CN114149386A - 芳基戊二烯酰胺类醛脱氢酶抑制剂、其合成方法及用途 - Google Patents

芳基戊二烯酰胺类醛脱氢酶抑制剂、其合成方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类酰胺类醛脱氢酶激动剂、其合成方法及用途。本发明提供的的酰胺类化合物显示了对ALDH2较高的激动活性，因此这些化合物具有制备与ALDH2活性相关的疾病的治疗药物的潜力；本发明的酰胺类化合物较阳性对照物活性和水溶性明显提高，有更好的成药性。因此，本发明的化合物具有良好的开发前景。

Description

芳基戊二烯酰胺类醛脱氢酶抑制剂、其合成方法及用途
本申请是2018年6月4日递交的申请号为2018105625623，发明名称为“酰胺类醛脱氢酶激动剂、其合成方法及用途”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类芳基戊二烯酰胺类醛脱氢酶抑制剂、其合成方法及用途。
背景技术
醛脱氢酶2(ALDH2)负责外源性的酒精在体内代谢生成的乙醛和环境污染中的丙烯醛等的解毒；还负责内源性的氧化应激下脂质过氧化最终产物4-羟基壬烯醛(4-HNE)和丙二醛(MDA)等的解毒，是体内氧化应激防御体系的重要环节(Physiol Rev.2014，94(1):1-34；Cardiovasc Res.2010，88(1):51-7)。ALDH2存在明显种属差异的单核苷酸突变，约35–45％的东亚人群携带低活性变体ALDH2*2，中国南方局部地区可高达65％，而其他人种中该比例极低(Ann Hum Genet.2009，73:335-45)。
最初，研究者对ALDH2的认识主要局限于其对人体摄入酒精的代谢上，低活性变体ALDH2*2被熟知限制人体对酒精的耐受能力，从而容易发生急性酒精中毒。然而，近些年的研究表明，ALDH2对人体健康疾病有着更为广泛和重要的影响(Annu Rev PharmacolToxicol.2015，55107-27；Physiol Rev.2014，94(1):1-34)。首先就是变体携带者长期饮酒会带来多种恶性肿瘤的更高风险，证据最充分的是上消化呼吸道(UADT，包括头颈部和食道)癌症(Oncotarget.2017，8(60):102401-102412；Sci Rep.2017，7(1):9701)。更为重要的是，即使排除饮酒这一外在因素，由于ALDH2是体内氧化应激防御体系的重要环节，低活性变体ALDH2*2携带者具有更高的氧化应激相关疾病的健康风险。包括心脑血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病、范可尼贫血、疼痛、骨质疏松症、放射性皮炎和恶性肿瘤转移等。特别是与心脑血管疾病的密切关系近些年已得到大量研究证实，包括急性(心肌缺血)和慢性(心力衰竭)心血管疾病、缺血性脑损伤和缺血性脑卒中(脑梗)等(Science.2008，321(5895):1493-5；Cell Res.2013，23(7):915-30)。
到目前为止，只有一类ALDH2小分子激动剂被报道，代表药物Alda-1。该类化合物的发现证实了ALDH2小分子激动剂研究的意义和可行性(Science.2008，321(5895):1493-5)。然而，由于该类化合物存在的活性不高和半衰期短等药代动力学性质问题，阻碍了其真正的临床应用。由于增加ALDH2的表达或活性已被证实明确具有相关疾病防护作用，因此研制ALDH2小分子激动剂具有重要的潜在临床应用价值，而对于以中国汉族为中心的东亚人群中高比例的变体ALDH2*2携带者意义尤其重要。另外，ALDH2小分子激动剂也可以作为进一步深入探索该靶点功能及其与人体健康疾病关系的重要分子探针。
急性酒精中毒是临床上常见的疾病，严重中毒的患者若不及时处理，可危及患者生命。对于严重中毒的患者一般采取的急措施，如消化道内酒精的促排、血液净化疗法以及对症支持治疗等。目前临床上最常使用的酒精中毒治疗药物包括纳洛酮、纳曲酮等阿片类受体拮抗剂，只能对症支持治疗，改善中毒症状，疗效有限。当人体大量饮酒摄入酒精以后，体内除了少量未被代谢的乙醇经呼吸道挥发或尿液排出体外，大部分乙醇在肝脏进行代谢。乙醇在肝细胞液中的乙醇脱氢酶作(ADH)用下氧化为乙醛，乙醛被线粒体中的乙醛脱氢酶2(ALDH2)氧化为乙酸，乙酸不稳定，分解为水和二氧化碳。乙醇本身的毒性不大，而乙醛在体内可与蛋白质及DNA等结合形成化合物引起脂质过氧化、线粒体损伤及谷胱甘肽缺乏，引起酒精中毒。ADH亚型ADH1C1对于体内醇代谢最为关键，它代谢了肝脏中41.5％的乙醇。ADH抑制剂甲吡唑(4-MP)已经被FDA批准用于乙二醇和甲醇中毒的治疗，目前正在进行急性酒精中毒的Ⅱ期临床试验，它通过减缓乙醛的生成来起到治疗作用。ALDH2和ADH抑制剂双功能调节剂可以抑制乙醇代谢为乙醛，促进乙醛代谢为乙酸从而减少乙醛在体内的蓄积，防治乙醛对人体的损伤，有望从根本上治疗急性酒精中毒。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的问题提供一类新型结构的酰胺类醛脱氢酶激动剂。
为了达到上述目的，本发明的技术方案是：其结构如式Ⅰ所示：
Figure BDA0003422496940000021
其中，R1、R2各自独立的选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6羰基；或者R1、R2相互连接形成五元环烷基或五元杂环烷基；
X为C、N或O；当X为N或O时，R1不存在；
Y为亚甲基或磺酰基；
Z为H或C1-6烷基；
L为羰基或磺酰基；
n为0、1、2、3、4或5；
R3选自芳基、取代苄基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；所述取代苄基为苄基的苯环上具有1～3个取代基；所述取代芳基为芳环上被1～3个取代基取代；所述取代杂芳基为杂芳基环上被1～3个取代基取代；所述取代基包括卤素、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6环烷氧基、C1-6烯氧基、C1-6炔氧基、C1-6羰基或羧酸衍生物；所述羧酸衍生物为如下结构：
Figure BDA0003422496940000031
其中R4选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酸酯；R5选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羧酸或C1-6烷基羧酸酯；所述C1-6烷基羧酸酯是由C1-6烷基羧酸与C1-6烷基醇反应生成的酯；
或Y、Z、N、L均不存在时，n为0、1、2、3、4或5，R3此时选自如下结构：
Figure BDA0003422496940000032
所述的“芳基”，除非另有说明，是指含有6个碳原子的单环芳烃，10个碳原子的双环芳烃，14个碳原子的三环芳烃，且每个环上可以有1-3个取代基；芳基包括但不限于苯基，萘基，蒽基。
所述的“杂芳基”，是指5-8个原子的单环芳烃、8-12个原子的双环芳烃或11-14个原子的三环芳烃，并且含有1个或多个杂原子(例如N，O，S)；杂芳基包括但不限于吡啶基，呋喃基，咪唑基，苯并咪唑基，嘧啶基，噻吩基，喹啉基，吲哚基，吡唑基。
所述的“环烷基”，除非另有说明，是指含有3-8个碳原子的饱和或者部分不饱和的环状烃。环烷基包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基；所述所述的“环烷氧基”，是指包含氧原子和环烷基的基团，其中环烷基可以与氧原子直接连接，也可以通过C1-6烷基与氧原子相连。
优选的，其中，R1、R2各自独立的选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6羰基；或者R1、R2相互连接形成五元环烷基或五元杂环烷基；
X为C、N或O；当X为N或O时，R1不存在；
Y为亚甲基或磺酰基；
Z为H、或C1-6烷基；
L为羰基或磺酰基；
n为0、1、2或3；
R3选自芳基、取代苄基、取代苯基、吡啶基或取代吡啶基；所述取代苄基为苄基的苯环上具有1～2个取代基；所述取代苯基为苯环上被1～3个取代基取代；所述取代吡啶基为吡啶基环上被1～3个取代基取代；所述取代基包括卤素、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6环烷氧基、C1-6烯氧基、C1-6炔氧基、C1-6羰基或羧酸衍生物；所述羧酸衍生物为如下结构：
Figure BDA0003422496940000041
其中R4选自C1-6烷基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酸酯；R5选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羧酸或C1-6烷基羧酸酯；
或Y、Z、N、L均不存在时，n为0、1、2、3、4或5，R3此时选自如下结构：
Figure BDA0003422496940000042
优选的，所述的酰胺类醛脱氢酶激动剂选自：
1)N-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)蒽-9-甲酰胺；
2)N-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-萘甲酰胺；
3)2-((苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基)-3-氯苯甲酸；
4)2-((苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基)-6-氯苯甲酸；
5)N1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-氯-N2-苯基邻苯二甲酰胺；
6)N2-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-氯-N1-苯基邻苯二甲酰胺；
7)N1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N2-苯基邻苯二甲酰胺；
8)(2-((苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基)-3-氯苯甲酰氨；
9)(2-((苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基)-3-氯苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯；
10)2-(4-(2-((苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基)-3-氯苯甲酰氨基)苯基)乙酸乙酯；
11)(2-((苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基)-3-氯苯甲酰氨基)乙酸乙酯；
12)(2-((苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基)-3-氯苯甲酰氨基)乙酸；
13)N2-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-氯-N1-异丙基邻苯二酰胺；
14)2，6-二氯-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺；
15)2-氯-6-(环丙基甲氧基)-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺；
16)2-氯-6-异丙氧基-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺；
17)2-氯-6-乙氧基-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺；
18)2-氯-6-异丁氧基-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺；
19)2-氯-6-环丁氧基-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺；
20)2-(烯丙氧基)-6-氯-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺；
21)2-氯-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-((2-甲基烯丙基)氧基)苯甲酰胺；
22)2-氯-6-(环丁基甲氧基)-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺；
23)2-氯-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-丙氧基苯甲酰胺；
24)2-丁氧基-6-氯-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺；
25)2-氯-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(戊氧基)苯甲酰胺；
26)2-氯-6-(己氧基)-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺；
27)2，4-二氯-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)烟酰胺；
28)4-氯-2-(环丙基甲氧基)-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)烟酰胺；
29)4-氯-2-乙氧基-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)烟酰胺；
30)4-氯-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-丙氧基烟酰胺；
31)2-氯-4-乙氧基-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)烟酰胺；
32)2-氯-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-4-丙氧基烟酰胺；
33)2-氯-6-(1-环丙基乙氧基)-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺；
34)4-氯-2-甲氧基-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)烟酰胺；
35)4-氯-2-异丁氧基-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)烟酰胺；
36)4-氯-2-环丁氧基-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)烟酰胺；
37)2，6-二氯-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯磺酰胺；
38)N-(苯并[1，3-d]二氧环戊烯-5-烷基磺酰)-2，6-二氯苯酰胺；
39)N-(苯并[1，3-d]二氧环戊烯-5-甲基)氨基)-2-乙基)苯甲酸；
40)(2E，4E)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(哌啶-1-基)-2，4-戊二烯-1-酮；
41)(2E，4E)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(哌啶-1-基)-2，4-戊二烯-1-酮；
本发明的第三方面提供了一种在制备治疗与醛脱氢酶2(ALDH2)活性相关的疾病或症状的药物中的用途。
所述与醛脱氢酶2(ALDH2)活性相关的疾病或症状包括急性酒精中毒、恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病、范可尼贫血、疼痛、骨质疏松症、放射性皮炎和恶性肿瘤转移；所述心脑血管疾病包括心肌缺血、心力衰竭、缺血性脑损伤和缺血性脑卒中。
本发明的第五方面提供了一种药物组合物，其包括上述酰胺类醛脱氢酶激动剂、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物及药学上可接受的载体。
本申请中，“前药”是指一个试剂在体内转化为原型药。前药通常是有用的，因为在某种情况下，它们可能比原型药容易给药。前药通常是药的前体，接下来的给药和吸收被转化为活性物质，或通过一些过程变为活性更强的种类，如通过代谢途径转化。一些前药具有的化学基团使其活性较低和/或对比原型药的溶解性或一些其它性质。一旦前药的化学基团被去除和/或对其修饰，得到活性药。
所述的药学上可接受的盐包括药学上可接受的无机酸盐和有机酸盐；药学上可接受的无机酸盐可选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐，所述的药学上可接受的有机酸盐可选自乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、草酸盐。
所述药物组合物可以是固体形式或是液体形式，其剂型可以是片剂、分散片、含片、口崩片、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸、颗粒剂、注射剂、粉针剂或气雾剂等。当本发明化合物用于上述用途时，可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合，如溶剂、稀释剂等，而且可以用如下形式口服给药：片剂、丸剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液(含有如约0.05-5％悬浮剂)、糖浆(含有如约10-50％糖)、和酏剂(含有约20-50％乙醇)，或以外用方式给药：软膏剂、凝胶、含药胶布等，或者以无菌可注射溶液或悬浮液形式(在等渗介质中含有约0.05-5％悬浮剂)进行非肠胃给药。例如，这些药物制剂可含有与载体混合的约0.01-99％，更佳地约为0.1-90％(重量)的活性成分。适合的给药途径包括但不限于，口服、静脉注射、直肠、气雾剂、非肠道给药、眼部给药、肺部给药、经皮给药、***给药、耳道给药、鼻腔给药及局部给药。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指代是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的疗效。药学上可接受的载体部分例子有糖(如葡萄糖、蔗糖、乳糖等)，淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉等)，纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)，明胶，滑石粉，固体润滑剂(如硬脂酸钠、硬脂酸镁)，硫酸钙，植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)，多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)，乳化剂(如吐温类)、润湿剂(如十二烷基磺酸钠)，着色剂，调味剂，稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，无热原水等
本发明的有益效果包括：(1)本发明的酰胺类化合物显示了对ALDH2较高的激动活性，因此这些化合物具有制备与ALDH2活性相关的疾病的治疗药物的潜力；(2)本发明的酰胺类化合物较阳性对照物活性和水溶性明显提高，有更好的成药性。因此，本发明的化合物可望有良好的开发前景。
本发明优点在于：
1、本发明的酰胺类化合物显示了对ALDH2较高的激动活性，因此这些化合物具有制备与ALDH2活性相关的疾病的治疗药物。
2、本发明的酰胺类化合物较阳性对照物活性和水溶性明显提高，有更好的成药性。因此，本发明的化合物可望有良好的开发前景。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案，即本发明的各取代基团之间可以互相组合，构成的新的具体化合物均为本发明的一部分。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1
N-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)蒽-9-甲酰胺的制备
Figure BDA0003422496940000081
取蒽-9-羧酸(114mg，0.51mmol)溶于无水DMF中，加入HATU(235mg，0.6mmol)，1mLDIEA，搅拌5分钟后，加入胡椒碱(79mg，0.52mmol)，室温反应24h，TLC监测，待原料反应完毕，把反应液倒入50mL1N稀盐酸溶液中，有大量白色固体析出，把混合液静置过夜，过滤，烘干得到化合物1，产率84.1％。
实施例2-4
重复实施例1，不同点在于：使用不同的原料，从而制得表1中化合物2，14，27。具体如下：使用1-萘甲酸代替实施例1中原料蒽-9-羧酸，制得化合物2；使用2，5-二氯苯甲酸、2，4-二氯烟酸代替实施例1中原料蒽-9-羧酸，(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺代替实施例1中原料胡椒碱，分别制得化合物14、27。
实施例5
2-((苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基)-3-氯苯甲酸的制备
Figure BDA0003422496940000091
1)2-氯-6-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)苯甲酸的制备
将4-氯异苯并呋喃-1，3-二酮(274mg，1.5mmol)溶于10mL乙酸乙酯中，室温搅拌溶解，逐滴滴入2-氨基乙酸乙酯(155mg，1.5mmol)，会马上产生大量白色固体，TLC监测，待反应完毕，静置过滤，烘干得到中间体2-氯-6-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)苯甲酸，产率90％。
2)2-(2-((苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基)-3-氯苯甲酰氨基)乙酸甲酯的制备
取中间体2-氯-6-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)苯甲酸(213mg，0.51mmol)溶于无水DMF中，加入HATU(235mg，0.6mmol)，1mL DIEA，搅拌5分钟后，加入胡椒碱(79mg，0.52mmol)，室温反应24h，TLC监测，待原料反应完毕，把反应液倒入50mL1N稀盐酸溶液中，有大量白色固体析出，把混合液静置过夜，过滤，烘干得到白色固体，产率84.1％。
3)2-((苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基)-3-氯苯甲酸制备
取2-(2-((苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基)-3-氯苯甲酰氨基)乙酸甲酯(218mg，0.52mmol)加于EtOH/H2O＝5:1的混合溶液5mL中，加入NaOH(41.6mg，1.04mmol)，室温搅拌30分钟，TLC监测，待反应完毕，真空旋干反应液，再加入5mL水，逐滴加入浓盐酸调节PH＝5，有大量白色固体析出，冷却静置，过滤，烘干得化合物3，收率：76.3％。
实施例6
2-((苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基)-6-氯苯甲酸的制备
Figure BDA0003422496940000101
4-氯异苯并呋喃-1，3-二酮(230mg，1.25mmol)溶于5mL乙酸乙酯中，室温搅拌溶解，逐滴入胡椒碱(188mg，1.25mmol)，会马上产生大量白色固体，TLC监测，待反应完毕，静置过滤，烘干得到化合物4，收率：80.3％。
实施例7
N1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-氯-N2-苯基邻苯二甲酰胺的制备
Figure BDA0003422496940000102
1)将胡椒碱(30mg，0.2mmol)溶于10mL乙酸乙酯中，室温搅拌溶解，逐滴滴入4-氯异苯并呋喃-1，3-二酮(36mg，0.2mmol)，会马上产生大量白色固体，TLC监测，待反应完毕，静置过滤，烘干得到中间体2-氯-6-(苯基氨基甲酰基)苯甲酸。
2)取中间体(57mg，0.17mmol)溶于无水DMF中，加入HATU(70mg，0.19mmol)，1mLDIEA，搅拌5分钟后，加入苯胺(16mg，0.17mmol)，室温反应24h，TLC监测，待原料反应完毕，把反应液倒入50mL1N稀盐酸溶液中，有大量白色固体析出，把混合液静置过夜，过滤，烘干得到化合物5，收率：63.9％。
实施例8-14
重复实施例7，不同点在于：使用不同的原料，从而制得表1中化合物6，7，8，9，10，11，13。
具体如下：用苯胺代替实施例9中的胡椒碱与苯并呋喃-1，3-二酮反应生成中间体，再用胡椒碱代替实施例9中的苯胺反应，制得化合物7；分别用苯胺、3-氨基苯甲酸甲酯、4-氨基苯甲酸甲酯、4-氨基苯乙酸乙酯、2-胺基乙酸乙酯和丙-2-胺代替实施例9中的胡椒碱与4-氯异苯并呋喃-1，3-二酮反应生成中间体，再用胡椒碱代替实施例9中的苯胺反应，分别制得化合物6，8-11和13。
实施例15
(2-((苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基)-3-氯苯甲酰氨基)乙酸的制备
Figure BDA0003422496940000111
将化合物11，即乙基，2-(2-((苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基)-3-氯苯甲酰胺)乙酸乙酯(23mg，0.05mmol)溶于EtOH/H2O＝5:1的5mL溶液中，冰浴，加入KOH(4mg，0.1mmol)，TLC监测，10分钟反应完全，30℃真空旋干乙醇，加入5mL水，加入稀盐酸溶液调节PH＝6，有固体析出，把混合液放置冰箱(4℃)静置过夜，过滤，烘干得到化合物12，收率：23.1％。
实施例16
2-氯-6-异丙氧基-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0003422496940000112
1)将2-氯-6-羟基苯甲酸(100mg，0.58mmol)溶于5mLDMF中，依次加入K2CO3(317mg，2.30mmol)和2-溴丙烷(150mg，1.22mmol)，100℃反应，TLC监测，待反应完毕，把反应液倒入50mL水中，倒入饱和食盐水5mL，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取溶液三次，收集有机相，直接旋干得油状物，使用EtOH/H2O＝5：1混合溶液5mL溶解油状中间体1粗品。
2)油状中间体1粗品中加入NaOH(36mg.0.9mmol)，室温搅拌，50℃旋掉有机溶剂，再加入5mL水，用1N盐酸溶液调节PH＝3，有大量白色固体析出，过滤，烘干得中间体2异丙基2-氯-6-异丙基苯甲酸。
3)把中间体2(96mg，0.45mmol)溶于无水DMF中，依次加入HATU(200mg，0.54mmol)和1mL DIEA，搅拌5分钟后，加入(6-甲基吡啶-3-基)甲胺(70mg，0.46mmol)，室温反应24h，倒入50mL水溶液中，有白色固体析出，点板发现白色固体不纯，对白色固体过滤，干燥，所得粗品用硅胶柱层析纯化，洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝3:1，得到化合物16，收率：80.3％。
实施例17-27
重复实施例16，不同点在于：使用不同的原料，从而制得表1中化合物15和17-26。具体如下：使用(溴甲基)环丙烷、溴乙烷、1-溴-2-甲基丙烷、溴环丁烷、3-溴丙-1-烯、3-溴-2-甲基丙-1-烯、(溴甲基)环丁烷、1-溴丙烷、1-溴丁烷、1-溴戊烷、1-溴己烷代替实施例17中原料2-溴丙烷，分别制得化合物15和17-26。
实施例28
4-氯-2-甲氧基-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)烟酰胺的制备
Figure BDA0003422496940000121
1)将原料2，4-氯烟酸(100mg，0.67mmol)溶解于5mL无水DMF中，依次加入HATU(350mg，8.1mmol)和1mL DIEA有机碱，室温反应5分钟，再加入(6-甲基吡啶-3-基)甲胺(132mg，0.71mmol)，室温搅拌24小时，TLC监测，待反应完全，把反应液倒入50mL水中，加入10mL饱和食盐水防止乳化，使用乙酸乙酯进行萃取(30mL*3)，对有机相进行浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化。洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝2:1，得到2，4-二氯-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)烟酰胺中间体1。
2)在无水无氧条件下，先取NaH(32mg，1.32mmol)放于100mL三颈烧瓶中，取甲醇(10.56mg，0.32mmol)用一次性注射器打入烧瓶中，立刻可以观察到气泡的产生，室温搅拌5分钟以后，把溶解于2mLDMF中的中间体1(100mg，0.31mmol)用一次性注射器再注入烧瓶，TLC检测，4小时以后，反应完全。把反应液倒入50mL水中，加入10mL饱和食盐水防止乳化，使用乙酸乙酯进行萃取(30mL*3)，对有机相进行浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化。洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1，得化合物34，收率：50％)。
实施例29-36
重复实施例28，不同点在于：使用不同的原料，从而制得表1中化合物28-33和化合物35-36。具体如下：使用环丙基甲醇、乙醇、正丙醇、1-环丙基甲基醇、2-甲基丙-1-醇、环丁醇代替实施例30中原料甲醇，分别制得化合物28-30、33和化合物35-36；使用过量乙醇、正丙醇代替实施例30中原料甲醇，提取分离，分别制得化合物31-32。
实施例37
2，6-二氯-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯磺酰胺的制备
Figure BDA0003422496940000131
向圆底烧瓶中加入6-甲氧基吡啶-3-基-甲胺(0.2g，14.5mmol)和2，6-二氯苯磺酰氯(0.36g，14.5mmol)，四氢呋喃10mL，加入三乙胺3mL，室温下搅拌过夜，点板监测，待反应结束后加入适量蒸馏水，用1M稀盐酸溶液、蒸馏水和饱和食盐水分别洗涤两次，制得化合物37(0.46g，92.0％)。
实施例38
N-(苯并二噁英[d][1，3]二噁英-5-yl磺酰)-2，6-二氯苯甲酰胺的制备
Figure BDA0003422496940000141
向圆底烧瓶中加入5-磺胺-苯并[1，3-d]二氧环戊烯(0.2g，0.99mmol)和2，6-二氯苯甲酰氯(0.21g，0.99mmol)，四氢呋喃10mL，加入三乙胺3mL，室温下搅拌过夜，点板监测，待反应结束后加入适量水，用1M稀盐酸溶液、蒸馏水和饱和食盐水分别洗涤两次，制得化合物38(0.30g，81.1％)。
实施例39
Figure BDA0003422496940000142
向圆底烧瓶中加入3-(苯并[1，3-d]二氧环戊烯-5-氧基)甲基苯甲酸甲酯(0.098g，0.34mmol)、氢氧化钠(0.027g，0.068mmol)、四氢呋喃10mL和蒸馏水5mL，反应2.5h。反应结束后蒸干四氢呋喃，用1M盐酸溶液调节pH值至不再有沉淀析出，过滤烘干制得化合物39(0.088g，收率：94.6％)。
实施例40
Figure BDA0003422496940000143
向圆底烧瓶中加入(2E，4E)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，4-戊二烯酸(0.1g，0.45mmol)、DMAP(0.07g，0.45mmol)、EDCI(0.4g，1.80mmol)和10mL二氯甲烷，常温搅拌0.5h后加入哌啶(0.05g，0.45mmol)，常温搅拌过夜，点板监测，待反应结束后依次用1M盐酸溶液洗涤，饱和NaHCO3溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，硅胶拌样，柱层析(洗脱体系，石油醚/乙酸乙酯＝2:1等度洗脱)，得到制得化合物40(0.11g，收率：84.6％)。
实施例41
重复实施例40，不同点在于：使用不同的原料，从而制得化合物41。具体如下：使用6-甲氧基烟碱醛代替实施例40中原料3-氟-4-甲氧基苯甲醛，制得化合物41。
本发明合成的通式(Ⅰ)中目标产物的化学结构见表1。核磁氢谱和质谱***表征了目标产物的化学结构，其具体数据见表2。
表1 本发明合成的通式(Ⅰ)中目标产物的化学结构
Figure BDA0003422496940000151
Figure BDA0003422496940000152
Figure BDA0003422496940000161
Figure BDA0003422496940000171
Figure BDA0003422496940000181
Figure BDA0003422496940000191
Figure BDA0003422496940000201
“-”表示该基团不存在。
表2 目标产物的核磁氢谱和质谱
Figure BDA0003422496940000202
Figure BDA0003422496940000211
Figure BDA0003422496940000221
Figure BDA0003422496940000231
实施例42
ALDH2活性测试
ALDH2酶活性测试以ALDH2激动剂Alda-1作为对照药，采用荧光定量法考察目标化合物对ALDH2酶活性的激动作用。该荧光定量法的基本原理是ALDH2在NAD+的辅助下将乙醛氧化为乙酸，同时还原NAD+为NADH，因此NADH的生成速率与ALDH2的活性成正比，使用染料与NADH耦合形成黄色产物，在激发波长340nm和发射波长440nm下监测黄色产物的吸光度值，得出NADH的浓度变化。计算突变型和野生型ALDH2在目标化合物作用下的激动或抑制活性。
表3 目标化合物的ALDH2活性
Figure BDA0003422496940000232
Figure BDA0003422496940000241
*++++：EC50≤1μM；+++：1μM＜EC50≤5μM；++：5μM＜EC50≤25μM；+：25μM＜EC50；“+”活性与阳性药物Alda-1相当(Science.2008,321(5895):1493-5)
结果表明，本发明的酰胺类化合物显示了与ALDH2较好的激动活性，因此这些化合物具有制备与ALDH2活性相关的疾病的治疗药物的潜在用途。
实施例43
神经细胞糖氧剥夺模型(OGD)测试
将生长状态良好的人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y以5×104个/ml的铺板密度铺于96孔细胞培养板，分别给与OGD处理和药物刺激。每孔加入20μL MTT溶液(5mg/ml,即0.5％MTT)，继续在37℃培养箱内孵育4h。然后吸掉细胞上清液，每孔加入150μL DMSO，放于摇床上低速震荡10min，使沉积在细胞内的结晶充分溶解。在酶标仪490nm处测量各孔的吸光度值(OD值)。根据各组所得的OD值，来计算细胞的存活率，其中未经OGD处理的正常组细胞的生存率统一为100％，其它各组细胞的存活率是与正常组的比值。
本发明使用人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y糖氧剥夺(OGD)试验模拟脑内缺血损伤。试验表明，在100μM浓度下，本发明的化合物15、38在OGD模型上展现出了对SH-SY5Y神经细胞明显的保护活性，优于Alda-1。这些化合物可供制备体内缺血损伤的治疗药物的潜在用途。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (7)

1.芳基戊二烯酰胺类醛脱氢酶抑制剂、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其结构如式Ⅰ所示：
Figure FDA0003422496930000011
其中，R1、R2各自独立的选自H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
X为C或N；当X为N时，R1不存在；
Y、Z、N、L均不存在；
n为0、1、2、3、4或5；
R3选自如下结构：
Figure FDA0003422496930000012
2.根据权利要求1所述的芳基戊二烯酰胺类醛脱氢酶抑制剂、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于其结构如式Ⅰ所示：
Figure FDA0003422496930000013
其中，R1、R2各自独立的选自H、卤素或C1-6烷氧基；
X为C或N；当X为N时，R1不存在；
Y、Z、N、L均不存在；
n为1、2、3、4或5；
R3选自如下结构：
Figure FDA0003422496930000014
3.芳基戊二烯酰胺类醛脱氢酶抑制剂、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于选自如下化合物：
40)(2E,4E)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(哌啶-1-基)-2,4-戊二烯-1-酮；
41)(2E,4E)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(哌啶-1-基)-2,4-戊二烯-1-酮。
4.如权利要求1～3任一项所述的芳基戊二烯酰胺类醛脱氢酶抑制剂在制备治疗与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状的药物中的用途。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状包括急性酒精中毒、恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病、范可尼贫血、疼痛、骨质疏松症、放射性皮炎和恶性肿瘤转移。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述心脑血管疾病包括心肌缺血、心力衰竭、缺血性脑损伤和缺血性脑卒中。
7.一种药物组合物，其包括如权利要求1～3任一项所述的芳基戊二烯酰胺类醛脱氢酶抑制剂、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物及药学上可接受的载体。
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