DE10100911A1 - Verfahren zur Hormonersatztherapie und dessen Darreichungsform - Google Patents

Verfahren zur Hormonersatztherapie und dessen Darreichungsform

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Abstract

Verfahren zur Hormonersatztherapie, bei dem zumindest in der etablierten Postmenopause dauerhaft und kontinuierlich pro Tag eine Tageseinheit mit mindestens einer Hormonkomponente, nämlich mit mindestens einem Estrogen (E) und/oder mindestens einem Gestagen (G), verabreicht wird, dadurch gekennzeichnet, daß in mindestens einem der dauerhaften Verabreichung von Hormon-Tageseinheiten vorangehenden Einnahmeabschnitt eine Einnahmepause (P) vorgesehen ist, in der entweder keine Tageseinheiten oder Placebos oder Tageseinheiten mit einem wesentlich geringeren Estrogen- und/oder Gestagengehalt als während der dauerhaften Verabreichung der Hormon-Tageseinheiten in der etablierten Postmenopause und während der Einnahmephase(n) des vorgenannten Einnahmeabschnittes verabreicht werden sowie Darreichungsform zur Hormontherapie.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Hormonersatztherapie, bei dem zumindest in der etablierten Postmenopause dauerhaft und kontinuierlich pro Tag eine Tageseinheit mit minde­ stens einer Hormonkomponente, nämlich mit mindestens einem Estrogen (E) und/oder min­ destens einem Gestagen (G), verabreicht wird, sowie eine Darreichungsform zu dessen Durchführung, mit einer Vielzahl von Verpackungseinheiten, von denen mindestens eine mindestens einen Satz von zumindest in der etablierten Postmenopause kontinuierlich zu ver­ abreichenden Hormon-Tageseinheiten, jeweils mit einem Gehalt von mindestens einer Hor­ monkomponente, nämlich mindestens einem Estrogen (E) und/oder mindestens einem Gesta­ gen (G) aufweist.
Bei bisher bekannten Hormonersatztherapien für Frauen wird ein Estrogen allein, ein Gesta­ gen allein oder eine Kombination von einem Estrogen und einem Gestagen sequentiell, konti­ nuierlich-sequentiell oder kontinuierlich eingenommen. Für die genauere Beschreibung der bekannten Regimes läßt sich folgende Notation benutzen:
Ein "E" bezeichnet ein beliebiges Estrogen in vorgegebener Dosis; der Buchstabe "E" ist also ein Platzhalter für Angaben wie "2 mg E2" oder "1 mg EE2", wobei diese Angaben eventuell zur besseren Übersichtlichkeit in runde Klammern gesetzt werden.
Ein "G" bezeichnet ein beliebiges Gestagen in vorgegebener Dosis; der Buchstabe "G" ist also ein Platzhalter für An­ gaben wie "1 mg CPA" oder "0,1 mg LNG", wobei auch solche Angaben eventuell in runde Klammern gesetzt werden.
Wenn ein Estrogen bzw. Gestagen an n - m + 1 aufeinanderfolgenden Tagen eingenommen werden soll, so wird dies mit "E[m - n] bzw. "G[m - n]" notiert. Beispielsweise bezeichnet "E[1-21]" die Einnahme eines hier nicht näher spezifizierten Estrogens einer vorgegebenen Dosis über 21 aufeinanderfolgende Tage; "(1 mg CPA)[21 -28]" bezeichnet die Einnahme von täglich 1 mg Cypoteronacetat (CPA) über 8 aufeinanderfolgende Tage.
Ein einnahmefreier Zeitraum von n - m + 1 aufeinanderfolgenden Tagen wird mit "P[m - n]" notiert; dies gilt auch für die Einnahme eines Placebos. Wenn ein Estrogen und ein Gestagen gleichzeitig eingenommen werden, wird dies mit überlappenden Zeiträumen notiert. So be­ deutet der Ausdruck "E[1-21]G[12-21]", daß an 11 aufeinanderfolgenden Tagen ein Estrogen allein und an den darauf folgenden 10 Tagen ein Estrogen und ein Gestagen gleichzeitig ein­ genommen werden. Zuletzt sei noch vereinbart, daß der erste Tag einer Hormonersatztherapie stets mit "1" bezeichnet wird.
Die vorstehend angegebene Notation beschreibt ein Regime eindeutig. Für ein gegebenes Re­ gime gibt es jedoch verschiedene Schreibweisen. So kann die Einnahme eines Estrogens über einen Zeitraum von 28 aufeinanderfolgenden Tagen sowohl mit E[1-28] als auch mit E[1-14]E[15-28] notiert werden.
In vorgenannter Notation lassen sich bisher entwickelte Regimes wie folgt beschreiben:
Eine sequentielle Estrogen-Monotherapie läßt sich in ausführlicher Notation als E[1-21]P[22-­ 28]E[29-49]P[50-56]E[57-77]P[78-84]. . . und in abgekürzter Notation mit {E[1-21]P[22-28]} angeben.
Eine kontinuierliche Estrogen-Monotherapie läßt sich in ausführlicher Notation mit E[1-­ 28]E[29-56]E[57-84]. . . und in abgekürzter Notation mit {E[1-28]} beschreiben.
Die bekannte, kontinuierliche Gestagen-Monotherapie läßt sich in ausführlicher Notation mit G[1-28]G[29-56]G[57-84]. . . und in abgekürzter Notation mit {G[1-28]} beschreiben.
Die bekannte, sequentielle Kombinationstherapie läßt sich in ausführlicher Notation mit E[1-­ 21]G[12-21]P[22-28]E[29-49]G[40-49]P[50-56]. . . angeben, während die abgekürzte Notation die Beschreibung als {E[1-21]G[12-21]P[22-28]} ergibt.
Sequentiell-kontinuierliche Kombinationstherapien, bei denen die tägliche Dosis von E' nied­ riger als die tägliche Dosis von E ist, lassen sich in ausführlicher Notation mit E[1-21]G[12-21]E[22-28]E[29-49]G[40-49]E[50-56]. . . und in abgekürzter Notation mit {E[1-21]G[12-­ 21]E[22-28]} bzw. E[1-21]G[12-21]E'[22-28]E[29-49]G[40-49]E'[50-56]. . . und in abgekürz­ ter Notation mit {E[1-21]G[12-21]E'[22-28]} angeben.
Schließlich läßt sich eine kontinuierliche Kombinationstherapie in ausführlicher Notation mit E[1-28]G[1-28]E[29-56]G[29-56]E[57-84]G[57-84]. . . beschreiben, wobei die abgekürzte Notation {E[1-28]G[1-28]} ergibt.
Zu beachten ist, daß in der Terminologie dieses Patentes eine Einnahmepause nicht nur dann vorliegt, wenn keine Hormon-Tageseinheit oder ein Placebo verabreicht werden, sondern auch dann, wenn Hormon-Tageseinheiten mit wesentlich geringerer Estrogen- und/oder Gestagendosis als in den Einnahmephasen vorgesehen sind.
Weiterhin werden im folgenden und insgesamt in diesem Patent folgende Abkürzungsregeln verwendet:
Eine sich wiederholende Folge von Einnahmephasen oder Einnahmephasen und Einnahmepausen heißt Einnahmeabschnitt; dessen Folgeglieder werden Einnahmezyklen ge­ nannt. Einnahmeabschnitte können durch geschweifte Klammern dargestellt werden, zwi­ schen denen der erste Einnahmezyklus steht. Damit kann beispielsweise das Regime E[1-­ 21]P[22-28]E[29-49]P[50-56]E[57-77]P[78-84]. . ., welches aus nur einem Einnahmeabschnitt besteht, auch mit {E[1-21]P[22-28]} notiert werden. Der Ausdruck {E[1-21]P[22-28]} steht also für eine beliebig lange Folge von achtundzwanzigtägigen Zeiträumen, wobei in den je­ weils ersten 21 Tagen ein Estrogen eingenommen wird, denen sich eine siebentägige Einnah­ mepause anschließt. Eine feste Anzahl von Folgegliedern/Einnahmezyklen r wird notiert, in­ dem r dem Ausdruck vorangestellt wird. Der Ausdruck 2{E[1-21]} ist also eine Abkürzung für den Ausdruck E[1-21]E[22-42].
Ein aus mehreren Einnahmeabschnitten bestehendes Regime wird notiert, in dem die Ein­ nahmeabschnitte hintereinander geschrieben werden. Der Ausdruck 2{E[1-21]P[22-28]} 1{E1-42]P[43-49]} ist also eine Abkürzung für das Regime E[1-21]P[22-28]E[29-49]P[50-56]E57-­ 98]P[99-105].
Die bisher bekannten Einnahmeregimes haben sich zumindest teilweise durchaus bewährt; allerdings treten in der Perimenopause häufig irreguläre Blutungen auf, wobei die Länge der Zyklen einer Frau deutlich variabler wird. Sie kann einmal auf weniger als 20 Tage zurückge­ hen, aber durchaus auf über 40 Tage anwachsen. Weiterhin kann die Anzahl der Zwischen­ blutungen zunehmen, wobei sich die Blutungsintensität verstärken kann. In dieser Zeit treten auch die ersten klimakterischen Beschwerden auf.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, das eingangs genannte Verfahren und die eingangs genannte Darreichungsform dahingehend zu verbessern, daß sich insbesondere in der Perime­ nopause eine Zyklusstabilisierung bei gleichzeitiger Minderung der klimakterischen Be­ schwerden erzielen läßt.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe in Weiterbildung des gattungsgemäßen Verfahrens da­ durch gelöst, daß in mindestens einem der dauerhaften Verabreichung von Hormon- Tageseinheiten vorangehenden Einnahmeabschnitt eine Einnahmepause (P) vorgesehen ist, in der entweder keine Tageseinheiten oder Placebos oder Tageseinheiten mit einem wesentlich geringeren Estrogen- und/oder Gestagengehalt als während der dauerhaften Verabreichung der Hormon-Tageseinheiten in der etablierten Postmenopause und während der Einnahme­ phase(n) des vorgenannten Einnahmeabschnittes verabreicht werden.
Dabei kann vorgesehen sein, daß der dauerhaften Verabreichung von Hormon-Tageseinheiten mindestens zwei Einnahmeabschnitte vorgeschaltet sind, in denen die Einnahmephasen von Einnahmeabschnitt zu Einnahmeabschnitt sukzessive verlängert werden.
Auch kann vorgesehen sein, daß der dauerhaften Verabreichung von Hormontageseinheiten drei Einnahmeabschnitte vorgeschaltet sind, in denen die Einnahmephasen von Einnahmeab­ schnitt zu Einnahmeabschnitt sukzessive verlängert werden.
Weiterhin kann vorgesehen sein, daß jeder der dauerhaften Verabreichung von Hormontage­ seinheiten vorangehenden Einnahmeabschnitte aus höchstens zwei Einnahmezyklen mit je­ weils einer Einnahmephase und jeweils einer Einnahmepause besteht.
Des weiteren kann vorgesehen sein, daß im wesentlichen ab Beginn der Perimenopause in einer Vielzahl von in zeitlich im wesentlichen unbegrenzter, ggf. mehrjähriger Abfolge anein­ ander anschließenden Einnahmeabschnitten, jeweils aus mindestens einem Einnahmezyklus mit einer mehrtägigen, innerhalb des betreffenden Einnahmeabschnittes in der Dauer kon­ stanten Einnahmephase und einer mehrtägigen Einnahmepause bestehend, in der/den (jewei­ ligen) Einnahmephase(n) pro Tag eine Tageseinheit mit mindestens einer Hormonkompo­ nente, nämlich mindestens einem Estrogen und/oder mindestens einem Gestagen, und in der/den (jeweiligen) Einnahmepause(n) entweder von jedweder Hormonkomponente freie Placebos oder aber Tageseinheiten mit wesentlich geringerem Hormongehalt als während der Einnahmephase(n) verabreicht werden oder aber die jeweilige Einnahmepause gänzlich ver­ abreichungsfrei bleibt und die Dauer der Einnahmephase(n) mindestens 20 Tage, vorzugswei­ se mindestens 21 Tage, beträgt, wobei in der Perimenopause nur ein Einnahmeabschnitt vor­ gesehen ist; daß von einem Zeitpunkt vor dem (vermutlichen) Ende der Perimenopause bis in die Postmenopause hinein in einer Übergangsphase die Einnahmephasen sukzessive verlän­ gert werden; daß mit der dauerhaften Verabreichung der Hormon-Tageseinheiten bei fort­ schreitender Postmenopause begonnen wird; und daß in der etablierten Postmenopause nur ein Einnahmeabschnitt vorgesehen ist.
Weiterhin kann vorgesehen sein, daß die Hormonersatztherapie während der Perimenopause nach dem Einnahmeschema {E[1-a]P[d-e]} erfolgt, wobei [1-a] eine Einnahmephase mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Gehalt an mindestens einem Estrogen (E) [d-e] eine Einnahmepause, in der entweder keine Tageseinheiten oder Placebos (P) oder Tage­ seinheiten mit wesentlich geringerem Hormongehalt als während der Einnahmephase(n) ver­ abreicht werden, bedeuten und a, d und e ganze Zahlen sind, für die gilt: a ist ungefähr gleich 21; d ist um 1 größer als a; und e ist größer oder gleich d.
Es kann auch vorgesehen sein, daß die Hormonersatztherapie während der Perimenopause nach dem Einnahmeschema {G[1-a]P[d-e]} erfolgt, wobei [1-a] eine Einnahmephase mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Gehalt an mindestens einem Gestagen (G) und [d-e] eine Einnahmepause, in der entweder keine Tageseinheiten oder Placebos (P) oder Tageseinheiten mit wesentlich geringerem Hormongehalt als während der Einnahmephase(n) verabreicht werden, bedeuten und a, d und e ganze Zahlen sind, für die gilt: a ist ungefähr gleich 21; d ist um 1 größer als a; und e ist größer oder gleich d.
Auch kann vorgesehen sein, daß die Hormonersatztherapie während der Perimenopause nach dem Einnahmeschema {E[1-a]G[b-c]P[d-e]} erfolgt, wobei [1-a] eine Einnahmephase mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Gehalt an mindestens einem Estrogen (E), [b-c] eine Einnahmephase mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Gehalt an minde­ stens einem Gestagen (G) und [d-e] eine Einnahmepause, in der entweder keine Tageseinhei­ ten oder Placebos (P) oder Tageseinheiten mit wesentlich geringerem Hormongehalt als wäh­ rend der Einnahmephase(n) verabreicht werden, bedeuten und a, b, c, d und e ganze Zahlen sind, für die gilt: a und c sind ungefähr gleich 21, aber nicht unbedingt gleich; b ist größer oder gleich 1, höchstens um 1 größer als a und kleiner oder gleich c; d ist das um 1 erhöhte Maximum von a und c; und e ist größer oder gleich d.
Weiterhin kann vorgesehen sein, daß die Hormonverabreichung während der Übergangsphase nach dem Schema {E[1-a1]P[d1-e1]}{E[1-a2]P[d2-e2]}. . .{E[1-ak]P[dk-ek]} erfolgt, wobei [1-a1], [1-a2] und [1-ak] Einnahmephasen mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Ge­ halt an mindestens einem Estrogen (E) und [d1-e1], [d2-e2] und [dk-ek] Einnahmepausen, in denen entweder keine Tageseinheiten oder Placebos (P) oder Tageseinheiten mit wesentlich geringerem Hormongehalt als während der Einnahmephase(n) bezeichnet werden, bedeuten und ai, di und ei ganze Zahlen sind, für die gilt: ai ist kleiner oder gleich aj, wenn i kleiner als j ist; di ist um 1 größer als ai; und ei ist größer oder gleich di, mit i, j = 1, 2. . ., k, und k größer oder gleich 1.
Auch kann vorgesehen sein, daß die Hormonverabreichung während der Übergangsphase nach dem Schema {G[1-a1]P[d1 -e1]}{G[1-a2]P[d2-e2]}. . .{G[1-ak]P[dk-ek]} erfolgt, wobei [1-a1], [1-a2] und [1-ak] Einnahmephasen mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Ge­ halt an mindestens einem Gestagen (G) und [d1-e1], [d2-d2] und [dk-dk], Einnahmepausen, in denen entweder keine Tageseinheiten oder Placebos (P) oder Tageseinheiten mit wesentlich geringerem Hormongehalt als während der Einnahmephase(n) verabreicht werden, bedeuten und ai, di und ei ganze Zahlen sind, für die gilt: ai ist kleiner oder gleich aj, wenn i kleiner als j ist; di ist um 1 größer als ai; und ei ist größer oder gleich di, mit i, j = 1, 2. . ., k, und k größer oder gleich 1.
Des weiteren kann vorgesehen sein, daß die Hormonverabreichung während der Übergangs­ phase nach dem Schema {E[1-a1]G[b1-c1]P[d1-e1]}{E[1-a2]G[b2-c2]P[d2-e2]}. . .{E[1-ak]G[bk-ck] P[dk-ek]} erfolgt, wobei [1-a1], [1-a2], . . ., [1-ak] Einnahmephasen mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Gehalt an mindestens einem Estrogen (E), [b1-c1], [b2-c2], . . ., [bk-ck] Einnahmephasen mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Gehalt an mindestens einem Gestagen (G) und [d1-e1] [d2-e2], . . ., [dk-ek] Einnahmepausen, in denen entweder keine Tageseinheiten oder Placebos (P) oder Tageseinheiten mit wesentlich geringerem Hormonge­ halt als während der Einnahmephase(n) verabreicht werden, bedeuten und ai, bi, ci, di und ei ganze Zahlen sind, für die gilt: ai ist kleiner oder gleich aj, wenn i kleiner als j ist; ai ist unge­ fähr gleich ci; bi ist höchstens um 1 größer als ai; der Zeitraum bi-ci ist mindestens halb so lang wie, typischerweise aber nicht wesentlich kürzer als, der Zeitraum 1-ai, di ist das um 1 erhöhte Maximum von ai, und ci; und ei ist eine ganze Zahl größer als gleich di, mit i, j = 1, 2. . ., k, und k größer oder gleich 1.
Auch kann vorgesehen sein, daß die Hormonverabreichung während der Postmenopause nach dem Schema {E[1-a]} erfolgt, wobei [1-a] eine Einnahmephase mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Gehalt an mindestens einem Estrogen (E) bedeutet und a eine beliebi­ ge ganze Zahl größer oder gleich 1 ist.
Weiterhin kann vorgesehen sein, daß die Hormonverabreichung während der Postmenopause nach dem Schema {G[1-a]} erfolgt, wobei [1-a] eine Einnahmephase mit Hormon- Tageseinheiten mit einem vorggebbaren Gehalt an mindestens einem Gestagen (G) bedeutet und a eine beliebige ganze Zahl größer oder gleich 1 ist.
Schließlich kann vorgesehen sein, daß die Hormonverabreichung während der Postmenopause nach dem Schema {E[1-a]G[1-a]} erfolgt, wobei [1-a] eine Einnahmephase mit Hormon- Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Gehalt an mindestens einem Estrogen (E) und [1-a] eine Einnahmephase mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorggebbaren Gehalt an minde­ stens einem Gestagen (G) bedeuten und a eine beliebige ganze Zahl größer oder gleich 1 ist.
Die erfindungsgemäße Darreichungsform zeichnet sich dadurch aus, daß mindestens eine der Verpackungseinheiten mindestens einen Satz von innerhalb eines der dauerhaften Hormon- Verabreichung vorangehenden Einnahmeabschnittes mit mindestens einer Einnahmephase und mindestens einer Einnahmepause, die einen Einnahmezyklus bilden, zu verabreichenden Tageseinheiten aufweist, welche eine der Dauer der Einnahmephase(n) entsprechende Anzahl von Hormon-Tageseinheiten sowie ggf. eine der Dauer der Einnahmepause(n) entsprechende Anzahl von Placebos oder Tageseinheiten mit wesentlich geringerem Hormongehalt als bei den in der Einnahmephase(n) zu verabreichenden Hormon-Tageseinheiten umfassen.
Dabei kann vorgesehen sein, daß mindestens drei Verpackungseinheiten vorgesehen sind, von denen eine erste zumindest einen Satz von zumindest in der etablierten Postmenopause kon­ tinuierlich zu verabreichenden Hormon-Tageseinheiten und eine zweite mindestens zwei Sät­ ze von in dem/den der dauerhaften Hormonverabreichung vorangehenden Einnahmeab­ schnitt(en) zu verabreichenden Tageseinheiten aufweisen, wobei die Dauer der Einnahmepha­ sen in den vorgenannten Einnahmeabschnitten von Einnahmeabschnitt zu Einnahmeabschnitt sukzessive zunimmt.
Weiterhin kann vorgesehen sein, daß die zweite der Verpackungseinheiten mindestens drei Sätze von vor der kontinuierlichen Hormonverabreichung liegenden Einnahmeabschnitten entsprechenden Tageseinheiten aufweist.
Auch kann vorgesehen sein, daß jeder Satz von Tageseinheiten, die vor der kontinuierlichen Hormonverabreichung liegenden Einnahmeabschnitten entsprechen, höchstens zwei Einnah­ mezyklen entsprechende Tageseinheiten umfaßt.
Des weiteren kann eine Darreichungsform vorgesehen sein, die gekennzeichnet ist durch eine Vielzahl von Verpackungseinheiten, die mindestens einen Satz von während der Perimeno­ pause, mindestens einen Satz von während der Übergangsphase und mindestens einen Satz von während der Postmenopause zu verabreichenden Tageseinheiten aufweisen.
Weiterhin kann vorgesehen sein, daß die Hormonersatztherapie während der Perimenopause nach dem Einnahmeschema {E[1-a]P[d-e]} erfolgt, wobei [1-a] eine Einnahmephase mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Gehalt an mindestens einem Estrogen (E) [d-­ e] (==) eine Einnahmepause, in der entweder keine Tageseinheiten oder Placebos (P) oder Tageseinheiten mit wesentlich geringerem Hormongehalt als während der Einnahmephase(n) verabreicht werden, bedeuten, und a, d und e ganze Zahlen sind, für die gilt: a ist ungefähr gleich 21; d ist um 1 größer als a, und e ist größer oder gleich d.
Auch kann vorgesehen sein, daß die Hormonersatztherapie während der Perimenopause nach dem Einnahmeschema {G[1-a]P[d-e]} erfolgt, wobei [1-a] eine Einnahmephase mit Hormon- Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Gehalt an mindestens einem Gestagen (G) und [d-e] eine Einnahmepause, in der entweder keine Tageseinheiten oder Placebos (P) oder Tagesein­ heiten mit wesentlich geringerem Hormongehalt als während der Einnahmephase(n) verab­ reicht werden, bedeuten und a, d und e ganze Zahlen sind, für die gilt: a ist ungefähr gleich 21; d ist um 1 größer als ai und e ist größer oder gleich d.
Weiterhin kann vorgesehen sein, daß die Hormonersatztherapie während der Perimenopause nach dem Einnahmeschema {E[1-a]G[b-c]P[d-e]} erfolgt, wobei [1-a] eine Einnahmephase mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Gehalt an mindestens einem Estrogen (E), [b-c] eine Einnahmephase mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Gehalt an mindestens einem Gestagen (G) und [d-e] eine Einnahmepause, in der entweder keine Tage­ seinheiten oder Placebos (P) oder Tageseinheiten mit wesentlich geringerem Hormongehalt als während der Einnahmephase(n) verabreicht werden, bedeuten und a, b, c, d und e ganze Zahlen sind, für die gilt: a und c sind ungefähr gleich 21, aber nicht unbedingt gleich; b ist größer oder gleich 1, höchstens um 1 größer als a und kleiner oder gleich c; d ist das um 1 erhöhte Maximum von a und c; und e ist größer oder gleich d.
Auch kann vorgesehen sein, daß die Hormonverabreichung während der Übergangsphase nach dem Schema {E[1-a1]P[d1-e1]}{E[1-a2]P[d2-e2]}. . .{E[1-ak]P[dk-ek]} erfolgt, wobei [1-a1], [1-a2] und [1-ak] Einnahmephasen mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Ge­ halt an mindestens einem Estrogen (E) und [d1-e1], [d2-e2] und [dk-ek] Einnahmepausen, in denen entweder keine Tageseinheiten oder Placebos (P) oder Tageseinheiten mit wesentlich geringerem Hormongehalt als während der Einnahmephase(n) bezeichnet werden, bedeuten und ai, di und ei ganze Zahlen sind, für die gilt: ai ist kleiner oder gleich aj, wenn i kleiner als j ist; di ist um 1 größer als ai; und ei ist größer oder gleich di, mit i, j = 1, 2. . ., k, und k größer oder gleich 1.
Weiterhin kann vorgesehen sein, daß die Hormonverabreichung während der Übergangsphase nach dem Schema {G[1-a1]P[d1-e1]}{G[1-a2]P[d2-e2]}. . .{G[1-ak]P[dk-ek]} erfolgt, wobei [1-a1], [1-a2] und [1-ak] Einnahmephasen mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Ge­ halt an mindestens einem Gestagen (G) und [d1-e1], [d2-e2], . . ., [dk-ek], Einnahmepausen, in denen entweder keine Tageseinheiten oder Placebos (P) oder Tageseinheiten mit wesentlich geringerem Hormongehalt als während der Einnahmephase(n) verabreicht werden, bedeuten und ai, di und ei ganze Zahlen sind, für die gilt: ai ist kleiner oder gleich aj, wenn i kleiner als j ist; di ist um 1 größer als ai; und ei ist größer oder gleich di, mit i, j = 1, 2. . ., k, und k größer oder gleich 1.
Des weiteren kann vorgesehen sein, daß die Hormonverabreichung während der Übergangs­ phase nach dem Schema {E[1-a1]G[b1-c1]P[d1-e1]}{E[1-a2]G[b2-c2]P[d2-e2]}. . .{E[1-ak]G[bk-ck] P[dk-ek]} erfolgt, wobei [1-a1], [1-a2], . . ., [1-ak] Einnahmephasen mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Gehalt an mindestens einem Estrogen (E), [b1-c1], [b2-c2], . . ., [bk-ck] Einnahmephasen mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Gehalt an mindestens einem Gestagen (G) und [d1-e1] [d2-e2], . . ., [dk-ek] Einnahmepausen, in denen entweder keine Tageseinheiten oder Placebos (P) oder Tageseinheiten mit wesentlich geringerem Hormonge­ halt als während der Einnahmephase(n) verabreicht werden, bedeuten und ai, bi, ci, di und ei ganze Zahlen sind, für die gilt: ai ist kleiner oder gleich aj, wenn i kleiner als j ist; ai ist unge­ fähr gleich ci; bi ist höchstens um 1 größer als ai; der Zeitraum bi-ei ist mindestens halb so stens halb so lang wie, typischerweise aber nicht wesentlich kürzer als, der Zeitraum 1-ai, di ist das um 1 erhöhte Maximum von ai, und ci; und ei ist eine ganze Zahl größer als gleich di, mit i, j = 1, 2. . ., k, und k größer oder gleich 1.
Auch kann vorgesehen sein, daß die Hormonverabreichung während der Postmenopause nach dem Schema {E[1-a]} erfolgt, wobei [1-a] eine Einnahmephase mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Gehalt an mindestens einem Estrogen (E) bedeutet und a eine beliebi­ ge ganze Zahl größer oder gleich 1 ist.
Weiterhin kann vorgesehen sein, daß die Hormonverabreichung während der Postmenopause nach dem Schema {G[1-a]} erfolgt, wobei [1-a] eine Einnahmephase mit Hormon- Tageseinheiten mit einem vorggebbaren Gehalt an mindestens einem Gestagen (G) bedeutet und a eine beliebige ganze Zahl größer oder gleich 1 ist.
Schließlich kann vorgesehen sein, daß die Hormonverabreichung während der Postmenopause nach dem Schema {E[1-a]G[1-a]} erfolgt, wobei [1-a] eine Einnahmephase mit Hormon- Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Gehalt an mindestens einem Estrogen (E) und [1-a] eine Einnahmephase mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorggebbaren Gehalt an minde­ stens einem Gestagen (G) bedeuten und a eine beliebige ganze Zahl größer oder gleich 1 ist.
Angemerkt sei, daß die Perimenopause bis zu 5 Jahren dauern kann, insbesondere den Alters­ zeitraum von 45 bis 50 Jahren ausfüllend. Der Beginn der Übergangsphase liegt ungefähr 2 Jahre vor dem Ende der Perimenopause und reicht ungefähr 1-2 Jahre in die Postmenopause hinein. Im konkreten Anwendungsfall des erfindungsgemäßen Verfahrens wird von der Frau und vom behandelnden Arzt entschieden werden, wann welcher Einnahmeabschnitt nach der Erfindung angewendet werden soll. Häufig hängt dies von der individuellen Zyklusstabilität und den Wünschen der Frau bezüglich der Blutungshäufigkeit ab. Der Begriff "Übergangs­ phase" definiert in diesem Patent den Zeitraum, in dem die Perimenopause ihrem Ende entge­ gengeht und die Postmenopause beginnt.
Der Erfindung liegt die überraschende Erkenntnis zugrunde, daß es gelingt, die Nachteile der bisherigen Regimes, wie sie oben dargelegt werden, zu vermeiden, indem während der Peri­ menopause ein sequentielles Regime mit einnahmefreier Zeit angewendet wird, vor dem (vermutlichen) Ende der Perimenopause bis in die Postmenopause hinein (Übergangsphase) die Einnahmephasen sukzessiv verlängert werden und während der Postmenophase eine kon­ tinuierliche Einnahme erfolgt.
In der Übergangsphase werden die Einnahmephasen sukzessive verlängert. Dadurch nimmt die Anzahl der Abbruchblutungen pro Zeitraum ab. Die Zyklen verlängern sich bei vorher­ sagbarer Zykluslänge und niedriger Zwischenblutungsrate. Die klimakterischen Beschwerden werden weiterhin gemindert.
In der Postmenopause erfolgt eine kontinuierliche Einnahme zur Erzielung der natürlichen Amenorrhoe bei geringer Zwischenblutungsrate, gleichzeitiger Minderung der klimakteri­ schen Beschwerden und ggf. zur Osteoporoseprävention.
Die klimakterischen Beschwerden werden durch die reduzierte Bildung natürlicher Estrogene verursacht. Die Reduktion beginnt bereits vor der Perimenopause, ist während der Perimeno­ pause bis in die Postmenopause hinein am stärksten und verschwindet während der Postme­ nopause. Die Erfindung sieht vor, daß während der Übergangsphase nicht nur die Einnahme­ zeiträume verlängert sondern auch die Estrogen- und Gestagendosierungen verändert werden.
Die Dauer der Einnahmeabschnitte ist nicht a priori festgelegt. Der für die Perimenopause vorgesehene Einnahmeabschnitt sollte vor dem Zeitpunkt enden, zu dem sich bei Nichtan­ wendung der Hormonersatztherapie die Menopause ereignen würde. Der Einnahmeabschnitt, der für die Postmenopause vorgesehen ist, sollte nach dem Zeitpunkt beginnen, zu dem sich bei Nichtanwendung der Hormonersatztherapie die Menopause ereignen würde. Dazwischen liegen die Einnahmeabschnitte für die Übergangsphase.
Grundsätzlich ist das Verfahren auch bei Frauen anwendbar, die mit der Hormonersatzthera­ pie während der Postmenopause beginnen. Da keine Zyklusstabilisierung erforderlich ist, sollte dann sofort mit einem Einnahmeschema begonnen werden, wie es eigentlich für die Übergangsphase vorgesehen ist.
Geeignete Estrogene mit ihren jeweiligen täglichen Dosierungen bei oraler Gabe - bei anderen Verabreichungssformen, wie zum Beispiel Pflastern oder Salben, sind äquivalente Dosierun­ gen zu wählen -, umfassen, und zwar jeweils bei Hormon-Tageseinheiten, die zur Verabrei­ chung während Einnahmephasen bestimmt waren, 0,5 mg bis 6 mg Estradiol (E2), 0,5 mg bis 6 mg Estradiolvalerat (EV), 0,5 mg bis 6 mg Estriol, 0,25 mg bis 3 mg konjugierte Estrogene, 0,01 mg bis 0,05 mg Ethinylestradiol (EE), 0,05 mg bis 0,8 mg Estrogensulfamate oder 0,025 mg bis 0,05 mg Mestranol.
Geeignete Gestagene mit ihren jeweiligen, täglichen Dosierungen bei oraler Gabe - bei ande­ ren Verabreichungsformen, wie zum Beispiel Pflastern oder Salben, sind auch hier äquiva­ lente Dosierungen zu wählen -, umfassen 0,5 bis 3 mg Chlormadinonacetat (CMA), 1 bis 3 mg Cyproteronacetat (CPA), 0,05 bis 0,2 mg Desogestrel (DSG), 1 bis 3 mg Dienogest (DN6), 0,035 bis 0,1 mg Gestoden (GSD), 0,025 bis 0,5 mg Levonorgestrel (LNG), 0,25 bis 3,0 mg Lynestrenol (LYN), 10 bis 200 mg Medroxyprogesteronacetat (MPA), 0,175 bis 1,5 mg Norethisteron (NET), 0,1 bis 0,3 mg Norgestimat (NGM), 0,015 bis 0,75 mg Norgestrel (NG), 0,25 bis 3 mg Norethisteronacetat (NETA), 100 bis 300 mg Noresthisteronenanthat (NETE) oder 1,5 bis 4 mg Drospirenon (DRSP).
Geeignete Kombinationen von einem Estrogen und einem Gestagen, bei oraler Gabe, wobei auch hier wiederum äquivalente Dosierungen zu verwenden sind, wenn andere Verabrei­ chungsformen, wie zum Beispiel Pflaster oder Salben, eingesetzt werden, sind 1 mg Cyprote­ ronacetat (CPA) und 2 mg Estradiolvalerat (EV), oder 0,25 mg Levonorgestrel (LNG) und 1 mg Estradiolvalerat (EV), oder 0,05 mg Gestoden (GSD) und 1 mg Estradiol (E2), oder 0,05 mg Gestoden (GSD) und 2 mg Estradiol (E2), oder 2 mg Drospirenon (DRSP) und 1 mg Estradiol (E2), oder 3 mg Drospireonon (DRSP) und 2 mg Estradiol (E2), um einige Beispiele zu nennen.
Die Darreichung der Dosierungseinheiten erfolgt so, daß die Dosierungseinheiten eines Ein­ nahmezyklus gebündelt werden. Soll die Applikation beispielsweise mit Tabletten erfolgen, so könnten die Tabletten für einen Einnahmezyklus mit einem Blister dargereicht werden. Das oder die Bündel, die für einen Einnahmeabschnitt benötigt werden, werden in einer Pac­ kung angeboten. Die Packungen für verschiedene Einnahmeabschnitte sind deutlich als solche gekennzeichnet. Da die Anzahl der Einnahmezyklen für lange Einnahmeabschnitte, insbeson­ dere des letzten, für eine Packung zu groß sind, muß sich die Anzahl der enthaltenen Bündel nach Gründen richten, die nicht durch das Verfahren vorgegeben sind.
Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachstehenden Beschrei­ bung, in der Ausführungsbeispiele im einzelnen erläutert sind.
Beispiel 1
Während der Perimenopause erfolgt die Einnahme nach dem Schema {E[1-21]P[22-28]}, während der Übergangsphase nach dem Schema {E[1-42]P[43-49]}, wobei während der Postmenopause kontinuierlich Hormontageseinheiten mit zur Hormonersatztherapie geeigne­ ter Estrogendosierung verabreicht werden. Es handelt sich bei letzterem also um eine konti­ nuierliche, tägliche Einnahme eines Estrogens allein.
Beispiel 2
Während der Perimenopause erfolgt die Einnahme nach dem Einnahmeschema {G[1-24]P[25-­ 28]} und während der Übergangsphase nach dem Schema {G[1-30]P[31-36]}{G'[1-60]P[61-­ 66]}, wobei, wie auch im folgenden, die Apostrophe für unterschiedliche Dosierungen stehen. Während der Postmenopause wird kontinuierlich ein Gestagen verabreicht.
Beispiel 3
Während der Perimenopause erfolgt die Einnahme nach dem Schema {E[1-21]G[4-28]P[29-­ 32]} und während der Übergangsphase nach dem Schema {E[1-49]G[3-49]P[50-56]}{E'[1-­ 77]G'[2-77]P[78-83]} {E"[1-105]G"[1-105]P[106-110]}. Während der Postmenopause werden in Kombination täglich ein Estrogen und ein Gestagen verabreicht.
Beispiel 4
Bei Frauen, die mit der Hormonersatztherapie während der Postmenopause beginnen, wobei also keine Zyklusstabilisierung erforderlich war, wird mit dem Einnahmeabschnitt {E[1-42]G[1-42]P[1-42] begonnen, mit daran anschließendem Einnahmeabschnitt {E[1-42]G[1-­ 42], der eine kontinuierliche Hormoneinnahme darstellt.
Beispiel 5
Bei einer Hormonersatztherapie entsprechend Beispiel 4 wird mit dem Einnahmeabschnitt {E[1-30]G[6-30]P[31-36]} begonnen, dem ein in den Dosierungen reduzierter Einnahmeab­ schnitt {E'[1-60]G'[6-60]P[61-66]} folgt und dem sich der nochmals in den Dosierungen redu­ zierte Einnahmeabschnitt {E"[1-30]G"[1-30]}, der eine kontinuierliche Hormoneinnahme dar­ stellt, anschließt.
Beispiel 6
Bei einer Hormonersatztherapie entsprechend der Beispiele 4 und 5 wird mit dem Einnah­ meabschnitt {E[1-49]G[3-49]P[50-56]} begonnen, dem ein in den Dosierungen reduzierter Einnahmeabschnitt {E'[1-77]G'[2-77]P[78-83]} folgt, dem ein nochmals in den Dosierungen reduzierter Einnahmeabschnitt {E"[1-105]G"[1-105]P[106-110]} folgt und dem sich der Ein­ nahmeabschnitt {E"[1-105]G"[1-105]} folgt und dem sich der Einnahmeabschnitt {E"[1-­ 105]G"[1-105], der eine kontinuierliche Hormoneinnahme darstellt, anschließt.
Bei den Beispielen 4, 5 und 6 wird die Anzahl der Einnahmeabschnitte, wie sie eigentlich für die Übergangsphase vorgesehen ist, auf höchstens drei beschränkt, wobei jeder aus einem oder höchstens zwei Einnahmezyklen besteht.
Beispiel 7 (EV = Estradiolvalerat)
Perimenopause: {(2 mg EV)[1-21](1 mg CPA)[1-21]P[22-28]}
Übergangsphase: {(2 mg EV)[1-42](1 mg CPA)[1-42]P[43-49]}
Postmenopause: {(2 mg EV)[1-42](1 mg CPA)[1-42]}
Beispiel 8
Perimenopause: {(2 mg E2)[1-21](0,05 mg GSD)[1-21]P[22-28]}
Übergangsphase: {(2 mg E2)[1-42](0,05 mg GSD)[1-42]P[43-49]}{(2 mg E2)[1-66](0,05 mg GSD)[1-66]P[67-73]}
Postmenopause: {(2 mg E2)[1-66](0,05 mg GSD)[1-66]}
Die Dosierungseinheiten werden dabei wie folgt dargereicht: Die Packungen für die Perime­ nopause enthalten 6 Blister mit je 21 Tabletten, die Packungen für den ersten Einnahmeab­ schnitt der Übergangsphase enthalten 4 Blister mit je 42 Tabletten, die Packungen für den zweiten Einnahmeabschnitt der Übergangsphase enthalten 3 Blister mit je 66 Tabletten, und die Packungen für die Postmenopause enthalten 3 Blister mit je 66 Tabletten.
Beispiel 9
Perimenopause: {(2 mg E2)[1-24](3 mg DRSP)[1-24]P[25-28]}
Übergangsphase: {(2 mg E2)[1-48](3 mg DRSP)[1-48]P[49-52]}{(2 mg E2)[1-72](3 mg DRSP)[1-72]P[73-76]}{(2 mg E2)[1-96](3 mg DRSP)[1-96]P[97-100]}
Postmenopause: {(2 mg E2)[1-96](3 mg DRSP)[1-96]}
Beispiel 10 (Es = Estradiolsulfamat)
Perimenopause: {(0,1 mg ES)[1-25]P[26-30]}
Übergangsphase: {(0,1 mg ES)[1-40]P[41-44]}{(0,1 mg ES)[1-70]P[71-73]}
Postmenopause: {0,1 mg ES)[1-90]}
Die in der vorstehenden Beschreibung sowie in den Ansprüchen offenbarten Merkmale der Erfindung können sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination für die Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiedenen Ausführungsformen wesentlich sein.

Claims (28)

1. Verfahren zur Hormonersatztherapie, bei dem zumindest in der etablierten Postmenopause dauerhaft und kontinuierlich pro Tag eine Tageseinheit mit mindestens einer Hormon­ komponente, nämlich mit mindestens einem Estrogen (E) und/oder mindestens einem Gestagen (G), verabreicht wird, dadurch gekennzeichnet, daß in mindestens einem der dauerhaften Verabreichung von Hormon-Tageseinheiten vorangehenden Einnahmeab­ schnitt eine Einnahmepause (P) vorgesehen ist, in der entweder keine Tageseinheiten oder Placebos oder Tageseinheiten mit einem wesentlich geringeren Estrogen- und/oder Gesta­ gengehalt als während der dauerhaften Verabreichung der Hormon-Tageseinheiten in der etablierten Postmenopause und während der Einnahmephase(n) des vorgenannten Ein­ nahmeabschnittes verabreicht werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der dauerhaften Verabreichung von Hormon-Tageseinheiten mindestens zwei Einnahmeabschnitte vorgeschaltet sind, in denen die Einnahmephasen von Einnahmeabschnitt zu Einnahmeabschnitt sukzessive verlängert werden.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der dauerhaften Verabreichung von Hormontageseinheiten drei Einnahmeabschnitte vorgeschaltet sind, in denen die Ein­ nahmephasen von Einnahmeabschnitt zu Einnahmeabschnitt sukzessive verlängert wer­ den.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der dau­ erhaften Verabreichung von Hormontageseinheiten vorangehenden Einnahmeabschnitte aus höchstens zwei Einnahmezyklen mit jeweils einer Einnahmephase und jeweils einer Einnahmepause besteht.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß im wesentlichen ab Beginn der Perimenopause in einer Vielzahl von in zeitlich im wesentlichen unbegrenzter, ggf. mehrjähriger Abfolge aneinander anschließenden Einnahmeabschnitten, jeweils aus min­ destens einem Einnahmezyklus mit einer mehrtägigen, innerhalb des betreffenden Ein­ nahmeabschnittes in der Dauer konstanten Einnahmephase und einer mehrtägigen Einnahmepause bestehend, in der/den (jeweiligen) Einnahmephase(n) pro Tag eine Tagesein­ heit mit mindestens einer Hormonkomponente, nämlich mindestens einem Estrogen und/oder mindestens einem Gestagen, und in der/den (jeweiligen) Einnahmepause(n) ent­ weder von jedweder Hormonkomponente freie Placebos oder aber Tageseinheiten mit we­ sentlich geringerem Hormongehalt als während der Einnahmephase(n) verabreicht werden oder aber die jeweilige Einnahmepause gänzlich verabreichungsfrei bleibt und die Dauer der Einnahmephase(n) mindestens 20 Tage, vorzugsweise mindestens 21 Tage, beträgt, wobei in der Perimenopause nur ein Einnahmeabschnitt vorgesehen ist; daß von einem Zeitpunkt vor dem (vermutlichen) Ende der Perimenopause bis in die Postmenopause hin­ ein in einer Übergangsphase die Einnahmephasen sukzessive verlängert werden; daß mit der dauerhaften Verabreichung der Hormon-Tageseinheiten bei fortschreitender Postme­ nopause begonnen wird; und daß in der etablierten Postmenopause nur ein Einnahmeab­ schnitt vorgesehen ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Hormonersatztherapie wäh­ rend der Perimenopause nach dem Einnahmeschema {E[1-a]P[d-e]} erfolgt, wobei [1-a] eine Einnahmephase mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Gehalt an min­ destens einem Estrogen (E) [d-e] eine Einnahmepause, in der entweder keine Tagesein­ heiten oder Placebos (P) oder Tageseinheiten mit wesentlich geringerem Hormongehalt als während der Einnahmephase(n) verabreicht werden, bedeuten und a, d und e ganze Zahlen sind, für die gilt: a ist ungefähr gleich 21; d ist um 1 größer als a; und e ist größer oder gleich d.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Hormonersatztherapie wäh­ rend der Perimenopause nach dem Einnahmeschema {G[1-a]P[d-e]} erfolgt, wobei [1-a] eine Einnahmephase mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Gehalt an min­ destens einem Gestagen (G) und [d-e] eine Einnahmepause, in der entweder keine Tage­ seinheiten oder Placebos (P) oder Tageseinheiten mit wesentlich geringerem Hormongehalt als während der Einnahmephase(n) verabreicht werden, bedeuten und a, d und e gan­ ze Zahlen sind, für die gilt: a ist ungefähr gleich 21; d ist um 1 größer als a; und e ist grö­ ßer oder gleich d.
8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Hormonersatztherapie wäh­ rend der Perimenopause nach dem Einnahmeschema {E[1-a]G[b-c]P[d-e]} erfolgt, wobei [1-a] eine Einnahmephase mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Gehalt an mindestens einem Estrogen (E), [b-c] eine Einnahmephase mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Gehalt an mindestens einem Gestagen (G) und [d-e] eine Einnah­ mepause, in der entweder keine Tageseinheiten oder Placebos (P) oder Tageseinheiten mit wesentlich geringerem Hormongehalt als während der Einnahmephase(n) verabreicht werden, bedeuten und a, b, c, d und e ganze Zahlen sind, für die gilt: a und c sind ungefähr gleich 21, aber nicht unbedingt gleich; b ist größer oder gleich 1, höchstens um 1 größer als a und kleiner oder gleich c; d ist das um 1 erhöhte Maximum von a und c; und e ist größer oder gleich d.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Hormon­ verabreichung während der Übergangsphase nach dem Schema {E[1-a1]P[d1-e1]}{E[1-­ a2]P[d2-e21]}. . .{E[1-ak]P[dk-ek]} erfolgt, wobei [1-a1], [1-a2] und [1-ak] Einnahmephasen mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Gehalt an mindestens einem Estrogen (E) und [d1-e1], [d2-e2] und [dk-ek] Einnahmepausen, in denen entweder keine Tagesein­ heiten oder Placebos (P) oder Tageseinheiten mit wesentlich geringerem Hormongehalt als während der Einnahmephase(n) bezeichnet werden, bedeuten und ai, di und ei ganze Zahlen sind, für die gilt: ai ist kleiner oder gleich aj, wenn i kleiner als j ist; di ist um 1 größer als ai; und ei ist größer oder gleich di, mit i, j = 1, 2. . ., k, und k größer oder gleich 1.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Hormon­ verabreichung während der Übergangsphase nach dem Schema {G[1-a1]P[d1-e1]}{G[1-­ a2]P[d2-e2]}. . .{G[1-ak]P[dk-ek]} erfolgt, wobei [1-a1], [1-a2] und [1-ak] Einnahmephasen mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Gehalt an mindestens einem Gesta­ gen (G) und [d1-e1], [d2-d2] und [dk-dk], Einnahmepausen, in denen entweder keine Tage­ seinheiten oder Placebos (P) oder Tageseinheiten mit wesentlich geringerem Hormonge­ halt als während der Einnahmephase(n) verabreicht werden, bedeuten und ai, di und ei ganze Zahlen sind, für die gilt: ai ist kleiner oder gleich aj, wenn i kleiner als j ist; di ist um 1 größer als ai; und ei ist größer oder gleich di, mit i, j = 1, 2. . ., k, und k größer oder gleich 1.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Hormon­ verabreichung während der Übergangsphase nach dem Schema {E[1-a1]G[b1-c1]P[d1-­ e1]}{E[1-a2]G[b2-c2]P[d2-e2]}. . .{E[1-ak]G[bk-ck]P[dk-ek]} erfolgt, wobei [1-a1], [1-a2], . . ., [1-ak] Einnahmephasen mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Gehalt an mindestens einem Estrogen (E), [b1-c1], [b2-c2], . . ., [bk-ck] Einnahmephasen mit Hormon- Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Gehalt an mindestens einem Gestagen (G) und [d1-­ e1][d2-e2], . . ., [dk-ek] Einnahmepausen, in denen entweder keine Tageseinheiten oder Pla­ cebos (P) oder Tageseinheiten mit wesentlich geringerem Hormongehalt als während der Einnahmephase(n) verabreicht werden, bedeuten und ai, bi, ci, di und ei ganze Zahlen sind, für die gilt: ai ist kleiner oder gleich aj, wenn i kleiner als j ist; ai ist ungefähr gleich ci; bi ist höchstens um 1 größer als ai; der Zeitraum bi-ci ist mindestens halb so lang wie, typischerweise aber nicht wesentlich kürzer als, der Zeitraum 1-ai, di ist das um 1 erhöhte Maximum von ai, und ci; und ei ist eine ganze Zahl größer als gleich di, mit i, j = 1, 2. . ., k, und k größer oder gleich 1.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Hormon­ verabreichung während der Postmenopause nach dem Schema {E[1-a]} erfolgt, wobei [1-a] eine Einnahmephase mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Gehalt an mindestens einem Estrogen (E) bedeutet und a eine beliebige ganze Zahl größer oder gleich 1 ist.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Hormon­ verabreichung während der Postmenopause nach dem Schema {G[1-a]} erfolgt, wobei [1-­ a] eine Einnahmephase mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorggebbaren Gehalt an mindestens einem Gestagen (G) bedeutet und a eine beliebige ganze Zahl größer oder gleich 1 ist.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Hormon­ verabreichung während der Postmenopause nach dem Schema {E[1-a]G[1-a]} erfolgt, wo­ bei [1-a] eine Einnahmephase mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Gehalt an mindestens einem Estrogen (E) und [1-a] eine Einnahmephase mit Hormon- Tageseinheiten mit einem vorggebbaren Gehalt an mindestens einem Gestagen (G) be­ deuten und a eine beliebige ganze Zahl größer oder gleich 1 ist.
15. Darreichungsform zur Hormonersatztherapie zur Durchführung des Verfahrens nach ei­ nem der Ansprüche 1 bis 4, mit einer Vielzahl von Verpackungseinheiten, von denen mindestens eine mindestens einen Satz von zumindest in der etablierten Postmenopause kontinuierlich zu verabreichenden Hormon-Tageseinheiten, jeweils mit einem Gehalt von mindestens einer Hormonkomponente, nämlich mindestens einem Estrogen (E) und/oder mindestens einem Gestagen (G), aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine der Verpackungseinheiten mindestens einen Satz von innerhalb eines der dauerhaften Hormon-Verabreichung vorangehenden Einnahmeabschnittes mit mindestens einer Ein­ nahmephase und mindestens einer Einnahmepause, die einen Einnahmezyklus bilden, zu verabreichenden Tageseinheiten aufweist, welche eine der Dauer der Einnahmephase(n) entsprechende Anzahl von Hormon-Tageseinheiten sowie ggf. eine der Dauer der Ein­ nahmepause(n) entsprechende Anzahl von Placebos oder Tageseinheiten mit wesentlich geringerem Hormongehalt als bei den in der Einnahmephase(n) zu verabreichenden Hor­ mon-Tageseinheiten umfassen.
16. Darreichungssform nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens drei Ver­ packungseinheiten vorgesehen sind, von denen eine erste zumindest einen Satz von zu­ mindest in der etablierten Postmenopause kontinuierlich zu verabreichenden Hormon- Tageseinheiten und eine zweite mindestens zwei Sätze von in dem/den der dauerhaften Hormonverabreichung vorangehenden Einnahmeabschnitt(en) zu verabreichenden Tage­ seinheiten aufweisen, wobei die Dauer der Einnahmephasen in den vorgenannten Ein­ nahmeabschnitten von Einnahmeabschnitt zu Einnahmeabschnitt sukzessive zunimmt.
17. Darreichungsform nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite der Ver­ packungseinheiten mindestens drei Sätze von vor der kontinuierlichen Hormonverabrei­ chung liegenden Einnahmeabschnitten entsprechenden Tageseinheiten aufweist.
18. Darreichungsform nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß jeder Satz von Ta­ geseinheiten, die vor der kontinuierlichen Hormonverabreichung liegenden Einnahmeab­ schnitten entsprechen, höchstens zwei Einnahmezyklen entsprechende Tageseinheiten umfaßt.
19. Darreichungsform nach Anspruch 15, zur Durchführung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 5 bis 14, gekennzeichnet durch eine Vielzahl von Verpackungseinheiten, die mindestens einen Satz von während der Perimenopause, mindestens einen Satz von wäh­ rend der Übergangsphase und mindestens einen Satz von während der Postmenopause zu verabreichenden Tageseinheiten aufweisen.
20. Darreichungsform nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß daß die Hormoner­ satztherapie während der Perimenopause nach dem Einnahmeschema {E[1-a]P[d-e]} er­ folgt, wobei [1-a] eine Einnahmephase mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorgebba­ ren Gehalt an mindestens einem Estrogen (E) [d-e] (==) eine Einnahmepause, in der ent­ weder keine Tageseinheiten oder Placebos (P) oder Tageseinheiten mit wesentlich gerin­ gerem Hormongehalt als während der Einnahmephase(n) verabreicht werden, bedeuten und a, d und e ganze Zahlen sind, für die gilt: a ist ungefähr gleich 21; d ist um 1 größer als a; und e ist größer oder gleich d.
21. Darreichungsform nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Hormonersatzthe­ rapie während der Perimenopause nach dem Einnahmeschema {G[1-a]P[d-e]} erfolgt, wo­ bei [1-a] eine Einnahmephase mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Gehalt an mindestens einem Gestagen (G) und [d-e] eine Einnahmepause, in der entweder keine Tageseinheiten oder Placebos (P) oder Tageseinheiten mit wesentlich geringerem Hor­ mongehalt als während der Einnahmephase(n) verabreicht werden, bedeuten und a, d und e ganze Zahlen sind, für die gilt: a ist ungefähr gleich 21; d ist um 1 größer als a; und e ist größer oder gleich d.
22. Darreichungsform nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Hormonersatzthe­ rapie während der Perimenopause nach dem Einnahmeschema {E[1-a]G[b-c]P[d-e]} er­ folgt, wobei [1-a] eine Einnahmephase mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorgebba­ ren Gehalt an mindestens einem Estrogen (E), [b-c] eine Einnahmephase mit Hormon- Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Gehalt an mindestens einem Gestagen (G) und [d-­ e] eine Einnahmepause, in der entweder keine Tageseinheiten oder Placebos (P) oder Ta­ geseinheiten mit wesentlich geringerem Hormongehalt als während der Einnahmephase(n) verabreicht werden, bedeuten und a, b, c, d und e ganze Zahlen sind, für die gilt: a und c sind ungefähr gleich 21, aber nicht unbedingt gleich; b ist größer oder gleich 1, höchstens um 1 größer als a und kleiner oder gleich c; d ist das um 1 erhöhte Maximum von a und c; und e ist größer oder gleich d.
23. Darreichungsform nach einem der Ansprüche 19 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Hormonverabreichung während der Übergangsphase nach dem Schema {E[1-a1]P[d1-­ e1]}{E[1-a2]P[d2-e2]}. . .{E[1-ak]P[dk-ek]} erfolgt, wobei [1-a1], [1-a2] und [1-ak] Einnahme­ phasen mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Gehalt an mindestens einem Estrogen (E) und [d1-e1], [d2-e2] und [dk-ek] Einnahmepausen, in denen entweder keine Tageseinheiten oder Placebos (P) oder Tageseinheiten mit wesentlich geringerem Hor­ mongehalt als während der Einnahmephase(n) bezeichnet werden, bedeuten und ai, di und ei ganze Zahlen sind, für die gilt: ai ist kleiner oder gleich aj, wenn i kleiner als j ist; di ist um 1 größer als ai; und ei ist größer oder gleich di, mit i, j = 1, 2. . ., k, und k größer oder gleich 1.
24. Darreichungsform nach einem der Ansprüche 19 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Hormonverabreichung während der Übergangsphase nach dem Schema {G[1-a1]P[d1-­ e1]}{G[1-a2]P[d2-e2]}. . .{G[1-ak]P[dk-ek]} erfolgt, wobei [1-a1], [1-a2] und [1-ak] Einnah­ mephasen mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Gehalt an mindestens ei­ nem Gestagen (G) und [d1-e1], [d2-e2], . . ., [dk-ek], Einnahmepausen, in denen entweder keine Tageseinheiten oder Placebos (P) oder Tageseinheiten mit wesentlich geringerem Hormongehalt als während der Einnahmephase(n) verabreicht werden, bedeuten und ai, di und ei ganze Zahlen sind, für die gilt: ai ist kleiner oder gleich aj, wenn i kleiner als j ist; di ist um 1 größer als ai; und ei ist größer oder gleich di, mit i, j = 1, 2. . ., k, und k größer oder gleich 1.
25. Darreichungsform nach einem der Ansprüche 19 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Hormonverabreichung während der Übergangsphase nach dem Schema {E[1-a1]G[b1-c1]P[d1-­ e1]}{E[1-a2]G[b2-c2]P[d2-e2]}. . .{E[1-ak]G[bk-ck]P[dk-ek]} erfolgt, wobei wobei (==) [1-a2], . . ., [1-ak] Einnahmephasen mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Gehalt an minde­ stens einem Estrogen (E), [b1-c1], [b2-c2], . . ., [bk-ck] Einnahmephasen mit Hormon- Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Gehalt an mindestens einem Gestagen (G) und [d1-e1] [d2-e2], . . ., [dk-ek] Einnahmepausen, in denen entweder keine Tageseinheiten oder Placebos (P) oder Tageseinheiten mit wesentlich geringerem Hormongehalt als während der Einnah­ mephase(n) verabreicht werden, bedeuten und ai, bi, ci, di und ei ganze Zahlen sind, für die gilt: ai ist kleiner oder gleich aj, wenn i kleiner als j ist; ai ist ungefähr gleich ci; bi ist höch­ stens um 1 größer als ai; der Zeitraum bi-ci ist mindestens halb so lang wie, typischerweise aber nicht wesentlich kürzer als, der Zeitraum 1-ai, di ist das um 1 erhöhte Maximum von ai, und ci; und ei ist eine ganze Zahl größer als gleich di, mit i, j = 1, 2. . ., k, und k größer oder gleich 1.
26. Darreichungsform nach einem der Ansprüche 19 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Hormonverabreichung während der Postmenopause nach dem Schema {E[1-a]} erfolgt, wobei [1-a] eine Einnahmephase mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorgebbaren Ge­ halt an mindestens einem Estrogen (E) bedeutet und a eine beliebige ganze Zahl größer oder gleich 1 ist.
27. Darreichungsform nach einem der Ansprüche 19 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Hormonverabreichung während der Postmenopause nach dem Schema {G[1-a]} erfolgt, wobei [1-a] eine Einnahmephase mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorggebbaren Gehalt an mindestens einem Gestagen (G) bedeutet und a eine beliebige ganze Zahl grö­ ßer oder gleich 1 ist.
28. Darreichungsform nach einem der Ansprüche 19 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Hormonverabreichung während der Postmenopause nach dem Schema {E[1-a]G[1-a]} er­ folgt, wobei [1-a] eine Einnahmephase mit Hormon-Tageseinheiten mit einem vorgebba­ ren Gehalt an mindestens einem Estrogen (E) und [1-a] eine Einnahmephase mit Hormon- Tageseinheiten mit einem vorggebbaren Gehalt an mindestens einem Gestagen (G) be­ deuten und a eine beliebige ganze Zahl größer oder gleich 1 ist.
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