CN117105936A - 一种作为FLT3抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Abstract
本发明属于药物合成技术领域,具体涉及一种作为FLT3抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物,该咪唑并[1,2-a]吡啶化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体含有如式(Ⅰ)所示的结构:
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,具体涉及一种作为FLT3抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物及其制备方法和用途。
背景技术
急性髓系白血病(Acute Myeloid Leukemia,AML)是髓系造血干/祖细胞恶性肿瘤疾病,以骨髓与外周血中原始和幼稚髓性细胞异常增生为主要特征,临床表现为贫血、出血、感染和发热、脏器浸润、代谢异常等,具有疾病进展快、治愈率低、预后极差、生存期短的特点。研究发现,AML初诊患者中通常存在FMS-样酪氨酸激酶3(FLT3)高表达,其中约30%患者能观察到FLT3基因突变,FLT3基因突变、过度表达与AML发生和预后评估密切相关。因此,靶向抑制FLT3激酶活性或下调FLT3水平被认为是抗AML的有效策略。
FLT3属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶(RTK)家族的一个160kDa的I型跨膜糖蛋白,是造血干/祖细胞的增殖和分化的关键调节分子。FLT3突变涉及到近膜编码区域的内部串联重复(ITD)和酪氨酸激酶域(TKD)发生的D835和I836等点突变,FLT3内部串联重复序列(FLT3-ITD)是最常见的突变类型,约占25%,FLT3-ITD突变可以通过抑制近膜结构域的负调控功能来构象性激活酪氨酸激酶的功能。此外,FLT3酪氨酸激酶结构域点突变(FLT3-TKD)约占10%,包括守门员氨基酸F691缺失或位于活性loop上的D835点突变。这些突变都导致FLT3酪氨酸激酶结构域的激活,致使FLT3受体可以不依赖FLT3配体(FLT3L)而发生自身磷酸化,活化多条下游信号通路,如PI3K/AKT、Ras/ERK和STAT,并破坏正常血细胞的增殖分化与凋亡,导致白血病的发生、侵袭性表型和不良预后。基于FLT3激酶分子作用机制和晶体结构,人们相继发展了各种类型的FLT3抑制剂,对FLT3高表达或携带FLT3突变的AML患者具有一定的治疗响应。早期FLT3抑制剂如Sunitinib、Sorafenib、Tandutinib、Midostaurin和lestaurtinib不仅能靶向FLT3,也能抑制JAK2、PDGFR、VEGFR和KIT等关键激酶,但作为单药治疗对携带FLT3突变的AML患者疗效有限。为了克服早期FLT3抑制剂的缺陷,人们基于FLT3蛋白晶体结构相继发展了第二代的FLT3抑制剂,在靶点选择性和活性方面均得到了显著改善,具有更低的脱靶毒性,单药治疗也具有一定的临床响应,代表性药物有Quizartinib、Gilteritinib和Crenolanib。然而,FLT3抑制剂单药或联合化疗方案对会进一步导致FLT3蛋白近膜结构域的ITD突变和TKD结构域的点突变或两者同时存在的突变,增加AML细胞基础自噬水平,从而带来新的耐药。因此,不断发展新的FLT3抑制剂具有重要价值和意义。
发明内容
本发明意在提供一种咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物,以期得到更多对FLT3激酶具有高抑制活性的化合物。
为了达到上述目的,本发明提供一种具有如式(Ⅰ)所示结构的咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体:
式(Ⅰ)中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立地为氢、卤素、三氟甲基、羟基、氰基、硝基、氨基、羟甲基、三氟甲氧基、羧基、巯基、C1-C12直链或支链的烷基、C2-C12直链或支链的不饱和烃基、C3-C12环烃基、C3-C12杂环基、-SOR9、-SO2R9、-COR9、-COOR9、-CONR9R10、-SO2NR9R10、-OCOR9、-NR9R10、-OR9、-SR9、-SCOR9、-N(R9)COR10、-POR9R10、-PR9R10;
R9和R10各自独立地氢、甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、羟甲基、巯基、C2-C12直链或支链的烷基、C2-C12直链或支链的取代烷基、C2-C12直链或支链的不饱和烃基、C3-C12环烃基、C3-C12杂环基;
X和Y各自独立地为O、NH、N、S、CH=CH、CH;
Z为CH2、NH、O和C=O中的任意一种。
本发明还提供一种药物组合物,所述药物组合物包含上述咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一种。该药物组合物所制成的制剂包括用于口服给药的固体制剂、用于口服给药的液体制剂、用于胃肠外注射的制剂和用于局部给药的制剂。
本发明还提供上述咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗FLT3及其突变体蛋白激酶介导的疾病的药物中的应用,且FLT3及其突变体蛋白激酶介导的疾病包括骨髓纤维化和急性髓系白血病。
可选地,所述咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物为下述化合物中的一种:
可选地,所述的药学上可接受的盐为无机盐或有机盐,所述无机盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐;所述有机盐为甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、对甲苯磺酸盐、抗坏血酸盐。
本发明还提供一种咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物的制备方法,所述咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物为化合物HZ-2-9时,咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物的合成路线如下所示:
所述咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物为化合物HZ-2-3时,咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物的合成路线如下所示:
所述咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物为化合物HZ-2-23时,咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物的合成路线如下所示:
本发明是在现有抑制剂基础上进行的创新性结构改造,设计合成出的一系列咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物对FLT3激酶具有高抑制活性,而且对携带FLT3突变的恶性肿瘤细胞系具有突出的抗增殖活性,可以特别地用于预防或者治疗骨髓纤维化和急性髓系白血病等多种恶性疾病。
具体实施方式
下面通过具体实施方式进一步详细说明。应该理解的是,本发明实施例所述方法仅仅是用于说明本发明,而不是对本发明的限制,在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。实施例中用到的所有原料和溶剂均为市售分析纯。
实施例1
本实施例提供一种咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物,具体地,该化合物为1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲,命名为HZ-2-1。
化合物HZ-2-1的合成路线如式(1)所示:
化合物HZ-2-1的合成方法包括以下步骤:
步骤A:(E)-N,N-二甲基-N’-(吡啶-2-基)甲酰亚胺的制备
将2-氨基吡啶(1g,10.63mmol)加入30mL甲醇中,滴加DMF-DMA(2.529g,21.26mmol),滴加完毕,回流反应12小时。反应完毕后,旋干甲醇,加入50ml水,并用DCM(20ml×3)萃取水层,将有机层合并后用50ml饱和NaCl洗涤,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,得浅黄色液体1.33g,收率为84%。
步骤B:咪唑[1,2-a]吡啶-3-基(4-硝基苯基)甲酮的制备
将2-溴-4-硝基苯乙酮(1.637g,6.71mmol)溶于50ml乙醇中,加入(E)-N,N-二甲基-N’-(吡啶-2-基)甲酰亚胺(1g,6.71mmol),回流反应6h。反应完毕后,将反应液冷却至常温,有固体析出,抽滤,滤饼用乙醇洗涤,得到白色固体758mg,收率42.3%。
步骤C:(4-氨基苯基)(咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮的制备
将咪唑[1,2-a]吡啶-3-基(4-硝基苯基)甲酮(300mg,1.123mmol)加入50ml乙醇中,依次加入甲酸铵(212.2mg,3.369mmol),Pd/C(30mg,10%,w%),70℃下反应5h,直至反应结束抽滤,收集滤液并减压浓缩,得淡黄色固体粗品201mg,收率76%,直接用于下一步反应。本步骤中所得淡黄色固体粗品的核磁共振谱如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(d,J=7.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.84(d,J=8.9Hz,1H),7.73(d,J=8.7Hz,2H),7.65–7.58(m,1H),7.25(t,J=6.8Hz,1H),6.69(d,J=8.8Hz,2H),6.10(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.39,153.86,148.18,143.34,131.86,129.27,128.67,125.91,123.48,117.79,115.21,113.30.HRMS(ESI+)[M+H]+calculated for[C14H12N3O]+:238.0975,found:238.0972.
步骤D:苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯的制备
5-叔丁基异恶唑-3-胺(6g,43mmol)溶解到100mLTHF中,然后加入碳酸钾(7.68g,55.5mmol),室温下搅拌滴加氯甲酸苯酯(5.64ml,45.0mmol),滴加完毕后继续搅拌反应4h。反应结束后浓缩反应液,固体用水分散并搅拌30min,过滤固体,并用25%乙醇水溶液洗涤3次获得白色固体目标化合物9.77g,收率87%。
步骤E:1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲的制备
将(4-氨基苯基)(咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮(100mg,0.421mmol)加入3ml DCM中,依次加入苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(109.6mg,0.421mmol),DMAP(5.124mg,0.042mmol),Et3N(6.4mg,0.063mmol),40℃下反应12h,直至反应结束,旋干溶剂得到粗品。粗品通过柱色谱法分离纯化,洗脱剂为二氯甲烷:乙酸乙酯=4:1,得白色固体71mg,收率为42%。本步骤中所得白色固体的核磁共振谱如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(d,J=6.7Hz,1H),9.43(s,2H),8.28(s,1H),7.86(d,J=8.6Hz,3H),7.68–7.61(m,3H),7.29(t,J=6.8Hz,1H),6.52(s,1H),1.27(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.89,180.73,158.66,151.64,148.67,145.02,143.29,132.86,130.68,130.15,128.78,123.30,118.16,117.86,115.84,92.93,32.93,28.77.从而确定本步骤中所得白色固体为1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲。
实施例2
本实施例提供一种咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物,具体地,该化合物为1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(5-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲,命名为HZ-2-2。
化合物HZ-2-2的合成路线如式(2)所示:
化合物HZ-2-2的合成方法包括以下步骤:
步骤A:(E)-N,N-二甲基-N’-(6-甲基吡啶-2-基)甲酰亚胺的制备
将2-氨基-6-甲基吡啶(1g,9.26mmol)加入30mL甲醇中,滴加DMF-DMA(2.203g,18.52mmol),滴加完毕,回流反应12小时。反应完毕后,旋干甲醇,加入50ml水,并用DCM(20ml×3)萃取水层,将有机层合并并用50ml饱和NaCl洗涤,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,得浅黄色液体1.141g,收率为75.6%。
步骤B:(5-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(4-硝基苯基)甲酮的制备
将2-溴-4-硝基苯乙酮(1.495g,6.13mmol)溶于50ml乙醇中,加入(E)-N,N-二甲基-N’-(6-甲基吡啶-2-基)甲酰亚胺(1g,6.13mmol),回流反应6h。反应完毕后,将反应液冷却至常温,有固体析出,抽滤,滤饼用乙醇洗涤,得到白色固体524mg,收率30%。
步骤C:(4-氨基苯基)(5-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮的制备
将(5-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(4-硝基苯基)甲酮(300mg,1.067mmol)加入50ml乙醇中,依次加入甲酸铵(201.6mg,3.201mmol),Pd/C(30mg,10%,w%),70℃下反应5h,直至反应结束。在抽滤漏斗上铺上一层硅藻土,接着对反应液进行抽滤,收集滤液并减压浓缩,得淡黄色固体粗品182mg,收率68%,直接下一步反应。本步骤中所得淡黄色固体粗品的核磁共振谱如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(d,J=6.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.70(d,J=8.6Hz,2H),7.42(d,J=7.0Hz,1H),7.14(t,J=6.9Hz,1H),6.67(d,J=8.7Hz,2H),6.08(s,2H),2.59(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.51,153.84,148.33,142.76,131.81,127.86,127.27,126.34,126.01,123.94,115.13,113.27,16.92.HRMS(ESI+)[M+H]+calculated for[C15H14N3O]+:252.1131,found:252.1129.
步骤D:1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(5-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲的制备
将(4-氨基苯基)(5-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮(100mg,0.398mmol)加入3ml DCM中,依次加入苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(103.5mg,0.398mmol),DMAP(4.8mg,0.0398mmol),Et3N(6mg,0.0597mmol),40℃下反应12h,直至反应结束,旋干溶剂得到粗品。粗品通过柱色谱法分离纯化,洗脱剂为二氯甲烷:乙酸乙酯=4:1,得固体78mg,收率为47%。本步骤中所得固体的核磁共振谱如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),9.43(d,J=6.9Hz,1H),9.18(s,1H),8.23(s,1H),7.85(d,J=8.5Hz,2H),7.63(d,J=8.5Hz,2H),7.47(d,J=6.9Hz,1H),7.19(t,J=6.9Hz,1H),6.52(s,1H),2.57(s,3H),1.27(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ183.03,180.81,158.68,151.65,148.82,144.44,143.25,133.08,130.66,128.78,127.44,126.47,123.81,118.22,115.75,92.98,32.96,28.81,16.88.
实施例3
本实施例提供一种咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物,具体地,该化合物为1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲,命名为HZ-2-3。
化合物HZ-2-3的合成路线如式(3)所示:
化合物HZ-2-3的合成方法包括以下步骤:
步骤A:(E)-N,N-二甲基-N’-(4-甲基吡啶-2-基)甲酰亚胺的制备
将2-氨基-4-甲基吡啶(1g,9.26mmol)加入30mL甲醇中,滴加DMF-DMA(2.203g,18.52mmol),滴加完毕,回流反应12小时。反应完毕后,旋干甲醇,加入50ml水,并用DCM(20ml×3)萃取水层,将有机层合并并用50ml饱和NaCl洗涤,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,得浅黄色液体1.296g,收率为82%。
步骤B:(7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(4-硝基苯基)甲酮的制备
将2-溴-4-硝基苯乙酮(1.496g,6.134mmol)溶于50ml乙醇中,加入(E)-N,N-二甲基-N’-(4-甲基吡啶-2-基)甲酰亚胺(1g,6.134mmol),回流反应6h。反应完毕后,将反应液冷却至常温,有固体析出,抽滤,滤饼用乙醇洗涤,得到黄色固体1120mg,收率65%。本步骤中所得黄色固体的核磁共振谱如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(d,J=7.0Hz,1H),8.36(d,J=8.5Hz,2H),8.22(s,1H),8.06(d,J=8.5Hz,2H),7.71(s,1H),7.23(d,J=7.1Hz,1H),2.47(s,overlapping,3H).HRMS(ESI+)[M+H]+calculated for[C15H12N3O3]+:282.0873,found:282.0875.
步骤C:(4-氨基苯基)(7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮的制备
将(7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(4-硝基苯基)甲酮(300mg,1.123mmol)加入50ml乙醇中,依次加入甲酸铵(201.6mg,3.369mmol),Pd/C(30mg,10%,w%),70℃下反应5h,直至反应结束。在抽滤漏斗上铺上一层硅藻土,接着对反应液进行抽滤,收集滤液并减压浓缩,得淡黄色固体粗品193mg,收率72%,直接下一步反应。
步骤D:1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲的制备
将(4-氨基苯基)(7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮(100mg,0.398mmol)加入3ml DCM中,依次加入苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(103.5mg,0.398mmol),DMAP(4.8mg,0.0398mmol),Et3N(6mg,0.0597mmol),40℃下反应12h,直至反应结束,旋干溶剂得到粗品。粗品通过柱色谱法分离纯化,洗脱剂为二氯甲烷:乙酸乙酯=4:1,得固体75mg,收率为45%。本步骤中所得固体的核磁共振谱如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76–9.58(m,2H),9.46(d,J=7.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.84(dd,J=8.9,2.2Hz,2H),7.68–7.58(m,3H),7.14(d,J=7.2Hz,1H),6.52(s,1H),2.44(s,3H),1.28(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.57,180.64,158.64,151.77,149.09,145.23,143.32,141.27,132.83,130.57,127.92,123.03,118.06,118.00,116.41,92.95,32.92,28.78,21.35.
实施例4
本实施例提供一种咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物,具体地,该化合物为1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(7-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲,命名为HZ-2-4。
化合物HZ-2-4的合成路线如式(4)所示:
化合物HZ-2-4的合成方法包括以下步骤:
步骤A:(E)-N’-(4-甲氧基吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲酰亚胺的制备
将4-甲氧基吡啶-2-胺(1g,8.06mmol)加入30mL甲醇中,滴加DMF-DMA(1.918g,16.12mmol),滴加完毕,回流反应12小时。反应完毕后,减压浓缩甲醇后加入50ml水,并用DCM(20ml×3)萃取水层,将有机层合并后用50ml饱和NaCl洗涤,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,得白色固体1.154g,收率为80%。
步骤B:(7-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(4-硝基苯基)甲酮的制备
将2-溴-4-硝基苯乙酮(1.362g,5.586mmol)溶于50ml乙醇中,加入(E)-N’-(4-甲氧基吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲酰亚胺(1g,5.586mmol),回流反应6h。反应完毕后,将反应液冷却至常温,有固体析出,抽滤,滤饼用乙醇洗涤,得到黄色固体962mg,收率58%。
步骤C:(4-氨基苯基)(7-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮的制备
将(7-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(4-硝基苯基)甲酮(300mg,1.01mmol)加入50ml乙醇中,依次加入甲酸铵(190.8mg,3.03mmol),Pd/C(30mg,10%,w%),70℃下反应5h,直至反应结束。在抽滤漏斗上铺上一层硅藻土,接着对反应液进行抽滤,收集滤液并减压浓缩,得淡黄色固体粗品132mg,收率49%,直接下一步反应。
步骤D:1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(7-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲的制备
将(4-氨基苯基)(7-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮(100mg,0.375mmol)加入3ml DCM中,依次加入苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(97.5mg,0.375mmol),DMAP(4.5mg,0.0375mmol),Et3N(5.7mg,0.0562mmol),40℃下反应12h,直至反应结束,旋干溶剂得到粗品。粗品通过柱色谱法分离纯化,洗脱剂为二氯甲烷:乙酸乙酯=4:1,得固体78mg,收率为48%。本步骤中所得固体的核磁共振谱如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,2H),9.41(d,J=7.6Hz,1H),8.15(s,1H),7.82(d,J=8.6Hz,2H),7.62(d,J=8.6Hz,2H),7.26(s,1H),6.97(d,J=10.2Hz,1H),6.52(s,1H),3.90(s,3H),1.27(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.18,180.64,160.83,158.68,151.79,151.00,145.67,143.23,132.87,130.46,129.40,122.82,118.00,109.36,96.45,92.94,56.50,32.92,28.77.
实施例5
本实施例提供一种咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物,具体地,该化合物为1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(8-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲,命名为HZ-2-5。
化合物HZ-2-5的合成路线如式(5)所示:
化合物HZ-2-5的合成方法包括以下步骤:
步骤A:(E)-N’-(3-甲氧基吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲酰亚胺的制备
将3-甲氧基吡啶-2-胺(1g,8.06mmol)加入30mL甲醇中,滴加DMF-DMA(1.918g,16.12mmol),滴加完毕,回流反应12小时。反应完毕后,旋干甲醇,加入50ml水,并用DCM(20ml×3)萃取水层,将有机层合并并用50ml饱和NaCl洗涤,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,得浅黄色固体1.168g,收率为81%。
步骤B:(8-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(4-硝基苯基)甲酮的制备
将2-溴-4-硝基苯乙酮(1.362g,5.586mmol)溶于50ml乙醇中,加入(E)-N’-(3-甲氧基吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲酰亚胺(1g,5.586mmol),回流反应6h。反应完毕后,将反应液冷却至常温,有固体析出,抽滤,滤饼用乙醇洗涤,得到浅黄色固体928mg,收率54%。
步骤C:(4-氨基苯基)(7-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮的制备
将(8-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(4-硝基苯基)甲酮(300mg,1.01mmol)加入50ml乙醇中,依次加入甲酸铵(190.8mg,3.03mmol),Pd/C(30mg,10%,w%),70℃下反应5h,直至反应结束。在抽滤漏斗上铺上一层硅藻土,接着对反应液进行抽滤,收集滤液并减压浓缩,得淡黄色固体粗品137mg,收率51%,直接下一步反应。本步骤中所得淡黄色固体粗品的核磁共振谱如下:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(d,J=6.9Hz,1H),8.11(s,1H),7.78(d,J=8.5Hz,2H),6.97(t,J=7.3Hz,1H),6.81–6.70(m,3H),4.15(s,2H),4.05(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.49,153.90,148.85,142.21,142.00,131.88,125.93,124.36,121.01,115.19,113.28,106.37,56.56.HRMS(ESI+)[M+H]+calculated for[C15H14N3O2]+:268.1081,found:268.1085.
步骤D:1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(8-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲的制备
将(4-氨基苯基)(8-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮(100mg,0.374mmol)加入3ml DCM中,依次加入苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(97.3mg,0.374mmol),DMAP(4.5mg,0.0374mmol),Et3N(5.6mg,0.0561mmol),40℃下反应12h,直至反应结束,旋干溶剂得到粗品。粗品通过柱色谱法分离纯化,洗脱剂为二氯甲烷:乙酸乙酯=4:1,得固体82mg,收率为51%。本步骤中所得固体的核磁共振谱如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),9.23–9.12(m,2H),8.17(s,1H),7.85(d,J=8.7Hz,2H),7.63(d,J=8.6Hz,2H),7.19(t,J=7.3Hz,1H),7.10(d,J=7.8Hz,1H),6.52(s,1H),3.98(s,3H),1.27(s,9H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ183.07,180.78,158.63,151.61,148.82,143.68,143.31,142.62,132.92,130.70,124.16,121.06,118.17,115.90,107.31,92.91,56.56,32.94,28.76.
实施例6
本实施例提供一种咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物,具体地,该化合物为1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(7-乙氧基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲,命名为HZ-2-6。
化合物HZ-2-6的合成路线如式(6)所示:
化合物HZ-2-6的合成方法包括以下步骤:
步骤A:(E)-N’-(4-乙氧基吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲酰亚胺的制备
将4-乙氧基吡啶-2-胺(1g,7.24mmol)加入30mL甲醇中,滴加DMF-DMA(1.723g,14.48mmol),滴加完毕,回流反应12h。反应完毕后,旋干甲醇,加入50ml水,并用DCM(20ml×3)萃取水层,将有机层合并并用50ml饱和NaCl洗涤,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,得浅黄色固体1.089g,收率为78%。
步骤B:(7-乙氧基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(4-硝基苯基)甲酮的制备
将2-溴-4-硝基苯乙酮(1.263g,5.18mmol)溶于50ml乙醇中,加入(E)-N’-(4-乙氧基吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲酰亚胺(1g,5.18mmol),回流反应6h。反应完毕后,将反应液冷却至常温,有固体析出,抽滤,滤饼用乙醇洗涤,得到浅黄色固体805mg,收率50%。
步骤C:(4-氨基苯基)(7-乙氧基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮的制备
将(7-乙氧基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(4-硝基苯基)甲酮(300mg,0.964mmol)加入50ml乙醇中,依次加入甲酸铵(182.2mg,2.892mmol),Pd/C(30mg,10%,w%),70℃下反应5h,直至反应结束。在抽滤漏斗上铺上一层硅藻土,接着对反应液进行抽滤,收集滤液并减压浓缩,得淡黄色固体粗品170mg,收率63%,直接下一步反应。本步骤中所得淡黄色固体粗品的核磁共振谱如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(d,J=7.6Hz,1H),8.10(s,1H),7.68(d,J=8.5Hz,2H),7.20(d,J=2.4Hz,1H),6.91(dd,J=7.6,2.4Hz,1H),6.66(d,J=8.5Hz,2H),6.01(s,2H),4.19(q,J=6.9Hz,2H),1.39(t,J=6.9Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ181.91,159.50,153.59,150.44143.99,131.56,129.32,126.11,122.93,113.26,109.10,96.63,64.61,14.69.HRMS(ESI+)[M+H]+calculated for[C16H16N3O2]+:282.1237,found:282.1235.
步骤D:1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(7-乙氧基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲的制备
将(4-氨基苯基)(7-乙氧基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮(100mg,0.355mmol)加入3ml DCM中,依次加入苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(92.3mg,0.355mmol),DMAP(4.3mg,0.0355mmol),Et3N(5.4mg,0.0532mmol),40℃下反应12h,直至反应结束,旋干溶剂得到粗品。粗品通过柱色谱法分离纯化,洗脱剂为二氯甲烷:乙酸乙酯=4:1,得固体78mg,收率为49%。本步骤中所得固体的核磁共振谱如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74–9.21(m,2H),δ9.42–9.39(m,1H),8.15(s,1H),7.82(d,J=8.8Hz,2H),7.61(d,J=8.6Hz,2H),7.24(s,1H),6.96(d,J=7.4Hz,1H),6.52(s,1H),4.18(q,J=7.0Hz,2H),1.36(t,J=6.9Hz,3H),1.27(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.12,180.71,160.02,158.64,151.64,151.02,145.70,143.06,132.99,130.44,129.40,122.77,118.09,109.51,96.83,92.92,64.70,32.93,28.77,14.64.
实施例7
本实施例提供一种咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物,具体地,该化合物为1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(6-氟咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲,命名为HZ-2-7。
化合物HZ-2-7的合成路线如式(7)所示:
化合物HZ-2-7的合成方法包括以下步骤:
步骤A:(E)-N’-(5-氟吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲酰亚胺的制备
将5-氟吡啶-2-胺(1g,8.92mmol)加入30mL甲醇中,滴加DMF-DMA(2.122g,17.84mmol),滴加完毕,回流反应12h。反应完毕后,旋干甲醇,加入50ml水,并用DCM(20ml×3)萃取水层,将有机层合并并用50ml饱和NaCl洗涤,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,得灰白色固体1.266g,收率为85%。
步骤B:(6-氟咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(4-硝基苯基)甲酮的制备
将2-溴-4-硝基苯乙酮(1.459g,5.98mmol)溶于50ml乙醇中,加入(E)-N’-(5-氟吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲酰亚胺(1g,5.98mmol),回流反应6h。反应完毕后,将反应液冷却至常温,有固体析出,抽滤,滤饼用乙醇洗涤,得到灰白色固体988mg,收率58%。本步骤中所得灰白色固体的核磁共振谱如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.41–8.32(m,3H),8.08(d,J=8.4Hz,2H),8.00(dd,J=9.8,5.2Hz,1H),7.86(t,J=9.0Hz,1H).HRMS(ESI+)[M+H]+calculated for[C14H9FN3O3]+:286.0622,found:286.0624.
步骤C:(4-氨基苯基)(6-氟咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮的制备
将(6-氟咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(4-硝基苯基)甲酮(300mg,1.05mmol)加入50ml乙醇中,依次加入甲酸铵(198.4mg,3.15mmol),Pd/C(30mg,10%,w%),70℃下反应5h,直至反应结束。在抽滤漏斗上铺上一层硅藻土,接着对反应液进行抽滤,收集滤液并减压浓缩,得淡黄色固体粗品128.5mg,收率48%,直接下一步反应。
步骤D:1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(6-氟咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲的制备
将(4-氨基苯基)(6-氟咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮(100mg,0.392mmol)加入3mlDCM中,依次加入苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(101.9mg,0.392mmol),DMAP(4.8mg,0.0392mmol),Et3N(5.9mg,0.0588mmol),40℃下反应12h,直至反应结束,旋干溶剂得到粗品。粗品通过柱色谱法分离纯化,洗脱剂为二氯甲烷:乙酸乙酯=4:1,得固体73mg,收率为44%。本步骤中所得固体的核磁共振谱如下:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,2H),9.61–9.57(m,1H),8.34(d,J=1.6Hz,1H),7.95(dd,J=9.7,5.3Hz,1H),7.87(d,J=8.6Hz,2H),7.81–7.73(m,1H),7.65(d,J=8.5Hz,2H),6.52(s,1H),1.27(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.88,180.61,158.65,154.34(d,J=235.4Hz),151.80,146.24,145.30,143.72,132.24,130.71,124.26(d,J=2.4Hz),121.29(d,J=25.8Hz),118.59(d,J=8.2Hz),118.00,115.97,115.54,109.99,92.96,32.91,28.77.
实施例8
本实施例提供一种咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物,具体地,该化合物为1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(7-氟甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲,命名为HZ-2-8。
化合物HZ-2-8的合成路线如式(8)所示:
化合物HZ-2-8的合成方法包括以下步骤:
步骤A:(E)-N,N-二甲基-N’-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酰亚胺的制备
将4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1g,6.172mmol)加入30mL甲醇中,滴加DMF-DMA(1.468g,12.34mmol),滴加完毕,回流反应12小时。反应完毕后,旋干甲醇,加入50ml水,并用DCM(20ml×3)萃取水层,将有机层合并并用50ml饱和NaCl洗涤,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,得灰白色固体1.071g,收率为80%。
步骤B:(4-硝基苯基)(7-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮的制备
将2-溴-4-硝基苯乙酮(1.124g,4.61mmol)溶于50ml乙醇中,加入(E)-N,N-二甲基-N’-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酰亚胺(1g,4.61mmol),回流反应6h。反应完毕后,将反应液冷却至常温,有固体析出,抽滤,滤饼用乙醇洗涤,得到白色固体834mg,收率54%。
步骤C:(4-氨基苯基)(7-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮的制备
将(4-硝基苯基)(7-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮(800mg,2.388mmol)加入50ml乙醇中,依次加入甲酸铵(451.3mg,7.164mmol),Pd/C(80mg),70℃下反应6h,直至反应结束。垫硅藻土抽滤,收集滤液,减压浓缩,得淡黄色固体粗品473.4mg,收率65%,未进行纯化直接用于下一步反应。本步骤中所得淡黄色粗品的核磁共振谱如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(d,J=7.2Hz,1H),8.40(s,1H),8.34(s,1H),7.75(d,J=8.5Hz,2H),7.50(dd,J=7.3,1.3Hz,1H),6.69(d,J=8.6Hz,2H),6.20(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.35,154.34,146.26,143.97,132.18,130.10,128.36(d,J=33.7Hz),125.25,124.50,123.67(d,J=272.3Hz),115.86(d,J=4.9Hz),113.33,110.29.HRMS(ESI+)[M+H]+calculated for[C15H11F3N3O]+:306.0849,found:306.0852.
步骤D:1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(7-氟甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲的制备
将(4-氨基苯基)(7-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮(100mg,0.327mmol)加入3ml DCM中,依次加入苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(85mg,0.327mmol),DMAP(4mg,0.0327mmol),Et3N(4.9mg,0.049mmol),40℃下反应12h,直至反应结束,旋干溶剂得到粗品。粗品通过柱色谱法分离纯化,洗脱剂为二氯甲烷:乙酸乙酯=4:1,得固体82mg,收率为53%。本步骤中所得固体的核磁共振谱如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94–9.80(m,2H),9.68(d,J=7.9Hz,1H),8.45(s,1H),8.37(s,1H),7.90(dd,J=8.9,1.9Hz,2H),7.70–7.62(m,2H),7.55(d,J=7.3Hz,1H),6.53(s,1H),1.27(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ183.20,180.61,158.52,151.79,146.80,145.55,144.00,132.00,130.96,130.21,129.03(d,J=33.4Hz),124.22,123.52(d,J=272.5Hz),117.92,115.90,110.88,93.00,32.91,28.77.
实施例9
本实施例提供一种咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物,具体地,该化合物为1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(7-氟甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲,命名为HZ-2-9。
化合物HZ-2-9的合成路线如式(9)所示:
化合物HZ-2-9的合成方法包括以下步骤:
步骤A:甲基(E)-2-(((二甲基胺基)亚甲基)氨基)异烟酸酯的制备
将2-氨基异烟酸甲酯(1g,6.572mmol)加入30mL甲醇中,滴加DMF-DMA(1.564g,13.14mmol),滴加完毕,回流反应12小时。反应完毕后,旋干甲醇,加入50ml水,并用DCM(20ml×3)萃取水层,将有机层合并并用50ml饱和NaCl洗涤,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,得灰白色固体1.142g,收率为84%。
步骤B:甲基3-(4-硝基苯甲酰基)咪唑[1,2-a]吡啶-7-羧酸酯的制备
将2-溴-4-硝基苯乙酮(1.178g,4.83mmol)溶于50ml乙醇中,加入甲基(E)-6-(((二甲基胺基)亚甲基)氨基)烟酸酯(1g,4.83mmol),回流反应6h。反应完毕后,将反应液冷却至常温,有固体析出,抽滤,滤饼用乙醇洗涤,得到白色固体769mg,收率49%。
步骤C:甲基3-(4-氨基苯甲酰基)咪唑[1,2-a]吡啶-7-羧酸酯的制备
将甲基3-(4-硝基苯甲酰基)咪唑[1,2-a]吡啶-7-羧酸酯(600mg,1.864mmol)加入50ml乙醇中,依次加入甲酸铵(348.9mg,5.538mmol),Pd/C(60mg),70℃下反应6h,直至反应结束。垫硅藻土抽滤,收集滤液,减压浓缩,得淡黄色固体粗品324.4mg,收率59%,未进行纯化直接用于下一步反应。本步骤中所得淡黄色固体粗品的核磁共振谱如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(d,J=7.2Hz,1H),8.33(s,1H),8.26(d,J=0.7Hz,1H),7.70(d,J=8.5Hz,2H),7.58(dd,J=7.2,1.5Hz,1H),6.64(d,J=8.6Hz,2H),6.17(s,2H),3.90(s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.19,165.00,154.19,146.87,144.17,132.07,128.94,128.72,125.29,124.36,119.18,113.39,113.24,53.2.
步骤D:甲基3-(4-(3-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-7-羧酸酯的制备
将甲基3-(4-氨基苯甲酰基)咪唑[1,2-a]吡啶-7-羧酸酯(100mg,0.338mmol)加入3ml DCM中,依次加入苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(87.8mg,0.338mmol),DMAP(4.1mg,0.0338mmol),Et3N(5.1mg,0.0507mmol),40℃下反应12h,直至反应结束,旋干溶剂得到粗品。粗品通过柱色谱法分离纯化,洗脱剂为二氯甲烷:乙酸乙酯=4:1,得固体95mg,收率为61%。本步骤中所固体的核磁共振谱如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),9.57(d,J=7.2Hz,1H),9.29(s,1H),8.39(s,1H),8.30(s,1H),7.86(d,J=8.6Hz,2H),7.69–7.57(m,3H),6.51(s,1H),3.90(s,3H).
实施例10
本实施例提供一种咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物,具体地,该化合物为甲基3-(4-(3-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸酯,命名为HZ-2-10。
化合物HZ-2-10的合成路线如式(10)所示:
化合物HZ-2-10的合成方法包括以下步骤:
步骤A:甲基(E)-6-(((二甲基胺)亚甲基)胺基)烟酸酯的制备
将6-氨基烟酸甲酯(1g,6.57mmol)加入30mL甲醇中,滴加DMF-DMA(1.56g,13.14mmol),滴加完毕,回流反应12h。反应完毕后,旋干甲醇,加入50ml水,并用DCM(20ml×3)萃取水层,将有机层合并并用50ml饱和NaCl洗涤,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,得灰白色固体1.21g,收率为89%。
步骤B:甲基3-(4-硝基苯甲酰基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸酯的制备
将2-溴-4-硝基苯乙酮(1.178g,4.83mmol)溶于50ml乙醇中,加入甲基(E)-6-(((二甲基胺)亚甲基)胺基)烟酸酯(1g,4.83mmol),回流反应6h。反应完毕后,将反应液冷却至常温,有固体析出,抽滤,滤饼用乙醇洗涤,得到白色固体879mg,收率56%。
步骤C:甲基3-(4-氨基苯甲酰基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸酯的制备
将甲基3-(4-硝基苯甲酰基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸酯(800mg,2.46mmol)加入50ml乙醇中,依次加入甲酸铵(464.9mg,7.38mmol),Pd/C(80mg,10%,w%),70℃下反应6h,直至反应结束。垫硅藻土抽滤,收集滤液,减压浓缩,得淡黄色固体粗品420mg,收率58%,未进行纯化直接用于下一步反应。
步骤D:甲基3-(4-(3-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸酯的制备
将甲基3-(4-氨基苯甲酰基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸酯(100mg,0.338mmol)加入3ml DCM中,依次加入苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(88mg,0.338mmol),DMAP(4.1mg,0.0338mmol),Et3N(5.1mg,0.0588mmol),40℃下反应12h,直至反应结束,旋干溶剂得到粗品。粗品通过柱色谱法分离纯化,洗脱剂为二氯甲烷:乙酸乙酯=4:1,得固体65mg,收率为42%。本步骤中所得固体的核磁共振谱如下:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),9.64(s,1H),9.22(s,1H),8.40(s,1H),7.99(d,J=9.3Hz,1H),7.95–7.85(m,3H),7.64(d,J=8.5Hz,2H),6.51(s,1H),3.92(s,3H),1.27(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ183.02,180.75,164.85,158.58,151.53,148.98,146.08,143.56,132.29,132.13,130.82,128.64,123.96,118.37,118.03,93.00,53.19,32.92,28.81.
实施例11
本实施例提供一种咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物,具体地,该化合物为3-(4-(3-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸,命名为HZ-2-11。
化合物HZ-2-11的合成路线如式(11)所示:
化合物HZ-2-11的合成方法包括以下步骤:
将化合物HZ-2-10:甲基3-(4-(3-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-7-羧酸酯(100mg,0.21mmol)分散到20mL体积比甲醇:H2O:四氢呋喃=2:1:1的混合溶剂中,加热至60℃搅拌反应2h。反应结束后用2N HCl溶液调节pH至3.0,析出白色固体,过滤,水洗固体3次,收集到的固体真空60℃干燥过夜,得固体89mg,收率92%。本步骤中所得固体的核磁共振谱如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),9.82(s,1H),9.52(s,1H),8.41(s,1H),8.04(dd,J=9.3,1.4Hz,1H),7.92(d,J=8.0Hz,3H),7.69(d,J=8.6Hz,2H),6.56(s,1H),1.32(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ183.20,180.79,166.10,158.66,151.73,149.17,146.08,143.68,132.49,132.11,130.83,129.34,124.03,119.98,118.20,117.37,93.01,32.96,28.82.
实施例12
本实施例提供一种咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物,具体地,该化合物为1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(8-氟咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲,命名为HZ-2-12。
化合物HZ-2-12的合成路线如式(12)所示:
化合物HZ-2-12的合成方法包括以下步骤:
步骤A:(E)-N’-(3-氟吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲酰亚胺的制备
将2-氨基-3-氟吡啶(1g,8.928mmol)加入30mL甲醇中,滴加DMF-DMA(2.124g,17.85mmol),滴加完毕,回流反应12h。反应完毕后,旋干甲醇,加入50ml水,并用DCM(20ml×3)萃取水层,将有机层合并并用50ml饱和NaCl洗涤,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,得灰白色固体1.297g,收率为87%。
步骤B:(8-氟咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(4-硝基苯基)甲酮的制备
将2-溴-4-硝基苯乙酮(1.459g,5.98mmol)溶于50ml乙醇中,加入(E)-N’-(3-氟吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲酰亚胺(1g,5.98mmol),回流反应6h。反应完毕后,将反应液冷却至常温,有固体析出,抽滤,滤饼用乙醇洗涤,得到白色固体1.09g,收率64%。
步骤C:(4-氨基苯基)(8-氟咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮的制备
将(8-氟咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(4-硝基苯基)甲酮(800mg,2.80mml)加入50ml乙醇中,依次加入甲酸铵(530.5mg,8.42mmol),Pd/C(80mg,10%,w%),70℃下反应6h,直至反应结束。垫硅藻土抽滤,收集滤液,减压浓缩,得固体粗品421mg,收率59%,未进行纯化直接用于下一步反应。
步骤D:1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(8-氟咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲的制备
将(4-氨基苯基)(8-氟咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮(100mg,0.392mmol)加入3mlDCM中,依次加苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(101.9mg,0.392mmol),DMAP(4.8mg,0.0392mmol),Et3N(5.9mg,0.0588mmol),40℃下反应12h,直至反应结束,旋干溶剂得到粗品。粗品通过柱色谱法分离纯化,洗脱剂为二氯甲烷:乙酸乙酯=4:1,得固体86mg,收率为52%。本步骤中所得固体的核磁共振谱如下:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),9.38(d,J=6.9Hz,1H),9.21(s,1H),8.30(s,1H),7.88(d,J=8.8Hz,2H),7.67–7.62(m,2H),7.62–7.55(m,1H),7.31–7.22(m,1H),6.51(s,1H),1.27(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ183.16,180.83,158.66,151.64,150.85(d,J=250.5Hz),144.36,143.61,140.75(d,J=27.6Hz),132.55,130.86,125.46(d,J=5.1Hz),124.79,118.25,115.22(d,J=6.5Hz),113.08(d,J=15.6Hz),92.98,32.97,28.82.
实施例13
本实施例提供一种咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物,具体地,该化合物为1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(7-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲,命名为HZ-2-13。
化合物HZ-2-13的合成路线如式(13)所示:
化合物HZ-2-13的合成方法包括以下步骤:
步骤A:(E)-N’-(4-乙基吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲酰亚胺的制备
将2-氨基-4-乙基吡啶(1g,8.2mmol)加入30mL甲醇中,滴加DMF-DMA(1.95g,16.4mmol),滴加完毕,回流反应12小时。反应完毕后,旋干甲醇,加入50ml水,并用DCM(20ml×3)萃取水层,将有机层合并并用50ml饱和NaCl洗涤,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,得灰白色固体1.276g,收率为88%。
步骤B:(7-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(4-硝基苯基)甲酮的制备
将2-溴-4-硝基苯乙酮(1378.6mg,5.65mmol)溶于50ml乙醇中,加入(E)-N’-(4-乙基吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲酰亚胺(1g,5.65mmol),回流反应6h。反应完毕后,将反应液冷却至常温,有固体析出,抽滤,滤饼用乙醇洗涤,得到白色固体1050mg,收率63%。
步骤C:(4-氨基苯基)(8-氟咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮的制备
将(7-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(4-硝基苯基)甲酮(800mg,2.71mmol)加入50ml乙醇中,依次加入甲酸铵(512.19mg,8.13mmol),Pd/C(80mg 10%,w%),70℃下反应6h,直至反应结束。垫硅藻土抽滤,收集滤液,减压浓缩,得淡黄色固体粗品416.5mg,收率58%,未进行纯化直接用于下一步反应。本步骤所得淡黄色固体粗品的核磁共振谱如下:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(d,J=7.1Hz,1H),8.14(s,1H),7.66(d,J=8.5Hz,2H),7.58(s,1H),7.11(d,J=7.2Hz,1H),6.63(d,J=8.5Hz,2H),6.03(s,2H),2.72(q,J=7.5Hz,2H),1.22(t,J=7.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.20,153.73,148.71,146.16,143.58,131.72,128.06,126.03,123.22,116.47,114.91,113.28,28.19,14.80.
步骤D:1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(7-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲的制备
将(4-氨基苯基)(7-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮(100mg,0.377mmol)加入3ml DCM中,依次加入苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(98mg,0.377mmol),DMAP(4.6mg,0.0377mmol),Et3N(5.7mg,0.0565mmol),40℃下反应12h,直至反应结束,旋干溶剂得到粗品。粗品通过柱色谱法分离纯化,洗脱剂为二氯甲烷:乙酸乙酯=4:1,得固体73mg,收率为45%。本步骤中所得固体的核磁共振谱如下:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),9.48(d,J=7.1Hz,1H),9.19(s,1H),8.22(s,1H),7.85(d,J=8.6Hz,2H),7.67–7.60(m,3H),7.20(d,J=7.1Hz,1H),6.51(s,1H),2.75(q,J=7.5Hz,2H),1.27(s,8H),1.24(t,J=7.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.63,180.80,158.68,151.66,149.25,147.16,145.30,143.19,133.05,130.60,128.20,123.12,118.21,117.08,115.09,92.98,32.97,28.82,28.24,14.77.
实施例14
本实施例提供一种咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物,具体地,该化合物为1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲,命名为HZ-2-14。
化合物HZ-2-14的合成路线如式(14)所示:
化合物HZ-2-14的合成方法包括以下步骤:
步骤A:(E)-N’-(5-甲基吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲酰亚胺的制备
将2-氨基-5-甲基吡啶(1g,9.25mmol)加入30mL甲醇中,滴加DMF-DMA(2.2g,18.5mmol),滴加完毕,回流反应12小时。反应完毕后,旋干甲醇,加入50ml水,并用DCM(20ml×3)萃取水层,将有机层合并并用50ml饱和NaCl洗涤,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,得灰白色固体1.281g(收率为85%)。
步骤B:(6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(4-硝基苯基)甲酮的制备
将2-溴-4-硝基苯乙酮(1495.7mg,6.13mmol)溶于50ml乙醇中,加入(E)-N’-(5-甲基吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲酰亚胺(1g,6.13mmol),回流反应6h。反应完毕后,将反应液冷却至常温,有固体析出,抽滤,滤饼用乙醇洗涤,得到白色固体1085mg,收率63%。
步骤C:(4-氨基苯基)(6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮的制备
将(6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(4-硝基苯基)甲酮(800mg,2.84mmol)加入50ml乙醇中,依次加入甲酸铵(536.7mg,8.52mmol),Pd/C(80mg 10%,w%),70℃下反应6h,直至反应结束。垫硅藻土抽滤,收集滤液,减压浓缩,得淡黄色固体粗品300mg,收率42%,未进行纯化直接用于下一步反应。本步骤所得淡黄色固体粗品的核磁共振谱如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.17(s,1H),7.72(dd,J=14.3,8.8Hz,3H),7.47(dd,J=9.1,1.4Hz,1H),6.67(d,J=8.6Hz,2H),6.06(s,2H),2.40(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.33,153.78,147.19,143.24,131.98,131.78,126.27,126.03,124.64,123.25,117.09,113.28,18.35.
步骤D:1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲的制备
将(4-氨基苯基)(6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮(100mg.0.398mmol)加入3ml DCM中,依次加入苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(103.4mg,0.398mmol),DMAP(4.8mg,0.0398mmol),Et3N(6mg,0.0565mmol),40℃下反应12h,直至反应结束,旋干溶剂得到粗品。粗品通过柱色谱法分离纯化,洗脱剂为二氯甲烷:乙酸乙酯=4:1,得固体94.6mg,收率为57%。本步骤中所得固体的核磁共振谱如下:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),9.41(s,1H),9.41(s,overlapping,1H),8.20(s,1H),7.84(d,J=6.7Hz,2H),7.76(d,J=9.0Hz,1H),7.63(d,J=6.8Hz,2H),7.52(d,J=9.2Hz,1H),6.51(s,1H),2.39(s,3H),1.27(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.81,180.75,158.69,151.72,147.69,144.88,143.30,133.01,132.78,130.60,126.43,125.35,123.11,118.17,117.16,93.00,32.95,28.81,18.34.
实施例15
本实施例提供一种咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物,具体地,该化合物为1-(4-(6-溴-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)-3-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲,命名为HZ-2-15。
化合物HZ-2-15的合成路线如式(15)所示:
化合物HZ-2-15的合成方法包括以下步骤:
步骤A:(E)-N’-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲酰亚胺的制备
将5-溴-4-甲基吡啶-2-胺(1g,5.4mmol)加入30mL甲醇中,滴加DMF-DMA(1285.2mg,10.8mmol),滴加完毕,回流反应12小时。反应完毕后,旋干甲醇,加入50ml水,并用DCM(20ml×3)萃取水层,将有机层合并并用50ml饱和NaCl洗涤,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,得灰白色固体1.145g,收率为88%。
步骤B:(6-溴-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(4-硝基苯基)甲酮的制备
将2-溴-4-硝基苯乙酮(1010mg,4.14mmol)溶于50ml乙醇中,加入(E)-N’-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲酰亚胺(1g,4.14mmol),回流反应6h。反应完毕后,将反应液冷却至常温,有固体析出,抽滤,滤饼用乙醇洗涤,得到白色固体876mg,收率59%。
步骤C:(4-氨基苯基)(6-溴-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮的制备
将(6-溴-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(4-硝基苯基)甲酮(800mg,2.228mmol)加入50ml乙醇中,依次加入甲酸铵(421mg,6.684mmol),Pd/C(80mg 10%,w%),70℃下反应6h,直至反应结束。垫硅藻土抽滤,收集滤液,减压浓缩,得淡黄色固体粗品426mg,收率58%,未进行纯化直接用于下一步反应。本步骤所得淡黄色固体粗品的核磁共振谱如下:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.21(s,1H),7.85(s,1H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),6.67(d,J=8.4Hz,2H),6.10(s,2H),2.48(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.09,153.98,147.38,143.53,139.33,131.82,128.29,125.55,123.15,117.22,113.30,113.04,22.64.
步骤D:1-(4-(6-溴-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)-3-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲的制备
将(4-氨基苯基)(6-溴-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮(100mg,0.303mmol)加入3ml DCM中,依次加入苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(78.8mg,0.303mmol),DMAP(3.7mg,0.0303mmol),Et3N(4.6mg,0.0454mmol),40℃下反应12h,直至反应结束,旋干溶剂得到粗品。粗品通过柱色谱法分离纯化,洗脱剂为二氯甲烷:乙酸乙酯=4:1,得固体72mg,收率为48%。本步骤中所得固体的核磁共振谱如下:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),9.64(s,1H),9.22(s,1H),8.28(s,1H),7.93–7.80(m,3H),7.65(d,J=8.6Hz,2H),6.55(s,1H),1.31(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6`)δ182.68,180.82,158.66,151.63,147.92,145.19,143.41,140.35,132.57,130.67,128.40,123.02,118.21,117.37,113.60,92.98,32.97,28.82,22.71.
实施例16
本实施例提供一种咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物,具体地,该化合物为1-(4-(6-溴-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)-3-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲,命名为HZ-2-16。
化合物HZ-2-16的合成路线如式(16)所示:
化合物HZ-2-16的合成方法包括以下步骤:
步骤A:苯基(5-甲基异恶唑-3-基)氨基甲酸酯的制备
将3-氨基-5-甲基异恶唑(1g,10mmol),K2CO3(2.07g,15mmol)加入30ml THF中,冰浴下缓慢滴加氯甲酸苯酯(1.872g,12mmol),滴加完毕,室温下反应4h,直至反应结束,旋干溶剂得到粗品。将粗品加入H2O(100ml)+MeOH(10ml)的混合溶液,搅拌30min后,抽滤,滤饼用水洗涤,得白色固体1940mg,收率为89%。
步骤B:1-(4-(7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)-3-(5-甲基异恶唑-3-基)脲的制备
将(4-氨基苯基)(7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮(100mg,0.398mmol)加入3ml DCM中,依次加入苯基(5-甲基异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(86.7mg,0.398mmol),DMAP(4.8mg,0.0398mmol),Et3N(6mg,0.0597mmol),40℃下反应12h,直至反应结束,将反应液冷却至室温,抽滤,滤饼用DCM洗涤,得固体68mg,收率为46%。本步骤中所固体的核磁共振谱如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),9.46(d,J=7.1Hz,1H),9.29(s,1H),8.21(s,1H),7.84(d,J=8.5Hz,2H),7.71–7.57(m,3H),7.15(d,J=6.7Hz,1H),6.55(s,1H),2.44(s,3H),2.35(s,3H).
实施例17
本实施例提供一种咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物,具体地,该化合物为1-(异恶唑-3-基)-3-(4-(7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲,命名为HZ-2-17。
化合物HZ-2-17的合成路线如式(17)所示:
化合物HZ-2-17的合成方法包括以下步骤:
步骤A:苯基异恶唑-3-基氨基甲酸酯的制备
将3-氨基异噁唑(1g,11.9mmol),K2CO3(2.46g,17.85mmol)加入30ml THF中,冰浴下缓慢滴加氯甲酸苯酯(2.227g,14.28mmol),滴加完毕,室温下反应4h,直至反应结束,旋干溶剂得到粗品。将粗品加入H2O(100ml)+MeOH(10ml)的混合溶液,搅拌30min后,抽滤,滤饼用水洗涤,得白色固体2209mg,收率为91%。
步骤B:1-(异恶唑-3-基)-3-(4-(7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲的制备
将(4-氨基苯基)(7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮(100mg,0.398mmol)加入3mlDCM中,依次加入苯基异恶唑-3-基氨基甲酸酯(81.2mg,0.398mmol),DMAP(4.8mg,0.0398mmol),Et3N(6mg,0.0597mmol),40℃下反应12h,直至反应结束,将反应液冷却至室温,抽滤,滤饼用DCM洗涤,得固体62mg,收率为43%。本步骤中所得固体的核磁共振谱如下:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),9.50(s,1H),9.35(s,1H),8.78(s,1H),8.24(s,1H),7.98–7.80(m,2H),7.77–7.56(m,3H),7.18(s,1H),6.89(s,1H),2.51(s,overlapping,3H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.66,160.51,158.42,151.72,149.19,145.31,143.17,141.39,133.10,130.61,127.99,123.11,118.26,118.17,116.46,98.90,21.40.
实施例18
本实施例提供一种咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物,具体地,该化合物为1-(4-(7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲,命名为HZ-2-18。
化合物HZ-2-18的合成路线如式(18)所示:
化合物HZ-2-18的合成方法包括以下步骤:
步骤A:将(4-氨基苯基)(7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮(80mg,0.318mmol)加入3ml DCM中,依次加入1-异氰基-4-(三氟甲氧基)苯(64.5mg,0.318mmol),Et3N(64mg,0.636mmol),常温下反应12h,直至反应结束,旋干溶剂得到粗品。粗品通过柱色谱法分离纯化,洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=30:1,得固体70mg,收率为48%。本步骤中所得固体的核磁共振谱如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(d,J=6.7Hz,1H),9.45–9.25(m,2H),8.24(s,1H),7.87(d,J=7.9Hz,2H),7.72–7.64(m,3H),7.61(d,J=7.8Hz,2H),7.31(d,J=8.0Hz,2H),7.17(d,J=6.5Hz,1H),2.48(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.67,152.80,149.13,145.17,144.02,143.24,141.26,139.31,132.45,131.70,130.58,127.97,123.13,122.20,120.08,118.09,177.99,116.43,21.39.
实施例19
本实施例提供一种咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物,具体地,该化合物为1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲,命名为HZ-2-19。
化合物HZ-2-19的合成路线如式(19)所示:
化合物HZ-2-19的合成方法包括以下步骤:
步骤A:将(4-氨基苯基)(7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮(80mg,0.318mmol)加入3ml DCM中,依次加入1-氯-4-异氰基-2-(三氟甲基)苯(70mg,0.318mmol),Et3N(64mg,0.636mmol),常温下反应12h,直至反应结束,旋干溶剂得到粗品。粗品通过柱色谱法分离纯化,洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=30:1,得固体66mg,收率为44%。本步骤中所得固体的核磁共振谱如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55–9.33(m,2H),8.20(s,1H),8.11(s,1H),7.83(d,J=8.5Hz,2H),7.65(d,J=7.7Hz,4H),7.59(d,J=8.7Hz,1H),7.14(d,J=7.1Hz,1H),2.44(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.65,152.72,149.14,145.21,143.63,141.29,139.62,132.76,132.47,130.54,127.96,127.20(d,J=30.4Hz),123.70,123.27(d,J=272.8Hz),123.11,118.25,118.09,117.44,116.43,113.27,21.38.
实施例20
本实施例提供一种咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物,具体地,该化合物为1-(3,5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲,命名为HZ-2-20。
化合物HZ-2-20的合成路线如式(20)所示:
化合物HZ-2-20的合成方法包括以下步骤:
步骤A:将(4-氨基苯基)(7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮(80mg,0.318mmol)加入3ml DCM中,依次加入1-异氰基-3,5-二(三氟甲基)苯(81mg,0.318mmol),Et3N(64mg,0.636mmol),常温下反应12h,直至反应结束,旋干溶剂得到粗品。粗品通过柱色谱法分离纯化,洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=30:1,得固体84mg,收率为52%。本步骤中所得固体的核磁共振谱如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,2H),9.46(d,J=6.9Hz,1H),8.20(s,1H),8.13(s,2H),7.85(d,J=8.3Hz,2H),7.70–7.60(m,4H),7.14(d,J=6.9Hz,1H),2.44(s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.66,152.74,149.17,145.26,143.38,142.09,141.34,132.99,131.21(dd,J=65.4,32.6Hz),130.53,127.98,123.77(d,J=272.6Hz),123.11,118.48,118.13,116.44,21.38.
实施例21
本实施例提供一种咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物,具体地,该化合物为1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(羟基(咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯基)脲,命名为HZ-2-21。
化合物HZ-2-21的合成路线如式(21)所示:
化合物HZ-2-21的合成方法包括以下步骤:
步骤A:咪唑[1,2-a]吡啶-3-基(4-硝基苯基)甲醇的制备
将咪唑[1,2-a]吡啶-3-基(4-硝基苯基)甲酮(1g,3.745mmol)加入30ml甲醇中,并加入NaBH4(256mg,6.741mmol),室温下反应2h,直至反应结束,旋干溶剂,有固体析出,加入50ml H2O,抽滤,洗涤,干燥滤饼,得固体856mg,收率为85%。本步骤中所得固体的核磁共振谱如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J=6.9Hz,1H),8.23(d,J=8.7Hz,2H),7.73(d,J=8.7Hz,2H),7.56(d,J=9.1Hz,1H),7.24(dd,J=8.5,7.3Hz,1H),7.16(s,1H),6.91(t,J=6.8Hz,1H),6.50(d,J=5.2Hz,1H),6.35(d,J=5.2Hz,1H).
步骤B:(4-氨基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基甲醇的制备
将咪唑[1,2-a]吡啶-3-基(4-硝基苯基)甲醇(800mg,2.97mmol)加入50ml乙醇中,依次加入甲酸铵(561mg,8.91mmol),Pd/C(80mg 10%,w%),70℃下反应6h,直至反应结束。垫硅藻土抽滤,收集滤液,减压浓缩,得淡黄色固体粗品575mg,收率81%,未进行纯化直接用于下一步反应。
步骤C:1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(羟基(咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯基)脲的制备
将(4-氨基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基甲醇(100mg,0.418mmol)加入3ml DCM中,依次加入苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(108mg,0.418mmol),DMAP(5.1mg,0.0418mmol),Et3N(6.3mg,0.0627mmol),40℃下反应12h,直至反应结束,旋干溶剂得到粗品。粗品通过柱色谱法分离纯化,洗脱剂为二氯甲烷:乙酸乙酯=4:1,得固体71mg,收率为42%。本步骤中所得固体的核磁共振谱如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.05(s,1H),8.33(d,J=6.9Hz,1H),7.56(d,J=9.0Hz,1H),7.46(d,J=8.5Hz,2H),7.38(d,J=8.5Hz,2H),7.29–7.21(m,1H),7.18(s,1H),6.90(t,J=6.7Hz,1H),6.51(s,1H),6.13(s,2H),1.29(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ180.61,158.84,151.88,145.67,138.61,136.33,132.17,127.73,127.36,125.94,124.73,118.68,117.57,112.25,92.92,66.14,32.94,28.83.
实施例22
本实施例提供一种咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物,具体地,该化合物为1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(咪唑[1,2-a]吡啶-3-基甲基)苯基)脲,命名为HZ-2-22。
化合物HZ-2-22的合成路线如式(22)所示:
化合物HZ-2-22的合成方法包括以下步骤:
步骤A:咪唑[1,2-a]吡啶-3-基(4-硝基苯基)甲醇的制备
将咪唑[1,2-a]吡啶-3-基(4-硝基苯基)甲酮(1g,3.745mmol)加入30ml甲醇中,并加入NaBH4(256mg,6.741mmol),室温下反应2h,直至反应结束,旋干溶剂,有固体析出,加入50ml H2O,抽滤,洗涤,干燥滤饼,得固体856mg,收率为85%。本步骤中所得固体的核磁共振谱如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J=6.9Hz,1H),8.23(d,J=8.7Hz,2H),7.73(d,J=8.7Hz,2H),7.56(d,J=9.1Hz,1H),7.24(dd,J=8.5,7.3Hz,1H),7.16(s,1H),6.91(t,J=6.8Hz,1H),6.50(d,J=5.2Hz,1H),6.35(d,J=5.2Hz,1H).
步骤B:3-(4-硝基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶的制备
将咪唑[1,2-a]吡啶-3-基(4-硝基苯基)甲醇(600mg,2.23mmol)和三乙基硅烷(776mg,6.69mmol)溶解在30ml乙腈中,并冷却至0℃。加入三氟化硼***(1583mg,11.15mmol),并将反应加热到60℃反应2h。TLC检测,反应完成后,将反应液缓慢倒入饱和碳酸氢钠的冰水中淬灭。水相用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,过滤并真空减压蒸馏除去溶剂。粗品通过柱色谱法分离纯化,洗脱剂为二氯甲烷:乙酸乙酯=2:1,得固体428mg,收率为76%
步骤C:4-(咪唑[1,2-a]吡啶-3-基甲基)苯胺的制备
将3-(4-硝基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(400mg,1.58mmol)加入50ml乙醇中,依次加入甲酸铵(298mg,4.74mmol),Pd/C(40mg 10%,w%),70℃下反应6h,直至反应结束。垫硅藻土抽滤,收集滤液,减压浓缩,得淡黄色固体粗品250mg,收率71%,未进行纯化直接用于下一步反应。
步骤D:1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(咪唑[1,2-a]吡啶-3-基甲基)苯基)脲的制备
将4-(咪唑[1,2-a]吡啶-3-基甲基)苯胺(100mg,0.448mmol)加入3ml DCM中,依次加入苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(116mg,0.448mmol),DMAP(5.4mg,0.0448mmol),Et3N(6.7mg,0.0672mmol),40℃下反应12h,直至反应结束,旋干溶剂得到粗品。粗品通过柱色谱法分离纯化,洗脱剂为二氯甲烷:乙酸乙酯=4:1,得固体88mg,收率为51%。本步骤中所得固体的核磁共振谱如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),8.74(s,1H),8.15(d,J=6.8Hz,1H),7.53(d,J=9.1Hz,1H),7.39(s,1H),7.35(d,J=8.6Hz,2H),7.20–7.13(m,3H),6.84(t,J=6.8Hz,1H),6.45(d,J=1.5Hz,1H),4.21(s,2H),1.25(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ180.59,158.81,151.75,145.07,137.79,132.20,132.12,131.91,129.26,124.58,123.99,123.87,119.18,117.50,112.24,92.80,32.89,28.74.
实施例23
本实施例提供一种咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物,具体地,该化合物为1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯基)脲,命名为HZ-2-23。
化合物HZ-2-23的合成路线如式(23)所示:
化合物HZ-2-23的合成方法包括以下步骤:
步骤A:将(7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(4-硝基苯基)甲酮(1g,3.558mmol)加入30ml甲醇中,并加入NaBH4(243mg,6.4mmol),室温下反应2h,直至反应结束,旋干溶剂,有固体析出,加入50ml H2O,抽滤,洗涤,干燥滤饼,得固体825mg,收率为82%。
步骤B:7-甲基-3-(4-硝基苄基)咪唑[1,2-a]吡啶的制备
将(7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(4-硝基苯基)甲醇(600mg,2.12mmol)和三乙基硅烷(737mg,6.36mmol)溶解在30ml乙腈中,并冷却至0℃。加入三氟化硼***(1505mg,10.6mmol),并将反应加热到60℃反应2h。TLC检测,反应完成后,将反应液缓慢倒入饱和碳酸氢钠的冰水中淬灭。水相用乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,饱和食盐水洗涤2次,无水硫酸钠干燥,过滤并真空减压蒸馏除去溶剂。粗品通过柱色谱法分离纯化,洗脱剂为二氯甲烷:乙酸乙酯=2:1,得固体418mg,收率为74%。本步骤中所得固体的核磁共振谱如下:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J=7.0Hz,1H),8.17(d,J=8.4Hz,2H),7.65(s,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.24(d,J=6.9Hz,1H),4.53(s,2H),2.47(s,overlapping,3H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ147.09,144.65,143.77,130.34,130.27,125.90,124.37,124.26,124.07,118.92,112.48,28.52,21.48.
步骤C:4-((7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯胺的制备
将7-甲基-3-(4-硝基苄基)咪唑[1,2-a]吡啶(400mg,1.49mmol)加入50ml乙醇中,依次加入甲酸铵(281mg,4.47mmol),Pd/C(40mg,10%,w%),70℃下反应6h,直至反应结束。垫硅藻土抽滤,收集滤液,减压浓缩,得淡黄色固体粗品240mg,收率68%,未进行纯化直接用于下一步反应。
步骤D:1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯基)脲的制备
将4-((7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯胺(100mg,0.421mmol)加入3mlDCM中,依次加入苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(109mg,0.421mmol),DMAP(5mg,0.0421mmol),Et3N(6mg,0.063mmol),40℃下反应12h,直至反应结束,旋干溶剂得到粗品。粗品通过柱色谱法分离纯化,洗脱剂为二氯甲烷:乙酸乙酯=4:1,得固体80mg,收率为47%。本步骤中所得固体的核磁共振谱如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),8.74(s,1H),8.01(d,J=6.9Hz,1H),7.34(d,J=8.5Hz,2H),7.29(s,2H),7.13(d,J=8.6Hz,2H),6.68(d,J=7.0Hz,1H),6.45(s,1H),4.17(s,2H),2.29(s,3H),1.25(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ180.65,158.85,151.79,145.48,137.77,134.47,132.13,131.71,129.23,123.87,123.26,119.24,115.77,114.78,92.88,32.92,28.88,28.80,21.12.
实施例24
本实施例提供一种咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物,具体地,该化合物为1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(2-氟-4-(咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲,命名为HZ-2-24。
化合物HZ-2-24的合成路线如式(24)所示:
化合物HZ-2-24的合成方法包括以下步骤:
步骤A:(3,4-二氟苯基)(咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮的制备
取2-氨基吡啶(282mg,3mmol),3,4-二氟苯乙酮(562mg,3.6mmol),K2S2O8(2.43g,9mmol),NaOAc(492mg,6mmol)分散到10ml DMSO中,加热到110℃反应12小时。反应结束后用水稀释,二氯甲烷萃取,分离有机相并用饱和食盐水洗涤3次,有机相用无水硫酸钠干燥,浓缩,粗品柱层析获得化合物(3,4-二氟苯基)(咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮纯品300mg,收率39%。
步骤B:(4-胺基-3-氟苯基)(咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮的制备
取(3,4-二氟苯基)(咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮纯品300mg,分散到10ml氨水中,160℃封管反应24小时,冷却至室温,析出固体,过滤固体并用水洗涤即为(4-胺基-3-氟苯基)(咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮,收率100%,未进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤C:1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(2-氟-4-(咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲(HZ-2-24)的制备
将(4-胺基-3-氟苯基)(咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮(100mg,0.39mmol)加入到3ml DCM中,依次加入苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(109mg,0.421mmol),DMAP(5mg,0.0421mmol),Et3N(6mg,0.063mmol),40℃下反应12h,直至反应结束,旋干溶剂得到粗品。粗品通过柱色谱法分离纯化,洗脱剂为二氯甲烷:乙酸乙酯=4:1,得固体50mg,收率为30%。本步骤中所固体的核磁共振谱如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.63(d,J=6.9Hz,1H),9.31(s,1H),8.44(t,J=8.1Hz,1H),8.19(s,1H),7.76(t,J=10.9Hz,1H),7.65(dd,J=18.9,9.9Hz,2H),7.59–7.43(m,2H),7.14(t,J=6.9Hz,1H),6.35(s,1H),1.31(s,9H).
实施例25
本实施例提供一种咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物,具体地,该化合物为1-(4-(7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲,命名为HZ-2-25。
化合物HZ-2-25的合成路线如式(25)所示:
化合物HZ-2-25的合成方法包括以下步骤:
步骤A:将(4-氨基苯基)(7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮(80mg,0.318mmol)加入3ml DCM中,依次加入1-isocyanato-4-(trifluoromethyl)benzene(60mg,0.318mmol),Et3N(64mg,0.636mmol),常温下反应12h,直至反应结束,旋干溶剂得到粗品。粗品通过柱色谱法分离纯化,洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=30:1,得固体53mg,收率为38%。本步骤中所得固体的核磁共振谱如下:1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.50(d,J=6.8Hz,1H),9.24(s,2H),8.24(d,J=2.1Hz,1H),7.88(d,J=6.7Hz,2H),7.75–7.61(m,7H),7.16(d,J=6.9Hz,1H),2.47(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ182.65,152.52,149.15,145.22,143.62,141.31,132.76,130.59,127.97,126.59(d,J=3.5Hz),124.99(d,J=270.8Hz),123.11,122.55(d,J=32.3Hz),118.54,118.12,116.43,21.38.
实施例26
本实施例提供一种咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物,具体地,该化合物为1-(4-氟苯基)-3-(4-(7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲,命名为HZ-2-26。
化合物HZ-2-26的合成路线如式(26)所示:
化合物HZ-2-26的合成方法包括以下步骤:
步骤A:将(4-氨基苯基)(7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮(80mg,0.318mmol)加入3ml DCM中,依次加入1-fluoro-4-isocyanatobenzene(43.5mg,0.318mmol),Et3N(64mg,0.636mmol),常温下反应12h,直至反应结束,旋干溶剂得到粗品。粗品通过柱色谱法分离纯化,洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=30:1,得固体43mg,收率为35%。本步骤中所得固体的核磁共振谱如下:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.48(d,J=7.0Hz,1H),9.11(s,1H),8.85(s,1H),8.24(s,1H),7.86(d,J=8.6Hz,1H),7.65(d,J=8.5Hz,1H),7.54–7.46(m,1H),7.15(t,J=8.6Hz,1H),2.46(s,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ182.66,158.00(d,J=238.5Hz),152.81,149.12,145.15,144.04,141.26,136.17(d,J=2.3Hz),132.39,130.60,127.96,123.12,120.73,120.65,118.08,117.89,116.43,115.92,115.70,21.39.
实施例27
本实施例提供一种咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物,具体地,该化合物为1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(7-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲,命名为HZ-2-27。
化合物HZ-2-27的合成路线如式(27)所示:
化合物HZ-2-27的合成方法包括以下步骤:
步骤A:(7-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(4-硝基苯基)甲酮的制备
将(6-溴-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(4-硝基苯基)甲酮(500mg,1.39mmol)加入30ml1,4-二氧六环和6ml H2O的混合溶剂中,依次加入1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(347mg,1.67mmol),磷酸钾(589mg,2.78mmol),四(三苯基膦)钯(80mg,0.0695mmol),置换N2,于90℃下反应过夜,直至反应结束。旋干溶剂,加入50ml水,并用DCM(20ml×3)萃取水层,将有机层合并并用50ml饱和NaCl洗涤,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,得到粗品。粗品通过柱色谱法分离纯化,洗脱剂为二氯甲烷:乙酸乙酯=1:1,得淡黄色固体341mg,收率为68%。
步骤B:(4-氨基苯基)(7-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮的制备
将(7-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(4-硝基苯基)甲酮(300mg,0.831mmol)加入50ml乙醇中,依次加入甲酸铵(157mg,2.493mmol),Pd/C(30mg10%,w%),70℃下反应6h,直至反应结束。垫硅藻土抽滤,收集滤液,减压浓缩,得淡黄色固体粗品242mg,收率88%,未进行纯化直接用于下一步反应。
步骤C:1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(7-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲(HZ-2-27)的制备
将(4-氨基苯基)(7-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮(100mg,0.302mmol)加入3ml CHCl3中,依次加入苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(78.5mg,0.302mmol),DMAP(3.7mg,0.0302mmol),Et3N(4.6mg,0.0453mmol),60℃下反应12h,直至反应结束,旋干溶剂得到粗品。粗品通过柱色谱法分离纯化,洗脱剂为二氯甲烷:乙酸乙酯=1:1,得白色固体48mg,收率为32%。本步骤中所得白色固体的核磁共振谱如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),9.48(s,1H),9.18(s,1H),8.22(s,1H),8.07(s,1H),7.83(d,J=8.6Hz,2H),7.76(s,1H),7.71(s,1H),7.61(d,J=8.7Hz,2H),6.51(s,1H),3.90(s,3H),2.45(s,3H),1.27(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.43,180.74,158.61,151.57,147.93,145.28,143.10,140.14,138.66,132.92,130.68,130.50,125.82,122.91,122.55,118.10,117.06,116.79,92.92,32.92,28.76,21.44.
实施例28
本实施例提供一种咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物,具体地,该化合物为1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(7-甲基-6-(吡啶-3-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲,命名为HZ-2-28。
化合物HZ-2-28的合成路线如式(28)所示:
化合物HZ-2-28的合成方法包括以下步骤:
步骤A:(7-甲基-6-(吡啶-3-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(4-硝基苯基)甲酮的制备
将(6-溴-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(4-硝基苯基)甲酮(500mg,1.39mmol)加入30ml1,4-二氧六环和6ml H2O的混合溶剂中,依次加入3-吡啶硼酸(204mg,1.67mmol),磷酸钾(589mg,2.78mmol),四(三苯基膦)钯(80mg,0.0695mmol),置换N2,于90℃下反应过夜,直至反应结束。旋干溶剂,加入50ml水,并用DCM(20ml×3)萃取水层,将有机层合并并用50ml饱和NaCl洗涤,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,得到粗品。粗品通过柱色谱法分离纯化,洗脱剂为二氯甲烷:乙酸乙酯=1:1,得黄色固体373mg,收率为75%。
步骤B:(4-氨基苯基)(7-甲基-6--(吡啶-3-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮的制备
将(7-甲基-6-(吡啶-3-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(4-硝基苯基)甲酮(300mg,0.837mmol)加入50ml乙醇中,依次加入甲酸铵(158mg,2.511mmol),Pd/C(30mg 10%,w%),70℃下反应6h,直至反应结束。垫硅藻土抽滤,收集滤液,减压浓缩,得淡黄色固体粗品216mg,收率79%,未进行纯化直接用于下一步反应。
步骤C:1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(7-甲基-6-(吡啶-3-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲的制备
将(4-氨基苯基)(7-甲基-6--(吡啶-3-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮(100mg,0.304mmol)加入3ml CHCl3中,依次加入苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(79mg,0.304mmol),DMAP(3.7mg,0.0304mmol),Et3N(4.6mg,0.0456mmol),60℃下反应12h,直至反应结束,旋干溶剂得到粗品。粗品通过柱色谱法分离纯化,洗脱剂为二氯甲烷:乙酸乙酯=1:1,得白色固体70mg,收率为47%。本步骤中所得白色固体的核磁共振谱如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),9.40(s,1H),9.21(s,1H),8.73–8.61(m,2H),8.27(s,1H),7.95(d,J=7.7Hz,1H),7.82(d,J=7.5Hz,3H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.56–7.49(m,1H),6.50(s,1H),2.31(s,3H),1.26(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.57,180.75,158.59,151.56,150.04,149.65,148.34,145.47,143.22,139.93,137.57,132.87,132.73,130.55,127.67,127.40,123.97,123.12,118.11,117.23,92.92,32.92,28.75,20.78.
实施例29
本实施例提供一种咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物,具体地,该化合物为1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(7-甲基-6-(喹啉-3-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲,命名为HZ-2-29。
化合物HZ-2-29的合成路线如式(29)所示:
化合物HZ-2-29的合成方法包括以下步骤:
步骤A:(7-甲基-6-(喹啉-3-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(4-硝基苯基)甲酮的制备
将(6-溴-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(4-硝基苯基)甲酮(500mg,1.39mmol)加入30ml1,4-二氧六环和6ml H2O的混合溶剂中,依次加入3-喹啉硼酸频哪醇酯(425mg,1.67mmol),磷酸钾(589mg,2.78mmol),四(三苯基膦)钯(80mg,0.0695mmol),置换N2,于90℃下反应过夜,直至反应结束。旋干溶剂,加入50ml水,并用DCM(20ml×3)萃取水层,将有机层合并并用50ml饱和NaCl洗涤,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,得到粗品。粗品通过柱色谱法分离纯化,洗脱剂为二氯甲烷:乙酸乙酯=1:1,得黄色固体425mg,收率为75%。
步骤B:(4-氨基苯基)(7-甲基-6--(喹啉-3-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮的制备
将(7-甲基-6-(喹啉-3-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(4-硝基苯基)甲酮(300mg,0.735mmol)加入50ml乙醇中,依次加入甲酸铵(139mg,2.2mmol),Pd/C(30mg 10%,w%),70℃下反应6h,直至反应结束。垫硅藻土抽滤,收集滤液,减压浓缩,得淡黄色固体粗品233mg,收率84%,未进行纯化直接用于下一步反应。
步骤C:1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(7-甲基-6-(喹啉-3-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲
将(4-氨基苯基)(7-甲基-6--(喹啉-3-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮(100mg,0.264mmol)加入3ml CHCl3中,依次加入苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(69mg,0.264mmol),DMAP(3.2mg,0.0264mmol),Et3N(4mg,0.0396mmol),60℃下反应12h,直至反应结束,旋干溶剂得到粗品。粗品通过柱色谱法分离纯化,洗脱剂为二氯甲烷:乙酸乙酯=1:1,得白色固体92mg,收率为64%。本步骤中所得白色固体的核磁共振谱如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),9.53(s,1H),9.19(s,1H),9.02(d,J=1.9Hz,1H),8.53(s,1H),8.30(s,1H),8.08(dd,J=12.4,8.3Hz,2H),7.84(dd,J=20.7,12.1Hz,4H),7.67(t,J=7.5Hz,1H),7.62(d,J=8.6Hz,2H),6.51(s,1H),2.39(s,3H),1.26(s,9H).
实施例30
本实施例提供一种咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物,具体地,该化合物为1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(7-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲,命名为HZ-2-30。
化合物HZ-2-30的合成路线如式(30)所示:
化合物HZ-2-30的合成方法包括以下步骤:
步骤A:(7-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(4-硝基苯基)甲酮的制备
将(6-溴-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(4-硝基苯基)甲酮(500mg,1.39mmol)加入30ml 1,4-二氧六环和6ml H2O的混合溶剂中,依次加入1-甲基吲哚-5-硼酸频哪醇酯(429mg,1.67mmol),磷酸钾(589mg,2.78mmol),四(三苯基膦)钯(80mg,0.0695mmol),置换N2,于90℃下反应过夜,直至反应结束。旋干溶剂,加入50ml水,并用DCM(20ml×3)萃取水层,将有机层合并并用50ml饱和NaCl洗涤,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,得到粗品。粗品通过柱色谱法分离纯化,洗脱剂为二氯甲烷:乙酸乙酯=1:1,得黄色固体387mg,收率为68%。
步骤B:(4-氨基苯基)(7-甲基-6--(1-甲基-1H-吲哚-5-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮的制备
将(7-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(4-硝基苯基)甲酮(300mg,0.731mmol)加入50ml乙醇中,依次加入甲酸铵(138mg,2.2mmol),Pd/C(30mg10%,w%),70℃下反应6h,直至反应结束。垫硅藻土抽滤,收集滤液,减压浓缩,得淡黄色固体粗品248mg,收率83%,未进行纯化直接用于下一步反应。
步骤C:1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(7-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羰基)苯基)脲的制备
将(4-氨基苯基)(7-甲基-6--(1-甲基-1H-吲哚-5-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮(100mg,0.263mmol)加入3ml CHCl3中,依次加入苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(68mg,0.263mmol),DMAP(3.2mg,0.0263mmol),Et3N(4mg,0.0394mmol),60℃下反应12h,直至反应结束,旋干溶剂得到粗品。粗品通过柱色谱法分离纯化,洗脱剂为二氯甲烷:乙酸乙酯=1:1,得白色固体67mg,收率为47%。本步骤中所得白色固体的核磁共振谱如下:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),9.42(s,1H),9.18(s,1H),8.25(s,1H),7.84(d,J=8.1Hz,2H),7.80(s,1H),7.62(d,J=10.1Hz,3H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),6.52(s,1H),6.47(s,1H),3.83(s,3H),2.34(s,3H),1.27(s,9H).
实施例31
本实施例提供一种咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物,具体地,该化合物为3-(4-(3-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲基)苯酰基)-N-(2,2,2-三氟乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-7-羰酰胺,命名为HZ-2-31。
化合物HZ-2-31的合成路线如式(31)所示:
化合物HZ-2-31的合成方法包括以下步骤:
步骤A:3-(4-(3-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-7-羧酸的制备
将甲基3-(4-(3-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-7-羧酸酯(1g,2.169mmol)加入30ml乙醇和15ml H2O的混合溶剂中,再加入氢氧化锂一水合物(723mg,2.325mmol),70℃下反应4h,直至反应结束。加水稀释,用盐酸2N调节ph至4-5,析出固体,抽滤,滤饼用水洗涤,干燥,得黄色固体粗品921mg,收率95%,未进行纯化直接用于下一步反应。
步骤B:3-(4-(3-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲基)苯酰基)-N-(2,2,2-三氟乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-7-羰酰胺(HZ-2-31)的制备
将3-(4-(3-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-7-羧酸(396mg,0.885mmol)溶于3ml DMF中,并依次加入DIPEA(286mg,2.214mmol),HATU(420mg,1.1mmol),在室温下搅拌30min,再加入2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(100mg,0.738mmol)继续反应4h,直至反应结束。向反应液加入20ml饱和氯化铵,并用二氯甲烷(20ml×3)萃取,合并有机层。有机层用饱和NaCl洗涤,无水Na2SO4干燥,减压浓缩得到粗品。通过柱色谱法纯化粗品,用二氯甲烷:乙酸乙酯=2:1作为洗脱液,得白色固体产物70mg,收率为18%。本步骤中所得白色固体的核磁共振谱如下:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),9.60(d,J=7.2Hz,1H),9.51(t,J=6.2Hz,1H),9.22(s,1H),8.40(s,2H),7.89(d,J=8.7Hz,2H),7.72–7.60(m,3H),6.52(s,1H),4.21–4.09(m,2H),1.27(s,9H).
实施例32
本实施例提供一种咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物,具体地,该化合物为3-(4-(3-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲基)苯酰基)-N-(2,2-二氟乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-7-羰酰胺,命名为HZ-2-32。
化合物HZ-2-32的合成路线如式(32)所示:
化合物HZ-2-32的合成方法包括以下步骤:
将3-(4-(3-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-7-羧酸(662mg,1.48mmol)溶于3ml DMF中,并依次加入DIPEA(477mg,3.702mmol),HATU(703mg,1.85mmol),在室温下搅拌30min,再加入2,2-二氟乙胺(100mg,1.234mmol)继续反应4h,直至反应结束。向反应液加入20ml饱和氯化铵,并用二氯甲烷(20ml×3)萃取,合并有机层。有机层用饱和NaCl洗涤,无水Na2SO4干燥,减压浓缩得到粗品。通过柱色谱法纯化粗品,用二氯甲烷:乙酸乙酯=2:1作为洗脱液,得白色固体产物100mg,收率为16%。本步骤中所得白色固体的核磁共振谱如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),9.60(d,J=7.1Hz,1H),9.27(s,1H),9.22(s,1H),8.38(d,J=5.5Hz,2H),7.89(d,J=8.0Hz,2H),7.73–7.60(m,3H),6.52(s,1H),6.16(t,J=55.7Hz,2H),3.72(t,J=15.6Hz,2H),1.27(s,9H).
实验例
1、化合物的体外蛋白活性测定
化合物用DMSO溶解浓度为1mM的母液,采用Lantha screen Assay体外筛选化合物对激酶的抑制活性,并以Giltertinib作为参照化合物,对化合物进行检测。
1.1制备1X激酶缓冲液
1X激酶缓冲液
50mM HEPES,pH7.5
10mM MgCl2
4mM DTT
0.01%Tween-20
0.01%BSA
1.2配制化合物
用100%DMSO将化合物稀释至反应中最终所需最高浓度的100倍。对于在1μM测试的化合物,则在该步骤中制备100μM的化合物DMSO溶液。将所有配制好化合物转移到96孔储存板上的一个孔中,转移10μL至在下一个90μL的100%DMSO孔中,依次稀释化合物,以此类推,共5个浓度。向同一个96孔板中的两个空孔中添加100μL的100%DMSO,用于无化合物对照和无酶对照。将孔板标记为源孔板。将40μL化合物从源板转移到新的384孔回声板作为中间板。将每个孔的200nl从384孔回声板转移到384孔检测板上,一式两份。例如,384孔回声板的A1被转移到384孔检测板的A1和A2。384孔回声板的A2被转移到384孔检测板的A3和A4,以此类推。
1.3激酶反应
准备2X的激酶溶液
准备FLT3-ITD在1X激酶缓冲液中的溶液,其浓度为检测中每种试剂最终浓度的2倍。在检测板的每个孔中加入10μL激酶溶液,除了不含酶的对照孔(加入5μL用1X激酶缓冲液代替),摇动平板。在室温下孵育10分钟。
准备好2X的底物溶液
在1X激酶反应缓冲液中制备含Fluorescein-Poly GT和ATP的底物溶液,其浓度为测定中所需要的每种试剂最终浓度的2倍,向检测板的每个孔中加入10μL底物溶液,开始反应。
激酶反应
盖上检测板,在室温下孵化60分钟。
1.4激酶检测
在抗体稀释缓冲液中制备终浓度2倍的检测溶液。向检测板的每个孔中添加20μL检测溶液,以停止反应。用离心机简单混合,并在室温下孵育60分钟,然后读取荧光。
1.5数据读取
在Envision上收集数据,激发波长为340nm,发射波长为520nm和495nm。
1.6曲线拟合
从Envision中复制RFU的值。计算RFU 520nm/RFU 495nm的比值将比率值转换为百分比抑制值。
抑制百分比=(max-样本比率)/(max-min)*100。
"min"是指无酶对照组的比率,"max"是指DMSO对照组的比率。数据在MS Excel中显示,曲线由XLFit excel插件5.4.0.8版拟合。
IC50计算公式为:Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope
计算结果如表1所示。
表1化合物对FLT3-ITD、FLT3(D835Y)和RET激酶抑制作用
/>
2、化合物的细胞增殖活性测定
将适量对数生长期的细胞悬液均匀接种于96孔板中,培养箱中预培养24h(在37C,5%CO2的条件下)。化合物用DMSO溶解,配置浓度为10mM的母液,用培养基稀释,向培养板中加入不同浓度的化合物,继续培养24h(在37C,5%CO2的条件下)。每孔加入10μLCCK8溶液(注意不要再孔中生成气泡,它们会影响OD值的读数),置于培养箱内孵育3-4h,用酶标仪测定450nm处的OD值。计算化合物抑制率,计算公式:细胞存活率=[(As-Ab)/(Ac-Ab)]×100%;抑制率=[(Ac-As)/(Ac-Ab)]*100%。As:实验孔吸光度(含细胞、培养基、CCK-8溶液和药物溶液);Ac:对照孔吸光度(含细胞、培养基、CCK-8溶液,不含药物);Ab:空白孔吸光度(含培养基、CCK-8溶液,不含细胞、药物)。通过Graphpad Prism软件计算出每个化合物的IC50值,计算结果如表2所示。
表2化合物对不同细胞的增殖抑制活性
表2中的“ND”指未测试。
由表1和表2可知,本发明的化合物中,绝大部分化合物对FLT3-ITD具有nM级抑制作用。同时,化合物对RET激酶亦有较好的抑制率。化合物对FLT3(D835Y)激酶抑制活性一般,说明本发明所发现的先导化合物具有较好的靶向选择性。细胞活性测试结果表明,本发明所列化合物对携带FLT3突变的MV4-11细胞具有较好的抗增殖作用,而对其他非FLT 3突变的细胞系无作用,表明了这些化合物是高选择性的FLT3-ITD抑制剂。
3、激酶谱测定
本次实验利用ADP-Glo、HTRF和Lance方法检测了HZ-2-3对30种激酶的作用效果,化合物检测浓度为20μM,n=2;30种酶阳性化合物为Staurosporine,检测浓度为10μM,n=2。检测结果如表3所示。
表3化合物HZ-2-3对各种激酶的抑制作用
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表3中显示30种激酶对化合物HZ-2-3有不同的作用效果,其中,HZ-2-3对PDGFRα,AXL,FLT3-ITD-W51,RET,FGFR3具有较好的抑制作用。
综上所述,本发明的化合物对FLT3蛋白具有高抑制活性,能够用于预防或者治疗可通过抑制FLT3激酶进行调节的疾病,例如急性髓系白血病,骨髓纤维化,炎症疾病等。
以上的仅是本发明的实施例,该发明不限于此实施案例涉及的领域,方案中公知的具体结构及特性等常识在此未作过多描述,所属领域普通技术人员知晓申请日或者优先权日之前发明所属技术领域所有的普通技术知识,能够获知该领域中所有的现有技术,并且具有应用该日期之前常规实验手段的能力,所属领域普通技术人员可以在本申请给出的启示下,结合自身能力完善并实施本方案,一些典型的公知结构或者公知方法不应当成为所属领域普通技术人员实施本申请的障碍。应当指出,对于本领域的技术人员来说,在不脱离本发明结构的前提下,还可以作出若干变形和改进,这些也应该视为本发明的保护范围,这些都不会影响本发明实施的效果和本发明的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准,说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。
Claims (10)
1.一种具有如式(Ⅰ)所示结构的咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体:
式(Ⅰ)中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立地为氢、卤素、三氟甲基、羟基、氰基、硝基、氨基、羟甲基、三氟甲氧基、羧基、巯基、C1-C12直链或支链的烷基、C2-C12直链或支链的不饱和烃基、C3-C12环烃基、C3-C12杂环基、-SOR9、-SO2R9、-COR9、-COOR9、-CONR9R10、-SO2NR9R10、-OCOR9、-NR9R10、-OR9、-SR9、-SCOR9、-N(R9)COR10、-POR9R10、-PR9R10;
R9和R10各自独立地氢、甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、羟甲基、巯基、C2-C12直链或支链的烷基、C2-C12直链或支链的取代烷基、C2-C12直链或支链的不饱和烃基、C3-C12环烃基、C3-C12杂环基;
X和Y各自独立地为O、NH、N、S、CH=CH、CH;
Z为CH2、NH、O和C=O中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物,其特征在于:所述咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物为下述化合物中的一种:
3.根据权利要求1所述的咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:所述的药学上可接受的盐为无机盐或有机盐,所述无机盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐;所述有机盐为甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、对甲苯磺酸盐、抗坏血酸盐。
4.一种药物组合物,其特征在于:所述药物组合物包含如权利要求1-3中任一项所述的咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于:所述药物组合物所制成的制剂包括用于口服给药的固体制剂、用于口服给药的液体制剂、用于胃肠外注射的制剂和用于局部给药的制剂。
6.如权利要求1-3中任一项所述的咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗FLT3及其突变体蛋白激酶介导的疾病的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用,其特征在于:所述FLT3及其突变体蛋白激酶介导的疾病包括骨髓纤维化和急性髓系白血病。
8.一种如权利要求2所述的咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物的制备方法,其特征在于:所述咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物为化合物HZ-2-9时,咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物的合成路线如下所示:
9.一种如权利要求2所述的咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物的制备方法,其特征在于:所述咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物为化合物HZ-2-3时,咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物的合成路线如下所示:
10.一种如权利要求2所述的咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物的制备方法,其特征在于:所述咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物为化合物HZ-2-23时,咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物的合成路线如下所示:
。
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