CN117886791A - 苯并环己烷并环戊烯酮类化合物及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯并环己烷并环戊烯酮类化合物及其中间体的制备方法，其中，中间体的制备方法具体如下：
Description
技术领域
本发明涉及一种苯并环己烷并环戊烯酮类化合物及其中间体的制备方法，尤其涉及一种高效制备苯并环己烷并环戊烯酮类化合物及其中间体的方法。
背景技术
苯并环己烷并环戊烯酮是一种复杂[6,6,5]并环结构，出现在多个活性药物中，如曲前列环素等。以J.Org.Chem.2004,69,1890-1902为代表的现有制备方法如下：
该方法通过不对称Pauson-Khand反应来构建关键母核结构，而关键中间体3-烷氧基-2-烯丙基苯甲醛的制备方法复杂、产率低(仅为26％)、重现性差，且使用危险试剂和毒性试剂，极大限制了放大生产。因此，该制备方法整体存在制备路线长、收率低、需要手性分离等问题。
发明内容
发明目的：针对现有制备方法存在的方法操作性不强、制备效率低等不足，本发明旨在提供一种便捷、高效的苯并环己烷并环戊烯酮类化合物及其中间体的制备方法。
技术方案：作为本发明涉及的第一方面，3-烷氧基-2-烯丙基苯甲醛类化合物的制备方法如下：
由化合物B经羰基保护反应、偶联反应、脱保护反应和烷基化反应制得；
其中：
Pg1为
R1为C1～C10烷基、C1～C11羧基或C1～C11羧酸酯基，优选为甲基、乙基、异丙基、
其中，步骤(1)羰基保护反应的反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、苯或甲苯，保护试剂为甲醇、乙醇、乙二醇或1,3-丙二醇，反应催化剂为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸或樟脑磺酸，反应温度为30～120℃。
优选，上述反应溶剂为甲苯，保护试剂为1,3-丙二醇，催化剂为对甲苯磺酸，反应温度为80～120℃，具体为反应体系的回流温度，更具体为80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃。
其中，步骤(2)偶联反应的催化剂为Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(MeCN)2或Pd2(dba)3，催化配体为有机磷配体，反应溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、异丙醚、二丁醚、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，反应温度为30～100℃，偶联试剂为三甲基烯丙基锡、三乙基烯丙基锡或三正丁基烯丙基锡。
优选，上述催化剂为Pd(PPh3)4，催化配体为三苯基膦，反应溶剂为四氢呋喃、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为60～80℃，具体为60℃、65℃、70℃、75℃、80℃，烷基化试剂为三正丁基烯丙基锡。
其中，步骤(3)脱保护反应的反应溶剂为醚类溶剂，催化剂为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸或樟脑磺酸，反应温度为0～80℃。
优选，上述反应溶剂为四氢呋喃，催化剂为盐酸或对甲苯磺酸，反应温度为20～40℃，具体为室温，更具体为20℃、25℃、30℃、35℃、40℃。
其中，步骤(4)烷基化反应的反应溶剂为乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺，烷基化试剂为碘代甲烷、碘代乙烷、溴苄、溴乙酸或溴乙酸酯，催化剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或DBU，反应温度为20～80℃。
优选，上述反应溶剂为乙腈、四氢呋喃，催化剂为碳酸钾，反应温度为40～60℃，具体为40℃、45℃、50℃、55℃、60℃。
作为本发明涉及的第二方面，苯并环己烷并环戊烯酮类化合物的制备方法如下：
由中间体F经加成反应、氧化反应、还原反应、羟基保护反应和环合反应制得；
其中：
R1的定义如权利要求1所述；
R2为氢、羟基、氨基、醛基、酮基、羧基、羧酸酯基、烯基、芳基、杂芳基取代的C1～C10烷基。
R3为甲基、乙基、
其中，步骤(1)加成反应的反应溶剂为醚类溶剂，反应温度为-80～0℃，反应催化剂为正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、甲基溴化镁、甲基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁或者所述镁盐的络合物。中间体F与化合物G的摩尔比为1:1～1.5，具体为1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5；化合物G与催化剂的摩尔比为1:1～1.5，具体为1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5。
优选，上述反应溶剂为四氢呋喃，催化剂为甲基溴化镁。
其中，步骤(2)氧化反应为PCC氧化、PDC氧化、Swern氧化、Parikh–Doering氧化、Pfitzner-Moffatt氧化、Albright–Goldman氧化、Corey-Kim氧化、IBX氧化或Dess-Martin氧化。
优选，上述氧化反应为IBX氧化，反应温度为20～100℃，化合物H与IBX摩尔比为1:1～3，具体为1:1、1:1.25、1:1.5、1:1.75、1:2、1:2.25、1:2.5、1:2.75、1:3；更优选，上述反应温度为反应体系回流温度，具体为80±5℃，更具体为75℃、80℃、85℃。
其中，步骤(3)还原反应的催化剂为(-)-二异松蒎基氯硼烷、(R)-CBS-Me/硼烷、(S)-CBS-Me/硼烷或(R)-B-异松蒎基-9-硼烷双环[3.3.1]壬烷，反应溶剂为芳烃类溶剂，反应温度为-80～0℃，化合物I与还原试剂摩尔比例为1～2:1，具体为1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2。
优选，上述催化剂为(R)-CBS-Me/硼烷，反应溶剂为甲苯，反应温度为-80～-20℃，具体为-80℃、-70℃、-60℃、-50℃、-40℃、-30℃、-20℃。
其中，步骤(4)羟基保护反应的催化剂为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶或4-N,N-二甲氨基吡啶，反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿，反应温度为-80～40℃。化合物J与催化剂、羟基保护试剂的摩尔比为1:1～1.5:1～1.5，具体为1:1～1.1:1～1.1、1:1～1.2:1～1.2、1:1～1.3:1～1.3、1:1～1.4:1～1.4、1:1～1.5:1～1.5。
优选，上述催化剂为2,6-二甲基吡啶，反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为-60～40℃，具体为-60℃、-50℃、-40℃、-30℃、-20℃、-10℃、0℃、10℃、20℃、30℃、40℃。羟基保护试剂为二甲基叔丁基氯硅烷或叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯。
其中，步骤(5)环合反应的催化剂为Co2(CO)8、Mo2(CO)6、[RhCl(CO)2]2或Mo(CO)3(DMF)3，反应添加剂为***啉N-氧化物、三甲基胺N-氧化物或四甲基硫脲，反应溶剂为苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或乙腈，反应温度为20～110℃。
优选，上述催化剂为Co2(CO)8，添加剂为四甲基硫脲，反应溶剂为甲苯，反应温度为80～110℃，具体为80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃。
上述制备方法的完整示例如下：
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：
(1)中间体制备方法反应条件温和，产物收率高(中间体收率达70％)，重现性好，操作简便，工艺易放大，原料经济易得；
(2)中间体制备方法的改进配合目标产物制备方法的优化(反应试剂、反应体系等)，整体提升了苯并环己烷并环戊烯酮类化合物制备方法的便捷性、适用性、收益性及经济性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1：化合物C的合成
将化合物B(20g，100.0mmol)溶于甲苯(200mL)中，加入1,3-丙二醇(37.0mL，500mmol)和对甲基苯磺酸(1.9g，10.0mmol)，所的体系在回流温度下搅拌至反应完全(TLC监测)。冷却至室温后，反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭洗涤。水相经乙酸乙酯萃取后，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩干燥，所得粗产物直接用于下一步(25.8g，100％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.39–7.13(m,2H),7.02(dd,J＝7.3,2.4Hz,1H),5.81(s,1H),5.72(s,1H),4.30(ddt,J＝10.4,5.0,1.4Hz,2H),4.16–3.92(m,2H),2.28(dtt,J＝13.6,12.5,5.1Hz,1H),1.48(dtt,J＝13.6,2.7,1.4Hz,1H)。
实施例2：化合物D的合成
将化合物C(12g，46.3mmol)，四三苯基膦钯(1.1g，0.93mmol)加入无水甲苯中(100mL)，在氩气保护下，加入三正丁基烯丙基锡试剂(19.9g，60.2mmol)，并于80℃下反应，待TLC监测到反应完全后，冷却至室温，抽滤除去催化剂，乙酸乙酯和水萃取滤液，收集有机相，经柱层析分离纯化得到化合物D(7.65g，75％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.27–7.07(m,2H),6.83(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),6.16–5.91(m,1H),5.60(s,1H),5.15(t,J＝1.7Hz,1H),5.12(dq,J＝7.6,1.8Hz,1H),5.03(s,1H),4.28(ddt,J＝10.4,5.0,1.4Hz,2H),4.09–3.87(m,2H),3.60(dt,J＝6.0,1.8Hz,2H),2.26(dtt,J＝13.5,12.4,5.0Hz,1H),1.46(dtt,J＝13.5,2.6,1.4Hz,1H)。
实施例3：化合物E的合成
将式化合物D(6.0g，27.2mmol)溶于四氢呋喃-水的混合溶剂中(50/20mL)，加入对甲苯磺酸(5mol％)，室温下搅拌至反应完全。加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，浓缩除四氢呋喃后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，经浓缩和柱层析纯化得到化合物E(4.3g，98％)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.30(s,1H),7.58(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.35(dd,J＝158,8.0Hz,1H),7.05(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),6.02(ddt,J＝17.1,10.2,5.8Hz,1H),5.51(s,1H),5.35–4.77(m,2H),3.91(dt,J＝6.0,1.7Hz,2H)。
实施例4：中间体F的合成
将化合物E(10g，61.7mmol)溶于四氢呋喃(120mL)中，加入无水碳酸钾(34.1g,246.8mmol)和溴代乙酸叔丁酯(12.1g，61.7mmol)。所得体系在45℃下搅拌过夜，TLC监测反应完全。反应液中加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，所得粗产物经柱层析纯化的化合物F(16.2g，95％)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.30(s,1H),7.53(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.32(dd,J＝15.9,8.0Hz,1H),7.00(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),6.07(ddt,J＝17.1,10.2,5.9Hz,1H),5.30–4.85(m,2H),4.59(s,2H),3.94(dt,J＝6.0,1.7Hz,2H),1.49(s,9H)。
实施例5：化合物H得合成
将化合物G(8.14g，30.3mmol)溶于60mL无水四氢呋喃中，氩气保护下，0℃下滴加甲基溴化镁溶液(33.3mL，33.3mmol)，0℃反应1h。然后将式化合物F(7.61g，27.55mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)加入反应液中，保持在该温度下反应。待TLC监测到反应完全后，滴加饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯和水萃取三次，盐洗，干燥。经柱层分离纯化得到化合物H(11.6g，77％)。
实施例6：化合物I的合成
化合物H(10.0g，18.4mmol)溶于60mL乙酸乙酯中，室温下加入2-碘酰基苯甲酸(IBX)(7.7g，27.6mmol)，80℃下回流。待TLC监测到反应结束后，冷却至室温，过滤除去固体，减压旋去溶剂，得到化合物I并直接用于下一步(9.9g，100％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.92(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),6.98(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),5.91(tt,J＝16.8,10.0Hz,1H),5.12(ddd,J＝16.5,15.7,2.2Hz,2H),4.71(s,2H),3.80–3.59(m,3H),2.76–2.50(m,2H),1.74(tdd,J＝8.6,6.6,1.3Hz,2H),1.62–1.51(m,2H),1.46–1.27(m,14H),0.92–0.87(m,3H),0.83(s,9H),0.05(s,6H)。
实施例7：化合物J的合成
将硼烷四氢呋喃络合物(31mL，31mmol)溶于200mL无水二氯甲烷中，氩气保护下，-20℃下滴加1M(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷的甲苯溶液(32mL，32mmoL)，搅拌30分钟左右。然后将式化合物I(11.2g，20.7mmol)的二氯甲烷溶液(80mL)滴加至反应液中，-20℃下反应。待TLC监测到反应结束后，加水淬灭，二氯甲烷萃取，经柱层析分离纯化得到化合物J(9.6g，83％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.31–7.27(m,1H),7.23(t,J＝7.8Hz,1H),6.83(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),5.91(tt,J＝16.8,10.3Hz,1H),5.69–5.61(m,1H),5.19(d,J＝7.0Hz,1H),5.12(ddd,J＝16.6,14.3,2.3Hz,2H),4.71(s,2H),3.70(p,J＝6.8Hz,1H),3.53(d,J＝10.2Hz,2H),2.50(td,J＝8.6,1.9Hz,2H),1.79–1.64(m,2H),1.64–1.50(m,2H),1.45–1.27(m,15H),0.95–0.86(m,3H),0.83(s,9H),0.05(s,6H)。
实施例8：化合物K的合成
将化合物J(5.9g，10.8mmol)溶于无水二氯甲烷中，在0℃下依次加入2,6-二甲基吡啶(6.2mL，52.85mmol)，叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(5.97ml，22.3mmol)，于室温下反应。待TLC检测到反应结束后，水洗，二氯甲烷萃取，经柱层析分离纯化得到化合物K(6.8g，96％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.28–7.22(m,1H),7.19(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),6.82(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),5.88(tt,J＝16.7,10.2Hz,1H),5.44(t,J＝2.1Hz,1H),5.18–5.13(m,1H),5.13–5.09(m,1H),4.70(s,2H),3.70(p,J＝6.8Hz,1H),3.53(d,J＝10.3Hz,2H),2.59–2.42(m,2H),1.77–1.63(m,2H),1.63–1.48(m,2H),1.48–1.25(m,15H),0.95–0.87(m,3H),0.83(s,18H),0.03(d,J＝10.6Hz,12H)。
实施例9：化合物L的合成
将化合物K(9.2g，13.4mmol)，Co2(CO)8(1.4g，4.08mmol)，TMTU(0.54g，4.08mmol)溶于130mL无水甲苯中，在一氧化碳氛围下80℃搅拌至反应完全。反应完毕后冷却至室温，浓缩柱层析纯化得到化合物L(8.2g，86％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.20(t,J＝7.9Hz,1H),7.14(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),6.81(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),5.43–5.36(m,1H),4.70(s,2H),3.81–3.69(m,1H),3.26–3.13(m,1H),3.11–2.95(m,2H),2.51(tdt,J＝9.8,5.1,0.9Hz,2H),2.36(d,J＝8.2Hz,1H),2.29(d,J＝9.1Hz,1H),1.76(tdd,J＝9.7,8.2,1.5Hz,2H),1.63–1.50(m,2H),1.43(s,9H),1.40–1.25(m,5H),0.94–0.87(m,3H),0.84(d,J＝8.1Hz,18H),0.05(d,J＝6.6Hz,12H)。
Claims (21)
1.一种3-烷氧基-2-烯丙基苯甲醛类化合物的制备方法，其特征在于，
由化合物B经羰基保护反应、偶联反应、脱保护反应和烷基化反应制得；
其中：
Pg1为
R1为C1～C10烷基、C1～C11羧基或C1～C11羧酸酯基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述羰基保护反应的反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、苯或甲苯，保护试剂为甲醇、乙醇、乙二醇或1,3-丙二醇，反应催化剂为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸或樟脑磺酸，反应温度为30～120℃。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述羰基保护反应的反应溶剂为甲苯，保护试剂为1,3-丙二醇，催化剂为对甲苯磺酸，反应温度为80～120℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述偶联反应的催化剂为Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(MeCN)2或Pd2(dba)3，催化配体为有机磷配体，反应溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、异丙醚、二丁醚、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，反应温度为30～100℃，偶联试剂为三甲基烯丙基锡、三乙基烯丙基锡或三正丁基烯丙基锡。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述偶联反应的催化剂为Pd(PPh3)4，催化配体为三苯基膦，反应溶剂为四氢呋喃、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为60～80℃，烷基化试剂为三正丁基烯丙基锡。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱保护反应的反应溶剂为醚类溶剂，催化剂为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸或樟脑磺酸，反应温度为0～80℃。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述脱保护反应的反应溶剂为四氢呋喃，催化剂为盐酸或对甲苯磺酸，反应温度为20～40℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述烷基化反应的反应溶剂为乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺，烷基化试剂为碘代甲烷、碘代乙烷、溴苄、溴乙酸或溴乙酸酯，催化剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或DBU，反应温度为20～80℃。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述烷基化反应的反应溶剂为乙腈、四氢呋喃，催化剂为碳酸钾，反应温度为40～60℃。
10.一种苯并环己烷并环戊烯酮类化合物的制备方法，其特征在于，
由中间体F经加成反应、氧化反应、还原反应、羟基保护反应和环合反应制得；
其中：
R1的定义如权利要求1所述；
R2为氢、羟基、氨基、醛基、酮基、羧基、羧酸酯基、烯基、芳基、杂芳基取代的C1～C10烷基；
R3为甲基、乙基、
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述加成反应的反应溶剂为醚类溶剂，反应温度为-80～0℃，反应催化剂为正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、甲基溴化镁、甲基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁或者所述镁盐的络合物，中间体F与化合物G的摩尔比为1:1～1.5，化合物G与催化剂的摩尔比为1:1～1.5。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述加成反应的反应溶剂为四氢呋喃，催化剂为甲基溴化镁。
13.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应为PCC氧化、PDC氧化、Swern氧化、Parikh–Doering氧化、Pfitzner-Moffatt氧化、Albright–Goldman氧化、Corey-Kim氧化、IBX氧化或Dess-Martin氧化。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应为IBX氧化，反应温度为20～100℃，化合物H与IBX摩尔比为1:1～3。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的反应温度为80±5℃。
16.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应的催化剂为(-)-二异松蒎基氯硼烷、(R)-CBS-Me/硼烷、(S)-CBS-Me/硼烷或(R)-B-异松蒎基-9-硼烷双环[3.3.1]壬烷，反应溶剂为芳烃类溶剂，反应温度为-80～0℃，化合物I与还原试剂摩尔比例为1～2:1。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应的催化剂为(R)-CBS-Me/硼烷，反应溶剂为甲苯，反应温度为-80～-20℃。
18.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述羟基保护反应的催化剂为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶或4-N,N-二甲氨基吡啶，反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿，反应温度为-80～40℃，化合物J与催化剂、羟基保护试剂的摩尔比为1:1～1.5:1～1.5。
19.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述羟基保护反应的催化剂为2,6-二甲基吡啶，反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为-60～40℃，羟基保护试剂为二甲基叔丁基氯硅烷或叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯。
20.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述环合反应的催化剂为Co2(CO)8、Mo2(CO)6、[RhCl(CO)2]2或Mo(CO)3(DMF)3，反应添加剂为***啉N-氧化物、三甲基胺N-氧化物或四甲基硫脲，反应溶剂为苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或乙腈，反应温度为20～110℃。
21.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，所述环合反应的催化剂为Co2(CO)8，添加剂为四甲基硫脲，反应溶剂为甲苯，反应温度为80～110℃。
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