CN113896649A - 一种丙胺卡因晶型及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请属于医药化工领域,具体涉及了一种丙胺卡因晶型及其制备方法。本申请提供的一种丙胺卡因晶型,使用Cu‑Kα辐射,以2Theta角度表示的X射线粉末衍射图谱中,至少具有以下位置处的主要特征吸收峰:7.11±0.2°、10.06±0.2°、14.04±0.2°、14.25±0.2°、15.94±0.2°、20.21±0.2°和22.61±0.2°。本申请使用正己烷和正庚烷中的一种或两种作为溶剂对丙胺卡因粗品进行溶解,然后0‑5℃进行析晶,获得了得到纯度达到99.8%以上、单杂小于0.1%的丙胺卡因晶型,丙胺卡因晶型收率达到85%。本申请制备的丙胺卡因晶型,其具有较好的稳定性和较高的纯度,适合新药开发和工业化生产。本申请提供的丙胺卡因晶型的制备方法,工艺路线简单、成本低廉,适宜工业化生产。
Description
技术领域
本申请属于医药化工领域,具体涉及了一种丙胺卡因晶型及其制备方法。
背景技术
丙胺卡因为酰胺类局麻药,通过阻滞神经冲动产生和传导所需的离子流而稳定神经细胞,从而产生局部麻醉作用。丙胺卡因,其化学结构及局部麻醉效果均与利多卡因相似,但其作用时间较长,毒性较小,特别是具有较低的心脏毒性,因此通常用于静脉区域麻醉。
丙胺卡因(Prilocaine)化学名为:N-(2-甲基苯基)-2-(丙基氨基)丙酰胺,结构式如下:
作为本领域技术人员公知的是,一种化学物质,可能存在晶型,也可能不存在晶型;同一种化学物质如果存在不同的晶型,其不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性方面可能会有显著不同,从而影响了其作为药物的稳定性、生物利用度及疗效。目前尚未发现关于丙胺卡因的晶型的报道。
发明内容
本发明人在对丙胺卡因进行实验研究的过程中发现:丙胺卡因存在晶型且该丙胺卡因晶型稳定;通过大量的实验研究确定了获得该丙胺卡因晶型的方法。
本申请的目的之一,是提供一种丙胺卡因晶型;该丙胺卡因晶型的稳定好。
本申请提供的一种丙胺卡因晶型,使用Cu-Kα辐射,以2Theta角度表示的X射线粉末衍射图谱中,至少具有以下位置处的主要特征吸收峰:7.11±0.2°、10.06±0.2°、14.04±0.2°、14.25±0.2°、15.94±0.2°、20.21±0.2°和22.61±0.2°。
本申请其中一个实施例提供的丙胺卡因晶型,使用Cu-Kα辐射,以2Theta角度表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示。
本申请提供的任意一项丙胺卡因晶型,其DSC图在39.81-45.49℃出现吸热峰,所述吸热峰的峰值出现在41-43℃。
本申请提供的任意一项丙胺卡因晶型,其TGA图显示在约113℃时开始分解,250℃时基本分解完全。
本申请其中一个实施例提供的丙胺卡因晶型,其DSC图和TGA图如图2所示。
本申请提供的任意一项丙胺卡因晶型,利用差式扫描量热法测定的熔点为39-46℃。本申请的目的之二,是提供本申请任意一项丙胺卡因晶型的制备方法;该丙胺卡因晶型的制备方法工艺路线简单、成本低廉,适宜工业化生产。
本申请提供任意一项丙胺卡因晶型的制备方法,丙胺卡因用正己烷或/和正庚烷溶解,0-5℃析晶,过滤,减压干燥,即得到产品。具体的,所述“丙胺卡因用正己烷或/和正庚烷溶解”是指:将丙胺卡因加入正己烷或/和正庚烷中,加热至40-45℃,搅拌;其中,所述丙胺卡因与所述正己烷或/和正庚烷的质量比为1:5-6;所述析晶的时间为5-6h。
本申请的目的之三,是提供含有本申请任意一项丙胺卡因晶型的药物组合物。
一种含有本申请任意一项丙胺卡因晶型的药物组合物,含有本申请任意一项所示晶型的丙胺卡因以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本申请的丙胺卡因晶型可与可药用的载体或赋形剂一起以药物组合物的形式使用,当以药物组合物的形式使用时,通常将有效剂量的本申请的丙胺卡因晶型以及一种或多种可药用载体或稀释剂结合制成适当的施用形式或剂量形式,这一程序包括通过合适的方式将组分混合、粒化、压缩或溶解。
本申请药物组合物可以以下方面的任意方式施与:口服,喷雾吸入,皮下、静脉、肌内注射或输入,或借助一种外植的储器用药;其中,优选口服、喷雾吸入,肌注或静脉内用药方式。
本申请的药物组合物中含有的药用载体包括但不局限于:离子交换剂、缓冲物质、水、盐或电解质等;载体在药物组合物中的重量含量可以是1-98%,通常大约占到80%。
在本申请中,所述晶型的纯度是指除去其它晶型或无定形形式的丙胺卡因等及其它杂质后该晶型的含量,其测量方法是通过HPLC测量的。
在本申请中,各晶型X射线粉末衍射图谱中吸收峰的位置可以在上述公开的具体数值±0.2°的范围内,当在±0.1°的范围内时,差示扫描量热法测定的熔点可以在上述公开的具体数值±3.0℃的范围内。
在本发明中,所述“约”多少数值是指围绕该数值的90%-110%范围内,优选95%-105%范围内。
应当理解用不同类型设备或用不同的测试条件可能给出稍微不同的熔点读数。不同晶型熔点的正确值将受化合物纯度、样品重量、加热速度、粒径和测试设备的校验和维修的影响。所提供的数值不能作为绝对值。
应当理解用不同类型设备或用不同的测试条件可能给出稍微不同的XRPD的图谱和峰值。不同晶型的图谱、峰值和各衍射峰的相对强度将受化合物纯度、样品的前处理、扫描速度、粒径和测试设备的校验和维修的影响。所提供的数值不能作为绝对值。
有益效果
1、本申请使用正己烷和正庚烷中的一种或两种作为溶剂对丙胺卡因粗品进行溶解,然后0-5℃进行析晶,获得了得到纯度达到99.8%以上、单杂小于0.1%的丙胺卡因晶型,丙胺卡因晶型收率达到85%。
2、本申请制备的丙胺卡因晶型,其具有较好的稳定性和较高的纯度,适合新药开发和工业化生产。
3、本申请提供的丙胺卡因晶型的制备方法,工艺路线简单、成本低廉,适宜工业化生产。
附图说明
图1为实施例1制备的丙胺卡因晶型的XRPD图;
图2为实施例1制备的丙胺卡因晶型的TGA-DSC图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述,但是本领域技术人员将会理解,下列实施例仅用于说明本发明,而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市购获得的常规产品。
本申请中:
XRPD:x ray powder diffraction ,x射线粉末衍射(也叫XRD);
TGA:Thermogravimetric Analysis,热重分析;
DSC:differential scanning calorimetry,差示扫描量热法。
XRPD图谱在PANalytical Empyrean X射线粉末衍射分析仪上采集,X射线粉末衍射测试条件:Cu Kα射线,40 kV,100mA;
TGA-DSC图在METTLER TOLEDO TGA/DSC 3+同步热分析仪上采集,热重分析和差示扫描量热法测试条件:温测量温度范围30~400℃;升温速率10℃ /min;氩气气氛,50ml/min。
实施例1
将100g丙胺卡因粗品加入600g正庚烷中,搅拌加热至43℃溶解完全,停止加热,继续搅拌冷却析晶,降温至0-5℃,保温析晶5h,过滤,30℃减压干燥10h得到85.2g精制品,收率:85.2%,纯度(HPLC测定) :99.92%,单杂均小于0.1%。对所得精制品进行XRPD,所得XRPD图如图1所示,其图谱峰值信息见表1,典型的TGA图及DSC图见图2,其熔点为42.00℃(从DSC判读其熔程为39.81℃-45.49℃)。所得精制品为本申请的丙胺卡因晶型。
表1 实施例1所得样品粉末衍射数据表
2θ(°) | d-value(Å) | I/I<sub>0</sub>(%) |
7.1131 | 12.42780 | 67.26 |
10.0648 | 8.78866 | 100.00 |
14.0458 | 6.30542 | 17.96 |
14.2532 | 6.21410 | 40.46 |
15.9448 | 5.55848 | 11.89 |
20.2108 | 4.39381 | 17.27 |
22.6113 | 3.93250 | 13.67 |
实施例2
将1kg丙胺卡因粗品加入5kg正己烷中,搅拌加热至45℃溶解完全,停止加热,继续搅拌冷却析晶,降温至0-5℃,保温析晶5h,过滤,30℃减压干燥10h得到848.6g精制品,收率:84.9%,纯度:99.91%,单杂均小于0.1%。对所得精制品进行XRPD,其图谱峰值信息见表2。所得精制品为本申请的丙胺卡因晶型。
表2 实施例2所得样品粉末衍射数据表
2θ(°) | d-value(Å) | I/I<sub>0</sub>(%) |
7.1141 | 12.4480 | 65.66 |
10.0651 | 8.8166 | 100.00 |
14.0645 | 6.3150 | 16.91 |
14.2321 | 6.2721 | 41.47 |
15.9224 | 5.5681 | 12.81 |
20.2007 | 4.3702 | 16.26 |
22.6338 | 3.9305 | 14.61 |
实施例3
将100kg丙胺卡因粗品加入500kg正己烷中,搅拌加热至45℃溶解完全,停止加热,继续搅拌冷却析晶,降温至0-5℃,保温析晶5h,过滤,30℃减压干燥10h得到85.5kg精制品,收率:85.5%,纯度:99.92%,单杂均小于0.1%。对所得精制品进行XRPD,其图谱峰值信息见表3。所得精制品为本申请的丙胺卡因晶型。
表3实施例3所得样品粉末衍射数据表
2θ(°) | d-value(Å) | I/I<sub>0</sub>(%) |
7.1321 | 12.5120 | 65.72 |
10.0721 | 8.8241 | 100.00 |
14.0831 | 6.3257 | 16.98 |
14.2671 | 6.2721 | 41.52 |
15.9338 | 5.5727 | 12.89 |
20.2187 | 4.3821 | 16.31 |
22.6254 | 3.9537 | 14.71 |
实施例4
将100kg丙胺卡因粗品加入250kg正己烷和250kg正庚烷中,搅拌加热至45℃溶解完全,停止加热,继续搅拌冷却析晶,降温至0-5℃,保温析晶5h,过滤,30℃减压干燥10h得到86.5kg精制品,收率:86.5%,纯度:99.93%,单杂均小于0.1%。对所得精制品进行XRPD,其图谱峰值信息见表4。所得精制品为本申请的丙胺卡因晶型。
表4实施例4所得样品粉末衍射数据表
2θ(°) | d-value(Å) | I/I<sub>0</sub>(%) |
7.1458 | 12.5051 | 64.22 |
10.0728 | 8.8345 | 100.00 |
14.0931 | 6.3357 | 16.37 |
14.2451 | 6.2851 | 41.21 |
15.9247 | 5.5743 | 1271 |
20.2281 | 4.3751 | 16.20 |
22.6357 | 3.9521 | 14.21 |
实施例5稳定性实验
对实施例1-4制备的丙胺卡因晶型进行了一系列的稳定性试验考察,包括影响因素和加速试验,试验结果如表5和表6所示:
表5 影响因素试验结果
表6 加速(中间条件)试验结果(放置条件:温度30℃±2℃,RH65%±5%)
由表5影响因素试验结果可知,本申请的丙胺卡因晶型的稳定性重点考察项目各项指标与初始时间(0月)比较均无明显变化,纯度均大于99.8%,单杂均小于0.1%,比较稳定。由表6加速(中间条件)试验结果可知,在加速试验中,通过加速6个月的考察,本申请的丙胺卡因晶型的稳定性重点考察项目各指标与初始时间(0月)相比,无明显变化,纯度均大于99.8%,单杂均小于0.1%,比较稳定。
上述具体实施方式中:
表5-6中,
“溶液”是指:取实施例1、2、3或4制备的丙胺卡因晶型2.5g,加15ml稀盐酸溶解,再加水至50ml;
“无色”是指:溶液澄清;
“1号浊度标准液”是指:中国药典2015年版四部通则0902中的1号浊度标准液。
“总杂”是指:丙胺卡因晶型所含杂质的总量,质量百分数;
“水分”是指:丙胺卡因晶型所含水分的量,质量百分数;
“含量”是指:丙胺卡因晶型中含丙胺卡因有效成分的量(以标准品作对照);质量分数;
“RH”是指:相对湿度;
水分测定方法:取本品1.0g,照水分测定法(中国药典2015年版四部通则0832 第一法 A)测定。
单杂、总杂和含量的测定方法:按照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。
Claims (9)
1.一种丙胺卡因晶型,其特征在于,使用Cu-Kα辐射,以2Theta角度表示的X射线粉末衍射图谱中,至少具有以下位置处的主要特征吸收峰:7.11±0.2°、10.06±0.2°、14.04±0.2°、14.25±0.2°、15.94±0.2°、20.21±0.2°和22.61±0.2°。
2.根据权利要求1所述的丙胺卡因晶型,其特征在于,使用Cu-Kα辐射,以2Theta角度表示的X射线粉末衍射图谱基本与图1一致。
3.根据权利要求1所述的丙胺卡因晶型,其特征在于,其DSC图在39.81-45.49℃出现吸热峰,所述吸热峰的峰值出现在41-43℃。
4.根据权利要求1所述的丙胺卡因晶型,其特征在于,其TGA图显示在约113℃时开始分解,250℃时基本分解完全。
5.根据权利要求3或4所述的丙胺卡因晶型,其特征在于,其具有基本如图2所示的DSC图和TGA图。
6.根据权利要求1所述的丙胺卡因晶型,其特征在于,利用差式扫描量热法测定的熔点为39-46℃。
7.一种权利要求1-6任意一项所述丙胺卡因晶型的制备方法,其特征在于,丙胺卡因用正己烷或/和正庚烷溶解,0-5℃析晶,过滤,减压干燥,即得到产品。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,
所述“丙胺卡因用正己烷或/和正庚烷溶解”是指:将丙胺卡因加入正己烷或/和正庚烷中,加热至40-45℃,搅拌;其中,所述丙胺卡因与所述正己烷或/和正庚烷的质量比为1:5-6;
所述析晶的时间为5-6h。
9.一种药物组合物,其特征在于,含有权利要求1-6任意一项所示晶型的丙胺卡因以及药学上可接受的载体或赋形剂。
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