JP7112413B2 - Pde1阻害剤としてのイミダゾピラジノン、ピラゾロピリミジノンおよびピラゾロピリジノン - Google Patents
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Description
(式中、A 1 はNであり、A 2 はCHであり、かつA 3 はNであり;または
A 1 はCHであり、A 2 はCHであり、かつA 3 はNであり;または
A 1 はCHであり、A 2 はNであり、かつA 3 はCHであり;
R 1 は、水素、または直鎖状または分岐状C1~C8アルキル;または
R 1 は、フェニルで置換されているメチルであり、前記フェニルは、ハロゲン、C1~C3アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で1回または複数回にわたって任意選択的に置換されており;
R 2 は、フェニルまたはヘテロ芳香族基で4位にて置換されているフェニルであり;前記フェニル置換基または前記ヘテロ芳香族基が、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で1回または複数回にわたって置換されていてもよく;または
R 2 は、フェニルまたはヘテロ芳香族基で4位にて置換されているピペラジン-1-イルであり;前記フェニル置換基または前記ヘテロ芳香族基が、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で1回または複数回にわたって置換されていてもよく;
R 3 は、直鎖状または分岐状C2~C8アルキル、飽和単環式C3~C8シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル,およびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;そのすべてが、メチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノおよびメトキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で1回または複数回にわたって置換されていてもよい)
の化合物またはその薬剤として許容される塩に関する。
PDE1酵素:
PDE1アイソザイムファミリーは、多くのスプライスバリアントPDE1アイソフォームを含む。それには3つのタブタイプ、PDE1A、PDE1BおよびPDE1Cがあり、種々のアイソフォームにさらに分けられる。本発明に関連して、PDE1およびPDE1酵素は、同義であり、別段の指定がない限り、PDE1A、PDE1BおよびPDE1C酵素ならびにそのアイソフォームを意味する。
本発明に関連して、化合物は、3種のPDE1アイソフォームのいずれかのIC50レベルに達するのに必要な量が10マイクロモル以下、好ましくは9マイクロモル未満、例えば8マイクロモル以下、7マイクロモル以下、6マイクロモル以下、5マイクロモル以下、4マイクロモル以下、3マイクロモル以下、さらに好ましくは2マイクロモル以下、1マイクロモル以下、特に500nM以下である場合にPDE1阻害剤であるとみなされる。本発明の一部の化合物は、PDE1Bアイソフォームに対する選択性を示し、それは、前記化合物がPDE1Aおよび/またはPDE1C阻害剤としてよりもPDE1B阻害剤として強力であることを意味する。好ましい実施形態において、前記化合物は、PDE1Aおよび/またはPDE1C阻害剤と比べて、PDE1B阻害剤として少なくとも2倍、3倍、4倍または5倍強力である。好ましい実施形態において、PDE1BのIC50レベルに達するのに必要なPDE1阻害剤の必要量は、400nM以下、例えば300nM以下、200nM以下、100nM以下、またはさらには80nM以下、例えば50nM以下、例えば25nM以下である。PDE1Bアイソフォームに対する選択性は、PDE1Aおよび/またはPDE1C阻害に伴う潜在的に望ましくない作用を防ぎ得る。
本発明に関連して、「任意選択的に置換されている」とは、指示される部位が置換されていてもされていなくてもよく、置換されている場合、一、二、または三置換されていることを意味する。「任意選択的に置換されている」部位に対して置換基が示されていない場合、その位置に水素原子が保持されていると理解される。
本発明の化合物が1つまたは複数のキラル中心を含有する場合、別段の指定がない限り、化合物のいずれへの言及も鏡像異性体またはジアステレオマーとして純粋な化合物、およびいずれかの割合の鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物を包含する。
本発明の化合物は、一般に、遊離物質としてまたは薬剤として許容されるその塩として利用される。式(I)の化合物が遊離塩基を含有する場合、従来の手法で式(I)の遊離塩基の溶液または懸濁液を等モルの薬剤として許容される酸で処理することにより、かかる塩が製造される。適切な有機酸および無機酸の代表的な例は、以下に記載される。
本発明に関連して、化合物の「治療有効量」のという用語は、前記化合物の投与を含む治療的介入において所定の疾患およびその合併症の臨床症状を緩和するか、阻止するか、または部分的に阻止するのに十分な量を意味する。これを達成するのに適した量は、「治療有効量」と定義される。それぞれの目的に有効な量は、疾患または損傷の重症度ならびに対象の体重および全身状態に応じて異なる。適切な投薬量の決定は、熟練した医師の一般の技術の範囲内にすべてある通常の実験を用いて、値のマトリックスを構築し、そのマトリックスにおける様々なポイントを試験することによって達成されることが理解されるであろう。
本発明に関連して、「治療」または「処置」は、疾患の臨床症状を緩和するか、阻止するか、部分的に阻止するかまたはその進行を遅らせる目的のための患者の管理およびケアを示すことが意図される。治療されるべき患者は、好ましくは、哺乳動物、特にヒトである。
医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、口腔、舌下、経皮および非経口(例えば、皮下、筋肉内および静脈内)などの適切な経路による投与用に特に製剤化されることができ、経口経路が好ましい。
以下において、「賦形剤」または「薬剤として許容される賦形剤」という用語は、限定されないが、充填剤、付着防止剤、結合剤、コーティング、着色剤、崩壊剤、風味、流動促進剤(glidant)、滑沢剤、保存剤、吸着剤、甘味料、溶媒、賦形剤(vehicle)および補助剤などの医薬品賦形剤を意味する。
一実施形態において、本発明の化合物は、1日あたり約0.001~約100mg/kg体重の量で投与される。特に、1日量は、1日あたり0.01~約50mg/kg体重の範囲であり得る。正確な投薬量は、処置すべき対象の頻度および投与形式、性別、年齢、体重および全身状態、処置すべき状態の性質および重症度、処置されるべき付随する疾患、処置の所望の効果ならびに当業者に公知の他の因子に応じて異なる。
以下において、本発明の実施形態が開示される。第1実施形態は、E1で示され、第2実施形態は、E2で示される。
(式中、A 1 はNであり,A 2 はCHであり、かつA 3 はNであり;または
A 1 はCHであり、A 2 はCHであり、かつA 3 はNであり;または
A 1 はCHであり、A 2 はNであり、かつA 3 はCHであり;
R 1 は、水素、または直鎖状または分岐状C1~C8アルキルであり;または
R 1 は、フェニルで置換されているメチルであり、前記フェニルは、ハロゲン、C1~C3アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で1回または複数回にわたって任意選択的に置換されており;
R 2 は、フェニルまたはヘテロ芳香族基で4位にて置換されているフェニルであり;前記フェニル置換基または前記ヘテロ芳香族基が、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で1回または複数回にわたって置換されていてもよく;または
R 2 は、フェニルまたはヘテロ芳香族基で4位にて置換されているピペラジン-1-イルであり;前記フェニル置換基または前記ヘテロ芳香族基が、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で1回または複数回にわたって置換されていてもよく;
R 3 は、直鎖状または分岐状C2~C8アルキル、飽和単環式C3~C8シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;そのすべてが、メチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノおよびメトキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で1回または複数回にわたって置換されていてもよい)
またはその薬剤として許容される塩。
1.5-メチル-6-[[4-(6-メチル-2-ピリジル)フェニル]メチル]-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
2.5-メチル-6-[[4-(2-ピリジル)フェニル]メチル]-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3.5-メチル-6-[[4-(6-メチル-2-ピリジル)フェニル]メチル]-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
4.6-[[4-(6-フルオロ-2-ピリジル)フェニル]メチル]-5-メチル-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
5.6-[[4-(6-フルオロ-2-ピリジル)フェニル]メチル]-5-メチル-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
6.5-メチル-6-[[4-(2-ピリジル)フェニル]メチル]-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
7.7-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-[[4-(2-ピリジル)ピペラジン-1-イル]メチル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン;
8.7-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)メチル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン;
9.7-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-[[4-(2-ピリジル)フェニル]メチル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン;
10.6-[[4-(2-ピリジル)フェニル]メチル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-7H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン;
11.7-メチル-6-[[4-(2-ピリジル)フェニル]メチル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン;
12.7-エチル-6-[[4-(2-ピリジル)フェニル]メチル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン;
13.7-メチル-6-[[4-(6-メチル-2-ピリジル)フェニル]メチル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン;
14.6-[[4-(6-フルオロ-2-ピリジル)フェニル]メチル]-7-メチル-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン;
15.6-[[4-[6-(ジフルオロメチル)-2-ピリジル]フェニル]メチル]-7-メチル-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン;
16.6-[[4-(6-メトキシ-2-ピリジル)フェニル]メチル]-7-メチル-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン;
17.6-[[4-(3-メトキシ-2-ピリジル)フェニル]メチル]-7-メチル-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン;
18.7-メチル-6-[[4-(o-トリル)フェニル]メチル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン;
19.7-メチル-6-[(4-フェニルフェニル)メチル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン;
20.7-メチル-6-(4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ベンジル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン;
21.6-[[4-(6-フルオロ-2-ピリジル)フェニル]メチル]-3-イソプロピル-7-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン;
22.6-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-7-メチル-3-プロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン;
23.3-エチル-6-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-7-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン;
24.7-メチル-6-(4-(ピラジン-2-イル)ベンジル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン;
25.6-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-7-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン;
26.7-メチル-6-(4-(ピリミジン-4-イル)ベンジル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン;
27.6-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-7-メチル-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン,異性体1;
28.6-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-7-メチル-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン,異性体2;
29.6-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-7-メチル-3-(2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン,異性体1;
30.6-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-7-メチル-3-(2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン,異性体2;
31.6-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-7-メチル-3-(2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン,異性体3;
32.6-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-7-メチル-3-(2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン,異性体4;
からなる群から選択される実施形態1による化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬剤として許容される塩。
10.6-[[4-(2-ピリジル)フェニル]メチル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-7H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン;である実施形態1による化合物、またはその薬剤として許容される塩。
本発明の化合物の製造 - 一般的な方法
方法A:Waters Acquity UPLC-MSを使用した。カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm;2.1×50mm;カラム温度:60℃;溶媒システム:A=水/トリフルオロ酢酸(99.965:0.035)およびB=アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸(94.965:5:0.035);方法:直線勾配溶出(1.0分でA:B=90:10~0:100、流量1.2mL/分)。
エチル3-アミノ-4-(4-ブロモフェニル)ブト-2-エノエートの製造
[5-[[4-(6-フルオロ-2-ピリジル)フェニル]メチル]-3-メトキシ-ピラジン-2-イル]メタンアミンおよびブタノイルクロリドから、6-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-3-プロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン、
[5-[[4-(6-フルオロ-2-ピリジル)フェニル]メチル]-3-メトキシ-ピラジン-2-イル]メタンアミンおよびプロパノイルクロリドから、3-エチル-6-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン。
実施例1
5-メチル-6-[[4-(6-メチル-2-ピリジル)フェニル]メチル]-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例2
5-メチル-6-[[4-(2-ピリジル)フェニル]メチル]-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
5-メチル-6-[[4-(6-メチル-2-ピリジル)フェニル]メチル]-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
6-[[4-(6-フルオロ-2-ピリジル)フェニル]メチル]-5-メチル-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
6-[[4-(6-フルオロ-2-ピリジル)フェニル]メチル]-5-メチル-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
5-メチル-6-[[4-(2-ピリジル)フェニル]メチル]-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
7-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-[[4-(2-ピリジル)ピペラジン-1-イル]メチル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン
実施例8
7-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)メチル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン
7-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-[[4-(2-ピリジル)フェニル]メチル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン
6-[[4-(2-ピリジル)フェニル]メチル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-7H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン
7-メチル-6-[[4-(2-ピリジル)フェニル]メチル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン
実施例12
7-エチル-6-[[4-(2-ピリジル)フェニル]メチル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン
実施例13
7-メチル-6-[[4-(6-メチル-2-ピリジル)フェニル]メチル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン
6-[[4-(6-フルオロ-2-ピリジル)フェニル]メチル]-7-メチル-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン
6-[[4-[6-(ジフルオロメチル)-2-ピリジル]フェニル]メチル]-7-メチル-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン
実施例16
6-[[4-(6-メトキシ-2-ピリジル)フェニル]メチル]-7-メチル-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン
6-[[4-(3-メトキシ-2-ピリジル)フェニル]メチル]-7-メチル-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン
7-メチル-6-[[4-(o-トリル)フェニル]メチル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン
7-メチル-6-[(4-フェニルフェニル)メチル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン
7-メチル-6-(4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ベンジル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン
6-[[4-(6-フルオロ-2-ピリジル)フェニル]メチル]-3-イソプロピル-7-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン
6-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-7-メチル-3-プロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン
3-エチル-6-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-7-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン
7-メチル-6-(4-(ピラジン-2-イル)ベンジル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン
6-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-7-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン
7-メチル-6-(4-(ピリミジン-4-イル)ベンジル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン
6-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-7-メチル-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン,異性体1
6-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-7-メチル-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン,異性体2
6-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-7-メチル-3-(2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン,異性体1
6-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-7-メチル-3-(2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン,異性体2
6-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-7-メチル-3-(2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン,異性体3
6-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-7-メチル-3-(2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン,異性体4
PDE1阻害アッセイ
PDE1A、PDE1BおよびPDE1Cアッセイを以下の通りに実施した:固定量のPDE1酵素(環状ヌクレオチド基質の20~25%の転化に十分な)、バッファー(50mM HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)pH7.6;10mM MgCl2;0.02% Tween20)、0.1mg/ml BSA(ウシ血清アルブミン)、15nMトリチウム標識化cAMP、および可変量の阻害剤を含有する試料60μLでアッセイを行った。環状ヌクレオチド基質を添加することによって反応を開始し、ケイ酸イットリウムSPAビーズ(Perkin Elmer)20μL(0.2mg)と混合することによって反応が停止される前に室温で1時間反応を進行させた。Wallac 1450 Microbeta計数器においてプレートがカウントされる前にビーズを暗所で1時間沈降させた。阻害されていないコントロール(100%)に対して、測定シグナルを活性度に変換し、XlFit(モデル205、IDBS)を使用してIC50を計算した。
PDE9アッセイは例えば、以下の通りに行われ得る:固定量の関連するPDE酵素(環状ヌクレオチド基質の20~25%の転化に十分な)、バッファー(50mM HEPES、pH7.6;10mM MgCl2;0.02% Tween20)、0.1mg/ml BSA、3H標識環状ヌクレオチド基質225pCi、最終濃度5nMとなるトリチウム標識化cAMP、および可変量の阻害剤を含有する試料60μLでアッセイが行われる。環状ヌクレオチド基質を添加することによって反応が開始され、ケイ酸イットリウムSPAビーズ(Amersham)15μL(8mg/mL)と混合することによって反応が停止される前に、室温で1時間反応を進行させる。Wallac 1450 Microbeta計数器においてプレートがカウントされる前に、ビーズを暗所で1時間沈降させる。阻害されていないコントロール(100%)に対して、測定シグナルを活性度に変換し、XlFit拡張をEXCELに用いて、IC50を計算し得る。
Claims (5)
- 1. 5-メチル-6-[[4-(6-メチル-2-ピリジル)フェニル]メチル]-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
2. 5-メチル-6-[[4-(2-ピリジル)フェニル]メチル]-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3. 5-メチル-6-[[4-(6-メチル-2-ピリジル)フェニル]メチル]-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
4. 6-[[4-(6-フルオロ-2-ピリジル)フェニル]メチル]-5-メチル-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
5. 6-[[4-(6-フルオロ-2-ピリジル)フェニル]メチル]-5-メチル-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
6. 5-メチル-6-[[4-(2-ピリジル)フェニル]メチル]-1-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン;
7. 7-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-[[4-(2-ピリジル)ピペラジン-1-イル]メチル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン;
8. 7-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)メチル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン;
9. 7-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-[[4-(2-ピリジル)フェニル]メチル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン;
10. 6-[[4-(2-ピリジル)フェニル]メチル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-7H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン;
11. 7-メチル-6-[[4-(2-ピリジル)フェニル]メチル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン;
12. 7-エチル-6-[[4-(2-ピリジル)フェニル]メチル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン;
13. 7-メチル-6-[[4-(6-メチル-2-ピリジル)フェニル]メチル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン;
14. 6-[[4-(6-フルオロ-2-ピリジル)フェニル]メチル]-7-メチル-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン;
15. 6-[[4-[6-(ジフルオロメチル)-2-ピリジル]フェニル]メチル]-7-メチル-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン;
16. 6-[[4-(6-メトキシ-2-ピリジル)フェニル]メチル]-7-メチル-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン;
17. 6-[[4-(3-メトキシ-2-ピリジル)フェニル]メチル]-7-メチル-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン;
18. 7-メチル-6-[[4-(o-トリル)フェニル]メチル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン;
19. 7-メチル-6-[(4-フェニルフェニル)メチル]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン;
20. 7-メチル-6-(4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ベンジル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン;
21. 6-[[4-(6-フルオロ-2-ピリジル)フェニル]メチル]-3-イソプロピル-7-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オン;
22. 6-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-7-メチル-3-プロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン;
23. 3-エチル-6-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-7-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン;
24. 7-メチル-6-(4-(ピラジン-2-イル)ベンジル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン;
25. 6-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-7-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン;
26. 7-メチル-6-(4-(ピリミジン-4-イル)ベンジル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン;
27. 6-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-7-メチル-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン,S鏡像異性体;
28. 6-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-7-メチル-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン,R鏡像異性体;
29. 6-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-7-メチル-3-(2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン,S,S-ジアステレオマー;
30. 6-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-7-メチル-3-(2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン,R,S-ジアステレオマー;
31. 6-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-7-メチル-3-(2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン,S,R-ジアステレオマー;
32. 6-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-7-メチル-3-(2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8(7H)-オン,R、R-ジアステレオマー;
からなる群から選択される化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬剤として許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物と、1種または複数の薬剤として許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物。
- アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療において使用するための、または注意欠陥多動障害(ADHD)、鬱病、不安、ナルコレプシー、認知障害および精神***病を伴う認知障害(CIAS)などの精神障害、もしくは下肢静止不能症候群などの他の脳疾患を治療するための、請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患を治療するための、または注意欠陥多動障害(ADHD)、鬱病、不安、ナルコレプシー、認知障害および精神***病を伴う認知障害(CIAS)などの精神障害、もしくは下肢静止不能症候群などの他の脳疾患を治療するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
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