WO2024046370A1 - 作为kras抑制剂的杂环化合物，及其制备和治疗用途 - Google Patents

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WO2024046370A1
WO2024046370A1 PCT/CN2023/115860 CN2023115860W WO2024046370A1 WO 2024046370 A1 WO2024046370 A1 WO 2024046370A1 CN 2023115860 W CN2023115860 W CN 2023115860W WO 2024046370 A1 WO2024046370 A1 WO 2024046370A1
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alkyl
halogen
compound
substituted
cycloalkyl
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PCT/CN2023/115860
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田红旗
黄功超
高旭光
刘欢欢
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上海科州药物研发有限公司
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the present invention relates to certain novel heterocyclic compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof, which compounds can be used to treat or prevent cancers associated with H-ras, K-ras or N-ras inhibition.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof, as well as intermediates for the preparation of the compounds, and the use of the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof in the treatment of H-ras , K-ras or N-ras methods to inhibit related cancers.
  • the ras gene is quite conserved in evolution and is widely found in various eukaryotes such as mammals, fruit flies, fungi, nematodes and yeast, suggesting that it has important physiological functions.
  • the mammalian ras gene family has three members, namely H-ras, K-ras, N-ras, among which the fourth exon of K-ras has two variants, A and B.
  • Various ras genes have similar structures and are composed of four exons distributed on a DNA of about 30 kb in length. Their encoded product is a protein with a relative molecular mass of 21,000, so it is called P21 protein.
  • H-ras is located on the short arm of human chromosome 11 (11p15.1 ⁇ p15.3), K-ras is located on the short arm of chromosome 12 (12p1.1 ⁇ pter), and N-ras is located on the short arm of chromosome 1.
  • the sequence encoding P21 of each ras gene is evenly distributed among the four exons, while the sequences and sizes of the introns are different. are very large, so the entire genes are also very different.
  • human K-ras is 35kb long, while N-ras is 3kb long.
  • K-ras can be spliced in two ways, but the content of the mRNA encoding K-ras-B is high. Except for K-ras-B, which contains 188 amino acids, the other two Ras proteins contain 189 amino acids.
  • Ras(P21) protein is located on the inside of the cell membrane and plays an important role in transmitting cell growth and differentiation signals. It is a guanosine triphosphate (GTP)-binding protein (a coupling factor for cell information transmission) that regulates information transmission through the mutual conversion of GTP and guanosine diphosphate (GDP).
  • GTP guanosine triphosphate
  • GDP guanosine diphosphate
  • P21 has strong affinity with GTP and GDP, and has weak GTPase activity. Under normal circumstances, the combination of P21 and GDP is in an inactive state. When extracellular growth and differentiation factors transmit signals to P21 on the inside of the cell membrane, the binding activity of P21 and GTP can be enhanced, making the combination of P21 and GTP into an activated state, and the signaling system is open. .
  • P21 has GTPase activity, it can hydrolyze GTP into GDP. After P21 and GDP combine, P21 is inactivated and the signaling system is shut down. Under normal circumstances, the GTPase activity of P21 is very weak. When combined with GTPase activating protein (GAP), its hydrolysis rate can increase 10,000 times, thereby inactivating P21. The combination of P21 and GDP can activate guanylate releasing protein (GNRP). GNRP causes P21 to release GDP to bind GTP. Therefore, through the mutual conversion of GTP and GDP, the opening and closing of the signaling system by P21 can be regulated to complete the growth and differentiation signal. Intracellular processes.
  • GAP GTPase activating protein
  • Ras gene mutations More than 1/5 of cancer patients are accompanied by Ras gene mutations. These mutations mostly occur at G12, G13 and Q61 residues. The mutations lead to the failure of GAP protein mediation and the Ras signal continues to be activated.
  • the RAS gene family is the most commonly mutated gene in human cancers. RAS mutations are present in 90% of pancreatic cancers, 45% of colon cancers, and 35% of lung cancers. Among the three Ras genes, Kirsten-RAS (KRAS) is the most frequently mutated subtype, with a proportion of up to 86%, and the other two subtypes of neuroblastoma-RAS (NRAS) and Harvey-RAS (HRAS) are mutated The rates are lower (11% and 3%).
  • KRAS proteins 33.4% have KRAS-G12D mutations, 22.8% have KRAS-G12V mutations, 12.4% have KRAS-G13D mutations, 11.3% have KRAS-G12C mutations, and 5.3% have KRAS-G12A and KRAS-G12S mutations, respectively. 4.4%.
  • the ones with the most mutations are HRAS-G13R (17.8%), HRAS-Q61R (14.0%) and HRAS-G12 (12.3%), and the least mutated ones are HRAS-G12S (4.9%).
  • the present invention designs and synthesizes a series of chemical molecules, which have strong biological activity of inhibiting ras, and provides a method for treating related cancers by inhibiting H-ras, K-ras or N-ras.
  • the present invention provides compounds capable of regulating KRAS, HRAS and/or NRAS protein mutations, including their stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, tautomers and prodrugs. Methods of using such compounds to treat different diseases or conditions, such as cancer, are also provided.
  • X 1 is selected from O, S, N and CR 4 ;
  • X 2 is selected from NR 4 , CR 4 and S(O) 0,1,2 R 4 ,
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl optionally substituted by halogen or hydroxyl or -NR 1a R 1b , CN, -OR 1a , -SR 1a , -NR 1a R 1b , -S(O) R 1a , -S(O) 2 R 1a , -C(O)R 1a , -C(O)OR 1a , -NR 1a C(O)R 1b , -C(O)NR 1a R 1b , -S (O) 2 N(R 1a R 1b ) 2 and 5- to 6-membered heteroaryl, wherein R 1a and R 1b are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, Halogenated C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl-, C 3-6 cycloalkyl;
  • R 4 is selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl optionally substituted by halogen or hydroxyl, CN, -OR 4a , -SR 4a , -S(O)R 4a , -S(O) 2 R 4a , -C(O)R 4a , -C(O)OR 4a , -NR 4a C(O)R 4b , -C(O)NR 4a R 4b and -S(O) 2 N(R 4a R 4b ) 2 , where R 4a and R 4b are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl -;
  • L is a single bond, -O-, -S-, -NR La -, -O-(CR La R Lb ) t -, -S-(CR La R Lb ) t -, -NR c -(CR La R Lb ) t -, -(CR La R Lb ) t -O-, -(CR La R Lb ) t -S-, -(CR La R Lb ) t -NR Lc -, -C(O)-, - SO 2 -, -SO-, -C(O)-O-, -OC(O)-, -C(O)-NR Lc - or -N Lc C(O)-, where R La , R Lb and R Lc is each independently selected from hydrogen and C 1-6 alkyl, or R La and R Lb are attached to the same carbon atom and together with the attached carbon atom form a C 3 -C 6 cycl
  • R 2 is C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl, wherein said C 1-6 Alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl are each independently unsubstituted or substituted by halogen, cyano, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl-, oxo, -OR 2a , -C (O) R 2a , -(CR 2a R 2b ) m -OC(O)NR 2c R 2d , -CO 2 R 2a , -CONR 2c R 2d , -NR 2c R 2d , C 3-8 cycloalkyl, C 3- 8
  • n 1 0, 1 or 2;
  • Q 1 , Q 2 and Q 3 are each independently N or CR 6 , M 1 and M 2 are each independently N or CR 7 , provided that at least one of Q 1 and M 1 is N;
  • R 6 and R 7 are each independently hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, C 1 - 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, Aryl, heteroaryl or heterocyclyl, -OR 6a , -C(O)R 6a , -CO 2 R 6a , -CONR 6a R 6b or -NR 6a R 6b , wherein said C 1-6 alkyl , C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl are each independently substituted by oxo, halogen, hydroxyl, C 1-4 alkoxy , C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, nitro, cyano and one or more substitutions of -NR d Re , where R 6a , R 6b , R 6c and R 6d
  • L is -O- CH2- or -O-.
  • L is -O-CH 2 -
  • R 2 is heterocyclyl, which is unsubstituted or substituted by halogen, C 1-6 alkyl, -OR 2a and -(CR 2a R 2b ) m -
  • halogen C 1-6 alkyl
  • R 2a is substituted by one or more
  • the heterocyclyl is unsubstituted or halogen, C 1 -6 alkyl and -OR 2a are substituted by one or more; more preferably the heterocyclyl is unsubstituted or substituted by one or two of halogen, methyl and methoxy.
  • L is -O-CH 2 -
  • R 2 is a 4- to 8-membered monocyclic heterocyclic ring member containing 1, 2, or 3 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen, and sulfur as ring members.
  • L is -O- CH2-
  • R2 is a monocyclic heterocycle that is azetidinyl, pyrrolidinyl, or piperidinyl, said ring being unsubstituted or One or two halogen or C 1-6 alkyl substitutions.
  • L is -O- CH2-
  • R2 is a bicyclic heterocycle, which is octahydropentadiene, in which at least one carbon atom is replaced by a nitrogen atom, and the other carbon atoms are One is optionally replaced by an oxygen atom;
  • R 2 is tetrahydro-1H-pyrrolazinyl (such as tetrahydro-1H-pyrrolizin-7-yl Preferred are (2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl), tetrahydro-1H-furopyrrolyl (for example, tetrahydro-1H-furo[3,4- b]pyrrole-3a-yl Tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrrole-3a-yl Tetrahydro-1H-furo[3,4-b]pyrrole-6a-yl ) and octahydrocycl
  • R 2 is azabicyclo[3.1.0]hexyl, such as 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl (3-azabicyclo[3.1.0]hexane -1-yl), 2-azabicyclo[3.1.0]hexanyl (2-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl), wherein the bicyclic heterocycle is unsubstituted or substituted by one or more of halogen, C 1-6 alkyl, -OR 2a and -(CR 2a R 2b ) m -OC(O)NR 2c R 2d , where each variable is as in formula (I) Definition;
  • the heterocyclyl group is unsubstituted or substituted by one or more of halogen, C
  • LR2 is
  • R in compounds of Formula (I) and (II) is
  • Monocyclic aryl or heteroaryl selected from phenyl, pyridyl, pyrimidinyl and pyrazinyl;
  • Bicyclic aryl or heteroaryl selected from naphthyl (such as naphthyl-1-yl, naphthyl-2-yl, naphthyl-3-yl, naphthyl-4-yl, naphthyl-5-yl, naphthyl-6 -yl, naphth-7-yl, naphth-8-yl), isoquinolinyl (such as isoquinolin-1-yl, isoquinolin-3-yl, isoquinolin-4-yl, isoquinolin-yl) 5-yl, isoquinol-6-yl, isoquinol-7-yl and isoquinol-8-yl), tetrahydroisoquinoline (e.g.
  • naphthyl such as naphthyl-1-yl, naphthyl-2-yl, naphthyl-3-yl, naphthyl-4-yl, naphthyl-5-yl, naphth
  • Tricyclic aryl or heteroaryl selected from
  • R 3 in the compounds of formulas (I) and (II) is naphth-1-yl (wherein R 3 serves as a naphthyl group and is attached to the parent structure at position 1), and the naphthalene-1-
  • R 3 in the compounds of formulas (I) and (II) is naphthyl-1-yl (wherein R 3 serves as a naphthyl group, and the position connected to the parent structure is the 1-position), and the naphthalene
  • R 3 in the compounds of formulas (I) and (II) is naphthyl-1-yl (wherein R 3 serves as a naphthyl group, and the position connected to the parent structure is the 1-position), and the naphthalene
  • the 3-position of the -1- group is unsubstituted or is substituted by -OH or -NH 2 , -OC(O)NR 8a R 8b , -OC(O)OR 8a , -OC(O)R 8a , OCH 2 OC( O) OR 8a is substituted, and at least one of the 7 and 8 positions of the naphth-1-yl group is substituted (for example, both the 7 and 8 positions of the naphthyl group are substituted, and the 7 position of the naphthyl group is substituted, or substituted at position 8 of the naphthyl group), the substituents are independently selected from halogen, C 1-6 alkyl optionally substituted by halogen, C
  • R in compounds of Formula (I) and (II) is
  • X is N or CR 8 , R 8 is preferably selected from hydrogen, fluorine, chlorine, hydroxyl, amino,
  • the compound of Formula (I) is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • the compound of Formula (I) is as Formula (I-1-1)
  • R 7 is hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoroethoxymethyl or cyclopropyloxy, and the remaining variables are as defined for formula (I).
  • L in LR 2 is -O-, and R 2 is tetrahydro-1H-pyrrolazinyl (e.g., tetrahydro-1H-pyrrolizin-7-yl Preferred is (2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a( 5H )-yl), wherein R 2 is unsubstituted or halogen, C 1-6 alkyl, -OR 2a and - One or more substitutions in (CR 2a R 2b ) m -OC(O)NR 2c R 2d .
  • LR2 is
  • R3 is
  • R 8 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, hydroxyl, amino,
  • compounds of Formula (I) are represented by Formulas (I-2), (I-3), (I-4), (I-5), and (I-6):
  • R 6 is hydrogen, fluorine, chlorine, or cyano, and the remaining variables are as defined for formula (I).
  • the compound of Formula (I) is as Formula (I-2-1)
  • L is -O-
  • R 2 is tetrahydro-1H-pyrrolizinyl (e.g., tetrahydro-1H-pyrrolizin-7-yl Preferred is (2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl), wherein R 2 is unsubstituted or halogen, C 1-6 alkyl, -OR 2a and - One or more substitutions in (CR 2a R 2b ) m -OC(O)NR 2c R 2d ;
  • R 6 is hydrogen, fluorine, chlorine or cyano
  • R 7 is hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoroethoxymethyl or cyclopropyloxy
  • R3 is
  • R 8 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, hydroxyl, amino,
  • the substituents of Q 2 and Q 3 in the compound of formula (I) are connected to form a saturated, partially saturated 5-6 membered alicyclic or aromatic heterocyclic ring, such as formula (I-7), ( I-8), (I-9), (I-10), (I-11), (I-12), (I-13), (I-14), (I-15), (I- 16), (I-17) and (I-18) are shown:
  • LR 2 is preferably
  • the compound of formula (II) is represented by formula (II-1):
  • the compound of formula (II) is represented by formula (II-1-1):
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions of compounds of formula (I) and (II) or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs and solvates thereof.
  • Yet another aspect of the invention provides methods of treating disease conditions using compounds or pharmaceutical compositions of the invention, including but not limited to conditions associated with G12 KRAS, HRAS or NRAS mutations (eg, cancer). Cancers are pancreatic cancer, lung cancer, colorectal cancer, etc. mediated by G12S mutations.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) and (II) which have good physical and chemical properties and safety and toxicity parameters, and can be used for the treatment of cancer and inflammation in mammals.
  • methods of inhibiting proliferation of a population of cells comprising contacting the population of cells with any one of a compound of structures (I) and (II).
  • compositions include any one (or more) of the aforementioned compounds and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • pharmaceutical compositions are formulated for oral administration.
  • the pharmaceutical compositions are formulated for injection.
  • pharmaceutical compositions comprise a compound disclosed herein and another therapeutic agent (eg, an anti-cancer agent).
  • another therapeutic agent eg, an anti-cancer agent
  • Suitable routes of administration include, but are not limited to, oral, intravenous, rectal, aerosol, parenteral, ocular, pulmonary, transmucosal, transdermal, vaginal, otic, nasal and topical administration.
  • parenteral delivery includes, by way of example only, intramuscular, subcutaneous, intravenous, intramedullary injection, as well as intrathecal, direct intraventricular, intraperitoneal, intralymphatic, and intranasal injection.
  • prodrug refers to any derivative that can be converted in an organism into the corresponding active pharmaceutical compound.
  • Prodrugs of the compounds described herein readily undergo chemical changes under physiological conditions to transform into the compounds of the present invention.
  • prodrugs can be converted to compounds of the invention by chemical or biochemical methods in the in vivo environment.
  • salts of acidic groups that may be present in the compounds of the invention (eg, but not limited to, potassium salts, sodium salts, magnesium salts, calcium salts, etc.) or Salts of basic groups (for example, but not limited to, formate, acetate, citrate, tartrate, methanesulfonate, malate or sulfate, hydrochloride, phosphate, nitrate, carbonates, etc.).
  • solvate refers to a complex molecular compound formed by solute molecules or ions in a solution attracting adjacent solvent molecules through intermolecular forces such as Coulomb force, van der Waals force, charge transfer force, and hydrogen bonding.
  • the solvent is water, i.e., the compounds of the invention form hydrates.
  • the compounds of the present invention may contain one or more step symmetry centers and may therefore give rise to enantiomers, diastereoisomers and other stereoisomeric forms, with respect to the absolute stereochemistry of the amino acids.
  • the configuration is defined as (R)- or (S)-, or as (D)- or (L)-configuration.
  • the present invention is intended to include all such possible isomers, as well as racemic and optically pure forms thereof.
  • Optically active (+) and (-), (R)- and (S)- or (D)- and (L)-isomers can be synthesized or prepared using chiral synthesis, or using conventional techniques such as chromatography and fractional crystallization) derived from analysis.
  • tautomer or “tautomeric form” means that at room temperature, isomers with different functional groups are in dynamic equilibrium and can quickly convert into each other. If tautomers are possible (eg in solution), a chemical equilibrium of tautomers can be achieved.
  • proton tautomers also called proton transfer tautomers
  • interconversions by proton migration such as keto-enol isomerization and imine-enol isomerization. Amine isomerization.
  • Valence bond isomers (valencetautomers) involve interconversion through the reorganization of some bonding electrons.
  • alkyl herein refers to a hydrocarbon group selected from linear saturated hydrocarbon groups and branched chain saturated hydrocarbon groups, which contains 1 to 18 (such as 1 to 12, further such as 1 to 10, further such as 1 to 8 or 1 to 6 or 1 to 4) carbon atoms.
  • alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms include, but are not limited to, methyl, ethyl, 1-propyl or n-propyl (“n-Pr”), 2-propyl or isopropyl (“i-Pr”), 1-butyl or n-butyl (“n-Bu”), 2-methyl-1-propyl or isobutyl (“i-Bu”), 1-methylpropyl or sec-butyl (“s-Bu”), 1,1-dimethylethyl or tert-butyl (“t-Bu”), 1-pentyl, 2-pentyl, 3 -Pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, 1-hexyl, 2- Hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl,
  • halogen herein refers to fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br) and iodine (I).
  • haloalkyl refers to an alkyl group in which one or more hydrogens are replaced by one or more halogen atoms such as fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br) and iodine (I).
  • haloalkyl include haloC 1-8 alkyl, haloC 1-6 alkyl or haloC 1-4 alkyl, but are not limited to -CF 3 , -CH 2 Cl , -CH 2 CF 3 , -CCl 2 , CF 3 , etc.
  • alkenyl groups such as C 2-6 alkenyl include but are not limited to ethenyl or vinyl, prop-1-enyl, prop-2-enyl, 2-methylprop-1-enyl, but- 1-alkenyl, but-2-enyl, but-3-enyl, but-1,3-dienyl, 2-methylbut-1,3-dienyl, hex-1-enyl, Hex-2-enyl, hex-3-enyl, hex-4-enyl and hex-1,3-dienyl.
  • alkynyl herein refers to a hydrocarbon group selected from linear hydrocarbon groups and branched chain hydrocarbon groups, which contains at least one C ⁇ C triple bond and 2 to 18 (such as 2 to 8, further such as 2 to 6) carbon atoms atom.
  • alkynyl groups such as C 2-6 alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl (propargyl), 1-butynyl, 2-butynyl, and 3-butyl Alkynyl.
  • alkoxy refers to an alkyl group as defined above bonded to oxygen, represented by -O alkyl.
  • alkoxy groups such as C 1-6 alkoxy or C 1-4 alkoxy include but are not limited to methoxy, ethoxy, isopropoxy, propoxy, n-butoxy, tert-butoxy base, pentyloxy and hexyloxy, etc.
  • cycloalkyl refers to a hydrocarbyl group selected from saturated and partially unsaturated cyclic hydrocarbyl groups, including monocyclic and polycyclic (eg, bicyclic and tricyclic) groups.
  • a cycloalkyl group may contain 3 to 12 (eg, 3 to 10, further, 3 to 8, further, 3 to 6, 3 to 5, or 3 to 4) carbon atoms.
  • the cycloalkyl group may be selected from monocyclic groups containing from 3 to 12 (such as 3 to 10, further such as 3 to 8, 3 to 6) carbon atoms.
  • Examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopent-1-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl, Cyclohexyl, 1-cyclohex-1-enyl, 1-cyclohex-2-enyl, 1-cyclohex-3-enyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl , cyclodecanyl, cycloundecanyl and cyclododecanyl.
  • saturated monocyclic cycloalkyl groups such as C 3-8 cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • cycloalkyl is a monocyclic ring containing 3 to 6 carbon atoms (abbreviated as C 3-6 cycloalkyl), which includes but is not limited to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • bicyclic cycloalkyl groups include those having 7 to 12 ring atoms arranged in an arrangement selected from [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] or [6,6 ] ring system, or a bridged bicyclic ring selected from the group consisting of bicyclo[2.2.1]heptane, bicyclo[2.2.2]octane and bicyclo[3.2.2]nonane.
  • Other examples of bicyclic cycloalkyl groups include those arranged as a bicyclic ring selected from [5,6] and [6,6] ring systems, such as where wavy lines represent attachment points.
  • the ring may be saturated or have at least one double bond (ie, partially unsaturated), but not fully conjugated, and not aromatic, as aromatic is defined herein.
  • aryl used alone or in combination with other terms refers to a group selected from:
  • Bicyclic systems such as 7 to 12 membered bicyclic systems, in which at least one ring is carbocyclic and aromatic, such as naphthyl;
  • Tricyclic system such as a 10 to 15-membered tricyclic system, in which at least one ring is carbocyclic and aromatic, such as fluorenyl.
  • aromatic hydrocarbon ring and “aryl” are used interchangeably in this disclosure.
  • a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring has 5 to 10 ring-forming carbon atoms (ie, C 5-10 aryl).
  • monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon rings include, but are not limited to, phenyl, naphth-1-yl, naphth-2-yl, anthracenyl, phenanthrenyl, and the like.
  • the aromatic hydrocarbon ring is a naphthalene ring (naphth-1-yl or naphth-2-yl) or benzene ring.
  • the aromatic hydrocarbon ring is a benzene ring.
  • heteroaryl refers to a group selected from:
  • at least one heteroatom such as 1 to 4 heteroatoms, or in some embodiments 1 to 3 heteroatoms, or in other embodiments 1 or 2 heteroatoms , these heteroatoms are selected from N, O and S (as one or more ring atoms), the remaining ring atoms are carbon, and at least one of the rings is aromatic and at least one heteroatom is present in the aromatic ring.
  • the heteroaryl group is a 5- to 6-membered heteroaryl group containing one nitrogen atom and 0 or 1 additional heteroatoms selected from N, O, and S, including but not limited to pyridyl, isoxazole base and oxazolyl group.
  • the total number of S and O atoms in a heteroaryl group exceeds 1, those heteroatoms are not adjacent to each other. In some embodiments, the total number of S and O atoms in the heteroaryl group is no greater than 2. In some embodiments, the total number of S and O atoms in the aromatic heterocycle is no greater than 1. When a heteroaryl group contains more than one heteroatom ring member, the heteroatoms may be the same or different. Nitrogen atoms in one or more rings of the heteroaryl group can be oxidized to form N-oxides.
  • a monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle has 5, 6, 7, 8, 9, or 10 ring members, wherein 1, 2, 3, or 4 heteroatom ring members are independently selected from nitrogen ( N), sulfur (S) and oxygen (O), the remaining ring members are carbon.
  • a monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle is a monocyclic or bicyclic ring containing 1 or 2 heteroatom ring members independently selected from nitrogen (N), sulfur (S), and oxygen (O).
  • the monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle is a 5- to 6-membered heteroaryl ring that is monocyclic and has 1 independently selected from nitrogen (N), sulfur (S), and oxygen (O) or 2 heteroatom ring members.
  • the monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle is an 8 to 10 membered heteroaryl ring that is bicyclic and has 1 or 2 heteroatom ring members independently selected from nitrogen, sulfur, and oxygen.
  • heteroaryl or monocyclic or bicyclic aromatic heterocycles include, but are not limited to (numbered from the attachment position designated priority 1) pyridyl (such as 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl), pyridyl Phyllinyl, pyrazinyl, 2,4-pyrimidinyl, 3,5-pyrimidinyl, 2,4-imidazolyl, imidazopyridyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl Diazolyl (such as 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl or 1,3,4-thiadiazolyl), tetrazolyl, thienyl (such as thiophene-2 -yl, thiophen-3-yl), triazinyl, benzothienyl, furyl (furyl or furanyl), benzofuranyl, benzo
  • heterocyclic or “heterocycle” or “heterocyclyl” herein refers to a group selected from the group consisting of 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 membered monocyclic, bicyclic and tricyclic rings. Saturated rings and partially unsaturated rings containing at least one carbon atom and at least one heteroatom, such as 1 to 4 heteroatoms, further such as 1 to 3 heteroatoms or further such as 1 or 2 heteroatoms, these heteroatoms.
  • the atoms are selected from nitrogen (N), sulfur (S), oxygen (O), -SO- or -SO2 (as one or more ring atoms).
  • heterocyclyl is a 4, 5, 6, 7, or 8 membered monocyclic ring having at least one heteroatom selected from N, O, and S. In some preferred embodiments, heterocyclyl is a 4, 5, 6, 7 or 8 membered saturated monocyclic ring containing one nitrogen heteroatom. Exemplary heterocyclyl groups are azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl and azepanyl. In other embodiments, heterocyclyl is a 5, 6, 7 or 8 membered saturated monocyclic ring containing one nitrogen atom and a ring selected from -NH, -O-, -S-, -SO- or -SO2- 1 additional heteroatom.
  • heterocyclyl groups are morpholino, morpholinyl or piperazinyl rings.
  • heterocyclyl is a 7 to 12 membered saturated bicyclic ring containing one nitrogen atom and 0 or 1 or 2 selected from -NH, -O-, -S-, -SO- or -SO 2 - additional heteroatoms.
  • the heterocyclyl group is a bicyclic bridged ring or a spiro ring.
  • Heterocycle herein also refers to a 5 to 5- to 7-membered cycloalkyl group containing at least one heteroatom selected from N, O and S fused to a 5-, 6- and/or 7-membered cycloalkyl, carbocyclic aromatic ring or heteroaromatic ring. 7-membered heterocyclic ring, the prerequisite is that the entire ring structure is non-aromatic. Heterocycle is not heteroaryl as defined herein.
  • the heterocyclyl group is a 5- to 6-membered heterocyclyl group containing one nitrogen atom and 0 or 1 additional heteroatom selected from N, O, and S, including but not limited to pyrrolyl, dihydrogen Pyridine, morpholino, morpholinyl and tetrahydropyranyl.
  • heterocycles include, but are not limited to (numbered from the attachment position designated priority 1) 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 2,4-imidazolidinyl, 2,3-pyrazolidinyl, 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl, 2,5-piperazinyl, pyranyl, morpholinyl, morpholino, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, oxiranyl, aziridinyl, thiethyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, 1,2-disulfide Heterocyclobutanyl, 1,3-dithietanyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, thiomorpholinyl, thioxacinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, homopiperazinyl Aldyl,
  • Substituted heterocycles also include ring systems substituted with one or more oxo moieties, such as piperidinyl N-oxide, morpholinyl-N-oxide, 1-oxo-1-thiomorpholinyl and 1,1-dioxo-1-thiomorpholinyl.
  • oxo moieties such as piperidinyl N-oxide, morpholinyl-N-oxide, 1-oxo-1-thiomorpholinyl and 1,1-dioxo-1-thiomorpholinyl.
  • the heterocyclyl group is a nonaromatic fused bicyclic heterocyclyl group, such as the fused bicyclic heterocyclyl groups listed above; and, for example, the nonaromatic fused bicyclic heterocyclyl groups below.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a specific atom are replaced by a substituent, which may include deuterium and hydrogen variants, as long as the valence state of the specific atom is normal and the substituted compound is stable of.
  • oxygen it means that two hydrogen atoms are replaced.
  • Oxygen substitution does not occur on aromatic groups.
  • optionally substituted means that it may or may not be substituted. Unless otherwise specified, the type and number of substituents may be arbitrary on the basis of chemical achievability.
  • any variable e.g., R
  • its definition in each instance is independent.
  • said group may optionally be substituted by up to two R's, with independent options for R in each case.
  • substituents and/or variants thereof are permitted only if such combinations result in stable compounds.
  • substituted with one or more groups includes, for example, 1 to 5 (such as 1 to 4, further such as 1, 2 or 3) substituents, provided that the valency permits.
  • heteroalkyl by itself or in combination with another term means a stable linear or branched alkyl group or other group consisting of a certain number of carbon atoms and at least one heteroatom, or heteroatom group. combination.
  • the heteroatoms are selected from B, O, N, and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized and the nitrogen heteroatoms are optionally quaternized.
  • the heteroalkyl group is C 1 -C 6 heteroalkyl; in other embodiments, the heteroalkyl group is C 1 -C 3 heteroalkyl.
  • a heteroatom or heteroatom group may be located at any internal position of a heteroalkyl group, including the point at which the alkyl group is attached to the rest of the molecule, but the terms "alkoxy,”"alkylamino,” and “alkylthio” (or thioalkyl Oxygen) is a conventional expression referring to those alkyl groups connected to the rest of the molecule through an oxygen atom, an amino group, or a sulfur atom, respectively.
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, heteroaryl and other moieties described herein may each independently be replaced by one or more groups selected from: Optional substitutions: hydroxyl, oxo, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, azido, amino, carboxyl, thiol.
  • Suitable solvents commonly used in organic reactions can be used in the following reactions of each step of the preparation method of the present invention, such as, but not limited to: aliphatic and aromatic, optional hydrocarbons or halogenated hydrocarbons (such as pentane, hexane, Heptane, cyclohexane, petroleum ether, gasoline, volatile oils, benzene, toluene, xylene, methylene chloride, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene and o-dichlorobenzene), aliphatic and aromatic family, optional alcohols (such as methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, tert-butyl alcohol, ethylene glycol, etc.), ethers (such as diethyl ether and dibutyl ether, ethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol) Dimethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane,
  • DCM dichloromethane
  • CHCl 3 represents chloroform
  • EA represents ethyl acetate
  • THF represents tetrahydrofuran
  • MeCN represents acetonitrile
  • MeOH represents methanol
  • EtOH represents ethanol
  • i-PrOH represents isopropyl Alcohol
  • PE represents petroleum ether
  • Toulene represents toluene
  • DMSO represents dimethyl sulfoxide
  • DMF represents N,N-dimethylformamide
  • DMA represents N,N-dimethylacetamide
  • CDCl 3 represents deuterated chloroform
  • D 2 O represents heavy water
  • (CD 3 ) 2 SO represents deuterated DMSO
  • CD 3 OD represents deuterated methanol
  • CuI represents cuprous iodide
  • DIPEA represents diisopropylethylamine
  • TEA represents triethylamine
  • K 2 CO 3 represents potassium carbonate
  • Cs 2 CO 3 represents ces
  • the crude compound 8-chloro-7-fluoronaphthalene-1-ol obtained in the previous step was synthesized into 5-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-1,4-epoxynaphthalene (4.3g, 21.98mmol) Dissolve in ethanol (10 ml) and concentrated hydrochloric acid (8 mL), heat to 80°C and stir for 4 hours. After the reaction is completed, cool to room temperature, dilute the reaction solution with water, extract with ethyl acetate, wash the organic phase with saturated brine, dry with anhydrous sodium sulfate, and concentrate to obtain a brown oil. Place the oil in the refrigerator for 24 hours.
  • Step 3 Synthesis of 4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2,6-dichloro-5-fluoronicotinic acid tert-butyl ester
  • Step 7 Synthesis of 4,5,7-trichloro-8-fluoro-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidine
  • Step 8 Synthesis of 4-(benzyloxy)-5,7-dichloro-8-fluoro-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidine
  • Step 1 Synthesis of 7-chloro-8-fluoro-5-(2-hydroxyethyl)amino-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-ol
  • Step 2 Synthesis of 7-chloro-5-((2-chloroethyl)amino)-8-fluoro-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-ol
  • Step 4 5-(8-chloro-7-fluoronanth-1-yl)-6-fluoro-8-(methylthio)-2,3-dihydroimidazo[1',2':1,2 Synthesis of ]pyrido[4,3-d]pyrimidin-10-ol:
  • Step 1 Synthesis of 7-chloro-8-fluoro-5-((4-methoxybenzyl)amino)-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-ol
  • Step 2 Synthesis of 4,7-dichloro-8-fluoro-N-(4-methoxybenzyl)-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-amine
  • Step 4 Synthesis of 5,10-dichloro-6-fluoro-8-(methylthio)imidazo[1',2':1,2]pyrido[4,3-d]pyrimidine
  • Step 5 10-(benzyloxy)-5-chloro-6-fluoro-8-(methylthio)imidazo[1',2':1,2]pyrido[4,3-d]pyrimidine synthesis
  • Step 8 Synthesis of compound 6-bromo-1,3-dichloro-5-fluoro-8,9-dihydro-7H-cyclopenta[f]quinazoline
  • Step 10 1-(benzyloxy)-6-bromo-5-fluoro-3-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy Synthesis of )-8,9-dihydro-7H-cyclopenta[f]quinazoline
  • Step 5 Synthesis of 7-bromo-5-(tert-butoxycarbonyl)amino)-6-fluorobenzo[d][1,3]dioxazole-4-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 7 Synthesis of 4-bromo-5-fluoro-7-mercapto-[1,3]dioxano[4,5-f]quinazoline-9(8H)-one
  • reaction solution is diluted with water, extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to obtain a crude product which is directly used in the next step. (0.5g, yield: 68%).
  • Step 8 Synthesis of 4-bromo-5-fluoro-7-(methylthio)-[1,3]dioxazolo[4,5-f]quinazolin-9(8H)-one
  • Step 10 Synthesis of 9-(benzyloxy)-4-bromo-5-fluoro-7-(methylthio)-[1,3]dioxazolo[4,5-f]quinazoline
  • Step 11 9-(benzyloxy)-4-bromo-5-fluoro-7-(methylsulfinyl)-[1,3]dioxola[4,5-f]quinazoline synthesis
  • Step 12 9-(benzyloxy)-4-bromo-5-fluoro-7-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy Synthesis of )-[1,3]dioxola[4,5-f]quinazoline
  • Example 1 (1R,6R)-3-(8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)- 7-(8-methyl-5,6,7,8-tetralin-1-yl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-8-oxa-3-azabicyclo [4.2.0]Synthesis of octane-7-one
  • Step 2 4-(benzyloxy)-7-chloro-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy )Synthesis of pyrido[4,3-d]pyrimidines
  • Step 3 4-(benzyloxy)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy)-7- Synthesis of (8-methyl-5,6,7,8-tetralin-1-yl)pyrido[4,3-d]pyrimidine
  • Step 4 8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrozine-7a(5H)-yl)methoxy)-7-(8-methyl-5, Synthesis of 6,7,8-tetralin-1-yl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-ol
  • Step 5 8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrozine-7a(5H)-yl)methoxy)-7-(8-methyl-5, Synthesis of 6,7,8-tetralin-1-yl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl trifluoromethanesulfonate
  • Step 6 (1R,6R)-3-(8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy)-7 -(8-Methyl-5,6,7,8-tetralin-1-yl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-8-oxa-3-azabicyclo[ 4.2.0] Synthesis of octane-7-one
  • Example 65 (1R,6R)-3-(2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy)-7-(8 -Methyl-5,6,7,8-tetralin-1-yl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-8-oxa-3-azabicyclo[4.2.0 ]Synthesis of oct-7-one
  • Examples 66-67 were prepared by applying the method of Example 65.
  • Example 68 (1R,6R)-3-(2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy)-7-(8 -Methyl-5,6,7,8-tetralin-1-yl)-8-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin[4,3-d]pyrimidin-4-yl) -Synthesis of 8-oxo-3-azabicyclo[4.2.0]octane-7-one
  • Step 2 4-(benzyloxy)-7-chloro-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy )Synthesis of pyrido[4,3-d]pyrimidines
  • Step 3 4-(benzyloxy)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy)-7- (8-Methyl-5,6,7,8-Tetra Synthesis of Hydronaphth-1-yl)pyrido[4,3-d]pyrimidine
  • Step 4 4-(benzyloxy)-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizine-7a(5H)-yl)methoxy)-7-(8- Synthesis of methyl-5,6,7,8-tetralin-1-yl)-8-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidine
  • Step 5 2-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-7-(8-methyl-5,6,7,8 -Synthesis of -tetralin-1-yl)-8-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridyl[4,3-d]pyrimidin-4-ol
  • Step 6 2-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-7-(8-methyl-5,6,7,8 -Synthesis of tetralin-1-yl)-8-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin[4,3-d]pyrimidin-4-yl trifluoromethanesulfonate
  • Step 7 (1R,6R)-3-(2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy)-7-(8- Methyl-5,6,7,8-tetralin-1-yl)-8-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin[4,3-d]pyrimidin-4-yl)- Synthesis of 8-oxo-3-azabicyclo[4.2.0]octane-7-one
  • Example 79 (1R,6R)-3-(2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy)-7-(8 -Methyl-5,6,7,8-tetralin-1-yl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-8-oxa-3-azabicyclo[4.2.0 ]Synthesis of oct-7-one
  • Example 82 (1R,6R)-3-(2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy)-7-(8 -Methyl-5,6,7,8-tetralin-1-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-8-oxa-3-azabicyclo[4.2.0 ]Synthesis of oct-7-one
  • Example 85 (1R,6R)-3-(6-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)- 7-(8-methyl-5,6,7,8-tetralin-1-yl)quinazolin-4-yl)-8-oxa-3-azabicyclo[4.2.0]octane -Synthesis of 7-ketone
  • Example 88 (1R,6R)-3-(6,8-difluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy base)-7-(8-methyl-5,6,7,8-tetralin-1-yl)quinazolin-4-yl)-8-oxa-3-azabicyclo[4.2.0 ]Synthesis of octane-7-one
  • Examples 146-152 were prepared by applying the method of Example 145.
  • Example 153 (1R,6R)-3-(8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)- 7-(8-methyl-5,6,7,8-tetralin-1-yl)quinazolin-4-yl)-8-oxa-3-azabicyclo[4.2.0]octane -Synthesis of 7-ketone
  • Examples 154-214 were prepared by applying the method of Example 153.
  • Example 215 (1R,6R)-3-(6-chloro-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methyl Oxygen)-7-(8-methyl-5,6,7,8-tetralin-1-yl)quinazolin-4-yl)-8-oxa-3-azabicyclo[4.2. 0] Synthesis of oct-7-one
  • Examples 216-246 were prepared by applying the method of Example 215.
  • Example 247 8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrozine-7a(5H)-yl)methoxy)-7-(8-methyl-5 ,6,7,8-tetralin-1-yl)-4-((1R,6R)-7-oxo-8-oxo-3-azabicyclo[4.2.0]octane-3- Synthesis of 1,6-naphthyridine-3-nitrile
  • Step 1 Synthesis of 2,7-dichloro-8-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1,6-naphthalene-3-carbonitrile
  • Step 2 7-Chloro-8-fluoro-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrozin-7a-ylmethoxy-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1,6-naphthalene Synthesis of pyridine-3-carbonitrile
  • Step 3 8-fluoro-2-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy)-7-(8-methyl-5,6 ,Synthesis of 7,8-tetralin-1-yl)-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1,6-naphthyridin-3-carbonitrile
  • Step 4 8-fluoro-2-(2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrozine-7a(5H)-ylmethoxy)-7-(8-methyl-5,6,7 ,8-tetralin-1-yl)-4-(1R,6R)-7-oxo-8-oxo-3-azabicyclo[4.2.0]octane-3-yl)-1, Synthesis of 6-naphthyridine-3-carbonitrile
  • Examples 248-253 were prepared by applying the method of Example 247.
  • Example 254 8-fluoro-2-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydrofuran-1H-pyrrolizine-7a(5H)-yl)methoxy)-7-(8-methyl-5, 6,7,8-Tetralin-1-yl)-4-((1R,6R)-7-oxo-8-oxo-3-azabicyclo[4.2.0]octane-3-yl )Synthesis of quinoline-3-nitrile
  • Example 247 Following the synthesis of Example 247, using 7-bromo-2,4-dichloro-8-fluoroquinoline-3-nitrile as the starting material, a light yellow solid (239 mg) was obtained. LCMS[ESI,M+1]:599.
  • Examples 255-266 were prepared by applying the method of Example 254.
  • Example 267 6,8-difluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydrofuran-1H-pyrrolizine-7a(5H)-yl)methoxy)-7-(8-methyl Base-5,6,7,8-tetralin-1-yl)-4-((1R,6R)-7-oxo-8-oxo-3-azabicyclo[4.2.0]octane -3-yl)quinoline-3-carbonitrile)
  • Example 247 Following the synthesis of Example 247, using 7-bromo-2,4-dichloro-6,8-difluoroquinoline-3-nitrile as the starting material, a light yellow solid (327 mg) was obtained. LCMS[ESI,M+1]:617.
  • Example 280 (1R,6R)-3-(3,8-difluoro-2-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy )-7-(8-methyl-5,6,7,8-tetralin-1-yl)-1,6-naphthyridin-4-yl)-8-oxo-3-azabicyclo[ 4.2.0] Synthesis of octane-7-one
  • Step 1 Synthesis of compound 4-acetamido-6-chloro-5-fluoronicotinic acid:
  • Step 2 Synthesis of compound 4-acetamido-6-chloro-5-fluorobenzoic acid methyl ester:
  • Step 4 Synthesis of compound 7-chloro-8-fluoro-3-nitro-1,6-naphthyridine-2,4(1H,3H)-dione
  • Step 5 Synthesis of compound 2,4,7-trichloro-8-fluoro-3-nitro-1,6-naphthyridine:
  • Step 6 Synthesis of compound 4-(benzyloxy)-2,7-dichloro-8-fluoro-3-nitro-1,6-naphthyridine:
  • Step 7 Synthesis of compound 4-benzyloxy-7-chloro-8-fluoro-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrozine-7a-ylmethoxy-3-nitro-1,6-naphthyridine:
  • Step 8 Synthesis of compound 4-benzyloxy-7-chloro-8-fluoro-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrozin-7a-ylmethoxy-1,6-naphthyridin-3-amine
  • Step 9 Synthesis of compound 4-benzyloxy-7-chloro-3,8-difluoro-2-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrozin-7a-ylmethoxy-1,6-naphthyridine:
  • Step 10 Compound 4-benzyloxy-3,8-difluoro-2-(2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a-yl)methoxy)-7-(8- Synthesis of methyl-5,6,8-tetralin-1-yl)-1,6-naphthyridine
  • Step 11 Compound 3,8-difluoro-2-(2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a-yl)methoxy)-7-(8-methyl-5,6 ,Synthesis of 7,8-tetralin-1-yl)-1,6-naphthalene-4-ol
  • Step 12 Compound 3-(3,8-difluoro-2-(2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a-yl)methoxy-7-(8-methyl-5 , Synthesis of 6,7,8-tetralin-1-yl)quinolin-4-yl)-8-oxa-3-azabicyclo[4.2.0]octane-7-one
  • Examples 281-291 were prepared by applying the method of Example 280.
  • Example 292 Compound 3-(3,6,8-trifluoro-2-(2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a-yl)methoxy)-7-(8- Synthesis of methyl-5,6,7,8-tetralin-1-yl)quinolin-4-yl)-8-oxa-3-azabicyclo[4.2.0]octane-7-one :
  • Example 280 Following the synthesis of Example 280, using 2-amino-4-bromo-3,5-difluorobenzoic acid as the starting material, a light yellow solid was obtained. (52mg). MS m/z:610.26[M+H]+
  • Example 313 Compound 3-(3,8-difluoro-2-(2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a-yl)methoxy-7-(8-methyl- Synthesis of 5,6,7,8-tetralin-1-yl)quinolin-4-yl)-8-oxa-3-azabicyclo[4.2.0]octane-7-one:
  • Example 280 Following the synthesis of Example 280, using 2-amino-4-bromo-3-fluorobenzoic acid as the starting material, a light yellow solid was obtained. (220mg). MS m/z:592.27[M+H] +
  • Examples 314-333 were prepared by applying the method of Example 313.
  • Example 334 (1R,6R)-3-(4-(8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthyl-1-yl)-5-fluoro-7-(((2R,7aS)-2 -Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-[1,3]dioxola[4,5-f]quinazolin-9-yl)-8 -Synthesis of oxa-3-azabicyclo[4.2.0]octane-7-one:
  • Example 343 (1R,6R)-3-(6-(8-(1R,6R)-3-(4-(8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthyl-1-yl)-5 -Fluoro-7-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrozin-7a(5H)-yl)methoxy)-8,9-dihydro-7H-cyclopenta[ Synthesis of f]quinazolin-1-yl)-8-oxa-3-azabicyclo[4.2.0]octane-7-one:
  • Example 349 (1R,6R)-3-(5-(8-chloro-7-fluoronaphthyl)-6-fluoro-8-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro- 1H-Pyrrozine-7a(5H)-yl)methoxy)-2,3-dihydroimidazo[1',2':1,2]pyrido[4,3-d]pyrimidin-10-yl Synthesis of )-8-oxa-3-azabicyclo[4.2.0]octane-7-one
  • Examples 368-373 were prepared by applying the method of Example 367.
  • Example 374 (1R,6R)-3-(2-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-7-(8- Methyl-5,6,7,8-tetralin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyridin[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-8-oxo- Synthesis of 3-azabicyclo[4.2.0]octane-7-one
  • Step 1 Synthesis of compound 1-(8-methyl-5,6,7,8-tetralin-1-yl)-3-oxopiperidine-4-carboxylic acid ethyl ester
  • Step 2 Compound 7-(8-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-yl)-2-methylthio-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3, Synthesis of 4-d]pyrimidin-4-ol
  • Step 3 Compound 4-benzyloxy-7-(8-methyl-5,6,7,8-tetralin-1-yl)-2-methylthio-5,6,7,8-tetralin Synthesis of Hydropyrido[3,4-d]pyrimidines
  • Step 4 Compound 4-benzyloxy-7-(8-methyl-5,6,7,8-tetralin-1-yl)-2-(methylsulfinyl)-5,6,7 ,Synthesis of 8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidine
  • Step 5 Compound 4-benzyloxy-2-(2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a-yl)methoxy)-7-(8-methyl-5,6, Synthesis of 7,8-tetralin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidine
  • Step 6 Compound 2-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-7-(8-methyl-5,6,7, Synthesis of 8-tetralin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-ol
  • Step 7 Compound 2-fluorotetrahydro-1H-pyrrozine-7-methoxy-7-(8-methyl-5,7,7-tetralin-1-yl)-5,6,7, 8-Tetralin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-8-oxa-3-azabicyclo[4.2. 0] Synthesis of octane-7-one
  • Example 404 Compound (1R,6R)-3-(2-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolidin-7a(5H)-yl)methoxy)-6-(3 -Hydroxy-1-naphthyl)-6,7-dihydro-5H-pyran[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-8-oxo-3-azabicyclo[4.2.0]octane Synthesis of alkane-7-one
  • Example 412 Ethyl (4-(8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy)-4-( ((1R,6R)-7-oxo-8-oxo-3-azabicyclo[4.2.0]oct-3-yl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5- Synthesis of Methyl-5,6,7,8-tetralin-2-yl)carbonate
  • Step 1 Ethyl (4-(8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy)-4-(( (1R,6R)-7-oxo-8-oxo-3-azabicyclo[4.2.0]oct-3-yl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-methyl Synthesis of base-5,6,7,8-tetralin-2-yl) carbonate, under cooling in an ice water bath, to (1R, 6R)-3-(8-fluoro-2-(((2R, 7aS) )-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-7-(3-hydroxy-8-methyl-5,6,7,8-tetralin-1 -yl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-8-oxo-3
  • Examples 413-498 were prepared by applying the method of Example 412, and the acylating reagent was acid chloride or chloroformate.
  • Example 499 4-(8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy)-4-((1R, 6R)-7-oxo-8-oxa-3-azabicyclo[4.2.0]octane-3-yl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-methyl -Synthesis of 5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-2-yl(2-methoxyethyl)carbamate
  • Step 1 4-(8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazine-7a(5H)-yl)methoxy)-4-((1R,6R )-7-oxo-8-oxa-3-azabicyclo[4.2.0]octan-3-yl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-methyl- Synthesis of 5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-2-yl(4-nitrophenyl)carbonate
  • reaction solution is diluted with water and extracted with ethyl acetate.
  • organic phase is washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to obtain a crude product which is used directly in the next step.
  • Step 2 4-(8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy)-4-((1R,6R )-7-oxo-8-oxa-3-azabicyclo[4.2.0]octan-3-yl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-methyl- Synthesis of 5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-2-yl(2-methoxyethyl)carbamate
  • Example 500 4-(8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-4-(1-oxo) Generation-2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-methyl-5,6,7,8 -Synthesis of tetrahydronaphthyl-2-ylmethylcarbamate
  • Ba/F3 cells were cultured in RPMI 1640 supplemented with 10% heat-inactivated FBS and 10 ng/ml recombinant mouse IL-3. When the cell confluence reaches more than 80%, subculture is carried out.
  • MTT/MTS cell viability was detected by MTT/MTS.
  • the specific method is as follows: Equilibrate the 96-well plate to room temperature, add diluted CTG reagent (100 ⁇ l) (1:4 CTG reagent/PBS) to each well, place the plate on the orbital shaker for 30 minutes, and then use a multifunctional microplate reader (EnVision, PE) recorded chemiluminescence.
  • GraphPad Prism 8 software was used to create dose-response curves and calculate IC 50 .

Abstract

本发明涉及式(I)和(II)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、互变异构体或立体异构体和溶剂化物，这类化合物可用于治疗哺乳动物中癌症和炎症。本发明还公开了式(I)和(II)化合物的制备方法以及包含所述化合物的药物组合物。

Description

作为KRAS抑制剂的杂环化合物，及其制备和治疗用途 技术领域
本发明涉及某些新型杂环化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物可用于治疗或预防与H-ras、K-ras或者N-ras抑制相关的癌症。本发明还涉及包含所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及用于制备所述化合物的中间体，以及使用所述化合物或其药学上可接受的盐治疗与H-ras、K-ras或者N-ras抑制相关的癌症的方法。
背景技术
1982年Weinberg和Barbacid首先从人膀胱癌细胞系中分离出一种转化基因，可使NIH 3T3细胞发生恶性转化，而从正常人组织中提取的DNA则无此种作用。随后，Santos与Parada发现上述转化基因并非新型基因，而是Harvery鼠肉瘤病毒ras基因的人类同源基因，命名为H2ras。同年，Krontiris在人肺癌细胞中发现Kirsten鼠肉瘤病毒基因的同系物，称为K-ras。另一种相似的基因是在人神经母细胞瘤DNA感染NIH 3T3细胞时发现的与ras类似的基因，称为N2ras，此种基因和病毒无关。
ras基因在进化中相当保守，广泛存在于各种真核生物如哺乳类，果蝇，真菌，线虫及酵母中，提示它有重要的生理功能.哺乳动物的ras基因家族有三个成员，分别是H-ras、K-ras、N-ras，其中K-ras的第四个外显子有A、B两种变异体。各种ras基因具有相似的结构，均由四个外显子组成，分布于全长约30kb的DNA上。它们的编码产物为相对分子质量2.1万的蛋白质，故称为P21蛋白。已证明，H-ras位于人类11号染色体短臂上(11p15.1～p15.3)，K-ras位于12号染色体短臂上(12p1.1～pter)，N-ras位于1号染色体短臂上(1p22-p32)，除了K-ras第四个外显子有变异外，每个ras基因编码P21的序列都平均分配在四个外显子上，而内含子的序列及大小相差很大，因而整个基因也相差很大，如人K-ras有35kb长，而N-ras长为3kb。由于有两个第四号外显子，K-ras可以两种方式剪接，但编码K-ras-B的mRNA含量高。除K-ras-B含有188个氨基酸外，其他两种Ras蛋白均含有189个氨基酸。
Ras(P21)蛋白位于细胞膜内侧，它在传递细胞生长分化信号方面起重要作用。它属于三磷酸鸟苷(GTP)结合蛋白(一种细胞信息传递的耦联因子)，通过GTP与二磷酸鸟苷(GDP)的相互转化来调节信息的传递。P21与GTP和GDP有很强的亲和性，而且有较弱的GTP酶活性。正常情况下P21和GDP结合处于失活状态，当细胞外的生长分化因子把信号传导到胞膜内侧的P21时，可增强P21与GTP结合活性，使P21和GTP结合成为激活状态，信号***开放。因为P21有GTP酶活性，可使GTP水解成GDP，P21和GDP结合后P21失活，信号***关闭。正常情况下P21的GTP酶活性很弱，当和GTP酶激活蛋白(GAP)结合后其水解速度可提高1万倍而使P21失活。P21和GDP结合后可以激活鸟苷酸释放蛋白(GNRP)，GNRP使P21释放GDP结合GTP，因此通过GTP和GDP的相互转化可以有节制地调节P21对信号***的开启和关闭，完成生长分化信号传入细胞内的过程。
超过1/5的癌症患者都伴有Ras基因突变，这些突变多发生在G12、G13及Q61残基上，突变导致GAP蛋白介导失灵，Ras信号持续处于激活状态。
RAS基因家族是人类癌症中最常见的突变基因。在90％的胰腺癌、45％的结肠癌和35％的肺癌中都存在RAS突变。在三个Ras基因中，Kirsten-RAS(KRAS)是最常发生突变的亚型，比例高达86％，其他两个亚型神经母细胞瘤-RAS(NRAS)和哈维-RAS(HRAS)突变率较低(11％和3％)。在KRAS蛋白中，KRAS-G12D突变为33.4％，KRAS-G12V突变为22.8％，KRAS-G13D突变为12.4％，KRAS-G12C突变为11.3％，KRAS-G12A和KRAS-G12S突变分别为5.3％和4.4％。在HRAS蛋白中，发生突变较多的是HRAS-G13R(17.8％)、HRAS-Q61R(14.0％)和HRAS-G12(12.3％)，最少的是HRAS-G12S(4.9％)。在NRAS蛋白中，发生突变较多的是NRAS-Q61R(23％)、NRAS-Q61K(18％)和NRAS-G12D(12％)(O’Bryan,J.P.Pharmacological targeting of RAS:recent success with direct inhibitors.Pharmacol.Res.2019；139,503–511)。到目前为止，直接靶向KRAS-G12C突变的药物sotorasib已被FDA批准上市，并且至少有五种其他候选药物正在临床研究中。尽管已经在这个领域中取得了一些进展，但仍需要开发新的RAS抑制剂来满足临床需求，为患者提供安全有效的治疗方式及药物。
本发明设计合成了一系列化学分子，具有很强的抑制ras的生物活性，提供了通过抑制H-ras、K-ras或者N-ras来治疗相关癌症的方法。
发明内容
本发明提供能够调节KRAS、HRAS和/或NRAS蛋白质突变的化合物，包括其立体异构体、药学上可接受的盐、互变异构体及前药。还提供使用这种化合物治疗不同疾病或病状(诸如癌症)的方法。
在本发明一方面，提供具有式(I)和(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体或前药，其中所述式(I)和(II)化合物为：
其中：
为是4至12元的饱和或部分饱和的单环、桥环或螺环或-X1(R1aR1b)C1-4X2，其中所述饱和的或部分饱和的单环任选地额外地被一个或多个R1取代，X1选自O、S、N和CR4；X2选自NR4、CR4和S(O)0,1,2R4，
其中，
R1选自氢、卤素、任选被卤素或羟基或-NR1aR1b取代的C1-6烷基、CN、-OR1a、-SR1a、-NR1aR1b、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-NR1aC(O)R1b、-C(O)NR1aR1b、-S(O)2N(R1aR1b)2和5-至6-元杂芳基，其中R1a和R1b各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基-、C3-6环烷基；
R4选自氢、卤素、任选被卤素或羟基取代的C1-6烷基、CN、-OR4a、-SR4a、-S(O)R4a、-S(O)2R4a、-C(O)R4a、-C(O)OR4a、-NR4aC(O)R4b、-C(O)NR4aR4b和-S(O)2N(R4aR4b)2，其中R4a和R4b各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基-；
L为单键、-O-、-S-、-NRLa-、-O-(CRLaRLb)t-、-S-(CRLaRLb)t-、-NRc-(CRLaRLb)t-、-(CRLaRLb)t-O-、-(CRLaRLb)t-S-、-(CRLaRLb)t-NRLc-、-C(O)-、-SO2-、-SO-、-C(O)-O-、-OC(O)-、-C(O)-NRLc-或-NLcC(O)-，其中RLa、RLb和RLc各自独立地选自氢和C1-6烷基，或者连接于同一个碳原子上的RLa和RLb与所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基，以及其中t为1至6的整数；
R2为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自独立地是未取代的或被卤素、氰基、C1- 6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基-、氧代、-OR2a、-C(O)R2a、-(CR2aR2b)m-OC(O)NR2cR2d、-CO2R2a、-CONR2cR2d、-NR2cR2d、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基-、芳基、杂芳基和杂环基中的一个或多个取代，其中R2a、R2b、R2c和R2d各自独立为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基-，或者连接于同一个氮原子上的R2c和R2d与所连接的氮原子一起形成4-至6-元杂环，所述杂环含有0、1或2个选自氮、氧、硫的额外杂原子作为环成员，以及其中m为1至6的整数；
R3为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可选地被一个或多个R8取代；每个R8独立的选自卤素、氰基、氧代(oxo)、任选被卤素、氰基、羟基和氘代取代的C1-6烷基、任选被羟基或氘代取代的C2-C6烯基、任选被羟基或氘代取代的C2-C6炔基、-OR8a、-SR8a、-S(O)2R8a、-P(＝O)R8aR8b、-NR8aR8b、-C(O)NR8aR8b、-OC(O)NR8aR8b、-OC(O)OR8a、-OC(O)R8a、OCH2OC(O)OR8a、任选被卤素或C1-12烷基取代的C3-C6环烷基、C3-C8环烷基、杂环基、杂芳基和芳基，其中R8a和R8b各自独立氢、-(CH2)m(OCH2CH2)n-OCH3(其中m为0或1或2；n为1至5)、C1-12烷基或C1-12烷氧基、C1-12烷氧基-C1-12烷基-、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、任选被-OC(O)C(CH3)3取代的芳基或杂芳基、任选被卤素取代的C1-12烷基以及C1- 12烷氧基-C1-12烷基-；或者同一个碳原子上的两个R8形成C3-C8环烷基；或者两个相邻碳原子上的R8连同它们所连接的碳原子一起形成C3-C8环烷基；
n1为0、1或2；
Q1、Q2和Q3各自独立地为N或CR6，M1和M2各自独立地为N或CR7，条件是Q1和M1中至少一个为N；
其中R6和R7各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基、-OR6a、-C(O)R6a、-CO2R6a、-CONR6aR6b或-NR6aR6b，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自独立被氧代、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C3-6环烷基、硝基、氰基和-NRdRe中的一个或多个取代，其中R6a、R6b、R6c和R6d各自独立 为氢、C3-6烷基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基-；
或者Q2和Q3上的取代基相连形成一个饱和的或部分饱和的5-6元脂肪环、芳环或芳杂环。
在一些实施方案中，为
在一些实施方案中，L为-O-CH2-或-O-。
在一些实施方案中，L为-O-CH2-，以及R2为杂环基，所述杂环基是未取代的或被卤素、C1-6烷基、-OR2a和-(CR2aR2b)m-OC(O)NR2cR2d中的一个或多个取代，其中各变量如式(I)所定义；优选地所述杂环基是未取代的或被卤素、C1-6烷基和-OR2a中的一个或多个取代；更优选地所述杂环基是未取代的或被卤素、甲基和甲氧基中的一个或两个取代。在进一步实施方案中，L为-O-CH2-，以及R2为含有1、2或3个选自氧、氮、硫的杂原子作为环成员的4-至8-元的单环杂环，或者为含有1、2或3个选自氧、氮、硫的杂原子作为环成员的6-至12-元的二环杂环(优选为桥环二环)，所述单环或二环杂环基是未取代的或被卤素、C1-6烷基、-OR2a和-(CR2aR2b)m-OC(O)NR2cR2d中的一个或多个取代，其中各变量如式(I)所定义；优选地所述杂环基是未取代的或被卤素、C1-6烷基和-OR2a中的一个或多个取代；更优选地所述杂环基是未取代的或被卤素、甲基和甲氧基中的一个或两个取代。在进一步实施方案中，L为-O-CH2-，以及R2为单环杂环，其为氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，所述环是未取代的或被一个或两个卤素或C1-6烷基取代。在进一步实施方案中，L为-O-CH2-，以及R2为二环杂环，其为八氢并环戊二烯，其中至少一个碳原子被氮原子代替，以及其它碳原子中的一个任选被氧原子代替；优选R2为四氢-1H-吡咯嗪基(例如四氢-1H-吡咯嗪-7-基优选为(2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)、四氢-1H-呋喃并吡咯基(例如四氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-3a-基四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-3a-基四氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-6a-基)和八氢环戊并吡咯基(例如八氢环戊并[b]吡咯-6a-基八氢环戊并[c]吡咯-3a-基八氢环戊并[b]吡咯-3a-基)；以及优选为R2为氮杂二环[3.1.0]己烷基，例如3-氮杂二环[3.1.0]己烷基(3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基)、2-氮杂二环[3.1.0]己烷基(2-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基)，其中所述二环杂环是未取代的或被卤素、C1-6烷基、-OR2a和-(CR2aR2b)m-OC(O)NR2cR2d中的一个或多个取代，其中各变量如式(I)所定义；优选地所述杂环基是未取代的或被卤素、C1-6烷基和-OR2a中的一个或多个取代；更优选地所述杂环基是未取代的或被卤素、甲基和甲氧基中的一个或两个取代。
在进一步优选实施方案中，L-R2为

在一些实施方案中，式(I)和(II)化合物中的R3为
a.单环芳基或杂芳基，选自苯基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基；
b.二环芳基或杂芳基，选自萘基(例如萘-1-基、萘-2-基、萘-3-基、萘-4-基、萘-5-基、萘-6-基、萘-7-基、萘-8-基)、异喹啉基(例如异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基和异喹啉-8-基)、四氢异喹啉(例如5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基、5,6,7,8-四氢异喹啉-3-基和5,6,7,8-四氢异喹啉-4-基)、四氢化萘(例如5,6,7,8-四氢化萘-1-基、5,6,7,8-四氢化萘-2-基、5,6,7,8-四氢化萘-3-基、5,6,7,8-四氢化萘-4-基)、苯并噻唑、苯并噻吩、；
c.三环芳基或杂芳基，选自
所述芳基或杂芳基可选地被1至3个取代基R8取代，R8各自独立选自：氢、卤素、任选被卤素取代的C1-6烷基、C2-C6炔基、-P(＝O)R8aR8b、-NR8aR8b、-OR8a、-SR8a、-OC(O)NR8aR8b、-OC(O)OR8a、-OC(O)R8a、OCH2OC(O)OR8a、任选被卤素或C1-12烷基取代的C3-C6环烷基，其中R8a和R8b各自独立氢、-(CH2)m(OCH2CH2)n-OCH3(其中m为0或1或2；n为1至5)、C1-12烷基或C1-12烷氧基、C1-12烷氧基-C1-12烷基-、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、任选被-OC(O)C(CH3)3取代的芳基或杂芳基、任选被卤素取代的C1-12烷基以及C1-12烷氧基-C1-12烷基-。
在一些实施方案中，式(I)和(II)化合物中的R3为萘-1-基(其中R3作为萘基，与母体结构连接的位置为1位)，所述萘-1-基的3位是未取代的或者被-OR8a、-P(＝O)R8aR8b或-NR8aR8b、-OC(O)NR8aR8b、-OC(O)OR8a、-OC(O)R8a、OCH2OC(O)OR8a取代，其中R8a和R8b各自独立氢、-(CH2)m(OCH2CH2)n-OCH3(其中m为0或1或2；n为1至5)、C1-12烷基或C1-12烷氧基、C1-12烷氧基-C1-12烷基-、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、任选被-OC(O)C(CH3)3取代的芳基或杂芳基、任选被卤素取代的C1-12烷基以及C1-12烷氧基-C1-12烷基-，优选地所述萘-1-基的3位是未取代的或者被-OH或-NH2、-OC(O)NR8aR8b、-OC(O)OR8a、-OC(O)R8a、OCH2OC(O)OR8a取代，以及所述萘-1-基的5、6、7和8位中有1个或2个位置被取代，所述取代基独立选自卤素、任选被卤素取代的C1-6烷基、C2-C6炔基、-P(＝O)R8aR8b、-NR8aR8b、-OR8a、-SR8a、-OC(O)NR8aR8b、-OC(O)OR8a、-OC(O)R8a、任选被卤素或C1-6烷基取代的C3-C6环烷基，其中R8a和R8b各自独立氢、-(CH2)m(OCH2CH2)n-OCH3(其中m为0或1或2；n为1至5)、C1-12烷基或C1-12烷氧基、C1-12烷氧基-C1-12烷基-、C3-6环烷基、任选被卤素取代的C1-12烷基以及C1-12烷氧基-C1-12烷基-。在一些优选的实施方案中，式(I)和(II)化合物中的R3为萘-1-基(其中R3作为萘基，与母体结构连接的位置为为1位)，所述萘-1-基的3位是未取代的或者被-OH或-NH2、-OC(O)NR8aR8b、-OC(O)OR8a、-OC(O)R8a、OCH2OC(O)OR8a取代，以及所述萘-1-基的7和8位中至少有一个被取代，所述取代基独立选自卤素、任选被卤素取代的C1-6烷基、C2-C6炔基、-P(＝O)R8aR8b、-NR8aR8b、-OR8a、-SR8a、-OC(O)NR8aR8b、-OC(O)OR8a、-OC(O)R8a、任选被卤素或C1-6烷基取代的C3-C6环烷基，其中R8a和R8b各自独立氢、-(CH2)m(OCH2CH2)n-OCH3(其中m为0或1或2；n为1至5)、C1-6烷基、C1-12烷基或C1-12烷氧基、C1- 12烷氧基-C1-12烷基-、C3-6环烷基、任选被卤素取代的C1-12烷基以及C1-12烷氧基-C1-12烷基-。在一些优选的实施方案中，式(I)和(II)化合物中的R3为萘-1-基(其中R3作为萘基，与母体结构连接的位置为为1位)，所述萘-1-基的3位是未取代的或者被-OH或-NH2、-OC(O)NR8aR8b、-OC(O)OR8a、-OC(O)R8a、OCH2OC(O)OR8a取代，以及所述萘-1-基的7和8位中至少有一个被取代(例如，在萘基的7位和8位均被取代，在萘基的7位被取代，或在萘基的8位被取代)，所述取代基独立选自卤素、任选被卤素取代的C1-6烷基、C2-C6炔基、-P(＝O)R8aR8b、-NR8aR8b、-OR8a、-SR8a、-OC(O)NR8aR8b、-OC(O)OR8a、-OC(O)R8a、 任选被卤素或C1-6烷基取代的C3-C6环烷基，其中R8a和R8b各自独立氢、-(CH2)m(OCH2CH2)n-OCH3(其中m为0或1或2；n为1至5)、C1-6烷基、C1-12烷基或C1-12烷氧基、C1-12烷氧基-C1-12烷基-、C3-6环烷基、任选被卤素取代的C1-12烷基以及C1-12烷氧基-C1-12烷基-；优选地所述取代基独立选自F、Cl、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、乙炔基、-P(＝O)(CH3)2和环丙基。
在一些实施方案中，式(I)和(II)化合物中的R3为

其中，
X为N或CR8，R8优选自氢、氟、氯、羟基、氨基、
在一些实施方案中，式(I)化合物为
其中：
为
L-R2为
R3为


其余变量如对式(I)所定义。
在一些实施方案中，式(I)化合物为如式(I-1-1)
其中：
为
R7为氢、氟、氯、三氟乙氧甲基或环丙基氧基，其余变量如对式(I)所定义。
在针对式(I-1-1)的一些实施方案中，为
在针对式(I-1-1)的一些实施方案中，L-R2中L为-O-，以及R2为四氢-1H-吡咯嗪基(例如四氢-1H-吡咯嗪-7-基优选为(2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)，其中R2是未取代的或被卤素、C1- 6烷基、-OR2a和-(CR2aR2b)m-OC(O)NR2cR2d中的一个或多个取代。在针对式(I-1-1)的一些实施方案中，L-R2为
在针对式(I-1-1)的一些实施方案中，R3为其可选地被1至3个取代基R8 取代，R8各自独立选自：卤素、任选被卤素取代的C1-6烷基、C2-C6炔基、-P(＝O)R8aR8b、-NR8aR8b、-OR8a、-SR8a、-OC(O)NR8aR8b、-OC(O)OR8a、-OC(O)R8a、-OCH2OC(O)OR8a、任选被卤素或C1-6烷基取代的C3-C6环烷基，其中R8a和R8b各自独立氢、-(CH2)m(OCH2CH2)n-OCH3(其中m为0或1或2；n为1至5)、C1-12烷基或C1-12烷氧基、C1-12烷氧基-C1-12烷基-、C3-6环烷基、任选被卤素取代的C1-12烷基以及C1-12烷氧基-C1-12烷基-。
在针对式(I-1-1)的一些实施方案中，R3为
其中R8选自氢、氟、氯、羟基、氨基、
在一些实施方案中，式(I)化合物为如式(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)和(I-6)所示：
其中：
为
L-R2为
R6为氢、氟、氯、氰基，其余变量如对式(I)所定义。
在一些实施方案中，式(I)化合物为如式(I-2-1)
其中，
为
L为-O-，以及R2为四氢-1H-吡咯嗪基(例如四氢-1H-吡咯嗪-7-基优选为(2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)，其中R2是未取代的或被卤素、C1-6烷基、-OR2a和-(CR2aR2b)m-OC(O)NR2cR2d中的一个或多个取代；
R6为氢、氟、氯或氰基，
R7为氢、氟、氯、三氟乙氧甲基或环丙基氧基；
R3为其可选地被1至3个取代基R8取代，R8各自独立选自：卤素、任选被卤素取代的C1-6烷基、C2-C6炔基、-P(＝O)R8aR8b、-NR8aR8b、-OR8a、-SR8a、-OC(O)NR8aR8b、-OC(O)OR8a、-OC(O)R8a、-OCH2OC(O)OR8a、任选被卤素或C1-6烷基取代的C3-C6环烷基，其中R8a和R8b各自独立氢、-(CH2)m(OCH2CH2)n-OCH3(其中m为0或1或2；n为1至5)、C1-12烷基或C1-12烷氧基、C1-12烷氧基-C1-12烷基-、C3-6环烷基、任选被卤素取代的C1-12烷基以及C1-12烷氧基-C1-12烷基-。
在针对式(I-2-1)的一些实施方案中，R3为
其中R8选自氢、氟、氯、羟基、氨基、
在一些实施方案中，式(I)化合物中的Q2和Q3的取代基连接形成为一个饱和、部分饱和的5-6元脂肪环或芳杂环，如式(I-7)、(I-8)、(I-9)、(I-10)、(I-11)、(I-12)、(I-13)、(I-14)、(I-15)、(I-16)、(I-17)和(I-18)所示：
其中：
为
L-R2优选为
其余变量如对式(I)所定义。
在一些实施方案中，式(II)化合物为如式(II-1)所示：
其中：
为
L-R2为

R3为

其余变量如对式(II)所定义。
在一些实施方案中，式(II)化合物为如式(II-1-1)所示：
其中：
R3为


其余变量如对式(II)所定义。
在一些实施方案中，式(I)和(II)化合物为




























本发明涉及式(I)和(II)的化合物或其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物的药物组合物。
本发明的又一方面提供使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病病状的方法，疾病病状包括但不限于与G12KRAS、HRAS或NRAS突变的病状(例如癌症)。癌症是由G12S突变所介导的胰腺癌、肺癌、结直肠癌等。
本发明涉及式(I)和(II)的化合物具有较好的物理化学性质和安全毒性参数，可用于哺乳动物的癌症和炎症的治疗。
在其他实施例中，还提供抑制细胞群增殖的方法，该方法包括使细胞群与结构(I)和(II)的化合物中的任意一个接触。
其他实施方式涉及药物组合物。药物组合物包含任一种(或多种)前述化合物及药物可接受的载剂。在一些实施方式中，药物组合物系针对经口施用而配制。在其他实施方式中，药物组合物系针对注射而配制。在更多实施方式中，药物组合物包含本文公开的化合物及另一种治疗剂(例如抗癌剂)。这种治疗剂的非限制性实例描述于下文中。
适合给药途径包括但不限于经口、静脉内、直肠、气溶胶、非经肠、眼、肺、经黏膜、经皮、***、耳、鼻及局部给药。另外，仅举例而言，非经肠递送包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、***内及鼻内注射。
具体实施方式
如果没有另外指出，本发明全部公开内容采用以下术语定义：
术语“前药”是指可在生物体内转化为相应的活性药物化合物的任何衍生物。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
术语“药学上可接受的盐”，除非另有说明，包括可存在于本发明化合物中的酸性基团的盐(例如，但不限于，钾盐、钠盐、镁盐、钙盐等)或碱性基团的盐(例如，但不限于，甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐或硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、硝酸盐、碳酸盐等)。
术语“溶剂化物”是指在溶液中，溶质分子或离子通过库伦力、范德瓦尔斯力、电荷传递力、氢键等分子间力吸引相邻的溶剂分子形成的复合分子化合物。在一个实施方案中，溶剂为水，即本发明化合物形成水合物。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可含有一个或多个步对称中心，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其他立体异构形式，就氨基酸的绝对立体化学构型二言，其定义为(R)-或(S)-，或定义为(D)-或(L)-构型。本发明意欲包括所有这种可能的异构体，以及其外消旋及光学纯形式。光学活性(+)及(-)、(R)-及(S)-或(D)-及(L)-异构体可使用手性合成或手性制备，或使用常规技术(例如层析及分步结晶)解析而得。制备/分离个别对映异构体的常规技术包括自适合光学纯前驱物进行手性合成，使用例如手性高压液相层析(HPLC)解析外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。本发明提供了纯异构体和异构体混合物，及其制备方法和用途，以及包括它们的组合物。为简便起见，下文中将其称为式(I)和(II)化合物，其既指纯的旋光异构体，如果合适也指不同比例的异构体混合物。
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。
本文的术语“烷基”是指选自直链饱和烃基和支链饱和烃基的烃基，其包含1至18个(如1至12个，进一步如1至10个，更进一步如1至8个或1至6个或1至4个)碳原子。含有1至6个碳原子的烷基(即C1-6烷基)的例子包括但不限于甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
本文的术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
本文的术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被一个或多个卤素原子(如氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I))替代的烷基。卤代烷基的例子包括卤代C1-8烷基、卤代C1-6烷基或卤代C1-4烷基，但不限于-CF3、-CH2Cl、-CH2CF3、-CCl2、CF3等。
本文的术语“烯基”是指选自直链烃基和支链烃基的烃基，其包含至少一个C＝C双键和2至18个(如2至8个，进一步如2至6个)碳原子。烯基的例子例如C2-6烯基包括但不限于乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基。
本文的术语“炔基”是指选自直链烃基和支链烃基的烃基，其含有至少一个C≡C三键和2至18个(如2至8个，进一步如2至6个)碳原子。炔基的例子例如C2-6炔基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
本文中的术语“烷氧基”是指与氧键合的如上定义的烷基，由-O烷基表示。烷氧基的例子例如C1-6烷氧基或C1-4烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。
本文的术语“环烷基”是指选自饱和的和部分不饱和的环状烃基的烃基，其包含单环和多环(例如双环和三环)基团。例如，环烷基可含有3至12个(如3至10个，进一步如3至8个，进一步如3至6个、3至5个或3至4个)碳原子。甚至进一步例如，环烷基可选自含有3至12个(如3至10个，进一步如3至8个，3至6个)碳原子的单环基团。单环环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一基和环十二基。特别地，饱和单环环烷基的例子例如C3- 8环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在优选的实施方案中，环烷基是含有3至6个碳原子的单环(缩写为C3-6环烷基)，其包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。双环环烷基的例子包括具有7至12个环原子的那些，其排列成选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]环系的双环，或选自双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷的桥接双环。双环环烷基的其他例子包括排列为选自[5,6]和[6,6]环体系的双环的那些双环环烷基，如其中波浪线表示附接点。环可以是饱和的或具有至少一个双键(即部分不饱和的)，但不是完全共轭的，并且不是芳香族的，因为本文中定义了芳香族。
单独使用或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指选自以下各项的基团：
a.5和6元碳环芳香环，例如苯基；
b.双环体系，如7至12元双环体系，其中至少一个环是碳环和芳香族的，例如萘基；以及
c.三环体系，如10至15元三环体系，其中至少一个环是碳环和芳香族的，例如芴基。
术语“芳香烃环”和“芳基”在本文的公开内容中可互换使用。在一些实施方案中，单环或双环芳香烃环具有5至10个成环碳原子(即，C5-10芳基)。单环或双环芳香烃环的例子包括但不限于苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些实施方案中，芳香烃环是萘环(萘-1-基或萘-2-基)或苯环。在一些实施方案中，芳香烃环是苯环。
本文的术语“杂芳基”是指选自以下项的基团：
a.5、6或7元芳香族单环，其包含至少一个杂原子例如1至4个杂原子，或在一些实施方案中包含1至3个杂原子，在一些实施方案中包含1至2个杂原子，这些杂原子选自氮(N)、硫(S)和氧(O)(作为一个或多个环原子)，其余的环原子是碳；
b.7至12元双环，其包含至少一个杂原子例如1至4个杂原子，或在一些实施方案中包含1至3个杂原子，或在其他实施方案中包含1或2个杂原子，这些杂原子选自N、O和S(作为一个或多个环原子)，其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的且芳香族环中存在至少一个杂原子；以及
c.11至14元三环，其包含至少一个杂原子例如1至4个杂原子，或在一些实施方案中包含1至3个杂原子，或在其他实施方案中包含1或2个杂原子，这些杂原子选自N、O和S(作为一个或多个环原子)，其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的且芳香环中存在至少一个杂原子。
在优选的实施方案中，杂芳基是包含一个氮原子和选自N、O和S的0或1个额外杂原子的5至6元杂芳基，包括但不限于吡啶基、异噁唑基和噁唑基。
当杂芳基中S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施方案中，杂芳基中S和O原子的总数不大于2。在一些实施方案中，芳香族杂环中S和O原子的总数不大于1。当杂芳基含有多于一个杂原子环成员时，杂原子可以相同或不同。杂芳基的一个或多个环中的氮原子可被氧化形成N-氧化物。
术语“芳香族杂环”和“杂芳基”在本文的公开内容中可互换使用。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环具有5、6、7、8、9或10个成环成员，其中1、2、3或4个杂原子环成员独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)，其余的环成员是碳。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环是包含独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的1或2个杂原子环成员的单环或双环。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环是5至6元杂芳基环，其为单环并且具有独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的1或2个杂原子环成员。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环是8至10元杂芳基环，其为双环并且具有独立地选自氮、硫和氧的1或2个杂原子环成员。
杂芳基或单环或双环芳香族杂环的例子包括但不限于(从指定优先级1的连接位置编号)吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基)、四唑基、噻吩基(如噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基(furyl或furanyl)、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、噁二唑基(如1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、***基(如1,2,3-***基、1,2,4-***基或1,3,4-***基)、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(如 1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)、苯并噁唑基(如苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、呋咱基(如呋咱-2-基、呋咱-3-基)、苯并呋咱基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基(如苯并[d]噻唑-6-基)、吲唑基(如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氢异喹啉。
本文的术语“杂环的”或“杂环”或“杂环基”是指选自3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元单环、双环和三环饱和环和部分不饱和环的环，其包含至少一个碳原子以及至少一个杂原子，如1至4个杂原子，进一步如1至3个杂原子或进一步如1或2个杂原子，这些杂原子选自氮(N)、硫(S)、氧(O)、-SO-或-SO2(作为一个或多个环原子)。
在一些实施方案中，杂环基是具有选自N、O和S的至少一个杂原子的4、5、6、7或8元单环。在一些优选的实施方案中，杂环基是包含一个氮杂原子的4、5、6、7或8元饱和单环。示例性杂环基是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基和氮杂环辛烷基。在其他实施方案中，杂环基是5、6、7或8元饱和单环，其包含一个氮原子和选自-NH、-O-、-S-、-SO-或–SO2-的1个额外杂原子。示例性的杂环基是吗啉代、吗啉基或哌嗪基环。在一些实施方案中，杂环基是7至12元饱和双环，其包含一个氮原子和选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的0或1或2个额外杂原子。在一些优选的实施方案中，杂环基是双环桥接环或螺环。
本文的“杂环”还指与5、6和/或7元环烷基、碳环芳族环或杂芳族环稠合的包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环，前提条件是整个环结构是非芳香性的。杂环不是如本文所定义的杂芳基。在一个优选的实施方案中，杂环基是包含一个氮原子和0或1个选自N、O和S的额外杂原子的5至6元杂环基，包括但不限于吡咯基、二氢吡啶、吗啉代、吗啉基和四氢吡喃基。
杂环的例子包括但不限于(从指定为优先次序1的连接位置开始编号)1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2,5-哌嗪基、吡喃基、吗啉基、吗啉代、2-吗啉基、3-吗啉基、环氧乙烷基、吖丙啶基、环硫乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环丁烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、1,4-氧硫杂环己烷基(1,4-oxathianyl)、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧硫杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-硫氮杂环庚烷基和1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环己烷基(1,4-dithianyl)、1,4-氮硫杂环己烷基(1,4-azathianyl)、氧氮杂卓基(oxazepinyl)、二氮杂卓基(diazepinyl)、硫氮杂卓基(thiazepinyl)、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯嗪基、2-吡咯嗪基、3-吡咯嗪基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二硫杂环己烷基(dithianyl)、二硫戊环基(dithiolanyl)、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、四氢-1H-吡咯嗪-7-基、四氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-3a-基、四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-3a-基、四氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-6a-基\八氢环戊并[b]吡咯-6a-基、八氢环戊并[c]吡咯-3a-基、八氢环戊并[b]吡咯-3a-基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基或2-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基。取代的杂环还包括被一个或多个氧代基部分取代的环系，诸如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代吗啉基和1,1-二氧代-1-硫代吗啉基。
在一些实施方案中，杂环基是非芳香性的稠合二环杂环基，例如以上列举的稠合二环杂环；以及例如以下非芳香性的稠合二环杂环基。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。本文公开的术语“一个或多个…以下的基团取代”包括例如1至5个(如1至4个，进一步如1、2或3个)取代基，条件是化合价允许。
除非另有规定，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合，表示由一定数目碳原子和至少一个杂原子，或杂原子团组成的，稳定的直链或支链的烷基原子团或其组合物。在一些实施方案中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。在另一些实施方案中，杂原子 团选自-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-和-S(＝O)N(H)-。在一些实施方案中，所述杂烷基为C1-C6杂烷基；在另一些实施方案中，所述杂烷基为C1-C3杂烷基。杂原子或杂原子团可以位于杂烷基的任何内部位置，包括该烷基与分子其余部分的连接位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。杂烷基的实例包括但不限于-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2(CH3)2、-CH2-CH2-O-CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)(CH2CH3)、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH2(CH3)2、-CH2-SCH2-CH3、-CH2-CH2、-S(＝O)-CH3、-CH2-CH2-S(＝O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CHNCCH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有指出，本文所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基等部分可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、氨基、羧基、巯基。
合成
有机反应中常用的合适溶剂均可在以下本发明制备方法的各步反应中使用，例如，但不限于：脂肪族和芳香族的、任选烃或者卤化的烃(例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、挥发油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯)，脂肪族和芳香族的、任选的醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇等)、醚(例如***和二丁醚，乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷等)、酯(例如乙酸甲酯或乙酸乙酯等)、腈(例如乙腈或丙腈等)、酮(例如丙酮、丁酮等)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮等)，以及二甲基亚砜、四亚甲基砜和六甲基磷酰三胺和N,N-二甲基丙撑脲(DMPU)等。
本发明采用下述缩略词：DCM代表二氯甲烷；CHCl3代表三氯甲烷；EA代表乙酸乙酯；THF代表四氢呋喃；MeCN代表乙腈；MeOH代表甲醇；EtOH代表乙醇；i-PrOH代表异丙醇；PE代表石油醚；Toulene代表甲苯；DMSO代表二甲基亚砜；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMA代表N,N-二甲基乙酰胺；CDCl3代表氘代氯仿；D2O代表重水；(CD3)2SO代表氘代DMSO；CD3OD代表氘代甲醇；CuI代表碘化亚铜；DIPEA代表二异丙基乙基胺；TEA代表三乙胺；K2CO3代表碳酸钾；Cs2CO3代表碳酸铯；Na2CO3代表碳酸钠；NaHCO3代表碳酸氢钠；NaOH代表氢氧化钠；KOH代表氢氧化钾；LiHMDS代表六甲基二硅基胺基锂；CDI代替1,1’-羰基咪唑；MS代表质谱；NMR代表核磁共振；TFA代表三氟乙酸；BINAP代表(2R,3S)-2.2'-二苯膦－1.1'-联萘；BOC代表叔丁氧羰基；Cbz代表苄氧羰基；DBU代表二环-1,5-二氮-5-十一烯；DCC代表1，3－二环己基碳化二亚胺；DCE代表1,2-二氯乙烷；DMAP代表4-二甲氨基吡啶；dppf代表双(二苯基膦基)二茂铁；LiAlH4代表氢化铝锂；LDA代表二异丙基胺基锂；m-CPBA代表间氯过氧苯甲酸；MTM代表二甲硫醚；NBS代表N-溴代丁二酰亚胺；NCS代表N-氯代丁二酰亚胺；NIS代表N-碘代丁二酰亚胺；PCC代表吡啶二铬酸盐；TBAF代表氟化四丁基胺；THP代表四氢吡喃基；TMEDA代表四甲基乙二胺；TMS代表三甲基硅烷基；TMP代表2,2,6,6-四甲基哌啶；Ts代表对甲苯磺酰基；Pd(PPh3)4代表四三苯基膦钯；PdCl2(dppf)代表1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯；Pd2(dba)3代表三二亚苄基丙酮二钯；HOBT代表1-羟基苯并***；HATU代表2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；TBTU代表O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯；Tf2O代表三氟乙酸酐；Pd(OAc)2代表二乙酸钯；RuPhos代表2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯；Pd(PPh3)2Cl2代表双三苯基膦二氯化钯；Sphos代表3，2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联；XantPhos代表4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；MeONa代表甲醇钠；n-BuLi代表正丁基锂；t-BuONa代表叔丁醇钠；t-BuOK代表叔丁醇钾；KSCN代表硫***；CuBr代表溴化亚铜；NaNO2代表亚硝酸钠；Urea代表尿素；POCl3代表三氯氧磷；BBr3代表三溴化硼；NH4Cl代表氯化铵；MeI代表碘甲烷；NMP代表N-甲基吡咯烷酮；K3PO4代表磷酸钾；柱层析代表柱色谱分离；Ac代表乙酰基；Bn代表苄基；Fmoc代表芴甲氧羰基；Cy代表环己基；Tf代表三氟甲磺酰基；PDC代表重铬酸吡啶。
合成实施例：
中间体2-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷的合成
步骤1：5-氯-6-氟-1,4-二氢-1,4-环氧萘的合成
将化合物1-溴-3-氯-2,4-二氟苯(5.0g,21.98mmol)和呋喃(2.99g,43.97mmol)溶于无水甲苯(50mL)中，在氮气氛围下，将反应液冷却到-15℃后，向反应液中滴加n-BuLi(10.6mL,26.38mmol)，滴加完毕后，缓慢升至室温，搅拌反应12个小时，反应完毕后，用饱和氯化铵淬灭反应，用甲基叔丁基醚萃取，有 机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色的油状物直接用于下一步。(4.3g，收率：100％)。
步骤2：8-氯-7-氟萘-1-醇的合成
将上一步得到的粗品化合物8-氯-7-氟萘-1-醇的合成5-氯-6-氟-1,4-二氢-1,4-环氧萘(4.3g,21.98mmol)溶于乙醇(10ml)和浓盐酸(8mL)中，加热至80℃搅拌反应4个小时。反应完毕后，冷却至室温，用水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色油状物，将次油状物放置在冰箱中24个小时，析出固体，用石油醚稀释，过滤并用石油醚洗，干燥得到类白色固体。1.3g，收率：30％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.75(dd,J＝9.1,5.6Hz,1H),7.44–7.34(m,2H),7.30(d,J＝8.7Hz,1H),7.08(d,J＝7.1Hz,1H).
步骤3：三氟甲磺酸8-氯-7-氟萘-1-基酯的合成
将化合物8-氯-7-氟萘-1-醇(1.0g,5.08mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，加入DIEA(3.94g,30.51mmol)和分子筛(1g)，室温下搅拌10分子后，冷却至-40℃，向反应液中滴加三氟甲磺酸酐(1.86g,6.61mmol)，搅拌反应20分钟后，用水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到黄色固体。(1.65g,收率：98.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.84(dd,J＝9.0,5.4Hz,1H),7.59(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(s,1H),7.44(s,1H).
步骤4：2-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷的合成
将化合物三氟甲磺酸8-氯-7-氟萘-1-基酯(1.65g,5.02mmol)、频哪醇硼酸酯(2.53g,10.04mmol)溶于无水DMF(20mL)中，加入醋酸钾(2.44g,24.85mmol)和Pd(dppf)Cl2(366mg,0.50mmol)，置换氮气，在氮气氛围下搅拌反应12个小时。反应完毕后，冷却至室温，用水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体。1.25g，收率：82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(t,J＝10.4Hz,1H),7.75(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),7.70(d,J＝6.8Hz,1H),7.50–7.44(m,1H),7.32(t,J＝8.7Hz,1H),1.45(s,12H).
中间体4,4,5,5-四甲基-2-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-1,3,2-二氧杂硼烷的合成
将化合物5-溴-1,2,3,4-四氢萘(5.00g,23.69mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼烷)(12.03g,47.37mmol)溶于无水1，4-二氧六环(50mL)中，加入醋酸钾(6.97g,71.07mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.73g,2.37mmol)，置换氮气，加热至100℃搅拌反应16个小时。反应完毕后，冷却至室温，用水稀释反应液，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到淡黄色油状物。(5.0g，收率：82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝6.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.08(d,J＝7.3Hz,1H),3.03(t,J＝5.9Hz,2H),2.77(t,J＝5.8Hz,2H),1.78(dd,J＝7.1,4.3Hz,4H),1.34(s,12H).
中间体4-(苄氧基)-5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
步骤1：2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺的合成
将化合物2,6-二氯吡啶-4-胺(5g,30.5mmol)溶于MeOH/H2O(50mL/10mL)中，加入selectfluor(11.3g,33.5mmol)，在50℃下搅拌反应24小时。反应完毕后，反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到白色固体。(2.5g,收率：45％)。
步骤2：3-氟-4-[二(叔丁氧基羰基)氨基]-2,6-二氯吡啶的合成
将化合物2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺(2.5g,13.8mmol)溶于无水THF(25mL)中，加入Boc2O(7.53g,34.5mmol)和DMAP(84mg,0.7mmol)，在60℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，浓缩，甲醇打浆纯化，得到白色固体。(5.1g,收率：97％)。
步骤3：4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,6-二氯-5-氟烟酸叔丁酯的合成
将化合物3-氟-4-[二(叔丁氧基羰基)氨基]-2,6-二氯吡啶(5.1g,13.6mmol)溶于无水THF(20mL)中，在-70℃下加入到LDA(20.5mL,40.9mmol,2M)的THF(80mL)溶液中。在-70℃搅拌反应2小时。反应完毕后，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品直接用于下一步。(5.2g，收率：100％)。
步骤4：4-氨基-2,6-二氯-5-氟烟酸的合成
将化合物4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,6-二氯-5-氟烟酸叔丁酯(5.2g,13.6mmol)溶于1,4-二氧六环(42mL)中，加入浓盐酸(13mL)，室温下搅拌反应18个小时。反应完毕后，浓缩得到粗品直接用于下一步。(3g，收率：100％)。
步骤5：5,7-二氯-8-氟-2-巯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成
将化合物4-氨基-2,6-二氯-5-氟烟酸(3g,13.6mmol)溶于SOCl2(30mL)中，50℃下搅拌反应3个小时。反应完毕后，浓缩，用丙酮(10mL)稀释后加入到NH4SCN(3.1g,40.8mmol)的丙酮(40mL)溶液中,室温下搅拌反应1个小时。反应完毕后，将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品直接用于下一步。(3.6g,收率：100％)。
步骤6：5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成
将化合物5,7-二氯-8-氟-2-巯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(3.6g,13.6mmol)溶于甲醇(272mL)中，加入NaOH溶液(272mL,27.2mmol,0.1M)和MeI(3.9g,27.2mmol)，室温下搅拌反应1个小时。反应完毕后，浓缩，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到黄色固体。(1.7g,收率：45％)。
步骤7：4,5,7-三氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
将化合物5,7-二氯-8-氟-2-巯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(500mg,1.79mmol)溶于三氯氧磷(50mL)中，然后加入N,N-二乙基苯胺(400mg,2.68mmol)，加热至90℃反应12个小时。反应完毕后冷却至室温，浓缩除去过量的三氯氧磷，柱层析分离得到类白色固体。(500mg，收率：93％)。MS m/z:298[M+H]+。
步骤8：4-(苄氧基)-5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
将化合物60％NaH(81mg,2.01mmol)溶于无水THF(10mL)中，在冰水浴冷却下加入苄醇(218mg,2.01mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应30分钟。滴加4,5,7-三氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(500mg,1.67mmol)的THF(1mL)溶液，在0℃搅拌反应1小时。反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到白色固体。(580mg,收率：93％)。MS m/z:371[M+H]+。
中间体10-(苄氧基)-5-氯-6-氟-8-(甲硫基)-2,3-二氢咪唑并[1',2':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成：
步骤1：7-氯-8-氟-5-(2-羟乙基)氨基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇的合成
将化合物5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(200mg,0.71mmol)和2-氨基乙烷-1-醇(66mg,1.07mmol)溶于DMA(10mL)中，加入碳酸铯(698mg,2.14mmol)，加热至100℃搅拌反应48个小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗3次，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品直接用于下一步。(160mg,收率：73.5％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.11(s,1H),8.68(t,J＝5.0Hz,1H),4.83(s,1H),3.57(s,2H),3.46(t,J＝5.4Hz,2H),2.57(s,3H).MS m/z:305.6[M+H]+
步骤2：7-氯-5-((2-氯乙基)氨基)-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇的合成
将化合物7-氯-8-氟-5-(2-羟乙基)氨基-2-甲硫基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(160mg,0.53mmol)溶于氯仿(6mL)中，然后加入氯化亚砜(2mL)，加热至70℃搅拌反应12个小时，反应完毕后，浓缩反应液出去过量的氯化亚砜，得到的残留物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，过滤，收集固体，固体用水洗，真空干燥得到类白色固体。(130mg,收率：86.3％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.76(s,1H),4.59(t,J＝9.6Hz,2H),4.01(t,J＝9.8Hz,2H),2.61(s,3H).
步骤3：5-氯-6-氟-8-(甲硫基)-2,3-二氢咪唑并[1',2':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-10-醇的合成
将化合物7-氯-5-((2-氯乙基)氨基)-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(130mg,0.402mmol)溶于DMF(3mL)中，然后加入DIEA(130mg,1.0mmol)，室温下搅拌反应30分钟。反应完毕后，加入水稀释反应液，用1M盐酸调节PH至3-4，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色固体。(90mg,收率：78％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ4.12(t,J＝9.6Hz,2H),3.82(t,J＝9.8Hz,2H),2.36(s,3H).
步骤4：5-(8-氯-7-氟奈-1-基)-6-氟-8-(甲硫基)-2,3-二氢咪唑并[1',2':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-10-醇的合成：
将化合物5-氯-6-氟-8-(甲硫基)-2,3-二氢咪唑并[1',2':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-10-醇(50mg,0.17mmol)、2-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(107mg,0.35mmol)、碳酸钠(74mg,0.70mmol)和四三苯基膦钯(31mg,0.026mmol)溶于1,4-二氧六环/水＝5/1(5mL)中，在氮气氛围下125℃微波反应1小时。反应完毕后，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释反应液，过滤除去不溶物，制备TLC(DCM/MeOH＝15/1)分离得到类白色固体。(45mg,收率：60％)。MS m/z:431[M+H]+。
中间体10-(苄氧基)-5-氯-6-氟-8-(甲硫基)咪唑并[1',2':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
步骤1：7-氯-8-氟-5-((4-甲氧基苄基)氨基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇的合成
将化合物5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(1g,3.6mmol)、PMBNH2(1.5g,10.7mmol)和Cs2CO3(3.5g,10.7mmol)溶于DMA(5mL)中，加热至100℃搅拌反应24个小时。反应完毕后，冷却至室温，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离纯化得到黄色固体。(1.1g,收率：81％)。
步骤2：4,7-二氯-8-氟-N-(4-甲氧基苄基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-胺的合成
将化合物7-氯-8-氟-5-((4-甲氧基苄基)氨基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(1.1g,2.9mmol)溶于9ml的POCl3中，室温下加入约1ml N,N-二乙基苯胺。将反应体系加热到110℃搅拌过夜。反应结束后，将反应体系减压除去溶剂得粗产物，粗品直接用于下一步。(1.2g,收率：100％)
步骤3：4,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-胺的合成
将化合物4,7-二氯-8-氟-N-(4-甲氧基苄基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-胺(1.2g,2.9mmol)溶于TFA(10mL)中，在室温下搅拌反应5小时。反应完毕后，浓缩，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品直接用于下一步。(805mg,收率：100％)。
步骤4：5,10-二氯-6-氟-8-(甲硫基)咪唑并[1',2':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
将化合物4,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-胺(805mg,2.9mmol)溶于异丙醇(10mL)和氢溴酸(1mL)中，然后加入2-氯乙醛缩二甲醇(470mg,3.77mmol)，在90℃搅拌反应3小时。反应完毕后，冷却至室温，浓缩。用DCM和饱和碳酸氢钠萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到黄色固体。(610mg,收率：70％)。
步骤5：10-(苄氧基)-5-氯-6-氟-8-(甲硫基)咪唑并[1',2':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
将化合物60％NaH(95mg,2.38mmol)溶于无水THF(10mL)中，在冰水浴冷却下加入苄醇(257mg,2.38mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应30分钟。滴加5,10-二氯-6-氟-8-(甲硫基)咪唑并[1',2':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶(600mg,1.98mmol)的THF(1mL)溶液，在0℃搅拌反应1小时。反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到白色固体。(620mg,收率：83％)。MS m/z:375[M+H]+。
中间体1-(苄氧基)-6-溴-5-氟-3-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氢-7H-环戊烷并[f]喹唑啉的合成：
步骤1：化合物4-溴-5-氟-2,3-二氢-1H-茚的合成
将化合物7-溴-6-氟-2，3-二氢茚酮(4.58g,20mmol)溶于100mlTFA中，室温下加入SiHEt3(8.4ml,50mmol),反应体系搅拌过夜。反应结束后将反应提下减压除去溶剂得粗产物，粗产物经谱分离(洗脱剂：石油醚/EA 10/1)得无色油状液体(4.1g,收率：95％)。MS m/z:215[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.14(m,1H),6.80(t,1H,J＝1.3Hz),2.85-2.80(m,4H),2.02-1.92(m,2H).
步骤2：化合物4-溴-5-氟-6-硝基-2,3-二氢-1H-茚的合成
将化合物4-溴-5-氟-2,3-二氢-1H-茚(4.1g,19mmol)溶于40ml浓硫酸中，冰水浴条件下缓慢加入KNO3(2.3g,22.8mmol)后，继续搅拌半个小时，反应结束后，将反应体系缓慢的倒入冰上，有大量固体析出，加入200ml EA溶解萃取分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂得粗产物。粗产物经柱色谱分离得类白色固体(3.9g,收率：79％)。MS m/z:260[M+H]+.MS m/z:215[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.61(m,1H),2.85-2.80(m,4H),2.02-1.92(m,2H).
步骤3：化合物7-溴-6-氟-2，3-二氢茚-5-胺的合成
将化合物4-溴-5-氟-6-硝基-2,3-二氢-1H-茚(3.9g,15mmol)溶于50ml冰醋酸中，在室温条件下加入Fe粉(1.85g,33mmol)，反应体系在氩气保护下搅拌过夜。反应结束后将反应体系用饱和碳酸氢钠溶液中和，加入500ml乙酸乙酯萃取分液后，有机相经无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂溶剂得粗产物淡黄色固体(2.3g，收率：67％)。淡黄色固体未经任何处理，直接用于下一步反应。MS m/z:230[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ6.33(m,1H),5.32(m,4H)2.85-2.80(m,4H),2.02-1.92(m,2H).
步骤4：化合物7-溴-6-氟-4-碘-2，3-二氢茚-5-胺的合成
将化合物7-溴-6-氟-2，3-二氢茚-5-胺(2.3g,10mmol)溶于20ml DMF中，室温下加入NIS(2.7g,12mmol),反应体系加热到70℃搅拌过夜，待反应完成后，用油泵减压除去反应体系中的DMF，随后加入200ml乙酸乙酯溶解粗产物，有机相依次用100ml水，100ml饱和氯化钠溶液各洗涤3次后，用无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂得粗产物，粗产物经柱色谱分离得黄色固体(2.1g,收率：60％)。MS m/z:355[M+H]+.
步骤5：化合物5-氨基-7-溴-6-氟-2，3-二氢茚-4-甲腈的合成
将化合物7-溴-6-氟-4-碘-2,3-二氢茚-5-胺(2.1g,6mmol)、二氰基锌(914mg.7.8mmol)、4A分子筛(100mg)溶于10ml DMF中,抽换氩气后加入四三苯基膦钯(693mg,0.6mmol)催化剂，继续抽换氩气后，将反应体系加热到100℃搅拌过夜。反应结束后将反应体系减压除去溶剂得粗产物，粗产物经柱色谱分离得类黄色固体(581mg,收率：38％)MS m/z:255[M+H]+.
步骤6：化合物5-氨基-7-溴-6-氟-2，3-二氢-4-甲酰胺的合成
将化合物5-氨基-7-溴-6-氟-2，3-二氢茚-4-甲腈(581mg,2.28mmol)溶于10ml叔丁醇中，室温下加入叔丁醇钾(1.3g,11.4mmol)后将反应体系加热到70℃搅拌过夜。反应完成后将反应体系减压除去溶剂，加入50ml DCM溶解后用30ml水洗涤分液，有机相经无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂白色固体(546mg，收率：88％)MS m/z:273[M+H]+.
步骤7：6-溴-5-氟-8,9-二氢-7H-环戊烷并[f]喹唑啉-1,3-二醇的合成
将化合物5-氨基-7-溴-6-氟-2，3-二氢-4-甲酰胺(546mg,2mmol),CDI(1.3g,8mmol),碳酸钾(1.1g,8mmol)溶于10ml DMF中,将反应体系加热到80℃，搅拌过夜。反应结束后将反应体系加入100ml饱和的氯化钠溶液，用500ml EA萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂得粗产物白色固体，粗产物未经任何处理直接用于下一步反应。
步骤8：化合物6-溴-1,3-二氯-5-氟-8,9-二氢-7H-环戊烷并[f]喹唑啉的合成
将上一步得到得化合物6-溴-5-氟-8,9-二氢-7H-环戊烷并[f]喹唑啉-1,3-二醇直接溶于三氯氧磷(10ml)中，室温条件下加入N,N-二乙基苯胺(1ml)，反应体系加热回流搅拌过夜，反应结束后将反应体系减压除去三氯氧磷溶剂得粗产物，粗产物经柱色谱分离(洗脱剂：DCM)得黄色固体(510mg,收率：76％)MS m/z:336[M+H]+。
步骤9：1-(苄氧基)-6-溴-3-氯-5-氟-8,9-二氢-7H-环戊烷并[f]喹唑啉的合成
将化合物NaH(72mg,1.79mmol)溶于无水THF(10mL)中，在冰水浴冷却下加入苄醇(194mg,1.79mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应30分钟。滴加6-溴-1,3-二氯-5-氟-8,9-二氢-7H-环戊烷并[f]喹唑啉(500mg,1.49mmol)的THF(1mL)溶液，在0℃搅拌反应1小时。反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到白色固体。(520mg，收率：85.7％)。
步骤10：1-(苄氧基)-6-溴-5-氟-3-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氢-7H-环戊烷并[f]喹唑啉的合成
将化合物1-(苄氧基)-6-溴-3-氯-5-氟-8,9-二氢-7H-环戊烷并[f]喹唑啉(0.5g,1.23mmol)、((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(0.29g,1.84mmol)和碳酸铯(1.0g,3.07mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)中，加热至60℃搅拌反应3个小时。反应完毕后，冷却至室温，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离纯化得到白色固体。(0.45g,收率：69％)。
中间体9-(苄氧基)-4-溴-5-氟-7-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-[1,3]二氧戊环并[4,5-f]喹唑啉的合成
步骤1：4-溴-5-氟苯并[d][1,3]二噁唑的合成
将化合物3-溴-4-氟苯-1,2-二醇(1.0g,4.83mmol)溶于DMA(20mL)中，然后加入碳酸铯(3.96g,12.08mmol)和二碘甲烷(1.42g,5.31mmol)，加热至60℃搅拌反应12个小时。反应完毕后，冷却至室温，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到类白色固体。(0.82g，收率：77.5％)
步骤2：4-溴-5-氟-6-硝基苯并[d][1,3]二噁唑的合成
将化合物4-溴-5-氟苯并[d][1,3]二噁唑(0.82g,3.74mmol)溶于冰乙酸(10mL)中，在冰水浴冷却下加入硝酸钾(378mg,3.74mmol)，在相同温度下继续搅拌反应1小时。反应液完毕后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5/1) 得到淡黄色固体。(0.8g,收率：81％)
步骤3：7-溴-6-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺的合成
将化合物4-溴-5-氟-6-硝基苯并[d][1,3]二噁唑(0.8g,3.03mmol)溶于50ml冰醋酸中，在室温条件下加入Fe粉(0.38g,6.67mmol)，反应体系在氩气保护下搅拌过夜。反应结束后将反应体系用饱和碳酸氢钠溶液中和，加入50ml乙酸乙酯萃取分液后，有机相经无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂溶剂得粗产物淡黄色固体(0.6g，收率：84.6％)。淡黄色固体未经任何处理，直接用于下一步反应。
步骤4：7-溴-6-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-[二(叔丁氧基羰基)]胺
将化合物7-溴-6-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺(0.6g,2.56mmol)溶于无水THF(10mL)中，加入Boc2O(1.4g,6.41mmol)和DMAP(16mg,0.13mmol)，在60℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，浓缩，甲醇打浆纯化，得到白色固体。(1.0g,收率：89.8％)。
步骤5：7-溴-5-(叔丁氧羰基)氨基)-6-氟苯并[d][1,3]二恶唑-4-羧酸叔丁酯的合成
将化合物7-溴-6-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-[二(叔丁氧基羰基)]胺(1.0g,2.3mmol)溶于无水THF(10mL)中，在-70℃下加入到LDA(2.3mL,4.6mmol,2M)的THF(20mL)溶液中。在-70℃搅拌反应2小时。反应完毕后，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品直接用于下一步。(1g，收率：100％)。
步骤6：5-氨基-7-溴-6-氟苯并[d][1,3]二恶唑-4-羧酸的合成
将化合物7-溴-5-(叔丁氧羰基)氨基)-6-氟苯并[d][1,3]二恶唑-4-羧酸叔丁酯(1g,2.3mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，然后加入三氟乙酸(5mL)，室温下搅拌反应3小时。反应完毕后，浓缩反应液得到粗品直接用于下一步。
步骤7：4-溴-5-氟-7-巯基-[1,3]二氧杂环噁并[4,5-f]喹唑啉-9(8H)-酮的合成
将化合物5-氨基-7-溴-6-氟苯并[d][1,3]二恶唑-4-羧酸(0.64g,2.30mmol)溶于SOCl2(5mL)中，50℃下搅拌反应3个小时。反应完毕后，浓缩，用丙酮(10mL)稀释后加入到NH4SCN(0.53g,6.91mmol)的丙酮(10mL)溶液中,室温下搅拌反应1个小时。反应完毕后，将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品直接用于下一步。(0.5g,收率：68％)。
步骤8：4-溴-5-氟-7-(甲硫基)-[1,3]二氧噁唑并[4,5-f]喹唑啉-9(8H)-酮的合成
将化合物5,7-二氯-8-氟-2-巯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.5g,1.57mmol)溶于无水甲醇(10mL)中，加入40％甲醇钠甲醇溶液(1mL)和MeI(245mg,1.72mmol)，室温下搅拌反应1个小时。反应完毕后，浓缩，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到黄色固体。(0.5g,收率：95％)。
步骤9：4-溴-9-氯-5-氟-7-(甲硫基)-[1,3]二氧噁唑并[4,5-f]喹唑啉的合成
将化合物4-溴-5-氟-7-(甲硫基)-[1,3]二氧噁唑并[4,5-f]喹唑啉-9(8H)-酮溶于三氯氧磷(10ml)中，室温条件下加入N,N-二乙基苯胺(1ml)，反应体系加热回流搅拌过夜，反应结束后将反应体系减压除去三氯氧磷溶剂得粗产物，粗产物经柱色谱分离(洗脱剂：DCM)得黄色固体(510mg,收率：96％)MS m/z:351[M+H]+。
步骤10：9-(苄氧基)-4-溴-5-氟-7-(甲硫基)-[1,3]二氧噁唑并[4,5-f]喹唑啉的合成
将化合物NaH(86mg,2.13mmol)溶于无水THF(10mL)中，在冰水浴冷却下加入苄醇(231mg,2.13mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应30分钟。滴加4-溴-9-氯-5-氟-7-(甲硫基)-[1,3]二氧噁唑并[4,5-f]喹唑啉(0.5g,1.42mmol)的THF(1mL)溶液，在0℃搅拌反应1小时。反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到白色固体。(0.52g，收率：86％)。
步骤11：9-(苄氧基)-4-溴-5-氟-7-(甲基亚磺酰基)-[1,3]二氧戊环并[4,5-f]喹唑啉的合成
将化合物9-(苄氧基)-4-溴-5-氟-7-(甲硫基)-[1,3]二氧噁唑并[4,5-f]喹唑啉(500mg,1.18mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在冰水浴冷却下加入间氯过氧苯甲酸(360mg,1.77mol)，在冰水浴冷却下搅拌反应1个小时。反应完毕后，加入饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品直接用于下一步。(519mg,收率：100％)。
步骤12：9-(苄氧基)-4-溴-5-氟-7-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-[1,3]二氧戊环并[4,5-f]喹唑啉的合成
将化合物9-(苄氧基)-4-溴-5-氟-7-(甲基亚磺酰基)-[1,3]二氧戊环并[4,5-f]喹唑啉(500mg,1.14mmol)和((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(236mg,1.48mmol)溶于无水THF(5mL)，在冰水浴冷却下加入叔丁醇钠(143mg,1.48mmol)，室温下搅拌反应2小时。反应完毕后，加入冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体。(350mg,收率：57％)。
合成实施例：
实施例1：(1R,6R)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-7-酮的合成
步骤1：4-(苄氧基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
将化合物NaH(594mg,14.9mmol)溶于无水THF(10mL)中，在冰水浴冷却下加入苄醇(1.6g,14.9mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应30分钟。滴加2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.5g,9.9mmol)的THF(1mL)溶液，在0℃搅拌反应1小时。反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到白色固体。(2.9g，收率：90％)。
步骤2：4-(苄氧基)-7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
将化合物4-(苄氧基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.5g,7.7mmol)、((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(1.6g,11.6mmol)和碳酸铯(6.3g,19.3mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，加热至60℃搅拌反应3个小时。反应完毕后，冷却至室温，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离纯化得到白色固体。(2.6g,收率：75％)
步骤3：4-(苄氧基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
将化合物4-(苄氧基)-7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.2g,2.7mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-1,3,2-二氧硼烷(1.1g,4.0mmol)和磷酸钾(1.7g,8.1mmol,1.5M)溶于甲苯\水＝1\1(11ml)中，然后加入RuPhos Pd G3(450mg,0.54mmol)，置换氮气3次，在氮气氛围下加热至60℃搅拌反应15个小时。反应完毕后，冷却至室温，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离纯化得到白色固体。(1.1g，收率：74％)。
步骤4：8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇的合成
将化合物4-(苄氧基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.1g,2.7mmol)和Pd/C(0.2g,10％wt)溶于甲醇(25ml)中，在氢气(15psi)氛围下反应3个小时。反应完毕后，过滤，浓缩得到黄色固体。(0.5g，收率：54％)。
步骤5：8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸盐的合成
将化合物8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(200mg,0.43mmol)和TEA(130mg,1.3mmol)溶于无水DCM(5mL)中，在冰水浴冷却下加入Tf2O(1.6g,14.9mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应1小时。反应完毕后，浓缩得到粗品直接用于下一步。(257mg，收率：100％)。
步骤6：(1R,6R)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-7-酮的合成
将化合物8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸盐(257mg,0.43mmol)和TEA(130mg,1.3mmol)溶于DMF(5mL)中，加入(1R,6R)-8-氧杂-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-7-酮·三氟乙酸盐(207mg,0.86mmol)，在室温下搅拌反应1小时。反应完毕后，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离纯化得到黄色固体。(96mg，收率：39％，[M+H]+＝576.2)。
应用实施例1的方法制备得到实施例2-64







实施例65：(1R,6R)-3-(2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[4.2.0]辛-7-酮的合成
仿照实施例1的合成，以2,4,7-三氯吡啶并[4,3-d]嘧啶为起始原料，得到白色固体。(32mg，[M+H]+＝558.2)。
应用实施例65的方法制备得到实施例66-67
实施例68：(1R,6R)-3-(2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧代-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-7-酮的合成
步骤1：4-(苄氧基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
将化合物NaH(594mg,14.9mmol)溶于无水THF(10mL)中，在冰水浴冷却下加入苄醇(1.6g,14.9mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应30分钟。滴加2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.5g,9.9mmol)的THF(1mL)溶液，在0℃搅拌反应1小时。反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到白色固体。(2.9g，收率：90％)。
步骤2：4-(苄氧基)-7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
将化合物4-(苄氧基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.5g,7.7mmol)、((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(1.6g,11.6mmol)和碳酸铯(6.3g,19.3mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，加热至60℃搅拌反应3个小时。反应完毕后，冷却至室温，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离纯化得到白色固体。(2.6g,收率：75％)
步骤3：4-(苄氧基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5,6,7,8-四 氢萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
将化合物4-(苄氧基)-7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.2g,2.7mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-1,3,2-二氧硼烷(1.1g,4.0mmol)和磷酸钾(1.7g,8.1mmol,1.5M)溶于甲苯\水＝1\1(11ml)中，然后加入RuPhos Pd G3(450mg,0.54mmol)，置换氮气3次，在氮气氛围下加热至60℃搅拌反应15个小时。反应完毕后，冷却至室温，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离纯化得到白色固体。(1.1g，收率：74％)。
步骤4：4-(苄氧基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
氮气氛围下，在0摄氏度条件下，在三氟乙醇(450毫克，4.5毫摩尔，1.5当量)的DMF(50毫升)的溶液中加入氢化钠(140毫克，60％纯度于矿物油中，3.6毫摩尔，1.2当量)。反应搅拌半小时，之后，4-(苄氧基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.67克，3毫摩尔，1当量)加入到反应中。反应缓慢升温到室温，并且搅拌10小时。之后，氯化铵溶液淬灭反应。乙酸乙酯萃取反应液。之后饱和食盐水洗涤有机相，之后硫酸钠干燥有机相。然后减压蒸馏得到粗产品。之后硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝50:1到10:1).得到棕色产物(0.6g,31％产率)。LCMS[ESI，M+1]：637。
步骤5：2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-醇的合成
将化合物4-(苄氧基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.7g,2.7mmol)和Pd/C(0.2g,10％wt)溶于乙酸乙酯(25ml)中，在氢气(15psi)氛围下反应12个小时。反应完毕后，过滤，浓缩得到黄色固体。(0.77g，收率：54％)。
步骤6：2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸酯的合成
将化合物2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-醇(235mg,0.43mmol)和TEA(130mg,1.3mmol)溶于无水DCM(5mL)中，在冰水浴冷却下加入Tf2O(1.6g,14.9mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应1小时。反应完毕后，浓缩得到粗品直接用于下一步。(292mg，收率：100％)。
步骤7：(1R,6R)-3-(2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧代-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-7-酮的合成
将化合物2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸酯(292mg,0.43mmol)和TEA(130mg,1.3mmol)溶于DMF(5mL)中，加入(1R,6R)-8-氧杂-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-7-酮·三氟乙酸盐(207mg,0.86mmol)，在室温下搅拌反应1小时。反应完毕后，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离纯化得到黄色固体。(109mg，收率：39％，[M+H]+＝656.3)。
应用实施例68的方法制备得到实施例69-78

实施例79：(1R,6R)-3-(2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[4.2.0]辛-7-酮的合成
仿照实施例1的合成，以7-溴-2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶为起始原料，得到白色固体。(26mg，[M+H]+＝558.2)。
应用实施例79的方法制备得到实施例80-81
实施例82：(1R,6R)-3-(2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[4.2.0]辛-7-酮的合成
仿照实施例1的合成，以2,4,7-三氯吡啶并[2,3-d]嘧啶为起始原料，得到白色固体。(27mg，[M+H]+＝558.2)。
应用实施例82的方法制备得到实施例83-84

实施例85：(1R,6R)-3-(6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)喹唑啉-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-7-酮的合成
仿照实施例1的合成，以7-溴-2,4-二氯-6-氟喹唑啉为起始原料，得到白色固体。(35mg，[M+H]+＝575.2)。
应用实施例85的方法制备得到实施例86-87
实施例88：(1R,6R)-3-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)喹唑啉-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-7-酮的合成
仿照实施例1的合成，以7-溴-2,4-二氯-6,8-二氟喹唑啉为起始原料，得到白色固体。(30mg，[M+H]+＝593.2)。
应用实施例88的方法制备得到实施例89-144化合物。







实施例145：(1R,6R)-3-(2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)喹唑啉-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-7-酮的合成
仿照实施例1的合成，以7-溴-2,4-二氯喹唑啉为起始原料，得到白色固体。(25mg，[M+H]+＝557.2)。
应用实施例145的方法制备得到实施例146-152

实施例153：(1R,6R)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)喹唑啉-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-7-酮的合成
仿照实施例1的合成，以7-溴-2,4-二氯-8-氟喹唑啉为起始原料，得到白色固体。(41mg，[M+H]+＝575.2)。
应用实施例153的方法制备得到实施例154-214







实施例215：(1R,6R)-3-(6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)喹唑啉-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[4.2.0]辛-7-酮的合成
仿照实施例1的合成，以7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉为起始原料，得到白色固体。(35mg，[M+H]+＝609.2)。
应用实施例215的方法制备得到实施例216-246




实施例247：8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-4-((1R,6R)-7-氧代-8-氧代-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基)-1,6-萘啶-3-腈的合成
步骤1：2，7-二氯-8-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，6-萘-3-甲腈的合成
在0°下向2,2,2-三氟乙醇(11.1克，111毫摩尔，8.01毫升，1.20当量)的甲苯(200毫升)溶液中加入叔丁醇钾(26.7克，278毫摩尔，3.00当量)。首先混合物在10℃搅拌0.5小时。然后在-10℃下将上述混合物加入到2,4,7-三氯-8-氟-1,6-萘啶-3-碳腈(25.5克，92.7毫摩尔，1.00当量)的甲苯(200毫升)溶液中.将混合物在-10℃～25℃搅拌16小时。监测后，叔丁醇钾(1.78克,18.5毫摩尔,0.2当量)和2,2,2-三氟乙醇(1.85克,18.5毫摩尔,1.33毫升,0.20当量)在甲苯(20.0毫升)中的混合溶液在0℃向其中加入。将混合物在25℃继续搅拌30小时。完成后，将混合物倒在硅胶柱上，通过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至10/1)纯化，然后通过反相快速层析(水(0.1％甲酸)-乙腈)，得到2，7-二氯-8-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，6-萘-3-甲腈(14.9克,47.2％产率)；黄色固体；LCMS[ESI，M+1]：340。
步骤2：7-氯-8-氟-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，6-萘啶-3-甲腈的合成
将2，7-二氯-8-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，6-萘-3-甲腈(21.5克，63.3毫摩尔，1.00当量)的2-甲基四氢呋喃(200毫升)溶液加入到((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(20.1克，126毫摩尔，2.00当量)、(15.0克)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(16.4克，126毫摩尔，22.0毫升，2.0当量)的混合物的0～5℃的2-甲基四氢呋喃(200毫升)溶液中。将混合物在0-25℃下搅拌2小时。完成后，过滤混合物并用乙酸乙酯(100毫升)洗涤。用饱和NH4Cl水溶液(300毫升)洗涤滤液，分离有机层并在无水Na2SO4上干燥。过滤混合物，并在40℃的减压下将滤液浓缩至干燥。粗产物在25℃下用乙腈(20毫升)研磨15分钟并过滤，滤饼在40℃下真空干燥，得到标题化合物(15.4克，52.5％产率)。淡黄色固体
步骤3：8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-萘啶-3-腈的合成
CataXium G4 Pd(2.3克，3.2毫摩尔，0.1当量)和磷酸钾(20.3克，9.6毫摩尔，3当量)加入到7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢呋喃-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-萘啶-3-腈(14.8克，32.0毫摩尔，1当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊烷(8.7克，32.0毫摩尔，1当量)的水和二氧六环的混合溶剂(水，100毫升；二氧六环，400毫升)。反应在氮气条件下于70摄氏度搅拌16小时。反应结束后，用饱和NH4Cl水溶液(300毫升)洗涤滤液，分离有机层并在无水Na2SO4上干燥。过滤混合物，并在40℃的减压下将滤液浓缩至干燥。之后进行硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到黄色目标化合物(8.7克，47.3％产率)。
步骤4：8-氟-2-(2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-4-(1R,6R)-7-氧代-8-氧代-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基)-1,6-萘啶-3-碳腈的合成
干燥的N,N-二异丙基乙胺(2.2克，30.0毫摩尔，3当量)加入到8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-萘啶-3-腈(5.7克，10毫摩尔，1当量)和(1R,6R)-8-氧代-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-7-酮三氟乙酸盐(3.4克，15毫摩尔，1.5当量)的DMF(50毫升)的溶液中。混合物在60摄氏度条件下搅拌5小时。完成后，将反应混合物用水(50毫升)稀释并用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。合并的有机层用饱和盐水(100毫升)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品。之后硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝50:1到10:1).得到棕色产物(1.8g,31％产率)。LCMS[ESI，M+1]：600。
应用实施例247的方法制备得到实施例248-253

实施例254：8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢呋喃-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-4-((1R,6R)-7-氧代-8-氧代-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基)喹啉-3-腈的合成
仿照实施例247的合成，以7-溴-2,4-二氯-8-氟喹啉-3-腈为起始原料，获得淡黄色固体(239毫克)。LCMS[ESI，M+1]：599。
应用实施例254的方法制备得到实施例255-266


实施例267：6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢呋喃-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-4-((1R,6R)-7-氧代-8-氧代-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基)喹啉-3-碳腈)
仿照实施例247的合成，以7-溴-2,4-二氯-6,8-二氟喹啉-3-腈为起始原料，获得淡黄色固体(327毫克)。LCMS[ESI，M+1]：617。
应用实施例267的方法制备得到实施例268-279化合物


实施例280：(1R,6R)-3-(3,8-二氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-1,6-萘啶-4-基)-8-氧代-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-7-酮的合成
步骤1：化合物4-乙酰氨基-6-氯-5-氟烟酸的合成：
将化合物4-氨基-6-氯-5-氟烟酸(1g,5.26mmol)溶于乙酸酐(10mL)中，反应体系加热至80℃条件下反应5个小时。待反应完成后减压除去有机溶剂得灰白色固体。(1.22g，收率：100％)。
步骤2：化合物4-乙酰氨基-6-氯-5-氟苯甲酸甲酯的合成：
将化合物4-乙酰氨基-6-氯-5-氟烟酸(1.22g,5.26mmol)，EDCI(1.2g,6.31mmol)和DMAP(32mg,0.26mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入甲醇(1mL)，反应体系在室温条件下搅拌10小时，反应完成后加入20ml水淬灭反应，加入100ml二氯甲烷萃取，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂得粗产物，粗产物经柱层析纯化得白色固体(洗脱剂：EA/PET)。(1.1g，收率：86％)。
步骤3：化合物7-氯-8-氟-1,6-萘啶-2,4(1H，3H)-二酮的合成
KHMDS(12.4mL,12.4mmol)加入至单口瓶中，氩气保护，冷却至-78℃，加入4-乙酰氨基-6-氯-5-氟苯甲酸甲酯(1.1g,4.52mmol)的四氢呋喃溶液，升温至室温反应1小时，倒入冰水中，用6N盐酸调至pH＝2.0，析出白色固体，过滤干燥得白色固体。(725mg，收率：75％)。
步骤4：化合物7-氯-8-氟-3-硝基-1,6-萘啶-2,4(1H，3H)-二酮的合成
将化合物7-氯-8-氟-1,6-萘啶-2,4(1H，3H)-二酮(725mg,3.39mmol)溶于乙酸(10mL)中，加入浓硝酸(628mg,6.78mmol)，加热至80℃反应1个小时，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，浓缩得黄色固体。(614mg，收率：70％)。
步骤5：化合物2,4,7-三氯-8-氟-3-硝基-1,6-萘啶的合成：
将化合物7-氯-8-氟-3-硝基-1,6-萘啶-2,4(1H，3H)-二酮(614mg,2.37mmol)溶于三氯氧磷(10mL)中，加入1ml的N,N-二乙基苯甲胺，加热至100℃反应搅拌过夜，TLC监测反应完成后，减压除去三氯氧磷得粗产物。粗产物经柱层析纯化得淡黄色固体。(561mg，收率：80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H).
步骤6：化合物4-(苄氧基)-2,7-二氯-8-氟-3-硝基-1,6-萘啶的合成：
将化合物2,4,7-三氯-8-氟-3-硝基-1,6-萘啶(561mg，1.90mmol)溶解在10ml超干THF中。将反应体系冷却至0℃条件下，滴加BnONa(3.2ml,1.0M/THF)，并将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。反应完成后向反应体系中加入10ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，随后加入50ml乙酸乙酯进行萃取，分液后，有机相经无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂得粗产物。粗产物经柱色谱分离得目标产物白色固体(629mg，90％)。
步骤7：化合物4-苄氧基-7-氯-8-氟-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基甲氧基-3-硝基-1，6-萘啶的合成：
将化合物((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(406mg,2.55mmol)溶于无水THF(5mL)中，在冰水浴冷却下加入60％NaH(89mg,2.22mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应30分钟后，将4-(苄氧基)-2,7-二氯-8-氟-3-硝基-1,6-萘啶(629mg,1.70mmol)加入反应液中，继续搅拌反应过夜。反应完毕后，用冷水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体。(566mg,收率：68％)。
步骤8：化合物4-苄氧基-7-氯-8-氟-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基甲氧基-1，6-萘啶-3-胺的合成
将化合物4-苄氧基-7-氯-8-氟-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基甲氧基-3-硝基-1，6-萘啶(566mg,1.16mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入水(2mL)，铁粉(324mg,5.78mmol)，乙酸(131.5mg,8.12mmol)，室温反应2小时，过滤铁粉，乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析纯化得淡黄色固体。(427mg，收率：80％)。
步骤9：化合物4-苄氧基-7-氯-3，8-二氟-2-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基甲氧基-1，6-萘啶的合成：
将化合物4-苄氧基-7-氯-8-氟-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基甲氧基-1，6-萘啶-3-胺(427mg,0.928mmol)溶于氟化氢吡啶(5mL)中，冰浴下加入亚硝酸钠(88mg,1.21mmol)，将反应体系加热至80℃反应10个小时，反应完成后加水淬灭反应，加入100ml乙酸乙酯萃取，分液，干燥后减压除去溶剂得粗产物，粗产物经柱色谱分离得淡黄色固体。(355mg，收率：66.7％)。
步骤10:化合物4-苄氧基-3，8-二氟-2-(2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5，6，8-四氢萘-1-基)-1，6-萘啶的合成
将化合物4-苄氧基-7-氯-3，8-二氟-2-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基甲氧基-1，6-萘啶(355mg,0.62mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(8-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-1，3，2-二氧杂硼烷(219,0.81mmol)、碳酸铯(401.5mg,1.24mmol)和Pd(PPh3)4(70mg,0.06mmol)溶于1,4-二氧六环/水＝5/1(30mL)中，置换氮气，在氮气氛围下将反应体系加热至100℃，搅拌6个小时。反应完毕后，冷却至室温，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物经PLC分离得到类白色固体。(259mg,收率：73％)。
步骤11：化合物3，8-二氟-2-(2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-1，6-萘-4-醇的合成
将化合物4-苄氧基-3，8-二氟-2-(2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5，6，8-四氢萘-1-基)-1，6-萘啶(259mg,0.45mmol)溶于10ml甲醇中，加入钯碳(10％wt,50mg),将反应体系置换氢气后，在室温下搅拌5h，反应完成后，将反应体系通过硅藻土过滤，减压除去溶剂得粗产物。粗产物经PLC分离得黄色固体(87mg,40％)。
步骤12：化合物3-(3，8-二氟-2-(2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基-7-(8-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)喹啉-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-7-酮的合成
将化合物3，8-二氟-2-(2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-1，6-萘-4-醇(87mg,0.18mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液冷却至0℃，通过注射器依次加入三乙胺(77uL,0.54mmol)和三氟甲磺酸酐(62μL,0.36mmol)。在0℃下继续反应1h。待起始原料已完全转化为三甲胺加合物后，将反应体系减压除去溶剂得粗产物。向粗产物中加入DMF(2ml mL)和三乙胺(77uL,0.54mmol)，得到棕色溶液。加入8-氧杂-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-7-酮的三氟乙酸盐(81mg,0.36mmol)固体，反应在室温下搅拌1h后，用2.0mL乙腈:水+5％甲酸1:1稀释反应混合物。减压除去溶剂得粗产物，粗产物经柱色谱分离得目标产物产为黄色粉末(48mg,45％)。MS m/z:593.27[M+H]+。
应用实施例280的方法制备得到实施例281-291

实施例292：化合物3-(3，6，8-三氟-2-(2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)喹啉-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-7-酮的合成：
仿照实施例280的合成，以2-氨基-4-溴-3，5-二氟苯甲酸为起始原料，得到淡黄色固体。(52mg)。MS m/z:610.26[M+H]+
应用实施例292的方法制备得到实施例293-312化合物



实施例313:化合物3-(3，8-二氟-2-(2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基-7-(8-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)喹啉-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-7-酮的合成：
仿照实施例280的合成，以2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸为起始原料，得到淡黄色固体。(220mg)。MS m/z:592.27[M+H]+
应用实施例313的方法制备得到实施例314-333



实施例334:(1R,6R)-3-(4-(8-乙基-7-氟-3-羟基奈-1-基)-5-氟-7-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-[1,3]二氧环戊烷并[4,5-f]喹唑啉-9-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-7-酮的合成：
参照实施例1的合成，以中间体9-(苄氧基)-4-溴-5-氟-7-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-[1,3]二氧环戊烷并[4,5-f]喹唑啉为起始原料，得到目标化合物为白色固体。(10mg，[M+H]+＝663.2)。
应用实施例334的方法制备得到实施例335-342化合物


实施例343:(1R,6R)-3-(6-(8-(1R,6R)-3-(4-(8-乙基-7-氟-3-羟基奈-1-基)-5-氟-7-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氢-7H-环戊烷并[f]喹唑啉-1-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-7-酮的合成：
参照实施例1的合成，以中间体1-(苄氧基)-6-溴-5-氟-3-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氢-7H-环戊烷并[f]喹唑啉为起始原料，得到目标化合物为白色固体。(10mg，[M+H]+＝659.3)。
应用实施例343的方法制备得到实施例344-348化合物

实施例349:(1R,6R)-3-(5-(8-氯-7-氟奈-1-基)-6-氟-8-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2,3-二氢咪唑并[1',2':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-10-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-7-酮的合成
参照实施例1的合成，以中间体10-(苄氧基)-5-氯-6-氟-8-(甲硫基)-2,3-二氢咪唑并[1',2':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶为起始原料，得到目标化合物为类白色固体。(15mg，[M+H]+＝651.2)。
应用实施例349的方法制备得到实施例350-356化合物

实施例357：(1R,6R)-3-(5-(8-氯-7-氟奈-1-基)-6-氟-8-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)咪唑并[1',2':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-10-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-7-酮的合成
参照实施例1的合成，以中间体10-(苄氧基)-5-氯-6-氟-8-(甲硫基)咪唑并[1',2':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶为起始原料，得到目标化合物为类白色固体。(15mg，[M+H]+＝649.2)。
应用实施例357的方法制备得到实施例358-366

实施例367:(1R,6R)-3-(6-(8-氯-7-氟奈-1-基)-5-氟-3-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)咪唑并[1',5':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)-8-氧代-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-7-酮的合成
参照实施例1的合成，以中间体4-(苄氧基)-5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶为起始原料，得到目标化合物为类白色固体。(15mg，[M+H]+＝649.2)。
应用实施例367的方法制备得到实施例368-373
实施例374:(1R,6R)-3-(2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)-8-氧代-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-7-酮的合成
步骤1：化合物1-(8-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯的合成
将化合物3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯(1.71g,10mmol),8-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢萘(3.38g,15mmol)和碳酸铯(8.15g,25mmol)溶于50ml无水甲苯中，抽换氩气后，加入XantPhos(1g,2mmol)和Pd2(dba)3(2g,2mmol)催化剂后，继续抽换氩气。将反应体系加热到100℃搅拌过夜，待反应结束后，将反应体系冷却至室温减压除去溶剂得粗产物，粗产物经柱色谱分离得类白色固体(2.14g,收率：68％)。
步骤2：化合物7-(8-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-2-甲硫基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-醇的合成
将化合物1-(8-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯(2.14g,6.8mmol)溶于无水甲醇(30ml)中,加入30％的甲醇钠溶液(3.67g,20.4mmol)和硫脲(0.78g,10.2mmol)后，反应体系加热至80℃搅拌2h。反应完成后将反应体系冷却至室温，向反应体系中滴加碘甲烷(0.53ml,10.2mmol),滴加完毕后继续搅拌1h。待反应完成后，减压除去溶剂得粗产物，粗产物中加入20ml水，用稀盐酸调节PH至6-7，析出大量固体，抽滤得到白色固体(2.2g,收率：95％)。
步骤3：化合物4-苄氧基-7-(8-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-2-甲硫基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶的合成
将化合物7-(8-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-2-甲硫基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-醇(2.2g,6.46mmol)溶解在30ml超干THF中。将反应体系冷却至0℃条件下，滴加BnONa(11ml,1.0M/THF)，并将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。反应完成后向反应体系中加入30ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，随后加入100ml乙酸乙酯进行萃取，分液后，有机相经无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂得粗产物。粗产物经柱色谱分离，得白色固体(2.5g，90％)。
步骤4：化合物4-苄氧基-7-(8-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶的合成
将化合物4-苄氧基-7-(8-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-2-甲硫基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶(2.5g,5.8mmol)溶于50ml二氯甲烷中，在冰水浴条件下加入85％的间氯过氧苯甲酸(1.4g,6.96mmol),冰水浴条件下继续搅拌30min，待反应结束后加入饱和硫代硫酸钠溶液5ml淬灭反应，随后加入100ml二氯甲烷进行萃取，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂得粗产物(2.6g,收率；100％)。
步骤5：化合物4-苄氧基-2-(2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶的合成
将化合物((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(1.2g,7.54mmol)溶于无水THF(5mL)中，在冰水浴冷却下加入60％NaH(279mg,6.96mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应30分钟后，将4-(苄氧基)-2,7-二氯-8-氟-3-硝基-1,6-萘啶(2.6g,5.8mmol)加入反应液中，继续搅拌反应过夜。反应完毕后，用冷水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体。(2.2g,收率：71％)。
步骤6：化合物2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-醇的合成
将化合物4-苄氧基-2-(2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶(2.2g,4.1mmol)溶于30ml甲醇中，加入钯碳(10％wt,200mg),将反应体系置换氢气后，在室温下搅拌5h，反应完成后，将反应体系通过硅藻土过滤，减压除去溶剂得粗产物。粗产物经PLC分离得黄色固体(926mg,50％)。
步骤7：化合物2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7-甲氧基-7-(8-甲基-5，7，7-四氢萘-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-7-酮的合成
将化合物2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-醇(926mg,2.05mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液冷却至0℃，通过注射器依次加入三乙胺(876uL,6.15mmol)和三氟甲磺酸酐(706μL,4.1mmol)。在0℃下继续反应1h。待起 始原料已完全转化为三甲胺加合物后，将反应体系减压除去溶剂得粗产物。向粗产物中加入DMF(10mL)和三乙胺(876uL,6.15mmol)，得到棕色溶液。加入8-氧杂-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-7-酮的三氟乙酸盐(922mg,4.1mmol)固体，反应在室温下搅拌1h后，用2.0mL乙腈:水+5％甲酸1:1稀释反应混合物。减压除去溶剂得粗产物，粗产物经柱色谱分离得目标产物产为黄色粉末(460mg,40％)。MS m/z:562.31[M+H]+
应用实施例374的方法制备得到实施例375-403化合物



实施例404:化合物(1R,6R)-3-(2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(3-羟基-1-萘基)-6,7-二氢-5H-吡喃[3,4-d]嘧啶-4-基)-8-氧代-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-7-酮的合成
仿照实施例373的合成，以4-氧吡咯烷-3-羧酸乙酯为起始原料，得到淡黄色固体。(19mg)。MS m/z:574.2[M+H]+
应用实施例404的方法制备得到实施例405-411

实施例412：乙基(4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((1R，6R)-7-氧代-8-氧-3-氮杂双环[4.2.0]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)碳酸酯的合成
步骤1：乙基(4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((1R，6R)-7-氧代-8-氧-3-氮杂双环[4.2.0]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)碳酸酯的合成在冰水浴冷却下，向(1R，6R)-3-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羟基-8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧-3-氮杂双环[4.2.0]辛-7-酮(18mg，0.030mmol)和TEA(8.4微升)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中滴加氯甲酸乙酯(6.5mg，0.060mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液。滴毕，撤掉冰水浴，室温下搅拌1小时。将反应液直接用制备TLC分离(乙酸乙酯:石油醚＝2:1)得到目标产物(15mg，收率：77％，[M+H]+＝663.6)。
应用实施例412的方法制备得到实施例413-498，酰化试剂为酰氯或氯甲酸酯



















实施例499：4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1R,6R)-7-氧代-8-氧杂-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢奈-2-基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸酯的合成
步骤1：4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1R,6R)-7-氧代-8-氧杂-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢奈-2-基(4-硝基苯基)碳酸酯的合成
将化合物(1R，6R)-3-(8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羟基-8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-7-酮(200mg,0.34mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，然后加入DIEA(88mg,0.68mmol)和二(对硝基苯)碳酸酯(309mg,1.01mmol)，室温下搅拌反应8个小时。反应完毕后，用水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品直接用于下一步。
步骤2：4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1R,6R)-7-氧代-8-氧杂-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢奈-2-基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸酯的合成
将化合物4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1R,6R)-7-氧代-8-氧杂-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢奈-2-基(4-硝基苯基)碳酸酯(50mg,0.066mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，然后加入三乙胺(13mg,0.132mmol)和2-甲氧基乙烷-1-胺(6mg,0.086mmol)，室温搅拌反应1个小时。反应完毕后，加入水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离得到类白色固体。(20mg,收率：43％，[M+H]+＝693.3)。
实施例500：4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1-氧代-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢奈-2-基甲基氨基甲酸酯的合成
将化合物7-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羟基-8-甲基-5,6,7,8-四氢奈-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-1-酮(50mg,0.08mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，然后加入DIEA(1ml)和甲基氨基甲酰氯(16mg,0.16mmol)，室温下搅拌反应4个小时。反应完毕后，用乙酸乙酯稀释反应液，用饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离纯化得到类白色固体。(45mg,收率：82％，[M+H]+＝663.3)
应用实施例499或500的制备方法制备得到实施例501-544化合物。






细胞活性实验：
BaF3细胞的培养：
Ba/F3细胞在添加了10％热灭活FBS和10ng/ml重组小鼠IL-3的RPMI 1640中培养。当细胞汇合度达到80％以上，进行传代培养。
体外培养BaF3细胞增殖的CTG法检测：
胰酶消化对数生长期的贴壁细胞或者离心收集悬浮细胞，计数，按1000个/孔的细胞接种密度接种90μl细胞悬液于96孔板。
24小时后加入3倍梯度稀释的9浓度点的系列浓度化合物10μl/孔。以加入同样体积的5％DMSO的孔作为对照，DMSO终浓度为0.5％。
药物处理3天后，MTT/MTS检测细胞活力。具体方法如下：将96孔板平衡至室温，每孔在加入稀释的CTG试剂(100μl)(1:4CTG试剂/PBS)，平板放置在轨道激振器上30分钟，然后使用多功能酶标仪(EnVision,PE)记录化学发光。
GraphPad Prism 8软件制作量效曲线并计算IC50。
式(I)和(II)化合物活性数据IC50值如表1所示：

++++<500nm；500nM<+++<1000nM； 1000nM<++<2000nM；+>2000nM.

Claims (19)

  1. 式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中所述式(I)和(II)化合物为：
    其中：
    为是4至12元的饱和或部分饱和的单环、桥环或螺环或-X1(R1aR1b)C1-4X2，其中所述饱和的或部分饱和的单环任选地额外地被一个或多个R1取代，X1选自N和CR4；X2选自NR4、CR4和S(O)0,1,2R4，
    其中，
    R1选自氢、卤素、任选被卤素或羟基或-NR1aR1b取代的C1-6烷基、CN、-OR1a、-SR1a、-NR1aR1b、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-NR1aC(O)R1b、-C(O)NR1aR1b、-S(O)2N(R1aR1b)2和5-至6-元杂芳基，其中R1a和R1b各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基-、C3-6环烷基；
    R4选自氢、卤素、任选被卤素或羟基取代的C1-6烷基、CN、-OR4a、-SR4a、-S(O)R4a、-S(O)2R4a、-C(O)R4a、-C(O)OR4a、-NR4aC(O)R4b、-C(O)NR4aR4b和-S(O)2N(R4aR4b)2，其中R4a和R4b各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基-；
    L为单键、-O-、-S-、-NRLa-、-O-(CRLaRLb)t-、-S-(CRLaRLb)t-、-NRc-(CRLaRLb)t-、-(CRLaRLb)t-O-、-(CRLaRLb)t-S-、-(CRLaRLb)t-NRLc-、-C(O)-、-SO2-、-SO-、-C(O)-O-、-OC(O)-、-C(O)-NRLc-或-NLcC(O)-，其中RLa、RLb和RLc各自独立地选自氢和C1-6烷基，或者连接于同一个碳原子上的RLa和RLb与所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基，以及其中t为1至6的整数；
    R2为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自独立地是未取代的或被卤素、氰基、C1- 6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基-、氧代、-OR2a、-C(O)R2a、-(CR2aR2b)m-OC(O)NR2cR2d、-CO2R2a、-CONR2cR2d、-NR2cR2d、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基-、芳基、杂芳基和杂环基中的一个或多个取代，其中R2a、R2b、R2c和R2d各自独立为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基-，或者连接于同一个氮原子上的R2c和R2d与所连接的氮原子一起形成4-至6-元杂环，所述杂环含有0、1或2个选自氮、氧、硫的额外杂原子作为环成员，以及其中m为1至6的整数；
    R3为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可选地被一个或多个R8取代；每个R8独立的选自卤素、氰基、氧代(oxo)、任选被卤素、氰基、羟基和氘代取代的C1-6烷基、任选被羟基或氘代取代的C2-C6烯基、任选被羟基或氘代取代的C2-C6炔基、-OR8a、-SR8a、-S(O)2R8a、-P(＝O)R8aR8b、-NR8aR8b、-C(O)NR8aR8b、-OC(O)NR8aR8b、-OC(O)OR8a、-OC(O)R8a、-OCH2OC(O)OR8a、任选被卤素或C1-12烷基取代的C3-C6环烷基、C3-C8环烷基、杂环基、杂芳基和芳基，其中R8a和R8b各自独立氢、-(CH2)m(OCH2CH2)n-OCH3(其中m为0或1或2；n为1至5)、C1-12烷基或C1-12烷氧基、C1-12烷氧基-C1-12烷基-、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、任选被-OC(O)C(CH3)3取代的芳基或杂芳基、任选被卤素取代的C1-12烷基以及C1-12烷氧基-C1-12烷基-；或者同一个碳原子上的两个R8形成C3-C8环烷基；或者两个相邻碳原子上的R8连同它们所连接的碳原子一起形成C3-C8环烷基；
    n1为0、1或2；
    Q1、Q2和Q3各自独立地为N或CR6，M1和M2各自独立地为N或CR7，条件是Q1和M1中至少 一个为N；
    其中R6和R7各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基、-OR6a、-C(O)R6a、-CO2R6a、-CONR6aR6b或-NR6aR6b，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自独立被氧代、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C3-6环烷基、硝基、氰基和-NRdRe中的一个或多个取代，其中R6a、R6b、R6c和R6d各自独立为氢、C3-6烷基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基-；
    或者Q2和Q3上的取代基相连形成一个饱和的或部分饱和的5-6元脂肪环、芳环或芳杂环。
  2. 权利要求1的化合物，其中为
  3. 权利要求1-2中任一项的化合物，其中L为-O-CH2-或-O-。
  4. 权利要求1的化合物，其中L为-O-CH2-，以及R2为杂环基，所述杂环基是未取代的或被卤素、C1-6烷基、-OR2a和-(CR2aR2b)m-OC(O)NR2cR2d中的一个或多个取代，其中各变量如式(I)所定义；优选地所述杂环基是未取代的或被卤素、C1-6烷基和-OR2a中的一个或多个取代；更优选地所述杂环基是未取代的或被卤素、甲基和甲氧基中的一个或两个取代。
  5. 权利要求1-4中任一项的化合物，其中L为-O-CH2-，以及R2为含有1、2或3个选自氧、氮、硫的杂原子作为环成员的4-至8-元的单环杂环，或者为含有1、2或3个选自氧、氮、硫的杂原子作为环成员的6-至12-元的二环杂环，所述单环或二环杂环基是未取代的或被卤素、C1-6烷基、-OR2a和-(CR2aR2b)m-OC(O)NR2cR2d中的一个或多个取代，其中各变量如式(I)所定义。
  6. 权利要求5的化合物，其中所述杂环基是未取代的或被卤素、C1-6烷基和-OR2a中的一个或多个取代；更优选地所述杂环基是未取代的或被卤素、甲基和甲氧基中的一个或两个取代。
  7. 权利要求6的化合物，其中L为-O-CH2-，以及R2为单环杂环，其为氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，所述环是未取代的或被一个或两个卤素或C1-6烷基取代；或者L为-O-CH2-，以及R2为二环杂环，其为八氢并环戊二烯，其中至少一个碳原子被氮原子代替，以及其它碳原子中的一个任选被氧原子代替。
  8. 权利要求5的化合物，其中L为-O-CH2-，以及R2为二环杂环，其为四氢-1H-吡咯嗪基、四氢-1H-呋喃并吡咯基、八氢环戊并吡咯基、氮杂二环[3.1.0]己烷基，其中所述基团是未取代的或被卤素、C1-6烷基、-OR2a和-(CR2aR2b)m-OC(O)NR2cR2d中的一个或多个取代，其中各变量如式(I)所定义；优选地被卤素、C1-6烷基和-OR2a中的一个或多个取代；更优选地被卤素、甲基和甲氧基中的一个或两个取代。
  9. 权利要求8的化合物，其中所述二环杂环为四氢-1H-吡咯嗪-7-基、四氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-3a-基、四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-3a-基、四氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-6a-基\八氢环戊并[b]吡咯-6a-基、八氢环戊并[c]吡咯-3a-基、八氢环戊并[b]吡咯-3a-基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基或2-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基，其中所述基团是未取代的或被卤素、C1-6烷基、-OR2a和-(CR2aR2b)m-OC(O)NR2cR2d中的一个或多个取代，其中各变量如式(I)所定义；优选地被卤素、C1-6烷基和-OR2a中的一个或多个取代；更优选地被卤素、甲基和甲氧基中的一个或两个取代。
  10. 权利要求1的化合物，其中L-R2为

  11. 权利要求1的化合物，其中R3为
    a.单环芳基或杂芳基，选自苯基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基；
    b.二环芳基或杂芳基，选自萘基(例如萘-1-基、萘-2-基、萘-3-基、萘-4-基、萘-5-基、萘-6-基、萘-7-基、萘-8-基)、异喹啉基(例如异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基和异喹啉-8-基)、四氢异喹啉(例如5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基、5,6,7,8-四氢异喹啉-3-基和5,6,7,8-四氢异喹啉-4-基)、四氢化萘(例如5,6,7,8-四氢化萘-1-基、5,6,7,8-四氢化萘-2-基、5,6,7,8-四氢化萘-3-基、5,6,7,8-四氢化萘-4-基)；
    c.三环芳基或杂芳基，选自
    所述芳基或杂芳基可选地被1至3个取代基R8取代，R8各自独立选自：卤素、任选被卤素取代的C1-6烷基、C2-C6炔基、-P(＝O)R8aR8b、-NR8aR8b、-OR8a、-SR8a、-OC(O)NR8aR8b、-OC(O)OR8a、-OC(O)R8a、-OCH2OC(O)OR8a、任选被卤素或C1-6烷基取代的C3-C6环烷基，其中R8a和R8b各自独立氢、-(CH2)m(OCH2CH2)n-OCH3(其中m为0或1或2；n为1至5)、C1-12烷基或C1-12烷氧基、C1-12烷氧基-C1-12烷基-、C3-6环烷基、任选被卤素取代的C1-12烷基以及C1-12烷氧基-C1-12烷基-。
  12. 权利要求11的化合物，其中R3为萘-1-基，所述萘-1-基的3位是未取代的或者被-OR8a、-P(＝O)R8aR8b或-NR8aR8b、-OC(O)NR8aR8b、-OC(O)OR8a、-OC(O)R8a、-OCH2OC(O)OR8a取代，其中R8a和R8b各自独立氢、-(CH2)m(OCH2CH2)n-OCH3(其中m为0或1或2；n为1至5)、C1-12烷基或C1-12烷氧基、C1-12烷氧基-C1-12烷基-、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、任选被-OC(O)C(CH3)3取代的芳基或杂芳基、任选被卤素取代的C1-12烷基以及C1-12烷氧基-C1-12烷基-。
  13. 权利要求12的化合物，其中所述萘-1-基的5、6、7和8位中有1个或2个位置被取代，所述取代基独立选自卤素、任选被卤素取代的C1-6烷基、C2-C6炔基、-P(＝O)R8aR8b、-NR8aR8b、-OR8a、-SR8a、-OC(O)NR8aR8b、-OC(O)OR8a、-OC(O)R8a、任选被卤素或C1-6烷基取代的C3-C6环烷基，其中R8a和R8b各自独立氢和C1-6烷基。
  14. 权利要求1的化合物，其中R3为
    其中，R8优选自氢、氟、氯、羟基、氨基、
  15. 权利要求1的化合物，其中所述化合物为本发明所披露的具体化合物。
  16. 一种包含如权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体的药物组合物。
  17. 一种如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体在制备治疗与H-ras、K-ras或者N-ras抑制相关的癌症中的用途。
  18. 如权利要求17所述的用途，其所述癌症为由G12S、G12D突变所介导的癌症。
  19. 权利要求18所述的用途，其中所述癌症为肺癌、结直肠癌或胰腺癌。
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