CN117720413A - 一种2,4-二氯苯氧乙酸共晶及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种2,4‑二氯苯氧乙酸共晶及其制备方法和应用，所述2,4‑二氯苯氧乙酸共晶为2,4‑二氯苯氧乙酸与L‑脯氨酸按照摩尔比为1:1形成的共晶；所述2,4‑二氯苯氧乙酸共晶为单斜晶系，晶格参数为：空间群是P 1 21 1，a＝9.8940(4)，b＝5.1944(2)，c＝14.4050(6)，alpha＝90，beta＝104.883(4)，gamma＝90，晶胞体积本发明的2,4‑二氯苯氧乙酸与L‑脯氨酸共晶分子间通过氢键相连，药物共晶的形成并未破坏2,4‑二氯苯氧乙酸的药物活性成分，改变了固体结构，溶解度提高了1.92倍。
Description
技术领域
本发明属于药物共晶技术领域，尤其涉及一种2,4-二氯苯氧乙酸共晶及其制备方法和应用。
背景技术
2,4-二氯苯氧乙酸具有刺激和抑制植物生长两种活性，其除草效果是一种强烈抑制作用的表现。目前关于2,4-二氯苯氧乙酸的晶型得报道主要有两种，1976年Smith,G.等报道了295K下2,4-二氯苯氧乙酸晶型Ⅰ的单晶结构(J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1976,7,791-792)，2022年我们报道了晶型II(Cryst.Growth Des.,2022,22,3680-3687)。据文献报道，能与2,4-二氯苯氧乙酸形成共晶或盐的配体目前有：2-氨基嘧啶、4,4′-联吡啶、巴氯芬、4-氨基苯甲酸、咪唑，2-氨基吡啶、3-氨基吡啶、异烟酰胺、吡嗪酰胺、吡嗪、4-碘吡啶、三乙二胺、2,2′-联吡啶、1,2-反式-1,2-双(4-吡啶基)乙烯、1,2-双(4-吡啶基)乙炔、1,3-双(-4-吡啶基)-丙烷、4,4'-偶氮联吡啶、4-(4-吡啶基二硫烷基)吡啶。
低剂量的2,4-二氯苯氧乙酸是一种植物生长调节剂，而不同植物以及相同植物的不同部位对剂量的要求严格且不一致，开发多种能够调节2,4-二氯苯氧乙酸溶解度的共晶或盐很有必要。
发明内容
针对目前对2,4-二氯苯氧乙酸不同溶解度的剂型的需求，需要晶体工程设计固体形态，本发明提供了一种新型的2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶，其溶解度相对于2,4-二氯苯氧乙酸稳定晶型Ⅰ提高了1.92倍左右。
本发明的目的在于提供制备一种新型的2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶的方法。
为实现上述目的，本发明提供了一种2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶，所述2,4-二氯苯氧乙酸共晶为2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸按照摩尔比为1:1形成的共晶；
所述2,4-二氯苯氧乙酸共晶为单斜晶系，晶格参数为：空间群是P1 21 1，a＝9.8940(4)，
b＝5.1944(2)，c＝14.4050(6)，alpha＝90，beta＝104.883(4)，gamma＝90，晶胞体积
优选地，使用Cu-kα辐射，所述2,4-二氯苯氧乙酸共晶以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图在12.54±0.2°、13.52±0.2°、17.62±0.2°、21.00±0.2°、24.68±0.2°、25.60±0.2°、26.42±0.2°、27.20±0.2°、30.88±0.2°和32.28±0.2°处有特征峰。
优选地，使用Cu-kα辐射，所述2,4-二氯苯氧乙酸共晶以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图在18.20±0.2°、18.86±0.2°、19.38±0.2°、28.48±0.2°、29.46±0.2°和30.10±0.2°处还具有特征峰。
本发明2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶使用D/MAX-2500X-raydiffractometer(Rigaku)衍射仪得到的X射线粉末衍射图谱见图1。测定条件如下：Cu Kαradiation100mA and 40kV光源，步长0.02°扫描速度8°/min，扫描范围2-40°，室温20℃。
本发明采用Rigaku Saturn 70CCD diffractometer单晶衍射仪在113K下测定2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶的单晶结构，用石墨单色仪Mo Kα射线多层扫描的方式收集数据，数据的还原及吸收校正用ShelXL(Sheldrick,2015)程序包。空间群根据***的消光规律确定，并由精修结果验证。所有的晶体结构均使用ShelXL(Sheldrick,2015)，由直接法解出，用SHELXL-2018/3(Sheldrick 2018)程序以全矩阵最小二乘法修正结构，氢原子坐标由理论计算加入。得到2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶单晶结构，该2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶中2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸摩尔比为1：1，其晶胞为单斜晶系，空间群是P1 21 1，a＝9.8940(4)，b＝5.1944(2)，c＝14.4050(6)，alpha＝90，beta＝104.883(4)，gamma＝90，晶胞体积/>其晶体结构如图2所示，晶胞堆积如图3所示，2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸分子之间通过N-H--O及C-H--O分子间相互作用连接形成一维链，相邻链之间通过O-H--O及C-H--Cl相互作用堆积及延伸，另外，在L-脯氨酸分子内发生了质子转移，L-脯氨酸羧酸基团中的羟基H转移到L-脯氨酸中的N原子上。2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶晶体的晶体学参数如下表1所示。
表1
本发明2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶晶体的热分析图谱如图4所示，onset点112.72℃处为吸热峰，与2,4-二氯苯氧乙酸熔融峰onset点139.90℃和L-脯氨酸熔融峰onset点226.33℃完全不同，也证明了得到的是一种共晶。
本发明2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶晶体的溶解度与2,4-二氯苯氧乙酸稳定晶型Ⅰ的溶解度的对比如图5所示。将过量的2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶粉末悬浮在水溶液中，25℃恒温搅拌24小时，静置1小时，取上清液并用滤膜过滤。采用高效液相色谱方法测定溶解度的大小，Waters 2695系列HPLC采用安捷伦Extend C18柱(250×4.6mm，5μm)，温度为30℃。2,4-D的紫外检测波长为284nm。HPLC的流动相为甲醇和0.2％H3PO4(水)的65:35(V:V)混合物。流速设定为1.0mL min-1，2,4-D的停留时间为5.3min。使用一系列已知浓度的2,4-D溶液获得标准曲线，如图6所示。最终得到的2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶溶解度为0.98mg/mL，而2,4-二氯苯氧乙酸稳定晶型Ⅰ的溶解度为0.51mg/mL，2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶起到调节溶解度的作用，且相对于晶型Ⅰ提高了1.92倍。
本发明目的之二在于提供一种2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶的制备方法，采用溶液法，包括步骤如下：
在搅拌条件下，将2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸按照摩尔比1：1置于有机溶剂中溶解，过滤得滤液，并将得到的滤液挥发结晶，得到2,4-二氯苯氧乙酸共晶。
所述有机溶剂包括甲醇或乙醇；
优选地，以2,4-二氯苯氧乙酸的添加量为2.21g计，所述有机溶剂的添加量为10-30g；
优选地，所述制备方法还包括将挥发结晶得到的混合物进行抽滤，保留2,4-二氯苯氧乙酸共晶固体。
本发明目的之二在于提供一种2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶的制备方法，采用球磨法，包括步骤如下：
将2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸按照摩尔比1：1混合，在有机溶剂作用下进行球磨，得到所述2,4-二氯苯氧乙酸共晶。
优选地，所述球磨是在球磨罐中进行；
优选地，所述有机溶剂为甲醇或乙醇；
优选地，以2,4-二氯苯氧乙酸的添加量为1g计，所述有机溶剂滴加20-40μL；
优选地，所述球磨的频率为10-40Hz，球磨的时间为20-60分钟。
本发明的目的之三在于提供一种如目的之一所述的2,4-二氯苯氧乙酸共晶在制备除草剂或植物生长调节剂中的应用。
如上所述，本发明的优异效果在于：
本发明的2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶分子间通过氢键相连，药物共晶的形成并未破坏2,4-二氯苯氧乙酸的药物活性成分，改变了固体结构，具有调节药物溶解度的可能性。
本发明的制备方法简单，通过挥发结晶实验即可获得2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶的单晶。
附图说明
图1为实施例1制备得到2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶的X射线粉末衍射图谱(PXRD)；
图2为实施例1制备得到2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶通过单晶解析得到的单体结构图；
图3为实施例1制备得到2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶的晶胞堆积图；
图4为实施例1制备得到2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶的DSC图；
图5为实施例1制备得到2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶的溶解度与稳定晶型Ⅰ的溶解度的对比；
图6为高效液相色谱方法测定2,4-二氯苯氧乙酸含量的峰面积-浓度的标准曲线。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同的观点与应用，在没有违背本发明的精神下进行各种修饰或改变。
实施例1
将2.21g 2,4-二氯苯氧乙酸及1.15gL-脯氨酸溶解于10g乙醇溶液中，将此溶液室温搅拌溶解，0.22μm滤膜过滤，澄清液放置于30mL玻璃瓶中，封口膜密封后用针扎几个孔，放置于通风橱中缓慢挥发结晶，一段时间后获得固体，过滤分离，固体在通风橱下真空干燥至恒重，即得2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶。
将实施例1得到的2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶用X-射线粉末衍射(简称“XRD”)表征，谱图见图1。XRD谱图中的2θ(±0.200°)特征峰值位于12.54、13.52、17.62、21.00、24.68、25.60、26.42、27.20、30.88和32.28度处。具体的，图1中2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶的衍射图谱总结如表2所示：
表2
| 2θ(°) | 相对强度(％) | 2θ(°) | 相对强度(％) |
| 12.54 | 36.2 | 25.60 | 56.9 |
| 13.52 | 22.4 | 26.42 | 40.2 |
| 17.62 | 60.9 | 28.48 | 22.4 |
| 18.12 | 24.1 | 29.46 | 21.3 |
| 19.38 | 34.5 | 30.10 | 17.2 |
| 21.00 | 71.8 | 30.88 | 18.4 |
| 24.68 | 100 | 32.28 | 25.3 |
通过单晶解析得到的2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶的单体结构图见图2。图3为本实施例2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶的晶胞堆积图，通过图3可知：2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸分子之间通过N-H--O及C-H--O分子间相互作用连接形成一维链，相邻链之间通过O-H--O及C-H--Cl相互作用堆积及延伸，另外，在L-脯氨酸分子内发生了质子转移，L-脯氨酸羧酸基团中的羟基H转移到L-脯氨酸中的N原子上。
图4显示为本实施例的2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶的差示扫描量热分析(简称“DSC”)图谱，结果发现onset点112.72℃处为吸热峰，与2,4-二氯苯氧乙酸熔融峰onset点139.90℃和L-脯氨酸熔融峰onset点226.33℃完全不同，也证明了得到的是一种共晶。
图5为本实施例的2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶中2,4-二氯苯氧乙酸溶解度，为0.98mg/mL，而2,4-二氯苯氧乙酸稳定晶型Ⅰ的溶解度为0.51mg/mL，2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶起到调节溶解度的作用，且相对于晶型Ⅰ提高了1.92倍。
实施例2
将2.21g 2,4-二氯苯氧乙酸及1.15g L-脯氨酸溶解于20g乙醇溶液中，将此溶液室温搅拌溶解，0.22μm滤膜过滤，澄清液放置于50mL玻璃瓶中，封口膜密封后用针扎几个孔，放置于通风橱中缓慢挥发结晶，一段时间后获得固体，过滤分离，固体在通风橱下真空干燥至恒重，即得2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶。
对实施例2得到的2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶采用与实施例1相同的测试方法，可知得到的产品为与实施例1相同的共晶，DSC谱图也与实施例1基本相同；同样其溶解度也相较于晶型I的溶解度提高了1.92倍左右。
实施例3
将2.21g 2,4-二氯苯氧乙酸及1.15g L-脯氨酸溶解于10g乙醇溶液中，将此溶液室温搅拌溶解，0.22μm滤膜过滤，澄清液放置于30mL玻璃瓶中，敞口放置于通风橱中挥发结晶，一段时间后获得固体，过滤分离，固体在通风橱下真空干燥至恒重，即得2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶。
对实施例3得到的2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶采用与实施例1相同的测试方法，可知得到的产品为与实施例1相同的共晶，DSC谱图也与实施例1基本相同；同样其溶解度也相较于晶型I的溶解度提高了1.92倍左右。
实施例4
将2.21g 2,4-二氯苯氧乙酸及1.15g L-脯氨酸溶解于10g甲醇溶液中，将此溶液室温搅拌溶解，0.22μm滤膜过滤，澄清液放置于30mL玻璃瓶中，封口膜密封后用针扎几个孔放置于通风橱中缓慢挥发结晶，一段时间后获得固体，过滤分离，固体在通风橱下真空干燥至恒重，即得2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶。
对实施例4得到的2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶采用与实施例1相同的测试方法，可知得到的产品为与实施例1相同的共晶，DSC谱图也与实施例1基本相同；同样其溶解度也相较于晶型I的溶解度提高了1.92倍左右。
实施例5
将2.21g 2,4-二氯苯氧乙酸及1.15g L-脯氨酸溶解于30g甲醇溶液中，将此溶液室温搅拌溶解，0.22μm滤膜过滤，澄清液放置于30mL玻璃瓶中，敞口放置于通风橱中挥发结晶，一段时间后获得固体，过滤分离，固体在通风橱下真空干燥至恒重，即得2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶。
对实施例5得到的2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶采用与实施例1相同的测试方法，可知得到的产品为与实施例1相同的共晶，DSC谱图也与实施例1基本相同；同样其溶解度也相较于晶型I的溶解度提高了1.92倍左右。
实施例6
将2.21g 2,4-二氯苯氧乙酸及1.15g L-脯氨酸混合均匀后放置于球磨机中，以20Hz频率球磨30分钟，之后将固体倒出，即得2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶。
对实施例6得到的2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶采用与实施例1相同的测试方法，可知得到的产品为与实施例1相同的共晶，DSC谱图也与实施例1基本相同；同样其溶解度也相较于晶型I的溶解度提高了1.92倍左右。
实施例7
将2.21g 2,4-二氯苯氧乙酸及1.15g L-脯氨酸混合均匀后放置于球磨机中，滴加20μL乙醇溶剂，以20Hz频率球磨30分钟，之后将固体倒出，即得2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶。
对实施例7得到的2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶采用与实施例1相同的测试方法，可知得到的产品为与实施例1相同的共晶，DSC谱图也与实施例1基本相同；同样其溶解度也相较于晶型I的溶解度提高了1.92倍左右。
实施例8
将2.21g 2,4-二氯苯氧乙酸及1.15g L-脯氨酸混合均匀后放置于球磨机中，滴加20μL甲醇溶剂，以20Hz频率球磨30分钟，之后将固体倒出，即得2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶。
对实施例8得到的2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸共晶采用与实施例1相同的测试方法，可知得到的产品为与实施例1相同的共晶，DSC谱图也与实施例1基本相同；同样其溶解度也相较于晶型I的溶解度提高了1.92倍左右。
本发明公开和提出的一种2,4-二氯苯氧乙酸共晶及其制备方法和应用。本发明的产品和方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当的变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。
Claims (10)
1.一种2,4-二氯苯氧乙酸共晶，其特征在于，所述2,4-二氯苯氧乙酸共晶为2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸按照摩尔比为1:1形成的共晶；
所述2,4-二氯苯氧乙酸共晶为单斜晶系，晶格参数为：空间群是P1 21 1，a＝9.8940(4)，b＝5.1944(2)，c＝14.4050(6)，alpha＝90，beta＝104.883(4)，gamma＝90，晶胞体积
2.根据权利要求1所述的2,4-二氯苯氧乙酸共晶，其特征在于，使用Cu-kα辐射，所述2,4-二氯苯氧乙酸共晶以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图在12.54±0.2°、13.52±0.2°、17.62±0.2°、18.20±0.2°、18.86±0.2°、19.38±0.2°、21.00±0.2°、24.68±0.2°、25.60±0.2°、26.42±0.2°、27.20±0.2°、28.48±0.2°、29.46±0.2°和30.10±0.2°、30.88±0.2°和32.28±0.2°处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的2,4-二氯苯氧乙酸共晶，其特征在于，所述2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸分子之间通过N-H--O及C-H--O分子间相互作用连接形成一维链，相邻链之间通过O-H--O及C-H--Cl相互作用堆积及延伸，且在L-脯氨酸分子内发生了质子转移，L-脯氨酸羧酸基团中的羟基H转移到L-脯氨酸中的N原子上。
4.根据权利要求1所述的2,4-二氯苯氧乙酸共晶，其特征在于，所述2,4-二氯苯氧乙酸共晶的差示扫描量热分析DSC图谱在112.72℃有吸热峰。
5.根据权利要求1所述的2,4-二氯苯氧乙酸共晶，其特征在于，所述2,4-二氯苯氧乙酸共晶的溶解度相对于2,4-二氯苯氧乙酸稳定晶型Ⅰ提高了1.92倍。
6.根据权利要求1-5任一项所述的2,4-二氯苯氧乙酸共晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
在搅拌条件下，将2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸按照摩尔比1：1置于有机溶剂中溶解，过滤得滤液，并将得到的滤液挥发结晶，得到2,4-二氯苯氧乙酸共晶。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括甲醇或乙醇；
优选地，以2,4-二氯苯氧乙酸的添加量为2.21g计，所述有机溶剂的添加量为10-30g；
优选地，所述制备方法还包括将挥发结晶得到的混合物进行抽滤，保留2,4-二氯苯氧乙酸共晶固体。
8.根据权利要求1-5任一项所述的2,4-二氯苯氧乙酸共晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
将2,4-二氯苯氧乙酸与L-脯氨酸按照摩尔比1：1混合，在有机溶剂作用下进行球磨，得到所述2,4-二氯苯氧乙酸共晶。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述球磨是在球磨罐中进行；
优选地，所述有机溶剂为甲醇或乙醇；
优选地，以2,4-二氯苯氧乙酸的添加量为1g计，所述有机溶剂滴加20-40μL；
优选地，所述球磨的频率为10-40Hz，球磨的时间为20-60分钟。
10.根据权利要求1-5任一项所述的2,4-二氯苯氧乙酸共晶在制备除草剂或植物生长调节剂中的应用。
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