CN1181011A - 激素避孕法的药物复合制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了一种药物复合制剂,它具有二种在一个包装单位中空间上分隔成批生产的、适于时间上序列口服用药的激素成分,它们分别由一定数量的一日剂量单位所组成,这些剂量单位的药剂形式在包装单位中空间分隔并且可以分别取用,其中,第一种激素成分所含有的复合激素作用物质为一种***制剂和至少足以抑制***的剂量的一种孕激素制剂;第二种激素成分所含有的激素作用物质只有一种***制剂,其中第一种激素成分包括23或24个一日单位,第二种激素成分包括4、3或2个一日单位,在这二种激素成分之间有2个或1个无作用物质的一日单位(安慰剂),或者具有2或1个盲目丸剂日;并且,激素一日单位的和无作用物质一日单位的或者盲目丸剂日的总数等于所希望周期的总天数,但至少28天。该复合制剂用于女性计划生育,允许在每个剂量单位中有尽可能低的***含量并且每个用药周期中还具有较低的总激素含量,具有较高的避孕安全性、较低的卵泡发育发生率、在可靠地避免经间期出血和不希望的副作用的情况下有无可非议的周期控制。
Description
本发明涉及一种药物复合制剂,它具有二种在一个包装单位中空间上分隔成批生产的、适于时间上序列口服用药的激素成份,它们分别由一定数量的一日剂量单位所组成,这些剂量单位的药剂形式在包装单位中空间分隔并且可以分别取用。其中,第一种激素成份所含有的复合激素作用物质为一种***制剂和至少足以抑制***的剂量的一种孕激素制剂于单级或多级的构成中;第二种激素成份所含有的激素作用物质只有一种***制剂。其中第一种激素成份包括23或24个一日单位,第二种激素成份包括4、3或2个一日单位,在这二种激素成份之间有2个或1个无作用物质的一日单位(安慰剂),或者具有2或1个盲目丸剂日;并且,激素一日单位的和无作用物质一日单位的或者盲目丸剂日的总数等于所希望周期的总天数,但至少28天。此外本发明还涉及相应的含有这种复合制剂的包装。
复合制剂形式的口服避孕药自1960年以来已被熟知为所谓的单相制剂。这些制剂由21个含有作用物质的剂量单位和7个无作用物质的片剂或糖衣丸剂所组成。一日剂量单位由***和孕激素所组合而成。在单相制剂中,活性物质的每日用药剂量在每个剂量单位中同样高。如果活性成份的每日用药剂量在各个剂量单位中在用药周期的各个阶段各不相同,则称为多相制剂。特别值得一提的代表为Triquilar(DE-A 23 65 103)。
随着比初始口服避孕药中所含有的孕激素更新更有效的孕激素的发展,每日的孕激素剂量得以不断地减少。每日的***剂量也可以降低,尽管激素避孕药中的***一如既往地大多仍含有乙炔基***。
新的改良的口服避孕药的发展以以下三个观点为基础,即应保障:1)避孕安全性,2)良好的周期控制,即经间期出血的发生率低,3)最少地出现所不希望的副作用。
避孕安全性主要由孕激素成份所保障。其一日剂量至少相当于能抑制***所必要的相关孕激素的界值剂量。在复合制剂中大多被作为孕激素应用的乙炔基***应能提高孕激素的***抑制作用并且尤其能保障周期稳定性。单独应用乙炔基***抑制***所必需的一日剂量为100μg。
含有最新一***激素的复合制剂例如有单相制剂Femovan(DE-PS2546062)或Marvalon(去氧孕烯)(DE-OS 2361120)。剂量单位内含有最新一代的孕激素即孕二烯酮的多相制剂例如有Milvane(EP-0 148 724)。应用这种三相制剂时,在第一阶段大多服用4-6粒糖衣丸剂,其中每粒糖衣丸剂含有小剂量的***和小剂量的孕激素。在4-6粒糖衣丸剂的第二阶段中每个剂量单位含有相等剂量的或者稍许提高但至多提高2倍的剂量的***以及含有相等剂量的或者稍许提高但至多提高1.5倍的剂量的孕激素。在9-11个单位的第三阶段中每粒糖衣丸剂含有相等剂量的或者复又降低但至多降低至起始值的剂量的***以及含有明显提高的但至多提高至起始值3倍的剂量的孕激素。
最近还有推荐多相复合制剂,它可以在28天的周期中延长至24天服用一次含有作用物质的剂量单位。在此,每日的孕激素剂量由第一阶段经第二阶段直至第三阶段提高(EP-A 0 491 415)或者减低(EP-A 0 491 438)。为了达到28天长的周期,接着在第一种情况下服用4个盲目丸剂日、4粒安慰剂或者4个只含有孕激素的剂量单位;或者在第二种情况下4至7个盲目丸剂日或4至7粒安慰剂。
发展新的含有减少的每日激素剂量的口服避孕药的目的在于使流行病学研究中所描述的副作用降至最低。新的流行病学数据表明较低剂量的药剂在心血管的副作用方面倾向于有较好的耐受性。[Thorogood M.,口服避孕药和心血管疾病:流行病学概观;药物流行病学和药物安全性,第2期:3-16页(1993年);Gerstman B B,Piper J M,Tomita D K,Ferguson W J,Stadel B V,Lundin F E;口服避孕***剂量和深部静脉血栓栓塞性疾病的危险性,美国流行病学杂志(Am J E),133期,第1卷,32-36页(1991年);Lidegaard O,口服避孕法和脑血栓栓塞性疾病发作的危险性:病例对照研究的结果;BMJ,306期,956-63页(1993年);Vessey M,Mant D,Smith A,Yeates D.,口服避孕药和静脉血栓栓塞:大量前瞻性研究的结果;NMJ,292期,(1986年);Mishell DR,口服避孕法:过去、现在和将来的观点;国际生育杂志(Int J Fertil),36增刊,7-18页(1991年)]。
据认为:每日***剂量的大小和心血管并发症的发生率相关联。
目前含有最低剂量***的药剂为Mercilon,已进入市场,它于每个一日剂量单位中含有20μg乙炔基***和150μg去氧孕烯,用药21天接着有7天不服丸剂的间歇。与含有较高剂量***的药剂相比较,该药剂的周期控制较预期的差。此外还另有一个具有临床意义的问题,即在多个研究中一致性地观察到含有20μg乙炔基***的药剂具有轻微的卵巢抑制作用。明显可见在此很低的***剂量下在许多妇女中出现卵泡的成熟,它们可以通过超声波检查以及激素检查证实[Lunell N O,Carstroem K,Zador G,用一种含有20μg乙炔基***和250μg去氧孕烯的复合口服避孕药抑制***;Acta Obstet Gynecol Scand Suppl.88:17-21页(1979年);MallHaefeli M,Werner-Zodrow I,Huber PR,在特别兼顾卵泡功能的情况下应用Mercilon和Marvelon的临床经验;妇产科学,51版35-38页,Georg Thieme出版社,斯图加特-纽约(1991年);Strobel E,应用口服避孕药的治疗方法;高等医学(Fortschr.Med.)110 Jg.20期(1992年);致编辑者的信,避孕法45期:519-521页(1992年);TeichmannAT,BrillK,减低OCs中乙炔基***的剂量是否有卵泡抑制和周期控制的危险?摘要汇编,第八届人类生育国际学术会议,巴厘岛,印度尼西亚(1993年)]。
还有说明其它的药剂,它们含有一种***和孕激素的作用物质并且通常以每个剂量单位中相等的剂量用药21天以上,在服用含有***和孕激素的作用物质的剂量单位之前先服用仅仅含有***的剂量单位(Ijerman,US-A 3,502,772;Pasquale,US-A 4,921,843;Kuhl等,EP-A 0 499348)。在应用这些药剂时,在用药的开始的第一个周期日(Kuhl)或者最早第二个周期日(Pasquale)即已开始服用只含有***作用物质的剂量单位,并且其剂量低于***成份的***抑制剂量,由此可以出现卵泡发育。卵泡发育致使穿破性***(Chowdhury等,由于漏失低剂量的复合口服避孕丸剂致使妇女“逸出”***,避孕方法,22期:241-247页,1980年;Molloy B.G.等,“漏失丸剂”妊娠:现实还是虚构?大不列颠医学杂志,290期,1474-1475页,1985年)。避孕保护因此而产生疑问。尤其是当服药中遗漏20μg乙炔基***制剂时妊娠的危险性便较高。
本发明的任务是:制备一种可以使用的复合制剂,它于每个剂量单位中含有尽可能低量的***同时于每个用药周期中又含有较低的总激素含量,在达到避孕安全性高的同时使卵泡发育的发生率尽可能地低,在可靠地避免经间期出血如穿破性出血和“点滴”以及尽可能少出现经闭的情况下达到无可非议的周期控制,并且避免所不希望的副作用。
通过制备本文前面所说明的双相复合制剂而解决了这一任务,在该双相复合制剂中在第一种和第二种激素成份之间有2个或1个无作用物质的一日单位(安慰剂)或者指示有2个或1个盲目丸剂日。
在第一阶段,从第一个周期日开始每天服用一个含有***与孕激素成份的剂量单位共23或24天。接着这23或24个一日剂量单位之后服用2个或1个无作用物质的一日单位或者指示2个或1个盲目丸剂日。接着开始第二阶段,即在优选包括28天为一周期的剩余时间内服用***共4、3或2天。
第一个既含有***又含有孕激素的阶段也可以按照专业人员所熟知的方式组建成多个阶段。
服用本发明的复合制剂时,在第一个用药周期即已抑制了占优势卵泡的募集现象的发生率,这种现象在自发周期中在***的头6天时出现。因此,应用本发明的复合制剂时在第一个服药周期即可以抑制卵泡发育从而避免穿破性***,并因此而提高避孕安全性。
它对服药遗漏时尤其有非常重要的意义,尤其是当应用含有较低一日剂量的乙炔基***的激素避孕药时。因为服用丸剂的妇女中25%会出现服药遗漏(遗漏剂量单位或者在延长每日服用二个剂量单位之间的间隔超过24小时以上)(Finlay I.G.,Scott M.B.G.:在一个内部城市实践中服用避孕丸剂的模式。Br.Med.J.1986年,293期:601-602页),所以如果应用本发明的复合制剂作为***抑制药物可以提高避孕安全性。尤其是在较低剂量的制剂时。
如果将含有***和孕激素的剂量单位的数目超过通常的21天提高至23或24天,则可以明显缩短无丸剂的时间间隔,传统的复合制剂例如在一个正常的***中会选择卵泡并因此出现卵泡发育和内原性***的产生增多。这些卵泡正如以上所述能导致穿破性***。尤其是当服药遗漏时更常出现这种穿破性***。
接着服用2个或1个无激素的一日单位和应用2个或1个盲目丸剂日,以及之后的阶段中共4、3或2天每日服用只含有***成份作为激素作用物质的剂量单位,这些可以保证中断出血并且与常用的较低剂量的药剂相比较在之后的用药周期中经间期出血率减小。
按照本发明的优选实施方式,由以下化合物组选出第一种激素成份的***
17β-***,
乙炔基***和
17β-***戊酸酯和由以下化合物组选出孕激素
孕二烯酮,
左炔诺孕酮,
去氧孕烯,
3-酮去氧孕烯,
Drospironenon,
环丙孕酮醋酸酯,
诺孕酯和
炔诺酮以及由以下化合物组选出第二种激素成份的***
17β-***,
乙炔基***和
17β-***戊酸酯。
按照本发明另一种优选的方式是:第一种激素成份的***的每个一日剂量单位的剂量为
1.0-6.0mg 17β-***,
0.015-0.025mg乙炔基***
1.0-4.0mg 17β-***戊酸酯和孕激素的每个一日剂量单位的剂量为
0.05-0.075mg孕二烯酮,
0.05-0.125mg左炔诺孕酮,
0.06-0.15mg去氧孕烯,
0.06-0.15mg 3-酮去氧孕烯,
1.0-3.0mg Drospironenon,
1.0-2.0mg环丙孕酮醋酸酯,
0.2-0.3mg诺孕酯,
0.35-0.75mg炔诺酮。
第二种激素成份所含有***的每个一日剂量单位的优选剂量为
1.0-6.0mg 17β-***,
0.002-0.04mg乙炔基***
1.0-4.0mg 17β-***戊酸酯
按照本发明尤其优选的实施方式中,第二种激素成份所含有的***为乙炔基***,其每个一日剂量单位的剂量为0.01-0.015mg。
按照本发明的一种制剂总共包含优选28个激素一日单位。
作为第一种和第二种激素成份中的***首先考虑乙炔基***。
在所列举的作为第二种激素成份的孕激素中首推孕二烯酮;左炔诺孕酮也为优选的。
17β-***戊酸酯可以作为***包含在第一种以及第二种激素成份中,在此只是作为这种17β-***酯的一个可能性的代表被列举出来;其它类似的激素酯也可以作为***成份应用于本发明的范围内。
以下实施例可以进一步说明本发明:实施例:天数 1 2 3 4 5 6 7组合 C C C C C C C天数 8 9 10 11 12 13 14组合 C C C C C C C天数 15 16 17 18 19 20 21组合 C C C C C C C天数 22 23 24 25 26 27 28组合 C C C P P E E 实施例1
C C P P E E E 实施例2
C C C P E E E 实施例3
C C P E E E E 实施例4天数=***的天数,第1天为出血的第一天C=***和孕激素的复合(=第一种激素成份)E=***(=第二种激素成份)P=安慰剂或显示一个盲目丸剂日。
剂量单位的剂型构成按照常规应用制备含有***/孕激素以及只含***的片剂、丸剂、糖衣丸剂等所熟知的佐剂。
无作用物质的一日单位仅仅由佐剂构型。替代2个或1个无作用物质的一日单位的方法有:在本发明的复合制剂中还可以含有一些指示,它们给(应用者)以信号:第一种激素成份的服用之后应该是间歇2天或者1天不服用任何剂量单位,之后继续服用4、3或2天的第二种激素成份。
本发明的复合制剂用于妇女接受避孕,方法是:从某一***的当天(月经血的第一天)开始应用第一种激素成份的一日剂量单位共23或24天,接着为2天或1天的激素间歇,然后是4天、3天或2天仅仅含有***(E)的一日剂量单位,但总共至少28天的用药周期。用这种复合制剂可以达到明显的卵巢抑制而常常无卵泡成熟,在每个用药周期中应用较低的***一日剂量、较低的总***剂量以及较低的总激素剂量而达到优异的周期控制。
这种通常用药28天以上的本发明的复合制剂(***抑制药物)与迄今所说明的制剂相比较具有其优点,尤其是乙炔基***的一日剂量低于30μg和具有较长不服用丸剂的间隔的那些制剂,它们具有以下特征:1.应用者的卵泡发育的发生率明显降低。这意味着穿破性***的危险性低,因此具有较高的避孕安全性尤其是在服药遗漏时。2.通过延长至23或24天服用复合制剂,在第一个周期即已抑制占优势卵泡的募集现象。3.服用23或24天复合制剂剂量,以及2天或1天的间歇,接着服用4、3或2天一日剂量单位的***,结果可以明显改善周期控制并降低副作用如月经期前综合症的头疼的发生率。4.由于明显波动的内原性***水平所引起的其它临床症状,例如***紧涨,通过明显增强的卵泡抑制同样地明显降低。5.有较好的周期控制,并且由第一个用药周期开始。通过用药23或24天剂量单位的复合制剂后和在服用4、3或2天的***剂量单位之前接着1天或2天的用药间歇,即已保障了可靠的中断出血以及降低了经闭的发生率。6.改善的周期控制和很小的经闭发生率致使较高的顺应性。
用于制备本发明复合制剂的***和孕激素的剂型构型完全类同于已知的具有21天服用作用物质时间的传统口服避孕药例如Femovan(乙炔基***/孕二烯酮)或Microgynon(乙炔基***/去氧孕烯)。仅仅含有***的剂量单位的剂型构型方法也完全类同于已知的可以购得的口服应用的含***的药剂例如ProgynonC。
含有本发明复合制剂的包装方法同样地类同于已知的市面上可以购得的口服避孕药,不同的是:23或24个这种剂量单位代替了含有活性成份的通常的21个剂量单位,其形式为:2或1个无作用物质的一日单位或者2个或1个提示的盲目丸剂日,接着4、3或2个仅仅含有***的剂量单位。本发明复合制剂的包装形式一般为传统的泡罩剂型,当然也可以考虑其它的适于这一目的的已知包装形式。
为了确定乙炔基***和17β-***的当量剂量以及各种孕激素如孕二烯酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯和3-酮去氧孕烯的当量剂量可以参见EP-A-0 253 607中的说明。确定各种孕激素作用物质的剂量当量的其它细节例如可以参见“剂量发现中的问题:性激素”;F.Neumann等的“药物研究”27期,2a,296-318页(1977年)以及“激素避孕方法的现代发展”;H.Kuhl的“妇科学”25版:231-240页(1992年)。
Claims (6)
1.一种药物复合制剂,它具有二种在一个包装单位中空间上分隔成批生产的、适于时间上序列口服用药的激素成份,它们分别由一定数量的一日剂量单位所组成,这些剂量单位的药剂形式在包装单位中空间分隔并且可以分别取用,其中,第一种激素成份所含有的复合激素作用物质为一种***制剂和至少足以抑制***的剂量的一种孕激素制剂于单级或多级的构成中;第二种激素成份所含有的激素作用物质只有一种***制剂,其中第一种激素成份包括23或24个一日单位,第二种激素成份包括4、3或2个一日单位,在这二种激素成份之间有2个或1个无作用物质的一日单位(安慰剂),或者具有2或1个盲目丸剂日;并且,激素一日单位的总数等于所希望周期的总天数,但至少28天。
2.按照权利要求1的复合制剂,其特征为:由以下化合物组选出第一种激素成份的***
17β-***,
乙炔基***和
17β-***戊酸酯和由以下化合物组选出孕激素
孕二烯酮,
左炔诺孕酮,
去氧孕烯,
3-酮去氧孕烯,
Drospironenon,
环丙孕酮醋酸酯,
诺孕酯和
炔诺酮以及由以下化合物组选出第二种激素成份的***
17β-***,
乙炔基***和
17β-***戊酸酯。
3.按照权利要求2的复合制剂,其特征为:第一种激素成份中***的每个一日剂量单位的剂量为
1.0-6.0mg 17β-***,
0.015-0.025mg乙炔基***
1.0-4.0mg 17β-***戊酸酯孕激素的每个一日剂量单位的剂量为
0.05-0.075mg孕二烯酮,
0.05-0.125mg左炔诺孕酮,
0.06-0.15mg去氧孕烯,
0.06-0.15mg 3-酮去氧孕烯,
1.0-3.0mg Drospironenon,
1.0-2.0mg环丙孕酮醋酸酯,
0.2-0.3mg诺孕酯,
0.35-0.75mg炔诺酮。
4.按照权利要求2或3的复合制剂,其特征为:第二种激素成份所含有的每个一日剂量单位的优选剂量为
1.0-6.0mg 17β-***,
0.002-0.04mg乙炔基***
1.0-4.0mg 17β-***戊酸酯。
5.按照权利要求4的复合制剂,其特征为:第二种激素成份的每个一日剂量单位中含有乙炔基***的剂量为0.01-0.015mg。
6.按照以上权利要求的复合制剂,其特征为:激素一日单位和无作用物质的一日单位或者盲目丸剂日的总数为28天。
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