JPH11503440A - ホルモン避妊用医薬の複合調剤 - Google Patents
ホルモン避妊用医薬の複合調剤Info
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- JPH11503440A JPH11503440A JP8530708A JP53070896A JPH11503440A JP H11503440 A JPH11503440 A JP H11503440A JP 8530708 A JP8530708 A JP 8530708A JP 53070896 A JP53070896 A JP 53070896A JP H11503440 A JPH11503440 A JP H11503440A
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Abstract
(57)【要約】
この発明は、1つの包装単位のなかにおいて、空間的に分離してパッケージされ、時間的に順次に経口投与するように定められた2種のホルモン成分をもつ成分で、ホルモン成分が、空間的にに分離され、そして個々に取り出せるように包装単位の中に納められ、そのつど幾つかの1日用の用量単位からなり、ここでホルモン活性物質としての第1ホルモン成分は、複合型で、エストロゲン物質と少なくとも***抑制に十分な用量のゲスターゲン物質を含み、そしてホルモン活性物質としての第2ホルモン成分は、単独型で、エストロゲン物質を含み、このとき第1ホルモン成分は23日又は24日用単位、第2成分は4日、3日又は2日用単位を包含し、そしてこの2つのホルモン成分の間に活性物質を含まない2日もしくは1日用単位(プラシーボ)を入れ、又は2日もしくは1日の休薬期間が指示され、そしてホルモンの1日用単位、並びに活性物質を含まない1日用単位、乃至は休薬期間の総数が、所望する、しかし、少なくとも28日の長さの周期の総日数に等しい医薬の複合調剤を記述する。この複合調剤は、女性の生殖調節に使用され、それぞれ個々の用量単位には、できるだけ低用量のエストロゲンを含有することが許され、そして投与周期当たりの総ホルモン含量も低く、避妊の確実性が高く、濾胞成長の突発現象が少なく、中間出血並びに望ましくない副作用を信頼性よく避けながら問題のない周期調節を行う。
Description
【発明の詳細な説明】
ホルモン避妊用医薬の複合調剤
発明の詳細な説明
この発明は、1つの包装単位のなかにおいて、2種のホルモン成分が、空間的
に分離してパッケージされ、時間的に順次に経口投与するように定められた成分
で、ホルモン成分が、空間的に分離され、そして個々に取り出せるように包装単
位の中に納められ、そのつど幾つかの1日用の用量単位からなり、ここでホルモ
ン活性物質としての第1ホルモン成分が、複合型で、1段階又は多段階の投与を
構成するエストロゲン物質と少なくとも***抑制に十分な用量のゲスターゲン物
質を含み、そしてホルモン活性物質としての第2ホルモン成分が、単独型で、エ
ストロゲン物質を含み、ここで第1ホルモン成分は23日又は24日用単位、第
2成分は4日、3日又は2日用単位を包含し、そしてこの2つのホルモン成分の
間に活性物質を含まない2日もしくは1日用単位(プラシーボ)を入れ、又は2
日もしくは1日の休薬期間が指示され、そしてホルモンの1日用単位、並びに活
性物質を含まない1日用単位、乃至は休薬期間の総数が、所望する、しかし、少
なくとも28日の長さの月経周期の総日数に等しい医薬の複合調剤、並びに相当
する複合調剤を含有する包装に関する。
複合調剤の形態をなす経口避妊薬は、いわゆる1相性調剤として1960年から知
られている。これらの調剤は、活性物質を含む21個の用量単位及び活性物質を
含まない7個の錠剤又は糖衣錠から構成される。1日用の用量単位は、エストロ
ゲンとゲスターゲンから調合される。1相性調剤において1日に投与される活性
物質の用量は
、それぞれの用量単位で等しくなっている。1日に投与される個々の用量単位に
おける活性成分の用量が、投与周期にわたり個々の薬剤片で異なる場合には、こ
れは、いわゆる多相性調剤に関することになる。とくに名の知られた代表的調剤
として Triquilar(商標)が挙げられる(ドイツ特許 DE-A 23 65 103)。
最初の経口避妊薬が有していたゲスターゲンよりも新規で、効果的なゲスター
ゲンの開発により、1日用のゲスターゲン用量を連続的に減少させることができ
た。ホルモン避妊薬のエストロゲンとして、多くは前と同様にエチニルエストラ
ジオールが含まれるが、1日用のエストロゲン用量も減少させることができた。
新規にして改良された経口避妊薬の開発に際しては、次ぎの3視点を中心に考
えた(そして中心に考える)、すなわち
(1)避妊の確実性、
(2)良好な月経周期の調節、すなわち中間出血の突発現象が僅少になり、そ
して
(3)望ましくない副作用が最小であること
が保証されなければならない。
避妊の確実性は、とくにゲスターゲン成分の作用によって生じる。その1日用
の用量は、そのつど、少なくとも***を抑制するために必要とされる該当ゲスタ
ーゲンの限界用量に相当する。複合調剤におけるエストロゲンとして、たいてい
の場合に使用されるエチニルエストラジオールは、ゲスターゲンの***抑制効果
を高め、なかんずく月経周期の安定性を保証するべきである。エチニルエストラ
ジオールを、単独投与して***抑制のために使用しなければならないときの1日
用の用量は 100μg である。
最も若い世代のゲスターゲンをもつ複合調剤に、例えば、1相性調剤の Femov
an(ドイツ特許 DE-PS 2546062)又はMarvelon(ド
イツ特許 DE-OS 2361120)がある。用量単位が、最も若い世代のゲスターゲン、
つまりゲストーデンを含む多相性調剤として、例えば、Milvane(商標)が挙げ
られる(欧州特許 EP-0 148 724)。これら3相性調剤では第1段階において多く
は4〜6個の糖衣錠が投与され、各糖衣錠には低用量のエストロゲン及び低用量
のゲスターゲンが含有される。4〜6個の糖衣錠が投与される第2段階で、各用
量単位には、同等又は僅かに多めの、最大2倍まで増量したエストロゲン、そし
て同等又は僅かに多めの、最大 1.5倍まで増量したゲスターゲンが含まれる。9
〜11単位の第3段階における各糖衣錠には、同等か、又は再び減らし、最大で
も元の値まで減量した用量のエストロゲン、そして更に多めの、元の値の最大3
倍まで増量した用量のゲスターゲンが含まれる。この後でピルを投与しない日が
7日間続く。
最近では多相性複合調剤も提唱され、これは、月経周期28日のうち活性物質
の用量単位を、つまり24日まで引延ばして服用するように意図されている。こ
のときに第1段階から第2段階を経て第3段階に至るまでの1日用のゲスターゲ
ン投与量は、増加するか(欧州特許 EP-A 0 491 415)又は減少するか、である(欧
州特許 EP-A 0 491 438)。28日の長さの周期を完了させるために、第1の場合
には、4日の休薬期間、4個のプラシーボ、それでなければゲスターゲンだけを
含む4個の用量単位が続き、又は、第2の場合には、4〜7日の休薬期間もしく
は4〜7個のプラシーボ投与が続く。
1日用のホルモン用量を減量した新規な経口避妊薬の開発は、疫学研究に記載
されている副作用を減少させることが目的であった。最近の疫学データは、調剤
に低用量を用いるほうが、心循環器の副作用に関する和合性が改善される傾向に
あることを示している。[Thorogood M, Oral Contraceptives and Cardiovacul
ar Disease:
An Epidemiologic Overview; Pharmacoepidemiology and Drug Safety,Vol 2:
3-16(1993); Gerstman B B,Piper J M,Tomita D K,Ferguson W J,Stadel B
V,Lundin F E; Oral Contracep-tive Estrogen Dose and the Risk of Deep V
enous Thromboembolic Disease,Am J E,Vol.133,No 1,32-36(1991); Lideg
aad O,Oral Contraception and rist of a cere-bral thromboembolic attack;
results of a case-control stugy; BMJ Vol 306,956-63(1993); Vessey M,M
ant D,Smith A,Yeates D.,Oral contraceptives and venous thromboembolis
m: findings in a large prospective study; BMJ,Vol 292,(1986); Mishell
DR,Oral Contraception: Past,Present,and Future Perspectives; Int.J Fe
rtil,36 Suppl.,7-18(1991)]
1日用のエストロゲン用量の大きさと心循環器病の併発頻度には、相関関係が
あると考えられる。
現在、エストロゲン用量が低い調剤は Mercilon(商標)として販売され、そ
れぞれ1日用の用量単位には、エチニルエストラジオール 20 μg とデソゲスト
レル 150μg が組み合わされ、21日間投与して、これに続く7日間はピルを与
えない期間とする。この調剤を用いて月経周期の調節を行うと、より高いエスト
ロゲン用量を含む調剤に比べて、予期されるように幾らか悪い結果となる。さら
に臨床上重要な問題点として指摘されが、幾つかの研究で観察が一致するように
、エチニルエストラジオール 20 μg を含む調剤を用いると、卵巣抑圧性が少な
くなる。エストロゲン用量の非常に少ないときに、多くの女性でみられる、濾胞
の明らかな成長を、超音波検査乃至はホルモン検査によって確認することができ
た。[Lunell N O,Carlstrom K,Zador G,Ovulation inhibitionwith a com-bi
ned oral contraceptive containing 20μg ethinylestradiol and
250μg levonor-gestrel; Acta Obstet Gynecol Scand Supp.88: 17-21(1979);
Mall-Haefeli M,Werner-Zodrowl,Huber P R,Klinische Erfahrungen mit Me
rcilon und Marvelon unter besonder
eilk.51,35-38,Georg Thieme Verlag,Stuttgart-New York(1991); Strobel
E,Behandlung mit oralen Kontrazeptiva; Fortschr.Med.110 Jg.Nr.20(19
92): Letter to Edi-tor,Contraception 45: 519-521(1992); Teichmann A T
,Brill K.Can Dose Reduc-tion of Ethinylestradiol in OCs jeopardize Ova
rian Suppression and Cycle Control? Abstract Book,VIII th World Congre
ss on Human Reproduction,Bali,Indone-sia(1993)]
他の調剤であるが、エストロゲンとゲスターゲンの活性物質を含み、一般的に
21日間にわたり、個々の用量単位内で変わらない量を投与する記述があったが
、これは、エストロゲンとゲスターゲンの活性物質を含む用量単位を服用する前
に、エストロゲンだけを含む用量単位を服用する調剤である(Ijzerman、米国特
許 US-A 3,502,772; Pasquale,米国特許US-A 4,921,843; Kuhl et al.,欧州特
許 EP-A 0 499 348)。これらの調剤を服用するときに、すでに第1の周期日(Ku
hl)か、又は早くても第2の周期日(Pasquale)にエストロゲン活性物質だけを
含む用量単位で服用し始め、しかもエストロゲン成分が***を抑制する用量で行
うと、これによって濾胞成長に至ることがある。破綻***の責は、濾胞成長にあ
るとされる(Chowdhury et al.,“Escape”ovulation in women due to the mi
ssing of low dose combination oral contraceptive pills,Contraception,2
2:241-247,1980; Molloy B.G.et al.,“Missed pill”conception: fact or
fiction ? Brit.Med.J.290,1474-1475,1985)。これによると避妊の安全性は
疑問視される。従って20μ
g未満のエチニルエストラジオール調剤で服用ミスをすると、妊娠の危険性はと
くに高くなる。
この発明の課題は、それぞれ個々の用量単位の中にできるだけ低含量のエスト
ロゲンを含み、もしくは投与周期当たりで全ホルモン含量を減らした複合調剤を
用立てることにあり、ここで避妊の確実性が高いときに、濾胞の突発現象をでき
るだけ減らし、破裂出血と“スポッティング”のような中間出血を信頼度よく避
けながら問題のない月経周期の調節を行い、同様に無月経をできるだけ減らして
、望ましくない副作用を避けるべきである。
この課題は冒頭に述べた2相性複合調剤を調達することによって解決されるが
、ここで第1及び第2ホルモン成分の間に、活性物質を含まない2日もしくは1
日用単位(プラシーボ)を入れ、又は2日もしくは1日の休薬期間が指示される
。
第1段階においては、月経周期の初日に、エストロゲンとゲスターゲン成分を
複合した用量単位の投与を始め、23又は24日にわたり毎日続ける。この23
又は24日間の投与に続いて、2日又は1日の活性物質を含まない1日用単位を
投与するか、又は2日又は1日の休薬期間が指示される。これに続く第2段階に
おいて、好ましくは28日周期に至る残りの期間の4日、3日又は2日にわたり
エストロゲンが投与される。
エストロゲン並びにゲスターゲンを含む第1段階は、ここでも専門家によく知
られている方法において多段階式の形に展開させることができる。
本発明の複合調剤を服用すると、すでに初めの投与周期において月経周期の最
初6日間の自然周期で発生する優生濾胞の漸増が、効果的に抑制される。このよ
うに本発明の複合調剤を服用すると、濾胞成長が、すでに初めの服用周期で抑圧
され、従って破綻***が回
避され、このために避妊の確実性が高められる。
これは特に服用ミスをしたときに非常に重要であり、しかも1日用のエチニル
エストラジオールの投与量が低いホルモン避妊薬の場合にとくに顕著である。ピ
ルを使用する女性の25%は、服用ミス(用量単位が欠けるか、又は2つの用量
単位を毎日服用するときの間隔が24時間を超える)の知識を有するので(Finla
y I.G.,Scott M.B.G.:Patterns contraceptive pill-taking in an inner cit
y practice.Br.Med.J.1986,293: 601-602),本発明の複合調剤を、***抑制
剤として使用すると、避妊の確実性が高まる。これは、とくに極めて低用量の調
剤の場合に当てはまる。
エストロゲン並びにゲスターゲンを含有する用量単位の数を、通常の21日から
23又は24日まで増やすとピルを与えない期間が効果的に短縮され、ここで従来の
複合調剤の場合には正常な月経周期におけるように濾胞の淘汰が起こり、それに
よって濾胞が成長し、そして内因性エストロゲンの形成が増加する。この濾胞は
、すでに上に述べたように破綻***に至る。とくに服用ミスをすると破綻***が
増加的に発生する。
これに続くホルモンを含まない2日又は1日用単位の投与、乃至は2日又は1
日の休薬期間の挿入、並びに、次の段階相として4日、3日又は2日にわたる、
ホルモン活性物質としてエストロゲン成分だけを含む用量単位の毎日投与を行う
と、消退出血が保証され、次の投与周期において、慣用の低用量調剤に較べて中
間出血率の減少が達成される。
発明の優先される実施形式によると第1ホルモン成分のエストロゲンは
17β−エストラジオール、
エチニルエストラジオール及び
17β−エストラジオールバレレート
の化合物群から選ばれ、
そしてゲスターゲンは
ゲストーデン、
レボノルゲストレル、
デソゲストレル、
3−ケトデソゲストレル、
ドロスピロネノン、
シプロテロンアセテート、
ノルゲスチメート及び
ノルエチステロン
の化合物群から選ばれ、並びに
第2ホルモン成分のエストロゲンは
17β−エストラジオール、
エチニルエストラジオール及び
17β−エストラジオールバレレート
の化合物群から選ばれる。
さらにこの発明の優れた変形によると第1ホルモン成分のエストロゲンが、そ
れぞれ毎日の用量単位において
1.0〜6.0 mg 17β−エストラジオール、
0.015〜0.025 mg エチニルエストラジオール、
1.0〜4.0 mg 17β−エストラジオールバレレート
の1つの用量を含み、
そしてゲスターゲンが、それぞれ毎日の用量単位において
0.05 〜0.075 mg ゲストーデン、
0.05 〜0.125 mg レボノルゲストレル、
0.06 〜0.15 mg デソゲストレル、
0.06 〜0.15 mg 3−ケトデソゲストレル、
1.0〜3.0 mg ドロスピロネノン、
1.0〜2.0 mg シプロテロンアセテート、
0.2〜0.3 mg ノルゲスチメート、
0.35 〜0.75 mg ノルエチステロン
の1つの用量を含む。
第2ホルモン成分は、各1日用の用量単位において
1.0〜6.0 mg 17β−エストラジオール、
0.002〜0.04 mg エチニルエストラジオール、
1.0〜4.0 mg 17β−エストラジオールバレレート
の1つの量のエストロゲンを含むことが好ましい。
本発明のとくに優れた実施形式によると第2ホルモン成分は、エストロゲンと
して各1日用の用量単位において 0.01 〜0.015 mgの量のエチニルエストラジオ
ールを含有する。
この発明による調剤は、全体で28のホルモン1日用単位を含むことが好まし
い。
第1ホルモン成分並びに第2ホルモン成分用のエストロゲンとして、先ず第1
にエチニルエストラジオールが考慮の対象になる。
第2ホルモン成分として挙げたゲスターゲンでは、ゲストーデンが明らかによ
く、レボノルゲストレルも優れている。
17β−エストラジオールバレレートは、エストロゲンとして第1ホルモン成
分並びに第2ホルモン成分にも含まれてよいが、この17β−エストラジオール
エステルを、代表できる1つとしてだけ挙げる。その他の同族エステルも亦この
発明の範囲内でエストロゲン成分として使用することができる。
次ぎの実施例は本発明を詳しく説明するものである。
実施例:
用量単位の製剤は、慣習的にエストロゲン/ゲスターゲン並びにエストロゲン
単体を含む錠剤、ピル、糖衣錠などの製造に使用される、よく知られた助剤を用
いて行われる。
活性物質を含まない1日用単位は、これらの助剤だけから製剤される。活性物
質を含まない2日又は1日用単位の代わりに、発明による複合調剤に指示をつけ
て、利用する女性には、次のように、すなわち、第1ホルモン成分を内服した後
に、各用量単位を服用しな
い2日又は1日の休止日をおくべきこと、その後で第2ホルモン成分を、4日、
3日又は2日にわたり服用し続けること、を伝えてもよい。
本発明の複合調剤は、第1ホルモン成分の用量単位を23日又は24日にわた
り毎日投与することで女性の避妊に役立ち、投与は、月経周期の1日目(月経出
血の第1日)から始めるが、これに続いて2日又は1日のホルモン投与休止日を
おき、4日、3日又は2日にわたりエストロゲン(E)を単独に含む用量単位を
与えるが、この間の投与周期が、全体として少なくとも28日になる。この複合
調剤によって、頻繁におこる濾胞成熟がなく、顕著な***抑制並びに優れた周期
調節が、投与周期にわたり、低用量のエストロゲン、低用量の全エストロゲン及
び低用量の全ホルモンを、毎日投与することで達成できる。
一般的に28日にわたり投与する発明の複合調剤(***抑制剤)の長所は、従
来から記載がある調剤、とくに毎日30μg未満のエチニルエストラジオール用
量を含み、ピルを与えない比較期長い期間をおく調剤に対して次ぎのような特徴
がある:
1.服用する女性において濾胞成長の頻度が注目に値するほど減少する。これ
は、破綻***の危険性を減らし、とくに服用ミスをしたときの避妊に対する信頼
度が高まることを意味する。
2.優生濾胞の漸増は、複合調剤の服用を23日又は24日に引き延ばすこと
によって、すでに第1周期において抑圧される。
3.23日又は24日にわたる複合調剤の投与、並びに2日又は1日の投与休
止日に続いて、4日、3日又は2日間にエストロゲン用量単位を服用すると、周
期調節が明らかに改善され、そして月経前症候群の範囲に入る頭痛などの副作用
の突発現象が、減少する。
4.内因性エストロゲン含量が大きく変動することに起因する、
他の臨床的症候群、例えば、胸部緊張は、***抑制がより強くなることに基づい
て同様に明らかに減少する。
5.周期調節が改善され、しかも第1の服用周期からみられる。23日又は2
4日の複合剤用量の投与に続く1日乃至は2日の服用休止を、それぞれ4日、3
日又は2日にわたるエストロゲン用量単位の服用前に行うことにより、安全な消
退出血が保証され、このために無月経が減少する。
6.月経周期の調節が改善され、無月経の突発現象が大きく減少することによ
ってより高いコンプライアンスに至る。
発明の複合調剤を製造するためのエストロゲン及びゲスターゲンの製剤は、活
性物質の服用を21日間続ける従来の経口避妊薬、例えば Femovan(商標)(
エチニルエストラジオール/ ゲストーデン)又は Microgynon(商標)(エチニ
ルエストラジオール/ レボノルゲストレル)で知られる製造と全く類似に行われ
る。エストロゲンだけを含む用量単位の製剤は、すでに入手でき、経口使用に定
められているエストロゲン含有医薬、例えば Progynon C(商標)で知られる方
法と全く類似に製造される。
本発明の複合調剤を納める包装は、同様に、すでに公知で市場に見られる経口
避妊薬の包装と類似して加工されるが、ここで違うのは、活性成分を含む通常2
1個の用量単位に代わり、今回は23又は24日用の用量単位であり、これには
、活性物質を含まない2日もしくは1日用単位、又は2日もしくは1日の休薬期
間が指示され、さらに4日、3日又は2日用のエストロゲンだけの用量単位が存
在する。発明による複合調剤の包装形態としては、一般的に従来の発泡包装が使
用されるが、目的のためには他に知られる包装形態も考慮される。
一方では、エチニルエストラジオール及び17β−エストラジオ
ール、他方では、ゲストーデン、レボノルゲストレル、デソゲストレル及び3−
ケトデソゲストレルなど種々のゲスターゲン類と作用効果が等価な量を決めるた
めには、欧州特許 EP-A 0 253 607 に記載される事項を参照する。種々のゲスタ
ーゲン活性物質と等価な用量を決めるための他の細目は、例えば“Probleme der
Dosisfindung: Sexualhormone”,F.Neumann et al.in“Arzneimittelforschu
ng”(Drug Research)27,2a,296-318(1977)及び
“Akutuelle Entwicklungen in der homonalen Kontrazeption”;
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.1つの包装単位のなかにおいて、2種のホルモン成分が、空間的に分離し てパッケージされ、時間的に順次に経口投与するように定められた成分で、ホル モン成分が、空間的に分離され、そして個々に取り出せるように包装単位の中に 納められ、そのつど幾つかの1日用の用量単位からなり、ここでホルモン活性物 質としての第1ホルモン成分が、複合型で、1段階又は多段階の投与を構成する エストロゲン物質と少なくとも***抑制に十分な用量のゲスターゲン物質を含み 、そしてホルモン活性物質としての第2ホルモン成分が、単独型で、エストロゲ ン物質を含み、ここで第1ホルモン成分は23日又は24日用単位、第2成分は 4日、3日又は2日用単位を包含し、そしてこの2つのホルモン成分の間に活性 物質を含まない2日もしくは1日用単位(プラシーボ)を入れ、又は2日もしく は1日の休薬期間が指示され、そしてホルモンの1日用単位の総数が、所望の、 しかし、少なくとも28日長さの月経周期の総日数に等しい医薬の複合調剤。 2.第1ホルモン成分のエストロゲンが、 17β−エストラジオール、 エチニルエストラジオール及び 17β−エストラジオールバレレート の化合物群から選ばれ、 そしてゲスターゲンが、 ゲストーデン、 レボノルゲストレル、 デソゲストレル、 3−ケトデソゲストレル、 ドロスピロネノン、 シプロテロンアセテート、 ノルゲスチマート及び ノルエチステロン の化合物群から選ばれ、並びに 第2ホルモン成分のエストロゲンが、 17β−エストラジオール、 エチニルエストラジオール及び 17β−エストラジオールバレレート の化合物群から選ばれることを特徴とする請求項1記載の複合調剤。 3.第1ホルモン成分のエストロゲンが、それぞれ1日用の用量単位において 1.0〜6.0 mg 17β−エストラジオール、 0.015〜0.025 mg エチニルエストラジオール、 1.0〜4.0 mg 17β−エストラジオールバレレート の1つの用量を含み、 そしてゲスターゲンが、それぞれ1日用の用量単位において 0.05 〜0.075 mg ゲストーデン、 0.05 〜0.125 mg レボノルゲストレル、 0.06 〜0.15 mg デソゲストレル、 0.06 〜0.15 mg 3−ケトデソゲストレル、 1.0〜3.0 mg ドロスピロネノン、 1.0〜2.0 mg シプロテロンアセテート、 0.2〜0.3 mg ノルゲスチメート、 0.35 〜0.75 mg ノルエチステロン の1つの用量を含むことを特徴とする請求項2記載の複合調剤。 4.それぞれ1日用の用量単位における第2ホルモン成分に 1.0〜6.0 mg 17β−エストラジオール、 0.002〜0.04 mg エチニルエストラジオール、 1.0〜4.0 mg 17β−エストラジオールバレラート の1つの量が含まれることを特徴とする請求項2又は3記載の複合調剤。 5.それぞれ1日用の用量単位における第2ホルモン成分に0.01 〜0.015 mg の量のエチニルエストラジオールが含まれることを特徴とする請求項4記載の複 合調剤。 6.ホルモンの1日用単位、並びに活性物質を含まない1日用単位乃至は休薬 期間日の総数が、28であることを特徴とする前記請求項のいずれか1項記載の 複合調剤。
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