CN114249679B - 一种制备α,α-偕二氟羰基类化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于精细化工有机合成技术领域，具体涉及一种制备α,α‑偕二氟羰基类化合物的方法。该方法包括：化合物a与化合物b以金属银盐为催化剂，在碱环境中反应得所述α,α‑偕二氟羰基类化合物；所述α,α‑偕二氟羰基类化合物的结构式如式III‑1或III‑2所示。该方法可以采用一锅法制备，操作简单，原料和试剂易得，反应条件温和，反应体系绿色环保，产物易分离纯化，适用于合成各种高度官能化的α,α‑偕二氟羰基类化合物，特别适用于大规模的工业生产，可以高效、高收率地制得高纯度的α,α‑偕二氟羰基类化合物。

Description

一种制备α,α-偕二氟羰基类化合物的方法
技术领域
本发明属于精细化工有机合成技术领域，具体涉及一种制备α,α-偕二氟羰基类化合物的方法。
背景技术
众所周知，有机氟化合物在制药，农业、材料科学等领域都发挥重要的作用。其中，α,α-偕二氟羰基类化合物是重要的结构单元，在药物合成以及功能材料制备等领域具有广泛的应用。从廉价易得的三氟甲类化合物为起始原料，通过C-F键断裂/C-C键形成是构建α,α-偕二氟羰基类化合物最为便捷且直接的方法，具有原子和步骤经济性，在工业生产中可以极大的降低成本提升经济效益。然而，由于碳-氟键的键能随着脱氟反应的进行而逐渐减弱，从而使其化学选择性难以控制而得到过度脱氟的产物，这极大的阻碍了此类化合物的高效获取，同时也限制了三氟甲基脱氟官能团化反应的发展，降低了目标化合物的收率。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种三氟甲基类化合物C-F键断裂/C-X键形成这一方法合成α,α-偕二氟羰基类化合物，该方法的开发可以快速将三氟甲基原材料进行高值化，可以大范围的简化生产流程，提高生产效率。
所述制备α,α-偕二氟羰基类化合物的方法包括：化合物a与化合物b以金属银盐为催化剂，在碱环境中反应得所述α,α-偕二氟羰基类化合物；所述α,α-偕二氟羰基类化合物的结构式如式III-1或III-2所示；所述化合物a的结构式如式I所示；
当所述α,α-偕二氟羰基类化合物选自结构式如式III-1所示化合物时，则化合物b选自结构式如式的结构式II-1所示化合物；或
当所述α,α-偕二氟羰基类化合物选自结构式如式III-2所示化合物时，则化合物b选自结构式如式的结构式II-2所示化合物；
其中，式I中，R选自H、取代或未取代的芳基、卤素、硝基、氰基、酯基、C1-C8的烷基、C1-C4的烷氧基中一种；式II-1和III-1中，R1、R2、R3、R4、R5各自独立选自H、卤素、硝基、氰基、酯基、C1-C8的烷基、C1-C4的烷氧基中一种，R3和R5为环状取代基或独立环状取代基；式II-2和III-中，R6、R7、R8各自独立选自H、取代或未取代的芳基、卤素、硝基、氰基、酯基、C1-C8的烷基、C1-C4的烷氧基中一种。
具体地，所述未取代的芳基指的是苯基；所述取代的芳基指的是邻甲苯基、1-萘基(或α-萘基)、2-萘基等；所述卤素指的是氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)、砹(At)、石田(Ts)；所述酯基指的是-COOR(R一般为烷基等其他非H基团)；C1-C8的烷基指的是CH3-(甲基)、CH3CH2-(乙基)、CH3CH2CH2-(丙基)、(CH3)2CH-(异丙基)、CH3CH2CH2CH2-(正丁基)、(CH3)2CHCH2-(异丁基)、CH3CH2(CH3)CH-(仲丁基)、(CH3)3C-(叔丁基)等；C1-C4的烷氧基指的是甲氧基(CH3O-)、乙氧基(C2H5O-)、丙氧基(C3H7O-)等。
进一步，所述式II-1和III-1中，R3和R5为环状取代基，选自取代或未取代的杂环甲醇。
进一步，所述反应的反应溶剂选自1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、氯仿、二甲基亚砜、甲苯中的一种或多种混合，最优选为甲苯，次优为1,2-二氯乙烷。
进一步，所述反应溶剂的量为所述化合物a的量的1-20mL/mmol，优选为5mL/mmol。
进一步，所述金属银盐为碳酸银、硝酸银、氧化银、氟化银、磷酸银、亚硝酸银、乙酸银、三氟甲磺酸银、四氟硼酸银，Tp(CF3)2Ag和TpBr3Ag中的一种或多种混合；其中，所述Tp(CF3 )2、TpBr3的结构式分别如式IV和IV所示，
优选地，所述金属银盐最优为TpBr3Ag，次优为Tp(CF3)2Ag，再次为三氟甲磺酸银。
进一步，所述碱环境中的碱选自DBU、Et3N、DBACO、吡啶、氢化钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇锂、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或多种混合。
优选地，所述碱环境中的碱最优为碳酸钾，次优为碳酸铯，再次为氢化钠。
进一步，所述化合物a与所述化合物b的摩尔比为1：1.5-2.5，优选为1:2。
进一步，所述金属银盐的量为所述化合物a的量的1-30mol％。最优为10mol％。
进一步，所述碱的量为所述化合物a的量的50-500mol％。最优为200mol％。
进一步，所述反应的反应温度为60-80℃，优选为80℃。
进一步，反应结束后，将反应液倾入饱和食盐水中，用二氯甲烷萃取，然后用饱和食盐水反洗有机相，经无水硫酸钠干燥、抽虑、减压蒸馏后再经硅胶柱层析分离，所得洗脱液减压蒸馏，干燥，得精制的α-α-偕二氟羰基类化合物。
本某些具体实施例中，所述制备α,α-偕二氟羰基类化合物的方法可采用一锅法进行制备。
优选地，所述α,α-偕二氟羰基类化合物选自式c-1所示化合物，所述化合物a选自式a所示化合物，所述化合物b选自式b-1所示化合物，
优选地，所述α,α-偕二氟羰基类化合物选自式c-2所示化合物，所述化合物a选自式a所示化合物，所述化合物b选自式b-2所示化合物，
优选地，所述α,α-偕二氟羰基类化合物选自式c-3所示化合物，所述化合物a选自式a所示化合物，所述化合物b选自式b-3所示化合物，
优选地，所述α,α-偕二氟羰基类化合物选自式c-4所示化合物，所述化合物a选自式a所示化合物，所述化合物b选自式b-4所示化合物，
优选地，所述α,α-偕二氟羰基类化合物选自式c-5所示化合物，所述化合物a选自式a所示化合物，所述化合物b选自式b-5所示化合物，
优选地，所述α,α-偕二氟羰基类化合物选自式c-6所示化合物，所述化合物a选自式a所示化合物，所述化合物b选自式b-6所示化合物，
本发明中，“R3和R5为环状取代基或独立取代基”中“R3和R5为环状取代基”指的是R3和R5相连接形成环状取代基，“R3和R5为独立取代基”指的是R3和R5相互独立，互不影响。
本发明中，“％mol”指的是摩尔百分数，如“A的量为B的量的50-500mol％”指的是：A的摩尔质量为B的摩尔质量的50-500％。
本发明有益效果在于
本发明提供的制备α,α-偕二氟羰基类化合物的方法选用金属银盐作催化剂，一锅法制备，操作简单，原料和试剂易得，反应条件温和，反应体系绿色环保，产物易分离纯化，适用于合成各种高度官能化的α,α-偕二氟羰基类化合物，特别适用于大规模的工业生产，可以高效、高收率地制得高纯度的α,α-偕二氟羰基类化合物。
附图说明
图1为α,α-偕二氟羰基类化合物3a的1H-NMR的核磁共振谱。
图2为α,α-偕二氟羰基类化合物3a的13C-NMR的核磁共振谱。
图3为α,α-偕二氟羰基类化合物3a的19F-NMR的核磁共振谱。
图4为α,α-偕二氟羰基类化合物3b的1H-NMR的核磁共振谱。
图5为α,α-偕二氟羰基类化合物3b的13C-NMR的核磁共振谱。
图6为α,α-偕二氟羰基类化合物3b的19F-NMR的核磁共振谱。
图7为α,α-偕二氟羰基类化合物3c的1H-NMR的核磁共振谱。
图8为α,α-偕二氟羰基类化合物3c的13C-NMR的核磁共振谱。
图9为α,α-偕二氟羰基类化合物3c的19F-NMR的核磁共振谱。
图10为α,α-偕二氟羰基类化合物3d的1H-NMR的核磁共振谱。
图11为α,α-偕二氟羰基类化合物3d的13C-NMR的核磁共振谱。
图12为α,α-偕二氟羰基类化合物3d的19F-NMR的核磁共振谱。
图13为α,α-偕二氟羰基类化合物3e的1H-NMR的核磁共振谱。
图14为α,α-偕二氟羰基类化合物3e的13C-NMR的核磁共振谱。
图15为α,α-偕二氟羰基类化合物3e的19F-NMR的核磁共振谱。
图16为α,α-偕二氟羰基类化合物3f的1H-NMR的核磁共振谱。
图17为α,α-偕二氟羰基类化合物3f的13C-NMR的核磁共振谱。
图18为α,α-偕二氟羰基类化合物3f的19F-NMR的核磁共振谱。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1：α,α-偕二氟羰基类化合物3a的制备
本发明实施例按照以下反应式进行：
在手套箱中，向带有磁力搅拌装置的25mL耐压管中依次三氟甲基苯磺酰腙1a(118mg，0.3mmol)和3-吲哚甲醇2a(180.6mg，0.6mmol)，加入TpBr3Ag(33.3mg,10mol％),K2CO3(82.8mg,0.6mmol)，加入甲苯(6mL)搅拌均匀后，将其放入80℃油浴中继续搅拌。TLC(展开剂为V石油醚:V乙酸乙酯＝20:1)检测底物消失，反应结束。将反应液倾入饱和食盐水中(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，然后用饱和氯化钠水(3×10mL)反洗有机相，经过无水硫酸钠干燥、抽虑、减压蒸馏等步骤得到粘稠的固体，最后经过硅胶柱层析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝80:1)得到白色固体，经过核磁表征分析，证实该产物为α-α-偕二氟羰基衍生物3a，其收率为92％，纯度98％以上。
对所得白色固体(α-α-偕二氟羰基衍生物3a)测试熔点得，熔点为161-162℃；
白色固体核磁表征分析数据和谱图如下：
氢谱图如图1所示，具体数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(t,J＝8.0Hz,2H),7.47(t,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),7.25(d,J＝7.5Hz,2H),7.12-7.06(m,3H),5.50(s,1H),5.43(dd,J＝12.5,10.5Hz,1H),5.17(s,1H),2.30(s,3H)；
碳谱图如图2所示，具体数据为：13C NMR(125MHz,CDCl3)δ189.1(t,J＝27.5Hz),144.5,143.9,137.7,134.3,133.4,133.0,131.2,130.2(t,J＝3.8Hz),130.0,129.6,128.5,127.4,125.7,120.8,118.4,116.1(t,J＝258.8Hz),109.5,66.8(dd,J＝26.3,25.0Hz),21.5；
氟谱图如图3所示，具体数据为：19F NMR(470MHz,CDCl3)δ-106.32(dd,J＝270.3,9.9Hz),-110.62(dd,J＝273.5,12.7Hz)。
实施例2α,α-偕二氟羰基类化合物3b的制备
本发明实施例中，用2b代替实施例1中的2a，其他条件同实施例1(反应式如下)，制备得到无色液体，经过核磁表征分析，证实该产物为α-α-偕二氟羰基衍生物3b，其收率为89％，纯度98％以上。
无色液体核磁表征分析数据和谱图如下，其中：
氢谱图如图4所示，具体数据为：1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.03(d,J＝8.0Hz,2H),7.77(t,J＝7.0Hz,1H),7.64-7.58(m,3H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),6.99(t,J＝7.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),6.09(dd,J＝17.0,7.0Hz,1H),5.86(s,1H),5.30(s,1H)；
碳谱图如图5所示，具体数据为：13C NMR(150MHz,DMSO)δ188.6(dd,J＝28.5,27.0Hz),161.7,139.4,135.6,132.3,131.4,130.2,129.7,125.8,122.4,121.9,116.0(t,J＝255.0Hz),110.9,107.1,82.2(dd,J＝28.5,25.5Hz)；
氟谱图如图6所示，具体数据为：19F NMR(564MHz,DMSO)δ-109.83(dd,J＝277.5,6.8Hz),-115.51(dd,J＝277.5,16.9Hz)。
实施例3α,α-偕二氟羰基类化合物3c的制备
本发明实施中，用2c代替实施例1中的2a，其他条件同实施例1(反应式如下)，制备得到无色液体，经过核磁表征分析，证实该产物为α-α-偕二氟羰基衍生物3c，其收率为82％，纯度98％以上。
无色液体核磁表征分析数据和谱图如下，其中：
氢谱图如图7所示，具体数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.64(t,J＝7.2Hz,1H),7.50(t,J＝8.4Hz,1H),6.59(s,1H),5.18(s,1H),4.84(s,1H),4.52(s,1H),4.50-4.42(m,1H)；
氢谱图如图8所示，具体数据为：13C NMR(125MHz,CDCl3)δ188.7(t,J＝31.3Hz),156.8(d,J＝2.5Hz),147.5,134.5,132.1,130.2(t,J＝3.8Hz),128.7,116.7(t,J＝256.3Hz),99.5,90.0,48.7(t,J＝25.0Hz)；
氢谱图如图9所示，具体数据为：19F NMR(564MHz,CDCl3)δ-104.57(dd,J＝288.8,13.0Hz),-105.59(dd,J＝288.2,16.4Hz)。
实施例4α,α-偕二氟羰基类化合物3d的制备
本发明实施中，用2d代替实施例1中的2a，其他条件同实施例1(反应式如下)，制备得到无色液体，经过核磁表征分析，证实该产物为α-α-偕二氟羰基衍生物3d，其收率为89％，纯度98％以上。
无色液体核磁表征分析数据和谱图如下，其中：
氢谱图如图10所示，具体数据为：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.88(d,J＝7.5Hz,2H),7.75(t,J＝7.5Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.57(dd,J＝8.0,7.5Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),6.99(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),5.41(s,1H),5.27-5.23(m,1H),4.74(s,1H),4.51(t,J＝13.5Hz,1H),2.38(s,3H)；
氢谱图如图11所示，具体数据为：13C NMR(125MHz,DMSO)δ189.3(t,J＝30.0Hz),145.7,140.5,136.0,135.6,133.7,132.5,130.8,130.6,130.1,128.4,117.3(t,J＝255.0Hz),106.4,99.4,52.5(t,J＝23.8Hz),22.0；
氢谱图如图12所示，具体数据为：19F NMR(470MHz,DMSO)δ-104.46(dd,J＝275.4,12.7Hz),-105.35(dd,J＝275.9,16.5Hz)。
实施例5α,α-偕二氟羰基类化合物3e的制备
本发明实施中，用2e代替实例1中的2a，其他条件同实例1(反应式如下)，制备得到无色液体，经过核磁表征分析，证实该产物为α-α-偕二氟羰基衍生物3e，其收率为87％，纯度98％以上。
无色液体核磁表征分析数据和谱图如下，其中：
氢谱图如图13所示，具体数据为：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝8.0Hz,2H),7.62-7.56(m,1H),7.48-7.42(m,2H),6.01(dd,J＝17.5,11.0Hz,1H),5.18-5.11(m,2H),1.27(s,6H)；
碳谱图如图14所示，具体数据为：13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ190.3(t,J＝31.3Hz),140.0(t,J＝3.8Hz),134.2(t,J＝2.5Hz),133.8,130.2(t,J＝5.0Hz),128.4,120.7(t,J＝258.8Hz),115.3,43.5(t,J＝21.3Hz),21.2(t,J＝3.8Hz)(图14)；
氟谱图如图15所示，具体数据为19F-NMR(470MHz,CDCl3)δ-107.41(s)。
实施例6α,α-偕二氟羰基类化合物3f的制备
本发明实施例中，使用2f代替实施例1中的2a，其他条件同实施例1(反应式如下)，制备得到无色液体，经过核磁表征分析，证实该产物为α-α-偕二氟羰基衍生物3f，其收率为92％，纯度98％以上。
无色液体核磁表征分析数据和谱图如下，其中：
氢谱图如图16所示，具体数据为：无色液体；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝8.0Hz,2H),7.64(t,J＝7.5Hz,1H),7.49(t,J＝7.8Hz,2H),5.71(tt,J＝9.3,6.8Hz,1H),5.12(q,J＝6.5Hz,2H)；
碳谱图如图17所示，具体数据为：13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ209.4(t,J＝9.0Hz),188.1(t,J＝30.3Hz),134.3,131.9,130.2(t,J＝2.9Hz),128.6,115.3(t,J＝251.3Hz),88.1(t,J＝30.4Hz),81.3；
氟谱图如图18所示，具体数据为：19F NMR(470MHz,CDCl3)δ-94.4(dt,J＝8.5,6.8Hz)；
对所得产品进行质谱分析(HRMS(ESI)m/z)得，分子式为C11H8F2NaO，217.0433。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (7)

1.一种制备α,α-偕二氟羰基类化合物的方法，其特征在于，所述方法包括：化合物a与化合物b以金属银盐为催化剂，在碱环境中反应得所述α,α-偕二氟羰基类化合物；所述化合物a的结构式如式a所示；
当所述化合物b选自结构式b-1所示化合物，所述α,α-偕二氟羰基类化合物选自式c-1所示化合物；或
当所述化合物b选自结构式b-2所示化合物，所述α,α-偕二氟羰基类化合物选自式c-2所示化合物；或
当所述化合物b选自结构式b-3所示化合物，所述α,α-偕二氟羰基类化合物选自式c-3所示化合物；或
当所述化合物b选自结构式b-4所示化合物，所述α,α-偕二氟羰基类化合物选自式c-4所示化合物；或
当所述化合物b选自结构式b-5所示化合物，所述α,α-偕二氟羰基类化合物选自式c-5所示化合物；或
当所述化合物b选自结构式b-6所示化合物，所述α,α-偕二氟羰基类化合物选自式c-6所示化合物；
所述金属盐为TpBr3Ag，TpBr3的结构式如式V所示，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的反应溶剂选自1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、氯仿、二甲基亚砜、甲苯中的一种或多种混合。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱环境中的碱选自DBU、Et3N、DBACO、吡啶、氢化钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇锂、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或多种混合。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物a与所述化合物b的摩尔比为1：1.5-2.5。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述金属银盐的量为所述化合物a的量的1-30mol％。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱的量为所述化合物a的量的50-500mol％。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的反应温度为60-80℃。
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