CN117105868A - 酰胺类醛脱氢酶激动剂、其合成方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类酰胺类醛脱氢酶激动剂、其合成方法及用途。本发明提供的酰胺类化合物显示了对ALDH2较高的激动活性，因此这些化合物具有制备与ALDH2活性相关的疾病的治疗药物的潜力；(2)本发明的酰胺类化合物较阳性对照物活性和水溶性明显提高，有更好的成药性。因此，本发明的化合物具有良好的开发前景。

Description

酰胺类醛脱氢酶激动剂、其合成方法及用途
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类酰胺类醛脱氢酶激动剂、其合成方法及用途。
背景技术
醛脱氢酶2(ALDH2)负责外源性的酒精在体内代谢生成的乙醛和环境污染中的丙烯醛等的解毒；还负责内源性的氧化应激下脂质过氧化最终产物4-羟基壬烯醛(4-HNE)和丙二醛(MDA)等的解毒，是体内氧化应激防御体系的重要环节(Physiol Rev.2014，94(1):1-34；Cardiovasc Res.2010，88(1):51-7)。ALDH2存在明显种属差异的单核苷酸突变，约35–45％的东亚人群携带低活性变体ALDH2*2，中国南方局部地区可高达65％，而其他人种中该比例极低(Ann Hum Genet.2009，73:335-45)。
最初，研究者对ALDH2的认识主要局限于其对人体摄入酒精的代谢上，低活性变体ALDH2*2被熟知限制人体对酒精的耐受能力，从而容易发生急性酒精中毒。急性酒精中毒是临床上常见的疾病，严重中毒的患者若不及时处理，可危及患者生命。对于严重中毒的患者一般采取的急救措施，如消化道内酒精的促排、血液净化疗法以及对症支持治疗等。目前临床上最常使用的酒精中毒治疗药物包括纳洛酮、纳曲酮等阿片类受体拮抗剂，只能对症支持治疗，改善中毒症状，疗效有限。当人体大量饮酒摄入酒精以后，体内除了少量未被代谢的乙醇经呼吸道挥发或尿液排出体外，大部分乙醇在肝脏进行代谢。乙醇在肝细胞液中的乙醇脱氢酶作(ADH)用下氧化为乙醛，乙醛被线粒体中的乙醛脱氢酶2(ALDH2)氧化为乙酸，乙酸不稳定，分解为水和二氧化碳。乙醇本身的毒性不大，而乙醛在体内可与蛋白质及DNA等结合形成化合物引起脂质过氧化、线粒体损伤及谷胱甘肽缺乏，引起酒精中毒。ADH亚型ADH1C1对于体内醇代谢最为关键，它代谢了肝脏中41.5％的乙醇。ADH抑制剂甲吡唑(4-MP)已经被FDA批准用于乙二醇和甲醇中毒的治疗，目前正在进行急性酒精中毒的Ⅱ期临床试验，它通过减缓乙醛的生成来起到治疗作用。ALDH2和ADH抑制剂双功能调节剂可以抑制乙醇代谢为乙醛，促进乙醛代谢为乙酸从而减少乙醛在体内的蓄积，防治乙醛对人体的损伤，有望从根本上治疗急性酒精中毒。
然而，近些年的研究表明，ALDH2对人体健康疾病有着更为广泛和重要的影响(Annu Rev Pharmacol Toxicol.2015，55107-27；Physiol Rev.2014，94(1):1-34)。首先就是变体携带者长期饮酒会带来多种恶性肿瘤的更高风险，证据最充分的是上消化呼吸道(UADT，包括头颈部和食道)癌症(Oncotarget.2017，8(60):102401-102412；Sci Rep.2017，7(1):9701)。更为重要的是，即使排除饮酒这一外在因素，由于ALDH2是体内氧化应激防御体系的重要环节，低活性变体ALDH2*2携带者具有更高的氧化应激相关疾病的健康风险。包括心脑血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病、范可尼贫血、疼痛、骨质疏松症、放射性皮炎和恶性肿瘤转移等。特别是与心脑血管疾病的密切关系近些年已得到大量研究证实，包括急性(心肌缺血)和慢性(心力衰竭)心血管疾病、缺血性脑损伤和缺血性脑卒中(脑梗)等(Science.2008，321(5895):1493-5；Cell Res.2013，23(7):915-30)。
到目前为止，只有很少的ALDH2小分子激动剂被报道，代表药物Alda-1。该类化合物的发现证实了ALDH2小分子激动剂研究的意义和可行性(Science.2008，321(5895):1493-5)。然而，由于该类化合物存在的水溶性差、活性不高和半衰期短等药代动力学性质问题，阻碍了其真正的临床应用。由于增加ALDH2的表达或活性已被证实明确具有相关疾病防护作用，因此研制ALDH2小分子激动剂具有重要的潜在临床应用价值。另外，ALDH2小分子激动剂也可以作为进一步深入探索该靶点功能及其与人体健康疾病关系的重要分子探针。
发明内容
本发明的目的在于提供一种
式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，
X为C或N；
Y为C或N；虚线表示一个单键一个双键；
R1、R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、氨基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6环烷基、或不存在；或其中所述的C1-6烷基、氨基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6环烷基任选进一步被选自氢原子、C1-6烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6环烷基中一个或多个取代基所取代；或所述的C1-6烷基、氨基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6环烷基任选被选自氢原子、C1-6烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6环烷基中一个或多个取代基所取代后进一步所述一个或多个取代基任选进一步被选自氢原子、C1-6烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6环烷基中一个或多个取代；
R3选自氢、C1-6烷基、氨基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6环烷基、芳基、或不存在；或其中所述的C1-6烷基、氨基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6环烷基、芳基任选进一步被选自氢原子、C1-6烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6环烷基中一个或多个取代基所取代；
R4选自氢、氨基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6环烷氧基、-NH(CH2)nRaa；或其中所述的氨基、C1-6烷氧基、C1-6环烷氧基任选进一步被选自氢原子、C1-6烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6环烷基中一个或多个取代基所取代；其中所述的-NH(CH2)nRaa，n为1、2、3、4或5，Raa选自C1-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-6烯基、C1-6炔基、杂环基、芳基和杂芳基；
R5、R6各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6羰基；或者R5、R6相互连接形成五元环烷基或五元杂环烷基；其中R5、R6不同时选自H。
优选的，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
其中，
X为N；
Y为N；虚线表示一个单键一个双键；
R1、R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、或不存在；或其中所述的C1-6烷基、C1-6环烷基任选进一步被选自氢原子、C1-6烷基、、C1-6烷氧基、C1-6环烷基中一个或多个取代基所取代；R3选自氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基；或其中所述的C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基任选进一步被选自氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6环烷基中一个或多个取代基所取代；
R4选自氨基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6环烷氧基、-NH(CH2)nRaa；或其中所述的C1-6烷氧基进一步被选自氢原子、C1-6烷基、C1-6环烷基中一个或多个取代基所取代；其中所述的-NH(CH2)nRaa，n为1、2、3、4或5，Raa选自C1-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-6烯基、C1-6炔基、杂环基、芳基和杂芳基；
R5、R6各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；或者R5、R6相互连接形成五元环烷基或五元杂环烷基。
优选的，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
其中，
X为N；
Y为N；虚线表示一个单键、一个双键；
R1选自氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、或不存在；或其中所述的C1-6烷基进一步被选自C1-6烷氧基、C1-6环烷基中一个或多个取代基所取代；
R2选自氢或不存在；
R3选自氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基；或其中所述的C1-6烷基、芳基任选进一步被选自氢原子、C1-6环烷基中一个或多个取代基所取代；
R4选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6环烷氧基、-NH(CH2)nRaa；或其中所述的C1-6烷氧基进一步被选自C1-6环烷基中一个或多个取代基所取代；其中所述的-NH(CH2)nRaa，n为1、2、3、4，Raa选自C1-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；
R5选自C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R6选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
或者R5、R6相互连接形成五元杂环烷基。
优选的，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
其中，
X为N；
Y为N；虚线表示一个单键、一个双键；
R1选自氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、或不存在；或其中所述的C1-6烷基进一步被选自C1-6环烷基中一个或多个取代基所取代；
R2选自氢或不存在；
R3选自氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基；或其中所述的C1-6烷基进一步被选自C1-6环烷基中一个或多个取代基所取代；
R4选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6环烷氧基、-NH(CH2)nRaa；或其中所述的C1-6烷氧基进一步被选自C1-6环烷基中一个或多个取代基所取代；其中所述的-NH(CH2)nRaa，n为1、2、3、4，Raa选自C1-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；
R5选自C1-6烷氧基；
R6选自卤素；
或者R5、R6相互连接形成五元杂环烷基。
优选的，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
其中，
X为N；
Y为N；虚线表示一个单键、一个双键；
R1选自氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、或不存在；或其中所述的C1-6烷基进一步被选自C1-6环烷基中一个或多个取代基所取代；
R2选自氢或不存在；
R3选自氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、苯环；或其中所述的C1-6烷基进一步被选自C1-6环烷基中一个或多个取代基所取代；
R4选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6环烷氧基、-NH(CH2)nRaa；或其中所述的C1-6烷氧基进一步被选自C1-6环烷基中一个或多个取代基所取代；其中所述的-NH(CH2)nRaa，n为1、2、3、4，Raa选自C1-6环烷基；
R5选自C1-6烷氧基；
R6选自卤素；
或者R5、R6相互连接形成五元氧杂环烷基。
本发明还提供了一种优选方案，所述式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其式I所示的化合物结构如下：
本发明还涉及一种技术方案，一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的所述的式I化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还涉及一种技术方案，所述的式I化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或所述的药物组合物在制备治疗与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状的药物中的用途。
在一些优选方案中，所述与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状包括急性酒精中毒、恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病、范可尼贫血、疼痛、骨质疏松症、放射性皮炎和恶性肿瘤转移；
在一些优选方案中，所述心脑血管疾病包括心肌缺血、心力衰竭、缺血性脑损伤和缺血性脑卒中。
本发明还涉及一种技术方案，其中所述式I化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或药物组合物将通过选自肌肉内、静脉内、皮下、表面以及口服的途径施用。
本申请中术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，最优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选氧杂环丁烷基、吡咯烷酮基、四氢呋喃基、吡唑烷基、吗啉基、哌嗪基和吡喃基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为***基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基和噻唑基；更有选***基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基和嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
在整个说明书中，本领域技术人员可以选择基团及其取代基以提供稳定的部分，以及可用作药学上可接受的化合物和/或可用于制造药学上可接受的化合物的中间体化合物。
式I化合物可以游离形式(没有电离)存在或可以形成盐，所述盐也在本发明的范围内。除非另有说明，否则提及本发明的化合物应理解为包括提及游离形式及其盐。此外，术语“盐”可以包括两性离子(内盐)，例如当式I的化合物含有碱性部分(如胺或吡啶或咪唑环)和酸性部分(如羧酸)时。药学上可接受的(即，无毒的生理学上可接受的)盐是优选的，例如像其中的阳离子对盐的毒性或生物活性没有显著贡献的可接受的金属盐和胺盐。然而，其他盐可以例如用于可在制备期间采用的分离或纯化步骤中，并且因此涵盖在本发明的范围内。
示例性酸加成盐包括乙酸盐(如与乙酸或三卤乙酸(例如三氟乙酸)形成的那些)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与溴化氢形成)、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、甲磺酸盐(与甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的那些)、磺酸盐(如本文中提到的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。
示例性的碱式盐包括铵盐；碱金属盐，如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；钡盐、锌盐和铝盐；与有机碱(例如有机胺)的盐，所述有机碱是如三烷基胺(如三乙胺)、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N,N′-二苄乙烯-二胺、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环己胺或类似的药学上可接受的胺；以及与氨基酸的盐，所述氨基酸是如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以用诸如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)的试剂季铵化。优选的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断的范围内，适用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制造其酸盐或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性基团(如胺)的无机酸盐或有机酸盐；以及酸性基团(如羧酸)的碱性盐或有机盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括从如下无机酸衍生的那些：例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；以及由如下有机酸制备的盐：例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸(pamoic)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、和羟乙磺酸等。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在这两者的混合物中反应来制备；通常，非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。
考虑了本发明的化合物的所有立体异构体，呈混合物或呈纯的或基本上纯的形式。立体异构体可以包括通过具有一个或多个手性原子而为光学异构体的化合物，以及借助于围绕一个或多个键有限旋转而为光学异构体(阻转异构体)的化合物。根据本发明的化合物的定义涵盖所有可能的立体异构体及其混合物。其非常特定地涵盖外消旋形式和具有指定活性的经分离光学异构体。外消旋形式可以通过物理方法拆分，所述物理方法例如像非对映异构体衍生物的分级结晶、分离或结晶或者通过手性柱色谱分离。单独的光学异构体可以通过常规方法(例如像，用光学活性酸形成盐，随后结晶)从外消旋体获得。
本发明旨在包括本发明的化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。作为一般例子而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替以其他方式使用的未标记的试剂来制备。
还考虑了本发明的化合物的前药和溶剂化物。术语“前药”表示这样一种化合物，所述化合物在被施用受试者后通过代谢或化学过程进行化学转化以产生式I的化合物和/或其盐和/或溶剂化物。将在体内转化以提供生物活性剂(即式I化合物)的任何化合物是在本发明的范围和精神内的前药。例如，含有羧基的化合物可以形成生理学上可水解的酯，其通过在体内水解产生式I化合物本身而充当前药。此类前药优选口服施用，因为在许多情况下水解主要在消化酶的影响下发生。在酯本身具有活性的情况下或在水解发生在血液中的那些情况下，可以使用肠胃外施用。式I的化合物的生理学上可水解的酯的例子包括C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基)、甘氨酰氧基甲基、苯基甘氨酰氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基以及例如在青霉素和头孢菌素领域中使用的其他熟知的生理学上可水解的酯。此类酯可通过本领域已知的常规技术制备。
式I的化合物及其盐可以其互变异构形式存在，其中氢原子转置到分子的其他部分，并且因此分子的原子之间的化学键得以重排。应当理解，所有互变异构形式，只要它们可存在，则都包括在本发明内。另外，本发明化合物可具有反式和顺式异构体。
还应当理解，式I的化合物的溶剂化物(例如，水合物)也在本发明的范围内。溶剂化的方法是本领域中众所周知的。
如本文所用，术语“治疗”涵盖对哺乳动物、特别是人类中的疾病状态的治疗，并且包括：(a)预防或延迟哺乳动物中疾病状态的发生，特别是当此类哺乳动物易患所述疾病状态但尚未被诊断为患有所述疾病状态时；(b)抑制疾病状态，即，阻止其发展；和/或(c)实现症状或疾病状态的完全或部分减少和/或缓解、改善、减轻或治愈所述疾病或障碍和/或其症状。
本发明的组合物可以含有如上所描述的其他治疗剂，并且可以例如通过使用常规的固体或液体媒介物或稀释剂以及适合于所希望的施用方式的类型的药物添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)根据技术(如药物配制领域熟知的那些)来配制。
因此，本发明进一步包括包含一种或多种式I化合物和药学上可接受的载体的组合。
“药学上可接受的载体”是指本领域通常接受用于将生物活性剂递送至动物、特别是哺乳动物的介质。药学上可接受的载体根据本领域普通技术人员认知范围内的许多因素来配制。这些因素包括但不限于所配制的活性剂的类型和性质；待被施用含有药剂的组合物的受试者；组合物的预期施用途径；以及所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质两者，以及多种固体和半固体剂型。此类载体可包括除活性剂之外的许多不同的成分和添加剂，此类另外的成分出于本领域普通技术人员熟知的多种原因(例如，稳定活性剂、粘合剂等)被包括在配制品中。合适的药学上可接受的载体及其选择中涉及的因素的描述在多种可容易获得的来源(例如像Remington's PharmaceuticalSciences,第17版(1985))中找到，将其通过引用以其整体并入本文。
式I化合物可以通过适合于待治疗病症的任何手段施用，这可取决于对位点特异性治疗的需要或待递送的药物的量。例如，化合物可以口服递送，如以片剂、胶囊、颗粒、粉末、或包括糖浆在内的液体配制品的形式；局部递送，如以溶液、悬浮液、凝胶或软膏的形式；舌下递送；口腔递送；肠胃外递送，如通过皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射或输注技术(例如，作为无菌可注射水溶液或非水溶液或悬浮液)；鼻腔递送，如通过吸入喷雾；局部递送，如以乳膏或软膏的形式；直肠递送，如以栓剂的形式；或脂质体递送。可以施用含有无毒的药学上可接受的媒介物或稀释剂的剂量单位配制品。化合物可以适合于立即释放或延长释放的形式施用。立即释放或延长释放可以用合适的药物组合物实现，或者特别是在延长释放的情况下，用设备如皮下植入物或渗透泵实现。
本发明的化合物的治疗有效量可以由本领域普通技术人员确定，并且包括对于哺乳动物的每天约0.05-1000mg/kg、1-1000mg/kg、1-50mg/kg、5-250mg/kg、250-1000mg/kg体重的活性化合物的示例性剂量，其可以单剂量或以单独的分剂量的形式(如每天1至4次)施用。应理解，任何特定受试者的特定剂量水平和剂量频率可以变化，并且将取决于多种因素，包括所用的特定化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用时间长度，受试者的物种、年龄、体重、总体健康、性别和饮食，施用的模式和时间，***速率，药物组合，以及特定病症的严重性。用于治疗的优选受试者包括动物，最优选哺乳动物物种，如人，以及家畜，如狗、猫、马等。
术语“醛脱氢酶”或“ALDH”指能在NAD+-依赖性或NADP+-依赖性反应中，将醛(如外源醛、生源醛，或由摄入、吸入或吸收的化合物产生的醛)氧化成其相应酸的酶。例如，ALDH能氧化以下化合物分解产生的醛：例如摄入、吸收、吸入或氧化应激产生的毒性化合物，或正常代谢过程，例如视黄醛转化成视黄酸所产生的毒性化合物。生源醛的一个例子是醇脱氢酶活性作用于摄入乙醇所产生的乙醛。醛脱氢酶也显示有酯酶活性和/或还原酶活性。
术语“ALDH”包括在胞质溶胶、线粒体、微粒体或其它细胞腔室中发现的ALDH。术语“ALDH”包括主要在一种或少数几种组织，例如角膜、唾液、肝脏等或干细胞和胚胎中发现的ALDH。术语“ALDH”包括任何已知的ALDH同工酶，包括ALDH1、ALDH2、ALDH3、ALDH4、ALDH5等。
术语“醛脱氢酶2”或“ALDH2”指在NAD+-依赖性反应中，将醛(如外源醛，生源醛，或由摄入、吸入或吸收的化合物产生的醛)氧化成其相应酸的酶。例如，ALDH2能氧化在(例如)摄入、吸收、吸入或正常代谢过程中产生的有毒化合物分解产生的醛。线粒体ALDH2是线粒体中天然发现的。
术语“ALDH2”包括各种物种的ALDH2。各种物种的ALDH2的氨基酸序列公众可获得。例如，人ALDH2的氨基酸序列见GenBank登录号AAH02967和NP_000681；小鼠ALDH2的氨基酸序列见GenBank登录号NP_033786；大鼠ALDH2的氨基酸序列见GenBank登录号NP_115792。
本发明的化合物可通过有机化学领域技术人员可用的多种方法合成。用于制备本发明的化合物的通用合成方案描述于下文中。这些方案是说明性的，并且不意在限制本领域技术人员可用于制备本文公开的化合物的可能技术。制备本发明的化合物的不同方法对于本领域技术人员而言是清楚的。另外，合成中的各个步骤可以交替顺序进行，以便得到所希望的一种或多种化合物。通过通用方案中描述的方法制备的本发明的化合物的例子在下文列出的制备和实施例章节中给出。
本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。
本发明的有益效果在于：
1、本发明的酰胺类化合物显示了对ALDH2较高的激动活性，因此这些化合物具有制备与ALDH2活性相关的疾病的治疗药物。
2、本发明的酰胺类化合物较阳性对照物活性和水溶性明显提高，有更好的成药性。因此，本发明的化合物可望有良好的开发前景。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
实施例1：化合物13的制备
合成路线：
1)2,6-二氯-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3-硝基苯甲酰胺的制备
称取3,4-二氯-5-硝基苯甲酸(1004mg，4.3mmol)、HATU(2421mg，6.4mmol)于圆底烧瓶，在氩气保护条件下，按顺序加入5ml无水DMF和2.2ml无水DIPEA，最后加入0.7ml 3-氟-4-甲氧基苄胺，常温搅拌反应2.5h。通过TLC监测反应完全结束后，将反应液倒入稀盐酸中，用乙酸乙酯多次萃取，加入饱和氯化钠溶液防止体系乳化，收集上层有机相溶液，用饱和碳酸氢钠溶液水洗，收集上层有机相溶液，利用无水硫酸钠干燥和过滤，将收集的有机相进行旋干蒸发，得到的初步产物用正向硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯)。获得黄色固体(760mg，收率约为48％)。
2)6-氯-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-(异丙基氨基)-3-硝基苯甲酰胺的制备：
称取2,6-二氯-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3-硝基苯甲酰胺(400mg，1.1mmol)和无水碳酸钾(583mg,4.2mmol)于圆底烧瓶，加入4ml无水DMSO和丙基-2-胺0.18ml，放置到油浴锅回流加热至80℃反应4h，TLC监测反应，反应完全结束后，将反应体系液倒入水中，后用二氯甲烷多次萃取，收集下层有机相溶液，利用无水硫酸钠干燥和过滤，将收集的有机相进行旋干蒸发，得到的初步产物用正向硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯)。处理完毕后获得黄色固体(121mg，收率约为29％)。
3)3-氨基-6-氯-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-(异丙基氨基)苯甲酰胺的制备：
称取6-氯-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-(异丙基氨基)-3-硝基苯甲酰胺(121mg，0.3mmol)于圆底烧瓶并溶于6ml无水乙醇中，将无水氯化铵(65.4mg，1.2mmol)溶于2ml水，放置到油浴锅回流加热至80℃时加入铁粉(144mg，2.5mmol)，TLC监测反应，1h反应完全结束后，反应体系液用硅藻土过滤，甲醇冲洗。将反应体系液旋干蒸发，将旋干获得的深棕色物体，加入到水中，后用乙酸乙酯多次萃取，收集下层有机溶液，利用无水硫酸钠干燥和过滤，将有机相旋干蒸发，得到的初步产物用正向硅胶色谱板分离纯化(石油醚/乙酸乙酯)。获得半凝固淡黄色物体(74mg，收率约为66％)。
4)化合物13的制备：
称取3-氨基-6-氯-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-(异丙基氨基)苯甲酰胺(138mg，0.4mmol)和1,2-二甲酰肼(166mg，1.9mmol)于长反应管，在氩气保护条件下，按顺序加入5ml无水吡啶，0.7ml无水三乙胺和1.4ml三甲基氯硅烷，低温搅拌五分钟，放置到油浴锅中110℃回流反应7h，TLC监测反应，反应完全结束后，将反应体系液旋干蒸发，将旋干获得的深棕色固体溶于8ml乙酸乙酯溶，再倒入水中，用乙酸乙酯多次萃取，收集下层有机溶液，利用无水硫酸钠干燥和过滤，将有机相旋干蒸发，得到的初步产物用正向硅胶色谱板分离纯化(二氯甲烷/甲醇)。获得淡黄色固体化合物13(79mg，收率约为56％)。
实施例2：化合物1、3、4、5、6、11和27的制备
重复实施例1，不同点在于：使用不同的原料，从而制得表1中的化合物1、3、4、5、6、11和27。具体如下：使用环丙基甲胺、甲胺盐酸盐、乙胺、环丁基甲胺、2-甲基丙-1-胺、环丙胺和环丙基乙胺代替实施例1中原料丙基-2-胺，分别制得化合物1、3、4、5、6、11和27。
实施例3：化合物21的制备
合成路线：
1)6-氯-2-((环丙基甲基)氨基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3-硝基苯甲酰胺的制备：
详细的合成方法和实施例1的6-氯-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-(异丙基氨基)-3-硝基苯甲酰胺的合成方法较为类似，不同的地方在于以环丙基甲胺代替丙基-2-胺，80℃回流反应1.5h，获得黄色固体(47mg，收率约为22％)。
2)2-((环丙基甲基)氨基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-6-甲氧基-3-硝基苯甲酰胺的制备：
称取6-氯-2-((环丙基甲基)氨基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3-硝基苯甲酰胺(540mg，1.3mmol)和无水碳酸钾(731mg，5.3mmol)于圆底烧瓶，在氩气保护条件下，加入5ml无水DMSO和甲醇0.1ml，放置到油浴锅回流加热至110℃反应10h，TLC监测反应，反应完全结束后，将反应体系液倒入水中，后用乙酸乙酯多次萃取，收集下层有机相溶液，利用无水硫酸钠干燥和过滤，将收集的有机相进行旋干蒸发，得到的初步产物用正向硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯)。处理完毕后获得黄色固体(80mg，收率约为15％)。
3)3-氨基-2-((环丙基甲基)氨基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-6-甲氧基苯甲酰胺的制备：
详细的合成方法和实施例1的3-氨基-6-氯-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-(异丙基氨基)苯甲酰胺的合成方法较为类似，不同的地方在于还原反应中的原料为2-((环丙基甲基)氨基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-6-甲氧基-3-硝基苯甲酰胺，在氩气保护条件下，80℃回流反应，处理完毕后获得深褐色油状物体(20mg，收率约为54％)。
4)化合物21的制备：
化合物21详细的合成方法和化合物13的合成方法较为类似，不同的地方在于成环反应中的原料为3-氨基-2-((环丙基甲基)氨基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-6-甲氧基苯甲酰胺，处理完毕后获得白色固体化合物21(20mg，收率约为21.6％)。
实施例4：化合物2的制备
合成路线：
1)2,6-双((环丙基甲基)氨基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3-硝基苯甲酰胺的制备：
详细的合成方法和实施例1的6-氯-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-(异丙基氨基)-3-硝基苯甲酰胺的合成方法较为类似，不同的地方在于亲核取代反应中的原料为过量环丙基甲胺，在氩气保护条件下100℃回流反应11.5h,处理完毕后获得粉灰白色固体(350mg，收率约为63％)。
2)3-氨基-2,6-双((环丙基甲基)氨基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)苯甲酰胺的制备：
详细的合成方法和实施例1的3-氨基-6-氯-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-(异丙基氨基)苯甲酰胺的合成方法较为类似，不同的地方在于还原反应中的原料为2,6-双((环丙基甲基)氨基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3-硝基苯甲酰胺，在氩气保护条件下80℃回流反应,处理完毕后获得深蓝色油状物体(150mg，收率约为34％)。
3)化合物2的制备：
详细的合成方法和化合物13的合成方法较为类似，不同的地方在于成环反应中的原料为3-氨基-2,6-双((环丙基甲基)氨基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)苯甲酰胺，处理完毕后获得灰白色固体化合物2(20mg，收率约为40％)。
实施例5：化合物10的制备
合成路线：
称取实施例2的3-氨基-6-氯-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-(甲基氨基)苯甲酰胺(40mg，0.1mmol),苯1,2,3-三醇(2mg，0.01mmol)于圆底烧瓶，加入5ml无水甲醇，加入0.1ml乙胺,置于空气中60℃回流反应48h，TLC监测反应，反应完全结束后，将反应体系液旋干蒸发，得到的初步产物用正向硅胶色谱柱分离纯化(二氯甲烷/甲醇)。处理完毕后获得灰白色固体化合物10(20mg，收率约为41％)。
实施例6：化合物7、8、9、12、14、16、19、22、26、31的制备
重复实施例5，不同点在于：使用不同的原料，从而制得表1中的化合物7、8、9、12、14、16、19、22、26、31。具体如下：使用环丙基甲胺、2-甲基丙-1-胺、3-甲基丁-1-胺、环丙基乙胺、苯甲胺、4-甲基戊-1-胺和3,3-二甲基丁-1-胺代替实施例5中原料乙胺，制得化合物7、8、9、14、16、19和26。使用环丙基甲胺、环丙基乙胺代替实施例5中原料乙胺，环丙基甲胺代替实施例5中原料甲胺盐酸盐，制得化合物12和22。使用3,4-亚甲二氧基苄胺代替实施例5中原料3-氟-4-甲氧基苄胺，使用环丙基乙胺代替实施例5中原料乙胺，制得化合物31。
实施例7：化合物17的制备
合成方法：
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1)N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-6-甲氧基-2-(甲氨基)-3-硝基苯甲酰胺的制备：
称取实施例2的6-氯-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酰胺(270mg，0.7mmol)和无水碳酸钾(405mg，3mmol)于圆底烧瓶,在氩气保护条件下，加入5ml无水DMSO和0.1ml甲醇，放置到油浴锅回流加热至100℃反应4h，TLC监测反应，反应完全结束后，将反应体系液倒入水中，后用乙酸乙酯多次萃取，收集下层有机相溶液，利用无水硫酸钠干燥和过滤，将收集的有机相进行旋干蒸发，得到的初步产物用正向硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯)。处理完毕后获得黄色固体(300mg，收率约为41％)。
2)3-氨基-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-6-甲氧基-2-(甲氨基)苯甲酰胺的制备：
详细的合成方法和实施例1的3-氨基-6-氯-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-(异丙基氨基)苯甲酰胺的合成方法较为类似，不同的地方在于还原反应中的原料为N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-6-甲氧基-2-(甲氨基)-3-硝基苯甲酰胺，在氩气保护条件下80℃回流反应,处理完毕后获得深褐色油状物体(60mg，收率约为54％)。
3)化合物17的制备：
化合物17详细的合成方法和化合物10的合成方法较为类似，不同的地方在于成环反应中的原料为3-氨基-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-6-甲氧基-2-(甲氨基)苯甲酰胺和环丙基甲胺，60℃回流反应72h，处理完毕后获得白色固体化合物17(20mg，收率约为29％)。
实施例8：化合物20、23、24、25、28、29和32的制备
重复实施例7，不同点在于：使用不同的原料，从而制得表1中的化合物20、23、24、25、28、29和32。具体如下：使用环丙基甲醇、乙醇和环丙醇代替实施例7中原料甲醇，制得化合物20、24和25。环丙基甲胺代替实施例7中原料甲胺盐酸盐，制得化合物23。使用环丙基乙胺代替实施例7中原料环丙基甲胺，制得化合物28。使用环丙基甲醇代替实施例7中原料甲醇，环丙基乙胺代替实施例7中原料环丙基甲胺，制得化合物29。使用3,4-亚甲二氧基苄胺代替实施例7中原料3-氟-4-甲氧基苄胺，制得化合物32。
实施例9：化合物30的制备
合成路线：
称取实施例2的6-氯-2-((环丙基甲基)氨基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3-硝基苯甲酰胺(340mg，0.8mmol)和无水碳酸钾(460mg，3.3mmol)于圆底烧瓶,在氩气保护条件下，加入5ml无水DMSO和1ml乙醇，放置到油浴锅回流加热至110℃反应2.5h，TLC监测反应，反应完全结束后，将反应体系液倒入水中，后用乙酸乙酯多次萃取，收集下层有机相溶液，利用无水硫酸钠干燥和过滤，将收集的有机相进行旋干蒸发，得到的初步产物用正向硅胶色谱柱分离纯化。处理完毕后获得黄色固体化合物30(50mg，收率约为16％)
实施例10：化合物15的制备
合成路线：
将溶解在3ml甲醇中的实施例6得到的化合物14(90mg，0.2mmol)加入到装有磁性搅拌子的50ml圆底烧瓶中。向搅拌的溶液中加入6ml 35％盐酸溶液。在室温下搅拌24h。减压除去溶剂，得到白色固体化合物15(95mg，收率约为97％)。
实施例11：化合物18的制备
重复实施例10，不同点在于：使用不同的原料，从而制得表1中的化合物18。具体如下：使用化合物17代替实施例10中原料化合物14，制得化合物18。
本发明合成的式Ⅰ目标产物的化学结构及其核磁氢谱、质谱数据见表1。
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实施例12：ALDH2激动活性测试
目标化合物ALDH2激动活性测试的基本原理是酶在NAD+的辅助下将乙醛氧化为乙酸，同时还原NAD+为NADH，因此NADH的生成速率与ALDH2的活性成正比，使用染料与NADH耦合形成黄色产物，监测黄色产物的450nm下吸光度值，得出NADH的浓度变化。由此可计算酶在目标化合物作用下的激动活性。测定化合物对酶的最大激动倍数作为评价指标，以ALDH2激动剂Alda-1作为对照药。
化合物编号 最大激动倍数
12 ++++
14 ++++
17 ++++
21 ++++
22 ++++
23 ++++
28 ++++
31 ++++
32 ++++
*++++：活性为阳性药物Alda-1的200％以上；+++：活性为阳性药物Alda-1的150-200％；++：活性为阳性药物Alda-1的100-150％；+：活性与阳性药物Alda-1相当(Science.2008,321(5895):1493-5)
结果表明，本发明的酰胺类化合物显示了良好的ALDH2激动活性，因此这些化合物具有制备与ALDH2活性相关的疾病的治疗药物的潜在用途。化合物1～11、13、15～16、18～20、24～27、29～30同样具备良好的ALDH2激动活性。
实施例13：溶解度的测定
采用HPLC方法来测试部分目标化合物溶解度。通过准确称量适量样品，逐步加入生理盐水，在振荡器振摇至充分溶解，并通过HPLC进行检测，得到标准曲线。然后采用类似方法配置样品饱和溶液，采用HPLC方法进行测试。结果表明化合物15和18在生理盐水中的溶解度与Alda-1相比提高超过100倍以上，其他化合物在生理盐水中的溶解度与Alda-1相比提高超过10倍以上。
实施例14：神经细胞糖氧剥夺模型(OGD)中保护活性测试
采用MTT法考察部分目标化合物对经过糖氧剥夺(OGD)处理的神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y的保护作用。这些模型一定程度上可分别模拟整体水平脑缺血再灌注损伤。将生长状态良好的神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y以5×104个/mL的铺板密度铺于96孔细胞培养板，分别给与OGD处理和药物刺激。每孔加入20μL MTT溶液(5mg/mL,即0.5％MTT)，继续在37℃培养箱内孵育4h，处理后测定细胞的存活率。其中未经OGD处理的正常组细胞的生存率统一为100％，其它各组细胞的存活率是与正常组的比值。结果表明，100μM化合物化合物14、15、17和18处理组细胞存活率，明显优于阳性药物Alda-1处理组细胞存活率。
实施例15：大鼠心肌和脑缺血再灌注损伤模型上保护活性测试
健康SD大鼠，适应性喂养后进行分组，每组大鼠用***麻醉，分离出心脏后用5/0无损伤缝合线穿过心耳下缘的心肌浅层，采用推管法缺血35min后，再灌60min。受试样品或对照于缺血前5min给药。实验结束后，腹主动脉采血，3000转离心10min，测量CK(肌酸激酶)活性及LDH(乳酸脱氢酶)活性。取心脏，沿结扎部位以下自心尖起切成4片。TTC染色，染色后心肌描图，拍照，计算梗死面积和缺血区面积的比值。结果表明，化合物15和18以20mg/kg单次给药后大鼠心肌梗死面积相对模型对照组显著减少，明显优于相同摩尔浓度剂量的阳性药物Alda-1作用。
健康SD大鼠，适应性喂养后进行分组，每组大鼠用水合氯醛麻醉后，给药15min后，大鼠行MCAO手术，缺血2h后再灌注24h。将各组大鼠用水合氯醛进行麻醉，随即断头取脑组织，放入1％TTC染液中孵育，4％多聚甲醛进行固定，拍照，统计脑梗死体积。结果表明，化合物15和18以20mg/kg单次给药后大鼠脑梗死面积相对模型对照组显著减少，明显优于相同摩尔浓度剂量的阳性药物Alda-1作用。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，
X为C、O或N；
Y为C、O或N；虚线表示单键、双键或一个单键一个双键；
R1、R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、氨基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6环烷基、或不存在；或其中所述的C1-6烷基、氨基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6环烷基任选进一步被选自氢原子、C1-6烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6环烷基中一个或多个取代基所取代；或所述的C1-6烷基、氨基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6环烷基任选被选自氢原子、C1-6烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6环烷基中一个或多个取代基所取代后进一步所述一个或多个取代基任选进一步被选自氢原子、C1-6烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6环烷基中一个或多个取代；
R3选自氢、C1-6烷基、氨基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6环烷基、芳基、或不存在；或其中所述的C1-6烷基、氨基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6环烷基、芳基任选进一步被选自氢原子、C1-6烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6环烷基中一个或多个取代基所取代；
R4选自氢、氨基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6环烷氧基、-NH(CH2)nRaa；或其中所述的氨基、C1-6烷氧基、C1-6环烷氧基任选进一步被选自氢原子、C1-6烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6环烷基中一个或多个取代基所取代；其中所述的-NH(CH2)nRaa，n为1、2、3、4或5，Raa选自C1-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-6烯基、C1-6炔基、杂环基、芳基和杂芳基；
R5、R6各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6羰基；或者R5、R6相互连接形成五元环烷基或五元杂环烷基；其中R5、R6不同时选自H。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，
X为N；
Y为N；虚线表示一个单键一个双键；
R1、R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、或不存在；或其中所述的C1-6烷基、C1-6环烷基任选进一步被选自氢原子、C1-6烷基、、C1-6烷氧基、C1-6环烷基中一个或多个取代基所取代；R3选自氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基；或其中所述的C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基任选进一步被选自氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6环烷基中一个或多个取代基所取代；
R4选自氨基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6环烷氧基、-NH(CH2)nRaa；或其中所述的C1-6烷氧基进一步被选自氢原子、C1-6烷基、C1-6环烷基中一个或多个取代基所取代；其中所述的-NH(CH2)nRaa，n为1、2、3、4或5，Raa选自C1-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-6烯基、C1-6炔基、杂环基、芳基和杂芳基；
R5、R6各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；或者R5、R6相互连接形成五元环烷基或五元杂环烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，
X为N；
Y为N；虚线表示一个单键、一个双键；
R1选自氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、或不存在；或其中所述的C1-6烷基进一步被选自C1-6烷氧基、C1-6环烷基中一个或多个取代基所取代；
R2选自氢或不存在；
R3选自氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基；或其中所述的C1-6烷基、芳基任选进一步被选自氢原子、C1-6环烷基中一个或多个取代基所取代；
R4选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6环烷氧基、-NH(CH2)nRaa；或其中所述的C1-6烷氧基进一步被选自C1-6环烷基中一个或多个取代基所取代；其中所述的-NH(CH2)nRaa，n为1、2、3、4，Raa选自C1-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；
R5选自C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R6选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
或者R5、R6相互连接形成五元杂环烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，
X为N；
Y为N；虚线表示一个单键、一个双键；
R1选自氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、或不存在；或其中所述的C1-6烷基进一步被选自C1-6环烷基中一个或多个取代基所取代；
R2选自氢或不存在；
R3选自氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基；或其中所述的C1-6烷基进一步被选自C1-6环烷基中一个或多个取代基所取代；
R4选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6环烷氧基、-NH(CH2)nRaa；或其中所述的C1-6烷氧基进一步被选自C1-6环烷基中一个或多个取代基所取代；其中所述的-NH(CH2)nRaa，n为1、2、3、4，Raa选自C1-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；
R5选自C1-6烷氧基；
R6选自卤素；
或者R5、R6相互连接形成五元杂环烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，
X为N；
Y为N；虚线表示一个单键、一个双键；
R1选自氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、或不存在；或其中所述的C1-6烷基进一步被选自C1-6环烷基中一个或多个取代基所取代；
R2选自氢或不存在；
R3选自氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、苯环；或其中所述的C1-6烷基进一步被选自C1-6环烷基中一个或多个取代基所取代；
R4选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6环烷氧基、-NH(CH2)nRaa；或其中所述的C1-6烷氧基进一步被选自C1-6环烷基中一个或多个取代基所取代；其中所述的-NH(CH2)nRaa，n为1、2、3、4，Raa选自C1-6环烷基；
R5选自C1-6烷氧基；
R6选自卤素；
或者R5、R6相互连接形成五元氧杂环烷基。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I选自如下化合物：
7.一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～6中任一项所述的式I化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物以及9一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
8.根据权利要求1～6任一项所述的式I化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或权利要求7所述的药物组合物在制备治疗与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状包括急性酒精中毒、恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病、范可尼贫血、疼痛、骨质疏松症、放射性皮炎和恶性肿瘤转移；所述心脑血管疾病包括心肌缺血、心力衰竭、缺血性脑损伤和缺血性脑卒中。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，其中所述式I化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或药物组合物将通过选自肌肉内、静脉内、皮下、表面以及口服的途径施用。
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