CN1216045A

CN1216045A - 具有内皮素受体拮抗效应的n－(2,1,3－苯并噻(噁)二唑基)磺酰胺

Info

Publication number: CN1216045A
Application number: CN97193775A
Authority: CN
Inventors: W·米德尔斯基; M·奥斯瓦尔德; D·多尔师; C·J·施密特格斯; C·威姆; M·克里斯塔德尔
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1996-02-24
Filing date: 1997-02-20
Publication date: 1999-05-05
Also published as: WO1997030996A1; ZA971474B; DE19606980A1; AU1875697A; EP0885219A1; AR005946A1

Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)的化合物及其盐,其中:－A=B－C=D－可为其中1个或2个CH也可用N替代的－CH=CH－CH=CH基;Het指具有1～4个N、O和/或S原子的未取代或取代的单核或双核饱和、不饱和或芳族的杂环;R¹、R²、R³彼此相互独立地不存在,或为H或不同的取代基;且X指O或S。这些化合物及其盐具有内皮素受体拮抗性。

Description

具有内皮素受体拮抗效应的 N-(2,1,3-苯并噻(噁)二唑基)磺酰胺

本发明涉及式Ⅰ的化合物及其盐：

Ⅰ其中

-A=B-C=D-为其中1个或2个CH也可用N替代的-CH=CH-CH=CH-基，

Het为具有1～4个N、O和/或S原子的单核或双核饱和、不饱和或芳族的杂环，它可为未取代的或用-Z-R⁶取代，

R¹、R²和R³彼此相互独立地不存在或为H、Hal、A、CF₃、NO₂、NR⁴R⁵、CN、COOR⁴或NHCOR⁴，

R⁴和R⁵彼此相互独立地为H或A，或一起也为-CH₂-(CH₂)-CH₂-，

R⁶为未取代的或单-、二-或三-R⁷-、R⁸-和/或R⁹-取代的苯基、苯并噻二唑-5-基或苯并噁二唑-5-基，

R⁷、R⁸和R⁹彼此相互独立地为A、O-A、CN、COOH、COOA、Hal、甲酰基、-CO-A、苯并噻二唑-5-基或苯并噁二唑-5-基，R⁷和R⁸一起也为-O-(CH₂)_m-O-，

A为具有1～6个碳原子的烷基，

X为O或S，

Z为-CO-、-CONH-、-CO-(CH₂)_n-、-CH=CH-、-(CH₂)_n-、-CONHCO-、-NHCONH-、-NHCOO-、-O-CONH-、-CO-O-或-O-CO-，

Hal为F、Cl、Br或I，

m为1或2且

n为1、2或3。

类似的化合物例如公开在EP 0 558 258 A1、EP 0 569 193 A1和WO 94/27979中。

本发明的目的是寻找具有有用性能的新型化合物，特别是那些能用于药物生产的化合物。

已经发现式Ⅰ的化合物及其盐类具有非常有用的药理性能及良好的耐受性。特别是它们显示内皮素受体拮抗性能，因此可用于一些疾病的治疗，如高血压、心机能不全、冠心病、肾部、大脑和心肌局部缺血、肾机能不全、脑梗塞、蛛网膜下出血、动脉硬化、肺性高血压、发炎、哮喘、***增生、内毒素休克及服用一些物质如环孢素后的并发症、及其它与内皮素活动有关的疾病。

该化合物尤其显示对内皮素亚受体ET_A和ET_B的高亲和力。这些作用可用常规的体外或体内方法进行确定，例如P.D.Stein等在《医药化学杂志》1994年第37卷第329～331页和E.Ohlstein等在1994年《美国国家科学院院报》第91卷第8052～8056页所述。

确定降压作用的适宜方法例如由M.K.Bazil等在1993年《心血管药理学杂志》第22卷第897～905页和J.Lange等在1991年《试验室动物》第20卷应用号1016上说明。

式Ⅰ的化合物可以作为人药和兽药中的药物活性化合物，特别用于预防和/或治疗心脏、循环和血管疾病，特别是高血压和心机能不全。

本发明涉及式Ⅰ的化合物及其盐类，以及根据权利要求1的式Ⅰ化合物及其盐类的制备方法，其特征在于：

(a)将其中-A=B-C=D-,R¹、R²、R³和X的含义如权利要求1所述的式Ⅱ化合物 Ⅱ与其中E为Cl、Br、I或游离的或反应性官能改性的OH基和Het的含义如权利要求1所述的式Ⅲ化合物进行反应

Het-SO₂-E Ⅲ，或

(b)为了制备其中X为S的式Ⅰ化合物

将其中-A=B-C=D-,Het、R¹、R²和R³的含义如权利要求1所述的式Ⅳ化合物

Ⅳ与亚硫酰氯或该化合物的反应性衍生物反应，或

(c)为了制备其中X为O的式Ⅰ化合物

将其中-A=B-C=D-,Het、R¹、R²和R³的含义如权利要求1所述的式Ⅴ化合物还原

Ⅴ和/或其特征在于将式Ⅰ化合物中的一个或多个基团R¹、R²和/或R³通过如下方法转化为一个或多个基团R¹、R²和/或R³：

ⅰ)将硝基还原成氨基，

ⅱ)将溴取代基用氰基替代，

ⅲ)将氰基水解为羧基，

ⅳ)将羧基酯化，

ⅴ)通过还原性胺化将氨基转化为烷基化胺

和/或将式Ⅰ的碱或酸转化为其盐之一。

除非另有说明，上面及下面所指的基团或参数-A=B-C=D-、Het、R¹～R⁹、A、X、Z、Hal、m和n的含义如式Ⅰ～Ⅴ所述。

在上式中，A具有1～6个碳原子，优选为1、2、3或4个碳原子。A优选为甲基，还优选为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，以及戊基，1-、2-或3-甲基丁基，1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基。

Hal优选为F、Cl或Br，但也可为I。

Het为未取代的，优选-Z-R⁶-取代的，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，还优选为1,2,3-***-1-、-4-或-5-基，1,2,4-***-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1,2,3-噁二唑-4-或-5-基，1,2,4-噁二唑-3-或-5-基，1,3,4-噻二唑-2-或-5-基，1,2,4-噻二唑-3-或-5-基，1,2,3-噻二唑-4-或-5-基，2-、3-、4-、5-或6-2H-噻喃基，2-、3-或4-H-噻喃基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2,1,3-噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-肉啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-、-5-、-6-或-7-基，1,4-苯并二噁烷-5-、-6-或-7-基。这些杂环基团也可以部分或全部氢化。

因此Het例如也可以为2,3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2,5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1,3-二氧戊环-4-基，四氢-2-或3-噻吩基，2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2,5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氢-1-、-2-或-4-咪唑基，2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1,4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1,2,3,4-四氢1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-吗啉基，四氢-2-、-3-或-4-吡喃基，1,4-二噁烷基，1,3-二噁烷-2-、-4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基。

基团-A=B-C=D-优选为-CH=CH-CH=N-，还可为-CH=N-CH=CH-或-CH=N-CH=N-，特别优选为-CH=CH-CH=CH-。

基团R¹、R²和R³彼此相互独立地优选为H、A(特别是CH₃)、Hal(特别为氯或溴)，还优选为NO₂或CF₃。

R⁴和R⁵彼此相互独立地优选为H、甲基，还可以优选为例如乙基、丙基、异丙基、丁基，也可以一起为-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-(CH₂)₂-CH₂或-CH₂-(CH₂)₃-CH₂-。

R⁶为未取代的，优选为单取代的苯基，具体优选为苯基，邻-、间-或对-甲苯基，邻-、间-或对-乙基苯基，邻-、间-或对-丙基苯基，邻-、间-或对-异丙基苯基，邻-、间-或对-叔丁基苯基，邻-、间-或对-氰基苯基，邻-、间-或对-甲氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基苯基，邻-、间-或对-羧基苯基，邻-、间-或对-甲氧羰基苯基，邻-、间-或对-乙氧羰基苯基，邻-、间-或对-氟代苯基，邻-、间-或对-溴代苯基，邻-、间-或对-氯代苯基，邻-、间-或对-甲酰苯基，邻-、间-或对-乙酰苯基，邻-、间-或对-丙酰苯基，邻-、间-或对-丁酰苯基，邻-、间-或对-戊酰苯基，还优选为2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟代苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯代苯基，2,3-、2,4-、2,5-,2,6-、3,4-或3,5-二溴代苯基，2-氯-3-甲基-、2-氯-4-甲基-、2-氯-5-甲基-、2-氯-6-甲基-、2-甲基-3-氯-、2-甲基-4-氯-、2-甲基-5-氯-、2-甲基-6-氯-、3-氯-4-甲基-、3-氯-5-甲基-或3-甲基-4-氯苯基，2-溴-3-甲基-、2-溴-4-甲基、2-溴-5-甲基-、2-溴-6-甲基-、2-甲基-3-溴-、2-甲基-4-溴-、2-甲基-5-溴-、2-甲基-6-溴-、3-溴-4-甲基-、3-溴-5-甲基-或3-甲基-4-溴苯基，2,4-或2,5-二硝基苯基，2,5-或3,4-二甲氧基苯基，2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基，2,4,6-三-叔丁基苯基，2,5-二甲基苯基，对碘代苯基，4-氟-3-氯苯基，4-氟-3,5-二甲基苯基，2-氟-4-溴苯基，2,5-二氟-4-溴苯基，2,4-二氯-5-甲基苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，2-甲氧基-5-甲基苯基，2,4,6-三异丙基苯基，1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，1,4-苯并二噁烷-6-基，苯并噻二唑-5-基或苯并噁二唑-5-基。

R⁷、R⁸和R⁹彼此独立地优选为甲基，还优选为例如乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、CN、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氟、氯、甲酰基、乙酰基、丙酰基或丁酰基，R⁷和R⁸也可以一起为-O-CH₂-O-或-O-CH₂-CH₂-O

Z优选为-CO-,-CONH-、-CO-CH₂-、-CO-(CH₂)₂-、-CO-(CH₂)₃-,(E)-或(Z)- -CH=CH-、亚甲基、1,2-亚乙基、1,2-亚丙基、-CO-NH-CO-、-NH-CO-NH-、-NH-CO-O-、-O-CO-NH-、-CO-O-或-O-CO-。

参数n优选为1或2，还优选为3。参数m优选为1或2。

式Ⅰ的化合物可有一个或几个手性中心，因此能以不同的立体异构形式存在。式Ⅰ的化合物包括所有这些形式。

因此，本发明具体涉及式Ⅰ的化合物，其中至少一个上述基团具有上述优选含义之一。一些优选的化合物能用下述子式Ⅰa到Ⅰh表示，它们相应于式Ⅰ，其中没有更详细说明的基团的含义如式Ⅰ中所述，但是在其中在Ⅰa中 X 为S；在Ⅰb中 X 为O；在Ⅰc中 X 为S且

-A=B-C=D-为-CH=CH-CH=CH-；在Ⅰd中 X 为O且

-A=B-C=D-为-CH=CH-CH=CH-；在Ⅰe中 X 为O且

-A=B-C=D-为-CH=CH-CH=N-；在Ⅰf中 X 为S，

-A=B-C=D-为-CH=CH-CH=CH-，

R¹ 为H

R² 为Hal且

R³ 为甲基；在Ⅰg中 Het 为噻吩基；在Ⅰh中 X 为S，

-A=B-C=D-为-CH=CH-CH=CH-，

R¹、R²和R³ 为氢且

Het 为噻吩基

式Ⅰ的化合物及制备其的原料用本来已知的方法，如在文献中(例如在标准著作如Houben-Weyl编写的Methoden der OrganischenChemie(有机化学方法)，Stuttgart的Georg-Thieme-Verlag出版；特别是在EP 0569193 A1和WO 94/27979中)描述的方法制备，即在已知且适于上述反应的反应条件下。在该情况下，也可利用本来已知的改进方法，但在这里没有更详细地提及。

如果需要，原料可以就地形成，从而不将它们从反应混合物中分离出来，而是马上进一步反应得到式Ⅰ的化合物。

式Ⅰ的化合物可优选用式Ⅱ的化合物和式Ⅲ的化合物反应得到。

在式Ⅲ的化合物中，E优选为Cl、Br、I或反应性(sic)改性的OH基因如具有1～6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基)或具有6～10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选为苯基-或对甲苯基磺酰氧基)。

通常情况下，该反应在一种或几种碱存在下于惰性溶剂中进行，碱优选为叔胺如三乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶，有利的是反应温度为0～150℃，优选为40～90℃。过量的胺也可用作溶剂。

适宜的惰性溶剂例如为烃类如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类如***、异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类如乙二醇单甲醚或单***(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类发丙酮或丁酮；酰胺类如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类如乙腈；亚砜如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸如甲酸或乙酸；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯类如乙酸乙酯或上述溶剂的混合物。

通常情况下，式Ⅱ的起始化合物为新型的。但是，它们能用本来知道的方法制备。因此，例如5-氨基-6-甲基-2,1,3-苯并噻二唑能在惰性溶剂如甲醇中用Raney镍将5-硝基-6-甲基-2,1,3-苯并噻二唑进行氢化制得。这可方便地在温度为约0～200℃下进行；优选30～80℃。

通常情况下，式Ⅲ的起始化合物为新型的。但是，它们能用本来知道的方法制备。因此，例如已知3-氯磺酰基-2-甲氧羰基噻吩类是已知的。与用甲醇制备酯相类似，例如用6-甲基苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-5-基胺得到酰胺。

与如在文献(如《杂环化学杂志》1970年第7卷第629页)中所述的已知方法相类似，在一种或几种碱的存在下于惰性溶剂中，将通常为新型的式Ⅳ化合物与亚硫酰氯或其反应性衍生物如亚硫酰苯胺方便地在温度为0～150℃下反应，也能得到其中X为S的式Ⅰ化合物，碱优选为叔胺如三乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶，反应温度优选为40～90℃。过量的胺也可用作溶剂。

与如在文献(如《四面体》1988年第44卷第5209页、《四面体》1992年第48卷第8199页、《化学杂志》1980年第20卷第257页、《有机化学杂志》1982年第47卷第1774页、《有机化学杂志》1963年第28卷第1656页或《医药化学杂志》1968年第11卷第305页)中所述的已知方法相类似，将通常为新型的式Ⅴ化合物与还原性化合物如Cl-SO₂-N=C=O、POCl₃、PCl₃、Na₂S₂O₄、Ph₃P或P(OC₂H₅)₃进行反应，也能得到其中X为O的式Ⅰ化合物。

式Ⅴ的起始化合物能用本来已知的方法制备。因此，例如将4-叔丁基-N-(4-氯-3-硝基)苯磺酰胺经在相转移催化条件下与叠氮化钠反应得到4-叔丁基-N-(4-叠氮基-3-硝基)苯磺酰胺，随后于冰醋酸中进行环化，可制备4-叔丁基-N-(2,1,3-苯并噁二唑-1-N-氧-5-基)苯磺酰胺。

还可以通过将一个或几个基团R¹、R²和/或R³转变为一个或几个其它的基团R¹、R²和/或R³，从而将式Ⅰ的化合物转变为另一种式Ⅰ的化合物，例如将硝基还原(例如在惰性溶剂如甲醇或乙醇中在Raney镍或Pd-碳上氢化)成氨基和/或例如与氰化铜反应将溴取代基转化为氰基和/或将氰基水解为COOH基团和/或用醇将羧基酯化和/或在氢解条件下将硝基烷基化得到烷基化胺。

在惰性溶剂如二氯甲烷或THF和/或在碱如三乙胺或吡啶的存在下，温度为-60～+30℃下，还能方便地将游离氨基用酰氯或酸酐按常规方式进行酰化或用未取代或取代的烷基卤化物进行烷基化。

如果需要，根据常用的方法，通过溶剂分解或氢解，能将式Ⅰ化合物中的官能化改性的氨基和/或羟基释放出来。因此，例如含有NH-COR⁴或COOR⁴基团的式Ⅰ化合物能转化为含有NH₂或HOOC基团的相应式Ⅰ化合物。在水、水-THF或水-二噁烷中、温度为0～100℃，用NaOH或KOH能将COOR⁴基水解。

用酸能将式Ⅰ的碱转化为缔合的酸加成盐，例如将等当量的碱与酸在惰性溶剂如乙醇中反应，随后进行蒸发。用于该反应的适宜酸特别为那些能生成生理上可接受的盐类的酸。因此可用无机酸如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，还可用有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环族一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基醋酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸以及月桂基硫酸。与生理不能接受的酸形成的盐类如苦味酸盐可用于式Ⅰ化合物的分离和/或纯化。

另一方面，可用碱(如氢氧化钠或钾、碳酸钠或钾)将式Ⅰ化合物转化为相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，或转化为相应的铵盐。

本发明进一步涉及将式Ⅰ的化合物和/或其生理上可接受的盐类用于药剂的生产，特别是用非化学方法。在这一点上，可以将它们与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂一起制成适宜的剂形，如果合适的话，可与一种或多种其他活性化合物结合。

本发明还涉及药物制剂，它包含至少一种式Ⅰ的化合物和/或一种其生理上可接受的盐类。

这些制剂可用作人药或兽药。可能的赋形剂为有机或无机物，它们适宜于肠部(如口服)或肠胃外给药或局部给药，且不与该新型的化合物发生反应，例如有水、植物油、苄醇、亚烷基二元醇、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石和凡士林。特别是，用于口服的为片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊、粉剂、颗粒、糖浆、汁液或液滴，用于直肠给药的为栓剂，用于肠胃外给药的为溶液，优选油状或水溶液，还有悬浮液、乳液或植入物，局部用药的为药膏、霜剂或粉剂。也可以将新型的化合物冻干，得到的冻干物例如可用于注射制剂的生产。能将所述的制剂进行灭菌和/或它们可包含助剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐类、缓冲物质、着色剂、调味剂和/或一种或多种其他活性化合物如一种或多种维生素。

式Ⅰ的化合物及其生理上可接受的盐类可用于控制疾病，特别是高血压和心机能不全。

在这种情况下，根据本发明的物质一般优选的给药剂量为约1～500mg/剂量单位，特别优选为5～100mg/剂量单位。日服剂量优选为约0.02～10mg/kg体重。但是，对于每一个病人的具体剂量取决于多种因素，例如所用的具体化合物的活性、年纪、体重、通常的健康状况、性别、饮食、给药时间和途径、***速率、药物的组合及治疗涉及的特定疾病的严重程度。优选口服给药。

上面及下面所给的温度单位均为℃。在下述实施例中，“常规处理”指：如果需要，加入水，如果需要，依最终产品的组成将混合物调节到pH为2～10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离出有机相，用硫酸钠干燥，蒸发，用硅胶色谱方法和/或用结晶法纯化。Rf为硅胶上的；洗脱剂∶乙酸乙酯/甲醇9∶1。实施例1

将4g 3-氯磺酰基-N-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺(“A”)的10ml吡啶溶液加入到1.52g 5-氨基-2,1,3-苯并噻二唑(深绿色固体，熔点148℃；可通过将5-硝基-2,1,3-苯并噻二唑在甲醇中于Raney镍上进行氢化得到；5-硝基-2,1,3-苯并噻二唑的熔点为130℃，它可通过将2,3,5-二氨基硝基苯与亚硫酰氯在甲苯和三乙基胺中反应得到)的15ml吡啶溶液中，在60℃将混合物搅拌24小时，然后加入到75ml 2N的盐酸中，用常规方式处理。得到的3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺为固体。

类似地，以下述mQ-5-氨基-2,1,3-苯并噻二唑与“A”为原料，其中mQ为

4-甲基

6-甲基

7-甲基

4,6-二甲基

4,7-二甲基

6,7-二甲基

4-三氟甲基

6-三氟甲基

7-三氟甲基

4-溴

6-溴

7-溴

4,6-二溴

4,7-二溴

6,7-二溴

4-溴-6-甲基

4-溴-7-甲基

6-溴-7-甲基

4-甲基-6-溴

4-甲基-7-溴

6-甲基-7-溴

4-溴-6-乙基

4-溴-7-乙基

6-溴-7-乙基

4-乙基-6-溴

4-乙基-7-溴

6-乙基-7-溴

4-溴-6-三氟甲基

4-溴-7-三氟甲基

6-溴-7-三氟甲基

4-三氟甲基-6-溴

4-三氟甲基-7-溴

6-三氟甲基-7-溴

4-氯

6-氯

7-氯

4-硝基

6-硝基

7-硝基

4-溴-6-叔丁基

4-溴-7-叔丁基

6-溴-7-叔丁基

4-叔丁基-6-溴

4-叔丁基-7-溴

6-叔丁基-7-溴

4-氯-6-甲基

4-氯-7-甲基

6-氯-7-甲基

4-甲基-6-氯

4-甲基-7-氯

6-甲基-7-氯

4-二甲基氨基

6-二甲基氨基

7-二甲基氨基

4-氰基

6-氰基

7-氰基

4-甲氧基羰基

6-甲氧基羰基

7-甲氧基羰基

4-乙氧基羰基

6-乙氧基羰基

7-乙氧基羰基

4-乙酰氨基

6-乙酰氨基

7-乙酰氨基得到3-(mQ-2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺，其中mQ为

4-甲基

6-甲基

7-甲基

4,6-二甲基

4,7-二甲基

6,7-二甲基

4-三氟甲基

6-三氟甲基

7-三氟甲基

4-溴

6-溴

7-溴

4,6-二溴

4,7-二溴

6,7-二溴

4-溴-6-甲基

4-溴-7-甲基

6-溴-7-甲基

4-甲基-6-溴

4-甲基-7-溴

6-甲基-7-溴

4-溴-6-乙基

4-溴-7-乙基

6-溴-7-乙基

4-乙基-6-溴

4-乙基-7-溴

6-乙基-7-溴

4-溴-6-三氟甲基

4-溴-7-三氟甲基

6-溴-7-三氟甲基

4-三氟甲基-6-溴

4-三氟甲基-7-溴

6-三氟甲基-7-溴

4-氯

6-氯

7-氯

4-硝基

6-硝基

7-硝基

4-溴-6-叔丁基

4-溴-7-叔丁基

6-溴-7-叔丁基

4-叔丁基-6-溴

4-叔丁基-7-溴

6-叔丁基-7-溴

4-氯-6-甲基

4-氯-7-甲基

6-氯-7-甲基

4-甲基-6-氯

4-甲基-7-氯

6-甲基-7-氯

4-二甲基氨基

6-二甲基氨基

7-二甲基氨基

4-氰基

6-氰基

7-氰基

4-甲氧基羰基

6-甲氧基羰基

7-甲氧基羰基

4-乙氧基羰基

6-乙氧基羰基

7-乙氧基羰基

4-乙酰氨基

6-乙酰氨基

7-乙酰氨基。

类似地，将5-氨基-2,1,3-苯并噻二唑与3-氯磺酰基-N-(6-乙酰基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺反应得到

3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6-乙酰基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺；与3-氯磺酰基-N-(6-氰基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺反应得到

3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6-氰基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺；与3-氯磺酰基-2-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基羰基)噻吩反应得到

3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-2-(6-氰基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基羰基)噻吩；与3-氯磺酰基-2-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)噻吩反应得到

3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-2-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)噻吩；与3-氯磺酰基-2-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基乙基)噻吩反应得到；

3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-2-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基乙基)噻吩；与3-氯磺酰基-N-(4-甲苯基)噻吩-2-羧酰胺反应得到

3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(4-甲苯基)噻吩-2-羧酰胺；与3-氯磺酰基-N-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-羧酰胺反应得到

3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-羧酰胺；与3-氯磺酰基-N-(4-氰基苯基)噻吩-2-羧酰胺反应得到

3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(4-氰基苯基)噻吩-2-羧酰胺；与3-氯磺酰基-N-(4-甲氧基羰基苯基)噻吩-2-羧酰胺反应得到

3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(4-甲氧基羰基苯基)噻吩-2-羧酰胺；与3-氯磺酰基-N-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酰胺反应得到

3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酰胺；与3-氯磺酰基-2-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基羰基)噻吩反应得到

3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-2-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基羰基)噻吩；与3-氯磺酰基-2-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基-氧羰基)噻吩反应得到

3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-2-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氧羰基)噻吩；与3-氯磺酰基-2-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)噻吩反应得到

3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-2-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基乙烯基)噻吩；与3-氯磺酰基-N-(6-乙酰基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基-羰基)噻吩-2-羧酰胺反应得到

3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6-乙酰基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基羰基)噻吩-2-羧酰胺；实施例2

将3g亚硫酰氯在15ml甲苯中的溶液加入到3g 3-(1,2-二氨基-4-氨基磺酰基)-N-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺与4.1g三乙基胺在100ml甲苯中的溶液中，在110℃将混合物加热1小时，然后用常规方式处理，得到3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺。实施例3

在75℃下，将1g 3-(2,1,3-苯并噁二唑-5-氨基磺酰基-1-或-3-N-氧化物)-N-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺(可通过在冰醋酸中将3-(1-叠氮基-2-硝基苯基-4-氨基磺酰基)-N-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺加热得到)和5ml亚磷酸三乙酯在50ml无水乙醇中的溶液加热30分钟。将溶剂除去并用常规方式处理后，得到3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺。实施例4

在常压和20℃下，用1g Raney镍，将1g 3-(4-硝基-2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺在25ml甲醇中的溶液氢化至完全。过滤混合物，蒸发滤液，得到3-(4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺。实施例5

在120℃下，将4.6g 3-(4-溴-2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺和1.3g氰化铜在30ml吡啶中的混合物加热8小时。倒入到氨水溶液中，用常规方式处理，得到3-(4-氰基-2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺。实施例6

将1g 3-(4-氰基-2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺和0.7g氢氧化钾在20ml乙醇及5ml水中的溶液在搅拌下煮沸8小时。将溶剂除去，用水将残余物溶解，用盐酸处理，得到3-(4-羧基-2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺。实施例7

在80℃下，将1g 3-(4羧基-2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺、0.5ml浓硫酸和30ml乙醇的溶液加热6小时。除去溶剂，用常规方式处理残余物，得到3-(4-乙氧基羰基-2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺。实施例8

将6g 3-(4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺和0.5g四氯化钛在100ml甲醇中的溶液用1ml刚蒸馏得到的乙醛处理。然后加入4g氰基硼氢化钠，将混合物搅拌30小时。加入冷的半浓(half-concentrated)盐酸，用常规方式处理混合物，得到3-(4-乙基氨基-2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺。实施例9

与实施例1相似，将5-氨基-[1,2,5]噻二唑-[3,4-b]吡啶与“A”反应，得到

3-([1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶-5-氨基磺酰基)-N-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺及

5-氨基-2,1,3-苯并噻二唑与3-氯磺酰基-N-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基)噻吩-2-羧酰胺反应得到

3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基)噻吩-2-羧酰胺，其熔点为267℃(分解)。

类似地，将5-氨基-2,1,3-苯并噻二唑与3-氯磺酰基-N-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺反应得到

3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺，其熔点为235℃及与3-氯磺酰基-N-(2,4,6-三甲基苯基)噻吩-2-羧酰胺反应得到

3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(2,4,6-三甲基苯基)噻吩-2-羧酰胺。

下述实施例涉及药物制剂：

实施例A：注射瓿

用2N盐酸将100g式Ⅰ的活性化合物和5g磷酸氢二钠在3升二次蒸馏水中的溶液调节到pH为6.5，灭菌过滤，分装到注射瓿中，在无菌条件下冻干，并无菌密封。每一注射瓿含5mg活性化合物。

实施例B：栓剂

将20g式Ⅰ的活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物融合，倒入到模具中，冷却。每一栓剂含20g活性化合物。

实施例C：溶液

制备1g式Ⅰ的活性化合、9.38g NaH₂PO₄·2H₂O、28.48gNa₂HPO₄·12H₂O和0.1g氯苄烷铵在940ml二次蒸馏水中的溶液。将溶液的pH调节为6.8，配成1升，并且通过辐照杀菌。该溶液可以以眼药水的形式使用。

实施例D：膏剂

将500mg式Ⅰ的活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。

实施例E：片剂

用通常的方式，将1kg式Ⅰ的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石及0.1kg硬脂酸镁的混合物压缩，得到片剂，每一片剂含有10mg活性化合物。

实施例F：包衣片剂

与实施例E类似，将片剂压制，然后以通常的方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和着色剂的涂料进行包覆。

实施例G：胶囊

以通常的方式，将2kg式Ⅰ的活性化合物充入到硬的明胶胶囊中，结果每一胶囊含20mg活性化合物。

实施例H：安瓿

将1kg式Ⅰ的活性化合物在60升二次蒸馏水中的溶液灭菌过滤，分装到安瓿中，在无菌条件下冻干，无菌密封。每一安瓿含10mg活性化合物。

Claims

1．式Ⅰ的化合物及其盐：

Ⅰ其中

-A=B-C=D-为其中1个或2个CH也可用N替代的-CH=CH-CH=CH-基，

R⁴和R⁵彼此相互独立地为H或A，或一起也为-CH₂-(CH₂)_n-CH₂-，

R⁷、R⁸和R⁹彼此相互独立地为A、O-A、CN、COOH、COOA、Hal、甲酰基、-CO-A,R⁷和R⁸一起也为-O-(CH₂)_m-O-，

A为具有1～6个碳原子的烷基，

X为O或S，

Hal为F、Cl、Br或I，

m为1或2且

n为1、2或3。

2．根据权利要求1的化合物

a)3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺；

b)3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6-乙酰基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺；

c)3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6-氰基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺；

d)3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基羰基)噻吩。

3．制备根据权利要求1的式Ⅰ化合物及其盐类的方法，其特征在于

(a)将其中-A=B-C=D-,R¹、R²、R³和X的含义如权利要求1所述的式Ⅱ化合物

Ⅱ与其中E为Cl、Br、I或游离的或反应性官能改性的OH基和Het的含义如权利要求1所述的式Ⅲ化合物进行反应

Het-SO₂-E Ⅲ，或

(b)为了制备其中X为S的式Ⅰ化合物

Ⅳ与亚硫酰氯或该化合物的反应性衍生物反应，或

(c)为了制备其中X为O的式Ⅰ化合物

ⅰ)将硝基还原成氨基，

ⅱ)将溴取代基用氰基替代，

ⅲ)将氰基水解为羧基，

ⅳ)将羧基酯化，

ⅴ)通过还原性胺化将氨基转化为烷基化胺

和/或将式Ⅰ的碱或酸转化为其盐之一。

4．制备药物制剂的方法，其特征在于将根据权利要求1的式Ⅰ化合物和/或一种其生理上可接受的盐与至少一种固体、液体或半液体赋形剂或助剂一起制成适宜的剂形。

5．药物制剂，其特征在于它含有至少一种根据权利要求1的式Ⅰ化合物和/或一种其生理上可接受的盐。

6．根据权利要求1的式Ⅰ化合物及其生理上可接受的盐类，用于治疗高血压，心机能不全，肾机能不全，大脑梗塞，冠心病，肾部、大脑和心肌局部缺血，蛛网膜下出血，发炎，哮喘和内毒素休克。

7．根据权利要求1的式Ⅰ药物及其生理上可接受的盐类，作为内皮素受体拮抗剂。

8．根据权利要求1的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的盐类在药物生产中的用途。

9．根据权利要求1的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的盐类在控制高血压，心机能不全，肾机能不全，大脑梗塞，冠心病，肾部、大脑和心肌局部缺血，蛛网膜下出血，发炎，哮喘和内毒素休克中的用途。