CN1095923A - 药用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有用部分氢化的植物油包衣的甲 氰咪胍颗粒的药用组合物。

Description

本发明涉及可用于制备已改善味道的药用组合物的甲氰咪胍颗粒。
甲氰咪胍是组胺H2-拮抗剂，见英国专利说明书1397436。甲氰咪胍已被证明可用于十二指肠和胃的周期性和小孔溃疡以及反流性食管炎，并且可用于控制高危病人的上胃肠道出血。
公知甲氰咪胍具有很浓的苦味，这对于所用的剂型是胶囊或片剂时一般不是什么问题。胶囊剂或片剂可以吞咽，然后在到达胃内时崩解。但在需服用大量活性成分或需与相对大体积的第二个活性成分如抗酸剂或藻酸盐共服时，这些剂型就不适用了。而且许多人在吞咽固体剂型时有困难。
服用相对大量的活性成分的常规途径是利用悬浮液或可咀嚼的片剂，即咀嚼时在口内崩解的片剂。
人们将重视主要需要的这类剂型，即它们一定是适口的，因为不适口的制剂会增加病人忽视服药的危险。这种与配制方式的非顺应性又会延迟或妨碍病人在治疗条件下的身体状况的恢复。
对这样的组合物有个进一步的要求，即当该制剂一旦到达胃内，各颗粒就应该迅速并完全地释放活性成分以确保所有的活性成分基本上被吸收;这就是说该制剂应该是生物可利用的（bioavailable）。
至于甲氰咪胍，由于它的苦味，这样的剂型的供给就是个值得考虑的问题。
EP-A-257823描述了稳定的甲氰咪胍水性悬浮液，其中至少90%的甲氰咪胍为多晶型物B。据披露，用多晶型物B克服了发生在粘度比较低的多晶型物A悬浮液的多晶型互变问题。该问题往往会形成块状且不均匀的悬浮液。
EP-A-322048描述了含有甲氰咪胍和多羟基化合物的酯的药用颗粒组合物，所述酯具体来讲是选自以下的甘油酯：a）羟值大于120的甘油酯，（b）羟值大于60且甘油三酯的含量小于30%（重量）的甘油酯，和（c）羟值大于5且熔点低于40℃的甘油酯。
据披露，该含甲氰咪胍的颗粒可用于制备可咀嚼的片剂。
现已发现，包衣的甲氰咪胍颗粒改善了味道。它们可以多种药用形式存在，例如可咀嚼的片剂，可临时配制的粉剂，或者是喷粉剂，即可以在食用前被喷撒到例如食物上的粉剂。
本发明的第一个目的是提供含有甲氰咪胍颗粒的药用组合物，所述甲氰咪胍颗粒用至少相当于甲氰咪胍重量的20%、宜为25-200%的部分氢化的植物油或其化学的等效物包衣。
部分氢化的植物油的含量为甲氰咪胍重量的50-150%更适宜，以75-125%、特别是100%为好。
甲氰咪胍可以任何形式例如多晶形物A、B、C或Z或者其混合物的形式存在，以多晶形物A为佳。
部分氢化的植物油衍生自天然产物且一般包含C14-20脂肪酸的甘油酯，尤其是软脂酸和硬脂酸的甘油酯;所述的混合物以碘值小于10且熔点高于40℃为宜，以碘值小于5且熔点在45-75℃范围内为佳。
适宜的部分氢化的植物油的例子有部分氢化的棉子油、豆油、玉米油、花生油、棕榈油、葵花子油或它们的混合物。市售油的例子有Van        Den        Burgh        Foods        Company（美国）所销售的油，包括Stearine        07（部分氢化的棉子油）、Stearine        17（部分氢化的豆油）、Stearine        27（部分氢化的棕榈油）和K.L.X.（部分氢化的棉子油/豆油的混合物）。
部分氢化的植物油的化学等效物包括具与上述天然衍生物相同的性质而经合成制得的C14-20脂肪酸的甘油酯。
本发明的包衣颗粒可按下述方法制得：将部分氢化的植物油加至甲氰咪胍中。将混合物温热至该植物油刚刚熔化，然后短时混合直至混合物刚好成颗粒;或者，可以按常规技术在喷雾干燥器中制粒。颗粒最好用热熔流化床包衣法来制备，例如J.Pharmaceutical        Research，第17卷，11期，1990，1119中所述的方法。
本发明的第二个目的是提供含有如上定义的包衣甲氰咪胍和助悬剂的可临时配制的粉剂组合物。该可临时配制的粉剂可与水混合以临时制备甲氰咪胍的水性悬浮液。
现已发现该水性悬浮液具有一个优点，即甲氰咪胍多晶型物A可用在本发明的包衣颗粒中而不会产生多晶型互变问题。
助悬剂的例子有合成生物聚合胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素钠以及羧甲基纤维素钠/微晶纤维素的混合物，特别是羧甲基纤维素钠/微晶纤维素的混合物。优选的助悬剂是摇溶性助悬剂如生物合成聚合胶、角叉菜胶及羧甲基纤维素钠/微晶纤维素的混合物以及它们的混合物。特别优选的助悬剂是Avicel        RC591、Avicel        RC581和Avicel        CL611。Avicel是FMC公司的商标，RC591、RC581和CL611是微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。助悬剂的用量应根据所用具体的助悬剂以及可用作助悬剂或对该组合物的粘度具显著影响的其它成分的存在与否来变动。但助悬剂的含量一般在包衣甲氰咪胍颗粒的1-50%（重量/重量）的范围内。若助悬剂是合成生物聚合胶，其含量通常为包衣甲氰咪胍颗粒的1-20%（重量/重量），而若使用Avicel，其含量通常在5-50%（重量/重量）的范围内，以10-25%（重量/重量）为宜。若使用角叉菜胶或羟丙基甲基纤维素，其含量通常为包衣甲氰咪胍颗粒的5-50%（重量/重量）。助悬剂宜为用量在上述范围之内的生物合成聚合胶和羟丙基甲基纤维素或Avicel的混合物。
可临时配制的粉剂组合物也宜含有表面活性剂。表面活性剂可以改善包衣甲氰咪胍颗粒可湿性。表面活性剂的例子有：嵌段共聚物如poloxamer        188以及脱水山梨醇和山梨醇的部分酯及其聚氧乙烯衍生物如吐温和司盘系列的表面活性剂。
特别优选的表面活性剂是吐温80。已发现吐温80在水性悬浮液中时可使包衣甲氰咪胍颗粒的降解减至最小。
表面活性剂的含量一般在包衣甲氰咪胍颗粒的0.1-10%（重量/重量）的范围内，以1-8%为宜，以2-6%为佳。
可临时配制的粉剂组合物可含有能改善其味道的成分，如增甜剂，苦味掩盖剂如氯化钠以及掩盖味道的食用香料如contramarum，增香剂如谷氨酸单钠和矫味剂。
增甜剂的例子有散装增甜剂（bulk        sweeteners）如蔗糖、氢化葡萄糖糖浆、糖醇山梨醇和木糖醇，以及甜味剂如环己基氨基磺酸钠、糖精钠、天冬酰苯丙氨酸甲酯和甘草酸铵。
散装增甜剂的含量通常约为包衣甲氰咪胍颗粒的50-1000%，该量在一定程度上取决于是否有可对该组合物起增稠作用的其它成分存在。例如当山梨醇被用作唯一的散装增甜剂且无增稠剂存在时，山梨醇的干重通常在包衣甲氰咪胍颗粒的200-800%（重量/重量）的范围内。
当氢化葡萄糖浆（固体含量约为74%）被用作唯一的散装增甜剂时，其用量通常在包衣甲氰咪胍颗粒的400-1000%（重量/重量）的范围内。应该知道，可以使用散装增甜剂的混合物，如山梨醇和氢化葡萄糖浆的混合物或蔗糖和山梨醇的混合物。
其它可使用的赋形剂包括湿润剂如丙二醇和甘油以及着色剂如二氧化钛。
湿润剂的总含量通常在包衣甲氰咪胍颗粒的0-150%（重量/重量）的范围内。因此，例如丙二醇和甘油各自的含量可以均达60%（重量/重量）。
可临时配制的粉剂组合物可含有防腐剂以防微生物污染。防腐剂的例子有对羟基苯甲酸烷基酯类，如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯。
可临时配制的粉剂组合物可通过将成分一起混合成干粉混合物来制备，所述干粉混合物可被装入适当的容器如玻璃瓶或塑料瓶中。该瓶应足够大，以便可以加入适量水而又留有足够的液面上空间，这样可以有效地震摇内容物以帮助制液。若需要，开始时可将包衣甲氰咪胍颗粒在足够的水或甘油存在下与表面活性剂混合，直至使表面活性剂均匀地吸附在甲氰咪胍颗粒上;水或甘油的存在有助于混合。该混合物在干燥后可与其余成分混合。
本发明的第三个目的是提供含有如上定义的包衣甲氰咪胍颗粒的可咀嚼的片剂。
所述片剂通常含有至少75mg的甲氰咪胍。该片剂中甲氰咪胍的含量通常最多不超过800mg。它最好含100-200mg甲氰咪胍。
片剂也可以含有固体稀释剂如糖和糖醇，例如乳糖、木糖醇、山梨醇和甘露醇。可以加入需要的附加增甜剂如甘草酸铵、环己基氨基磺酸钠、糖精钠以及食用香料和味道掩盖剂如氯化钠和Contramarum和压片淀粉，这使片剂可具有适口的特性。
该片剂也可以含有其它的标准压片赋形剂如崩解剂，例如交联聚合的崩解剂;具体的例子是交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素。
本发明组合物可以含抗酸剂。抗酸剂是药学上可接受的足能中和胃酸的碱性物质，抗酸剂的例子有氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸镁、碳酸钙、碳酸钠或碳酸氢钠和共干凝胶（co-dried        gels）如氢氧化铝-碳酸镁共干凝胶。适宜的抗酸剂也包括在美国专利5169640和欧洲专利294933中公开的那些。抗酸剂的含量最好是单位剂量中含10-30毫克当量。
本发明组合物可以含有藻酸盐，包括藻酸。
藻酸盐的作用在于形成一堆漂浮在胃内容物上的胶浆，因而可以防止胃-食管反流（GORD）或缓解其症状。通常加入碳酸盐例如碳酸氢钾或碳酸氢钠。碳酸盐与酸性胃液反应生成二氧化碳，它可使藻酸盐粘结物松散，降低其密度，因而使其更易于漂浮在胃内容物上。
为避免使悬浮液的粘度增高太多，使用低粘度级的藻酸盐。适于用在本发明组合物中的低粘度级的藻酸盐，其1%水溶液在20℃时的粘度一般为4-10mPa.s。藻酸盐是由甘露糖醛酸和guluronic        acid单体单元构成的聚合物。甘露糖醛酸与guluronic        acid的比率决定藻酸盐的形成粘结物的性质，一般说来guluronic        acid与甘露糖醛酸的比率高（例如70%        guluronci        acid）的藻酸盐形成最结实的粘结物。guluronic        aicd含量如此高的藻酸盐被优先选用在本发明组合物中，Proltanal        LFR        5/60就是一个这样的藻酸盐。
若有必要，本发明组合物还可以含有治疗剂，例如适宜咀嚼片剂含有如上定义的包衣甲氰咪胍颗粒、制酸剂、藻酸盐和二甲基硅油。
包衣甲氰咪胍颗粒的优选粒度取决于其用途。对于喷粉剂和可临时配制的粉剂来说，包衣颗粒的表观粒径一般小于250μm，最好是小于180μm。对于可咀嚼的片剂而言，颗粒最好能通过1mm筛但被阻滞于0.2mm筛。
本发明用以下实施例举例说明。
实施例1
甲氰咪胍一部分氢化的棉子油颗粒。
含甲氰咪胍（50%）和部分氢化的棉子油（Stearine        07）（50%）（重量/重量）的颗粒，通过将熔化的包衣材料喷至甲氰咪胍颗粒的流化床中来制备。
实施例2
甲氰咪胍一部分氢化的豆油颗粒。
用与实施例1类似的方法，制得含甲氰咪胍（50%）和部分氢化的豆油（stearine        17）（50%）（重量/重量）的颗粒。
实施例3
甲氰咪胍可临时配制的粉剂。
%(重量/重量)        g/100ml
成分        干粉混合物        配制后
包衣甲氰咪胍颗粒(实施例1)        19.56        8.0
合成生物聚合胶        0.98        0.4
羟丙基甲基纤维素        7.82        3.2
吐温80        0.98        0.4
天冬酰苯丙氨酸甲酯        0.98        0.4
胶体二氧化硅        1.22        0.5
山梨醇        61.12        25.0
碳酸钠        3.67        1.5
食用香料        3.67        1.5
总计        100.00        40.9
将包衣甲氰咪胍颗粒与其余的成分混合，形成可临时配制的干粉混合物，将其装入玻璃或塑料瓶中，每瓶装入81g干粉混合物。瓶子要足够大以便可以将适量水加至该容器内使终体积为200ml，而在瓶中又留有足够的液面上空间以有效地震摇内容物来帮助配制。配制时，每5ml悬浮液含200mg甲氰咪胍。
实施例4
100mg甲氰咪胍可咀嚼片剂
成分        mg/片
包衣甲氰咪胍颗粒（实施例1）        200.0
直接压片级山梨醇        790.0
直接压片级乳糖：
结晶        500.0
经喷雾干燥        500.0
A型Croscarmellose        Sodium        60.0
糖精钠（干细粉）        2.0
天冬酰苯丙氨酸甲酯        2.0
食用香料        16.0
硬脂酸镁        45.0
总计2115.0
将包衣甲氰脒胍颗粒与其余的成分混合并将得到的混合物压制成片。
实施例5
200mg甲氰脒胍可咀嚼片剂
成分        mg/片
包衣甲氰咪胍颗粒（实施例1）        400.0
直接压片级山梨醇        790.0
直接压片级乳糖
结晶        450.0
经喷雾干燥        450.0
A型Croscarmellose        Sodium        60.0
糖精钠（干细粉）        10.0
天冬酰苯丙氨酸甲酯        1.0
食用香料        17.5
硬脂酸镁        45.0
总计2223.5
将包衣甲氰咪胍颗粒与其余的成分混合并将得到的混合物压制成片。
实施例6
200mg甲氰咪胍/藻酸盐可咀嚼片剂
成分        mg/片
包衣甲氰咪胍颗粒（实施例2）        400
藻酸        500
碳酸氢钠        170
山梨醇        680
预胶凝淀粉        30
A型Croscarmellose        Sodium        60
乳糖        330
天冬酰苯丙氨酸甲酯        5
糖精钠        5
硬脂酸镁        35
食用香料        50
总计2265
将包衣甲氰咪胍颗粒与其余的成分混合并将得到的混合物压制成片。
实施例7
200mg甲氰咪胍/藻酸盐/抗酸剂/二甲基硅油可咀嚼片剂
成分        mg/片
包衣甲氰咪胍颗粒（实施例1）        400
氢氧化铝干凝胶        225
氢氧化镁        175
藻酸        300
二甲基硅油        30
山梨醇（直接压片级）        900
乳糖（直接压片级）        300
预胶凝淀粉        30
A型Croscarmellose        Sodium        60
天冬酰苯丙氨酸甲酯        5
糖精钠        5
食用香料        40
硬脂酸镁        30
总计2500
将包衣甲氰咪胍颗粒与其余的成分混合并将得到的混合物压制成片。

Claims (10)

1、含有甲氰咪胍颗粒的药用组合物，所述甲氰咪胍颗粒用至少相当于甲氰咪胍重量的20%的部分氢化的植物油或其化学等效物包衣。
2、按照权利要求1的组合物，其中，部分氢化的植物油的含量为甲氰咪胍重量的50-150%，以75-125%为佳。
3、按照权利要求1或2的组合物，其中，油是部分氢化的棉子油或部分氢化的豆油或其混合物。
4、含有如权利要求1至3中任一权项定义的包衣甲氰咪胍颗粒和助悬剂的药用可临时配制的粉剂组合物。
5、按照权利要求4的组合物，它还含有表面活性剂。
6、按照权利要求5的组合物，其中，表面活性剂是吐温80。
7、含有如权利要求1至3中任一权项定义的包衣甲氰咪胍颗粒的可咀嚼片剂。
8、按照权利要求1至7中任一权项的药用组合物，它还含有抗酸剂。
9、按照权利要求1至8中任一权项的药用组合物，它还含有藻酸盐。
10、按照权利要求1至9中任一权项的药用组合物，它还含有二甲基硅油。
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