CN106913550B - 一种醋酸艾司利卡西平片的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种醋酸艾司利卡西平片的制备方法，所述醋酸艾司利卡西平片的原料组成为：醋酸艾司利卡西平400重量份、交联羧甲基纤维素钠28～32重量份、聚维酮34～36重量份、硬脂酸镁3～4重量份；其中，交联羧甲基纤维素钠内加16重量份，余量为外加；聚维酮内加18重量份，余量为外加；所述制备方法包括：I.活性成分的粉碎，II.制粒物料的混合，III.制粒，IV.干燥，V.整粒，VI.外加辅料混合，VII.压片。

Description

一种醋酸艾司利卡西平片的制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂学领域，具体涉及一种醋酸艾司利卡西平片的制备方法。

背景技术

醋酸艾司利卡西平(eslicarbazepine acetate，ESL)，又名艾司利卡西平醋酸酯，化学名(S)-10-乙酰基-10,11二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺，结构式如I所示。其用于伴或不伴继发性全身性发作的成人癫痫患者的部分性发作的辅助治疗。ESL在化学结构上与卡马西平和奥卡西平相似，其优势在于它能避免毒性代谢物如环氧化物的形成，同时减少了代谢物中非活性成分的比例，降低不良反应发生率，提高药理学活性。I～III期临床试验显示，ESL对于经过1～3种药物(包括卡马西平等)治疗后无效的成人癫痫部分性发作的患者具有良好的有效性和耐受性。由于安全性好，神经精神副作用低，醋酸艾司利卡西平具有广阔的市场前景。

醋酸艾司利卡西平片于2009年10月在欧洲首次上市，商品名为和2013年11月经FDA批准在美国上市，商品名为目前，该品种在我国尚未上市。由于背负着新药开发的高风险和高成本，原研药的价格都很昂贵。可以预测，原研的醋酸艾司利卡西平片如果在中国上市，其价格也会是不菲的。对于需要长期服药的癫痫患者来说，无疑会带来较重的经济压力，甚至因为经济原因无法享受到新药的益处。

仿制药是降低患者用药经济负担最直接和有效的手段。为了保证患者的用药安全和有效，仿制药必须与原研药在生物活性等方面保持一致性。活性成分都是以制剂的形式施予患者的，制剂的性质和质量影响活性成分在体内的吸收代谢过程，进而影响制剂的生物活性。因此，仿制药首先在制剂的各项质量指标上要尽可能地接近原研药。对于片剂而言，活性成分的溶出行为是重要的考察指标之一。而片剂制备过程中的各种因素和环节都会影响片剂溶出，如处方组成、活性成分的物理性状、辅料的选择、辅料的添加方式(与活性成分一起制粒的内加，还是制粒之后的外加，以及内加/外加的比例)、制粒方式(湿法制粒或干法制粒)、混合搅拌的方式(低速搅拌还是高速搅拌)、压片时的压力等等。换而言之，片剂特定的溶出行为是上述多种因素综合作用的结果和宏观表现。

的说明书中仅披露片含有醋酸艾司利卡西平和以下无活性成分：聚维酮(粘合剂)，交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)和硬脂酸镁(润滑剂)，但没有公开各辅料的具体用量,也没有公开片剂的具体制备方法和工艺。

现有技术中虽然也有关于醋酸艾司利卡西平片的处方组成的报道，但是其处方组成都与有较大差异。如公开号CN 105560251A(公开日2016年5月11日)的中国发明专利申请“一种醋酸艾司利卡西平药物组合物”，公开的醋酸艾司利卡西平片的辅料组成为预胶化淀粉、微晶纤维素(填充剂)、交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)、硬脂酸镁(润滑剂)和80％乙醇溶液(粘合剂)；并且其认为采用特定比例的预胶化淀粉可以提高药物的体外释放度和制剂的稳定性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种醋酸艾司利卡西平片的制备方法。通过本发明所述方法制备得到的醋酸艾司利卡西平片，其溶出行为与片基本一致。

为了实现上述技术效果，本发明采用了如下的技术方案：

一种醋酸艾司利卡西平片的制备方法，所述醋酸艾司利卡西平片的原料组成为：醋酸艾司利卡西平400重量份、交联羧甲基纤维素钠28～32重量份、聚维酮34～36重量份、硬脂酸镁3～4重量份；其中，交联羧甲基纤维素钠内加16重量份，余量为外加；聚维酮内加18重量份，余量为外加；

所述制备方法包括如下步骤：

I.活性成分的粉碎

醋酸艾司利卡西平经过机械粉碎，使得粒径D50＜20μm，D90＜80μm和D(4,3)＜40μm，过40～60目筛，得到粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平，备用；

II.制粒物料的混合

按照重量份，将步骤I得到的粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平、内加的交联羧甲基纤维素钠和内加的聚维酮混合，得到制粒物料；

III.制粒

将所述重量份的外加聚维酮用水配制成重量百分比浓度12％～15％的聚维酮浆液，加入到步骤II得到的所述制粒物料，混合均匀，得到湿颗粒；

IV.干燥

将步骤III得到的湿颗粒在50～65℃下干燥至水分≤3.0％，得到干颗粒；

V.整粒

将步骤IV得到的干颗粒过24目筛整粒，得到整粒后的干颗粒；

VI.外加辅料混合

将所述重量份的外加交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁与步骤V得到的整粒后的干颗粒混合，得到压片物料；

VII.压片

将步骤VI得到的压片物料压片，压片力15～18kN，片剂硬度16～20kgf。

优选的，所述醋酸艾司利卡西平片的原料组成为：醋酸艾司利卡西平400重量份、交联羧甲基纤维素钠28重量份、聚维酮35重量份、硬脂酸镁4重量份，其中交联羧甲基纤维素钠内加16重量份，余量为外加，聚维酮内加18重量份，余量为外加。

还优选的，所述步骤I中，醋酸艾司利卡西平经过万能粉碎机或锤式粉碎机粉碎。

更优选的，所述步骤I中，醋酸艾司利卡西平用锤式粉碎机粉碎，每次装量为400～500g时，每次粉碎3～4秒，重复3次，使得粒径D50＜20μm，D90＜80μm和D(4,3)＜40μm，过40～60目筛，得到粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平，备用。

优选的，所述步骤II中，先取1/3所述重量份的步骤I得到的粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平，与所述重量份的内加的交联羧甲基纤维素钠和内加的聚维酮混合；再加入剩余的步骤I得到的粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平混合。

更优选的，所述步骤II中，混合在三维混合机中进行。

作为一个优选的实施方式，所述步骤II的具备操作为：

先取1/3所述重量份的步骤I得到的粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平，与所述重量份的内加的交联羧甲基纤维素钠和内加的聚维酮在三维混合机中混合5～10min，转速20～25rpm；再加入剩余的步骤I得到的粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平混合5～10min，转速20～25rpm，得到制粒物料。

优选的，所述步骤III中，在高速剪切制粒机中进行。

还优选的，所述步骤III中，所述高速剪切制粒机的搅拌速率为20～30Hz；更优选为25Hz。

还优选的，所述步骤III中，所述聚维酮浆料的加入速度为300～1200g/min；更优选为400～1200g/min，最优选为400～600g/min。

还优选的，所述步骤III中，所述聚维酮浆料加入时，高速剪切制粒机的剪切速率为1200～1700rpm，更优选为1500rpm；所述聚维酮浆料加入完毕，2800～3200rpm，更优选3000rpm高速剪切30秒～1分钟，更优选30～40秒。

作为一个优选的实施方式，所述步骤III的具体操作为：

将所述重量份的外加的聚维酮用水配制成重量百分比浓度12％～15％的聚维酮浆料；将步骤II得到的制粒物料置于高速剪切制粒机中，开启所述高速剪切制粒机，搅拌速率25Hz，1500rpm剪切速率下搅拌30秒～1分钟，使物料形成涡流，以400～600g/min的速率加入所述聚维酮浆料，加入完毕后，3000rpm剪切速率下搅拌30～40秒；停机，搅动出料，得到湿颗粒。

优选的，所述步骤IV中，干燥温度为60～65℃。

还优选的，所述步骤IV中，干颗粒的水分≤2％。

优选的，所述步骤VI中，所述重量份的外加交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁与步骤V得到的整粒后的干颗粒在三维混合机中混合4～6min，转速20～25rpm。

优选的，所述步骤VII中，压片力为15～17kN。

优选的，上述制备方法中，所述聚维酮为聚维酮K-29/32。

优选的，通过上述制备方法制备得到的醋酸艾司利卡西平片，每片含醋酸艾司利卡西平400mg，平均片重465～472mg。

本发明说明书中，所述醋酸艾司利卡西平片处方的组成，各组分的“重量份”表示的时各组分的相对用量配比关系，而非其确定的质量单位。根据实际情况，1重量份可以表示任意质量数。

本发明说明书中所述的“内加”和“外加”以制粒为分界点，辅料(包括崩解剂交联羧甲基纤维素钠、粘合剂聚维酮)在制粒前与活性成分醋酸艾司利卡西平混合则为“内加”；“外加”是指辅料(包括崩解剂交联羧甲基纤维素钠、粘合剂聚维酮和润滑剂硬脂酸镁)在制粒中和制粒后加入。

上述制备方法经过中试放大至5000片/批(每片含醋酸艾司利卡西平400mg)，即使压片时设备的装样量增加至最大装样量的70％，压片物料依然可压性好，制备得到的醋酸艾司利卡西平片表面光洁，崩解时间约15min，在pH1.2的酸性介质(模拟胃液环境)中的溶出曲线与片基本一致。说明本发明的制备方法(处方和制剂参数)是稳定可行的，适合工业化生产。

附图说明

下面结合附图对本发明做进一步说明。

图1是实施例9建立的压片力和片剂硬度的拟合曲线，其中“——”代表回归曲线，“-----”代表95％置信区间，“--------”代表95％预测区间。

具体实施方式

本发明提供一种醋酸艾司利卡西平片的制备方法，所述醋酸艾司利卡西平片的原料组成为：醋酸艾司利卡西平400重量份、交联羧甲基纤维素钠28～32重量份、聚维酮34～36重量份、硬脂酸镁3～4重量份；其中，交联羧甲基纤维素钠内加16～20重量份，余量为外加；聚维酮内加18重量份，余量为外加；

所述制备方法包括如下步骤：

I.活性成分的粉碎

醋酸艾司利卡西平用锤式粉碎机粉碎，每次装量为400～500g时，每次粉碎3～4秒，重复3次，使得粒径D50＜20μm，D90＜80μm和D(4,3)＜40μm，过40目筛，得到粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平，备用；

II.制粒物料的混合

先取1/3所述重量份的步骤I得到的粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平，与所述重量份的内加的交联羧甲基纤维素钠和内加的聚维酮在三维混合机中混合5～10min，转速20～25rpm；再加入剩余的步骤I得到的粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平混合5～10min，转速20～25rpm，得到制粒物料；

III.制粒

将所述重量份的外加的聚维酮用水配制成重量百分比浓度12％～15％的聚维酮浆料；将步骤II得到的制粒物料置于高速剪切制粒机中，开启所述高速剪切制粒机，搅拌速率25Hz，1500rpm剪切速率下搅拌30秒～1分钟，使物料形成涡流，以400～600g/min的速率加入所述聚维酮浆料，加入完毕后，3000rpm剪切速率下搅拌30～40秒；停机，搅动出料，得到湿颗粒；

IV.干燥

将步骤III得到的湿颗粒在60～65℃下干燥至水分≤2.0％，得到干颗粒；

V.整粒

将步骤IV得到的干颗粒过24目筛整粒，得到整粒后的干颗粒；

VI.外加辅料混合

所述重量份的外加交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁与步骤V得到的整粒后的干颗粒在三维混合机中混合4～6min，转速20～25rpm，得到压片前物料；

VII.压片

将步骤VI得到的压片物料压片，压片力15～17kN，片剂硬度16～20kgf。

优选的，所述醋酸艾司利卡西平片的原料组成为：醋酸艾司利卡西平400重量份、交联羧甲基纤维素钠28～32重量份、聚维酮34～36重量份、硬脂酸镁4重量份，其中交联羧甲基纤维素钠内加16重量份，余量为外加，聚维酮内加18重量份，余量为外加。

还优选的，所述聚维酮为聚维酮K-29/32。

优选的，所述醋酸艾司利卡西平片每片含醋酸艾司利卡西平400mg，每片重465～472mg，单片的处方组成为：

醋酸艾司利卡西平400mg、交联羧甲基纤维素钠28～32mg、聚维酮34～36mg、硬脂酸镁3～4mg，其中交联羧甲基纤维素钠内加16～20mg，余量为外加，聚维酮内加18mg，余量为外加。

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。其中，活性成分、辅料和部分试剂购买情况如下：

(1)原研产品信息

(2)原辅料清单

成分	批号	厂家
			醋酸艾司利卡西平	196-4-1041-11A	江苏威凯尔医药科技有限公司
聚维酮K-29/32	D001695710	美国ISP公司
			交联羧甲基纤维素钠	TN14826925	美国FMC公司
硬脂酸镁	140508	安徽淮南山河药用辅料有限公司

(3)设备清单

名称	厂家	关键设备参数
			JA5003B电子天平	德国赛多利斯	Max：120g；d＝0.1mg
KF30001电子天平	凯丰集团有限公司	Max：3000g；d＝0.1g
			FW400万能粉碎机	天津市泰斯特仪器有限公司	-
GHL-10高效湿法混合制粒机	常州市华洋干燥设备厂	可控转速与可控切割1500rpm
			DHG-9240A热风循环烘箱	上海精宏实验设备有限公司	50℃-200℃
YK-100摇摆式颗粒机	常州市华洋干燥设备厂	-
			SYH5-10三维运动混合机	常州市华洋干燥设备厂	-
ZP10A压片机	国药龙立	10冲

下述实施例和对比例中片剂在pH＝1.2的酸性介质中的溶出和崩解时间按照如下方法测定：

(1)溶出(pH＝1.2)

取本品，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931法)，以pH1.2盐酸溶液(取氯化钾3.728g，加1.0mol/L盐酸溶液85ml，用水稀释至1000ml，摇匀，即得。)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作。分别于5、10、15、30、45、60、90分钟时，取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液1ml，置10ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取醋酸艾司利卡西平对照品约20mg，精密称定，置50ml量瓶中，加乙腈约5ml使溶解，再用溶出介质稀释至刻度，摇匀；精密量取1ml，置10ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

(2)崩解时间

取本品6片，照崩解时限检查法(中国药典2015年版四部通则0921法)，分别置崩解仪吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检查，各片均应在15分钟内全部溶解。如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合规定。

实施例1醋酸艾司利卡西平片崩解时间和溶出的测定

按照上述方法，测定的在pH＝1.2的酸性介质中的崩解时间和溶出，结果见表1。

表1崩解时间和溶出的测定结果

作为发挥生物活性的基础，本发明制备的醋酸艾司利卡西平片，在崩解时间和溶出方面应该尽量与片保持一致。

实施例2醋酸艾司利卡西平粉碎方式的研究和优选

发明人研究发现，醋酸艾司利卡西平经过粉碎后，静电团聚现象严重，不适合进一步处理，需要过筛后去团聚。本实施例研究了粉碎和过筛方式对制粒后颗粒的可压片性和溶出的影响。

本实施例的醋酸艾司利卡西平片的处方组成如下，其中0.1g＝1重量份:

经过如下步骤制备：

按照上述处方，准备6份原辅料，编号为1～6；再按照表2所示的粉碎和过筛方式分别处理醋酸艾司利卡西平，得到粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平，测定堆密度和粒径(D10，D50，D90和D(4,3))，备用；将粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平与内加辅料在PE袋混合，转移至切割搅拌机中手动摇动制粒，外加聚维酮K-29/32配制成12％(w/w)的浆料，分3次加入；

加毕，搅拌约30s转移至托盘中60℃烘30min，取出24目整粒加入外加交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，11mm圆形浅凹冲压片，片重约467mg/片，平均硬度约16kgf。

1～6组的制粒过程、压片情况及制备得到的片剂的溶出测定结果，见表2和表3。

表2 1～6组的片剂制备情况

表3 1～6组制备的片剂溶出(pH＝1.2)测定结果

虽然如表3的数据显示活性成分粒子的粒径对片剂的溶出无显著影响，但是粒径对制剂过程有显著的影响：表2示出醋酸艾司利卡西平经普通粉碎过筛处理(40目～100目)，制粒获得的粒子不均一，堆密度低，可压性差；过160目或200目筛后粒子堆密度提高，但仍低于机械粉碎的粒子；可压性虽然也得到改善，但是仍不及机械粉碎的粒子。而且上述试验结果似乎提示只有D90≤40μm的物料制备的颗粒才有可压性。

综上，醋酸艾司利卡西平应使用机械粉碎，可采用万能粉碎机，锤式粉碎机等；考虑到工业化生产的要求，优选能够大量连续提供满足粒径要求的锤式粉碎机。

为了考察锤式粉碎机转速和筛网直径对制剂的影响，又进行了如下试验：

按照本实施例所述的处方组成准备2份原辅料，将所述处方量扩大50倍准备第3份原辅料，分别编号为7,8和9，每组的醋酸艾司利卡西平分别用锤式粉碎机粉碎，锤式粉碎机的转速和粉碎后筛网的直径如表4所示。测定粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平的粒径(D10，D50，D90和D(4,3))；将粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平与内加辅料在PE袋混合，外加聚维酮K-29/32配制成12.5％(w/w)的浆料，各组制粒方式如表4所示；得到的软材转移至托盘中60℃烘30min，取出24目整粒加入外加交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，11mm圆形浅凹冲压片，片重约467mg/片，平均硬度约16kgf。

表4 7～9组的片剂制备及溶出情况

表4的结果显示：利用锤式粉碎机粉碎醋酸艾司利卡西平，该活性成分粒径对筛网孔径更为敏感，筛网从0.4mm圆孔筛(40目)更换为0.25mm箭头状筛网(60目)后，D90有显著的下降。尽管如此，3个组制备得到的片剂溶出相似，且都接近原研片剂，说明在锤式粉碎机常用转速(2500～4000rpm)下粉碎醋酸艾司利卡西平，过40～60目筛，效果相当。另外，前期研究认为D90＜40μm物料制得的颗粒才具备可压性，但是7和8组的醋酸艾司利卡西平经锤式粉碎机粉碎后，D90约60μm仍可制备可压性良好、溶出行为理想的片剂。

根据上述试验结果最终确定醋酸利卡西平采用机械粉碎，优选用锤式粉碎机粉碎，粒径作如下控制：D90＜80μm，D50＜20μm，D(4,3)＜40μm，粉碎后过40～60目筛。

实施例3崩解剂用量及加入方式方法的研究

本发明制备的醋酸艾司利卡西平片的处方构成简单，水不溶性的交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，水溶性的聚维酮K-29/32为粘合剂，崩解剂对片剂的崩解和溶出的影响较大，本实施例对崩解剂的用量和加入方式(内加/外加比例)进行研究和优选。

取1500g醋酸艾司利卡西平用锤式粉碎机粉碎，每次装量为400～500g时，每次粉碎3～4秒，重复3次，使得粒径D50＜20μm，D90＜80μm和D(4,3)＜40μm，过40目筛，得到粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平，用于片剂的制备；按照表5～表7所示重量份称取原辅料，其中1重量份＝0.2g；将粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平与内加辅料在PE袋混合，转移至切割搅拌机中手动摇动制粒，外加聚维酮K-29/32配制成12％(w/w)的浆料，分3次加入；加毕，搅拌约30s转移至托盘中60℃烘30min，取出24目整粒加入外加交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，11mm圆形浅凹冲压片，片重约467mg/片，平均硬度约16kgf，每组各制备200片。

测定各组片剂的溶出，结果见表5～表7。

表5崩解剂用量及加入方式研究分组及溶出测定结果(I)

^*：API即是醋酸艾司利卡西平，下同；

^a：“崩解剂”为交联羧甲基纤维素钠，下同；

^b：“粘合剂”为聚维酮K-29/32，下同。

表6崩解剂用量及加入方式研究分组及溶出测定结果(II)

表7崩解剂用量及加入方式研究分组及溶出测定结果(III)

表5～7的结果显示，单位制剂内加崩解剂在16～20mg间，总量在28～32mg间，制备得到的片剂其溶出与原研片基本一致，相似度好；尤其是单位制剂内加崩解剂为16mg、外加崩解剂在12～16mg间的片剂。

本发明的醋酸艾司利卡西平片的辅料为崩解剂交联羧甲基纤维素钠和粘合剂聚维酮，固定片重下，粘合剂聚维酮的用量随崩解剂的用量而调整。由上述崩解剂的用量，确定粘合剂聚维酮的单位制剂总用量为34～36mg，内加18mg，外加16～18mg。

实施例4外加粘合剂加浆浓度的研究和优选

本实施例对外加粘合剂加浆浓度进行了研究。

取150g醋酸艾司利卡西平用锤式粉碎机粉碎，每次粉碎3～4秒，重复3次，使得粒径D50＜20μm，D90＜80μm和D(4,3)＜40μm，过40目筛，得到粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平，用于片剂的制备；按照表8所示重量份称取原辅料，其中1重量份＝0.1g；将粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平与内加崩解剂和粘合剂在PE袋混合，转移至切割搅拌机中手动摇动制粒，分别外加不同浓度的聚维酮K-29/32浆料，分3次加入。粘合剂加完后搅拌30s，根据软材情况过24目筛湿整粒后65℃烘30min，或不经整粒直接铺展于托盘，65℃烘30min。取出干颗粒，24目整粒，加入外加崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)和硬脂酸镁，10.5mm圆形浅凹冲压片，片重约467mg/片，硬度18～20kgf。制备量：100片。

表8外加粘合剂加浆浓度研究

^*；浆料浓度为重量百分比浓度(w/w)

上表显示，片剂处方相同，外加粘合剂浆料浓度对制粒及片剂的溶出都有显著的影响。具体的，外加粘合剂浆料浓度为10％时，物料粘黏成块，需要经过湿整粒，制得的片溶出与原研片有较大差异；浓度12％及15％的浆料，物料可以直接干燥后过筛，无需湿整粒，且两个浆料浓度制得的片崩解及溶出现象完全一致，与原研片非常接近。因此，优选外加聚维酮用水配制成12％～15％(重量百分比浓度)的浆料。

实施例5外加粘合剂浆料加浆速率的研究和优选

中试及工业化生产中，制粒均采用大容量的制粒机，外加粘合剂浆料的加入速率对制粒过程中颗粒的形成会有影响。因此，在确定本发明所述醋酸艾司利卡西平片处方的基础上，本实施例对外加粘合剂浆料加入速率进行了研究。

取3700g醋酸艾司利卡西平用锤式粉碎机粉碎，每次装袋量为400～500g,每次粉碎3～4秒，重复3次，使得粒径D50＜20μm，D90＜80μm和D(4,3)＜40μm，过40目筛，得到粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平，用于片剂的制备；按照表9所示重量份称取原辅料，其中1重量份＝3g；将1/3粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平与内加崩解剂和粘合剂在PE袋混合，再加入剩余的API混合3min，然后转移至高速剪切制粒机中制粒。搅拌速率25Hz(约450rpm)低剪切转速(1500rpm)下加浆，加浆速率如表9所示，加浆完毕后继续高剪切(3000rpm)40s，停机，取出颗粒转移至托盘，65℃烘30min；取出干颗粒，24目整粒，加入外加崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)和硬脂酸镁，10.5mm圆形浅凹冲压片，片重约467mg/片，硬度18～20kgf。制备量：3000片。

表9加浆速率对片剂溶出的影响

相同的内外加崩解剂下，三种加浆速率处理的溶出基本相似，因此300g/min～1200g/min的加浆速率均可取。但是300g/min的处理的溶出速率较400g/min和1200g/min的处理慢；因此，优选的加浆速率为400g/min～1200g/min。

实施例6润滑剂用量的研究和优选

本实施例对润滑剂的用量进行了研究。

取1250g醋酸艾司利卡西平用锤式粉碎机粉碎，每次粉碎3～4秒，重复3次，使得粒径D50＜20μm，D90＜80μm和D(4,3)＜40μm，过40目筛，得到粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平，用于片剂的制备；按照表10所示重量份称取原辅料，其中1重量份＝1g；分别将粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平与内加崩解剂和粘合剂在PE袋混合，转移至切割搅拌机中手动摇动制粒，外加12％(w/w)的粘合剂浆料，分3次加入。粘合剂加完后搅拌30s，软材不经整粒直接铺展于托盘，65℃烘30min。取出干颗粒，24目整粒，分别按照表9所示用量外加崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)和硬脂酸镁，10.5mm圆形浅凹冲压片，片重约467mg/片，硬度18～20kgf。制备量：1000片。

表10润滑剂用量对片剂的影响

表10的记录显示，润滑剂的用量为4mg/片时，能够克服压片后冲模有白色薄膜层的问题。因此，优选润滑剂的用量为4mg/片。

实施例7制粒工艺研究和优选

1.湿法制粒搅拌速率

中试及工业化生产均采用高速剪切制粒机湿法制粒，一般要求剪切线速率＞5m/s，本发明所述实施例的高速剪切制粒机转速以Hz单位调节，搅拌桨直径30cm，按照高剪切要求，转速不低于360rpm，≥20Hz。按此确定搅拌速率为20～30Hz(本机最大转速35Hz)，优选25Hz。

2.剪切速率

研究考察了加浆完毕后开启高剪切的必要性。具体试验过程及结果如下：

取2500g醋酸艾司利卡西平用锤式粉碎机粉碎，每次装袋量为400～500g,每次粉碎3～4秒，重复3次，使得粒径D50＜20μm，D90＜80μm和D(4,3)＜40μm，过40目筛，得到粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平，用于片剂的制备；按照表11所示重量份称取原辅料，其中1重量份＝3g；分别将粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平与内加崩解剂和粘合剂在PE袋混合，转移至高速剪切制粒机中制粒。搅拌速率25Hz(约450rpm)下加浆(12％聚维酮K-29/32)，加浆速率400g/min，加浆及加浆完毕后处理按照表11所示进行；湿颗粒转移至托盘，65℃烘30min。取出干颗粒，24目整粒，加入外加崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)和硬脂酸镁，10.5mm圆形浅凹冲压片，片重约467mg/片，硬度18～20kgf。制备量：3000片。

表11高速剪切制粒机剪切速率对片剂的影响

相比于制粒时仅低剪切，高剪切下未见软材的团集，粒径增大，颗粒压片后溶出较仅低剪切的样品升高。高剪切的开启利于物料的进一步分散，提高粘合剂在物料间的均一性。在控制加浆量适当的情况下，开启高剪切是有必要的。优选的，在低剪切下加浆完毕后，开启高剪切搅拌30秒～1分钟，更优选30～40秒即可。

实施例8整粒的研究

一般片剂的制备过程中多采用干整粒，某些工艺改进也出现了湿整粒。本实施例即考察是否需要湿整粒。

取2500g醋酸艾司利卡西平用锤式粉碎机粉碎，每次装袋量为400～500g,每次粉碎3～4秒，重复3次，使得粒径D50＜20μm，D90＜80μm和D(4,3)＜40μm，过40目筛，得到粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平，用于片剂的制备；按照表12所示重量份称取原辅料，其中1重量份＝3g；分别将1/3粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平与内加崩解剂和粘合剂在PE袋混合，然后加入剩余的醋酸艾司利卡西平混合3min，转移至高速剪切制粒机中，按照表12所示分别进行制粒、整粒、干燥。干颗粒24目整粒，加入外加崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)和硬脂酸镁，11mm圆形浅凹冲压片，片重约467mg/片，硬度16～20kgf。制备量：3000片/批。

表12高速剪切制粒机剪切速率对片剂的影响

上表的数据显示，“低剪切转速加浆+颗粒湿整粒”的处理，溶出度较“加浆后高剪切转速+直接干燥”的颗粒压片后溶出低。另外，经湿整粒时，部分物料过筛后形成2～3mm长的短条状。综上，湿整粒可能会带来溶出的下降，物料的潮湿程度可能会进一步影响整粒过程的挤压效果，进而影响溶出。因此，本发明优选物料不经湿整粒直接干燥，然后进行干整粒。这样既可以简化操作，节约成本，又可以避免操作误差对产品质量性能的影响。

实施例9片硬度和压片力的研究

1.片硬度研究

经测定，原研片的硬度＞20kgf，为避免制粒颗粒可压性的差异造成片硬度达到20kgf时压片力过大，本实施例考察了片硬度16～18kgf与20kgf的溶出差异。

取2500g醋酸艾司利卡西平用锤式粉碎机粉碎，每次装袋量为400～500g,每次粉碎3～4秒，重复3次，使得粒径D50＜20μm，D90＜80μm和D(4,3)＜40μm，过40目筛，得到粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平，用于片剂的制备；按照表13所示重量份称取原辅料，其中1重量份＝3g；将1/3粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平与内加崩解剂和粘合剂在PE袋混合，然后加入剩余的醋酸艾司利卡西平混合3min，转移至高速剪切制粒机中制粒。搅拌速率25Hz(约450rpm)低剪切转速(1500rpm)下加浆(12％w/w粘合剂浆料)，加浆速率如表13所示。加浆完毕后，继续高剪切(3000rpm)40s，停机，颗粒铺展于托盘上65℃干燥1h，取出24目整粒，加入外加崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)和硬脂酸镁，11mm圆形浅凹冲压片，片重约467mg/片，硬度如表13所示。总批量3000片。

表13片硬度对溶出的影响

两批不同的处方均发现，片剂硬度≤20kN(16～20kN)，片剂在5、10、15min的溶出度显著高于硬度＞20kN的片剂。因此，优选本发明的片剂硬度控制在16～20kN。

2.压片力的考察

研究发现，本发明所述制备方法制备得到的颗粒在压力为13～17kN时，压制的片剂硬度迅速上升，之后增加压片力，片硬度上升幅度减少，过度施压(＞18kN)后，片牵张强度反而降低。压片力和片剂硬度的拟合曲线见图1。兼顾压片可进行性及片间孔隙率的均一性，初步认为压片力在15～18kN最为合适。

为了验证，进行了3批次片剂的制备，单位制剂的处方同表13中的组2，每批200片，制备方法如前“1.片硬度研究”，不同之处在于压片力和片硬度，具体如表14所示。考察不同压片力下的压片情况及片溶出情况，结果见表14。

表14不同压片力下压片现象及溶出情况

^*：未测定

结果显示：压力15-17kN下片剂溶出更接近原研；且压片力增加使得溶出在5-30min下降3-5％。

实施例10醋酸艾司利卡西平片的中试制备

进行2批5000片/批的中试规模生产，处方中原辅料的重量份见表15，其中1重量份＝5g；经过如下步骤制备：

I.活性成分的粉碎

醋酸艾司利卡西平用锤式粉碎机粉碎，每次装量为400～500g时，每次粉碎3～4秒，重复3次，使得粒径D50＜20μm，D90＜80μm和D(4,3)＜40μm，过40目筛，得到粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平，备用；

II.制粒物料的混合

先取1/3所述重量份的步骤I得到的粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平，与所述重量份的内加的交联羧甲基纤维素钠和内加的聚维酮在三维混合机中混合5～8min，转速20～25rpm；再加入剩余的步骤I得到的粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平混合8～10min，转速20～25rpm，得到制粒物料；

III.制粒

将所述重量份的外加的聚维酮K-29/32用水配制成重量百分比浓度12％的聚维酮浆料；将步骤II得到的制粒物料置于高速剪切制粒机中，开启所述高速剪切制粒机，搅拌速率25Hz，1500rpm剪切速率下搅拌40秒～1分钟，使物料形成涡流，分别以400g/min和600g/min的速率加入所述聚维酮浆料，加入完毕后，3000rpm剪切速率下搅拌30～40秒；停机，搅动出料，得到湿颗粒；

IV.干燥

将步骤III得到的湿颗粒在65℃下干燥1小时，水分＜2.0％，得到干颗粒；

V.整粒

将步骤IV得到的干颗粒过24目筛整粒，得到整粒后的干颗粒；

VI.外加辅料混合

所述重量份的外加交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁与步骤V得到的整粒后的干颗粒在三维混合机中混合4～6min，转速20～25rpm，得到压片前物料；

VII.压片

将步骤VI得到的压片物料压片，压片力16～17kN，片剂硬度16～18kgf；每批制得5000片，平均每片重467mg，含醋酸艾司利卡西平400mg。

表15醋酸艾司利卡西平片中试

编号20160616的中试，压片装样量增加至设备的70％，制备得到的片剂溶出与装样量40％的中试(20151123)基本一致，与原研片的溶出非常接近。说明本发明的制备方法(处方和制剂参数)是稳定的、适合工业化生产。

总之，本发明提供了一种醋酸艾司利卡西平片的制备方法。通过研究影响制剂的各个工艺步骤，包括原辅料的组成和用量、辅料添加顺序、制粒工艺、整粒工艺、压片工艺等，是的制备得到的醋酸艾司利卡西平片溶出与原研片非常接近，从而保证了该片剂与原研片的生物等效性以及临床用药安全和治效。

Claims (24)

1.一种醋酸艾司利卡西平片的制备方法，所述醋酸艾司利卡西平片的原料组成为：醋酸艾司利卡西平400重量份、交联羧甲基纤维素钠28～32重量份、聚维酮34～36重量份、硬脂酸镁3～4重量份；其中，交联羧甲基纤维素钠内加16重量份，余量为外加；聚维酮内加18重量份，余量为外加；

所述制备方法包括如下步骤：

I.活性成分的粉碎

醋酸艾司利卡西平经过机械粉碎，使得粒径D50＜20μm，D90＜80μm和D(4,3)＜40μm，过40～60目筛，得到粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平，备用；

II.制粒物料的混合

按照重量份，将步骤I得到的粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平、内加的交联羧甲基纤维素钠和内加的聚维酮混合，得到制粒物料；

III.制粒

将所述重量份的外加聚维酮用水配制成重量百分比浓度12％～15％的聚维酮浆液，加入到步骤II得到的所述制粒物料，混合均匀，得到湿颗粒；

IV.干燥

将步骤III得到的湿颗粒在50～65℃下干燥至水分≤3.0％，得到干颗粒；

V.整粒

将步骤IV得到的干颗粒过24目筛整粒，得到整粒后的干颗粒；

VI.外加辅料混合

将所述重量份的外加交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁与步骤V得到的整粒后的干颗粒混合，得到压片物料；

VII.压片

将步骤VI得到的压片物料压片，压片力15～18kN，片剂硬度16～20kgf。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醋酸艾司利卡西平片的原料组成为：醋酸艾司利卡西平400重量份、交联羧甲基纤维素钠28重量份、聚维酮35重量份、硬脂酸镁4重量份，其中交联羧甲基纤维素钠内加16重量份，余量为外加，聚维酮内加18重量份，余量为外加。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤I中，醋酸艾司利卡西平经过万能粉碎机或锤式粉碎机粉碎。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤I中，醋酸艾司利卡西平用锤式粉碎机粉碎，每次装量为400～500g时，每次粉碎3～4秒，重复3次，使得粒径D50＜20μm，D90＜80μm和D(4,3)＜40μm，过40～60目筛，得到粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平，备用。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤II中，先取1/3所述重量份的步骤I得到的粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平，与所述重量份的内加的交联羧甲基纤维素钠和内加的聚维酮混合；再加入剩余的步骤I得到的粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平混合。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤II中，混合在三维混合机中进行。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤II的具体操作为：

先取1/3所述重量份的步骤I得到的粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平，与所述重量份的内加的交联羧甲基纤维素钠和内加的聚维酮在三维混合机中混合5～10min，转速20～25rpm；再加入剩余的步骤I得到的粉碎过筛后的醋酸艾司利卡西平混合5～10min，转速20～25rpm，得到制粒物料。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤III中，在高速剪切制粒机中进行。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤III中，所述高速剪切制粒机的搅拌速率为20～30Hz。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤III中，所述高速剪切制粒机的搅拌速率为25Hz。

11.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤III中，所述聚维酮浆料的加入速度为300～1200g/min。

12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述步骤III中，所述聚维酮浆料的加入速度为400～1200g/min。

13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述步骤III中，所述聚维酮浆料的加入速度为400～600g/min。

14.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤III中，所述聚维酮浆料加入时，高速剪切制粒机的剪切速率为1200～1700rpm；所述聚维酮浆料加入完毕，2800～3200rpm，高速剪切30秒～1分钟。

15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述步骤III中，所述聚维酮浆料加入时，高速剪切制粒机的剪切速率为1500rpm。

16.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述聚维酮浆料加入完毕，所述高速剪切制粒机的剪切速率为3000rpm。

17.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述聚维酮浆料加入完毕，高速剪切30～40秒。

18.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤IV中，干燥温度为60～65℃。

19.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述步骤IV中，干颗粒的水分≤2％。

20.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤VI中，所述重量份的外加交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁与步骤V得到的整粒后的干颗粒在三维混合机中混合4～6min，转速20～25rpm。

21.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤VII中，压片力为15～17kN。

22.根据权利要求1、2、5、7、11、12、13、14、15、16或17中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述聚维酮为聚维酮K-29/32。

23.根据权利要求1至21中任一项所述的制备方法，其特征在于，通过所述制备方法制备得到的醋酸艾司利卡西平片，每片含醋酸艾司利卡西平400mg，平均片重465～472mg。

24.根据权利要求22所述的制备方法，其特征在于，通过所述制备方法制备得到的醋酸艾司利卡西平片，每片含醋酸艾司利卡西平400mg，平均片重465～472mg。