CN1045971A - 新的喹诺酮衍生物，它们的制备方法以及含有此类衍生物的抗菌剂 - Google Patents

新的喹诺酮衍生物，它们的制备方法以及含有此类衍生物的抗菌剂 Download PDF

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Abstract

由下面通式(I)表示且具有抗菌活性的喹诺酮衍生物和其盐，

Description

本发明涉及新的喹诺酮衍生物及其盐类，该衍生物和盐类具有良好的抗菌活性;本发明还涉及它们的制备方法以及含有此类衍生物的抗菌剂。
以吡啶酮羧酸为基本骨架的新喹诺酮药剂，具有良好的抗菌活性和广泛的抗菌谱，因而，与抗生素相比，它们作为合成的抗菌剂是有吸引力的。在它们中间，norfloxacin[日本公开特许No.141286/1978]，enoxacin[日本公开特许No.31042/1980]，ofloxacin[日本公开特许No.46986/1982]，ciprofloxacin[日本公开特许No.76667/1983]等等，在作为传染病治疗药方面，已经发现了广泛的临床用途。
然而，到目前为止，新的喹诺酮药剂在抗菌活性，口服吸收，长效性质及对中枢神精***的副作用等方面不能令人十分满意。为解决这些问题，探索正在进行，特别是在喹啉及萘啶的骨架1、5、6、7及8位上的取代基方面进行了探索。
基于上述的观点，本发明者以提供有疗效的，优良的合成抗菌剂为目的，并在上述问题方面有所改进而进行了广泛的研究，结果发现，具有喹啉或萘啶骨架，且在该骨架的1位置引入氧杂环丁烷，硫杂环丁烷或氮杂环丁烷环的喹诺酮衍生物，[该衍生物在本文中为式（Ⅰ）所表示]具有很强的抗革兰氏阴性及革兰氏细菌的抗菌活性以及合成抗菌剂所需的亲水性/巯水性平衡常数，从而完成了本发明。
因此，本发明提供了以下面所述的式（Ⅰ）来表示的喹诺酮衍生物及其盐类，它们的制备方法及含有它们的抗菌剂。
Figure 901018074_IMG19
其中R1表示氢原子或一个羧基保护基;R2代表氢或卤原子或羟基，低级烷氧基，氨基，芳烷氨基，或单或二（低级烷基）氨基;A表示氧或硫原子或N-R3，其中R3为氢原子或氨基保护基;X是氢或卤原子;Y表示氮原子或C-R4其中R4是氢或卤原子或低级或低级烷氧基;且Z表示卤原子或一个取代的或未取代的至少有一个氮原子杂原子的杂环。
在本发明中，术语“低级”[在式（Ⅰ）中某些取代基下定义时用到此术语]表示所涉及的基团有1-7，最好是1-4个碳原子，该取代基团为直链或支链基团，但是取代基为环状基团时，为3-7个碳原子。
本发明中的化合物（I）及它们的盐是极有价值的抗菌剂，因而用作人和动物的药物，也作为鱼类疾病的药物，农用药品及食品防腐剂。
以R1表示的“羧基保护基”这一术语系指羧酸酯中的酯残基并且表示一个具有相对容易断裂能力，且产生相应的游离羧基的基团。羧基保护基的具体实例包括那些在温和条件下（例如水解或催化还原处理即可除去的基团，例如，低级烷基（如，甲基，乙基，正丙基，叔丁基等），芳烷基（如苄基等），及芳基（苯基等）;及那些在体内易除去的基团，例如低级链烷酰氧-低级烷基（如，乙酰氧基-甲基，新戊酰氧甲基等），低级烷氧羰氧-低级烷基（如，甲氧羰氧甲基，1-乙氧羰氧乙基等），低级烷氧甲基（如甲氧甲基等），内酯基团（2-苯并[c]呋喃酮基等），二（低级烷基）氨基-低级烷基（如，1-二甲胺基乙基，等），（5-甲基-2-氧桥-4基）甲基，等等。
以R2表示的卤原子包括F，Cl及Br，以F和Cl较好。以R2表示的低级烷氧基包括甲氧基，乙氧基及异丙氧基，单或二（低级烷基）氨基的实例包括甲氨基，乙氨基或二甲氨基，以R2代表的芳烷基包括苄基和苯乙基。
当A为基团N-R3时，以R3表示的氨基保护基的实例包括低级烷基，低级烯基等，以及常规肽合成中采用的氨基保护基。氨基保护基的具体实例包括烷氧羧基（乙氧羰基，叔丁氧羰基，等），酰基（乙酰基，苯甲酰基，等），苄基型保护基（苄基，二苯甲基，等），等等。另外，低级烷基的实例包括直链或支链的具有1-7个碳原子的烷基，较好地为1-4个碳原子，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基及叔丁基。低级链烯基的实例包括直链或支链的具有2-7个碳原子的烯基，较好地为2-5个碳原子，例如乙烯基，烯丙基及1-丙烯基。
以X表示的卤素的实例包括上述R2中所提到的，而以F及Cl为较可取的，其中F更好些。
当Y为C-R4时，以R4表示的卤原子的实例包括F，Cl及Br，而以F和Cl为较可取。以R表示的低级烷基的实例包括直链或支链的具有1-7个碳原子的烷基，较可取的为1-4个碳原子，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基及叔丁基，较可取的为甲基。以R4表示的低烷氧基的实例包括上述R2中所提到的，较可取的为甲氧基。
以Z表示的卤素的实例包括上述R中所提到的，较可取的为F及Cl。
此外，以Z表示的且至少有一个氮原子作为杂原子的杂环基，既可以是饱和杂环也可是不饱和杂环基团。它可以与另一个至少含有一个氮原子的杂环或与苯环稠合。杂环的实例包括含有1-3个氮原子的杂环基，例如，氮杂环丁烷，吡咯烷，吡咯啉，吡咯，咪唑，吡唑，吡唑啉，吡啶，嘧啶，哌啶，哌嗪，高哌嗪及***等的残基;含有一个氮杂原子且另一个杂原子从氧和硫原子中选择的杂环基团，例如噻唑烷，噻唑，吗啉及硫代吗啉等的残基;与另一个杂环或苯环稠合的杂环基，例如吲哚，二氢吲哚，异吲哚，二氢异吲哚，异二氢吲哚，萘啶，全氢化萘啶，吡咯烷并[1，2-a]哌嗪，吡咯烷并[3，4-c]吡咯烷及吡咯烷并[3，4-b]吗啉等的残基;以及双环杂环基，例如2，5-二氮杂双环[2，2，1]庚烷及2，5-二氮杂双环[3，1，1]庚烷的残基。
较好地，这些杂环基为3-7元环的及杂环与另一个杂环或苯环稠合而成8-12元环的残基。它们可被1-4个合适的取代基所取代。取代基的实例包括硝基，羟基及氨基，卤原子，低级烷基，环低级烷基，低级烷氧基，单或二（低级烷基）氨基，环低级烷氨基，氨基-低级烷基，卤素-低级烷基，单或二（低级烷基）氨基-低级烷基，羟基-低级烷基，烷氧基-低级烷基，环（低级烷基氨基-低级烷基，取代的或未取代的酰氧基，低级烷硫基，取代或未取代的芳基，氰基-低级烷基，取代的或未取代的酰氨基，取代的或未取代的烷氧羰氨基，取代的或未取代的烷氧羰基，取代的或未取代的氨基-（环-低级烷基）基，取代的或未取代的酰氨-低级烷基，取代的或未取代的烷氧羰氨基-低级烷基，低级链烯基，氰基，巯基，亚胺甲基，低级烷基亚氨基，亚胺甲基氨基，低级烷基亚氨基氨基，取代的或未取代的芳烷基或低基亚烷基，以及单或二（低级烷基）肼基。这些取代基可以在每个杂环基中同一原子或不同原子上结合。
以Z表示的且至少有一个氮原子作为杂原子的杂环可以在喹诺酮骨架上与任意一个形成环的原子结合。较好的实例包括下列在喹诺酮骨架上的氮原子处与之结合的杂环：
Figure 901018074_IMG20
其中B表示氧原子，硫原子，-NR10-或 ;R5，R6和R7可以相同也可不同，且各自表示氢或卤原子或羟基，氨基，低级烷基，卤代-低级烷基，取代的或未取代的单或二（低级烷基）氨基，环（低级烷基）氨基，氨基-低级烷基，取代的或未取代的单或二（低级烷基）氨基-低级烷基，取代的或未取代的单或二（低级烷基）氨基-低级烷基，环（低级烷基）氨基-低级烷基，取代的或未取代的烷氧基，取代的或未取代的酰氧基，低级烷硫基，取代的或未取代的芳基，氰-低级烷基，取代的或未取代的酰氨基，取代的或未取代的烷氧羰基，取代的或未取代的氨基（环-低级烷基），取代的或未取代的酰氨基-低级烷基，取代的或未取代的烷氧羰氨基-低级烷基，羟基-低级烷基，取代的或未取代的烷氧基-低级烷基，低级链烯基，氰基，巯基，亚氨甲基氨基，或低级烷基亚氨基氨基，R8表示氢原子或低级烷基，R9为氢或卤原子或硝基，取代的或未取代的低级烷基，氨基，氨基-低级烷基，单或二-（低级烷基）氨基-低级烷基，低级烷氧基，羟基，取代的或未取代的单或二（低级烷基）氨基，亚胺甲基氨基，或低级烷基亚氨基氨基，R10表示氢原子或取代的或未取代的低级烷基，取代的或未取代的环低级烷基，取代的或未取代的芳烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的低级链烯基，取代的或未取代的酰基，取代的或未取代的烷氧羰基，羟基-低级烷基，亚胺甲基，或低级烷基亚氨基，m代表1，2或3，n表示1或2，并且1为3，4或5。
R5，R6及R7可以是，例如，卤原子（如，F，Cl等），羟基，氨基，取代的或未取代的单或二（低级烷基）氨基（如，甲氨基，乙氨基，正丙氨基，二甲氨基，二乙氨基，苄氨基，苄基乙基氨基，吡咯基，哌啶基，羟乙氨基，甲氧乙氨基，氟乙氨基，等），环（低级烷基）氨基（如，环丙氨基，环戊氨基，等），低级烷基（如，甲基，乙基，正丙基，等）卤素-低级烷基（如，氟甲基，三氟甲基，等），氨基-低级烷基（如，氨甲基，1-氨乙基，2-氨乙基，1-氨基-1-甲基乙基，等），取代的或未取代的单或二（低级烷基）氨基-低级烷基（如，甲氨基甲基，乙氨基甲基，二甲氨甲基，二乙氨甲基，正丙基甲基氨甲基，二（正丙基）氨甲基，异丙氨基甲基，甲氨基乙基，二甲氨基乙基，甲氨基正丙基，二乙氨基乙基，二甲氨基正丙基，吡咯烷基甲基，苄氨基甲基，苄甲氨基甲基，2-氟-乙氨基甲基，2-羟基乙氨基甲基，2-甲氧二氨基甲基，2-氨基乙基氨基甲基，等），环（低级烷基）氨基-低级烷基（如，环丙氨基甲基，等），取代的或未取代的烷氧基（如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，苯氧基，对氯苯氧基，对氟苯氧基，苄氧基，等），取代的或未取代的的酰氧基（如，乙酰氧基，苯甲酰氧基，等），低级烷硫基（如，甲硫基，乙硫基，等），取代的或未取代的芳基（如，苯基，氟苯基，对甲氧苯基，等），氰-低级烷基（如，氰甲基），取代的或未取代的烷氧羰氨基（如，叔丁氧羰氨基，等），取代的或未取代的酰基氨基（如，乙酰氨基，苯甲酰氨基，等），取代的或未取代的烷氧羰基（如，甲氧羰基，乙氧羰基，等）取代的或未取代的氨基环低级烷基（如，1-氨基环丙基，等），取代的或未取代的酰氨-低级烷基（如，乙酰氨基，等），取代的或未取代的烷氧羰氨基-低级烷基（如，叔丁氧羰氨基甲基，苄氧羰氨基甲基，等），羟基-低级烷基（如，羟甲基，等），取代的或未取代的烷氧-低级烷基（如，甲氧甲基，等），低级链烯基（如，乙烯基，烯丙基，等），低级亚烷基，（如亚甲基，亚乙基，等），氰基，巯基，亚胺甲基，低级烷基亚氨基（如，乙酰亚氨基，等），亚胺甲基氨基，低级烷基亚氨基氨基（如，亚胺乙基氨基，等），单或二-（低级烷基）肼基（如，2-甲基肼基，等），等等。
如上所述，R10表示氢原子，取代的或未取代的低级烷基，取代的或未取代的环低级烷基，取代的或未取代的芳烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的链烯基，取代的或未取代的酰基，取代的或未取代的链烯基，取代的或未取代的酰基，取代的或未取代的烷氧羰基，羟基-低级烷基，亚胺甲基，或低级烷亚氨基。R的典型实例如下：低级烷基的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基及叔丁基。环低级烷基的实例包括环丙基，环戊基及环己基。芳烷基的实例包括苄基，苯乙基，苯丙基。芳基的实例包括苯基。低级链烯基的实例包括烯丙基，2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基及3-丁烯基。这些基团可以被1-3个取代基所取代，该取代基选自卤素原子（如，F，Cl，等），羟基，取代的或未取代的氨基（如，氨基，甲氨基，二甲氨基，乙氨基，乙酰氨基，乙氧羰氨基，等），取代的或未取代的烷氧基（如，甲氧基，乙氧基，苯氧基，苄氧基，对溴苄氧基，等），低级烷基（如，甲基，乙基），羧基，低级烷氧羰基（如，甲氧羰基，乙氧羰基，等），氰基，低级烷硫基（如，甲硫基），取代的或未取代的苯基（如，苯基，对氟苯基，对甲氧基苯基，等）取代的或未取代的酰基（如，甲酰基，乙酰基，正-丙酰基，苯甲酰基，等），等等。
以R8表示的低级烷基的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基及叔丁基。
以R9表示的取代的或未取代的低级烷基的实例包括甲基，乙基，氨基甲基，甲氨基甲基，二甲氨基甲基，乙氨基甲基及羟甲基。仍以R9表示的取代的或未取代的单或二（低级烷基）氨基的实例包括甲氨基，乙氨基及二甲氨基。
式（a）杂环基的实例包括哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，高哌嗪基，噻唑烷基，噁唑烷基及3-氧代-1-哌嗪基。
以式（f），（h）-（j），（r）及（t）所表示的二环杂环基的实例包括下列基团：
以式（g）表示的杂环基包括氮杂环丁烷基，吡咯烷基和哌啶基。
以式（a）和（g）表示的，较好的杂环基的实例如下所列：
3-羟氮杂环丁基，3-氨氮杂环丁基，2-（N-叔丁氧羰氨基）氮杂环丁基，3-乙酰氨基氮杂环丁基，3-甲氨基氮杂环丁基，3-二甲氨基氮杂环丁基，3-氨甲基氮杂环丁基，吡咯烷基，3-羟基吡咯烷基，3，4-二羟基吡咯烷基，3-甲氧基吡咯烷基，3-甲基吡咯烷基，3-羟-4-甲基吡咯烷基，3-氨基吡咯烷基，3-甲氨基吡咯烷基，3-二甲氨基吡咯烷基，3-乙氨基吡咯烷基，3-二乙氨基吡咯烷基，3-乙酰氨基吡咯烷基，3-叔丁氧羰氨基吡咯烷基，3-（N-乙酰基）甲氨基吡咯烷基，3-（叔丁氧羰基）甲氨基吡咯烷基，3-氨甲基吡咯烷基，3-甲氨基甲基吡咯烷基，3-二甲氨基甲基吡咯烷基，3-乙氨基甲基吡咯烷基，3-二乙氨基甲基吡咯烷基，3-（N-乙酰基）氨甲基吡咯烷基，3-（叔丁氧羰基）氨甲基吡咯烷基，3-（N-乙酰基）甲氨基吡咯烷基，3-（叔丁氧羰基）甲氨基甲基吡咯烷基，3-（1-氨乙基）吡咯烷基，3-（2-氨乙基）吡咯烷基，3-（1-氨基-1-甲乙基）吡咯烷基，3-（1-甲氨基乙基）吡咯烷基，3-（1-二甲氨基乙基）吡咯烷基，3-氨基-4-甲基吡咯烷基，3-氨基-5-甲基吡咯烷基，3-甲氨基-4-甲基吡咯烷基，3-二甲氨基-4-甲基吡咯烷基，3-乙氨基-4-甲基吡咯烷基，3-二乙氨基-3-甲基吡咯烷基，3-二乙氨基-4-甲基吡咯烷基，3-氨甲基-4-甲基吡咯烷基，3-甲氨甲基-4-甲基吡咯烷基，3-二甲氨基甲基-4-甲基吡咯烷基，3-乙氨甲基-4-甲基吡咯烷基，3-（1-氨乙基）-4-甲基吡咯烷基，3-（2-氨乙基-4-甲基吡咯烷基，3-氨基-4-乙基吡咯烷基，3-甲基氨基-4-乙基吡咯烷基，3-二甲氨基-4-乙基吡咯烷基，3-乙氨基-4-乙基吡咯烷基，3-二乙氨基-4-乙基吡咯烷基，3-氨甲基-4-乙基吡咯烷基，3-甲氨甲基-4-乙基吡咯烷基，3-二甲氨基甲基-4-乙基吡咯烷基，3-氨基-3-甲基吡咯烷基，3-甲氨基-3-甲基吡咯烷基，3-二甲氨基-3-甲基吡咯烷基，3-氨基-3，4-二甲基吡咯烷基，3-氨基-4，4-二甲基吡咯烷基，3-氨基-4，5-二甲基吡咯烷基，3-氨基-2，4-二甲基吡咯烷基，3-甲氨基-3，4-二甲吡咯烷基，2-甲基-3-氨基吡咯烷基，2-甲基-3-二甲氨基吡咯烷基，3-氨基-4-乙烯基吡咯烷基，3-氨基-4-甲氧基吡咯烷基，3-氨基-4-甲氧基甲基吡咯烷基，3-甲氨基-4-甲氧基吡咯烷基，3-二甲氨基-4-甲氧吡咯烷基，3-乙氨基-4-甲氧吡咯烷基，3-二乙氨基-4-甲氧基吡咯烷基，3-苄氨基-4-甲氧吡咯烷基，3-氨甲基-4-甲氧基吡咯烷基，3-甲氨基甲基-4-甲氧基吡咯烷基，3-二甲氨基甲基-4-甲氧基吡咯烷基，3-乙氨基甲基-4-甲氧基吡咯烷基，3-氨甲基-3-甲氧基吡咯烷基，3-甲氨基甲基-3-甲氧基吡咯烷基，3-二甲氨基甲基-3-甲氧基吡咯烷基，3-氨基-4-乙氧基吡咯烷基，3-二甲氨基-4-甲氧基吡咯烷基，3-甲氨基-4-乙氧基吡咯烷基，3-氨甲基-4-乙氧基吡咯烷基，3-二甲氨基甲基-4-乙氧基吡咯烷基，3-氨基-4-氨羰基吡咯烷基，3-氨基-4-二甲氨羰基吡咯烷基，3-氨基-4-羟基吡咯烷基，3-氨基-4-羟基甲基吡咯烷基，3-氨基-4-甲基-4-羟甲基吡咯烷基，3-氨基-4-羟基乙基吡咯烷基，3-氨甲基-4-羟基吡咯烷基，3-二甲氨基甲基-4-羟基吡咯烷基，3，4-二羟基吡咯烷基，3，4-二甲氧基吡咯烷基，3-羟基-4-甲基吡咯烷基，3-氨基-4-氟吡咯烷基，3-氨基-4-氟甲基吡咯烷基，3-氨基-4-三氟甲基吡咯烷基，3-甲氨基-4-氟吡咯烷基，3-二甲氨基-4-氟吡咯烷基，3-氨甲基-4-氟吡咯烷基，3-甲基氨甲基-4-氟吡咯烷基，3-二甲氨基甲基-4-氟吡咯烷基，3-甲氨基-4-氯吡咯烷基，3-氨甲基-4-氯吡咯烷基，3-甲氨基甲基-4-氯吡咯烷基，3-（2-羟乙基）-氨甲基吡咯烷基，3-（2-氟乙基）氨甲基吡咯烷基，3-氨基-4-甲硫吡咯烷基，3-氨基-4-甲基亚硫酰基吡咯烷基，3-亚胺甲基氨基吡咯烷基，3-（2-二甲肼基）吡咯烷基，3-氨-4-亚甲基吡咯烷基，哌嗪基，4-甲基哌嗪基，3-甲基哌嗪基，2-甲基哌嗪基，3，4-二甲基哌嗪基，3，5-二甲基哌嗪基，3，3-二甲基哌嗪基，3，4，5-三甲基哌嗪基，4-乙氧羰基哌嗪基，4-叔丁氧羰基哌嗪基，4-乙酰基哌嗪基，4-苄基氧羰基哌嗪基，4-乙基哌嗪基，3，4-二乙基哌嗪基，3，4，5-三乙基哌嗪基，4-乙基-3，5-二甲基哌嗪基，3-甲基-4-乙酰基哌嗪基，3-甲基-4-叔丁氧羰基哌嗪基，4-苄基哌嗪基，4-正丙基哌嗪基，4-异丙基哌嗪基，4-叔丁基哌嗪基，4-环丙基哌嗪基，4-环戊基哌嗪基，4-环丙基甲基哌嗪基，4-苯基哌嗪基，4-（对二甲氨基苯基）哌嗪基，4-（对甲氧苯基）哌嗪基，4-（对氟苯基）哌嗪基，3-苯基哌嗪基，3-（对氟苯基）哌嗪基，3-（对氯苯基）哌嗪基，3-（对羟苯基）哌嗪基，3-（对甲苯基）哌嗪基，4-羟乙基哌嗪基，4-氨乙基哌嗪基，4-烯丙基哌嗪基，4-肉桂基哌嗪基，4-氰乙基哌嗪基，4-羧乙基哌嗪基，4-羧甲基哌嗪基，4-（1，2-二羧乙基）哌嗪基，4-羟基哌嗪基，4-氨基哌嗪基，3-氟甲基哌嗪基，3-三氟甲基哌嗪基，4-亚胺甲基哌嗪基，4-亚胺乙基哌嗪基，4-二甲氨基哌嗪基，4-羟基哌嗪基，吗啉基，2-氨甲基吗啉基，2-甲氨基吗啉基，2-二甲氨基吗啉基，硫代吗啉基，高哌嗪基，4-甲基高哌嗪基，噻唑啉，3-吡咯啉，3-氨基甲基-3-吡咯啉，恶唑烷基，咪唑基及吡咯基。
本发明中的化合物（I）既可转化为酸加成盐，也可转化为碱加成盐。酸加成盐的实例包括（a）与矿物酸，如盐酸和硫酸所形成的盐;（b）与有机羧酸，如甲酸，柠檬酸，三氯乙酸及三氟乙酸所成的盐;以及（c）与磺酸，如甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，苯磺酸及萘磺酸所成的盐。另一方面，碱加成盐的实例包括（a）与碱金属，如钠，钾所成的盐;（b）与碱土金属，如钙和镁所成的盐;（c）铵盐;（d）与含氮有机碱，如三甲胺，三乙胺，三丁胺，吡啶，N，N-二甲苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉，二乙胺，环己胺，普鲁卡因，二苄胺，N-苄基-β-苯乙胺，1-二苯羟甲胺及N，N二苄基乙二胺。
本发明中的化合物（I）既可以未溶剂化的形式存在，也可以水合或溶剂化的形式存在。本发明本身包含了化合物（I）的任何结晶形式及它们水合和溶剂化的产物。
此外，本发明中的化合物（I）包括那些在7位取代基中含有一个不对称碳原子的化合物，它们可以光学活性物质的形式存在。这些光学活性物质也包括在本发明的化合物中。
本发明中的化合物（I）还包括那些在7位取代基中含有两个不对称碳原子的化合物，它们可以不同的立体异构体存在（如，顺式，反式），这些立体异构体也包括在本发明的化合物中。
本发明中的化合物（I）可以用适合于该类型取代基的方法来制备，较好的制备方法如下：
[方法1]
例如，式（Ⅰ）化合物，其中R1为氢原子或低级烷基，可按下列反应路线（1）中所示的一系列步骤来制备。
反应路线（1）
其中R2，X，Y及A的定义同上，X1和X2各自表示一个卤原子，R1a表示低级烷基，R11表示低级烷氧基或基团 ，其中R14及R15分别表示低级烷基，R12和R13各自表示低级烷基且Z1为上述所规定的Z基团中的任意一个，但卤原子除外。
原甲酸酯如原甲酸乙酯或原甲酸甲酯与化合物（A）在乙酐中反应，而后反应产物与化合物
Figure 901018074_IMG26
反应，得到化合物（C）。化合物A与原甲酸酯的反应通常在0-160℃间进行，较好地在50-150℃之间。反应时间通常为10分钟～48小时。较好地为1-10小时。原甲酸酯用量至少要等摩尔量，主要为1-10倍于化合物（A）的摩尔量，随后在合适的溶剂中与
Figure 901018074_IMG27
进行反应，任何不影响此反应的溶剂均可采用。溶剂实例包括芳烃类，如苯，甲苯及二甲苯;醚类，如***，四氢呋喃，二氧六环，单甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚，脂肪烃类，如戊烷，己烷及石油醚，卤代烃类，如二氯甲烷，氯仿及四氯化碳;偶极性非质子传递溶剂，如二甲基甲酰胺，二甲基亚砜;及醇类，如甲醇，乙醇及丙醇。反应通常在0-150℃之间进行，较好地在0-100℃。反应时间通常从10分钟至48小时。化合物
Figure 901018074_IMG28
用量至少要等摩尔量，较好地为1-2倍于化合物（A）的摩尔量。
另一种方法为，化合物（a）与缩醛，如N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛或N，N-二甲基甲酰胺二乙缩醛反应，随后与化合物
Figure 901018074_IMG29
反应，得到化合物（C）。任何对该反应惰性的溶剂均可采用。上述溶剂实例可作为此反应溶剂的实例。反应通常在0-150℃进行，较好地在室温-100℃。反应时间通常从10分钟至48小时，较好地为1-10小时。
化合物（C）的环合反应是在合适的溶剂中，并有碱性化合物存在下进行的。任何不影响此反应的溶剂均可采用。溶剂实例包括芳烃类，如苯，甲苯及二甲苯;醚如***，四氢呋喃，二恶烷及单甘醇二甲醚，卤代烃类如二氯甲烷，氯仿及四氯化碳;醇类，如甲醇，乙醇，丙醇及丁醇;以及偶极性非质子传递溶剂类，如二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。可采用的碱性化合物实例包括碱金属类，如金属钠和金属钾;金属氢化物类，如氢化钠和氢化钙;无机碱类，如氢氧化钠，氢化化钾及碳酸钠;醇盐类，如甲醇钠，乙醇钠及叔丁醇钾;金属氟化物类，如氟化钠和氟化钾;以及有机碱类，如三乙胺及1，8-二氮杂双环[5，40]-十一-碳烯（DBU）。本反应的反应温度通常在0-200℃，较好地为从室温～180℃之间。反应通常在5分钟～24小时内完成。碱性化合物用量至少要等摩尔量，较好地为化合物（C）的1-2倍摩尔量。
可以在常规水解反应条件下，分别对化合物（D）和（F）进行水解。例如，水解可以在碱性化合物存在下反应，例如氢氧化钠氢氧化钾，碳酸钠或碳酸钾;在矿物酸存在下反应，例如盐酸，硫酸或氢溴酸，或在有机酸存在下反应;例如对甲苯磺酸;以及在溶剂中反应，例如水，醇如甲醇，乙醇或丙醇，醚如四氢呋喃，二恶烷，酮如丙酮或甲乙酮或乙酸或其混合溶剂。该反应通常在室温至180℃间反应，较好地为室温至140℃。反应时间通常为1-24小时。
化合物（D）和（E）与Z′-H反应，分别得到化合物（F）和（G）。这些反应在室温至160℃，在不影响该反应的溶剂中进行。溶剂实例有，芳烃如苯，甲苯或二甲苯，醇如甲醇或乙醇，醚如四氢呋喃，二恶烷或单甘醇二甲醚，卤代烃如二氯甲烷，氯仿及四氯化碳，偶极性非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺，二甲基亚砜或N-甲基吡咯酮，乙腈，或吡啶，且如果需要的话，有酸中和剂存在，例如碳酸钠，碳酸钙，碳酸氢钠或三乙胺及1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳烯（DBU）。反应时间可从几分钟至48小时，较好地从10分钟至24小时。Z′-H至少用等摩尔量，较好地用1-5倍于化合物（D）或（E）的摩尔量。
当上述反应的起始化合物，即起始化合物A-NH，Z-H和/或（A）中含有一或多个不参与反应的活性基团时，例如氨基，亚氨基，羟基，巯基或/或羧基，这些起始化合物要将这些活性基团保护起来再用，随后，在反应完全后，用已知方法除去保护基。任何保护基均可采用，只要在脱保护基时，不破坏反应中形成的本发明化合物结构。在肽、氨基糖类及核酸等领域中应用的保护基均可采用。
可用下列文献中所述的任何一种方法或类似的方法来制备起始化合物（A）。
1）J.Heterocyclic        Chem.22，1033（1985）.
2）Liebigs        Ann.Chem.29（1987）.
3）J.Med.Chem.31，991（1988）.
4）J.Org.Chem.35，930（1970）.
5）Japanese        Patent        Application        Laid-Open（Kokai）
No.246541/1987.
6）Japanese        Patent        Application        Laid-Open（Kokai）
No.26272/1987.
7）Japanese        Patent        Application        Laid-Open（Kokai）
No.145268/1988.
8）J.Med.Chem.29，2363（1986）.
9）J.Fluorin        Chem.28，361（1985）.
10）Japanese        Patent        Application        Laid-Open（Kokai）
No.198664/1988.
11）Japanese        Patent        Application        Laid-Open（Kokai）
No.264461/1988.
12）Japanese        Patent        Application        Laid-Open（Kokai）
No.104974/1988.
13）Eur.Pat.App.EP        230948.
14）Japanese        Patent        Application        Laid-Open（Kokai）
No.28157/1990.
[方法2]
在式（Ⅰ）表示的化合物之中，其R2为羟基，氨基或单（低级烷基）氨基;此外，R1为氢原子或低级烷基，也可用下列反应路线（2）中所示步骤来制备：
反应路线（2）
Figure 901018074_IMG30
其中R1a′，X及Z定义同上所示，X表示卤原子，较好地为F，且Q表示-O-，-NH-，或-NR16-，其中R16表示低级烷基。
式（H）表示的化合物与化合物（I）反应，且如果需要的话，加入酸中和剂，可得到化合物（J）。本反应可用的溶剂为不影响此反应的那些，包括，芳烃类，如甲苯和二甲苯，醚如四氢呋喃，二恶烷及单甘醇二甲醚，卤代烃类，如二氯甲烷和氯仿，偶极性非质子传递溶剂，如二甲基甲酰胺及二甲基亚砜，乙腈及吡啶。反应温度通常为0-150℃，较好地从室温至约120℃。反应通常约在10分钟至24小时内完成。
化合物（I）用量至少等摩尔量，较好地为1-1.5倍于化合物（H）的摩尔数。关于酸中和剂，可以采用化合物（D）或（E）与Z-H反应时所采用的那些。
在化合物（J）的脱苄基反应中，可以采用任何常规催化还原反应所采用的反应条件。例如可通过在催化剂存在下搅拌化合物（J）而进行反应。催化剂如钯碳，钯黑或二氧化铂，反应在溶剂中进行，如甲醇，乙醇，丙醇，乙酸，四氢呋喃，二恶烷，乙酸乙酯或水，或它们的混合溶剂，通常是在压力为1-100atm的氢气中进行。反应温度通常从室温至100℃，反应通常在1-48小时内完成。
[方法3]
在式（Ⅰ）表示的化合物之中，那些R1为氢或低级烷基，且R2为羟基，低级烷基，氨基，或单或二低级烷基的化合物，也可用下列反应路线（3）中所示反应步骤来制备：
反应路线（3）
Figure 901018074_IMG31
其中R1a′，A，X，X3，Y及Z定义同上所述，且Q1表示羟基，低级烷氧基，氨基，或单或二低级烷基氨基。
式（L）与化合物（M）反应，且如果需要，可有酸中和剂存在，得到化合物（N）。任何不影响此反应的溶剂均可采用，例如化合物（H）与化合物（I）反应时所用溶剂，及其混合溶剂均可被采用。反应温度通常从0℃至150℃，较好地为室温至约120℃。反应可在10分钟至24小时内完成。式（M）所表示的化合物，其用量可从等摩尔至大大过量[相对化合物（L）而言]。当化合物（L）为易挥发物时，反应在封闭体系中进行，例如采用加压釜或类似的容器。关于酸中和剂，可用列举的那些试剂。
[方法4]
在式（Ⅰ）所示的化合物[I]中，R1为氢原子或低级烷基，Y是C-R4′，R4′为低级烷氧基，且R2′为上述所规定的基团之一（卤原子除外）的化合物，可用下列反应路线（4）中所示反应步骤来制备：
反应路线（4）
Figure 901018074_IMG32
其中R1a′，A，X及Z定义同上所述，R2′为上述R2中所规定的基团之一（卤素除外）X4表示卤原子，较好地为F或Cl，R4′表示低级烷氧基，且M为碱金属原子。
化合物（O）与化合物（P）反应得到化合物（Q）。本反应可用的溶剂实例包括对该反应惰性的溶剂及其混合溶剂，例如，R所对应的醇;此外还有，芳烃类如苯和甲苯，醚类如四氢呋喃和二恶烷，偶极性非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，HMPA及N-甲基吡咯酮，乙腈，吡啶等等。反应温度通常从室温至150℃，较好地从室温至约100℃。反应可在10分钟至24小时之内完成。化合物（P）用量可从等摩尔至大大过量，较好地为等摩尔至5倍摩尔量，均相对于化合物（O）而言。
[方法5]
式（Ⅰ）所示化合物中，R1为羧基保护基的那些化合物可用下列反应路线（5）中所示反应步骤来制备：
反应路线（5）
Figure 901018074_IMG33
其中R2，A，X，Y及Z定义同上所述，R16表示羧基保护基，且X表示卤原子。
化合物（R）与化合物（S）反应得到化合物（T）。该本反应所用溶剂实例包括惰性溶剂，例如芳烃类如苯和甲苯，卤代烃类如二氯甲烷及氯仿，偶极性非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺和二甲基亚砜，及乙腈。反应温度通常从室温至约100℃，较好地，反应是在碱性物质，如二乙胺，二异丙基乙胺，二环乙胺，DBU，碳酸钠，碳酸钾或氢氧化钠中进行。
在式（Ⅰ）所示化合物中，含有一个一级或二级氨基作为杂环基（以Z代表）的化合物，可通过与亚胺甲酸酯或低级烷羧基亚胺酸酯反应，转化成在氨基上有亚胺甲基或低级烷亚氨基的化合物。
由此而得到的本发明化合物，可用本身已知的方法进行分离和纯制。它们可以盐，游离羧酸或游离碱的形式而制得，这决定于分离和纯化的条件。然而，它们可以在这些形式之间相互转化，使本发明的化合物可被制成所需的形式。
[作用]
（1）抗菌活性
关于本发明化合物（I）中某些代表性化合物，用Japan        Society        of        Chemotherapy（日本化疗学会）[CHEMO-THERAPY，29（1），76-79（1981）]所建立的标准方法，测定它们的最小抑制浓度（MIC;μg/ml）。其结果归钠于表-1，其中，化合物的编号见实例中所示。
表-1
Figure 901018074_IMG34
表1（续）
Figure 901018074_IMG35
表1（续）
表1（续）
Figure 901018074_IMG37
＊IFO：大阪发酵研究所
（2）分配系数：
按照Akira        Tsuji等人在Antimicrob        Agents        Chemother.，32，190-194（1988），中提供的方法，测定了50mM磷酸盐缓冲液（pH∶7.4，μ＝0.15）/正-辛醇的分配系数。代表化合物的测定结果见表2所示。
表        2
化合物编号        分配系数
29        0.465±0.001
113        0.296±0.003
（3）与联苯丁酮酸（fenbufen）的相互作用及毒性研究：
按照Yamamoto等人的方法（Chemotherapy，36，300-324，1988），用与联苯丁酮酸联合服用实验进行活性研究。
材料的制备
分别用0.5%的甲基纤维素溶液对联苯丁酮酸和喹诺酮化合物进行稀释。
实验方法
将200mg/kg剂量的联苯丁酮酸由口服途径给10只一组的小鼠（雌性，IcR，18-23g）灌药，90分钟后，以500mg/kg剂量经口服给喹诺酮化合物。记录在服用本发明化合物2小时内每组动物中发生惊厥的数目。24小时后记录动物生存的数目，结果见下表记录：
表·3
喹诺酮化合物        诱导惊厥        死亡率
十联苯丁酮酸        阳性反应小鼠数目        死亡小鼠的数目
化合物29        0/10        0/10
化合物117        0/10        0/10
Enoxacin        10/10        10/10
本发明化合物对于与抗炎药相互作用产生的惊厥，有良好的耐受性并且毒性很弱。
正如上面已经提到的，本发明中的化合物（I）和它们的盐均为新化合物，具有很强的抗革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的抗菌活性，而且有较高的安全性。
当本发明中的化合物（I）及其盐类用作为抗菌剂后，它们可以与药学上可接受的载体配成固体或液体形式的制剂，用于非肠道给药，如注射或直肠给药或口服给药。
用于注射剂的本发明制剂，可配成溶液形式，悬浮液或乳浊液形式，采用药学上可接受的无菌水或非水液体配制。合适的非水载体，稀释剂，溶剂及赋形剂包括丙二醇，聚乙二醇，植物油如橄榄油，及可供注射的有机酯类，如油酸乙酯。
这些制剂可以含有一种或多种辅助剂，例如，防腐剂，润湿剂，乳化剂及分散剂。这些配方可被灭菌，例如，通过用细菌过滤器过滤，或在使用前，快速混入灭菌剂，该灭菌剂可呈无菌固体配方形式，其溶于灭菌水或其它可被灭菌以及可供注射的溶剂中。
口服给药用的固体制剂实例包括胶囊，片剂，丸剂，粉末剂，颗粒剂等。在这些固体制剂配方中，本发明中的化合物及其盐类通常至少与一种惰性补充剂混合，例如蔗糖，乳糖或淀粉。除惰性补充剂之外的一种或多种物质，例如，润滑剂如硬酯酸镁也可以按常规的方法，在后一种配方的制剂中合用。在胶囊，片剂和丸剂的情况下，也可掺入缓冲剂。片剂和丸剂可采用肠道包衣。
液体制剂的实例包括药学上可接受的乳化剂，溶液，悬浮剂，糖浆剂及配剂，它们含有一种对本领域技术熟练的人常用的惰性稀释剂，例如，水。除了这类惰性稀释剂外，液体制剂还可加入一种或多种辅助剂，例如，润湿剂，乳化剂，悬浮剂，增甜剂，调味剂及香料。
较好的直肠给药的制剂为栓剂，除了本发明中的化合物及其盐类外，其可含有赋形剂，如椰子油或栓剂蜡。
根据本发明，通式（Ⅰ）化合物及其盐类的剂量通常为约0.1mg/kg～100mg/kg/天，较好地为约1-100mg/kg/天。如果需要的话，此日剂量可分为2～4份给药。
下文中的下列实例将描述本发明。
实例1
3-（氧杂环丁烷-3-基-氨基）-2-（2，3，4，5-四氟苯甲酰基）丙烯酸乙酯（化合物1）
将3.3g        2，3，4，5-四氟苯甲酰基乙酸乙酯与3.1ml原甲酸乙酯及5.3ml乙酸酐在130℃下反应4小时。减压蒸除挥发性成份后，将残渣溶于60ml苯中，室温下再加入1g        3-氨基氧杂环丁烷。继续在该温度下反应18小时，蒸除溶剂。残渣经硅胶柱层析（氯仿/乙酸乙酯＝4/1），得3.54g标题化合物，为一油状黄色物质。
1H-NMR（CDCl3）δ：
1.11（t，J＝7Hz，3H），4.08（q，J＝7Hz，2H），4.7-4.8（m，3H），4.9-5.05（m，2H），6.95-7.05（m，1H），8.09（d，J＝13.6Hz，1H）.
实例2
1-（氧杂环丁烷-3-基）-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（化合物2）
将1.57g化合物1溶于15ml二甲基甲酰胺中，随后加入650mg碳酸钾。反应混合物于160℃下反应10分钟。蒸除溶剂。残渣用50ml氯仿提取。用水洗涤有机层，然后用MgSO4干燥。蒸除溶剂。残渣用己烷-氯仿重结晶，得1g标题化合物，其为浅黄色针状结晶。
熔点：146～147℃
1H-NMR（CDCl3）δ：
1.4（t，J＝7Hz，3H），4.4（q，J＝7Hz，2H），4.95-5.2（m，4H），5.7-5.9（m，1H），8.1-8.2（m，1H），8.68（s，1H）.
实例3
1-（氧杂环丁烷-3-基）-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（化合物3）
在由20ml乙醇，4ml四氢呋喃及24ml10%碳酸钾钠溶液组成的混合物中，使1g化合物2在回流温度下反应1小时。蒸除有机层。残渣用1N-HCl酸化，然后用氯仿提取。用水洗涤有机层，并用MgSO4干燥。蒸除有机层。残渣用氯仿-己烷重结晶，得790mg标题化合物，其为一浅黄色针状结晶。
熔点：203～206℃
1H-NMR（CDCl3）δ：
4.98-5.26（m，4H），5.8-6.0（m，1H），8.2-8.3（m，1H），8.92（s，1H）.
实例4
6，8-二氟-1-（氧杂环丁烷-3-基）-7-（吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（化合物4）
在80℃下，使100mg化合物3与71mg吡咯烷在1ml DMF中反应1小时。蒸除溶剂后，残渣用氯仿提取。用5%的乙酸和水洗涤有机层，后用MgSO4干燥。蒸除溶剂，残渣用氯仿-己烷重结晶，得37mg标题化合物，其为一浅黄色针状结晶。
熔点：261～262℃
1H-NMR（CDCl3+DMSO-d6）δ：
1.85-2.0（m，4H），3.6-3.7（m，4H），4.85-5.1（m，4H），5.8-5.9（m，1H），7.74（d，J＝14Hz，1H），8.66（s，1H）.
实例5
用与实例4相似的方法可得化合物5-9及化合物11-22，这些化合物列于表4。
Figure 901018074_IMG38
实例6
6，8-二氟-7-乙氧基-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（化合物10）
将实例3中重结晶化合物3所得的母液进行浓缩。向其中加入己烷使之固化，得标题化合物，其为一无色固体。
熔点：175～176℃
1H-NMR（CDCl3）δ：
1.46（t，J＝7Hz，3H），4.41（q，J＝7Hz，2H），5.0-5.2（m，4H），5.8-5.95（m，1H），8.07（d，J-11Hz，1H），8.83（s，1H）.
实例7
1-（氧杂环丁烷-3-基）-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（化合物23）
在130℃下，使14.1g 2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基乙酸乙酯，12.5ml原甲酸乙酯及21.2ml乙酸酐一起反应3小时。减压蒸除溶剂，向此油状残渣中加入100ml苯。室温下，在其中加入4.02g 3-氨基氧杂环丁烷。随后在同样温度下再搅拌1天。蒸除苯，在加入己烷的同时，有黄色固体形成。滤集沉淀，使其于140℃下，在4.73g碳酸钾及50ml二甲基甲酰胺组成的混合物中反应10分钟。蒸除溶剂，后用200ml氯仿提取。用水洗涤有机层并用MgSO4干燥，蒸除溶剂。残渣经硅胶柱层析（氯仿/乙酸乙酯＝2/1），得标题化合物，为一油状黄色物质。加入己烷，该油状物固体化，得7.94g标题化合物，其为一黄色固体。
熔点：110～113℃
1H-NMR（CDCl3）δ：
1.4（t，J＝7Hz，3H），4.39（q，J＝7Hz，2H），4.9-5.2（m，4H），5.7-5.8（m，1H），8.55（s，1H）.
实例8
5-苄基氨基-1-（氧杂环丁烷-3-基）-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（化合物24）
在回流温度下，使3g化合物23，931mg苄基胺及2.35g碳酸钾在20ml乙腈中反应1小时。蒸除溶剂。残渣经硅胶柱层析（氯仿/乙酸乙酯＝10/1），得2g标题化合物，其为一黄色固体。
熔点：127～128.5℃
1H-NMR（CDCl3）δ：
1.39（t，J＝7Hz，3H），4.39（q，J＝7Hz，2H），4.6-4.75（m，2H），4.85-5.15（m，4H），5.6-5.7（m，1H），7.2-7.5（m，5H），8.43（s，1H）.
实例9
5-氨基-1-（氧杂环丁烷-3-基）-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（化合物25）
将1.2g化合物24溶于由17ml四氢呋喃，30ml乙醇及10ml乙酸组成的混合液中，向其中加入500mg        10%的Pd/C。在常压氢气存在下使其于室温反应16小时。反应混合物经硅藻土（Celite注册商标）垫板过滤，滤液进行浓缩。向残渣中加入乙醇，滤集生成的固体，得830mg标题化合物，其为-无色固体。
熔点：111～112℃
1H-NMR（CDCl3）δ：
1.4（t，J＝7Hz，3H），4.4（q，J＝7Hz，2H），4.9-5.2（m，4H），5.6-5.8（m，1H），6.8-7.2（br，2H），8.47（s，1H）.
实例10
5-氨基-1-（氧杂环丁烷-3-基）-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（化合物26）
在回流温度下，使600g化合物25，在由20mg乙醇，20ml四氢呋喃及15ml10%碳酸钠组成的混合物中反应30分钟。蒸除溶剂，用乙酸调残渣pH值至7-6。生成的混合物于3，000rpm的离心机上离心10分钟，倾出上清液，依次用10ml水，10ml乙醇及10ml***作溶剂，重复上述离心和倾析步骤，从而达到洗涤沉淀的目的。通过倾析除去***后，减压下使残渣干燥，得280mg标题化合物，其为一黄色固体。
熔点：197～198℃
1H-NMR（DMSO-d6）δ：
4.8-5.2（m，4H），5.6-5.8（m，1H），7.7-8.0（br，2H），8.65（s，1H）.
实例11
5-氨基-6，8-二氟-1-（氧杂环丁烷-3-基）-（吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（化合物27）
在80℃下，使60mg化合物26及43mg吡咯烷在1ml二甲基甲酰胺中反应1小时。蒸除溶剂，残渣用10ml乙醇进行固化。滤集固体。用乙醇和***洗涤固体，得13mg标题化合物，其为一黄色固体。
熔点：250～253℃
1H-NMR（DMSO-d6）δ：
1.65-2.0（brs，4H），3.4-3.8（brs，4H，），4.7-5.0（m，4H），5.6-5.8（m，1H），7.0-7.3（br，2H），8.45（s，1H）.
实例12
用与实例11相似的方法，可制得化合物28-32及化合物148-181，这些化合物列于表5。
在以下实例中，异构体AHB将代表那些使用起始化合物制得的[采用粗原料生成通式（Ⅰ）中的Z]，这些起始物是用下列步骤分离得到的。
在硅胶柱层析上（洗脱液：CHCl3/CH3OH）首先被洗脱下来，采用粗原料制得的化合物或易从***溶液中结晶出来的粗原料，被指定为异构体A，而在柱层析上后被洗脱下来、采用粗原料制得的化合物，或不易在***中结晶出来的粗原料被指定为异构体B。
Figure 901018074_IMG41
Figure 901018074_IMG42
Figure 901018074_IMG45
Figure 901018074_IMG46
实例13
6，7-二氟-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（化合物33）
将4g2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯，4.06ml原甲酸乙酯及6.9ml乙酸酐在130℃下反应1.5小时。减压蒸除挥发性成份，然后加入50ml苯。室温下，向其中加入1.3g3-氨基氧杂环丁烷，并在该温度下搅拌15小时。蒸除溶剂。加入己烷，滤集生成的固体（约4.2g）。
于110℃下，使4.2g上述固体，1.76g碳酸钾在20ml二甲基甲酰胺中反应15分钟。蒸除溶剂，残渣用50ml氯仿进行提取。用水洗涤氯仿提取物并用MgSO4干燥，蒸除溶剂。加入己烷，滤集生成的固体，得2.13g标题化合物，其为一黄色固体。
熔点：177～178℃。
1H-NMR（CDCl3）δ：
1.42（t，J＝7Hz，3H），4.41（q，J＝7Hz，2H），5.0-5.2（m，4H），5.4-5.6（m，1H），6.9-7.0（m，1H），8.2-8.4（m，1H），8.59（s，1H）.
实例14
6，7-二氟-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（化合物34）
在加热条件下，将2.13g化合物33溶于由30mlTHF和30ml乙醇组成的混合溶剂中，向其中加入10ml水及15ml10%碳酸钠水溶液。此混合物于回流温度下反应1.5小时。蒸除有机溶剂，残渣用1N-HCl酸化，滤集生成的固体。依次用水，乙醇及***（每份均为3ml）洗涤该固体，得1.58g标题化合物，其为一红色固体。
熔点：255～256℃。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：
4.9-5.2（m，4H），5.8-5.9（m，1H），7.8-8.0（m，1H），8.2-8.4（m，1H），8.89（s，1H）.
实例15
6-氟-7-（4-甲基哌嗪-1-基）-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（化合物35）
于80℃下，使80mg化合物34，100mg        1-甲基哌嗪于1ml二甲基甲酰胺中反应1小时。蒸除溶剂，向残渣中加入3ml乙醇使之固化，另外再加10ml己烷，滤集固体。依次用5ml乙醇，1ml氯仿和5ml己烷洗涤上述固体，得68mg标题化合物，其为一黄色固体。
熔点：178～180℃。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：
2.27（s，3H），2.4-2.6（s，4H），3.3-3.4（s，4H），4.9-5.2（m，4H），5.9-6.1（m，1H），6.84（d，J＝7.3Hz，1H），7.94（d，J＝13.6Hz，1H），8.71（s，1H）.
实例16
用与实例15相似的方法，可制得化合物36-42及化合物182-188，这些化合物列于表6。
Figure 901018074_IMG48
实例17
6-氟-7-（咪唑-1-基）-8-甲氧基-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（化合物43）
在回流温度下，使158mg化合物8与290mg甲醇钠（28%甲醇溶液）于5ml甲醇中反应15小时。蒸除溶剂，加入3ml水。用20%的乙酸调节反应混合物的PH至约6-7，滤集生成的固体。依次用少量的水和乙醇洗涤该固体，得70mg标题化合物，其为一浅黄色粉末。
熔点：152-154℃。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：
3.34（s，3H），4.8-5.1（m，4H），5.9-6.1（m，1H），7.23（brs，1H），7.55（brs，1H），8.03（brs，1H），8.09（d，J＝10Hz，1H），8.84（s，1H）.
实例18
6，8-二氟-7-（3-甲基氨基吡咯烷-1-基）-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（化合物44）
于80℃下，使80mg化合物3，69mg        3-甲基氨基吡咯烷二盐酸盐及162mg三乙胺在0.5ml        DMSO中反应1小时。加入2ml乙醇及10ml己烷，滤集生成的固体。依次用3ml乙醇及3ml己烷洗涤该固体，得68mg标题化合物，其为一浅黄色固体。
熔点：252-255℃。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：
1.7-2.1（m，2H），2.29（s，3H），3.1-3.9（m，5H），4.85-5.05（m，4H），5.8-5.9（m，1H），7.74（d，J＝14Hz，1H），8.63（s，1H）.
实例19
用与实例18相似的方法，可制得化合物45-59、化合物85，化合物112及化合物118-147，这些化合物列于表7。
Figure 901018074_IMG51
Figure 901018074_IMG53
Figure 901018074_IMG54
Figure 901018074_IMG55
Figure 901018074_IMG56
Figure 901018074_IMG57
实例20
7-氯-6-氟-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸乙酯（化合物60）
于130℃下，使8.4g 2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯，7.5ml原甲酸乙酯及12.7ml乙酸酐反应2小时。减压蒸除挥发性成份，再加入30ml二氯甲烷和2.56g 3-氨基氧杂环丁烷。该混合物继续在室温下反应1.5小时。蒸除溶剂，向生成的固体中加入100ml己烷，滤集生成的固体。将10.5g上述固体溶于140ml四氢呋喃中，在冰浴冷却下，于30分钟内分份加入1.21g氢化钠（浓度60%）。使该反应混合物在室温下继续反应半小时，然后再于回流温度下反应1小时。蒸除四氢呋喃，用100ml氯仿对其进行提取。依次用30ml 1N-HCl及50ml水洗涤氯仿层，并用MgSO4干燥。蒸除氯仿，加入50ml己烷和50ml***使残渣固化。将所得的固体磨碎并过滤，得5.15g标题化合物，其为一浅黄色粉末。
熔点：163-166℃。
1H-NMR（CDCl3）δ：
1.43（t，J＝7Hz，3H），4.40（q，J＝7Hz，2H，），4.97（t，J＝6.8Hz，2H），5.20（t-J＝7.4Hz，2H），5.95-6.15（m，1H），8.47（d，J＝8.3Hz，1H，），8.81（s，1H）.
实例21
6-氟-7-（4-甲基哌嗪-1-基）-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸（化合物61）
在回流温度下，使200mg化合物60，64mgN-甲基哌嗪和65mg三乙胺于5ml氯仿中反应1.5小时。蒸除挥发性成份，向残渣中加5ml乙醇，3ml        10%碳酸钠水溶液及2ml水，使该混合物在回流温度下继续反应1.5小时，蒸除溶剂。加20%乙酸调节PH值至约6。滤集生成的固体，依次用乙醇、***洗涤固体，得13mg标题化合物，其为一无色固体。
熔点：235-236.5℃
1H-NMR（CDCl3）δ：
2.36（s，3H），2.5-2.6（m，4H），3.8-3.9（m，4H），4.95-5.2（m，4H），5.8-6.0（m，1H），8.1（d，J＝13.2Hz，1H），8.76（s，1H）.
实例22
用与实例21相似的方法，可制得化合物62-73，化合物88及化合物189-196，这些化合物列于表8。
Figure 901018074_IMG59
Figure 901018074_IMG60
Figure 901018074_IMG61
Figure 901018074_IMG62
实例23
6，7-二氟-8-甲氧基-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸一张（化合物74）
在130℃下，使10.8g2-氯-4，5-二氟-3-甲氧基-苯甲酰基乙酸乙酯，9.4ml原甲酸乙酯及15.7ml乙酸酐反应3小时。蒸除挥发性成份，室温下加入40ml苯，29.2g3-氨基氧杂环丁烷，使该混合物在相同温度下继续反应50分钟。蒸除溶剂，向残渣中加30ml***使之固化，将该固体磨碎并过滤，得10.4g白色固体。将该固体溶于500ml四氢呋喃中，加1.28g氢化钠（浓度60%）。在温和的回流温度下使之搅拌反应3天。蒸除溶剂，向残渣中加300ml水，用氯仿（200ml×3次）对其进行提取。用MgSO4干燥有机层并蒸除掉。向残渣中加100ml***使之固化。将形成的固体磨碎并过滤，得3.8g标题化合物，其为一浅黄色固体。
熔点：195-198℃。
1H-NMR（CDCl3）δ：
1.41（t，J＝7.05Hz，3H），4.03（d，J＝1.95Hz，3H），4.41（q，J＝7.05Hz，2H），4.85-5.2（m，4H），5.8-6.0（m，1H），8.0-8.1（m，1H），8.67（s，1H）.
实例24
6，7-二氟-8-甲氧基-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（化合物75）
于回流温度下，使2.7g化合物74在一个由110ml四氢呋喃及40ml        2N氢氧化钠溶液组成的混合物中反应20分钟。蒸除四氢呋喃，所剩的水溶液用20%的乙酸调节PH值至约6，滤集生成的固体，依次用10ml水，20ml乙醇，30ml***对其进行洗涤，得1.97g标题化合物，其为一无色固体。
熔点：178-179℃。
1H-NMR（CDCl3）δ：
4.10（d，J＝2.48Hz，3H），4.85（m，4H），5.9-6.1（m，1H），8.05-8.15（m，1H），8.87（m，1H）.
实例25
7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-6-氟-8-甲氧基-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（化合物76）
在80℃下，使100mg化合物75和86g        3-氨基吡咯烷于1ml        DMSO中反应30分钟。待反应混合物冷却后，加入2ml乙醇和20ml***，并对反应混合物进行搅拌。倾出上清液，用5ml乙醇使残渣固化，然后进行研磨。滤集该固体，用5ml乙醇洗涤，得42mg标题化合物，其为一无色固体。
熔点：199-202℃。
1H-NMR（DMSO-d6+D2O）δ：
1.6-2.1（m，2H），3.46（s，3H），3.2-3.9（m，5H），4.7-5.1（m，4H），5.8-6.0（m，1H），7.65（d，J＝14.6Hz，1H），8.58（s，1H）.
实例26
用与实例25相似的方法，可制得化合物77-84，86，87，89-96，101-103，106及107，这些化合物列于表9。
Figure 901018074_IMG65
Figure 901018074_IMG66
实例27
7-（顺-3-氨基-4-甲基吡咯-1-基）-6，8-二氟-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸三氟乙酸盐（化合物97）
于80℃下，使200mg化合物3，160mg顺-3-叔丁氧羰氨基-4-甲基吡咯烷及150mg三乙胺在3ml        DMF中反应1小时。蒸除DMF，向残渣中加入***，滤集生成的固体。将该固体溶于10ml氯仿，在冰浴冷却下加入2ml三氟乙酸，使其在上述温度下继续反应10分钟，再于室温下反应40分钟。蒸除挥发性成份，向残渣中加入2ml乙醇和30ml己烷。搅拌该混合物，倾出上清液。向油性残渣中加5ml乙醇使之固化。研磨生成的固体并过滤之，得150mg标题化合物，其为一黄色固体。
熔点：225-227℃。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：
1.14（d，J＝6.35Hz，3H），2.25-2.4（m，1H），3.0-4.1（m，5H），4.8-5.2（m，4H），5.7-6.0（m，1H），7.76（d，J＝14.2Hz，1H），8.67（s，1H）.
实例28
用与实例27相似的方法，可制得化合物98-100，及197-214，这些化合物列于表10。
Figure 901018074_IMG68
Figure 901018074_IMG69
实例29
7-（反-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基）-6，8-二氟1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐（化合物104）
将70mg化合物102悬浮于3ml乙醇中。在冰浴下，向其中一点一点地加入HCl饱和的乙醇，直至化合物完全溶解。加入3ml***，滤集生成的固体，得60mg标题化合物，其为一浅黄色固体。
熔点：188-190℃。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：
1.10（d，J＝6.83Hz，3H），2.4-2.6（m，1H），3.2-4.2（m，5H），4.8-5.1（m，4H），5.75-6.0（m，1H），7.79（d，J＝13.7Hz，1H），8.67（s，1H）.
实例30
5-氨基-7-（反-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基）-6，8-二氟-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐（化合物105）
采用与实例29相似的步骤，由100mg化合物103，制得90mg标题化合物，其为一浅黄色固体。
熔点：≥260℃（分解）。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：
1.08（d，J＝6.84Hz，3H），2.4-2.6（m，1H），3.5-4.2（m，5H），4.7-5.1（m，4H），5.6-5.9（m，1H），7.2-7.4（br，2H），8.45（s，1H）.
实例31
5-氨基-6，8-二氟-7-（4-亚胺甲基哌嗪-1-基）-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐（化合物108）
将100mg化合物55与100mg        DBU在8ml乙醇中进行搅拌，室温下加入68mg亚胺甲酸苄酯盐酸盐，使该混合物反应1小时，然后向其中加入HCl饱和的乙醇使该混合物呈弱酸性。滤集生成的固体，用5ml***洗涤，得83mg标题化合物，其为一浅黄色固体。
熔点：240-245℃
1H-NMR（DMSO-d6）δ：
3.0-3.8（m，8H），4.8-5.1（m，4H），5.7-5.9（m，1H），7.3-7.6（br，2H），8.09（s，1H），8.56（s，1H）.
实例32
用与实例31相似的方法，可制得化合物109-111，这些化合物列于表11。
Figure 901018074_IMG71
实例33
5-氨基-7-｛（-）-反式-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基｝-6，8-二氟-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（化合物113）
（1）室温及有三乙胺存在的条件下，使59g氯苄与81.4g反-3-叔丁氧羰氨基-4-甲基吡咯烷在二氯甲烷中进行反应，得120g反式-3-叔丁氧基羰氨基-4-甲基-1-苯甲酰基吡咯烷（a）。在室温下，使盐酸与123g化合物（a）在乙醇进行反应，得83g反式-3-氨基-4-甲基-1-苯甲酰基吡咯烷（b）。在室温并有87.3g 1-羟基苯并***87.4g 1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐及46.5g三乙胺存在的条件下，使68.4g（R）-（-）扁桃酸与83g化合物（b）在二氯甲烷中进行反应。得34g反式-3-（2-（R）-2-苯基-2-羟基乙酰氨基）-4-甲基-1-苯甲酰基吡咯烷非对映体（A），（C）。在回流温度下使乙酸及盐酸与化合物（C）进行反应，得16.8g（-）-反式-3-氨基-4-甲基吡咯烷二盐酸盐，其为一无色固体。[α]20 D：-10.9°（C＝0.53，Me OH）
1H-NMR（CD3OD）δ：
1.22（d，J＝7.3Hz，3H），2.7-2.85（m，1H），3.2-3.35（m，1H），3.4-3.7（m，2H），3.75-4.1（m，2H）.
（2）用与实例25相似的方法，采用22g化合物26，16.5g得自步骤（1）中（-）-反式-3-氨基-4-甲基吡咯烷二盐酸盐，43.4g三乙胺及250ml        DMSO，制得22g标题化合物，其为一浅黄色粉末。将该粉末于加热条件下溶于2l甲醇中并进行回流。滤除不溶性物质，冷却甲醇溶液以使粉末结晶，得15g标题化合物，其为一浅黄色针状结晶。
熔点：270-275℃（分解）。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：
1.07（d，J＝7.33Hz，3H），2.4-2.6（m，1H），3.4-4.1（m，5H），4.7-5.1（m，4H），5.6-5.8（m，1H），7.1-7.4（brs，2H），8.45（s，1H），9.0-10.00（br，2H）.
实例34
5-氨基-7-｛（-）-反式-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基｝-6，8-二氟-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲磺酸盐（化合物114）
将850mg化合物113及934mg甲磺酸于45℃下在一个由50ml乙醇及10ml水组成的混合液体中搅拌20分钟。滤除不溶性物质，向滤液中加入400ml***。滤集生成的固体并用***洗涤之，得670mg标题化合物，其为一黄色粉末。
熔点：242-245℃（分解）。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：
1.08（d，J＝6.8Hz，3H），2.33（s，3H），2.5-2.6（m，1H），3.5-4.1（m，5H），4.75-5.0（m，4H），5.6-5.8（m，1H），7.1-7.4（br，2H），8.09（brs，3H），8.45（s，1H）.
实例35
5-氨基-7-｛（-）-反式-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基｝-6，8-二氟-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸对甲苯磺酸盐（化合物115）
将500mg化合物113悬浮于50ml乙醇中，加入30ml乙醇溶液（含有725mg对甲苯磺酸单水合物）及80ml氯仿。在45℃下，将混合物搅拌10分钟。滤除不溶性物质，减压蒸馏滤液以除去氯仿。然后加400ml***，滤集生成的固体，得584mg标题化合物，其为一黄色粉末。
熔点：174-190℃
1H-NMR（DMSO-d6）δ：
1.08（d，J＝6.8Hz，3H），2.28（s，3H），2.4-2.6（m，1H，），3.4-4.1（m，5H），4.7-5.1（m，4H），5.6-5.8（m，1H），7.1and7.47（d，J＝7.8Hz，4H），8.07（brs，3H），8.45（s，1H）.
实例36
5-氨基-7-｛（-）-反式-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基｝-6，8-二氟-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐（化合物116）
将100mg化合物113溶于一个由5ml水及5ml乙醇组成的液体混合物中，在冰浴冷却下向其中加入3ml        1N-HCl，搅拌5分钟。然后再加入30ml***，滤集生成的固体，得70mg标题化合物，其为一黄色粉末。
熔点：265-275℃（分解）。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：
1.09（d，J＝6.8Hz，3H），2.4-2.6（m，1H），3.5-4.1（m，5H），4.7-5.1（m，4H），5.6-5.8（m，1H），7.1-7.4（br，2H），8.45（s，1H），8.3-8.7（brs，3H）.
实例37
5-氨基-7-｛（-）-反式-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基｝-6，8-二氟-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸硫酸盐（化合物117）
将1g化合物113溶于由6ml水及18ml乙醇组成的混合液体中，在10-15℃下，向其中加1.53g硫酸（97%），搅拌10分钟。滤集生成的固体，用乙醇（10ml，两次）和***（10ml，两次）洗涤之，得1.08g标题化合物，其为一浅黄色固体。
熔点：≥290℃（变色并分解）。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：
1.09（d，J＝6.8Hz，3H），2.5-2.7（m，1H），3.5-4.1（m，5H），4.7-5.1（m，4H），5.6-5.8（m，1H），7.1-7.4（br，2H），7.9-8.2（br，3H），8.45（s，1H）.
实例38
6-氟-7-[（2S，4S）-2-甲基-4-氨基吡咯烷-1-基]-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（化合物215）。
在80℃下，使100g化合物34，172mg（2S，4S）-2-甲基-4-苄氧羰氨基吡咯烷盐酸盐及172mg三乙胺在2ml二甲基甲酰胺中反应2.5小时。蒸除溶剂，残渣经硅胶柱层析（氯仿/甲醇＝10/1）收集相应的组分。蒸除溶剂，将残渣溶于60ml甲醇中，向其中加入100mg        Pd/C，在有氢气的条件下，使氢化反应进行2天。滤除催化剂，蒸除溶剂，残渣用5ml乙醇固化后，磨碎，得35mg标题化合物，其为一浅黄色固体。
熔点：≥217℃（分解）。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：
1.18（s，3H），1.95-2.15（m，1H），2.25-2.5（m，1H），3.99（brs，1H），4.85-5.2（m，4H），5.8-6.05（m，1H），6.55（brs，1H），7.91（d，J＝13.67Hz，1H），8.65（s，1H）.
实例39
用与实例38相似的方法，可制得化合物216和217，这两个化合物列于表12。
实例40
6，7-二氟-5-羟基-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（化合物218）
将6.5g苄基醇溶于150ml苯中，在使反应溶液用水冷却的情况下，加入2.4g氢化钠（60%）并使其反应。然后向其中加入15g 2，3，4，6-四氟苯甲酸苄酯，并于室温下搅拌1小时。再加入3.6g乙酸，蒸除溶剂。向残渣中加入6.5g氢氧化钾，50ml水及100ml甲醇，并使其于50℃下反应30分钟。然后加入6g乙酸，蒸除溶剂。向残渣中加入50ml苯及7%的氢氧化钾水溶液。该反应混合物经振摇后分出两层，向水层中加入浓盐酸使之变为酸性，用100ml一份的氯仿对上述酸性水层提取两次，提取物经无水MgSO4干燥后蒸除溶剂。将形成的固体分散在正己烷中，然后进行滤集，得4.7g 6-苄氧基-2，3，4-三氟苯甲酸，其为一无色粉末。
室温下，使4.6g苯甲酸衍生物与3ml草酰氯在20ml二氯甲烷中（其中已滴加了一滴二甲基甲酰胺）进行反应，反应完毕后，蒸除多余的试剂和溶剂，得一油状酰基氯。向一个均匀溶液（其制备如下：使390mg镁及2.8g存在于2.5ml乙醇及20ml四氢呋喃组成的混合液体中的丙二酸二乙酯进行反应，并将其冷却至-40℃）中滴加上述酰基氯（存在于10ml四氢呋喃中），使之进行反应，然后使反应混合物的温度升至室温，并蒸除溶剂。向残渣中加入2ml浓盐酸，20ml水及50ml氯仿后，其分为二层，将氯仿层中的溶剂蒸除。向残渣中加入0.5g对甲苯磺酸单水合物及30ml水，使之在约100℃反应2小时。冷却反应混合物至室温，加入50ml氯仿进行提取。用5%碳酸氢钠水溶液洗涤氯仿层，并用无水MgSO4干燥，得6-苄氧基-2，3，4-三氟苯甲酰基乙酸乙酯，其为一油状残渣。
将1.76g苯甲酰基乙酸乙酯溶于15ml苯中，加入0.66g二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛，于回流温度下反应45分钟，蒸除溶剂，向残渣中加入10ml二氯甲烷及0.5g3-氨基氧杂环丁烷，使它们在室温下反应45分钟。蒸除溶剂，向残渣中加入1g无水碳酸钾及5ml二甲基甲酰胺，于100℃下再反应1小时。待反应混合物冷却后，加入40ml氯仿及250ml水，使之分为两层。用水洗涤氯仿层后，用无水MgSO4干燥，蒸除溶剂。使沉淀出来的结晶分散于二异丙醚及氯仿组成的混合液中，滤集结晶，得810mg5-苄氧基-6，7-二氟-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（m.p.220-222℃）。
向一个由8ml二氯甲烷，8ml甲醇及6ml乙酸组成的混合液中，加入1.62g喹啉羧酸乙酯衍生物及250mg        10%Pd/C。对该混合物进行2小时氢化反应。待滤除催化剂后，蒸除溶剂。将沉淀出来的固体分散于二异丙醚中，并进行过滤，得1.13g标题化合物，其为一无色粉末状结晶。
熔点：242-246℃（分解）。
1H-NMR（CDCl3）δ：
1.42（t，J＝7Hz，3H），4.43（q.J＝7Hz，2H），4.98-5.22（m，4H），5.40-5.42（m，1H），6.28（dd，J＝11Hz，6Hz，1H），8.59（s，1H）.
实例41
6，7-二氟-5-氢键-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（化合物219）
将315mg化合物218溶于80ml四氢呋喃中，向其中加入5.8g        10%的氢氧化四正丁基季铵盐水溶液，使之在45℃下反应1小时。当加入180ml乙酸及5ml水后，蒸除四氢呋喃。滤集生成的固体，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得212mg标题化合物，其为一无色粉末状结晶。
熔点：273-276℃。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：
4.90-5.18（m，4H），5.70-5.85（m，1H），7.17（dd，J＝11Hz，6Hz，1H），8.79（s，1H）.
实例42
6-氟-5-羟基-1-（氧化杂环丁烷-3-基）-7-（哌嗪-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（化合物220）
于90℃下，使90mg化合物219与90mg哌嗪在500mg二甲基亚砜中反应15分钟。待反应混合物冷却后，加入4ml二异丙醚。振摇该混合物，倾出上清液，留下油状的沉淀。这一步骤重复三次后，向最终形成的油状沉淀中加入1ml乙醇。滤集形成的沉淀，并依次用乙醇和二异丙醚洗涤，得75mg标题化合物，其为一浅黄色粉末。
熔点：266-273℃（变黑）。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：
2.84-2.95（m，4H），4.88-5.11（m，4H），5.81-5.92（m，1H），6.23（d，J＝6Hz，1H），8.64（s，1H）.
实例43
用与实例42相似的方法，可制得化合物221，222，224和225，这些化合物列于表13。
实例44
5-羟基-1-（氧杂环丁烷-3-基）-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（化合物223）
将220mg        60%的氢化钠分散在50ml苯中，加入5.1g苄醇，使它们反应。然后。然后加入1.7g化合物23，使其在室温下反应15分钟。用250ml一份的水洗涤该反应混合物两次后，用无水MgSO对其进行干燥，然后蒸除溶剂。向残渣中加入40ml二异丙醚，滤集生成的固体。将该固体及260mg        10%的Pd/C一起加到一个由15ml二氯甲烷15ml甲醇组成的混合液中，彻夜进行氢化反应。然后加入50ml氯仿使沉淀溶解，滤除催化剂并浓缩滤液。滤集无色粉末结晶，并用二异丙醚洗涤，得790mg标题化合物。
熔点：242-244℃（变黑）。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：
4.87-5.05（m，4H），5.78-5.91（m，1H），8.78（s，1H）.
实例45
5-氨基-6，7-二氟-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（化合物226）
在回流温度下，使60g        2，3，4，6-四氟苯甲酸甲酯及70g苄基胺于400ml苯中反应1小时。待反应混合物冷却后，依次用水，1%盐水及1%碳酸钠水溶液进行洗涤，每次用量均为600ml。然后用无水MgSO4干燥反应混合物并浓缩。滤集生成的结晶并用甲醇洗涤。将30g结晶及约2ml Pd/C加到一个由100ml乙酸及200ml甲醇组成的混合液中，进行1.5小时的氢化反应。滤除催化剂并浓缩滤液，得6-氨基-2，3，4-三氟苯甲酸甲酯，其为一结晶性残渣。
在60℃搅拌下，将全部的结晶性残渣分份加到一个由200ml乙酸（内含有悬浮的95g过硼酸钠四水合物）及200ml三氟乙酸组成的混合液中，使之在此温度下反应1.5小时。将溶剂浓缩至约原来体积的1/4，然后加入1L水，用氯仿提取（250ml×2）。氯仿层用水洗涤后再经无水MgSO4干燥，蒸除溶剂，得一结晶性残渣，再向其中加入50ml 10%硫酸及60ml乙酸，将该混合物在回流温度下搅拌3天，蒸除绝大部分乙酸。向其中加入60ml水后，用氯仿（100ml×4）对混合物进行提取。氯仿层经无水MgSO4干燥后浓缩，使形成的无色粉末状固体分散于氯仿和正己烷组成的混合液中，然后滤集该固体，得5.7g 6-硝基-2，3，4-三氟-苯甲酸。
于40℃下，使9.3g苯甲酸衍生物与4.5ml草酰氯在70ml二氯甲烷中反应1.5小时，蒸除过剩的试剂及溶剂。得一油状酰基氯。向一个均匀的溶液中（制备方法如下：-60℃下使1.1g镁与7.2g溶于6ml乙醇及50ml四氢呋喃混合液中的丙二酸二乙酯进行反应），滴加入上述酰基氯（溶于15ml四氢呋喃），使之反应。待反应混合物的温度升至室温后，蒸除溶剂，残渣中加8.5ml浓盐酸，50ml水及100ml氯仿，溶液分为两层。浓缩氯仿层得一油性残渣。然后再向残渣中加入2g对甲苯磺酸单水合物及60ml水，使之在100℃下反应1.5小时。待反应混合物冷却后，加入150ml二氯甲烷，反应混合物分为两层。用1%碳酸氢钠水溶液洗涤二氯甲烷层、后用无水MgSO干燥。浓缩二氯甲烷溶液，得6-硝基2，3，4-三氟苯甲酰基乙酸乙酯，其为一油性残渣。
将12.2g苯甲酰乙酸乙酯与12.2g乙酸酐及9.8g原甲酸乙酯一起加热至140℃，使之反应20分钟，在上述温度下，减压蒸除多余的试剂，待残渣冷却后，将其溶于50ml二氯甲烷中，再向其中加入3.1g        3-氨基氧杂环丁烷，室温下将混合物搅拌10分钟，然后蒸除溶剂。向残渣中加入4.8g无水碳酸钾及50ml二甲基甲酰胺，于80℃下使之反应25分钟。再向反应混合物中加入200ml氯仿及700ml水。振摇形成的混合物。滤集生成的固体沉淀，依次用水，甲醇和氯仿洗涤，得5.8g        6，7-二氟-5-硝基-1-（氧杂环丁烷-3-基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-4-羧酸乙酯，其为一无色针状结晶（m.p.233-235℃）。
将2g喹诺酮羧酸乙酯衍生物及0.2g        10%Pd/C加到由100ml二氯甲烷，100ml甲醇及2ml乙酸组成的混合液中，对该混合物彻夜进行氢化。然后向其中加入100ml氯仿及20ml甲醇用以溶解形成的沉淀。滤除催化剂并浓缩滤液。滤集形成的无色针状结晶，用氯仿洗涤，得1.6g标题化合物。
熔点：272-275℃（分解）。
1H-NMR（CDCl3-CD3OD，10∶1）δ：
1.40（t，J＝7Hz，3H），4.38（q.J＝7Hz，2H），4.95-5.02（m，2H），5.11-5.19（m，2H），5.35-5.48（m，1H），5.94（dd，J＝12Hz，6Hz，1H），8.42（s，1H）.
实例46
5-氨基-6，7-二氟-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（化合物227）
向20ml四氢呋喃中，加入110mg化合物226及1.5g        10%氢氧化四正丁基季铵盐水溶液。于60℃下，使之反应10分钟，再向反应混合物中加入10ng乙酸及3ml水，然后浓缩。滤集生成的沉淀，依次用水，乙醇及二异丙醚洗涤，得44mg标题化合物，其为一无色粉末状结晶。
熔点：≥300℃。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：
4.85-5.13（m，4H），5.60-5.71（m，1H），6.41（dd，J＝12Hz，6Hz，1H），7.95（br.2H），8.64（s，1H）.
实例47
5-氨基-6-氟-1-（氧杂环丁烷-3-基）-7-（哌嗪-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（化合物228）
将810mg化合物226及810mg哌嗪加到5g二甲基亚砜中，并使之在约100℃下反应1小时。待反应混合物冷却至80℃时，加入325mg氢氧化钾（溶于2ml水中），使其继续反应5分钟后，加入300mg乙酸及8ml乙醇。在上述温度（80℃）下搅拌反应混合物，然后使之冷却。滤集形成的沉淀，用乙醇和二异丙醚洗涤。再经氯仿-甲醇重结晶，得610mg标题化合物，其为一浅黄色粉末状结晶。
熔点：244-246℃。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：
2.82-2.89（m，4H），3.11-3.21（m，4H），5.86-5.96（m，2H），5.99-6.09（m，2H），5.70-5.79（m，1H），5.81（d，J＝6Hz，1Hz），7.37（br.s，2H），8.50（s，1H）.
实例48
用与实例47相似的方法，可制得化合物229-232，这些化合物列于表14。
Figure 901018074_IMG74
实例49
1-（氧杂环丁烷-3-基）-5，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（化合物233）
于140℃下，使3g 2，3，4，6-四氟苯甲酰乙酸乙酯与3g乙酸酐及2.7g原甲酸乙酯反应1.5小时，然后在上述温度下蒸除多余的试剂。待残渣冷却后将其溶于50ml二氯甲烷中。向其中加入0.6g 3-氨基氧杂环丁烷，再进行浓缩，然后加入5ml二异丙醚，放置，滤集析出的沉淀。向该结晶中加40ml四氢呋喃，然后于搅拌并回流下加入280mg 60%氢化钠，使其反应10分钟。蒸除溶剂，加入100ml氯仿和20ml水，振摇该混合物后放置，使之分为两层。氯仿层经无水MgSO4干燥后浓缩。滤集无色结晶，用二异丙醚洗涤，得1.97g标题化合物。
熔点：169-171℃。
1H-NMR（CDCl3）δ：
1.40（t，J-7Hz，3H），4.39（q，J＝7Hz，2H），4.93-5.04（m，2H），5.08-5.19（m，2H），5.73-5.84（m，1H），6.96（dt，J＝6Hz，J＝11Hz，1H），8.53（s，1H）.
实例50
1-（氧杂环丁烷-3-基）-5，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（化合物234）
将650mg化合物233，1.2ml        2N氢氧化钠水溶液及50mg氯化苄基三乙基铵加到20ml四氢呋喃中。回流温度下，将反应混合物搅拌2.5小时。蒸除大部分四氢呋喃后，加入5ml乙醇。将混合物回流5分钟、然后使之冷却，得560mg标题化合物，其为一浅棕色粉末。
熔点：＞300℃。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：
4.79-5.03（m，4H），5.67-5.80（m，1H），7.40（dt，J＝6Hz，11Hz，1H），8.55（s，1H）.
实例51
5.8-二氟-1-（氧杂环丁烷-3-基）-7-（哌嗪-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（化合物235）
于约100℃下，将100mg化合物234，100mg哌嗪及400mg二甲基亚砜搅拌20分钟。向反应混合物中加入1ml乙醇后，再使之回流2分钟。待反应混合物冷却后，滤集生成的浅黄色粉末状结晶，再依次用乙醇和氯仿洗涤，得60mg标题化合物。
熔点：＞300℃。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：
2.76-2.90（m，4H），3.14-3.25（m，4H），4.81-5.05（m，4H），5.76-5.89（m，1H），7.12（dd，J＝7Hz，14Hz，1H），8.64（s，1H）.
实例52
8-氯-6，7-二氟-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（化合物236）
于140℃下，使7g        2，3-二氯-4，5-二氟-苯甲酰乙酸乙酯，7.5g乙酸酐及6g原甲酸乙酯一起反应40分钟。在上述温度下减压蒸除多余的试剂，然后使残渣冷却。将残渣溶于40ml二氯甲烷中，再加入1.8g        3-氨基氧杂环丁烷，将所得的混合物进行浓缩。将沉淀分散于氯仿-二异丙醚中，然后滤集沉淀。再将沉淀溶于70ml四氢呋喃中，加入640mg        60%氢化钠。于60℃下将反应混合物搅拌30分钟。蒸除溶剂后向残渣中加入150ml氯仿及50ml水。振摇该混合物，放置使之分出两层，氯仿层经无水MgSO干燥后进行浓缩。将无色粉末状结晶分散于氯仿-二异丙醚中，滤集沉淀，得3.5g标题化合物。
熔点：139-141℃。
1H-NMR（CDCl3）δ：
1.42（t，J＝7Hz，3H），4.42（q，J＝7Hz，2H），4.82-4.91（m，2H），5.14-5.24（m，2H），6.01-6.10（m，1H），8.24（dd，J＝10Hz，8Hz，-1H），8.90（s，1H）.
实例53
8-氯-6，7-二氟-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（化合物237）
将900mg化合物236与1.5ml        2N氢氧化钠水溶液一起加到16ml四氢呋喃中，使之在60℃下反应40分钟，然后向反应混合物中加入200mg乙酸将混合物再搅拌10分钟，然后使之冷却。滤集反应生成的浅黄色粉末，并依次用乙醇和二异丙醚洗涤沉淀，得650mg标题化合物。
熔点：＞300℃。
1H-NMR（CDCl3-CD3OD，10∶1）δ：
4.84-5.93（m，2H），5.12-5.23（m，2H），6.07-6.18（m，1H），8.21（dd，J＝10Hz，8Hz，1H），9.08（s，1H）.
实例54
8-氯-6-氟-7-（4-甲基哌嗪-1-基）-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（化合物238）
使100mg化合物237，100mgN-甲基哌嗪及300mg二甲基亚砜一起在约100℃下反应15分钟。使反应混合物冷却后，加入4ml二异丙醚，振摇混合物，倾出上层液体，留下油状沉淀。向油状沉淀中加入0.5ml乙醇，滤集形成的无色棱状结晶，依次用乙醇、二异丙醚洗涤沉淀，得85mg标题化合物。
熔点：211-212℃。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：
2.25（s，3H），2.40-2.54（m，4H），4.72-4.82（m，2H），5.04-5.15（m，2H），6.04-6.15（m，1H），7.95（d，J＝12Hz，1H），8.98（s，1H）.
实例55
用与实例54相似的方法，可制得化合物239和240，它们列于表15。
实例56
6，7-二氟-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（化合物241）
于130℃下，使2.1g        2-氯-3-甲基-4，5-二氟苯甲酰乙酸乙酯，2.0ml原甲酸乙酯及3.4ml乙酸酐一起反应4小时。减压蒸除挥发性成份，然后加入20ml苯。室温下向混合物中加入0.6g        3-氨基氧杂环丁烷，使之在上述温度下反应15小时。蒸除溶剂后加入己烷。滤集生成的固体（产量：约2.3g）。
于110℃下，使0.8g固体，0.32g碳酸钾在8ml二甲基甲酰胺中反应20小时，蒸除溶剂。用20ml氯仿提取残渣，氯仿溶液经水洗涤后用MgSO4干燥，蒸除溶剂，加入己烷。滤集形成的固体沉淀，得0.44g标题化合物，其为一黄色固体。
熔点：157-165℃。
1H-NMR（CDCl3）δ：
1.42（t，J＝7.1Hz，3H），2.41（d，J＝2.9Hz，3H），4.42（q，J＝7.1Hz，2H），4.90-5.20（m，4H），5.61（m，1H），8.08（d，J＝9.3Hz，1H），9.07（s，1H）.
实例57
6，7-二氟-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸（化合物242）
将0.44g化合物241溶于10ml四氢呋喃中，再加入1ml        2N氢氧化钠水溶液，使其在回流温度下反应5小时。蒸除有机溶剂，残渣用1NHCl使其酸化。滤集形成的固体，依次用水、乙醇和***洗涤，每次用量为1ml，得0.20g标题化合物，其为一浅棕色固体。
熔点：193-202℃。
1H-NMR（CDCl3）δ：
2.50（d，3H），4.92-5.23（m，4H），5.77（m，1H），8.17（d，J＝9.16Hz，1H），9.32（s，1H）.
实例58
7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-6-氟-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸（化合物243）
于80℃下，使100mg化合物242及85mg        3-氨基吡咯烷在1ml        DMSO中反应2小时，用二异丙醚对反应混合物进行三次洗涤。残渣用***固化，滤集生成的固体。依次用氯仿，乙醇和己烷洗涤固体，每次用量3ml，得38mg标题化合物，其为一棕色固体。
熔点：≥230℃（碳化）。
实例59
5-二甲基氨基-6，7，8-三氟-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（化合物244）
于室温下，将800mg化合物23，4.6g三乙胺及1.89g二甲基胺盐酸盐一起搅拌2小时。蒸除溶剂，残渣经硅胶柱层析（氯仿/丙酮＝10/1），得790mg标题化合物，其为一黄色固体。
熔点：130-134℃。
1H-NMR（CDCl3）δ：
1.38（t，J＝7Hz，3H），2.98（s，3H），2.99（s，3H），4.38（q，7Hz，2H），4.9-5.0（m，2H），5.05-5.15（m，2H），5.55-5.7（m，1H），8.41（s，1H）.
实例60
5-二甲基氨基-6，7，8-三氟-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（化合物245）
将790mg化合物244溶于15ml四氢呋喃中，在回流温度下，滴加2.5ml        1N氢氧化钠水溶液，并使其反应30分钟。蒸除有机层后，残渣用20%乙酸酸化（至约PH5.0）。滤集形成的固体，依次用水（5ml×2），甲醇（3ml）和***（5ml×2）进行洗涤，得433mg标题化合物，其为一黄色固体。
熔点：173-175℃。
1H-NMR（CDCl3）δ：
3.05（s，3H），3.06（s，3H），4.86-5.2（m，4H），5.65-5.8（m，1H），8.69（s，1H）.
实例61
5-二甲基氨基-6，8-二氟-7-（4-甲基哌嗪-1-基）-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（化合物246）
于80℃下，使100mg化合物245及100mg        1-甲基哌嗪一起于1ml二甲亚砜中反应1.5小时。向该反应混合物中加入150ml***，然后进行搅拌。倾出上清液后，残渣用乙醇和***固化，每次用量10ml。滤集生成的固体，得55mg标题化合物，其为一黄色粉末。
熔点：186-187℃。
1H-NMR（CDCl3）δ：
2.36（s，3H），2.54（s，4H），2.99（s，3H），3.00（s，3H），3.37（s，4H），4.85-4.95（m，2H），5.0-5.1（m，2H），5.6-5.75（m，1H），8.59（s，1H）.
实例62
用与实例61相似的方法，可制得化合物247和248，它们列于表16。
实例63
6，7，8-三氟-1-（硫杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（化合物249）
于130℃下，使1.32g        2，3，4，5-四氟苯甲酰乙酸乙酯，1.25ml原甲酸乙酯及2.13ml乙酸酐一起反应1小时。减压蒸除挥发性成份，向残渣中加入30ml苯及5ml含有623mg        3-氨基硫杂环丁烷的乙醇溶液，在室温下，将该混合物搅拌12小时，蒸除溶剂，向残渣中加入己烷。滤集生成的固体，得1.16g白色固体。再使1.16g白色固体及440mg碳酸钾于100℃于在5ml二甲基甲酰胺中反应30分钟，蒸除溶剂，用50ml氯仿进行提取，用10ml水洗涤有机层后用无水硫酸钠对其进行干燥。蒸除溶剂，向残渣中加入***，滤集生成的固体，得785mg标题化合物，其为一浅黄色固体。
熔点：160-164℃。
1H-NMR（CDCl3）δ：
1.43（t，J＝7Hz，3H），3.45-3.65（m，2H），3.8-4.0（m，2H），4.42（q，J＝7Hz，2H），6.0-6.2（m，1H），8.08-8.13（m，1H），8.86（s，1H）.
实例64
6，7，8-三氟-1-（硫杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（化合物250）
将750mg化合物249溶于5ml四氢呋喃中，在回流下，滴加入3ml        2N的氢氧化钠水溶液，并使之反应10分钟。蒸除溶剂，用20%的乙酸调残渣的PH至5-4。滤集生成的固体，依次用水（3ml×2），乙醇（5ml×2）和***（5ml×2）洗涤，得690mg标题化合物，其为一微红色固体。
熔点：172-175℃。
1H-NMR（CDCl3）δ：
3.5-3.63（m，2H），3.8-4.0（m，2H），6.1-6.3（m，1H），8.1-8.15（m，1H），9.09（s，1H）.
实例65
6，8-二氟-7-（4-甲基哌嗪-1-基）-1-（硫杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（化合物251）
于80℃下，使60mg化合物250及100mg        1-甲基哌嗪在1ml二甲基甲酰胺中反应40分钟。蒸除溶剂，向残渣中加4ml乙醇使残渣固化。将所生成的固体磨碎并滤集起来，得41mg标题化合物，其为一浅黄色粉末。
熔点：204-206℃。
1H-NMR（CDCl3）δ：
2.38（s，3H），2.58（s，4H），3.44（s，4H），3.5-3.65（m，2H），3.85-4.0（m，2H），6.05-6.15（m，1H），7.94（d，J＝11.7Hz，1H），8.99（s，1H）.
实例66
用与实例65相似的方法，可制得化合物252-256，它们列于表17。
Figure 901018074_IMG77
参考实例
3-氨基硫杂环丁烷的合成
（1）3-苯二甲酰亚氨基硫杂环丁烷：
将14.3g        3-羟基硫杂环丁烷，418g三苯基膦及23.4g苯二甲酰亚胺溶于200ml四氢呋喃中，于室温下1小时内，向其中滴加70ml含有27.8g偶氮二甲酸二乙酯的四氢呋喃溶液，然后使之反应12小时，蒸除溶剂。残渣经硅胶柱层析（氯仿/乙酸乙酯＝50∶1），收集有关的组份，并蒸除溶剂。向残渣中加入300ml异丙醚。滤集生成的固体，得9.6g标题化合物，其为一微黄色固体。
熔点：118-126℃。
1H-NMR（CDCl3）δ：
3.15-3.25（m，2H），4.25-4.4（m，2H），5.5-5.7（m，1H），7.65-7.95（m，4H）.
（2）3-氨基硫杂环丁烷
在回流温度下，使1.53g        3-苯二甲酰亚氨基硫杂环丁烷及0.29ml无水肼一起在30ml甲醇中反应1小时。待反应混合物冷却后，加入40ml***。蒸除不溶性物质，常压蒸馏滤液。残余物用于随后的反应。
实例67
1-（1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基）-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（化合物257）
于130℃下，使4.92g        2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯，5ml原甲酸乙酯及8.5ml乙酸酐一起反应1.5小时。蒸除挥发性成份后，加入50ml苯及4.77g        3-氨基-1-二苯甲基氮杂环丁烷，在室温下使之反应30分钟。蒸除溶剂，向残渣中加入25ml二甲基甲酰胺及2.8g碳酸钾，再于140℃下反应20分钟。蒸除溶剂，向其中加入50ml己烷，滤集生成的固体，用水（10ml×2）洗涤。将固体溶于50ml氯仿中后，用无水硫酸钠对其进行干燥。蒸除溶剂后加***。滤集生成的固体，得9g标题化合物，其为一浅橙色固体。
熔点：196-201℃。
1H-NMR（CDCl3）δ：
1.35（t，J＝7Hz，3H），3.3-3.5（m，2H），3.85-3.95（m，2H），4.4（q，J＝7Hz，2H），4.42（s，1H），4.85-5.0（m，1H），7.05-7.15（m，1H），7.2-7.5（m，10H），8.2-8.35（m，1H），8.61（s，1H）.
实例68
1-（1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基）-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（化合物258）
将5.0g化合物257溶于120ml四氢呋喃中，在回流温度下，将9.8ml        2N氢氧化钠水溶液及13.7ml水滴加到上述溶液中，使之反应45分钟。待反应混合物冷却后，蒸除溶剂，并用20%乙酸调残渣PH至4-5。滤集生成的固体，依次用3ml水，乙醇（5ml×3）及***（10ml）洗涤，得4.06g标题化合物，其为一浅黄色固体。
熔点：245-247℃。
1H-NMR（CDCl3）δ：
3.3-3.5（m，2H），4.85-5.0（m，2H），4.43（s，1H），5.0-5.1（m，1H），7.2-7.55（m，11H），8.25-8.35（m，1H），8.85（s，1H）.
实例69
1-（氮杂环丁烷-3-基）-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐（化合物259）
将1.0g化合物258溶于100ml四氢呋喃中，然后，在冰浴冷却下，加入0.54ml        4N        HCl/二恶烷，使之搅拌反应30分钟。蒸除溶剂，加入30ml***，滤集得到1.01g固体。将200mg上述固体溶于80ml甲醇，再加入40mg钯黑，在室温下在氢气存在下搅拌混合物一天。滤除催化剂，减压浓缩滤液，向残渣中加入10ml***，滤集形成的固体，得100mg标题化合物，其为一微黄色固体。
熔点：≥250℃（变色及分解）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：
4.5-4.7（m，4H），5.65-5.8（m，1H），8.0-8.1（dd，J＝12.5Hz，J＝6.2Hz，1H），8.29-8.36（dd，J＝10.3Hz，J＝8.8Hz，1H），9.0（s，1H）.
实例70
1-（氮杂环丁烷-3-基）-6-氟-7-（4-甲基哌嗪-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（化合物260）
于80℃下，使500mg二甲基甲酰胺，60mg化合物259及80mg1-甲基哌嗪一起反应1小时。蒸除溶剂，向残渣中加5ml乙醇使之固化。滤集生成的固体，依次用乙醇（5ml），***（5ml）洗涤，得50mg标题化合物，其为一浅黄色固体。
熔点：≥220℃（分解）。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：
2.2（s，3H），2.5（brs，4H），4.0-4.2（m，4H），5.5-5.7（m，1H），7.00（d，J＝6.8Hz，1H），7.94（d，J＝13.8Hz，1H），8.8（s，1H）.
实例71
用与实例70相似的方法，可制得化合物261-263，它们列于表18。
实例72
6，7-二氟-1-（硫杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（化合物264）
于130℃下，将2.46g2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯，2.5ml原甲酸乙酯及4.2ml乙酸酐一起反应3小时。减压蒸除挥发性成份。向残渣中加入40ml苯及20ml含有1.3g        3-氨基硫杂环丁烷的甲醇溶液，在室温下，使该混合物搅拌反应12小时。蒸除溶剂，向残渣中加入己烷。滤集生成的固体，得2.5g浅黄色固体。100℃下，使2.5g上述固体及1g碳酸钾在10ml二甲基甲酰胺中反应30分钟，蒸除溶剂，残渣用100ml氯仿提取，提取物用20ml水洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂。残渣进行硅胶柱层析（氯仿/乙酸乙酯＝8∶1），收集有关的组份，蒸除溶剂。向残渣中加入30ml***，滤集生成的沉淀，得1.29g标题化合物，其为一无色固体。
熔点：174-177℃。
1H-NMR（CDCl3）δ：
1.43（t，J＝7Hz，3H），3.54-3.60（dd，J＝9.77Hz，J＝8.33Hz，2H），3.90-3.97（dd，J＝9.77Hz，J＝9.27Hz，2H），4.42（q，J＝7Hz，2H），5，57-5.75（m，1H），7.41-7.48（dd，J＝11.23Hz，J＝5.86Hz，1H），8.27-8.35（dd，J＝10.25Hz，J＝8.79Hz，1H），8.70（s，1H）.
实例73
6，7-二氟-垃-（硫杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（化合物265）
将1.24g化合物264溶于30ml四氢呋喃中，加入1N的NaOH水溶液，在回流温度下，使之反应20分钟。减压蒸除溶剂，用20%乙酸中和残渣，滤集生成的固体，依次用水（2ml），乙醇（5ml×3）及***（5ml×2）洗涤，得970mg标题化合物，其为一浅黄色固体。
熔点：251-256℃。
1H-NMR（CDCl3+DMSO-d6）δ：
3.60-3.68（dd，J＝8.3Hz，J＝9.76Hz，2H），3.97（t，J＝9.28Hz，2H），5.85-6.05（m，1H），7.84-7.91（dd，J＝11.23Hz，J＝6.35Hz，1H），8.29-8.36（dd，J＝8.79Hz，J＝9.77Hz，1H），9.02（s，1H）.
实例74
6-氟-7-（4-甲基哌嗪-1-基）-1-（硫杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（化合物266）
于80℃下，使0.5ml二甲亚砜，100mg化合物265及100mg        1-甲基哌嗪一起反应1小时。待反应混合物冷却后加入20ml***。滤集生成的固体，依次用乙醇（3ml×3），***（3ml×3）洗涤，得42mg标题化合物，其为一浅黄色粉末。
熔点：231-237℃。
1H-NMR（CDCl3）δ：
2.39（s，3H），2.65（t，J＝4.88Hz，4H），3.38（t，J＝4.88Hz，4H），3.56-3.63（dd，J＝8.3Hz，J＝9.77Hz，2H），3.96-4.03（dd，J＝9.28Hz，J＝9.76Hz，2H），5.7-5.9（m，1H），7.04（d，J＝6.84Hz，1H），8.06（d，J＝13.19Hz，1H），8.82（s，1H）.
实例75
用与实例74相似的方法，可制得化合物267-272，它们列于表19。
Figure 901018074_IMG79
实例76
7-氯-6-氟-1-（硫杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（化合物273）
于130℃下，使2.8g 2，6-二氯-5-氟-5-氟烟酰基乙酸乙酯及2.5ml原甲酸乙酯，4.2ml乙酸酐一起反应3小时。减压蒸除挥发性成份。向残渣中加入40ml苯及20ml含有1.3g 3-氨基硫杂环丁烷的甲醇溶液，室温下使之搅拌反应12小时。蒸除溶剂，向残渣中加入20ml己烷。滤集生成的固体，得3.02g无色固体。将2.95g固体溶于40ml四氢呋喃中，冰浴冷却下向其中加入430mg氢化钠（浓度60%）。在上述温度使混合物搅拌反应30分钟，然后进一步回流反应4小时。蒸除溶剂，向残渣中加20ml水，用100ml氯仿提取该反应混合物，有机层经无水Na2SO4干燥后蒸除溶剂，残渣进行硅胶柱层析（氯仿/乙酸乙酯＝8∶1），收集有关组份并蒸除溶剂，向残渣中加30ml***，滤集生成的固体，得1.11g标题化合物，其为一无色固体。
熔点：157-161℃。
1H-NMR（CDCl3）δ：
1.43（t，J＝7.2Hz，3H），3.54-3.62（dd，J＝8.3Hz，J＝9.76Hz，2H），3.86-3.94（dd，J＝9.28Hz，J＝9.76Hz，2H），4.43（q，J＝7.2Hz，2H），6.35-6.55（m，1H），8.45（d，J＝7.33Hz，1H），8.87（s，1H）.
实例77
6-氟-7-（4-甲基哌嗪-1-基）-1-（硫杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸（化合物274）
在回流温度下，使100mg化合物273及100mg 1-甲基哌嗪在10ml氯仿中反应3小时。待混合物冷却后，减压蒸除溶剂，向残渣中加入5ml乙醇及2ml 10%Na2CO3水溶液，使混合物回流搅拌4小时。待混合物冷却后，减压蒸除溶剂，用20%的乙酸中和残渣，滤集生成的固体，依次用乙醇（3ml×2）和***（3ml×2）洗涤，得82mg标题化合物，其为一浅黄色粉末。
熔点：270-280℃。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：
2.57（s，3H），3.03（brs，4H），3.35-3.55（m，2H），3.9-4.2（br，4H），4.21（brs，2H），6.1-6.25（m，1H），8.18（d，J＝14.16Hz，1H），8.87（s，1H）.
实例78
用与实例77相似的方法，可制得化合物275-281，它们列于表20。

Claims (18)

1、用下列通式(Ⅰ)表示的喹诺酮衍生物及其盐，
Figure 901018074_IMG2
其中R1代表氢原子或羧基保护基团；R2代表氢原子或卤原子或羟基，低级烷氧基，氨基，芳烷氨基，或单或二(低级烷基)氨基；A代表氧或硫原子或N-R3，其中R3为氢原子或氨基保护基团；X为氢或卤原子；Y代表氮原子或C-R4，其中R4为氢或卤原子或低级烷基或低级烷氧基；Z代表卤原子，或取代的或未取代的至少有一个氮原子作杂原子的杂环基团。
2、权利要求1中所限定的化合物，其中A为氧原子。
3、权利要求2中所限定的化合物，其中Y的通式为：C-R4，其中的R4为氢或卤原子。
4、权利要求3中所限定的化合物，其中R1为氢原子，X为卤原子，R2为氢原子或氨基。
5、由下列通式所表示的喹诺酮衍生物及其盐：
Figure 901018074_IMG3
其中R2代表氢或氨基，X为卤原子，R4为氢或卤原子，Z为取代的或未取代的至少含有一个氮原子作杂原子的饱和4-6员杂环基团。
6、权利要求5中所限定的化合物，其中Z为具有下列通式的基团：
其中R5，R6和R7可以是相同的也可是不同的，分别代表氢或卤原子或羟基，氨基，低级烷基，取代或未取代的单或二（低级烷基）氨基，环（低级烷基）氨基，氨基-低级烷基，取代或未取代的单或二（低级烷基）氨基-低级烷基，环（低级烷基）氨基-低级烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的酰氧基，低级烷硫基，取代或未取代的芳基，氰基-低级烷基，取代或未取代的酰氨基，取代或未取代的烷氧-羰基，取代或未取代的氨基环-低级烷基，取代或未取代的酰氨基-低级烷基，取代或未取代的烷氧羰氨基-低级烷基，羟基-低级烷基，取代或未取代的烷氧基-低级烷基，低级链烯基，氰基，巯基，或低级烷基亚氨基氨基基团，l为3，4或5。
7、权利要求6中所限定的化合物，其中Z为独立地被一个或两个取代基所取代的吡咯烷，这些取代基选自卤原子，硝基，羟基，氨基和低级烷基。
8、权利要求7中所限定的化合物，其为5-氨基-7-（3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基）-6，8-二氟-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸或其盐。
9、权利要求5中所限定的化合物，其中Z具有下列通式：
其中B代表氧原子，硫原子，-NR10-或 其中R10为氢原子，取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的环低级烷基，取代或未取代的芳烷基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的低级链烯基，R5，R6和R7可以是相同的也可是不同的，分别代表氢或卤原子，或羟基，氨基，低级烷基，取代或未取代的单或二（低级烷基）氨基，环（低级烷基）氨基，氨基-低级烷基，取代或未取代的单或二-（低级烷基）氨基-低级烷基，环（低级烷基）氨基-低级烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的酰氧基，低级烷硫基，取代或未取代的芳基，氰基-低级烷基，取代或未取代的酰氨基，取代或未取代的烷氧羰基，取代或未取代的氨基环-低级烷基，取代或未取代的酰氨基-低级烷基，取代或未取代的烷氧羰氨基-低级烷基，羟基-低级烷基，取代或未取代的烷氧基-低级烷基，低级链烯基，氰基，巯基，或低级烷亚氨基氨基基团，m为1或2，n为1或2。
10、权利要求9中所限定的化合物，其中Z为独立地被一个或两个取代基所取代的哌嗪，这些取代基选自卤原子，硝基，羟基，氨基和低级烷基。
11、权利要求10中所限定的化合物为5-氨基-6，8-二氟-7-（4-甲基哌嗪-1-基）-1-（氧杂环丁烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸或其盐。
12、制备由下列通式所表示的喹诺酮衍生物及其盐的方法，
Figure 901018074_IMG7
其中R1a′代表氢原子或低级烷基;R2代表氢或卤原子或羟基，低级烷氧基，氨基，芳烷氨基，或单一或二-（低级烷基）-氨基基团;A代表氧或硫原子或N-R3，其中的R3为氢或氨基保护基团;X为氢或卤原子;X2代表卤原子;Y代表氮原子或C-R4，其中的R4为氢或卤原子或低级烷基或低级烷氧基，其包括将下列通式所表示的化合物环合，
Figure 901018074_IMG8
其中R1a代表低级烷基基团;X1代表卤原子;R2，A，X，X2及Y的含义同上;该方法还包括任意除去酯残基和/或保护基团;挡想得到其盐时，用本身已知的方法将环合的化合物转变为盐。
13、制备由下列通式所表示的喹诺酮衍生物及其盐的方法：
Figure 901018074_IMG9
其中R1a′代表氢原子或低级烷基基团;R2代表氢或卤原子，或羟基，低级烷基，氨基，芳烷氨基，或单或二-（低级烷基）-氨基;A代表氧或硫原子或N-R3;Y代表氮原子或C-R4，其中R4为氢或卤原子或低级烷基，或低级烷氧基;Z1为取代或未取代的，含有至少一个氮原子作杂原子的杂环。该方法包括，使一个具有下列通式的化合物
（其中Z1的定义同上）与具有下列通式的化合物进行反应，
其中X2代表卤原子;R1a′，R2，A，X和Y的定义同上;该方法还包括任意地除去酯残基和/或氨基保护基团;当想获得其盐时，用本身已知的方法，将反应产物转变为盐。
14、制备由下列通式所表示的喹诺酮衍生物及其盐的方法：
其中R1a′代表氢原子或低级烷基;A代表氧或硫原子或N-R3，其中R3为氢原子或氨基保护基团;Q代表-O-，-NH-或-NR16-，其中R16为低级烷基;X为氢或卤原子;Y为氮原子或C-R4，其中R4为氢或卤原子或低级烷基或低级烷氧基;Z为卤原子，或取代或未取代的至少含有一个氮原子作杂原子的杂环。该方法包括使具有下列通式的化合物：
（其中Q的定义同上）与一个具有下列通式的化合物进行反应：
Figure 901018074_IMG12
其中X3代表卤原子;R1a′，A，X，Y和Z的定义同上，该方法还包括从反应生成的化合物上除去苄基基团;并任意地除去酯残基和/或氨基-保护基团;当想获得其盐时，用本身已知的方法，将生成的脱苄基产物转化为盐。
15、制备由下列通式所表示的喹诺酮衍生物及其盐的方法，
Figure 901018074_IMG13
其中R1a′代表氢原子或低级烷基;A代表氧或硫原子或N-R3，其中R3为氢原子或氨基保护基团;Q1代表羟基，低级烷氧基，氨基，芳烷氨基，或单或二-（低级烷基）氨基基团;X为氢或卤原子;Y代表氮原子或C-R4，其中R4为氢或卤原子或低级烷基或低级烷氧基;Z为卤原子或取代或未取代的至少含有一个氮原子作杂原子的杂环。该方法包括使一个具有下列通式的化合物：
（其中Q1的定义同上）与一个具有下列通式的化合物进行反应：
Figure 901018074_IMG14
其中X3代表卤原子;R1a′，A，X，Y及Z的定义同上;该方法还包括任意地除去酯残基和/或氨基保护基;当想获得其盐时，用本身已知的方法将反应产物转变为盐。
16、制备由下列通式所表示的喹诺酮衍生物及其盐的方法：
其中R1a′代表氢原子或低级烷基;R2′代表氢原子或羟基，低级烷氧基，氨基，芳烷氨基，或单或二-（低级烷基）氨基;R4′代表低级烷氧基;A代表氧或硫原子N-R3，其中的R3为氢原子或氨基保护基团;X代表氢或卤原子;Z代表卤原子，或取代的或未取代的至少含有一个氮原子作杂原子的杂环。该方法包括使一个具有下列通式的化合物：
（其中R4′的定义同上）与具下列通式的化合物进行反应，
Figure 901018074_IMG16
其中X4代表卤原子;R1a′，R2′，A，X和Z的定义同上，该方法还包括任意地去除酯残基和/或氨基-保护基团;当想获得其盐时，用本身已知的方法将反应产物转变为盐。
17、制备由下列通式所表示的喹诺酮衍生物及其盐的方法：
Figure 901018074_IMG17
其中R1b代表羧基保护基团;R2代表氢或卤原子或羟基，低级烷氧基，氨基，芳烷氨基，或单或二-（低级烷基）氨基;A代表氧或硫原子或N-R3，其中的R3为氢原子或氨基保护基团;X为氢或卤原子，Y为氮原子或C-R4，其中的R4为氢或卤原子或低级烷基或低级烷氧基;Z为卤原子或一个取代或未取代的至少含有一个氮原子作杂原子的杂环。该方法包括使用一个具有下列通式的化合物
（其中X5代表卤原子，R1b的定义同上）与具有下列通式的化合物进行反应。
其中R2，A，X，Y和Z的定义同上;当想获得其盐时，用本身已知的方法，将反应产物转变为盐。
18、一个包含权利要求1中所述的喹诺酮衍生物及其盐（作为活性成份）的抗菌剂。
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