CN103479593A - 一种奥美拉唑肠溶片的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种奥美拉唑肠溶片的制备方法，各组分重量比为：奥美拉唑10～50%；微粉硅胶1.25～6.25%；乳糖30～78%；共聚维酮2～3%；交联聚维酮5～12%；十八烷基富马酸钠1.5～2.0%；硬脂酸镁0.5～1.0%；采用干法制粒工艺，将奥美拉唑微粉化后与微粉硅胶混匀过筛；将共聚维酮、交联聚维酮、乳糖、十八烷基富马酸钠过筛后，与奥美拉唑、微粉硅胶混匀，加入干法制粒机中，经3-4次制粒，用60目筛整粒，得干颗粒；将干颗粒、硬脂酸镁用三维混合机混匀，加入压片机中压片；然后包衣即得到奥美拉唑肠溶片。本发明配方简单，制备工艺解决了奥美拉唑肠溶片高规格如40mg/片规格产品的工业化生产问题，制剂的质量可控，产品均匀度好，杂质含量低。

Description

一种奥美拉唑肠溶片的制备方法

技术领域:

本发明涉及一种奥美拉唑肠溶片的制备方法，属于药物制备技术领域。 

背景技术:

在消化道内接触胃液部分的内膜组织所发生的局限性缺损，包括食道下部、胃十二指肠第一段，通常称胃溃疡和十二指肠溃疡，总称消化性溃疡，糜烂性胃炎可演变为溃疡病，祖国医学称胃脘痛。在流行病学方面，消化性溃疡为一常见病，其发病率在不同时期，不同地区差别较大，总的发病率约占人口的10～20％。美国消化性溃疡病患者约10％，德国为12.3％；我国根据少数地区调研，消化道疾病发病率为11.43％，其中消化性溃疡发病率为4.54％。仅美国一个国家，每年用于消化性溃疡的治疗费用就达到了139亿美元。 

目前随着我国社会发展，环境变迁，人口结构以及人们生活方式的变化，主要因吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激等因素引起的消化性溃疡发病率逐渐增高，成为一种常见病和多发病，给患者带来极大的痛苦，导致患者生活质量下降。基于这些原因，消化性溃疡的治疗在临床上越来越受到关注和重视，因此开发生产安全有效的抗消化性溃疡药物已受到关注，并成为目前药物研究开发的重点和热点之一。 

抗溃疡药物有H2受体拮抗剂（代表药物雷尼替丁）、制酸剂（代表药物铝碳酸镁）、质子泵抑制剂（代表药物奥美拉唑）等，但从质子泵抑制剂奥美拉唑上市后，由于疗效确切，奥美拉唑迅速成为最主要的抗溃疡药物。奥美拉唑由阿斯利康原研，自1992年起奥美拉唑肠溶胶囊（商品名洛赛克）在国内上市，由于疗效突出，市场反映良好。国内生产厂家在对其进行国产化研究时，研发了奥美拉唑肠溶片。奥美拉唑肠溶片设计片径为φ5mm，保证药片在胃排空时迅速通过幽门（幽门静息直径12.8±7mm），到达肠道释放药物进入血液循环发挥作用，与传统的抗酸剂、抗胆碱药物、H2受体拮抗剂相比具有更高的选择性、更好的疗效（强2-7倍）。只要每日早晨给药一次即可达到治疗目的，疗程2-4周，特别是与抗菌药联合用药可彻底杀灭幽门螺旋杆菌达到治疗目的。 

目前，奥美拉唑肠溶片生产工艺主要是湿法制粒，中国专利201010109148.0以及201210530305.4均采用的湿法制粒工艺。由于奥美拉唑主药本身遇湿、遇热、遇酸均易变质，在工艺制备中应该避免接触水、高温、酸等环境，以减少制剂过程中对主成分造成的影响。但实际上，由于粘合剂的加入，以及大生产时批量大，在生产过程中很难控制水分及高温对奥美拉唑的影响，从而使奥美拉唑降解而产生杂质，影响疗效和用药安全。经杂质检测发现，湿法制粒后的产品其杂质总量较原料明显提高，如果车间控制不好，杂质极容易超过规定限度。而且湿法制粒工艺后极容易诱发奥美拉唑本身的粘性，高规格的产品如40mg/片的产品压 片时容易出现粘冲的现象，其素片硬度也不高，达不到包衣的要求。因此湿法制粒并不适合奥美拉唑肠溶片的工艺制备，特别是高规格的如40mg/片的奥美拉唑肠溶片无法通过湿法制粒实现工业化生产。 

由于奥美拉唑性质特殊，难溶于水，需将其进行微粉化以提高药物的溶出，如果采用粉末直接压片的方法，微粉化后的药物与粉末直接压片所选用辅料的堆密度、粒度及粒度分布等物理性质相差很远，在进行原辅料混合的过程中，微粉化后的主药难以与其他辅料混匀，其含量均匀度不易控制，因此不能使用粉末直接压片法。 

本发明通过大量的实验研究，发明了一种配方简单，采用干法制粒生产奥美拉唑肠溶片可行、合理的大生产方法，此方法既可在生产中避免遇湿热影响主药，保证药品的杂质含量较低，释放度较好；又通过主药与微粉硅胶共同混匀解决了奥美拉唑的静电吸附问题，通过加入辅料十八烷基富马酸钠保证了干法制粒过程中优良的颗粒质量适合压片的问题，从而保证了大生产的实际可行性，所生产的制剂能够实现质量可控。同时使用本发明可以制备高规格如40mg/片规格的奥美拉唑肠溶片。 

发明内容:

本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种含有奥美拉唑的固体药物组合物的制备方法。该组合物进行了优选，以交联聚维酮与共聚维酮配对使用显著提高了奥美拉唑释放度；采用干法制粒工艺，能有效地提高制剂的稳定性，通过加入辅料十八烷基富马酸钠保证了干法制粒过程中优良的颗粒质量以更适合压片；本发明工艺简便、容易操作，宜于工业化生产。 

为了实现上述发明目的，本发明的一种奥美拉唑肠溶片的制备方法，以奥美拉唑作为主药，以微粉硅胶、乳糖、共聚维酮、交联聚维酮、十八烷基富马酸钠、硬脂酸镁为辅料，片剂各组分占片剂重量百分比如下： 

活性成分奥美拉唑占10～50%； 

填充剂微粉硅胶占1.25～6.25%； 

填充剂乳糖占30～78%； 

粘合剂共聚维酮占2～3%； 

崩解剂交联聚维酮占5～12%； 

填充剂十八烷基富马酸钠占1.5～2.0%； 

润滑剂硬脂酸镁占0.5～1.0%； 

其中，共聚维酮与交联聚维酮的重量比为1:2.5～1:4； 

按照如下步骤操作：采用干法制粒工艺，将10～50%的奥美拉唑微粉化后与1.25～6.25% 的微粉硅胶共同混匀过200目筛；将2～3%的共聚维酮、5～12%的交联聚维酮、30～78%的乳糖、1.5～2.0%的十八烷基富马酸钠过200目筛后，与奥美拉唑、微粉硅胶混合均匀；将混合均匀的物料加入干法制粒机中制粒，填料速度频率10赫兹，制粒速度频率30赫兹，制粒压力2-3MPa，制粒筛网大小约30目，经3-4次制粒，用60目筛整粒，得干颗粒适量；将干颗粒、0.5～1.0%的硬脂酸镁用三维混合机混合均匀，加入压片机加料斗中，压片；将压片后的素片进行包衣，即制得本发明的奥美拉唑肠溶片。 

本发明对配方进行了筛选，因奥美拉唑属于难溶性的物质，优选交联聚维酮与共聚维酮配对使用作为提高奥美拉唑释放度的辅料，其中，交联聚维酮作为崩解剂使用。交联聚维酮作为片剂崩解剂可迅速表现出高的毛细管活性和优异的水化能力，几乎无凝胶的倾向。交联聚维酮作崩解剂压制成片后，崩解时限短，溶出率高；稳定性强，不会经时而变，被称为超级崩解剂。共聚维酮分子它兼具了PVP和PVAC的性质。共聚维酮保留了PVP良好的水溶性、粘结性和成膜性，又比PVP具有相对低得多的吸水性和更为宽广的溶解性能、更好的塑性和更强的表面活性。因此共聚维酮是一种优良的片剂粘合剂，应用其制得的片剂具有低脆碎度的特性，在潮湿条件下制片可以较少地粘结，尤其适用于高剂量、水溶性差和对水敏感药物的制片和造粒。对交联聚维酮、共聚维酮配对使用作为崩解剂和粘合剂，经试验研究发现，当共聚维酮与交联聚维酮重量比为1:2.5～1:4可以显著提高奥美拉唑的释放度。 

本发明在干法制粒工艺研究过程中，发现奥美拉唑干法制粒中颗粒硬度较大造成压片的困难。通过调整现有的填充剂及加入常规润滑剂未能有效解决这一问题。经研究发现加入十八烷基富马酸钠可以有效解决奥美拉唑在干法制粒过程中颗粒过硬造成压片过程中难于成型的问题，保证了大生产的可行性。 

本发明采用干法制粒工艺研究过程中，考虑到实际生产过程中奥美拉唑的混匀问题，将除润滑剂硬脂酸镁外的所有辅料过200目筛，保证奥美拉唑在混合时能够充分混匀，主药的含量均匀度能够符合要求。 

本发明在干法制粒工艺研究过程中，发现奥美拉唑容易产生静电吸附，因此选择微粉硅胶与奥美拉唑共同混匀后再过200目筛，即保证了奥美拉唑的粒度，同时能够消除奥美拉唑自身的静电吸附问题。 

本发明通过大量的实验研究，发明了一种配方简单，采用干法制粒生产奥美拉唑肠溶片可行、合理的大生产方法。干法制粒使奥美拉唑避免接触到水分，可解决奥美拉唑肠溶片生产中出现的奥美拉唑杂质变高的问题。同时，本发明还解决了奥美拉唑肠溶片高规格如40mg/片规格产品的工业化生产问题。目前上市奥美拉唑肠溶片只有10mg和20mg规格两种，而40mg奥美拉唑肠溶片无法实现工业化生产，这是由于目前奥美拉唑肠溶片均采用湿法制粒工艺， 而奥美拉唑肠溶片设计片直径为φ5mm，片重基本固定（应不大于90mg/片），如要研制40mg规格的奥美拉唑肠溶片，其主成分接近占整个配方重量的一半，通过湿法制粒工艺后极容易诱发奥美拉唑本身的粘性，压片时容易出现粘冲的现象，达不到包衣的要求。而采用本发明的干法制粒，能够制成奥美拉唑的片重比较小，采用干法制粒能够制得40mg的奥美拉唑肠溶片。 

具体实施方式:

下面通过具体实施例对本发明药物的制备方法做进一步的阐述。 

实施例1、 

药物规格：10mg 

配方如下： 

制备方法：药物配方同上。 

1、奥美拉唑原料药微粉化，与微粉硅胶共同混匀后再过200目筛；乳糖、共聚维酮、交联聚维酮、十八烷基富马酸钠过200目筛，硬脂酸镁过100目筛，备用； 

2、将除硬脂酸镁外的原辅料混合60分钟，混合均匀； 

3、将混合均匀的物料加入干法制粒机中制粒，填料速度频率10赫兹，制粒速度频率30赫兹，制粒压力2-3MPa，制粒筛网大小约30目，经3-4次制粒，用60目筛整粒，得干颗粒适量； 

4、将干颗粒、硬脂酸镁加入到三维混合机，混合20分钟至均匀，加入压片机加料斗中，压片； 

5、将压片后的素片包隔离衣和肠溶衣，即制得本发明的奥美拉唑肠溶片。 

实施例2、 

药物规格：20mg 

配方如下： 

素片配方	比例（重量百分比）	1000片配方量（g）
			奥美拉唑	25.00%	20.00
微粉硅胶	3.13%	2.50
			乳糖	60.12%	48.10
共聚维酮	2.50%	2.00
			交联聚维酮	7.00%	5.60
十八烷基富马酸钠	1.50%	1.20
			硬脂酸镁	0.75%	0.60
总计	100%	80

制备方法：药物配方同上。 

1、奥美拉唑原料药微粉化，与微粉硅胶共同混匀后再过200目筛；乳糖、共聚维酮、交联聚维酮、十八烷基富马酸钠过200目筛，硬脂酸镁过100目筛，备用； 

2、将除硬脂酸镁外的原辅料混合60分钟，混合均匀； 

3、将混合均匀的物料加入干法制粒机中制粒，填料速度频率10赫兹，制粒速度频率30赫兹，制粒压力2-3MPa，制粒筛网大小约30目，经3-4次制粒，用60目筛整粒，得干颗粒适量； 

4、将干颗粒、硬脂酸镁加入到三维混合机，混合20分钟至均匀，加入压片机加料斗中，压片； 

5、将压片后的素片包隔离衣和肠溶衣，即制得本发明的奥美拉唑肠溶片。 

实施例3、 

药物规格：40mg 

配方如下： 

素片配方	比例（重量百分比）	1000片配方量（g）
			奥美拉唑	45.45%	40.00
微粉硅胶	5.68%	5.00
			乳糖	36.21%	31.86
共聚维酮	2.05%	1.80
			交联聚维酮	7.95%	7.00
十八烷基富马酸钠	1.75%	1.54
			硬脂酸镁	0.91%	0.80

[0049] 

总计

100%

88

制备方法：药物配方同上。 

1、奥美拉唑原料药微粉化，与微粉硅胶共同混匀后再过200目筛；乳糖、共聚维酮、交联聚维酮、十八烷基富马酸钠过200目筛，硬脂酸镁过100目筛，备用； 

2、将除硬脂酸镁外的原辅料混合60分钟，混合均匀； 

3、将混合均匀的物料加入干法制粒机中制粒，填料速度频率10赫兹，制粒速度频率30赫兹，制粒压力2-3MPa，制粒筛网大小约30目，经3-4次制粒，用60目筛整粒，得干颗粒适量； 

4、将干颗粒、硬脂酸镁加入到三维混合机，混合20分钟至均匀，加入压片机加料斗中，压片； 

5、将压片后的素片包隔离衣和肠溶衣，即制得本发明的奥美拉唑肠溶片。 

本发明实施例样品模拟上市包装并与原研药、市售奥美拉唑肠溶片（湿法制粒工艺）一起进行长期留样考察实验研究，并于放置后的0、3、6、9、12、18、24、30个月取样分析。按《中国药典》2010年版二部奥美拉唑肠溶片质量标准要求，考察项目释放度、有关物质、含量，长期留样考察试验结果见下表。 

试验结论：本发明药品经长期留样考察30个月，经检测各项指标均正常，均符合奥美拉唑肠溶片《中国药典》2010年版二部质量标准要求，有关物质、含量及释放度指标均优于原研药品及经湿法制粒工艺的上市奥美拉唑肠溶片剂。 

Claims (1)

1.一种奥美拉唑肠溶片的制备方法，其特征在于以奥美拉唑作为主药，以微粉硅胶、乳糖、共聚维酮、交联聚维酮、十八烷基富马酸钠、硬脂酸镁为辅料，片剂各组分占片剂重量百分比如下：活性成分奥美拉唑占10～50%；填充剂微粉硅胶占1.25～6.25%；填充剂乳糖占30～78%；粘合剂共聚维酮占2～3%；崩解剂交联聚维酮占5～12%；填充剂十八烷基富马酸钠占1.5～2.0%；润滑剂硬脂酸镁占0.5～1.0%；其中，共聚维酮与交联聚维酮的重量比为1:2.5～1:4；按照如下步骤操作：采用干法制粒工艺，将奥美拉唑微粉化后与微粉硅胶共同混匀过200目筛；将共聚维酮、交联聚维酮、乳糖、十八烷基富马酸钠过200目筛后，与奥美拉唑、微粉硅胶混合均匀；将混合均匀的物料加入干法制粒机中制粒，填料速度频率10赫兹，制粒速度频率30赫兹，制粒压力2-3MPa，制粒筛网大小30目，经3-4次制粒，用60目筛整粒，得干颗粒；将干颗粒、硬脂酸镁用三维混合机混合均匀，加入压片机加料斗中，压片；将压片后的素片进行包衣，即制得奥美拉唑肠溶片。