 см-1.
Стадия В: 3-(5гидрокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным на стадии В получения С, начиная с соединения стадии, указанной выше.
Точка плавления: 292-298°С
ИК (КВг): Ус=С = 1610 см-1; ус=о = 1690, 1760 см-1; νΝ.... = 3260, 3370, 3430 см-1.
Получение М. 3-[ 1-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-в-И-гликопиранозил)-1Н-индол-3-ил]-1Н-пиррол-2,5дион.
Стадия А: 3-бром-4-(1Н-индол-3-ил)-1-метил-1Н-пиррол-2,5-дион.
Раствор 1,445 г индола, растворённого в 29 мл безводного тетрагидрофурана, доводят до от -20 до -10°С в атмосфере аргона и затем добавляют по каплям 26 мл ЫНМЭЗ (1М в гексане) в течение 15 мин. Через 45 мин при -10°С раствор разбавляют дополнительными 15 мл тетрагидрофурана и раствор 2 г Νметил-2,3-диброммалеимида, растворённого в 17 мл тетрагидрофурана, добавляют по каплям в течение 30 мин. Через 15 мин при -10°С и 15 мин при 0°С реакцию останавливают добавлением, при 0°С, 50 мл 0,3 N раствора соляной кислоты. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, и органические фазы промывают насыщенным раствором №С1, высушенным над Мд§О4 и затем выпаривают при сниженном давлении. Желаемый продукт осаждают, используя метанол.
Точка плавления: 167-168°С.
Стадия В: 3 -бром-1 -метил-4-[1-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-Р-О-гликопиранозил)-1Н-индол-3 -ил]-1Нпиррол-2,5-дион.
Раствор соединения стадии А, указанной выше, РР1ь, (3 экв.) и 2,3,4,6-тетра-О-бензил-Игликопиранозил (3 экв.) в безводном ТГФ охлаждают до -78°С. ΌΙΑΌ (3 экв.) затем добавляют по каплям. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч, в то же время позволяя согреться до комнатной температуры. Вливают 0,2 М раствор НС1 и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают подряд насыщенным водным раствором NаΗСО3 и водой и затем сушат над Мд§О4 После фильтрования и удаления растворителя путём выпаривания, и хроматографии на силикагеле (толуол/этилацетат: 50/1), получают ожидаемый продукт.
Точка плавления: 55°С.
ИК (КВг) ус с = 1640 см-1; ус о = 1710, 1770 см-1; -л..... = 3200-3600 см-1.
- 12 007250
Стадия С: 1-метил-3-[1-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-в-О-гликопиранозил)-1Н-индол-3-ил]-2,5-пирролидиндион.
Раствор соединения стадии В, указанной выше, в метаноле и безводного ТГФ гидрогенируют (1 атм.) в течение 3 ч в присутствии 10% палладия-на-углероде и пиридина (0,5 экв.). После фильтрования через СсШс и выпаривания фильтрата, и хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат) получают ожидаемый продукт.
Стадия Ό: 1 -метил-3-[1-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-в-О-гликопиранозил)-1Н-индол-3-ил]- 1Н-пиррол2,5-дион.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным на стадии В получения С, начиная с соединения стадии, указанной выше.
Стадия Е: 3-[1 -(2,3,4,6-тетра-О-бензил-в-О-гликопиранозил)-1Н-индол-3 -ил]-1Н-пиррол-2,5-дион.
Смесь соединения стадии Ό, указанной выше, и ЫаОН в дистиллированной воде нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения, вливают по каплям концентрированную соляную кислоту, пока не образуется жёлтый осадок. Желтый твердый осадок отфильтровывают через пористый фильтр и промывают водой с получением желаемого ангидрида, который затем обрабатывают раствором гидроксида аммония в ТГФ с получением ожидаемого продукта.
Получение N. 3-{ [1-(2,3,4,6-тетра-О-Бензил-в-О-гликопиранозил)]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил}-1Н-пиррол-2,5-дион.
Стадия А: 3 -бром-1-метил-4-[1-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-в-О-гликопиранозил)-1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-3-ил]-1Н-пиррол-2,5-дион.
2,3,4,6-О-бензилгликопиранозил (264 мг) и трифенилфосфин (128 мг) добавляют к раствору соединения стадии А получения О (50 мг), растворённого в 4 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь охлаждают до -78°С, и затем добавляют по каплям ΌΙΑΌ (97 рл). Температуру медленно поднимают до комнатной температуры и затем реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 15 ч. После гидролиза (40 мл воды) органический продукт экстрагируют этилацетатом (3 х 150 мл). Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают. Очистка путём хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат: 8/2 до 7/3) позволяет выделить ожидаемый продукт.
ИК (КВг): ус=о =1710, 1740, 1760 см-1.
Стадия В: 1 -метил-3-[1-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-в-И-гликопиранозил)-1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-3 ил]-2,5-пирролидиндион.
NаНСОз (66 мг) и 10 % Рб/С (65 мг) добавляют к суспензии соединения (65 мг) стадии А, указанной выше, в 10 мл этилацетата. Смесь помещают в атмосферу водорода (1 бар) при комнатной температуре на 24 ч. Фильтрование через СеШс позволяет отделить катализатор. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Очистка путем флеш хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат: 8/2 до 7/3) позволяет выделить ожидаемый продукт.
ИК (КВг) ус=О = 1710-1750 см-1.
Стадия С: 1-метил-3-{[1-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-в-О-гликопиранозил)]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-
3-ил}-1Н-пиррол-2,5-дион.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным на стадии В получения С, начиная с соединения стадии, указанной выше.
Стадия Ό: 3-{[ 1-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-в-О-гликопиранозил)]-1Н-пирроло[2,3-пиридин-3-ил}-2,5фурандион.
№1ОН в гранулах (14 ммоль) и ΊΠΕ добавляют к суспензии соединения указанной выше стадии С(1 ммоль) в воде. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, и затем подкисляют до рН 1 добавлением концентрированной соляной кислоты. После перемешивания в течение 30 минут, органический продукт экстрагируют этилацетатом (3 х 150 мл). Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают. Очистка путём хроматографии на силикагеле позволяет выделить ожидаемый продукт.
Стадия Е: 3-{[ 1 -(2,3,4,6-тетра-О-бензил-Р-О-гликопиранозил)]-1Н-пирроло[2,3-Ь]-пиридин-3-ил}1Н-пиррол-2,5-дион.
В запаянной пробирке раствор соединения указанной выше стадии Ό в ТГФ добавляют к раствору ТГФ, насыщенному ΝΠ3. Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 18 ч. После охлаждения смесь выливают в воду и неоднократно экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают. Очистка путём хроматографии на силикагеле позволяет выделить ожидаемый продукт.
Соединения получений от О до АР были получены согласно методике получения С, начиная с соответствующих индолов и заменив Ν-метилмалеимид на малеимид.
Получение О: 3-(5-амино-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Получение Р: 3-(4-амино-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Получение О: 3-(5,6-диметокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Получение Я: 3-(4-нитро-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
- 13 007250
Получение 8: 3-(4-фтор-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Получение Т: 3-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Получение И: 3-(4-гидрокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Получение V; 3-(5-гидрокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Получение 3-(4-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Получение X: 3-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Получение Υ: 3-(6-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Получение Ζ: 3-(7-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Получение АА: 3-(4-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Получение АВ: 3-(5-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Получение АС: 3-(6-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Получение АО: 3-(7-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Получение АЕ: 3-(4-хлор-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Получение АЕ: 3-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Получение АС: 3-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Получение АН: 3-(7-хлор-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Получение А1: 3-(4-бром-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Получение АЕ 3-(6-бром-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Получение АК: 3-(7-бром-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Получение АЬ: 3-(5-метокси-4-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-дион.
Получение АМ: 3-[(7-(бензилокси)-1Н-индол-3-ил]-1Н-пиррол-2,5-дион.
Получение ΛΝ: 3-[6-(бензилокси)-1Н-индол-3-ил]-1Н-пиррол-2,5-дион.
Получение АО: 3-[5-(бензилокси)-6-метокси-1Н-индол-3-ил]-1Н-пиррол-2,5-дион.
Получение АР: 3-(1-метил-1Н-индол-3-ил]-1Н-пиррол-2,5-дион.
Пример 1. 1Н-Дипирроло [3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Соединение получения А (0,388 ммоль) нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч в 24 мл диоксана в присутствии трифторуксусной кислоты (400 рл). После удаления растворителя выпариванием, кристаллы переносят в этилацетат и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, и насыщенным раствором хлорида натрия. Ожидаемый продукт получают путём фильтрования кристаллов через пористый фильтр.
Точка плавления: > 300°С.
ИК (КВг): ус=0 = 1690, 1730, 1745, 1780 см-1; γΝΉ= 3280-3380 см-1.
Масс-спектрометрия (ЕАВ): 306,05 [М+Н+].
Пйример 2. 2,5-Диметил-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Смесь соединения получения В (1 ммоль) и Ν-метилмалеимида (1,10 ммоль) в 17 мл параксилола нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения желтый осадок отфильтровывают и затем промывают параксилолом. Хроматографирование на колонке с силикагелем (этилацетат/циклогексан: 1/1; этилацетат; этилацетат/метанол: 98/2) приводит к получению смеси изомеров, которую нагревают с обратным холодильником в течение 84 ч в 25 мл диоксана в присутствии трифторуксусной кислоты. После удаления растворителя выпариванием, кристалы переносят в этилацетат и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Ожидаемый продукт получают путём фильтрования через пористый фильтр.
Точка плавления: > 300°С.
ИК (КВг) γс=ο = 1695, 1720 см-1; γΝΉ= 3410 см-1.
Масс-спектрометрия (ЕАВ): 334,08 [М+Н+].
Пример 3. 2-Метил-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 2, начиная с соединения получения В и малеимида.
Точка плавления: > 300°С.
ИК (КВг) γ^θ = 1710, 1720, 1760,1780 см-1; γΝΉ = 3260-3395 см-1.
Масс спектрометрия (ЕАВ): 320,06 [М+Н+].
Пример 4. 10-(Бензилокси)-2,5-диметил-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)тетрон.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 2, начиная с соединения получения С и Ν-метилмалеимида.
Точка плавления: > 300°С.
ИК (КВг): γ<.=ο = 1700, 1720, 1775 см-1; γΝΉ= 3480 см-1.
Масс-спектрометрия (ЕАВ): 440,12 [М+Н+].
Пример 5. 5-Метилфуро[3,4-с]пирроло[3,4-а]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 2, начиная с соединения получения Ώ и Ν-метилмалеимида.
- 14 007250
Точка плавления: 294°С (разложение).
ИК (КВг) ус=о = 1775, 1840 см-1; γΝΗ= 3370 см-1.
Масс-спектрометрия (РАВ): 321,05 [М+Н+].
Пример 6. 2-[2-(Диэтиламино)этил]-5-метил-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н) тетрона гидрохлорид.
Ν-Ν-диэтилэтилендиамин (0,132 ммоль) добавляют по каплям к раствору соединения примера 5 (0,088 ммоль), растворённого в 5,2 мл безводного тетрагидрофурана. Смесь нагревают при 65°С в течение 4 дней без доступа света и затем охлаждают и переносят в смесь водного раствора 1Ν хлористоводородной кислоты (40 мл) и этилацетата.
Органический продукт экстрагируют этилацетатом. Водную фазу переносят в этилацетат и рН доводят до 12 добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Органический продукт экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают на холоду. К раствору полученного таким образом амина, охлажденному до 0°С, растворённого в 400 цл метанола добавляют по каплям водный раствор 1Ν хлористо-водородной кислоты (190 цл). Смесь перемешивают в течение 30 мин. Растворитель выпаривают с получением ожидаемого продукта.
Точка плавления: 184°С (разложение).
ИК (КВг) ус=о = 1710, 1720, 1765, 1775 см-1; γΝΗ= 3300-3600 см-1.
Масс-спектрометрия (РАБ): 419,17 [М+Н+].
Пример 7. 1Н-Пиридо[2,3-Ь]дипирроло[3,4-е:3,4-д]индол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 2, начиная с соединения получения Е и малеимида.
Пример 8. 2-Метил-7-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-И-гликопиранозил)-1Н-пиридо[2,3-Ь]дипирроло [3,4-е:3,4-д]индол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 2, начиная с соединения получения Р и малеимида.
Пример 9. 2-Метил-1Н-пиридо[2,3-Ь]дипирроло[3,4-е:3,4-д]индол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Смесь соединения получения О (55,0 мг) и малеимида (25,9 мг) в ксилоле (5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения смесь фильтруют и промывают ксилолом. Полученное твердое вещество (70,8 мг) нагревают с обратным холодильником в течение 3 дней в диоксане (5 мл) в присутствии 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинолина (115,5 мг). После удаления растворителя выпариванием, остаток переносят в воду, а полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают водой и этилацетатом с получением ожидаемого продукта.
Точка плавления: >300°С.
ИК (КВг): ус=с = 1600 см-1; ус=о= 1710, 1730, 1770, 1780 см-1; γΝΗ = 3200 см-1.
Пример 10. 2-Метилфуро[3,4-а]пирроло[3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,7Н)-тетрон.
Смесь соединения получения В (315 мг) и малеинового ангидрида (164 мг) в п-ксилоле (24 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 40 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют, кристаллы промывают п-ксилолом и затем высушивают. Полученное твердое вещество (357 мг) нагревают с обратным холодильником в диоксане (8 мл) в течение 3 дней в присутствии 2,3-дихлор-
5,6-дициано-1,4-бензохинолина (540 мг). После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду и этилацетат. Твердое вещество на границе разделения отфильтровывают через пористый фильтр и промывают водой и этилацетатом с получением ожидаемого продукта.
Точка плавления: >300°С.
ИК (КВг): γ^ = 1705, 1760, 1835 см-1; γΝΗ= 3770 см-1.
Пример 11. 5-[2-(Диэтиламино)этил]-2-метил-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)тетрона гидрохлорид.
Ν-Ν-диэтилэтилендиамин (20 цл) добавляют по каплям к раствору соединения примера 10 в безводном тетрагидрофуране (5,5 мл). Смесь нагревают при 65°С в течение 4 дней при отсутствии света. После охлаждения до комнатной температуры смесь выпаривают досуха, переносят в 1 мл уксусного ангидрида в присутствии АсО№1 (75 мг) и затем нагревают при 90°С в течение 4 ч. Сырую реакционную смесь охлаждают и затем переносят в смесь водного раствора 1Ν хлористо-водородной кислоты (40 мл) и этилацетата. Затем водную фазу переносят в этилацетат и обрабатывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. После этого органический продукт экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Органические фазы объединяют, высушивают над сульфатом магния, и растворитель выпаривают при комнатной температуре. Полученный таким образом амин (32,8 мг) переносят в метанол (1 мл) и затем охлаждают до 0°С. Затем по каплям добавляют водный раствор 1Ν хлористо-водородной кислоты (172 цл). Смесь перемешивают в течение 30 мин. Растворитель выпаривают с получением ожидаемого продукта.
Точка плавления: 278-280°С.
ИК (КВг): γ^ = 1710, 1770 см-1; γΝΗ= 3200, 3600 см-1.
- 15 007250
Пример 12. 5-Метил-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 9, начиная с соединения получения А и с заменой малеимида на Ν-метилмалеимид.
Точка плавления: >300°С.
ИК (КВг) ус=о = 1695, 1725, 1765, 1775 см-1; у... = 3220, 3330 см-1.
Пример 13. Фуро [3,4-а]пирроло [3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,7Н)-тетрон.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 10, начиная с соединения получения А.
Точка плавления: >300°С.
ИК (КВг): ус=с = 1610 см-1; ус=о = 1700-1850 см-1; у№= 3240, 3380 см-1.
Пример 14. 10-(Бензилокси)-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 9, начиная с соединения получения Н.
Точка плавления: >300°С.
ИК (КВг): ус=о = 1725, 1755, 1780 см-1; у... 3150-3500 см-1.
Пример 15. 10-Бром-1Н-дипирроло[3,4-а;3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 9, начиная с соединения получения I.
Точка плавления: >300°С.
ИК (КВг): ус=с = 1600 см-1; ус=о = 1710, 1720, 1760 см-1; у... 3150-3350 см-1.
ПРИМЕР 16: 10-хлор-1Н-дипирроло[3,4-а;3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в Примере 9, начиная с соединения Получения 1.
Точка плавления: >300°С.
ИК (КВг): ус=с = 1600 см-1; ус=о =1710, 1720, 1760 см-1; у... 3120-3380 см-1.
Пример 17. 10-Фтор-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 9, начиная с соединения получения К.
Точка плавления: >300°С.
ИК (КВг): ус=о = 1710, 1780 см-1; у,.. 3100-3350 см-1.
Пример 18. 10-Гидрокси-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 9, начиная с соединения получения Ь.
Точка плавления: >300°С.
ИК (КВг): ус=о = 1725, 1770 см-1; у,.. 3100-3650 см-1.
Пример 19. 7-[1-(2,3,4,6-тетра-О-Бензил-в-О-гликопиранозил)]-1Н-дипирроло-[3,4-а:3,4-с]карбазол1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 2, начиная с соединения получения М и малеимида.
Пример 20. 7-(в-О-Гликопиранозил)-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Дебензилирование при помощи ВВг3 соединения примера 19 в дихлорметане, приводит к получению ожидаемого соединения.
Пример 21. 7-[1-(2,3,4,6-тетра-О-Бензил-в-О-гликопиранозил)]-1Н-пиридо[2,3-Ь]-дипирроло[3,4е:3,4-д]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 9, начиная с соединения получения ,.
Пример 22. 7-ф-О-гликопиранозил)-1Н-пиридо[2,3-Ь]дипирроло[3,4-е:3,4-д]-индол-1,3,4,6 (2Н,5Н,7Н)-тетрон.
1М раствор ВВг3 в СН2С12 (8 экв.) добавляют к раствору соединения примера 21 в дихлорметане при -78°С. После 10 мин перемешивания при -78°С реакционную смесь гидролизуют и доводят до комнатной температуры, а затем несколько раз экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и после этого концентрируют при пониженном давлении. Хроматографирование на силикагеле позволяет выделить ожидаемый продукт.
Продукты примеров с 23 по 50 получены в соответствии со способом, описанным в примере 9, начиная с соединений получений от О до АР соответственно.
Пример 23. 10-Амино-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Пример 24. 11-Амино-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Пример 25. 9,10-Диметокси- 1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Пример 26. 11-Нитро-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Пример 27. 11-Фтор-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Пример 28. 9-Фтор-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
- 16 007250
Пример 29. 11-Гидрокси-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Пример 30. 10-Гидрокси-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Пример 31. 11-Метокси-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Пример 32. 10-Метокси-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Пример 33. 9-Метокси-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Пример 34. 8-Метокси-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Пример 35. 11-Метил-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Пример 36. 10-Метил-1Н-дипирроло[3,4-а;3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Пример 37. 9-Метил-1Н-дипирроло [3,4-а;3,4-с]карбазол- 1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Пример 38. 8-Метил-1Н-дипирроло[3,4-а;3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Пример 39. 11-Хлор-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Пример 40. 10-Хлор-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Пример 41. 9-Хлор-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Пример 42. 8-Хлор-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Пример 43. 11-Бром-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Пример 44. 9-Бром-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Пример 45. 8-Бром-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Пример 46. 10-Метокси-11-метил-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Пример 47. 8-(Бензилокси)-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Пример 48. 9-(Бензилокси)-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Пример 49. 10-(Бензилокси)-9-метокси-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Пример 50. 7-Метил-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Пример 51. 2-Гидрокси-5-метил-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 6, с заменой Ν,Νдиэтилэтилендиамина на гидроксиламин.
Пример 52. 2-Амино-5-метил-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 6, с заменой Ν,Νдиэтилэтилендиамина на гидразин.
Пример 53. 2-(Диметиламино)-5-метил-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)тетрон.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 6, с заменой Ν,Νдиэтилэтилендиамина на 1,1-диметилгирдазин.
Пример 54. 2-(3-Гидроксипропил)-5-метил-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)тетрон.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 6, с заменой Ν,Νдиэтилэтилендиамина на З-амино-1-пропанол.
Пример 55. 2-(3-Метоксипропил)-5-метил-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с] карбазол-1,3,4,6(2Н,5Н,7Н)тетрон.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 6, с заменой Ν,Νдиэтилэтилендиамина на 3-метоксипропиламин.
Фармакологическое исследование соединений настоящего изобретения
Пример 56. Ση νίΐτο активность.
Были использованы три линии клеток:
Ь1210 мышиная лейкемия;
А549 карцинома легкого человека, немелкоклеточная;
Όυ145 карцинома предстательной железы.
Ь1210 мышиная лейкемия была использована ίη νίΐτο.
Клетки культивировали в ΚΡΜΣ 1640 полной среде культивирования, содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки, 2 мМ глутамина, 50 единиц/мл пенициллина, 50 μ г/мл стрептомицина и 10 мМ Нерек, рН 7,4. Клетки равномерно распределили на микропластинках и подвергали воздействию цитотоксических соединений на протяжении 4 периодов дублирования или 48 ч. Затем количество жизнеспособных клеток квантовали путем колориметрического количественного анализа, М1сгоси11иге Тс1гахо1шт Аккау (1. Сагт1сйае1 и др., Сапсег Кек.; 47, 936-942 (1987)). Результаты выразили в виде ГС50, концентрации цитотоксических агентов, ингибирующих пролиферацию обработанных клеток на 50%. В качестве примера соединения примера 2 показывают значения Κ.’50: 6,8 μМ на Ь1210, 4,7 μΜ на А549 и 5,4 μМ на Όυ 145.
Пример 57. Фармацевтическая композиция: инъекционный раствор.
Соединение примера 1 10 мг
Дистиллированная вода для инъекционных препаратов 25 мл
- 17 007250
Claims (14)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединения формулы (I) в которойА представляет собой насыщенное или частично или полностью ненасыщенное кольцо, в котором ненасыщенность необязательно обуславливает ароматическую природу кольца, вместе с атомами углерода, с которыми он связан, представляет собой фенильную группу или пиридильную группу,Ζ представляет собой одну или более одинаковых или различных групп формулы ϋ-ν, в которой и представляет собой одинарную связь,V представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома галогена и групп нитро, линейной или разветвлённой (С1-С6)алкильной группы, гидроксигруппы, линейной или разветвлённой (С1-С6) алкоксигруппы, арил-(С1-Сб)алкоксигруппы, в которой алкоксильный остаток может быть линейным или разветвлённым, в которыхК3 и Р4, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой группу, выбранную из атома водорода и групп линейного или разветвлённого (СгС6)алкила,Οι представляет собой группу, выбранную из атома кислорода и ΝΚ2 группы, в которой К2 представляет собой группу, выбранную из атома водорода и групп линейного или разветвлённого (С1С6)алкила; или К2 представляет собой линейную или разветвлённую (С1-Сб)алкиленовую цепь, замещённую одной или больше одинаковыми или различными группами, выбранными из -ΝΚ3Κ4, где группы К3, К4 принимают значения, указанные выше,С)2 представляет собой группу, выбранную из атома кислорода и ΝΚ'2-группы, в которой К'2, представляет собой группу, выбранную из атома водорода и групп линейного или разветвлённого (С1-С6)алкила; или К'2 представляет собой линейную или разветвлённую (С1-С6)алкиленовую цепь, замещённую одной или больше одинаковыми или различными группами, выбранными из -ΝΚ3Κ4, где группы Κ3, Κ4 принимают значения, указанные выше,Х1 и Υ1 с атомом углерода, несущим их, вместе образуют карбонильную или тиокарбонильную группу,Х2 и Υ2 с атомом углерода, несущим их, вместе образуют карбонильную или тиокарбонильную группу,Х'1 и Υ'1 с атомом углерода, несущим их, вместе образуют карбонильную или тиокарбонильную группу,Х'2 и Υ'2 с атомом углерода, несущим их, вместе образуют карбонильную или тиокарбонильную группу,Κι представляет собой группу, выбранную из атома водорода; или Κι представляет собой группу формулы (а) в которойКа, Кь, Кс и Кд, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, независимо друг от друга, представляет собой связь или группу, выбранную из атома водорода, и групп гидрокси, линейной или разветвлённой (С1-С6)алкокси, арил-(С1-С6)алкокеигрунпы, в которой алкоксильная часть может быть линейной или разветвлённой,Ке представляет собой группу формулы -Е1-Ка, в которой и1 представляет собой метиленовую группу и К3 принимает значения, указанные выше, п представляет собой 1, при том, что группа формулы (а) присоединена к атому азота посредством Ка, Кь, Кс и Кд, или Ке, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, при условии, что соединения формулы (I) не являются следующими со- 18 007250 единениями:3Ь,6а,6Ь,7-тетрагидро-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6-(2Н,3аН,5Н)-тетрон; 5-этил-3Ь,6а,6Ь,7-тетрагидро-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6-(2Н,3аН,5Н)-тетрон; 3Ь,6а,7,11с-тетрагидро-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6-(2Н,3аН,5Н)-тетрон; 3Ь,6а,6Ь,7-тетрагидрофуро[3,4-а]пирроло[3,4-с]карбазол-1,3,4,6-(2Н,3аН,5Н)-тетрон;и где арил имеет значения: фенил, нафтил.
- 2. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что ^1 представляет собой группу -ΝΒ2, в которой К2 имеет значения, указанные для формулы (I), их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
- 3. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-2, отличающиеся тем, что ()2 представляет собой группу -ΝΚ'2, в которой К'2 принимает значения, указанные для формулы (I), их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
- 4. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, отличающиеся тем, что они представляют собой соединения формулы (ΣΛ) (ΙΑ), в которой К1, К2, К'2, ^1 и Ζ принимают значения, указанные для формулы (I), их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
- 5. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-4, отличающиеся тем, что они представляют собой соединения формулы (ТВ) κι О (ΙΒ), в которой В1, В2, В'2, и Ζ принимают значения, указанные для формулы (I), их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основани ем.
- 6. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-4, отличающиеся тем, что они представляют собой соединения формулы (Σϋ) в которой В1, В2, В'2 и Ζ принимают значения, указанные для формулы (I), их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
- 7. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, отличающиеся тем, что они представляют собой соединения формулы (ΖΌ) (Ш),- 19 007250 в которой К2, К'2, ^1, Ζ, Къ, Кс, Кд и Ке принимают значения, указанные для формулы (I), их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
- 8. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 и 7, отличающиеся тем, что они представляют собой соединения формулы (1Е) (ΙΕ), в которой К2, К'2, Ζ, Къ, Кс, Κ^ и Ке принимают значения, указанные для формулы (I), их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
- 9. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-4 и 8, отличающиеся тем, что они представляют собой соединения формулы (I?) (ΙΡ), в которой К2, К'2, Ζ, Къ, Кс, Ка и Ке принимают значения, указанные для формулы (I), их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
- 10. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-9, отличающиеся тем, что Ζ представляет собой группу формулы υ-ν, в которой и представляет собой одинарную связь и V представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома галогена и групп гидрокси и арил-(С1-С6)алкокси, в которой алкокси часть может быть линейной или разветвлённой, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
- 11. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-10, отличающиеся тем, что К1 представляет собой атом водорода, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
- 12. Соединения формулы (I) по п.1, которые представляют собой1Н-дипирроло [3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6-(2Н,5Н,7Н)-тетрон,2-метил-1 Н-дипирроло [3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6-(2Н,5Н,7Н)-тетрон,2,5-диметил-1Н-дипирроло[3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6-(2Н,5Н,7Н)-тетрон,2- [2-(диэтиламино)этил]-5-метил-1 Н-дипирроло [3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6-(2Н,5Н,7Н)-тетрон, 10-гидрокси-1Н-дипирроло [3,4-а:3,4-с]карбазол-1,3,4,6-(2Н,5Н,7Н)-тетрон.
- 13. Фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента по крайней мере одно соединение формулы (I), по любому из пп.1-12 отдельно или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными наполнителями или носителями.
- 14. Фармацевтические композиции по п.13 для применения в качестве лекарственных средств при лечении раковых опухолей.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0212847A FR2845996A1 (fr) | 2002-10-16 | 2002-10-16 | Nouveaux derives de[3,4-a:3,4-c]carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200301020A1 EA200301020A1 (ru) | 2004-04-29 |
| EA007250B1 true EA007250B1 (ru) | 2006-08-25 |
Family
ID=29725330
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200301020A EA007250B1 (ru) | 2002-10-16 | 2003-10-15 | НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ[3,4-а:3,4-с]КАРБАЗОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ,СОДЕРЖАЩИЕ ИХ |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7151108B2 (ru) |
| EP (1) | EP1411057B1 (ru) |
| JP (1) | JP2004277404A (ru) |
| KR (1) | KR100502250B1 (ru) |
| CN (1) | CN1241925C (ru) |
| AR (1) | AR041618A1 (ru) |
| AT (1) | ATE294181T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003254746A1 (ru) |
| BR (1) | BR0304575A (ru) |
| CA (1) | CA2443585A1 (ru) |
| DE (1) | DE60300571T2 (ru) |
| DK (1) | DK1411057T3 (ru) |
| EA (1) | EA007250B1 (ru) |
| ES (1) | ES2240927T3 (ru) |
| FR (1) | FR2845996A1 (ru) |
| HK (1) | HK1063321A1 (ru) |
| MA (1) | MA27007A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA03009362A (ru) |
| MY (1) | MY134620A (ru) |
| NO (1) | NO20034614L (ru) |
| NZ (1) | NZ528902A (ru) |
| PL (1) | PL362885A1 (ru) |
| PT (1) | PT1411057E (ru) |
| SG (1) | SG131765A1 (ru) |
| SI (1) | SI1411057T1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200308053B (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI499414B (zh) * | 2006-09-29 | 2015-09-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法 |
| WO2008109591A1 (en) | 2007-03-08 | 2008-09-12 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Phlorizin analogs as inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 |
| EP3105225A1 (en) | 2014-02-12 | 2016-12-21 | iTeos Therapeutics | Novel 3-(indol-3-yl)-pyridine derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use |
| CN103804278B (zh) * | 2014-02-19 | 2016-04-13 | 西北大学 | 一种天然产物2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌的制备方法 |
| MX2016015005A (es) | 2014-05-15 | 2017-09-28 | Iteos Therapeutics | Derivados de pirrolidina-2,5-diona, composiciones farmaceuticas y metodos para usar como inhibidores ido1. |
| KR102013512B1 (ko) | 2015-03-17 | 2019-08-22 | 화이자 인코포레이티드 | 신규 3-인돌 치환 유도체, 제약 조성물 및 사용 방법 |
| JP2016216446A (ja) * | 2015-05-14 | 2016-12-22 | ファイザー・インク | ピロリジン−２，５−ジオン誘導体の多形形態、医薬組成物、およびｉｄｏ１阻害薬としての使用方法 |
| EP3334733A1 (en) | 2015-08-10 | 2018-06-20 | Pfizer Inc | 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use |
| CN106832175B (zh) * | 2017-02-17 | 2019-10-18 | 华南理工大学 | 一种基于咔唑衍生物的双羟基荧光扩链剂及其制备与应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3010675B2 (ja) * | 1989-03-23 | 2000-02-21 | 萬有製薬株式会社 | 抗腫瘍性物質ｂｅ―１３７９３ｃ |
-
2002
- 2002-10-16 FR FR0212847A patent/FR2845996A1/fr not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-09-19 MY MYPI20033597A patent/MY134620A/en unknown
- 2003-09-26 US US10/672,418 patent/US7151108B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-26 MA MA27327A patent/MA27007A1/fr unknown
- 2003-10-13 MX MXPA03009362A patent/MXPA03009362A/es active IP Right Grant
- 2003-10-14 ES ES03292545T patent/ES2240927T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-14 EP EP03292545A patent/EP1411057B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-14 DE DE60300571T patent/DE60300571T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-14 DK DK03292545T patent/DK1411057T3/da active
- 2003-10-14 PT PT03292545T patent/PT1411057E/pt unknown
- 2003-10-14 AT AT03292545T patent/ATE294181T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-10-14 SI SI200330032T patent/SI1411057T1/xx unknown
- 2003-10-15 PL PL03362885A patent/PL362885A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-10-15 KR KR10-2003-0071768A patent/KR100502250B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-10-15 EA EA200301020A patent/EA007250B1/ru unknown
- 2003-10-15 BR BR0304575-7A patent/BR0304575A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-10-15 AR ARP030103744A patent/AR041618A1/es unknown
- 2003-10-15 CA CA002443585A patent/CA2443585A1/fr not_active Abandoned
- 2003-10-15 NZ NZ528902A patent/NZ528902A/en unknown
- 2003-10-15 NO NO20034614A patent/NO20034614L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-10-16 CN CNB200310100563XA patent/CN1241925C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-16 AU AU2003254746A patent/AU2003254746A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-16 SG SG200306491-2A patent/SG131765A1/en unknown
- 2003-10-16 JP JP2003355815A patent/JP2004277404A/ja active Pending
- 2003-10-16 ZA ZA200308053A patent/ZA200308053B/xx unknown
-
2004
- 2004-08-13 HK HK04106087A patent/HK1063321A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20040034472A (ko) | 2004-04-28 |
| SG131765A1 (en) | 2007-05-28 |
| EP1411057B1 (fr) | 2005-04-27 |
| US20040077672A1 (en) | 2004-04-22 |
| PT1411057E (pt) | 2005-08-31 |
| ATE294181T1 (de) | 2005-05-15 |
| AR041618A1 (es) | 2005-05-26 |
| NO20034614L (no) | 2004-04-19 |
| DK1411057T3 (da) | 2005-08-29 |
| EA200301020A1 (ru) | 2004-04-29 |
| FR2845996A1 (fr) | 2004-04-23 |
| MA27007A1 (fr) | 2004-12-20 |
| DE60300571T2 (de) | 2006-02-23 |
| NO20034614D0 (no) | 2003-10-15 |
| PL362885A1 (en) | 2004-04-19 |
| JP2004277404A (ja) | 2004-10-07 |
| AU2003254746A1 (en) | 2004-05-06 |
| MY134620A (en) | 2007-12-31 |
| CN1241925C (zh) | 2006-02-15 |
| DE60300571D1 (de) | 2005-06-02 |
| HK1063321A1 (en) | 2004-12-24 |
| CN1496989A (zh) | 2004-05-19 |
| ES2240927T3 (es) | 2005-10-16 |
| KR100502250B1 (ko) | 2005-07-20 |
| EP1411057A1 (fr) | 2004-04-21 |
| US7151108B2 (en) | 2006-12-19 |
| MXPA03009362A (es) | 2004-04-28 |
| CA2443585A1 (fr) | 2004-04-16 |
| BR0304575A (pt) | 2004-07-20 |
| ZA200308053B (en) | 2004-07-08 |
| SI1411057T1 (ru) | 2005-08-31 |
| NZ528902A (en) | 2004-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100312444B1 (ko) | 트리플루오로메틸피롤로인돌카르복실산에스테르유도체및그의제조방법 | |
| DK165986B (da) | Rebeccamycinanaloge forbindelser, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, samt fremstilling af forbindelserne | |
| PT91336B (pt) | Processo para a preparacao de derivados lactamicos | |
| CN112292374B (zh) | 一种新型磷酸肌醇3-激酶抑制剂及其制备方法和用途 | |
| EA007250B1 (ru) | НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ[3,4-а:3,4-с]КАРБАЗОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ,СОДЕРЖАЩИЕ ИХ | |
| KR100577543B1 (ko) | 피리도-피리도-피롤로[3,2-g]피롤로[3,4-e]인돌 및 피리도-피롤로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 | |
| AU771584B2 (en) | New 12,13-(pyranosyl)-indolo(2,3-a)pyrrolo(3,4-c)carbazole and 12,13-pyranosyl)-furo(3,4-c)indolo(2,3-a)carbazole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2529082B2 (ja) | 新規なエリプチシン化合物、それら化合物の製造法及びそれら化合物を含有する製剤組成物 | |
| KR20110082094A (ko) | ６-시클로아미노-３-（１ｈ-피롤로［２,３-ｂ］피리딘-４-일）이미다조［1,２-ｂ］피리다진 유도체, 그의 제법 및 그의 치료적 용도 | |
| US8293762B2 (en) | Isoquinolinopyrrolopyridinones active as kinase inhibitors | |
| KR100695600B1 (ko) | 치환된 [1,4]벤조디옥시노[2,3-ｅ]이소인돌 유도체, 이의제조방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 | |
| JP2006507269A (ja) | ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールおよびピリド［２，３−ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］インドール誘導体、その製造法、ならびにそれを含有する医薬組成物 | |
| KR100825530B1 (ko) | (-)-시스-2-(2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-[4ｒ-(3ｓ-하이드록시-1-메틸)피페리디닐]-4ｈ-1-벤조피란-4-온의 에탄올 용매화물 | |
| JP2004524275A (ja) | インドロカルバゾール化合物の無水糖誘導体 | |
| JPH10195074A (ja) | 新規なエリプティシン化合物、それらの製造方法及びそれらを含む医薬組成物 | |
| JPH10195073A (ja) | 新規なエリプチシン化合物類、その製造方法及びそれらを含む製薬学的組成物 |