CN110256375B - 一种甲灭酸-哌嗪盐型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明属于医药结晶技术领域,具体涉及甲灭酸的一种盐型及其制备方法。
背景技术
甲灭酸又叫甲芬灭酸,扑湿痛,同时也是制备吖啶类抗疟药和抗癌药的中间体,是一种非类固醇抗炎镇痛剂,用于临床时间已经很久。它广泛用于风湿性、类风湿性关节炎、痛经、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛以及手术后和其他炎症性疼痛的治疗。由于甲灭酸具有较广阔的应用前景,因此近几年各国都在扩大生产规模。然而甲灭酸属于BCS二类药物,水溶性很差,从而限制了其生物利用度。
甲灭酸(mefenamic acid),化学名称为N-(2,3-二甲苯基)-2-氨基苯甲酸,分子式为C15H15NO2,分子量为241.29,结构如式1所示;哌嗪(piperazine),化学名称为对二氮己烷,分子式为C4H10N2,分子量为86.14,结构如式2所示。
甲灭酸是一种常见的消炎镇痛类药物,但是由于其水溶性差,片剂服下后溶出速率很慢,严重限制了其生物利用度,在临床中很难发挥良好的治疗效果。研究人员为了提高甲灭酸溶解度做出了很多努力,例如C.C.Wilson等人合成了甲灭酸和4,4-联吡啶的共晶(CrystEngComm,2015,17,3610–3618),Simon E.Lawrence等人合成了甲灭酸和烟酰胺的共晶(Cryst.Growth Des.,2011,11,3522–3528),但其溶解性没有明显提高;Chirag DPathak等人合成了甲灭酸和扑热息痛的共晶来提高溶解度(Int.J.Pharm.Pharm.Sci.,4,414-419),但其DSC图有很多杂峰表示产物的纯度并不能达到工业上的要求;DarshakR.Trivedi等人合成了甲灭酸和4-氨基吡啶、4-二甲基氨基吡啶盐型(J.Mol.Struct.,2017,1141,64–74),但由于是水合物,其结构较为复杂。哌嗪是一种水溶性很大的配体,根据文献报道,它是一种药物上可接受的配体,溶解进入体内后可经代谢排出。本发明旨在使甲灭酸和哌嗪成盐,来达到提到甲灭酸溶解度的目的。
发明内容
为了克服现有技术的不足,解决现有的甲灭酸溶解度低的问题,本发明提供一种甲灭酸-哌嗪的盐型。
更进一步地,本发明所述甲灭酸-哌嗪盐型的X-粉末衍射谱图在2θ为4.6±0.1、9.8±0.1、13.9±0.1、15.3±0.1、18.6±0.1、23.5±0.1、25.2±0.1、25.5±0.1、26.7±0.1、29.4±0.1、33.4±0.1度处有特征峰,如图2所示。
更进一步地,所述甲灭酸-哌嗪盐型经DSC检测,熔点为169.9±2℃,如图3所示。
本发明还提供了一种甲灭酸-哌嗪盐型的制备方法,具体技术方案如下:
一种甲灭酸-哌嗪盐型的制备方法,包括以下步骤:
(1)将甲灭酸和哌嗪加入到有机溶剂中,加热使其部分溶解并开始反应,获得悬浮液;
(2)将所得悬浮液搅拌反应,然后晶浆经过滤、用母液洗涤、干燥,获得甲灭酸-哌嗪盐型。
所述步骤(1)中加热的温度范围是20~40℃;所述步骤(1)中甲灭酸和哌嗪的质量比为6:1~3:1;所述步骤(1)中有机溶剂选自甲醇,乙醇或乙腈中的一种;所述步骤(1)中加入有机溶剂的质量为固体质量的20~60倍。
所述步骤(2)中搅拌反应时间为10h~12h;所述步骤(2)中所述洗涤为用母液洗涤,干燥条件为常压条件下干燥6h~12h。
本发明方法相比于其他工艺简洁,条件温和,重复性好,溶剂使用量少,收率高,便于进行工业化生产。晶体为棒状,表面光洁且边缘规则,产品无聚结,如附图4所示。
对所述甲灭酸-哌嗪盐型进行溶解性测试。将甲灭酸和甲灭酸-哌嗪盐型产品分别过60目筛后,称取700mg甲灭酸和甲灭酸-哌嗪盐型,测定介质为体积比1:1的水-乙醇混合溶剂,溶液体积300mL,转速50rpm,溶出介质温度37℃。由附图5所示的结果可以看到,甲灭酸的溶解度0.27mg/ml,甲灭酸-哌嗪盐型的饱和溶液中甲灭酸的浓度为1.66mg/ml,甲灭酸-哌嗪盐型可以使甲灭酸的溶解度提高6.15倍。甲灭酸-哌嗪盐型溶解后会解离成甲灭酸和哌嗪,甲灭酸进入体内起到消炎镇痛的作用,而哌嗪经代谢后排出体外,这样既可以起到提高甲灭酸浓度的作用,也不会影响药效。
对所述甲灭酸-哌嗪盐型进行稳定性测试。将所述甲灭酸-哌嗪盐型产品均匀分摊在敞口的培养皿中,样品厚度小于5mm,密封置于干燥器内,控制温度在40℃,相对湿度为75%,分别在5天、10天时取样进行XRD检测,并与第0天的结果进行对照,具体图谱见图6所示,结果显示本申请所述的甲灭酸-哌嗪盐型及结晶度均未发生转变,稳定性较好。
附图说明
图1本发明甲灭酸-哌嗪盐型的单晶图。
图2甲灭酸、哌嗪、甲灭酸-哌嗪盐型的X-射线衍射图。
图3甲灭酸、哌嗪、甲灭酸-哌嗪盐型的差式扫描量热DSC图。
图4本发明甲灭酸-哌嗪盐型的偏光显微镜照片。
图5甲灭酸、甲灭酸-哌嗪盐型在水-乙醇混合溶剂中甲灭酸的特性溶出速率曲线对比。
图6本发明甲灭酸-哌嗪盐型的40℃/75%RH下稳定性试验图谱比较,其中从下到上依此为0天,5天和10天结晶产品的XRD谱图。
具体实施方式
以下为所述甲灭酸-哌嗪盐型的具体实施方式实例,但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
本申请采用的实验仪器及测试条件具体如下:
X射线粉末衍射仪XRPD
型号:美国Rigaku D/max-2500
方法:Cu靶Ka,电压40KV,电流100mA,测试角度2-40°,步长8,曝光时间0.2S,光管狭缝宽度1mm,探测器狭缝宽度2.7mm。
差式量热扫描仪DSC
型号:梅特勒-托利多公司Mettler Toledo DSC1/500
方法:升温速率10℃/min,保护气体氮气的流速为50ml/min。
实施例1
准确称量724mg甲灭酸和155mg哌嗪,置于50ml结晶器内,再向其中加入35g甲醇,加热至30℃,搅拌,使固体部分溶解,形成悬浊液。温度恒定在30℃,继续搅拌,进行反应结晶。在连续搅拌12h后,将得到的固体趁热过滤,用母液洗涤,在25℃、常压下干燥6h,所得产品即为所述的甲灭酸-哌嗪盐型。
产品的粉末X-射线衍射图谱在2θ为4.7、9.8、13.9、15.4、18.6、23.4、25.2、25.4、26.8、29.4、33.4度处有特征峰,DSC显示其熔点为170.12℃,证实所得固体为甲灭酸-哌嗪盐型。在体积比1:1的水-乙醇混合溶剂中测定其37℃下的饱和溶液中甲灭酸的浓度为1.67mg/ml,而甲灭酸的溶解度为0.27mg/ml,说明甲灭酸-哌嗪盐型可以明显提高甲灭酸的溶解度。
实施例2
准确称量745mg甲灭酸和155mg哌嗪,置于50ml结晶器内,再向其中加入54g甲醇,加热至20℃,搅拌,使固体部分溶解,形成悬浊液。温度恒定在20℃,继续搅拌,进行反应结晶。在连续搅拌12h后,将得到的固体趁热过滤,用母液洗涤,在25℃、常压下干燥8h,所得产品即为所述的甲灭酸-哌嗪盐型。
产品的粉末X-射线衍射图谱在2θ为4.6、9.7、13.9、15.2、18.6、23.5、25.3、25.5、26.7、29.5、33.4度处有特征峰,DSC显示其熔点为169.92℃,证实所得固体为甲灭酸-哌嗪盐型。在体积比1:1的水-乙醇混合溶剂中测定其37℃下的饱和溶液中甲灭酸的浓度为1.65mg/ml,而甲灭酸的溶解度为0.27mg/ml,说明甲灭酸-哌嗪盐型可以明显提高甲灭酸的溶解度。
实施例3
准确称量930mg甲灭酸和155mg哌嗪,置于100ml结晶器内,再向其中加入50g乙醇,加热至40℃,搅拌,使固体部分溶解,形成悬浊液。温度恒定在40℃,继续搅拌,进行反应结晶。在连续搅拌10h后,将得到的固体趁热过滤,用母液洗涤,在25℃、常压下干燥8h,所得产品即为所述的甲灭酸-哌嗪盐型。
产品的粉末X-射线衍射图谱在2θ为4.5、9.8、13.9、15.3、18.5、23.5、25.2、25.6、26.7、29.4、33.5度处有特征峰,DSC显示其熔点为169.54℃,证实所得固体为甲灭酸-哌嗪盐型。在体积比1:1的水-乙醇混合溶剂中测定其37℃下的饱和溶液中甲灭酸的浓度为1.72mg/ml,而甲灭酸的溶解度为0.27mg/ml,说明甲灭酸-哌嗪盐型可以明显提高甲灭酸的溶解度。
实施例4
准确称量465mg甲灭酸和155mg哌嗪,置于50ml结晶器内,再向其中加入30g乙腈,加热至35℃,搅拌,使固体部分溶解,形成悬浊液。温度恒定在35℃,继续搅拌,进行反应结晶。在连续搅拌8h后,将得到的固体趁热过滤,用母液洗涤,在25℃、常压下干燥12h,所得产品即为所述的甲灭酸-哌嗪盐型。
产品的粉末X-射线衍射图谱在2θ为4.5、9.8、13.9、15.3、18.6、23.6、25.2、25.5、26.8、29.4、33.3度处有特征峰,DSC显示其熔点为170.20℃,证实所得固体为甲灭酸-哌嗪盐型。在体积比1:1的水-乙醇混合溶剂中测定其37℃下的饱和溶液中甲灭酸的浓度为1.66mg/ml,而甲灭酸的溶解度为0.27mg/ml,说明甲灭酸-哌嗪盐型可以明显提高甲灭酸的溶解度。
实施例5
准确称量1.49g甲灭酸和310mg哌嗪,置于50ml结晶器内,再向其中加入36g甲醇,加热至30℃,搅拌,使固体部分溶解,形成悬浊液。温度恒定在30℃,继续搅拌,进行反应结晶。在连续搅拌12h后,将得到的固体趁热过滤,用母液洗涤,在25℃、常压下干燥8h,所得产品即为所述的甲灭酸-哌嗪盐型。
产品的粉末X-射线衍射图谱在2θ为4.7、9.8、13.9、15.3、18.6、23.6、25.2、25.5、26.7、29.3、33.4度处有特征峰,DSC显示其熔点为169.92℃,证实所得固体为甲灭酸-哌嗪盐型。在体积比1:1的水-乙醇混合溶剂中测定其37℃下的饱和溶液中甲灭酸的浓度为1.63mg/ml,而甲灭酸的溶解度为0.27mg/ml,说明甲灭酸-哌嗪盐型可以明显提高甲灭酸的溶解度。
Claims (6)
2.根据权利要求1所述的一种甲灭酸-哌嗪盐型,其特征在于其X-粉末衍射谱图在2θ为4.6±0.1、9.8±0.1、13.9±0.1、15.3±0.1、18.6±0.1、23.5±0.1、25.2±0.1、25.5±0.1、26.7±0.1、29.4±0.1、33.4±0.1度处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的一种甲灭酸-哌嗪盐型,其特征在于其熔点为169.9±2℃。
4.如权利要求1所述的甲灭酸-哌嗪盐型的制备方法,其特征是包括以下步骤:
(1)将甲灭酸和哌嗪加入到有机溶剂中,加热使其部分溶解并开始反应,获得悬浮液;
(2)将所得悬浮液搅拌反应,然后晶浆经过滤、用母液洗涤、干燥,获得甲灭酸-哌嗪盐型;
所述步骤(1)中加热的温度范围是20~40℃;
所述步骤(1)中甲灭酸和哌嗪的质量比为6:1~3:1;
所述步骤(1)中有机溶剂选自甲醇,乙醇,乙腈中的一种;所述步骤(1)中加入有机溶剂的质量为固体质量的20~60倍;
所述步骤(2)中搅拌反应时间为10h~12h。
5.如权利要求4所述的方法,其特征是所述步骤(2)中所述洗涤为用母液洗涤。
6.如权利要求4所述的方法,其特征是干燥条件为常压条件下干燥6h~12h。
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