CN116768791A - 酰胺类醛脱氢酶激动剂、其合成方法及用途 - Google Patents

酰胺类醛脱氢酶激动剂、其合成方法及用途 Download PDF

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CN116768791A CN202310258470.7A CN202310258470A CN116768791A CN 116768791 A CN116768791 A CN 116768791A CN 202310258470 A CN202310258470 A CN 202310258470A CN 116768791 A CN116768791 A CN 116768791A
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郑灿辉
孙湘沛
房少宇
郭嘉鹏
周若兰
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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类酰胺类醛脱氢酶激动剂、其合成方法及用途。本发明提供的酰胺类化合物显示了对ALDH2较高的激动活性，因此这些化合物具有制备与ALDH2活性相关的疾病的治疗药物的潜力；(2)本发明的酰胺类化合物较阳性对照物活性和水溶性明显提高，有更好的成药性。因此，本发明的化合物具有良好的开发前景。

Description

酰胺类醛脱氢酶激动剂、其合成方法及用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类酰胺类醛脱氢酶激动剂、其合成方法及用途。
背景技术
醛脱氢酶2(ALDH2)负责外源性的酒精在体内代谢生成的乙醛和环境污染中的丙烯醛等的解毒；还负责内源性的氧化应激下脂质过氧化最终产物4-羟基壬烯醛(4-HNE)和丙二醛(MDA)等的解毒，是体内氧化应激防御体系的重要环节(Physiol Rev.2014，94(1):1-34；Cardiovasc Res.2010，88(1):51-7)。ALDH2存在明显种属差异的单核苷酸突变，约35–45％的东亚人群携带低活性变体ALDH2*2，中国南方局部地区可高达65％，而其他人种中该比例极低(Ann Hum Genet.2009，73:335-45)。
最初，研究者对ALDH2的认识主要局限于其对人体摄入酒精的代谢上，低活性变体ALDH2*2被熟知限制人体对酒精的耐受能力，从而容易发生急性酒精中毒。急性酒精中毒是临床上常见的疾病，严重中毒的患者若不及时处理，可危及患者生命。对于严重中毒的患者一般采取的急救措施，如消化道内酒精的促排、血液净化疗法以及对症支持治疗等。目前临床上最常使用的酒精中毒治疗药物包括纳洛酮、纳曲酮等阿片类受体拮抗剂，只能对症支持治疗，改善中毒症状，疗效有限。当人体大量饮酒摄入酒精以后，体内除了少量未被代谢的乙醇经呼吸道挥发或尿液排出体外，大部分乙醇在肝脏进行代谢。乙醇在肝细胞液中的乙醇脱氢酶作(ADH)用下氧化为乙醛，乙醛被线粒体中的乙醛脱氢酶2(ALDH2)氧化为乙酸，乙酸不稳定，分解为水和二氧化碳。乙醇本身的毒性不大，而乙醛在体内可与蛋白质及DNA等结合形成化合物引起脂质过氧化、线粒体损伤及谷胱甘肽缺乏，引起酒精中毒。ADH亚型ADH1C1对于体内醇代谢最为关键，它代谢了肝脏中41.5％的乙醇。ADH抑制剂甲吡唑(4-MP)已经被FDA批准用于乙二醇和甲醇中毒的治疗，目前正在进行急性酒精中毒的Ⅱ期临床试验，它通过减缓乙醛的生成来起到治疗作用。ALDH2和ADH抑制剂双功能调节剂可以抑制乙醇代谢为乙醛，促进乙醛代谢为乙酸从而减少乙醛在体内的蓄积，防治乙醛对人体的损伤，有望从根本上治疗急性酒精中毒。
然而，近些年的研究表明，ALDH2对人体健康疾病有着更为广泛和重要的影响(Annu Rev Pharmacol Toxicol.2015，55107-27；Physiol Rev.2014，94(1):1-34)。首先就是变体携带者长期饮酒会带来多种恶性肿瘤的更高风险，证据最充分的是上消化呼吸道(UADT，包括头颈部和食道)癌症(Oncotarget.2017，8(60):102401-102412；Sci Rep.2017，7(1):9701)。更为重要的是，即使排除饮酒这一外在因素，由于ALDH2是体内氧化应激防御体系的重要环节，低活性变体ALDH2*2携带者具有更高的氧化应激相关疾病的健康风险。包括心脑血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病、范可尼贫血、疼痛、骨质疏松症、放射性皮炎和恶性肿瘤转移等。特别是与心脑血管疾病的密切关系近些年已得到大量研究证实，包括急性(心肌缺血)和慢性(心力衰竭)心血管疾病、缺血性脑损伤和缺血性脑卒中(脑梗)等(Science.2008，321(5895):1493-5；Cell Res.2013，23(7):915-30)。
到目前为止，只有很少的ALDH2小分子激动剂被报道，代表药物Alda-1。该类化合物的发现证实了ALDH2小分子激动剂研究的意义和可行性(Science.2008，321(5895):1493-5)。然而，由于该类化合物存在的水溶性差、活性不高和半衰期短等药代动力学性质问题，阻碍了其真正的临床应用。由于增加ALDH2的表达或活性已被证实明确具有相关疾病防护作用，因此研制ALDH2小分子激动剂具有重要的潜在临床应用价值，而对于以中国汉族为中心的东亚人群中高比例的变体ALDH2*2携带者意义尤其重要。另外，ALDH2小分子激动剂也可以作为进一步深入探索该靶点功能及其与人体健康疾病关系的重要分子探针。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，
R1、R2各自独立地选自C1～6烷基、C1～6氘代烷基、卤代C1～6烷基、C1～6烷氧基、卤代C1～6烷氧基、卤素、氨基、羟基、-O(CH2)n1Raa、-NH(CH2)n2Raa、-OCH(CH3)Rbb或-OCH2C(CH3)2Rbb；
Raa和Rbb各自独立地选自C1～6烷基、C1～6氘代烷基、卤代C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6羟烷基、卤代C1～6烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、-NHCORcc、C1～6烯基、C1～6炔基、C1～6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的C1～6烷基、C1～6氘代烷基、卤代C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6羟烷基、卤代C1～6烷氧基、氨基、C1～6烯基、C1～6炔基、C1～6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和Boc基的一个或多个取代基所取代；
R3选自硝基、氨基、杂环基、-NHRcc或-NHCORcc；
Rcc选自C1～6烷基、C1～6氘代烷基、卤代C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6羟烷基、卤代C1～6烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1～6烷基氨基、C1～6烯基、C1～6炔基、C1～6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的C1～6烷基、C1～6氘代烷基、卤代C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6羟烷基、卤代C1～6烷氧基、氨基、C1～6烷基氨基、C1～6烯基、C1～6炔基、C1～6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和Boc基的一个或多个取代基所取代；
R4、R5各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；或者R4、R5相互连接形成五元环烷基或五元杂环烷基；
X选自C或N；当X选自N时，R4不存在；
n1为0、1、2、3或4；且
n2为0、1、2、3或4。
优选的，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
R1选自氢；
R2选自羟基、C1～6烷氧基，所述的C1～6烷氧基进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和Boc基的一个或多个取代基所取代。
R3选自硝基、氨基、二氮唑或三氮唑、-NHRcc或--NHCORcc；其中Rcc选自C1～6烷基、C1～6烷基氨基；其中所述的C1～6烷基、C1～6烷基氨基任选进一步被选自取代或未取代的C1～6烷基、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、取代或未取代的C1～6羟烷基、氧代C1～3烷基取代的五元氮杂环基所取代、C1～3烷基取代的五元氮杂环基所取代；
R4选自氟，R5选自甲氧基；或者R4、R5相互连接形成五元氧杂环烷基；
X选自C或N；当X选自N时，R4不存在；
n1为0、1、2或3；且
n2为0、1、2或3。
优选的，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，
R1、R2各自独立地选自、C1～6烷氧基、C1～6卤代烷氧基、卤素、氨基、羟基、-O(CH2)n1Raa、-NH(CH2)n2Raa、-OCH(CH3)Rbb或-OCH2C(CH3)2Rbb；
Raa和Rbb各自独立地选自C1～6烷基、C1～6卤代烷基、卤素、氨基、-NHCORcc、C1～6环烷基、杂环基，其中所述的C1～6烷基、C1～6卤代烷基、氨基、C1～6环烷基、杂环基任选进一步被选自氢原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、取代或未取代烯基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的Boc基的一个或多个取代基所取代；
R3选自硝基、氨基、二氮唑或三氮唑、-NHRcc或-NHCORcc；
Rcc选自C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6卤代烷氧基、氨基、C1～6烷基氨基、C2～6烯基、C3～6环烷基、杂环基；其中所述的C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6卤代烷氧基、氨基、C1～6烷基氨基、C2～6烯基、C1～6环烷基、杂环基、任选进一步被选自氢原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、取代或未取代烯基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的Boc基的一个或多个取代基所取代；
R4选自氟，R5选自甲氧基；或者R4、R5相互连接形成五元氧杂环烷基；
X选自C或N；当X选自N时，R4不存在；
n1为0、1、2、3或4；且
n2为0、1、2、3或4。
更加优选的，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，
R1、R2各自独立地选自C1～6烷氧基、C1～6卤代烷氧基、卤素、羟基、-O(CH2)n1Raa、-NH(CH2)n2Raa、-OCH(CH3)Rbb或-OCH2C(CH3)2Rbb；
Raa和Rbb各自独立地选自C1～6烷基、卤素、氨基、-NHCORcc、C1～6环烷基和杂环基，其中所述的C1～6烷基、氨基、C1～6环烷基和杂环基任选进一步被选自氢原子取代或未取代的C1～6烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、取代或未取代C1～6烯基、取代或未取代C1～6烷氧基、取代或未取代C1～6羟烷基、取代或未取代的C1～6环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的Boc基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自硝基、氨基、二氮唑或三氮唑、-NHRcc或--NHCORcc；
Rcc选自C1～6烷基、C1～6烷氧基、C2～6烯基、C1～6烷基氨基；其中所述的C1～6烷基、C1～6烷氧基、C2～6烯基、C1～6烷基氨基任选进一步被选自氢原子取代或未取代的C1～6烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、取代或未取代的C2～6烯基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的C1～6羟烷基、取代或未取代的C3～6环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的Boc基的一个或多个取代基所取代；
R4选自氟，R5选自甲氧基；或者R4、R5相互连接形成五元氧杂环烷基；
X选自C或N；当X选自N时，R4不存在；
n1为0、1、2或3；且
n2为0、1、2或3。
进一步优选的，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，
R1选自C1～6烷氧基、C1～6卤代烷氧基、卤素、羟基、-O(CH2)n1Raa、-NH(CH2)n2Raa、-OCH(CH3)Rbb或-OCH2C(CH3)2Rbb；其中Raa和Rbb各自独立地选自C1～6烷基、卤素、氨基、-NHCORcc、C1～6环烷基和杂环基，其中所述的C1～6烷基、氨基、C1～6环烷基和杂环基任选进一步被选自氢原子取代或未取代的C1～6烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、取代或未取代C1～6烯基、取代或未取代C1～6烷氧基、取代或未取代C1～6羟烷基、取代或未取代的C1～6环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的Boc基中的一个或多个取代基所取代；Rcc选自C1～6烷基、C2～6烯基；其中所述的C1～6烷基、C2～6烯基任选进一步被选自氢原子取代或未取代的C1～6烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、取代或未取代的C2～6烯基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的C1～6羟烷基、取代或未取代的C3～6环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的Boc基的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢、C1～6烷氧基、卤素、羟基、-O(CH2)n1Raa、-NH(CH2)n2Raa、-OCH(CH3)Rbb或-OCH2C(CH3)2Rbb；其中Raa和Rbb各自独立地选自C1～6烷基、卤素、氨基、-NHCORcc、C1～6环烷基和杂环基，其中所述的C1～6烷基、氨基、C1～6环烷基和杂环基任选进一步被选自氢原子取代或未取代的C1～6烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、取代或未取代C1～6烯基、取代或未取代C1～6烷氧基、取代或未取代C1～6羟烷基、取代或未取代的C1～6环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的Boc基中的一个或多个取代基所取代；Rcc选自C1～6烷基、C1～6烷氧基；其中所述的C1～6烷基、C1～6烷氧基任选进一步被选自氢原子取代或未取代的C1～6烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、取代或未取代的C2～6烯基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的C1～6羟烷基、取代或未取代的C3～6环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的Boc基的一个或多个取代基所取代；
R3选自硝基、氨基、二氮唑或三氮唑、-NHRcc或--NHCORcc；其中Rcc选自C1～6烷基、C1～6烷基氨基；其中所述的C1～6烷基、C1～6烷基氨基任选进一步被选自取代或未取代的C1～6烷基、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的C1～6羟烷基、氧代C1～6烷基取代或未取代的五元氮杂环基所取代；
R4选自氟，R5选自甲氧基；或者R4、R5相互连接形成五元氧杂环烷基；
X选自C或N；当X选自N时，R4不存在；
n1为0、1、2或3；且
n2为0、1、2或3。
进一步的，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，
R1选自C1～6烷氧基、C1～6卤代烷氧基、卤素、羟基、-O(CH2)n1Raa、-NH(CH2)n2Raa或-OCH2C(CH3)2Rbb；其中Raa和Rbb各自独立地选自C1～6烷基、卤素、氨基、-NHCORcc、C1～6环烷基，其中所述的C1～6烷基、氨基任选进一步被选自氢原子取代或未取代的C1～6烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、取代或未取代C1～3烯基、取代或未取代的C3～6环烷基、取代或未取代的Boc基中的一个或多个取代基所取代；Rcc选自C1～6烷基、C2～6烯基；其中所述的C1～6烷基、C2～6烯基任选进一步被选自卤素取代的C1～6烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C2～6烯基的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢、C1～6烷氧基、卤素、羟基、-O(CH2)n1Raa、-NH(CH2)n2Raa、-OCH(CH3)Rbb或-OCH2C(CH3)2Rbb；其中Raa和Rbb各自独立地选自C1～6烷基、卤素、氨基、-NHCORcc、C3～6环烷基和六元二氮杂环基，其中所述的C1～6烷基、氨基和六元二氮杂环基任选进一步被选自取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1～6环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的Boc基中的一个或多个取代基所取代；Rcc选自C1～6烷基、C1～6烷氧基；
R3选自硝基、氨基、二氮唑或三氮唑、-NHRcc或--NHCORcc；其中Rcc选自C1～6烷基、C1～6烷基氨基；其中所述的C1～6烷基、C1～6烷基氨基任选进一步被选自取代或未取代的C1～6烷基、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、取代或未取代的C1～6羟烷基、氧代C1～3烷基取代的五元氮杂环基所取代、C1～3烷基取代的五元氮杂环基所取代；
R4选自氟，R5选自甲氧基；或者R4、R5相互连接形成五元氧杂环烷基；
X选自C或N；当X选自N时，R4不存在；
n1为0、1、2或3；且
n2为0、1、2或3。
本发明还提供了一种优选方案，所述式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其式I所示的化合物结构如下：
/>
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本发明还涉及一种技术方案，一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的所述的式I化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还涉及一种技术方案，所述的式I化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备治疗与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状的药物中的用途；
在一些优选方案中，所述与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状包括急性酒精中毒、恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病、范可尼贫血、疼痛、骨质疏松症、放射性皮炎和恶性肿瘤转移；
在一些优选方案中，所述心脑血管疾病包括心肌缺血、心力衰竭、缺血性脑损伤和缺血性脑卒中。
本发明还涉及一种技术方案，其中所述式I化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或药物组合物将通过选自肌肉内、静脉内、皮下、表面以及口服的途径施用。
发明的详细说明
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，最优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选氧杂环丁烷基、吡咯烷酮基、四氢呋喃基、吡唑烷基、吗啉基、哌嗪基和吡喃基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为***基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基和噻唑基；更有选***基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基和嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
在整个说明书中，本领域技术人员可以选择基团及其取代基以提供稳定的部分，以及可用作药学上可接受的化合物和/或可用于制造药学上可接受的化合物的中间体化合物。
式I化合物可以游离形式(没有电离)存在或可以形成盐，所述盐也在本发明的范围内。除非另有说明，否则提及本发明的化合物应理解为包括提及游离形式及其盐。此外，术语“盐”可以包括两性离子(内盐)，例如当式I的化合物含有碱性部分(如胺或吡啶或咪唑环)和酸性部分(如羧酸)时。药学上可接受的(即，无毒的生理学上可接受的)盐是优选的，例如像其中的阳离子对盐的毒性或生物活性没有显著贡献的可接受的金属盐和胺盐。然而，其他盐可以例如用于可在制备期间采用的分离或纯化步骤中，并且因此涵盖在本发明的范围内。
示例性酸加成盐包括乙酸盐(如与乙酸或三卤乙酸(例如三氟乙酸)形成的那些)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与溴化氢形成)、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、甲磺酸盐(与甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的那些)、磺酸盐(如本文中提到的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。
示例性的碱式盐包括铵盐；碱金属盐，如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；钡盐、锌盐和铝盐；与有机碱(例如有机胺)的盐，所述有机碱是如三烷基胺(如三乙胺)、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N,N′-二苄乙烯-二胺、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环己胺或类似的药学上可接受的胺；以及与氨基酸的盐，所述氨基酸是如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以用诸如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)的试剂季铵化。优选的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断的范围内，适用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制造其酸盐或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性基团(如胺)的无机酸盐或有机酸盐；以及酸性基团(如羧酸)的碱性盐或有机盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括从如下无机酸衍生的那些：例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；以及由如下有机酸制备的盐：例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸(pamoic)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、和羟乙磺酸等。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在这两者的混合物中反应来制备；通常，非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。
考虑了本发明的化合物的所有立体异构体，呈混合物或呈纯的或基本上纯的形式。立体异构体可以包括通过具有一个或多个手性原子而为光学异构体的化合物，以及借助于围绕一个或多个键有限旋转而为光学异构体(阻转异构体)的化合物。根据本发明的化合物的定义涵盖所有可能的立体异构体及其混合物。其非常特定地涵盖外消旋形式和具有指定活性的经分离光学异构体。外消旋形式可以通过物理方法拆分，所述物理方法例如像非对映异构体衍生物的分级结晶、分离或结晶或者通过手性柱色谱分离。单独的光学异构体可以通过常规方法(例如像，用光学活性酸形成盐，随后结晶)从外消旋体获得。
本发明旨在包括本发明的化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。作为一般例子而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替以其他方式使用的未标记的试剂来制备。
还考虑了本发明的化合物的前药和溶剂化物。术语“前药”表示这样一种化合物，所述化合物在被施用受试者后通过代谢或化学过程进行化学转化以产生式I的化合物和/或其盐和/或溶剂化物。将在体内转化以提供生物活性剂(即式I化合物)的任何化合物是在本发明的范围和精神内的前药。例如，含有羧基的化合物可以形成生理学上可水解的酯，其通过在体内水解产生式I化合物本身而充当前药。此类前药优选口服施用，因为在许多情况下水解主要在消化酶的影响下发生。在酯本身具有活性的情况下或在水解发生在血液中的那些情况下，可以使用肠胃外施用。式I的化合物的生理学上可水解的酯的例子包括C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基)、甘氨酰氧基甲基、苯基甘氨酰氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基以及例如在青霉素和头孢菌素领域中使用的其他熟知的生理学上可水解的酯。此类酯可通过本领域已知的常规技术制备。
式I的化合物及其盐可以其互变异构形式存在，其中氢原子转置到分子的其他部分，并且因此分子的原子之间的化学键得以重排。应当理解，所有互变异构形式，只要它们可存在，则都包括在本发明内。另外，本发明化合物可具有反式和顺式异构体。
还应当理解，式I的化合物的溶剂化物(例如，水合物)也在本发明的范围内。溶剂化的方法是本领域中众所周知的。
如本文所用，术语“治疗”涵盖对哺乳动物、特别是人类中的疾病状态的治疗，并且包括：(a)预防或延迟哺乳动物中疾病状态的发生，特别是当此类哺乳动物易患所述疾病状态但尚未被诊断为患有所述疾病状态时；(b)抑制疾病状态，即，阻止其发展；和/或(c)实现症状或疾病状态的完全或部分减少和/或缓解、改善、减轻或治愈所述疾病或障碍和/或其症状。
本发明的组合物可以含有如上所描述的其他治疗剂，并且可以例如通过使用常规的固体或液体媒介物或稀释剂以及适合于所希望的施用方式的类型的药物添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)根据技术(如药物配制领域熟知的那些)来配制。
因此，本发明进一步包括包含一种或多种式I化合物和药学上可接受的载体的组合。
“药学上可接受的载体”是指本领域通常接受用于将生物活性剂递送至动物、特别是哺乳动物的介质。药学上可接受的载体根据本领域普通技术人员认知范围内的许多因素来配制。这些因素包括但不限于所配制的活性剂的类型和性质；待被施用含有药剂的组合物的受试者；组合物的预期施用途径；以及所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质两者，以及多种固体和半固体剂型。此类载体可包括除活性剂之外的许多不同的成分和添加剂，此类另外的成分出于本领域普通技术人员熟知的多种原因(例如，稳定活性剂、粘合剂等)被包括在配制品中。合适的药学上可接受的载体及其选择中涉及的因素的描述在多种可容易获得的来源(例如像Remington's PharmaceuticalSciences,第17版(1985))中找到，将其通过引用以其整体并入本文。
式I化合物可以通过适合于待治疗病症的任何手段施用，这可取决于对位点特异性治疗的需要或待递送的药物的量。例如，化合物可以口服递送，如以片剂、胶囊、颗粒、粉末、或包括糖浆在内的液体配制品的形式；局部递送，如以溶液、悬浮液、凝胶或软膏的形式；舌下递送；口腔递送；肠胃外递送，如通过皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射或输注技术(例如，作为无菌可注射水溶液或非水溶液或悬浮液)；鼻腔递送，如通过吸入喷雾；局部递送，如以乳膏或软膏的形式；直肠递送，如以栓剂的形式；或脂质体递送。可以施用含有无毒的药学上可接受的媒介物或稀释剂的剂量单位配制品。化合物可以适合于立即释放或延长释放的形式施用。立即释放或延长释放可以用合适的药物组合物实现，或者特别是在延长释放的情况下，用设备如皮下植入物或渗透泵实现。
本发明的化合物的治疗有效量可以由本领域普通技术人员确定，并且包括对于哺乳动物的每天约0.05-1000mg/kg、1-1000mg/kg、1-50mg/kg、5-250mg/kg、250-1000mg/kg体重的活性化合物的示例性剂量，其可以单剂量或以单独的分剂量的形式(如每天1至4次)施用。应理解，任何特定受试者的特定剂量水平和剂量频率可以变化，并且将取决于多种因素，包括所用的特定化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用时间长度，受试者的物种、年龄、体重、总体健康、性别和饮食，施用的模式和时间，***速率，药物组合，以及特定病症的严重性。用于治疗的优选受试者包括动物，最优选哺乳动物物种，如人，以及家畜，如狗、猫、马等。
术语“醛脱氢酶”或“ALDH”指能在NAD+-依赖性或NADP+-依赖性反应中，将醛(如外源醛、生源醛，或由摄入、吸入或吸收的化合物产生的醛)氧化成其相应酸的酶。例如，ALDH能氧化以下化合物分解产生的醛：例如摄入、吸收、吸入或氧化应激产生的毒性化合物，或正常代谢过程，例如视黄醛转化成视黄酸所产生的毒性化合物。生源醛的一个例子是醇脱氢酶活性作用于摄入乙醇所产生的乙醛。醛脱氢酶也显示有酯酶活性和/或还原酶活性。
术语“ALDH”包括在胞质溶胶、线粒体、微粒体或其它细胞腔室中发现的ALDH。术语“ALDH”包括主要在一种或少数几种组织，例如角膜、唾液、肝脏等或干细胞和胚胎中发现的ALDH。术语“ALDH”包括任何已知的ALDH同工酶，包括ALDH1、ALDH2、ALDH3、ALDH4、ALDH5等。
术语“醛脱氢酶2”或“ALDH2”指在NAD+-依赖性反应中，将醛(如外源醛，生源醛，或由摄入、吸入或吸收的化合物产生的醛)氧化成其相应酸的酶。例如，ALDH2能氧化在(例如)摄入、吸收、吸入或正常代谢过程中产生的有毒化合物分解产生的醛。线粒体ALDH2是线粒体中天然发现的。
术语“ALDH2”包括各种物种的ALDH2。各种物种的ALDH2的氨基酸序列公众可获得。例如，人ALDH2的氨基酸序列见GenBank登录号AAH02967和NP_000681；小鼠ALDH2的氨基酸序列见GenBank登录号NP_033786；大鼠ALDH2的氨基酸序列见GenBank登录号NP_115792。
制备方法
本发明的化合物可通过有机化学领域技术人员可用的多种方法合成。用于制备本发明的化合物的通用合成方案描述于下文中。这些方案是说明性的，并且不意在限制本领域技术人员可用于制备本文公开的化合物的可能技术。制备本发明的化合物的不同方法对于本领域技术人员而言是清楚的。另外，合成中的各个步骤可以交替顺序进行，以便得到所希望的一种或多种化合物。通过通用方案中描述的方法制备的本发明的化合物的例子在下文列出的制备和实施例章节中给出。
本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。
本发明的有益效果在于：
1、本发明的酰胺类化合物显示了对ALDH2较高的激动活性，因此这些化合物具有制备与ALDH2活性相关的疾病的治疗药物。
2、本发明的酰胺类化合物较阳性对照物活性和水溶性明显提高，有更好的成药性。因此，本发明的化合物可望有良好的开发前景。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
实施例1：化合物4,12,13,48的制备
合成路线为：
具体步骤为：
1)2,6-二氯-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3-硝基苯甲酰胺(表中化合物4)的制备：
称取1510mg的2,6-二氯-3-硝基苯甲酸(1eq)、1185mg的3-氟-4-甲氧基苄胺(1.2eq)、3625mg的HATU(1.5eq)于圆底烧瓶，在氩气保护条件下，按顺序加入22.5ml无水DMF和4.5ml无水DIPEA(4eq)，常温搅拌反应2小时。通过TLC监测反应完全结束后，将反应液倒入稀盐酸中，用乙酸乙酯多次萃取，加入饱和氯化钠溶液防止体系乳化，收集上层有机相溶液，用饱和碳酸氢钠溶液水洗，收集上层有机相溶液，利用无水硫酸钠干燥和过滤，将收集的有机相进行旋干蒸发，得到的初步产物用正向硅胶色谱柱分离纯化得淡黄色固体1862mg，收率约为78％。
2)N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2,6-二异丁氧基-3-硝基苯甲酰胺(表中化合物12)的制备：
称取1g的2,6-二氯-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3-硝基苯甲酰胺(1.0eq),1.84g的无水碳酸钾(5.0eq)于圆底烧瓶，加入5ml二甲亚砜溶解后，加入0.58g的环丙基甲醇(3.0eq),置于油浴锅中，在105℃下回流加热24h，TLC监测反应，待反应完毕，把反应液倒入水中，用乙酸乙酯进行萃取，合并上层有机相溶液，使用无水硫酸钠干燥并过滤，将得到的有机相进行浓缩旋干，所得粗品用硅胶柱层析纯化得到淡黄色固体821mg，收率约为69％。
3)3-氨基-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2,6-二异丁氧基苯甲酰胺(表中化合物13)的制备：
称取520mg的N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2,6-二异丁氧基-3-硝基苯甲酰胺(1.0eq)，加入乙醇溶解于反应瓶中，同时称取250mg氯化铵(4eq)溶于水中后加入反应瓶中，在80℃下回流加热搅拌，待溶液澄清加入铁粉275mg(4eq)，同温度下回流加热1h，TLC监测，待反应完毕，通过硅藻土过滤除去未反应完的铁粉，甲醇与DCM冲洗硅藻土，蒸干后过柱纯化得到白色固体430mg，收率为77％。
4)2,6-双(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3-(4H-1,2,4-***-4-基)苯甲酰胺(表中化合物48)的制备：
称取430mg的3-氨基-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2,6-二异丁氧基苯甲酰胺(1.0eq)，1,2-二甲酰肼398mg(5.0eq)于长反应管，在氩气保护条件下，按顺序加入5ml无水吡啶，2.01ml无水三乙胺(14eq)和3.94ml三甲基氯硅烷(30eq)，低温搅拌五分钟，放置到油浴锅中110℃回流反应12h，TLC监测反应，反应完全结束后，将反应体系液旋干蒸发，将旋干获得的深棕色固体溶于二氯甲烷溶，再倒入水中，用二氯甲烷多次萃取，收集下层有机溶液，利用无水硫酸钠干燥和过滤，将有机相旋干蒸发，得到的初步产物用正向硅胶色谱柱分离纯化获得白色固体310mg，收率约为67％。
实施例2：化合物1的制备
重复实施例1中化合物4的合成，不同点在于合成的原料有所不同从而制得表中化合物1。
实施例3：化合物2的制备
合成路线为：
具体步骤为：
3-氨基-2,6-二氯-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺(表中化合物2)的制备：
称取100mg(1.0eq)实施例2中合成的化合物1，加入乙醇溶解于反应瓶中，同时称取60mg氯化铵(4eq)溶于水中后加入反应瓶中，在80℃下回流加热搅拌，待溶液澄清加入铁粉63mg(4eq)，同温度下回流加热1h，TLC监测，待反应完毕，通过硅藻土过滤除去未反应完的铁粉，甲醇与DCM冲洗硅藻土，蒸干后过柱纯化得到白色固体64mg，收率为70％。
实施例4：化合物3的制备
具体步骤为：
1)2-氯-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-5-硝基苯甲酰胺的制备：
重复实施例1中化合物4的合成，不同的是原料不同从而制得2-氯-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-5-硝基苯甲酰胺。
2)5-氨基-2-氯-N-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺(表中化合物3)的制备：
取2-氯-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-5-硝基苯甲酰胺100mg(1.0eq)，加入乙醇溶解于反应瓶中，同时称取66.5mg氯化铵(4eq)溶于水中后加入反应瓶中，在80℃下回流加热搅拌，待溶液澄清加入铁粉70mg(4eq)，同温度下回流加热1h，TLC监测，待反应完毕，通过硅藻土过滤除去未反应完的铁粉，甲醇与DCM冲洗硅藻土，蒸干后过柱纯化得到白色固体72mg，收率为80％。
实施例5：化合物7的制备
重复实施例1中化合物12的合成，不同点在于合成的温度条件有所改变，从而制得表中化合物7。
实施例6：化合物8,9,11,15,16,17,18,21,22,25,26,30的制备
重复实施例1中化合物13的合成，不同点在于使用的原料和反应中温度条件不同从而制得表中化合物8,9,11,15,16,17,18,21,22,25,26,30。
实施例7：化合物34,36,37,47,49,57,58,61的制备
重复实施例1中化合物48的合成，不同点在于使用的原料和反应中温度条件不同从而制得表中化合物34,36,37,47,49,57,58,61,77,78,79。
实施例8：化合物80的制备
1)2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺的制备
重复实施例1中化合物12的合成，不同点在于合成的原料有所不同从而制得中间体2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺。
2)5-氨基-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-羟基苯甲酰胺的制备
称取100mg的2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(1.0eq)，加入乙醇溶解于反应瓶中，同时称取57mg氯化铵(4eq)溶于水中后加入反应瓶中，在80℃下回流加热搅拌，待溶液澄清加入铁粉63mg(4eq)，同温度下回流加热1h，TLC监测，待反应完毕，通过硅藻土过滤除去未反应完的铁粉，甲醇与DCM冲洗硅藻土，蒸干后过柱纯化得到油状固体54mg，收率为70％。
3)N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-羟基-5-(4H-1,2,4-***-4-基)苯甲酰胺(表中化合物80)的制备：
称取50mg的5-氨基-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-羟基苯甲酰胺(1.0eq)，1,2-二甲酰肼76mg(5.0eq)于长反应管，在氩气保护条件下，按顺序加入3ml无水吡啶，0.33ml无水三乙胺(14eq)和0.66ml三甲基氯硅烷(30eq)，低温搅拌五分钟，放置到油浴锅中110℃回流反应12h，TLC监测反应，反应完全结束后，将反应体系液旋干蒸发，将旋干获得的深棕色固体溶于二氯甲烷溶，再倒入水中，用二氯甲烷多次萃取，收集下层有机溶液，利用无水硫酸钠干燥和过滤，将有机相旋干蒸发，得到的初步产物用正向硅胶色谱柱分离纯化获得白色固体37mg，收率约为63％。
实施例9：化合物35的制备
合成路线为：
具体步骤为：
2,6-双(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3-(4H-1,2,4-***-4-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐(表中化合物35)的制备：
将实例1中得到的2,6-双(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3-(4H-1,2,4-***-4-基)苯甲酰胺(表中化合物48)150mg溶解在10ml二氯甲烷中，并加入一滴三氟乙酸，室温下搅拌0.5h，然后旋干反应液，柱层析纯化得白色固体135mg，收率约为90％。
实施例10：化合物33的制备
合成路线为：
具体步骤为：
6-氯-2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺(表中化合物33)的制备：
称取实例6合成化合物3-氨基-6-氯-2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)苯甲酰胺(表中化合物8)100mg(1eq)用甲醇溶解于反应瓶中，加入15.3mg乙二醛(1eq)反应一段时间后，加入15.8mg甲醛(2eq)，回流1h，加入85％ H3PO4,回流反应。TLC监测反应，反应结束后，将反应体系旋干，倒入水中并调PH至9,后用二氯甲烷进行萃取，将多次萃取的下层有机溶液合并，使用无水硫酸钠干燥，过滤，将有机相旋干，所得粗品用硅胶柱层析纯化得到白色固体74mg，收率为65.7％。
实施例11：化合物32的制备
合成路线为：
具体步骤为：
1)(S)-叔丁基(1-((4-氯-2-(环丙基甲氧基)-3-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨甲酰)苯基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备：
称取实例6合成化合物3-氨基-6-氯-2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)苯甲酰胺(表中化合物8)50mg(1eq)，Boc-L-丝氨酸40mg(1.5eq)、EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)126mg(5eq)、DMAP 40mg(2.5eq)，无水无氧条件下，加入无水二氯甲烷，氩气保护下，室温反应6h。TLC监测反应，反应结束后，将反应体系倒入稀盐酸与水的混合溶液中，用二氯甲烷进行萃取，将多次萃取的下层有机溶液合并，使用无水硫酸钠干燥，过滤，将有机相旋干，所得粗品用硅胶柱层析纯化得到白色固体29mg，收率为39％。
2)(S)-3-(2-氨基-3-羟基丙胺基)-6-氯-2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)苯甲酰胺盐酸盐(表中化合物32)的制备：
称取100mg(S)-叔丁基(1-((4-氯-2-(环丙基甲氧基)-3-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨甲酰)苯基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯溶于适量甲醇中，冰浴下滴加盐酸甲醇溶液，室温搅拌过夜，点板检测反应完毕后，减压除去大部分溶液，倒入冰水中，用饱和碳酸氢钠调节PH至中性，有白色絮状物析出，过滤得游离碱，将其溶于无水二氯甲烷，缓慢滴加盐酸，有白色固体析出，直到无明显固体析出，停止滴加，过滤得白色产物64mg，收率约为72％。
实施例12：化合物65的制备
合成路线为：
具体步骤为：
1)4-((对甲苯氧基)甲基)-1H-吡唑的制备：
取吡唑甲醇20mg(1eq)溶解于5ml无水THF中，冰浴条件下，加入三乙胺56mg(3eq)，冰浴条件下搅拌2分钟，将对甲苯磺酰氯155mg(4eq)用无水THF溶解后缓慢滴加入反应体系，在室温下反应过夜，经TLC监测反应完毕，将反应液旋干，乙酸乙酯溶解后，加入氢氧化钠比水15：1的混合溶液萃取，将多次萃取的上层有机溶液合并，使用无水硫酸钠干燥，过滤，将有机相旋干，所得粗品用硅胶柱层析纯化得到白色固体12mg，收率为85％
2)3-((1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)-6-氯-2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)苯甲酰胺(表中化合物65)的制备：
取17mg钠氢(4eq)于反应瓶中，无水无氧操作，将4-((对甲苯氧基)甲基)-1H-吡唑135mg(1eq)溶解于8ml无水DMF中，在冰浴条件下，将其缓慢加入反应瓶，在此条件下反应1h后，加入3-氨基-6-氯-2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)苯甲酰胺(表中化合物8)30mg(1eq)，室温反应12h，经TLC监测反应，待反应完成，将反应体系溶液浓缩旋干，将旋干得到的褐色固体用二氯甲烷溶解后，倒入水中，用二氯甲烷进行萃取，合并所有下层有机溶液，使用无水硫酸钠干燥，过滤，将有机相旋干，所得粗品用硅胶柱层析纯化得到淡黄色固体20mg，收率约为55％
实施例13：化合物67的制备
合成路线为：
具体步骤为：
1)叔丁基(2-((4-氯-2-(环丙基甲氧基)-3-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-氧乙基)氨基甲酸酯的制备：
取实施例6中合成化合物3-氨基-6-氯-2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)苯甲酰胺(表中化合物8)200mg(1eq)与2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸115mg(1.2eq)、EDCI500mg(4eq)、DMAP145mg(2eq)于反应容器中，在无水无氧的条件下，加入无水二氯甲烷，氩气保护下，室温反应6h。TLC监测反应，反应结束后，将反应体系倒入稀盐酸与水1：20的混合溶液中，用二氯甲烷进行萃取，将多次萃取的下层有机溶液合并，使用无水硫酸钠干燥，过滤，将有机相旋干，所得粗品用硅胶柱层析纯化得白色固体167mg，收率约为77％。
2)3-(2-氨基乙酰氨基)-6-氯-2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)苯甲酰胺的制备：
将叔丁基(2-((4-氯-2-(环丙基甲氧基)-3-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-氧乙基)氨基甲酸酯(167mg)溶于二氯甲烷与三氟乙酸10：1得混合溶液中，反应迅速发生，TLC监测反应，待反应完毕，直接将反应容器置于旋转蒸发仪，旋干得到深褐色油状固体，加入二氯甲烷和甲醇3：1的混合溶剂，完全溶解至澄清，使用胶头滴管吸取饱和碳酸氢钠溶液缓慢滴加，同时使用PH试纸测量溶液得PH至溶液PH值为9左右。将溶液旋干后加入水，用二氯甲烷进行萃取，取下层有机溶液，使用无水硫酸钠干燥，过滤，将有机相旋干，所得粗品用硅胶柱层析纯化得到淡黄色固体108mg，收率约为87％。3)3-(2-(2-(1H-吡唑-4-基)乙酰胺基)乙酰胺基)-6-氯-2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)苯甲酰胺(表中化合物67)的制备：
取3-(2-氨基乙酰氨基)-6-氯-2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)苯甲酰胺100mg(1mmol)与2-(1H-吡唑-4-基)乙酸57mg,(1.2mmol)、EDCI 250mg(4mmol)、DMAP75mg(2mmol)混合于反应容器中，在无水无氧的条件下，加入无水二氯甲烷10ml，氩气保护下，室温反应6h。TLC监测反应，反应结束后，将反应体系倒入稀盐酸与水1：20的混合溶液中，用二氯甲烷进行萃取，将多次萃取的下层有机溶液合并，使用无水硫酸钠干燥，过滤，将有机相旋干，所得粗品用硅胶柱层析纯化得白色固体78mg，收率约为74％。
实施例14：化合物68的制备
具体步骤为：
1)3-(6-(2-(1H-吡唑-3-基)乙酰氨基)己酰胺)-6-氯-2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)苯甲酰胺的制备：
重复实施例13中化合物67的合成，不同的是合成原料不同从而制得3-(6-(2-(1H-吡唑-3-基)乙酰氨基)己酰胺)-6-氯-2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)苯甲酰胺
2)3-(6-(2-(1H-吡唑-3-基)乙酰氨基)己酰胺)-6-氯-2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)苯甲酰胺三氟乙酸盐(表中化合物68)的制备：
取3-(6-(2-(1H-吡唑-3-基)乙酰氨基)己酰胺)-6-氯-2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)苯甲酰胺200mg溶解在15ml二氯甲烷中，并加入两滴三氟乙酸，室温下搅拌1h，然后旋干反应液，柱层析纯化得白色固体150mg，收率约为75％。
实施例15：化合物66的制备
合成路线为：
具体步骤为：
3-(2-((1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)乙酰胺)-6-氯-2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)苯甲酰胺(表中化合物66)的制备：
取实施例13中合成的化合物3-(2-氨基乙酰氨基)-6-氯-2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)苯甲酰胺98mg(1eq)和2-(1H-吡唑-4-基)甲醛76mg(1.1eq)溶解于无水二氯乙烷中，油浴锅中80℃回流加热1h，冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠200mg，(1.5eq)，在氩气的保护下反应，TLC监测，待反应完毕后，把反应液倒入水中，用乙酸乙酯进行萃取，合并上层有机相溶液，使用无水硫酸钠干燥并过滤，将得到的有机相进行浓缩旋干，所得粗品用硅胶柱层析纯化得白色固体87mg，收率为81％。
实施例16：化合物5,39,45,46,51的制备
合成路线为：
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具体实施步骤为：
1)3-氨基-2,6-二氯-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)苯甲酰胺(表中化合物5)的制备：
称取实例1中化合物2,6-二氯-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3-硝基苯甲酰胺(表中化合物4)500mg(1eq)于圆底烧瓶并溶于15ml无水乙醇中，无水氯化铵215mg(3eq)溶于3ml水，加入到乙醇溶液，放置到油浴锅回流加热至80℃时加入铁粉225mg(4eq)，TLC监测反应，1h反应完全结束后，反应体系液用硅藻土过滤，甲醇冲洗。将反应体系液旋干蒸发，将旋干获得的深棕色物体溶于二氯甲烷溶，将溶液加入到水中，用二氯甲烷多次萃取，收集下层有机溶液，利用无水硫酸钠干燥和过滤，将有机相旋干蒸发，得到的初步产物用正向硅胶色谱柱分离纯化获得半凝固淡黄色物体300mg，收率约为65％。
2)2,6-二氯-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3-(4H-1,2,4-***-4-基)苯甲酰胺(表中化合物39)的制备：
称取3-氨基-2,6-二氯-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)苯甲酰胺(表中化合物5)200mg(1eq)和1,2-二甲酰肼250mg(5eq)于长反应管，在氩气保护条件下，按顺序加入5ml无水吡啶，1ml无水三乙胺(14eq)和2ml三甲基氯硅烷(30eq)，低温搅拌五分钟，放置到油浴锅中110℃回流反应12h，TLC监测反应，反应完全结束后，将反应体系液旋干蒸发，将旋干获得的深棕色固体溶于二氯甲烷溶，再倒入水中，用二氯甲烷多次萃取，收集下层有机溶液，利用无水硫酸钠干燥和过滤，将有机相旋干蒸发，得到的初步产物用正向硅胶色谱柱分离纯化获得淡黄色固体72mg，收率约为69％。
3)叔丁基(1-(3-氯-2-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-(4H-1,2,4-***-4-基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-基氨基甲酸酯(表中化合物45)的制备：
称取2,6-二氯-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3-(4H-1,2,4-***-4-基)苯甲酰胺(表中化合物39)50mg(1eq)，过量无水碳酸钾和72mg(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3eq)于圆底烧瓶中，并加入适量无水DMSO溶解，移至油浴锅中80℃回流反应12h，TLC监测反应，反应完全结束后，将反应体系液倒入水中，用乙酸乙酯多次萃取，收集上层有机相溶液，利用无水硫酸钠干燥和过滤，将收集的有机相进行旋干蒸发，得到的初步产物用正向硅胶色谱柱分离纯化获得淡黄色固体33mg，收率约为65％。4)2-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-6-氯-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3-(4H-1,2,4-***-4-基)苯甲酰胺(表中化合物46)的制备：
称取叔丁基(1-(3-氯-2-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-(4H-1,2,4-***-4-基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-基氨基甲酸酯(表中化合物45)100mg于圆底烧瓶并溶于10ml无水二氯甲烷，加入1ml三氟乙酸常温反应50min，TLC监测反应，反应完全结束后，将反应体系液旋干蒸发，加入饱和碳酸氢钠溶液调节酸碱度到PH 8-9，加入适量水，用二氯甲烷多次萃取，收集下层有机相溶液，利用无水硫酸钠干燥和过滤，将收集的有机相进行旋干蒸发，得到的初步产物用正向硅胶色谱柱分离纯化获得灰白色固体51mg，收率约为70％。
5)6-氯-2-(2-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基丙氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3-(4H-1,2,4-***-4-基)苯甲酰胺(表中化合物51)的制备：
称取2-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-6-氯-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3-(4H-1,2,4-***-4-基)苯甲酰胺(表中化合物46)25mg(1eq)，7mg氯乙酸(1.4eq)，43mg EDCI(4eq),14mgDMAP(2eq)于圆底烧瓶，在氩气保护条件下，加入4ml无水二氯甲烷，于常温反应30min，TLC监测反应，反应完全结束后，加入稀盐酸，用二氯甲烷多次萃取，收集下层有机相溶液，利用无水硫酸钠干燥和过滤，将收集的有机相进行旋干蒸发，得到的初步产物用正向硅胶色谱柱分离纯化，获得灰白色固体20mg，收率约为74％。
实施例17：化合物38的制备
重复实施例16中化合物39的合成，不同的是合成原料不同从而制得表中化合物38。
实施例18：化合物40,41,42,43,44,50的制备
重复实施例16中化合物45的合成，不同的是合成原料不同从而制得表中化合物40,41,42,43,44,50。
实施例19：化合物52的制备
重复实施例16中化合物51的合成,不同的是合成原料不同从而制得表中化合物52。
实施例20：化合物6,10,20,59的制备
合成路线为：
具体实施步骤为：
1)6-氯-2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3-硝基苯甲酰胺(表中化合物6)和2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-6-羟基-3-硝基苯甲酰胺(表中化合物10)的制备：
称取1g的2,6-二氯-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3-硝基苯甲酰胺(表中化合物12)(1.0eq),1.84g的无水碳酸钾(5.0eq)于圆底烧瓶，加入5ml二甲亚砜溶解后，加入0.58g的环丙基甲醇(2.0eq),置于油浴锅中，在85℃下回流加热24h，TLC监测反应，待反应完毕，把反应液倒入40ml水中，用乙酸乙酯进行萃取，合并上层有机相溶液，使用无水硫酸钠干燥并过滤，将得到的有机相进行浓缩旋干，所得粗品用硅胶柱层析纯化得到淡黄色固体(化合物6)602mg，收率约为55％，以及少量化合物10。
2)2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-6-异丁氧基-3-硝基苯甲酰胺的制备：
称取500mg的6-氯-2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3-硝基苯甲酰胺(表中化合物6)(1eq)，无水碳酸钾(3eq)于长反应管，在氩气保护条件下，加入无水DMSO，然后加入0.22ml异丁醇(2eq)，然后将烧瓶置于105℃油浴锅回流反应8h，TLC监测反应，反应完全结束后，倒入水中，用乙酸乙酯多次萃取，收集下层有机溶液，利用无水硫酸钠干燥和过滤，将有机相旋干蒸发，得到的初步产物用正向硅胶色谱柱分离纯化获得淡黄色固体383mg，收率约为70％。
3)3-氨基-2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-6-异丁氧基苯甲酰胺(表中化合物20)的制备：
称取300mg的2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-6-异丁氧基-3-硝基苯甲酰胺(1eq),于圆底烧瓶并溶于5ml无水乙醇中，无水氯化铵108mg(3eq)溶于2.5ml水，加入到乙醇溶液，放置到油浴锅回流加热至80℃时加入铁粉150mg(4eq)，TLC监测反应，待反应完全结束后，反应体系液用硅藻土过滤，甲醇冲洗。将反应体系液旋干蒸发，将旋干获得的深棕色物体溶于8ml二氯甲烷溶，将溶液加入到45ml水中，用二氯甲烷多次萃取，收集下层有机溶液，利用无水硫酸钠干燥和过滤，将有机相旋干蒸发，得到的初步产物用正向硅胶色谱柱分离纯化获得半凝固淡橙色物体220mg，收率约为80％。
4)2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-6-异丁氧基-3-(4H-1,2,4-***-4-基)苯甲酰胺(表中化合物59)的制备：
称取200mg的3-氨基-2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-6-异丁氧基苯甲酰胺(表中化合物20)(1eq)，1,2-二甲酰肼211mg(5.0eq)于长反应管，在氩气保护条件下，按顺序加入5ml无水吡啶，0.9ml无水三乙胺(14eq)和1.8ml三甲基氯硅烷(30eq)，低温搅拌五分钟，放置到油浴锅中110℃回流反应12h，TLC监测反应，反应完全结束后，将反应体系液旋干蒸发，将旋干获得的深棕色固体溶于二氯甲烷溶，再倒入水中，用二氯甲烷多次萃取，收集下层有机溶液，利用无水硫酸钠干燥和过滤，将有机相旋干蒸发，得到的初步产物用正向硅胶色谱柱分离纯化获得白色固体146mg，收率约为65％。
实施例21：化合物14,19,23,24,27,28,29,31的制备
重复实施例20中表中化合物20的合成，不同之处在于合成的原料不同从而制得化合物14,19,23,24,27,28,29,31。
实施例22：化合物53,54,60,63,64的制备
重复实施例20中表中化合物59的合成，不同之处在于合成的原料不同从而制得化合物53,54,60,63,64。
实施例23：化合物55的制备
合成路线为：
具体实施步骤为：6-(4-氨基丁氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-羟基-3-(4H-1,2,4-***-4-基)苯甲酰胺(表中化合物55)和6-(4-氨基丁氧基)-2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-3-(4H-1,2,4-***-4-基)苯甲酰胺(表中化合物62)的制备：
称取20mg的叔丁基(4-(3-(环丙基甲氧基)-2-(3-氟-4-甲氧基苄基)氨甲酰)-4-(4H-1,2,4-***-4-基)苯氧基)氨基甲酸酯(表中64)于圆底烧瓶中，在氩气保护条件下，先后加入15ml二氯甲烷和1ml浓盐酸，置于室温下搅拌，TLC监测反应，待反应完全结束后，直接将有机相旋干蒸发，得到的初步产物用正向硅胶色谱柱分离纯化获得白色固体(化合物55)8mg，收率约为54％，和少量化合物62。
实施例24：化合物56的制备
重复实施例23中表中化合物62的合成，不同之处在于合成的原料不同从而制得化合物56。
本发明合成的式Ⅰ目标产物的化学结构及其核磁氢谱、质谱数据见表1。
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实施例25：ALDH2激动活性测试
目标化合物ALDH2激动活性测试的基本原理是酶在NAD+的辅助下将乙醛氧化为乙酸，同时还原NAD+为NADH，因此NADH的生成速率与ALDH2的活性成正比，使用染料与NADH耦合形成黄色产物，监测黄色产物的450nm下吸光度值，得出NADH的浓度变化。由此可计算酶在目标化合物作用下的激动活性。测定化合物对酶的最大激动倍数作为评价指标，以ALDH2激动剂Alda-1作为对照药。
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*++++：活性为阳性药物Alda-1的200％以上；+++：活性为阳性药物Alda-1的150-200％；++：活性为阳性药物Alda-1的100-150％；+：活性相当或低于阳性药物Alda-1(Science.2008,321(5895):1493-5)
结果表明，本发明的酰胺类化合物显示了与ALDH2较好的激动活性，因此这些化合物具有制备与ALDH2活性相关的疾病的治疗药物的潜在用途。
实施例26：溶解度的测定
采用HPLC方法来测试部分目标化合物溶解度。通过准确称量适量样品，逐步加入生理盐水，在振荡器振摇至充分溶解，并通过HPLC进行检测，得到标准曲线。然后采用类似方法配置样品饱和溶液，采用HPLC方法进行测试。结果表明化合物1,2,32,35,46,55,56,62,65,66,67,68在生理盐水中的溶解度与Alda-1相比提高超过50倍，化合物6,8,12,13,33,34,36,37,47,48,49,59,60,61在生理盐水中的溶解度与Alda-1相比提高超过10倍。
实施例27:神经细胞糖氧剥夺模型(OGD)中保护活性测试
采用MTT法考察部分目标化合物对经过糖氧剥夺(OGD)处理的神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y的保护作用。这些模型一定程度上可分别模拟整体水平脑缺血再灌注损伤。将生长状态良好的神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y以5×104个/mL的铺板密度铺于96孔细胞培养板，分别给与OGD处理和药物刺激。每孔加入20μL MTT溶液(5mg/mL,即0.5％MTT)，继续在37℃培养箱内孵育4h，处理后测定细胞的存活率。其中未经OGD处理的正常组细胞的生存率统一为100％，其它各组细胞的存活率是与正常组的比值。结果表明，100μM化合物35,37,47,48,49,54,57,58,59,60,61处理组细胞存活率，明显优于阳性药物Alda-1处理组细胞存活率。
实施例28:大鼠心肌和脑缺血再灌注损伤模型上保护活性测试
健康SD大鼠，适应性喂养后进行分组，每组大鼠用***麻醉，分离出心脏后用5/0无损伤缝合线穿过心耳下缘的心肌浅层，采用推管法缺血35min后，再灌60min。受试样品或对照于缺血前5min给药。实验结束后，腹主动脉采血，3000转离心10min，测量CK(肌酸激酶)活性及LDH(乳酸脱氢酶)活性。取心脏，沿结扎部位以下自心尖起切成4片。TTC染色，染色后心肌描图，拍照，计算梗死面积和缺血区面积的比值。结果表明，化合物35,37,47,48,49,59,60,61以20mg/kg单次给药后大鼠心肌梗死面积相对模型对照组显著减少，明显优于相同摩尔浓度剂量的阳性药物Alda-1作用。
健康SD大鼠，适应性喂养后进行分组，每组大鼠用水合氯醛麻醉后，给药15min后，大鼠行MCAO手术，缺血2h后再灌注24h。将各组大鼠用水合氯醛进行麻醉，随即断头取脑组织，放入1％TTC染液中孵育，4％多聚甲醛进行固定，拍照，统计脑梗死体积。结果表明，化合物35,37,47,48,49,59,60,61以20mg/kg单次给药后大鼠脑梗死面积相对模型对照组显著减少，明显优于相同摩尔浓度剂量的阳性药物Alda-1作用。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.式Ⅰ所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，
R1、R2各自独立地选自C1～6烷基、C1～6氘代烷基、卤代C1～6烷基、C1～6烷氧基、卤代C1～6烷氧基、卤素、氨基、羟基、-O(CH2)n1Raa、-NH(CH2)n2Raa、-OCH(CH3)Rbb或-OCH2C(CH3)2Rbb；
Raa和Rbb各自独立地选自C1～6烷基、C1～6氘代烷基、卤代C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6羟烷基、卤代C1～6烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、-NHCORcc、C1～6烯基、C1～6炔基、C1～6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的C1～6烷基、C1～6氘代烷基、卤代C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6羟烷基、卤代C1～6烷氧基、氨基、C1～6烯基、C1～6炔基、C1～6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和Boc基的一个或多个取代基所取代；
R3选自硝基、氨基、杂环基、-NHRcc或-NHCORcc；
Rcc选自C1～6烷基、C1～6氘代烷基、卤代C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6羟烷基、卤代C1～6烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1～6烷基氨基、C1～6烯基、C1～6炔基、C1～6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的C1～6烷基、C1～6氘代烷基、卤代C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6羟烷基、卤代C1～6烷氧基、氨基、C1～6烷基氨基、C1～6烯基、C1～6炔基、C1～6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和Boc基的一个或多个取代基所取代；
R4、R5各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；或者R4、R5相互连接形成五元环烷基或五元杂环烷基；
X选自C或N；当X选自N时，R4不存在；
n1为0、1、2、3或4；且
n2为0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，
R1、R2各自独立地选自、C1～6烷氧基、C1～6卤代烷氧基、卤素、氨基、羟基、-O(CH2)n1Raa、-NH(CH2)n2Raa、-OCH(CH3)Rbb或-OCH2C(CH3)2Rbb；
Raa和Rbb各自独立地选自C1～6烷基、C1～6卤代烷基、卤素、氨基、-NHCORcc、C1～6环烷基、杂环基，其中所述的C1～6烷基、C1～6卤代烷基、氨基、C1～6环烷基、杂环基任选进一步被选自氢原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、取代或未取代烯基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的Boc基的一个或多个取代基所取代；
R3选自硝基、氨基、二氮唑或三氮唑、-NHRcc或-NHCORcc；
Rcc选自C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6卤代烷氧基、氨基、C1～6烷基氨基、C2～6烯基、C3～6环烷基、杂环基；其中所述的C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6卤代烷氧基、氨基、C1～6烷基氨基、C2～6烯基、C1～6环烷基、杂环基、任选进一步被选自氢原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、取代或未取代烯基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的Boc基的一个或多个取代基所取代；R4选自氟，R5选自甲氧基；或者R4、R5相互连接形成五元氧杂环烷基；
X选自C或N；当X选自N时，R4不存在；
n1为0、1、2、3或4；且
n2为0、1、2、3或4。
3.根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，
R1、R2各自独立地选自C1～6烷氧基、C1～6卤代烷氧基、卤素、羟基、-O(CH2)n1Raa、-NH(CH2)n2Raa、-OCH(CH3)Rbb或-OCH2C(CH3)2Rbb；
Raa和Rbb各自独立地选自C1～6烷基、卤素、氨基、-NHCORcc、C1～6环烷基和杂环基，其中所述的C1～6烷基、氨基、C1～6环烷基和杂环基任选进一步被选自氢原子取代或未取代的C1～6烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、取代或未取代C1～6烯基、取代或未取代C1～6烷氧基、取代或未取代C1～6羟烷基、取代或未取代的C1～6环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的Boc基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自硝基、氨基、二氮唑或三氮唑、-NHRcc或--NHCORcc；
Rcc选自C1～6烷基、C1～6烷氧基、C2～6烯基、C1～6烷基氨基；其中所述的C1～6烷基、C1～6烷氧基、C2～6烯基、C1～6烷基氨基任选进一步被选自氢原子取代或未取代的C1～6烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、取代或未取代的C2～6烯基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的C1～6羟烷基、取代或未取代的C3～6环烷基、取代或未取代的杂环基、2取代或未取代的Boc基的一个或多个取代基所取代；R4选自氟，R5选自甲氧基；或者R4、R5相互连接形成五元氧杂环烷基；
X选自C或N；当X选自N时，R4不存在；
n1为0、1、2或3；且
n2为0、1、2或3。
4.根据权利要求3所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，
R1选自C1～6烷氧基、C1～6卤代烷氧基、卤素、羟基、-O(CH2)n1Raa、-NH(CH2)n2Raa、-OCH(CH3)Rbb或-OCH2C(CH3)2Rbb；其中Raa和Rbb各自独立地选自C1～6烷基、卤素、氨基、-NHCORcc、C1～6环烷基和杂环基，其中所述的C1～6烷基、氨基、C1～6环烷基和杂环基任选进一步被选自氢原子取代或未取代的C1～6烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、取代或未取代C1～6烯基、取代或未取代C1～6烷氧基、取代或未取代C1～6羟烷基、取代或未取代的C1～6环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的Boc基中的一个或多个取代基所取代；Rcc选自C1～6烷基、C2～6烯基；其中所述的C1～6烷基、C2～6烯基任选进一步被选自氢原子取代或未取代的C1～6烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、取代或未取代的C2～6烯基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的C1～6羟烷基、取代或未取代的C3～6环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的Boc基的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢、C1～6烷氧基、卤素、羟基、-O(CH2)n1Raa、-NH(CH2)n2Raa、-OCH(CH3)Rbb或-OCH2C(CH3)2Rbb；其中Raa和Rbb各自独立地选自C1～6烷基、卤素、氨基、-NHCORcc、C1～6环烷基和杂环基，其中所述的C1～6烷基、氨基、C1～6环烷基和杂环基任选进一步被选自氢原子取代或未取代的C1～6烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、取代或未取代C1～6烯基、取代或未取代C1～6烷氧基、取代或未取代C1～6羟烷基、取代或未取代的C1～6环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的Boc基中的一个或多个取代基所取代；Rcc选自C1～6烷基、C1～6烷氧基；其中所述的C1～6烷基、C1～6烷氧基任选进一步被选自氢原子取代或未取代的C1～6烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、取代或未取代的C2～6烯基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的C1～6羟烷基、取代或未取代的C3～6环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的Boc基的一个或多个取代基所取代；
R3选自硝基、氨基、二氮唑或三氮唑、-NHRcc或--NHCORcc；其中Rcc选自C1～6烷基、C1～6烷基氨基；其中所述的C1～6烷基、C1～6烷基氨基任选进一步被选自取代或未取代的C1～6烷基、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的C1～6羟烷基、氧代C1～6烷基取代或未取代的五元氮杂环基所取代；
R4选自氟，R5选自甲氧基；或者R4、R5相互连接形成五元氧杂环烷基；
X选自C或N；当X选自N时，R4不存在；
n1为0、1、2或3；且
n2为0、1、2或3。
5.根据权利要求4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，
R1选自C1～6烷氧基、C1～6卤代烷氧基、卤素、羟基、-O(CH2)n1Raa、-NH(CH2)n2Raa或-OCH2C(CH3)2Rbb；其中Raa和Rbb各自独立地选自C1～6烷基、卤素、氨基、-NHCORcc、C1～6环烷基，其中所述的C1～6烷基、氨基任选进一步被选自氢原子取代或未取代的C1～6烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、取代或未取代C1～3烯基、取代或未取代的C3～6环烷基、取代或未取代的Boc基中的一个或多个取代基所取代；Rcc选自C1～6烷基、C2～6烯基；其中所述的C1～6烷基、C2～6烯基任选进一步被选自卤素取代的C1～6烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C2～6烯基的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢、C1～6烷氧基、卤素、羟基、-O(CH2)n1Raa、-NH(CH2)n2Raa、-OCH(CH3)Rbb或-OCH2C(CH3)2Rbb；其中Raa和Rbb各自独立地选自C1～6烷基、卤素、氨基、-NHCORcc、C3～6环烷基和六元二氮杂环基，其中所述的C1～6烷基、氨基和六元二氮杂环基任选进一步被选自取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1～6环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的Boc基中的一个或多个取代基所取代；Rcc选自C1～6烷基、C1～6烷氧基；
R3选自硝基、氨基、二氮唑或三氮唑、-NHRcc或--NHCORcc；其中Rcc选自C1～6烷基、C1～6烷基氨基；其中所述的C1～6烷基、C1～6烷基氨基任选进一步被选自取代或未取代的C1～6烷基、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、取代或未取代的C1～6羟烷基、氧代C1～3烷基取代的五元氮杂环基所取代、C1～3烷基取代的五元氮杂环基所取代；
R4选自氟，R5选自甲氧基；或者R4、R5相互连接形成五元氧杂环烷基；
X选自C或N；当X选自N时，R4不存在；
n1为0、1、2或3；且
n2为0、1、2或3。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I选自如下化合物：
/>
/>
/>
/>
7.一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～6中任一项所述的式I化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
8.根据权利要求1～6任一项所述的式I化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求7所述的药物组合物在制备治疗与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状包括急性酒精中毒、恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病、范可尼贫血、疼痛、骨质疏松症、放射性皮炎和恶性肿瘤转移。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述心脑血管疾病包括心肌缺血、心力衰竭、缺血性脑损伤和缺血性脑卒中。
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