CN106967124B - 磷铂化合物的合成和提纯方法及其用途 - Google Patents
磷铂化合物的合成和提纯方法及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106967124B CN106967124B CN201710071127.6A CN201710071127A CN106967124B CN 106967124 B CN106967124 B CN 106967124B CN 201710071127 A CN201710071127 A CN 201710071127A CN 106967124 B CN106967124 B CN 106967124B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dach
- substituted
- complex
- solution
- pyrophosphate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 87
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 29
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 26
- 238000000746 purification Methods 0.000 title abstract description 17
- MGTPLVPKJIZKQE-UHFFFAOYSA-N [Pt]#P Chemical compound [Pt]#P MGTPLVPKJIZKQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 58
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 43
- ZZMFAAPZGBNYRP-UHFFFAOYSA-J phosphonato phosphate platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O ZZMFAAPZGBNYRP-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 40
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 21
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 claims description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 20
- -1 aliphatic amines Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 18
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 18
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 12
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 11
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 8
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 claims description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004984 aromatic diamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000047 product Substances 0.000 description 66
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 59
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 31
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 30
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 29
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 29
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 26
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 22
- 229940048084 pyrophosphate Drugs 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- VZWGHDYJGOMEKT-UHFFFAOYSA-J sodium pyrophosphate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O VZWGHDYJGOMEKT-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 11
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 9
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 6
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 4
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 4
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 4
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 4
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- YPGLWPWPVJBCEM-UHFFFAOYSA-K [Pt+3].[O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [Pt+3].[O-]P([O-])([O-])=O YPGLWPWPVJBCEM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- NUNLBVUVTXONII-UHFFFAOYSA-J phosphonato phosphate;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].[Pt+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O NUNLBVUVTXONII-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-diamine Chemical compound NC1(N)CCCCC1 YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000008394 flocculating agent Substances 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N platinum(4+) Chemical compound [Pt+4] NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- VKKIJPPZWGZEFC-UHFFFAOYSA-J tetrasodium phosphonato phosphate tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O VKKIJPPZWGZEFC-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-LWOQYNTDSA-N (1r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-LWOQYNTDSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035437 1,3-propanediol Drugs 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004294 195Pt NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100028735 Dachshund homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 101000915055 Homo sapiens Dachshund homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 229910020427 K2PtCl4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- KPDXSGZQDXNAHJ-UHFFFAOYSA-I [O-]P([O-])(=O)OP(=O)([O-])OP(=O)([O-])[O-].[Pt+5] Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP(=O)([O-])OP(=O)([O-])[O-].[Pt+5] KPDXSGZQDXNAHJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- PNNCIXRVXCLADM-UHFFFAOYSA-L cyclohexane-1,2-diamine;dichloroplatinum Chemical compound Cl[Pt]Cl.NC1CCCCC1N PNNCIXRVXCLADM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- YPJKMVATUPSWOH-UHFFFAOYSA-N nitrooxidanyl Chemical compound [O][N+]([O-])=O YPJKMVATUPSWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LKMWMZZOSMBNJI-UHFFFAOYSA-J phosphono phosphate platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].OP(O)(=O)OP([O-])([O-])=O.OP(O)(=O)OP([O-])([O-])=O LKMWMZZOSMBNJI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007430 reference method Methods 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本申请公开了制备和提纯磷铂化合物的新颖的方法和工艺。该合成方法与提纯工艺的改进包括但不限于以高品质和良好产率有效地和可重现地大规模制备这些有用的治疗药物。
Description
本申请是申请日为2013年3月15日,申请号为:201380026289.8,名称为:“磷铂化合物的合成和提纯方法及其用途”的发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉参考
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2012年5月24日提交的美国临时申请第61/651,200号的利益,其内容通过引用的方式全文并入本文。
技术领域
本申请涉及制备可用作药剂的磷铂化合物,特别是单体铂焦磷酸盐化合物的合成方法,以及用于再结晶和提纯这些铂焦磷酸盐化合物的方法。
背景技术
铂络合物,特别是二胺基铂络合物如顺铂、卡铂和奥沙利铂,是一类重要的抗癌药物,其已经广泛用于治疗癌症如卵巢癌、睾丸癌、小细胞肺癌和结直肠癌。
随着癌症例如卵巢癌对顺铂/卡铂日益提高的耐受性,在行业中已经试图用更有效、低耐受性的化疗药物例如草酸铂、铂磷酸盐和/或焦磷酸盐络合物以取代顺铂/卡铂。但是,直到最近几年铂磷酸盐或焦磷酸盐络合物才作为潜在的癌症治疗药物而受到重视,部分是由于这些络合物容易形成不溶性的磷酸根桥联双核络合物。尽管某些双核磷酸根铂络合物被报道具有优异的抗癌性质,对它们的应用以及合成的进一步探索因这些络合物在水溶液中低劣的溶解性而受到限制。尽管某些单体焦磷酸和三磷酸铂络合物在本领域中是已知的,它们并不适于药物组合物,因为它们在温和的酸性溶液中会发生磷酸盐水解,变成不溶性的双核产物(参见Bose等人,Inorg.Chem.,1985,24,3989-3996;和授予Odani等人的美国专利第7,342,122号和WO 2005/000858,其通过引用的方式并入本文)。
美国专利第7,700,649号和第8,034,964号(均授予Bose),其通过引用的方式并入本文(“Bose专利”)公开了涉及新一类铂络合物即单体胺或二胺铂焦磷酸盐络合物的合成路线与治疗方法。在Bose专利中公开的焦磷酸根合-铂络合物尤其是图1中显示的胺或二胺铂焦磷酸盐络合物。这些络合物被发现在治疗各种癌症方面有效,包括耐受顺铂和卡铂的癌症。但是,直到本发明,这些化合物的合成仍然是低效率的,并且尚未报道适于大规模制备这些络合物的方法。各种因素,例如单体络合物对合成条件的敏感性,以及它们在某些条件下形成双核配对物的倾向,使得这些单体络合物的大规模制备与提纯成为一种挑战。
发明内容
本申请公开了满足前述挑战的发明。
在一方面,本发明提供了一种适于大规模制备的用于制备磷铂化合物的新方法。该新方法克服了许多技术挑战,能够以数克、数千克或更大规模合成和分离单体络合物。
在一个实施方案中,该新方法使用与水混溶的溶剂作为润湿剂,这使得该反应能够在高于现有方法中所用浓度45-50倍的浓度下进行。在另一实施方案中,该反应在更高温度下进行(优选60℃,相对于Bose专利中使用的40℃)。在另一实施方案中,用脱色和絮凝剂(优选活性炭)处理该反应混合物以去除少量有色杂质和其它不溶解的成分使在产品分离前不溶性的过量焦磷酸盐能够被除去,由此消除了对反应浓度上限的限制。在文献中由于焦磷酸和/或其盐的沉淀而遭遇此类限制。在本发明的另一实施方案中,在结晶步骤中在pH调节前冷却该反应混合物延缓了产物分解。在本发明的另一实施方案中,使用更浓缩的酸(例如2N取代1N的硝酸)用于产物沉淀允许更快的酸加成,由此减少了化合物暴露于酸环境中的持续时间,由此减少了由此产生的与酸相关的杂质。更高的酸浓度还减少了产物沉淀步骤过程中反应混合物的稀释,由此减少了产物损失到反应母液中。
在另一方面,本发明提供了再结晶和提纯单体胺或二胺铂焦磷酸盐络合物的新方法。这种新方法以高品质和良好的回收产率提供结晶固体形式的铂络合物,使得能够以精确和定量方式研究该络合物的性质,包括但不限于它们的治疗效果。
在另一方面,本发明提供了在无需进一步提纯步骤的情况下以高品质和良好的分离产率以“一滴(one-drop)”和/或“一锅”法制造单体胺或二胺铂焦磷酸盐络合物或类似物的方法。已经成功地实施该方法,在无需进一步提纯步骤的情况下以高于此前报道的1,000倍或更大规模制造纯度为98.4%(w/w)的(R,R)-DACH-2产物。
在另一方面,本发明还提供了根据本文所述的任一实施方案制备或提纯的单体铂焦磷酸盐络合物。本文中公开的新的合成方法和结晶/再结晶法克服了与此前报道的方法相关的许多问题,并提供了超越现有方法的许多优点。值得注意的是,本文中公开的方法尤其适于以高品质和良好产率可重现地商业规模制造铂络合物。通过参照下列附图、详述和权利要求将更好地理解本发明的这些与其它方面。
附图说明
图1显示了Bose专利中公开的可用作抗癌药物的几种重要的铂焦磷酸盐络合物的结构。(A)顺式-二胺-(二氢焦磷酸合)铂(II)(“am-2”);(B)顺式-二胺-反式-二羟(二氢焦磷酸合)铂(IV)(“am-4”);(C)1,2-乙二胺-(二氢焦磷酸合)铂(II)(“en-2”);(D)l,2-乙二胺-反式-二羟(二氢焦磷酸合)铂(IV)(“en-4”);(E)1,2-环己二胺-(二氢焦磷酸合)铂(II)(“dach-2”);和(F)1,2-环己二胺-反式-二羟(二氢焦磷酸合)铂(IV)(“dach-4”)。
图2显示了单体胺或二胺铂(II)焦磷酸盐络合物的一般合成图示以及在合成(R,R)-DACH-2的反应过程中形成的几种可能的杂质的结构。
具体实施方式
单体二胺(焦磷酸合)铂(II)络合物的合成与分离具有挑战性,因为它们可以容易地发生反应以形成相应的双核铂络合物(参见美国专利第4,234,500号和WO 2009/021082)。例如,在DACH-Pt-Cl2或DACH-Pt-(OH2)2的存在下,(R,R)-DACH-2会发生反应,形成如下所述的相应的不想要的双核铂络合物,或“二聚物”[{Pt(C6H14N2)}2P2O7]:
(R,R)-DACH-2水合的速率随pH降低而提高。由此在低pH下,一部分(R,R)-DACH-2水解形成水合的化合物DACH-Pt-(OH2)2,其随后与(R,R)-DACH-2在溶液中反应形成二聚物。本发明克服了这一挑战。
在下面的段落中,本发明的发明人将公开如何克服该挑战,同时讨论如何解决与现有工艺相关的其它问题。在本公开内容中,环己二胺(焦磷酸合)铂(II)(“dach-2“)用作示例性实例,其具有三种立体异构体,即顺式异构体“顺式-dach-2”和反式产物的两种对映体“(R,R)-dach-2”和“(S,S)-dach-2”,其中“反式-”、“顺式-”、“(R,R)-”和“(S,S)-”指的是1,2-环己二胺(即1,2-二氨基环己烷或“DACH”)配体上两个氨基的构型,如本领域技术人员已知那样。特别地,在本公开内容中,申请人命名为“(R,R)-DACH-2”的络合物指的是“(R,R)-dach-2”对映体。这些络合物也可以冠以本领域技术人员理解的其它类似名称。尽管仅有(R,R)-DACH-2用作示例性实例,如本领域技术人员理解的那样,本发明应同等地应用于具有类似结构的其它铂焦磷酸盐络合物,其包括但不限于Bose专利中公开的那些。
在一个方面,本发明提供制备单体铂焦磷酸盐络合物的方法,该方法包括以下步骤:将二卤化铂化合物与焦磷酸盐在包含水和润湿剂的溶剂体系中混合,其中该二卤化铂化合物与该焦磷酸盐可以发生反应以形成所需的单体铂焦磷酸盐络合物;从反应混合物中沉淀(结晶)该单体铂焦磷酸盐络合物;并从该反应混合物中分离该单体铂络合物。虽然是优选的,但是在本发明中在更浓缩的反应条件下无须加入润湿剂以产生反应。产物可以通过过滤或离心,或本领域技术人员已知的任何其它方法来分离。分离的产物用水和/或有机溶剂如低级烷基醇,特别是甲醇、乙醇或异丙醇洗涤。
在一个实施方案中,该方法进一步包括在分离单体铂(II)焦磷酸盐络合物之前将该反应混合物的pH值调节至低于大约2并冷却该反应混合物至低于室温。
在另一实施方案中,尽管在本发明中通常并非必要,该方法可以进一步包括在所述沉淀(结晶)之前通过蒸馏出一部分溶剂来浓缩该反应混合物。
在另一实施方案中,通过向该反应混合物中添加所需量的无机酸来调节pH值。在一些实施方案中,可以有利地将反应混合物添加到酸中以更快速地将pH值降低。该无机酸优选为浓度大约1N至大约2N,优选大约2N的硝酸。不希望被任何特定理论束缚,使用更浓缩的硝酸的方法的优点包括能够更快加入酸,由此减少化合物暴露于酸环境的持续时间,并由此减少了由此产生的与酸相关的杂质。更高的酸浓度还减少了产物沉淀步骤过程中反应混合物的稀释,由此减少了产物损失到反应母液中。基于本公开内容,本领域技术人员将能够对酸的选择和/或其浓度进行调节以获得最佳结果。例如,在结晶过程中,尤其在早期阶段可以使用浓硝酸来调节pH,但是出于其它原因如安全性、混合热造成的粘度或热控制问题以及为了微调最终pH值,更稀释的浓度如2N和/或1N可能是优选的。
在另一实施方案中,用于该反应的润湿剂是水混溶性有机溶剂。
在另一实施方案中,用于该反应的润湿剂是低级烷基醇,优选C1-C4烷基醇,更优选甲醇。
在另一实施方案中,该反应在提高的温度下进行。为了说明的目的,而并不限于此,用于制备(R,R)-DACH-2的反应可以在30-70℃、或优选45-65℃的温度下进行。在纯水中,该反应可以在甚至更高的温度下进行,这会导致更短的反应时间。在添加醇类润湿剂的情况下,在一些实施方案中,优选在回流下进行该反应,这将允许最快的反应动力学和便于在大规模,特别是商业规模操作中的操作控制。如本领域技术人员应当理解的那样,优选的温度取决于底物和要制备的产物的稳定性。在这方面的任何合理变化将在本发明的范围内。
在另一实施方案中,有时优选的是,该二卤化铂化合物的浓度使得当在大约或低于20℃的温度下将反应混合物的pH值调节至大约或低于2时,至少大约65%的铂以单体铂焦磷酸盐络合物的形式直接从该反应混合物中沉淀出来。
在另一实施方案中,有时更优选的是,该二卤化铂化合物的浓度使得当在大约或低于20℃的温度下将反应混合物的pH值调节至大约或低于2时,至少大约75-85%的铂以单体铂焦磷酸盐络合物的形式直接从该反应混合物中沉淀出来。
基于本公开内容,本领域技术人员将能够根据特定要求,通过平衡参数,如反应物的浓度、以及结晶pH、温度与时间等等优化反应与结晶条件,以便以所需产率和令人满意的品质获得单体铂焦磷酸盐络合物,特别是本文中具体公开的那些。
在另一实施方案中,该反应在适于如下目的的二卤化铂化合物浓度下进行:使溶剂无需被进一步浓缩或仅需最低限度地浓缩以便分离产物。如本领域技术人员将理解的那样,反应的优选浓度将取决于反应物和待制备的产物的溶解性,这也取决于水与有机润湿剂之间的比例。因此,用于制备类似于(R,R)-DACH-2的特定产物的任何合理变化与浓度将在本发明的范围内。
在另一实施方案中,该方法进一步包括在沉淀或结晶步骤之前加入脱色剂并使脱色剂与其它不溶解成分一起被过滤。本领域已知的任何脱色剂将适于本发明,只要它们在该反应条件下是惰性和稳定的。此类脱色剂的一个优选实例是活性炭。
在另一实施方案中,该单体铂焦磷酸盐络合物含有两个胺配体,该两个胺配体独立地选自NH3、取代或未取代的脂族胺、和取代或未取代的芳族胺。
在另一实施方案中,该单体铂焦磷酸盐络合物含有二胺配体。
在另一实施方案中,该二胺配体选自取代或未取代的脂族1,2-二胺和取代或未取代的芳族1,2-二胺。
在一个优选实施方案中,该二胺配体是选自1,2-乙二胺和环己烷-1,2-二胺的脂族1,2-二胺。
在另一方面,本发明提供提纯单体铂焦磷酸盐络合物的方法,包括将该单体铂焦磷酸盐络合物溶解在缓冲液中并从缓冲液中沉淀(结晶)该络合物。
在一个实施方案中,该缓冲液是具有6-9的pH值的碳酸氢盐缓冲液。
在另一实施方案中,该提纯方法进一步包括如下步骤:加热该单体铂焦磷酸盐络合物直到其溶解,用脱色剂处理该溶液,过滤该溶液以除去该脱色剂和其它不溶解的成分,并冷却滤液以结晶该络合物。
在另一实施方案中,该脱色剂是活性炭。
在另一实施方案中,该缓冲溶液进一步含有焦磷酸盐。
在另一实施方案中,该单体铂焦磷酸盐络合物含有两个胺配体,该两个胺配体独立地选自NH3、取代或未取代的脂族胺、和取代或未取代的芳族胺。
在另一实施方案中,该单体铂焦磷酸盐络合物含有二胺配体。
在另一实施方案中,该二胺配体选自取代或未取代的脂族1,2-二胺和取代或未取代的芳族1,2-二胺。
在一个优选实施方案中,该二胺配体是选自1,2-乙二胺和环己烷-1,2-二胺的脂族1,2-二胺。
在上述任一方法的另一优选实施方案中,该焦磷酸合-铂(II)络合物具有下式(I)或(II):
或其盐,其中R1和R2各自独立地选自NH3、取代或未取代的脂族胺、和取代或未取代的芳族胺;并且其中R3选自取代或未取代的脂族或芳族1,2-二胺。
在另一优选实施方案中,式(I)中的R1和R2各自独立地选自NH3、甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、环己胺、苯胺、吡啶和取代的吡啶;并且式(II)中的R3选自乙二胺和环己二胺。
在更优选的实施方案中,其中该铂络合物(II)选自:
及其盐和混合物。
在另一方面,本发明提供以高品质和良好的分离产率以“一滴”法制造单体胺或二胺铂焦磷酸盐络合物的方法。在一个实施方案中,该方法包括以下步骤:(a)使胺或二胺卤化铂络合物与无机焦磷酸盐在水溶液中反应;(b)用活性炭处理该反应混合物;(c)通过过滤除去活性炭和反应过程中形成的其它固体杂质;和(c)酸化过滤溶液以沉淀出铂络合物。取决于反应条件和控制以及所需产物的目的,该“一滴”法可以在无需进一步提纯(如再结晶)步骤的情况下以足够的品质制造所需产物。
在另一实施方案中,有时优选的是,不将活性炭直接加入到反应混合物中,而是以不同的方式使用,或完全代之以等效技术。例如,其可以替代为含有过滤介质的串联滤芯(inline filter cartridge),如含活性炭的滤板(filter pad),除了提供其它优点外,这将简化操作,特别是反应器的清洗过程。
在另一实施方案中,有时优选的是,使该反应混合物通过含有过滤介质的串联滤芯(如含活性炭的滤板)进入至第二个干净的容器,以使得反应过程中形成的不想要的固体和杂质被捕集在滤芯中,过滤的反应混合物可以在第二个干净的槽中酸化以获得所需产物。该过滤过程可以通过对反应器加压或使用泵,或通过本领域技术人员已知的任何其它技术来实施。
在另一实施方案中,有时优选的是,通过泵迫使该反应混合物通过含有过滤介质的串联滤芯,如含活性炭的滤板,并将过滤溶液循环回该反应容器。在循环预定体积的液体时,当反应过程中形成的不想要的固体与杂质基本上被滤芯除去时,在该反应容器中将过滤的反应混合物酸化以获得所需产物。这种操作模式的优点在于以“一锅”法使用同一反应容器制造所需产物,由此简化了操作,并节约了与使用第二容器相关的成本。
如本领域普通技术人员将理解的那样,如在任何其它合成方法与工艺中那样,由特定反应或工艺批次制得的产品品质受许多条件的影响,例如反应物的品质和反应条件与控制。当本文中任一所述“一滴”和/或“一锅法”过程产生不符合用于特定目的的质量标准的所需产物时,获得的此类产物可以通过本文中所述的再结晶工艺进一步提纯。
因此,在另一实施方案中,有时优选的是,本文中所述任意实施方案的方法进一步包括再结晶步骤以提纯获得的粗产物。此类再结晶步骤不仅用于提纯获得的产物,还可用于获得具有特定晶形(包括但不限于所需的多晶型)和/或具有特定期望粒度范围或分布的最终产物。此类和任意其它相关方法完全在本领域普通技术人员的知识范围内,由此其任何变体均被本公开内容涵盖。
在另一方面,本发明提供根据上述任一实施方案制备或提纯的单体铂焦磷酸盐络合物。就我们所知,本发明首次提供了以允许该化合物用于临床前和临床研究的规模以高品质晶形和良好产率获得这种类型的单体磷铂化合物(以(R,R)-DACH-2作为示例性实例)的可重现方法。这些磷铂化合物是可用于治疗多种癌症的候选药物,所述癌症包括结直肠癌和肺癌,特别是耐受顺铂的卵巢癌。
在另一方面,本发明提供了制备单体铂(IV)焦磷酸盐络合物或其盐的方法,包括:(1)根据本文中公开的任一实施方案制备单体铂(II)焦磷酸盐络合物;(2)用氧化剂如过氧化氢氧化(1)中制备的单体铂(II)焦磷酸盐络合物;和(3)分离该单体铂(IV)焦磷酸盐络合物。
在一个实施方案中,该单体铂(IV)焦磷酸盐络合物具有式(III)或(IV):
或其盐,其中R1和R2各自独立地选自NH3、取代或未取代的脂族胺、和取代或未取代的芳族胺;并且其中R3选自取代或未取代的脂族二胺,和取代或未取代的芳族二胺。
在一个优选实施方案中,该单体铂(IV)焦磷酸盐络合物具有式(IV),其中R3是1,2-乙二胺(“en-4”)或环己烷-1,2-二胺(“dach-4”)。
在另一方面,本发明提供通过任一所述实施方案的方法制备或提纯的单体铂(II)或(IV)焦磷酸盐络合物,或其药学可接受的盐,其具有至少96.0%(w/w)或至少98.0%(w/w)的纯度。
在另一方面,本发明提供通过任一所述实施方案的方法制备或提纯用于治疗耐受一种或多种选自顺铂、卡铂和奥沙利铂的抗癌剂的癌症的单体铂(II)或(IV)焦磷酸盐络合物,或其药学可接受的盐。
在另一方面,本发明提供包含通过任一所述实施方案的方法制备或提纯的单体铂(II)或(IV)焦磷酸盐络合物或其药学可接受的盐,和药学可接受的载体的组合物,用于治疗耐受一种或多种选自顺铂、卡铂和奥沙利铂的抗癌剂的癌症。
在一个优选实施方案中,耐药性癌症选自卵巢癌、睾丸癌、小细胞肺癌和头颈癌。本文中公开的新合成方法与再结晶法克服了与此前报道的方法相关的许多问题,提供了超越现有工艺的许多优点。例如,首先,其将反应浓度提高了40-50倍,并将反应温度由大约40℃提高至大约60℃,这提高了反应的效率。其次,向反应混合物中加入水混溶性有机溶剂改善了起始材料即二卤化铂络合物的润湿性,降低了溶剂的凝固点,这使得能够采用更低的用于产物分离的最终温度并获得提高的产率。第三,用吸附剂如脱色剂和絮凝剂(优选活性炭)处理该反应混合物以便在产物结晶前除去少量有色杂质和其它不溶解的成分使能够在产物分离之前去除不溶性的过量焦磷酸钠,并因此消除未反应的焦磷酸钠沉淀导致的该反应的浓度上限;相反,在文献方法中,该反应浓度受到有可能发生的未反应焦磷酸钠试剂沉淀的限制。第四,在调节pH之前冷却该反应混合物以便结晶可以防止产物分解。此外,使用更浓的酸(2N对1N硝酸)调节pH以便沉淀产物使能够更快地加入酸,并减少了产物沉淀步骤过程中该反应混合物的稀释,因此减少了产物向过滤母液中的损耗。最后,本发明已经证实了可以在无需进一步的提纯步骤的情况下以“一锅”或“一滴”法以高品质和良好的产率制备单体胺或二胺铂焦磷酸盐化合物。
本文中使用的术语“水混溶性有机溶剂”指的是在室温下与水完全混溶的有机溶剂。水混溶性有机溶剂的实例是本领域普通技术人员已知的。它们包括但不限于低级烷基醇、低级烷基二醇(例如乙二醇、1,3-丙二醇等)、酮类(丙酮、2-丁酮等)、乙腈、四氢呋喃或乙酸等。
本文中使用的术语“低级烷基醇”指的是具有1至8个、优选1至6个和更优选1至4个碳原子的脂族醇,包括但不限于甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇(异丙醇)、正丁醇、异丁醇或叔丁醇等。
本文中使用的术语“沉淀”、“结晶”等指的是其中在改变一个或多个条件如浓度、pH和/或温度时固体(优选所需产物)从溶液中沉淀出来的步骤。如本领域技术人员理解的那样,当产物以结晶固体形式沉淀出来时,术语“沉淀”具有与术语“结晶”基本相同的含义。因此,这两个术语有时是可互换的。
本文中使用的术语“高纯度”、“高品质”等指的是具有与已知纯度的参比标样相比通过HPLC测定的至少为96.0%(w/w)、优选至少98.0%(w/w)、更优选至少99.0%(w/w)和最优选99.5%(w/w)的纯度的产品。此类参比标样的纯度优选为至少99.0%(w/w)、更优选至少99.5%(w/w)和最优选至少99.9%(w/w)。制备此类参比标样(例如通过多次再结晶)、通过使用各种分析仪器与方法测定其纯度、以及通过使用验证法(例如HPLC分析)比较该产物与参比标样测定给定产物的纯度均在本领域普通技术人员的知识与技术范围内。
当术语“大约”应用于参数如pH值和温度时,这表明该参数可以在±10%之间,优选在±5%之间变化。例如,“大约2的”pH值应解释为落在1.8至2.2、优选1.9至2.1的范围内。当术语“大约”应用于以百分数表示的纯度数据时,其应当解释为遵循公认的舍入惯例和科学上有效数字(scientific significant figures)。例如,表示为96%的纯度表明其涵盖大于或等于95.5%的纯度和小于或等于96.49%的纯度的任何样品的纯度范围。如本领域技术人员理解的那样,当参数并非关键时,通常仅为说明目的给出数字,而不是限制性的。
本文中使用的术语“一”、“一个”或“该”代表单数和复数形式。通常,当使用名词的单数或复数形式时,其表示该名词的单数与复数形式二者。
对比文献方法与条件
在报道的顺式-l,2-环己二胺-(焦磷酸合)铂(II)(“顺式-dach-2”)的合成中,例如,250毫升水用作使用顺式-l,2-环己二胺-二氯-铂(II)(0.100克,0.26毫摩尔)作为起始材料与十水合焦磷酸钠(0.400克)反应的反应溶剂。大约98%的溶剂必须在真空下在48℃下蒸发,接着用硝酸酸化以沉淀出产物。
直到本文中公开的本发明之前,单体二胺铂焦磷酸盐络合物的最成功的合成方法是由Bose报道的那些,例如在WO 2011/153365A1中,其通过引用的方式并入本文。在图2中描述了一般合成路线和(R,R)-DACH-2的合成中几种可能杂质的结构。Bose公开了通过(1,2-环己二胺)-二氯铂与过量的焦磷酸钠在大约35℃至大约45℃的温度和大约6至大约9的pH值下的反应合成dach-2。采用报道的方法,本发明人仅能获得纯度为大约96.3%(HPLC面积)的所需产物,产率仅为大约6.3%至29.8%,获得绿色固体——此类着色表明存在杂质。这些实验凸显了对于研究或商业用途采用该方法的问题,以及对本文中公开的进一步改善的需要。
将含水反应混合物浓缩至不会形成焦磷酸盐沉淀的程度。随后,通过添加酸,如1N的硝酸将该反应混合物的pH值快速降低至低于2,由此在冷却后获得所需铂焦磷酸盐络合物的沉淀物。
因此,文献方法尤其凸显了以下关键条件:(1)使用水作为反应和结晶溶剂,(2)稀释反应,(3)在沉淀之前在减压下除去大部分溶剂(水),和(4)快速酸化浓缩的反应混合物以便沉淀产物。即使在优化的条件下,现有方法以不稳定的产率和品质提供所需产物。迄今为止所报道的,仅以毫摩尔规模制备铂焦磷酸盐络合物,例如由0.1克DACH-Pt-Cl2起始的0.263毫摩尔规模,该产率对该化合物在临床前或临床研究中的一般应用而言不能令人满意。
在试图制备数克量的(R,R)-DACH-2过程中,Inorg.Chem.,47,7972(2008)中用于合成外消旋DACH-2的试验方案放大了八倍,从0.8克DACH-Pt-Cl2开始。一式两份重复该方案(实施例2)。根据实施例1合成起始材料反式-(1R,2R)DACH-Pt-Cl2(即在该文献剩余部分中称为DACH-Pt-Cl2)。
将合成外消旋类似物的原始文献路线简单地放大8倍凸显了几个问题,这些问题使得该方案无法放大以制造数十克产品,更谈不上数十至数百公斤的产品。例如,首先,该反应极度稀释,根据理论产率,需要78,349升(20,697加仑)的初始反应体积来制备10公斤产品。其次,产品分离需要通过减压蒸馏——一种非常耗能和耗时的工艺——除去大部分(98%)的初始溶剂。第三,该反应仅提供产品的低产率。此外,分离的产物常常被不合意的含铂副产物污染。
本发明人尤其发现了可以在高得多的浓度下有益地进行铂焦磷酸盐络合物的合成。
在更高浓度下反应
文献提出,合成必须在均匀溶液中进行以尽量减少不需要的副反应、特别是因为据信起始材料必须完全溶解,此前该反应均在极度稀释的条件下进行。
简单地将前述反应浓度提高45至50倍导致初始存在大量未溶解的起始材料DACH-Pt-Cl2。该材料润湿不佳,导致非常差的混合,并由此导致不一致的反应和产率。本发明人现已发现,可以通过加入水混溶性溶剂充当润湿剂来解决这些问题。水混溶性醇是优选的,根据(R,R)-DACH-2在包括醇类的各种溶剂中的溶解度(表1),选择甲醇是最优选的。加入醇类降低了水的凝固点,因此使得能够在与单独使用水作为溶剂时相比更低的温度下进行该反应。将初始反应浓度提高45-50倍完全消除了在产品分离前浓缩该反应混合物的需要。本发明由此消除了所有与在先合成方法相关的问题,并能够以更为有效和经济的方式可重现地合成(R,R)-DACH-2。该新方法适于大规模制造该化合物,并能够以高产率和品质提供产品。最显著地,该新方法不再需要在产品分离前通过去除大约98%的溶剂(在先的为蒸馏)来浓缩该反应混合物。
本发明的发明人还发现,在一些实施方案中,更有益的是在反应开始时一次性加入所有起始材料DACH-Pt-Cl2,而不是经时分部分地加入起始材料(如实施例3和4之间的比较所示)。因此,本发明人已经令人惊讶地发现,与传统认识相反,在高DACH-Pt-Cl2浓度下的反应以更高的收率和品质制得了所需产物。反应速率是反应浓度、反应温度和焦磷酸钠化学计量的函数。而实施例5显示,仅用2倍过量的焦磷酸四钠可以实现良好的产率,优选采用3.2倍过量实现了更快的反应时间(实施例6和7)。
提供的实施例绝非巨细靡遗,而是简单地举例说明化学计量和反应温度对反应整体速率的影响。因此,使用更少的焦磷酸四钠(例如仅1摩尔当量)的类似反应也被本发明所涵盖。
产物溶解度的测量
为了帮助理解该发现的效果,以重量分析法测量了(R,R)-DACH-2在各种有机溶剂中的溶解度。为此,将200毫克的(R,R)-DACH-2悬浮在5毫升纯溶剂中,在环境温度下搅拌30分钟,接着加热至40℃并搅拌30分钟。将该悬浮液过滤,在真空中在40℃下干燥,并由回收的材料的重量测定(R,R)-DACH-2在40℃下的溶解度。
表1.(R,R)-DACH-2在40℃下的溶解度数据
控制未反应的焦磷酸盐的沉淀
该文献具体提出了在产品分离前必须以避免焦磷酸盐沉淀的方式进行反应混合物的浓缩。在本文中公开的反应条件下,如实施例8和9所例示的那样,控制未反应的焦磷酸盐的沉淀完全没有必要。因此,对焦磷酸盐沉淀的担忧不会如文献中提议的那样对反应浓度的上限造成限制。
使用脱色剂
在本方法的反应条件下,特别是在文献的反应条件下,在反应中生成有色杂质。在产品分离前无法去除这些杂质导致分离出含呈绿色至全绿色的产物,与纯化合物的所需灰白色至浅黄色不同。发现用脱色剂如活性炭处理该反应混合物以消除颜色(参见例如实施例5、6和9)。此外,公开了该脱色剂还可以充当絮凝剂,该絮凝剂促进了在产物分离前通过过滤除去任何微细物或任何未反应的焦磷酸盐沉淀物。
(R,R)-DACH-2溶液稳定性研究
如实施例10中总结的那样,进行了研究以测量在pH 2下(R,R)-DACH-2的饱和水溶液的稳定性。该数据表明,(R,R)-DACH-2在pH 2的水溶液中容易遭受水解降解。在温度降低时,该降解速率显著降低。由此,该数据表明,高度合意的是在尽可能低的温度下进行pH调节过程以便从合成反应中沉淀产物。在混合的含水有机溶剂体系(特别是醇)中反应降低了该反应溶剂的凝固点,提供了比在纯水中的反应更低的反应温度。
(R,R)-DACH-2络合物的再结晶和提纯
在另一方面,本发明提供了再结晶和提纯(R,R)-DACH-2的方法。该方法包括在大约6至大约9的pH下在缓冲液体系如碳酸氢钠或硝酸钠缓冲液或含有硬阴离子的其它缓冲液体系中溶解。优选在该缓冲液体系中也存在焦磷酸四钠。可以加热该反应混合物以促进溶解。搅拌的溶液用脱色剂如活性炭处理,过滤,冷却至大约0℃并用硝酸将pH值调节至2。收集所得沉淀物,用水和甲醇洗涤并干燥。洗涤溶剂可以任选预先冷却。该方法在去除包括DACH-Pt-Cl2(在低pH下形成的(R,R)-DACH-2的二聚物分解产物)和焦磷酸盐杂质的杂质方面特别有效。如通过HPLC测得的那样,新的再结晶和提纯方法可以容易地以大于97%的纯度、优选大于98%的纯度和更优选大于99%的纯度提供分离的单体铂焦磷酸盐化合物。因此,在一个方面,本发明涵盖了这些高纯度络合物及其制备方法。
通过下列非限制性实施例更充分地描述本发明。下面的实施例例示该方法,这些实施例的修饰对本领域技术人员是显而易见的。
实施例
A.用于测定(R,R)-DACH-2的检测物和相关物质的HPLC分析方法
设备:Waters Acquity uPLC H-Class或等效设备
柱:uPLC柱高强度二氧化硅(HSS)C18Waters,2.1×50mm,1.8pm
检测器波长:UV,205nm(检测:210nm)
流动相:A:0.1%的三氟乙酸
B:乙腈
梯度配置:
步骤 | 时间(分钟) | 流量(毫升) | A[%] | B[%] |
1 | 初始 | 0.500 | 100.0 | 0 |
2 | 1.50 | 0.500 | 100.0 | 0 |
3 | 4.50 | 0.500 | 90.0 | 10.0 |
4 | 4.60 | 0.500 | 100.0 | 0 |
5 | 6.50 | 0.500 | 100.0 | 0 |
注射体积:2.2微升(检测0.4微升)
检测限(LOD)0.03%;定量限(LOQ)0.09%
样品制备:将32毫克样品溶解在10毫升稀释溶液中
主峰的近似保留时间:
分析物 | 近似RT[分钟] |
(R,R)-DACH-2水加合物 | 0.6-0.7 |
(R,R)-DACH-2 | 0.7-0.8 |
Pt-DACH-Cl<sub>2</sub> | 1.2 |
Pt-DACH-二水(diaquo) | 1.5 |
(R,R)-DACH-2二聚物 | 4.9 |
稀释剂制备:在1000毫升容量瓶中,用去离子水溶解1.583克碳酸氢铵。稀释至标准并混合均匀。
(R,R)-DACH-2标样制备:将32毫克(R,R)-DACH-2标样加入到10毫升容量瓶中,用碳酸氢铵稀释剂溶解并稀释至标准。
Pt-DACH-Cl2标样制备:将5毫克Pt-DACH-Cl2加入到50毫升容量瓶中,用0.9%的氯化钠溶液溶解并稀释。在制备后立即将5毫升该溶液转移至50毫升容量瓶中,并用0.9%的氯化钠溶液补充至体积。混合均匀。
B.测定(R,R)-DACH-2中阴离子杂质的分析方法
设备:Dionex离子色谱型号ICS 2100或等效设备
柱:Doinex AS 11,250×4.0mm
流速:1.0毫升/分钟
检测:电导率
流动相:线性梯度,采用KOH水溶液
注射体积:20微升
样品制备:2毫克/毫升在20毫摩尔碳酸氢钠水溶液中
时间[分钟] | 浓KOH[毫摩尔/升] |
0 | 5.00 |
15 | 40.00 |
20 | 40.00 |
23 | 5.00 |
实施例1
合成反式-(1R,2R)-DACH-Pt-Cl2
将四氯铂酸钾(85.0克,0.02摩尔)溶解在633毫升去离子水中并过滤。向所得红色溶液中加入溶解在126毫升去离子水中的反式-(1R,2R)-环己二胺(28.0克,0.24摩尔)的溶液。所得反应混合物在20℃下搅拌66小时,在此过程中形成黄色沉淀物。将该悬浮液过滤,固体依次用去离子水(500毫升)和甲醇(402克)洗涤,接着在40℃/25毫巴下真空干燥,获得71.11克(91.3%产率)黄色固体,反式-(1R,2R)-DACH-Pt-Cl2。HPLC纯度:98.8%面积。
实施例2
合成(R,R)-DACH-2(以8倍规模重复Bose方法)
将反式-(1R,2R)-DACH-Pt-Cl2(0.8克,1.649毫摩尔)加入到十水合焦磷酸四钠(3.2克,7.10毫摩尔)在1981毫升去离子水中的溶液中。该溶液用2N硝酸(大约0.08克)调节至pH 8,加热至40℃并搅拌15小时,在此过程中pH降低至大约6.6。该反应混合物通过减压蒸发浓缩至40毫升的剩余体积。该浓缩液的pH值为5.7。将浸没在冰浴中的该搅拌溶液用2N硝酸(大约1克)调节至pH 2。缓慢形成沉淀物,将沉淀物过滤分离,并依次用冷的去离子水(79毫升)和丙酮(63克)洗涤。真空干燥获得淡绿色固体。第一个试验获得0.13克(6.3%)产物,而第二个试验获得0.30克(29.8%)产物。后一个样品显示出在+1.51ppm(碳酸氢盐D2OpH未知)处的单一31P NMR共振[文献(Inorg.Chem.47,7972(2008))对外消旋(R,R)-DACH-2为+1.78ppm(~100mM在D2O中,pH 7.93)]和在-1755ppm处的单一195Pt NMR共振[文献(Inorg.Chem.47,7972(2008))对外消旋(R,R)-DACH-2,-1729ppm(~100mM在D2O中,pH7.93)]。HPLC纯度96.3%面积,通过重量分析铂测定的纯度为97%。
实施例3
分批添加DACH-Pt-Cl2
十水合焦磷酸四钠(20.5克,46毫摩尔)溶解在250毫升的去离子水中。该混合物用2N硝酸(3-5毫升)调节至pH 8。将该溶液加热至40℃并经8小时以5×1克逐部分加入DACH-Pt-Cl2(5.0克,13.1毫摩尔)。所得悬浮液在40℃下再搅拌15小时,在此过程中所有固体均不溶解,将该反应混合物升温至60℃并继续再搅拌22小时,在此过程中所有固体溶解,获得澄清的浅绿色溶液。该溶液冷却至室温,用2N硝酸(30-35毫升)将pH调节至2。在进一步冷却至5℃时形成沉淀。过滤收集绿色固体,并依次用去离子水(3×15毫升)和甲醇(3×15毫升)洗涤。真空干燥获得2.6克(40.9%产率)的浅绿色固体。从滤液中收集第二批固体。HPLC分析表明两种固体均含有大约75%的未反应原材料,并仅具有低的(R,R)-DACH-2产率。
实施例4
一次性加入DACH-Pt-Cl2
将DACH-Pt-Cl2(5.0克,13.1毫摩尔)一次性加入到溶解在250毫升去离子水和10毫升甲醇中的十水合焦磷酸四钠(20.5克,46毫摩尔)的溶液中。该混合物用2N硝酸(3-5毫升)调节至pH 8,加热至60℃并搅拌15小时,在此过程中所有固体溶解以获得澄清的浅绿色溶液。该反应混合物冷却至环境温度并加入2克活性炭。在搅拌几分钟后,将碳过滤掉,获得澄清无色溶液。该溶液用2N硝酸(30-35毫升)调节至pH 2并冷却至5℃,此时形成沉淀。将固体过滤分离,并依次用去离子水(3×15毫升)和甲醇(3×15毫升)洗涤并在真空下干燥以获得灰白色固体(4.8克,75.5%产率)。HPLC分析结果:97.6%(面积)(R,R)-DACH-2,2.3%(面积)DACH-Pt-Cl2,和0.1%(面积)未知杂质。
实施例5
用2.0当量焦磷酸盐合成(R,R)-DACH-2
将DACH-Pt-Cl2(5.0克,13.1毫摩尔)一次性加入到溶解在250毫升去离子水和10毫升甲醇中的十水合焦磷酸四钠(11.7克,26.3毫摩尔)的溶液中。该混合物用2N硝酸(3-5毫升)调节至pH 8,加热至60℃并搅拌48小时,获得浑浊的浅绿色溶液。加入活性炭(2克)并在60℃下继续搅拌1小时。将该溶液过滤并冷却至环境温度,此时用2N硝酸(30-35毫升)将pH调节至2。将混合物冷却至5℃,并过滤收集所得沉淀。该固体依次用去离子水(3×15毫升)和甲醇(3×15毫升)洗涤。真空干燥获得3.6克(56%产率)的极浅绿色固体。HPLC分析:97.5%(面积)(R,R)-DACH-2,1.07%(w/w)DACH-Pt-Cl2,和0.1%(面积)未知杂质。
实施例6
用3.2当量焦磷酸盐(H2O:MeOH=25:1v/v)合成(R,R)-DACH-2
十水合焦磷酸四钠(59.8克,134.14毫摩尔)溶解在去离子水(750毫升)和甲醇(30毫升)的混合物中。该混合物的pH用2N硝酸调节至8。一次性加入DACH-Pt-Cl2(15.0克,39.45毫摩尔),所得混合物加热至60℃。继续搅拌26小时,在此过程中所有固体溶解以获得澄清无色溶液。将该溶液冷却至环境温度并加入活性炭(1.2克)。所得混合物在环境温度下搅拌65小时。将该溶液过滤并用2N硝酸调节至pH 2,生成沉淀。将该浆料冷却至5℃,搅拌几分钟,固体过滤分离。滤饼依次用去离子水(3×40毫升)和甲醇(3×40毫升)洗涤。在真空干燥后分离出17.1克(89.7%产率)固体产物。HPLC分析结果:95.5%(面积)(R,R)-DACH-2,2.0%(w/w)DACH-Pt-Cl2,0.4%(面积)未知杂质。离子色谱法分析结果:1.19%(w/w)P2O7 2-,0.1%(w/w)Cl-,0.01%(w/w)PO4 3-。
实施例7
用3.2当量焦磷酸盐(H2O:MeOH=7:3v/v)合成(R,R)-DACH-2
将十水合焦磷酸四钠(59.8克,134.14毫摩尔)溶解在去离子水(525毫升)和甲醇(225毫升)的混合物中。该混合物的pH用2N硝酸调节至8。一次性加入DACH-Pt-Cl2(15.0克,39.45毫摩尔),所得混合物加热至60℃。在搅拌16小时后,获得无色浑浊溶液。将该溶液冷却至环境温度并用2N硝酸调节至pH 2,生成沉淀。将该浆料冷却至5℃,搅拌几分钟,在此过程中固体增加。在搅拌几分钟后,固体过滤分离并依次用去离子水(3×40毫升)和甲醇(3×40毫升)洗涤。真空干燥获得灰白色至黄色固体(16.5克,86.1%产率)。HPLC分析:95.3%(面积)(R,R)-DACH-2,1.9%(w/w)DACH-Pt-Cl2,和0.1%(面积)未知杂质。离子色谱法分析:0.87%(w/w)P2O7 2-,0.05%(w/w)Cl-,0.12%(w/w)NO3 -和0.04%(w/w)PO4 3-。
实施例8
控制未反应的焦磷酸盐的沉淀的效果(不使用脱色剂,与实施例9比较)
将十水合焦磷酸四钠(151.6克,339.83毫摩尔)加入到1330毫升的去离子水中,将所得混合物加热至60℃。所得溶液用2N硝酸调节至pH 8,接着加入甲醇(500毫升)。一次性加入DACH-Pt-Cl2(38.0克,99.95毫摩尔),所得混合物在60℃下搅拌40小时,获得近乎澄清的溶液。在冷却至1℃后,用2N硝酸调节pH并搅拌。当达到pH 2时,在1-2分钟后形成沉淀。再搅拌5分钟后,沉淀物过滤收集并依次用去离子水(3×40毫升)和甲醇(3×40毫升)洗涤。真空干燥获得44.79克(81.2%产率)浅黄色固体。HPLC分析:87.6%(w/w)(R,R)-DACH-2,0.14%(w/w)DACH-Pt-Cl2,0.05%(面积)未知杂质,和0.1%(面积)(R,R)-DACH-2二聚物。离子色谱法分析:15%(w/w)P2O7 2-,0.01%(w/w)Cl-,0.02%(w/w)NO3 -和0.04%(w/w)PO4 3-。
实施例9
控制未反应的焦磷酸盐的沉淀的效果(使用脱色剂)
将十水合焦磷酸四钠(75.8克,169.92毫摩尔)加入到665毫升的去离子水中,将所得混合物加热至60℃。所得溶液用2N硝酸调节至pH 8,接着加入甲醇(360毫升)。一次性加入DACH-Pt-Cl2(19.0克,49.98毫摩尔),所得混合物在60℃下搅拌88小时,获得白色悬浮液。在60℃下加入活性炭(1.5克),将溶液搅拌并过滤。将浅黄色滤液冷却至2℃,用2N硝酸调节pH。在1-2分钟内形成沉淀,浆料再搅拌5分钟。沉淀物过滤收集并依次用去离子水(3×40毫升)和甲醇(3×40毫升)洗涤。真空干燥获得19.21克(79.5%产率)浅黄色固体,其纯度水平无需再结晶或提纯步骤。HPLC分析:102.2%(w/w)(R,R)-DACH-2,0.02%(w/w)DACH-Pt-Cl2,0.02%(面积)未知杂质,和0.05%(面积)(R,R)-DACH-2二聚物。离子色谱法分析:0.25%(w/w)P2O7 2-,0.01%(w/w)Cl-,<0.01%(w/w)NO3 -和0.01%(w/w)PO4 3-。
实施例10
在pH 2下(R,R)-DACH-2的饱和水溶液的稳定性
通过将300毫克(R,R)-DACH-2加入到15毫升去离子水中来制备(R,R)-DACH-2在pH2下的饱和水溶液。所得悬浮液搅拌30分钟并用0.1M硝酸将pH调节至2。该溶液经0.45微米Whatman聚丙烯过滤器过滤以获得澄清溶液。溶液样品在25℃和5℃下储存。在表2和3中显示的时间间隔处,通过HPLC测定溶液组成。
表2.在pH 2和25℃下(R,R)-DACH-2在水溶液中的稳定性
表3.在pH 2和5℃下(R,R)-DACH-2在水溶液中的稳定性
实施例11
(R,R)-DACH-2络合物的再结晶和提纯
将十水合焦磷酸四钠(7.31克,16.39毫摩尔)溶解在168毫升去离子水中。该溶液加热至60℃,并与足够的碳酸氢钠一起加入(R,R)-DACH-2(3.364克,6.93毫摩尔)以便将pH调节至8。搅拌大约10分钟后所有固体溶解。相对于(R,R)-DACH-2(0.269克)加入8%(w/w)的活性炭,混合物搅拌30分钟。该溶液过滤并冷却至0℃,此时用2N硝酸将pH调节至2。搅拌大约10分钟后形成沉淀。再搅拌15分钟后,将浆料过滤,固体依次用去离子水(3×25毫升)和甲醇(3×25毫升)洗涤,接着真空干燥。产量1.651克(49.1%),分析数据显示在表4中。
表4.对再结晶的(R,R)-DACH-2的分析数据
再结晶产物 | |
(R,R)-DACH-2 | 98.7%(w/w) |
DACH-Pt-Cl<sub>2</sub> | <0.01%(w/w) |
未知 | 0.04%(面积) |
(R,R)-DACH-2二聚物 | 0.08%(面积) |
焦磷酸根 | 0.11%(w/w) |
氯离子 | 0.02%(w/w) |
硝酸根 | 0.01%(w/w) |
磷酸根 | 0.01%(w/w) |
实施例12
(R,R)-DACH-2络合物的再结晶和提纯
将十水合焦磷酸四钠(7.25克,16.25毫摩尔)溶解在95毫升去离子水中。该溶液加热至60℃,并与足够的碳酸氢钠一起加入(R,R)-DACH-2(3.335克,6.87毫摩尔)以便将pH调节至8。搅拌大约10分钟后所有固体溶解。相对于(R,R)-DACH-2(0.267克)加入8%(w/w)的活性炭,混合物搅拌30分钟。该溶液过滤并冷却至0℃,此时用2N硝酸将pH调节至2。搅拌大约10分钟后形成沉淀。再搅拌15分钟后,将浆料过滤,固体依次用去离子水(3×27毫升)和甲醇(3×27毫升)洗涤,接着真空干燥。产量1.678克(50.3%),分析数据显示在表5中。
表5.对再结晶的(R,R)-DACH-2的分析数据
实施例13
(R,R)-DACH-2络合物的再结晶和提纯以及再结晶产物的长期稳定性
将十水合焦磷酸四钠(91.3克,204.68毫摩尔)溶解在500毫升去离子水中并加入足够的碳酸氢钠以便将pH调节至8。该缓冲溶液加热至60℃并加入(R,R)-DACH-2(43克,88.62毫摩尔),固体完全溶解。加入少量碳酸氢钠将pH调节至pH 8。搅拌大约10分钟后,加入相对于(R,R)-DACH-2(3.5克)为8%的活性炭。所得混合物在60℃下搅拌30分钟。将溶液过滤并冷却至2℃,此时用2N硝酸将pH调节至2。在达到pH 2的1-2分钟内形成沉淀。在初始沉淀形成后,该浆料再搅拌10分钟。将该浆料过滤,固体依次用去离子水(3×300毫升)和甲醇(3×300毫升)洗涤,接着真空干燥。产量15.13克(35.2%),表6中显示了分析数据。
进行再结晶样品的长期稳定性研究。在原始容器(具有HDPE螺旋盖的100毫升原装HDPE瓶)中在不超过25℃的温度和60±5%的湿度下储存14个月后,产品纯度仅略微改变,由99.78面积%和99.4重量%变为99.60面积%和98.4重量%,而(R,R)-DACH-2二聚物、Pt-DACH-二水和未知杂质的含量由“未检测到”分别变为0.18面积%、0.01面积%和0.19面积%(表6)。这些结果表明提纯的(R,R)-DACH-2是稳定的。
表6.(R,R)-DACH-2产品的分析数据
实施例14
制备(R,R)-DACH-2参比标样和稳定性研究
合成(R,R)-DACH-2粗品
制备四水合焦磷酸钠(123.7克,277.23毫摩尔)在去离子水(1085毫升)中的溶液并加热至60℃。该溶液用2N硝酸调节至pH=8并加入甲醇(588毫升)。向溶液中一次性加入固体形式的Pt-DACH-Cl2(31.0克,81.54毫摩尔)并搅拌。此后获得仅略微浑浊的白色悬浮液。在过滤时,在冷却至大约2℃后,将微黄色滤液用2N硝酸调节至pH=2并搅拌。当达到pH2时,在1至2分钟后形成沉淀,在首次出现浑浊后,该悬浮液再搅拌5分钟。滤掉沉淀物以获得微黄色固体形式的(R,R)-DACH-2粗产物(48.81克)。将其用水和甲醇洗涤并在真空中在40℃下干燥96小时。基于96.8%(w/w)纯度的工作参比标样,HPLC分析显示99.62%(面积)和大约67.5%(w/w)纯度。HPLC分析表明其它杂质:Pt-DACH-C12,0.10%(面积);(R,R)-DACH-2二聚物,0.24%(面积);和未知杂质,0.04%(面积)。离子色谱法分析显示P2O7 2-的含量为大约34%(w/w),表明产物含有显著量的未反应的焦磷酸钠。
再结晶(R,R)-DACH-2
通过在去离子水(914毫升)中溶解碳酸氢钠(18.8克)和四水合焦磷酸钠(53克)并在搅拌下调节至pH 8来制备缓冲溶液。将该缓冲溶液加热至60℃。加入(R,R)-DACH-2粗产物(45.56克,67.5重量%纯度,通过分析含有30.7克产物)并在搅拌大约10分钟后完全溶解在缓冲溶液中。向该溶液中加入活性炭(0.64克,基于加入的(R,R)-DACH-2为2重量%)并在搅拌15分钟后将其滤掉。将所得滤液冷却至大约1℃并调节至大约pH 2。当达到pH 2时,在1至2分钟内形成沉淀,在首次出现浑浊后将悬浮液再搅拌10分钟。经P5玻璃烧结料过滤收集沉淀。固体用冷的去离子水和甲醇洗涤并在真空中干燥,获得相对于96.8%(w/w)纯度的工作参比标样化验的纯度为99.8%(面积)和101.6%(w/w)的(R,R)-DACH-2(15.26克,49.6%回收率)。HPLC分析显示其它杂质含量:Pt-DACH-Cl2,不可检测;(R,R)-DACH-2“二聚物”,0.15%(面积);和Pt-DACH-二水,0.03%(面积);离子色谱法分析显示0.10%(w/w)的焦磷酸根阴离子(P2O7 2-)。在碳酸氢钠水缓冲液中在pH 7下的(R,R)-DACH-2的13C NMR光谱显示在23.56ppm、31.41ppm和82.44ppm处的三个共振,后者因Pt耦合而***,而112Pt NMR光谱显示在107ppm处的单一共振。差示扫描量热法(DSC)分析显示在310℃下的热量流动扫描中急剧放热,随后是大的放热,这表明310℃为熔点以及放热分解。(R,R)-DACH-2的热重分析显示在310℃附近开始质量损失,这与熔融时的样品分解一致。为了用作标样,根据从100%中减去所有杂质总和重量%的标准方法,该样品的纯度被指为99.35%(w/w)的纯度。
实施例15
(R,R)-DACH-Pt-Cl2的按比例放大合成
将四氯铂酸钾K2PtCl4(大约670.1克)溶解在纯水(大约5005克)中并过滤。在环境温度下向所得红色溶液中加入R,R-1,2-二氨基环己烷(R,R-DACH)配体。所得混合物搅拌48小时,形成黄色悬浮液。随后将黄色悬浮液过滤。获得的固体首先用水(大约4020克)洗涤,接着用丙酮(大约3176克)洗涤,在真空中在环境温度下干燥。以93.2%的产率(572.4克)获得(R,R)-DACH-Pt-Cl2,HPLC纯度为96.4%(面积)。
实施例16
(R,R)-DACH-2的“一滴”法的按比例放大合成
将十水合焦磷酸钠(1117克,2504毫摩尔)溶解在纯水(9800克)中并在搅拌下加热至60℃。所得溶液的pH用2N硝酸调节至8。随后向溶液中加入甲醇(4200克)。向溶液中一次性加入固体形式的DACH-Pt-Cl2(280克,736毫摩尔),混合物搅拌88小时。随后在60℃下向所得悬浮液中加入活性炭(22.40克)。再搅拌几分钟后,过滤除去活性炭和其它固体,滤液冷却至大约2℃,随后在搅拌下用2N硝酸调节至大约pH 2。搅拌后在大约pH2下数分钟获得沉淀。过滤收集沉淀物,所得黄色固体用水和甲醇洗涤,随后在真空下在40℃下干燥以便以80.7%的产率获得(R,R)-DACH-2(288.3克),通过HPLC分析纯度为98.4%(w/w)。其它分析结果显示在表7中。
表7.(R,R)-DACH-2产品的分析数据
参数 | 结果 |
分析HPLC(R,R)-DACH-2[重量%] | 98.4 |
杂质(通过HPLC) | |
单个未知杂质[面积%] | 0.25 |
总未知杂质[面积%] | 0.38 |
Pt-DACH-Cl<sub>2</sub>[重量%] | 0.38 |
Pt-DACH-二水[面积%] | 0.01 |
(R,R)-DACH-2二聚物[面积%] | 0.33 |
杂质(通过离子色谱法) | |
P<sub>2</sub>O<sub>7</sub><sup>2-</sup>[重量%] | 0.13 |
Cl<sup>-</sup>[重量%] | 0.02 |
PO<sub>4</sub><sup>3-</sup>[重量%] | 0.02 |
上述实施例和优选实施方案的描述应解释为示例性的而非限制性的,本发明由权利要求书限定。本领域技术人员要理解的是,可以在不离开本发明的精神的情况下进行多种和各种修饰。
Claims (18)
2.如权利要求1所述的方法,其中所述缓冲液是碳酸氢盐缓冲液。
3.如权利要求1或2所述的方法,其中所述缓冲液具有6至9的pH值。
4.如权利要求1或2所述的方法,其中所述溶解包括在缓冲液中将单体铂焦磷酸盐络合物加热至提高的温度。
5.如权利要求1或2所述的方法,进一步包括在所述再结晶之前向所述单体铂焦磷酸盐络合物的缓冲溶液中加入脱色剂,搅拌一段时间,并过滤除去脱色剂和任何不溶解的固体。
6.如权利要求5所述的方法,其中所述脱色剂是活性炭。
7.如权利要求1或2所述的方法,进一步包括在所述再结晶之前使所述单体铂焦磷酸盐络合物的缓冲溶液通过包含过滤介质的串联过滤器以除去任何不溶解的固体以获得澄清过滤溶液。
8.如权利要求7所述的方法,其中将所述澄清过滤溶液转移到另一干净容器中以用于再结晶产品。
9.如权利要求7所述的方法,其中将所述澄清过滤溶液循环回用于溶解单体铂焦磷酸盐络合物的容器中,直到所有单体铂焦磷酸盐络合物的缓冲溶液变得澄清。
10.如权利要求7所述的方法,其中所述过滤介质包含活性炭。
11.如权利要求1或2所述的方法,其中所述缓冲溶液进一步包含焦磷酸盐。
12.如权利要求1或2所述的方法,其中所述单体铂焦磷酸盐络合物包含两个胺配体,其独立地选自NH3、取代或未取代的脂族胺、和取代或未取代的芳族胺。
13.如权利要求1或2所述的方法,其中所述单体铂焦磷酸盐络合物包含有机二胺配体。
14.如权利要求13所述的方法,其中所述有机二胺选自取代或未取代的脂族1,2-二胺和取代或未取代的芳族1,2-二胺。
15.如权利要求13所述的方法,其中所述有机二胺是脂族1,2-二胺。
16.如权利要求15所述的方法,其中所述脂族1,2-二胺选自1,2-乙二胺和环己烷-l,2-二胺。
17.如权利要求1所述的方法,其中R1和R2各自独立地选自NH3、甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、环己胺、苯胺、吡啶和取代的吡啶;并且R3选自1,2-乙二胺和环己烷-1,2-二胺。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261651200P | 2012-05-24 | 2012-05-24 | |
US61/651,200 | 2012-05-24 | ||
CN201380026289.8A CN104540839B (zh) | 2012-05-24 | 2013-03-15 | 磷铂化合物的合成和提纯方法及其用途 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201380026289.8A Division CN104540839B (zh) | 2012-05-24 | 2013-03-15 | 磷铂化合物的合成和提纯方法及其用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106967124A CN106967124A (zh) | 2017-07-21 |
CN106967124B true CN106967124B (zh) | 2020-03-06 |
Family
ID=49624225
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201380026289.8A Active CN104540839B (zh) | 2012-05-24 | 2013-03-15 | 磷铂化合物的合成和提纯方法及其用途 |
CN201710071127.6A Active CN106967124B (zh) | 2012-05-24 | 2013-03-15 | 磷铂化合物的合成和提纯方法及其用途 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201380026289.8A Active CN104540839B (zh) | 2012-05-24 | 2013-03-15 | 磷铂化合物的合成和提纯方法及其用途 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8846964B2 (zh) |
EP (2) | EP2855496B1 (zh) |
JP (1) | JP5833795B2 (zh) |
CN (2) | CN104540839B (zh) |
CY (2) | CY1118746T1 (zh) |
DK (2) | DK2855496T3 (zh) |
ES (2) | ES2751668T3 (zh) |
HK (1) | HK1203202A1 (zh) |
HR (2) | HRP20170416T1 (zh) |
HU (2) | HUE032197T2 (zh) |
IN (1) | IN2014KN02722A (zh) |
LT (2) | LT3202769T (zh) |
PL (2) | PL2855496T3 (zh) |
PT (2) | PT2855496T (zh) |
RS (2) | RS55806B1 (zh) |
SI (2) | SI2855496T1 (zh) |
TW (2) | TWI653237B (zh) |
WO (1) | WO2013176764A1 (zh) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LT3202769T (lt) * | 2012-05-24 | 2019-12-10 | Phosplatin Therapeutics Llc | Fosfaplatinos junginių gryninimo būdas |
KR102419247B1 (ko) * | 2016-04-06 | 2022-07-11 | 포스플라틴 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 포스파플라틴 액제 제형 |
TWI791008B (zh) * | 2017-01-06 | 2023-02-01 | 美商弗斯普萊汀治療股份有限公司 | 作為供骨癌或血癌治療用之治療劑的磷酸鉑(phosphaplatin)化合物 |
CN111328330B (zh) * | 2017-09-08 | 2024-03-08 | 普罗蒙托里治疗有限公司 | 作为免疫调节剂的磷铂化合物及其治疗用途 |
CN113861036B (zh) * | 2021-11-08 | 2024-04-02 | 合肥工业大学 | 一种乙二胺高氯酸铜配合物的制备及用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101389637A (zh) * | 2006-01-30 | 2009-03-18 | 普拉托技术(私有)公司 | 铂(ⅱ)配合物的制备 |
CN101801359A (zh) * | 2007-05-18 | 2010-08-11 | Tti优而美株式会社 | 确保有效成分经生物界面增加释放的透皮递送设备 |
WO2011153365A1 (en) * | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Ohio University | Phosphaplatins and their use for treatment of cancers |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4234500A (en) | 1979-03-07 | 1980-11-18 | Engelhard Minerals & Chemicals Corporation | Ethylenediamine platinum(II) and 1,2-diamino-cyclohexane platinum(II) pyrophosphate complexes |
WO2005000858A2 (en) | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Akira Odani | Bisphosphonate complexes |
EP2668949A1 (en) * | 2007-08-06 | 2013-12-04 | Ohio University | Phosphaplatins and their use in the treatment of cancers resistant to cisplatin and carboplatin |
US9012669B2 (en) * | 2011-10-05 | 2015-04-21 | The University Of Houston System | Efficient processes for large scale preparation of phosphaplatins antitumor agents |
LT3202769T (lt) * | 2012-05-24 | 2019-12-10 | Phosplatin Therapeutics Llc | Fosfaplatinos junginių gryninimo būdas |
-
2013
- 2013-03-15 LT LT16203851T patent/LT3202769T/lt unknown
- 2013-03-15 RS RS20170272A patent/RS55806B1/sr unknown
- 2013-03-15 SI SI201330565A patent/SI2855496T1/sl unknown
- 2013-03-15 ES ES16203851T patent/ES2751668T3/es active Active
- 2013-03-15 HU HUE13793812A patent/HUE032197T2/en unknown
- 2013-03-15 CN CN201380026289.8A patent/CN104540839B/zh active Active
- 2013-03-15 JP JP2015514010A patent/JP5833795B2/ja active Active
- 2013-03-15 HU HUE16203851A patent/HUE046327T2/hu unknown
- 2013-03-15 ES ES13793812.2T patent/ES2619412T3/es active Active
- 2013-03-15 EP EP13793812.2A patent/EP2855496B1/en active Active
- 2013-03-15 SI SI201331598T patent/SI3202769T1/sl unknown
- 2013-03-15 PL PL13793812T patent/PL2855496T3/pl unknown
- 2013-03-15 PT PT137938122T patent/PT2855496T/pt unknown
- 2013-03-15 LT LTEP13793812.2T patent/LT2855496T/lt unknown
- 2013-03-15 RS RS20191364A patent/RS59725B1/sr unknown
- 2013-03-15 IN IN2722KON2014 patent/IN2014KN02722A/en unknown
- 2013-03-15 CN CN201710071127.6A patent/CN106967124B/zh active Active
- 2013-03-15 EP EP16203851.7A patent/EP3202769B1/en active Active
- 2013-03-15 PT PT162038517T patent/PT3202769T/pt unknown
- 2013-03-15 WO PCT/US2013/031885 patent/WO2013176764A1/en active Application Filing
- 2013-03-15 DK DK13793812.2T patent/DK2855496T3/en active
- 2013-03-15 PL PL16203851T patent/PL3202769T3/pl unknown
- 2013-03-15 DK DK16203851T patent/DK3202769T3/da active
- 2013-04-01 TW TW106122720A patent/TWI653237B/zh active
- 2013-04-01 TW TW102111669A patent/TWI599361B/zh active
- 2013-09-20 US US14/032,704 patent/US8846964B2/en active Active
-
2014
- 2014-03-18 US US14/217,883 patent/US8859796B1/en active Active
-
2015
- 2015-04-15 HK HK15103695.5A patent/HK1203202A1/zh unknown
-
2017
- 2017-03-13 HR HRP20170416TT patent/HRP20170416T1/hr unknown
- 2017-03-13 CY CY20171100317T patent/CY1118746T1/el unknown
-
2019
- 2019-10-21 HR HRP20191904TT patent/HRP20191904T1/hr unknown
- 2019-11-21 CY CY20191101227T patent/CY1122316T1/el unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101389637A (zh) * | 2006-01-30 | 2009-03-18 | 普拉托技术(私有)公司 | 铂(ⅱ)配合物的制备 |
CN101801359A (zh) * | 2007-05-18 | 2010-08-11 | Tti优而美株式会社 | 确保有效成分经生物界面增加释放的透皮递送设备 |
WO2011153365A1 (en) * | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Ohio University | Phosphaplatins and their use for treatment of cancers |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Synthetic Strategies to Improve the Cytotoxicity of Platinum-Based Cancer Therapeutics;Caroline Thalia Saouma等,;《Undergraduate Thesis, MIT》;20051231;第1-78页,尤其是第62页第1-2段、第67页第2段、第72页第1-2段 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106967124B (zh) | 磷铂化合物的合成和提纯方法及其用途 | |
US7956208B2 (en) | Preparation of platinum (II) complexes | |
CN105026414B (zh) | P1,p4‑二(尿苷5’‑)四磷酸酯的制造方法 | |
JP3997232B2 (ja) | 1,2−ジアミノシクロヘキサン−白金(ii)−錯体の製造方法 | |
CN103467528B (zh) | 一种洛铂的制备方法 | |
JP2010254710A (ja) | 白金(ii)錯体の製造 | |
US7888390B2 (en) | Preparation of platinum(II) complexes | |
CN106146560B (zh) | 一种高纯度磷酸特地唑胺的精制方法 | |
JP2007508330A (ja) | 随伴不純物が低含有量であるオキサリプラチンおよびその調製方法 | |
US8637669B2 (en) | Production method for adefovir dipivoxil | |
WO2019161526A1 (zh) | 一锅法制备双二羧酸二氨络铂(ii)衍生物的方法 | |
WO2018171371A2 (zh) | 一种双二羧酸二氨络铂(ii)衍生物的制备方法 | |
CN108521780B (zh) | 一锅法制备双二羧酸二氨络铂(ii)衍生物的方法 | |
CN109988072B (zh) | 一种2’-氧基二乙胺的合成方法及其产品 | |
CN106660827A (zh) | 制备和/或提纯三氯化钌(iii)的方法 | |
JPH08151215A (ja) | テトラアンミン白金(ii)ジクロライドの製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20210531 Address after: New York State, USA Patentee after: Fosplatin treatment Ltd. Address before: New York State, USA Patentee before: PHOSPLATIN THERAPEUTICS LLC |
|
TR01 | Transfer of patent right | ||
CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: New York, United States Patentee after: Cape Medical Co. Address before: New York, United States Patentee before: Fosplatin treatment Ltd. |
|
CP01 | Change in the name or title of a patent holder |