CN115109012A - 苄基芳胺类醛脱氢酶激动剂、其合成方法及用途 - Google Patents

苄基芳胺类醛脱氢酶激动剂、其合成方法及用途 Download PDF

Info

Publication number
CN115109012A
CN115109012A CN202210693968.1A CN202210693968A CN115109012A CN 115109012 A CN115109012 A CN 115109012A CN 202210693968 A CN202210693968 A CN 202210693968A CN 115109012 A CN115109012 A CN 115109012A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
substituted
hydrogen
absent
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202210693968.1A
Other languages
English (en)
Inventor
郑灿辉
房少宇
张清森
赵小演
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Second Military Medical University SMMU
Original Assignee
Second Military Medical University SMMU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Second Military Medical University SMMU filed Critical Second Military Medical University SMMU
Priority to CN202210693968.1A priority Critical patent/CN115109012A/zh
Publication of CN115109012A publication Critical patent/CN115109012A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类苄基芳胺类醛脱氢酶激动剂、其合成方法及用途。本发明提供的苄基芳胺类化合物显示了对ALDH2较高的激动活性，因此这些化合物具有制备与ALDH2活性相关的疾病的治疗药物的潜力；(2)本发明的苄基芳胺类化合物较阳性对照物活性和水溶性明显提高，有更好的成药性。因此，本发明的化合物具有良好的开发前景。

Description

苄基芳胺类醛脱氢酶激动剂、其合成方法及用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类苄基芳胺类醛脱氢酶激动剂、其合成方法及用途。
背景技术
醛脱氢酶2(ALDH2)负责外源性的酒精在体内代谢生成的乙醛和环境污染中的丙烯醛等的解毒；还负责内源性的氧化应激下脂质过氧化最终产物4-羟基壬烯醛(4-HNE)和丙二醛(MDA)等的解毒，是体内氧化应激防御体系的重要环节(Physiol Rev.2014，94(1):1-34；Cardiovasc Res.2010，88(1):51-7)。ALDH2存在明显种属差异的单核苷酸突变，约35–45％的东亚人群携带低活性变体ALDH2*2，中国南方局部地区可高达65％，而其他人种中该比例极低(Ann Hum Genet.2009，73:335-45)。
最初，研究者对ALDH2的认识主要局限于其对人体摄入酒精的代谢上，低活性变体ALDH2*2被熟知限制人体对酒精的耐受能力，从而容易发生急性酒精中毒。急性酒精中毒是临床上常见的疾病，严重中毒的患者若不及时处理，可危及患者生命。对于严重中毒的患者一般采取的急救措施，如消化道内酒精的促排、血液净化疗法以及对症支持治疗等。目前临床上最常使用的酒精中毒治疗药物包括纳洛酮、纳曲酮等阿片类受体拮抗剂，只能对症支持治疗，改善中毒症状，疗效有限。当人体大量饮酒摄入酒精以后，体内除了少量未被代谢的乙醇经呼吸道挥发或尿液排出体外，大部分乙醇在肝脏进行代谢。乙醇在肝细胞液中的乙醇脱氢酶作(ADH)用下氧化为乙醛，乙醛被线粒体中的乙醛脱氢酶2(ALDH2)氧化为乙酸，乙酸不稳定，分解为水和二氧化碳。乙醇本身的毒性不大，而乙醛在体内可与蛋白质及DNA等结合形成化合物引起脂质过氧化、线粒体损伤及谷胱甘肽缺乏，引起酒精中毒。ADH亚型ADH1C1对于体内醇代谢最为关键，它代谢了肝脏中41.5％的乙醇。ADH抑制剂甲吡唑(4-MP)已经被FDA批准用于乙二醇和甲醇中毒的治疗，目前正在进行急性酒精中毒的Ⅱ期临床试验，它通过减缓乙醛的生成来起到治疗作用。ALDH2和ADH抑制剂双功能调节剂可以抑制乙醇代谢为乙醛，促进乙醛代谢为乙酸从而减少乙醛在体内的蓄积，防治乙醛对人体的损伤，有望从根本上治疗急性酒精中毒。
然而，近些年的研究表明，ALDH2对人体健康疾病有着更为广泛和重要的影响(Annu Rev Pharmacol Toxicol.2015，55107-27；Physiol Rev.2014，94(1):1-34)。首先就是变体携带者长期饮酒会带来多种恶性肿瘤的更高风险，证据最充分的是上消化呼吸道(UADT，包括头颈部和食道)癌症(Oncotarget.2017，8(60):102401-102412；Sci Rep.2017，7(1):9701)。更为重要的是，即使排除饮酒这一外在因素，由于ALDH2是体内氧化应激防御体系的重要环节，低活性变体ALDH2*2携带者具有更高的氧化应激相关疾病的健康风险。包括心脑血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病、范可尼贫血、疼痛、骨质疏松症、放射性皮炎和恶性肿瘤转移等。特别是与心脑血管疾病的密切关系近些年已得到大量研究证实，包括急性(心肌缺血)和慢性(心力衰竭)心血管疾病、缺血性脑损伤和缺血性脑卒中(脑梗)等(Science.2008，321(5895):1493-5；Cell Res.2013，23(7):915-30)。
到目前为止，只有很少的ALDH2小分子激动剂被报道，代表药物Alda-1。该类化合物的发现证实了ALDH2小分子激动剂研究的意义和可行性(Science.2008，321(5895):1493-5)。然而，由于该类化合物存在的水溶性差、活性不高和半衰期短等药代动力学性质问题，阻碍了其真正的临床应用。由于增加ALDH2的表达或活性已被证实明确具有相关疾病防护作用，因此研制ALDH2小分子激动剂具有重要的潜在临床应用价值，而对于以中国汉族为中心的东亚人群中高比例的变体ALDH2*2携带者意义尤其重要。另外，ALDH2小分子激动剂也可以作为进一步深入探索该靶点功能及其与人体健康疾病关系的重要分子探针。
发明内容
本发明的目的在于提供一种经优化设计得到的式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003701737170000021
其中，
X为C或N，当X为N时，R3不存在；
Y为C或N，当Y为N时，R4不存在；
Z为C或N，当Z为N时，R5不存在；
W为C或N，当W为N时，R6不存在；
R1、R2各自独立地选自氢、C1～6烷基、取代C1～6烷基、-(CH2)n1NHCORaa；其中R1、R2不同时为氢；
取代C1～6烷基是指C1-C6烷基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基单取代或多取代；n1＝1、2、3、4，Raa选自C2～6烯基、C1～6烷基，单卤素取代或多卤素取代的C1～6烷基；
R3选自氢、-(CH2)n2Rbb、-CONHRee或当X为N时R3不存在；
Rbb为杂环基、取代杂环基、
Figure BDA0003701737170000031
n2＝0、1、2、3、4；
取代杂环基是指杂环基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基单取代或多取代；
Rcc和Rdd各自独立地选自氢、C1～6烷基、取代C1～6烷基，所述取代C1～6烷基是指C1-C6烷基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基单取代或多取代；
Ree选自氢、C1～6烷基、杂环基、取代C1～6烷基、取代杂环基，取代C1～6烷基是指C1-C6烷基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基单取代或多取代，所述取代杂环基是指杂环基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基单取代或多取代；
或R3选自羰基，R2不存在，所述的羰基与R1连接的N原子相连形成五元环结构，此时R1选自C1～6烷基、取代C1～6烷基、-(CH2)n3COORhh；所述取代C1～6烷基指C1-C6烷基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基单取代或多取代；n3＝0、1、2、3、4，Rhh选自C1～6烷基；
R4选自氢、-CONHRff或当Y为N时R4不存在，Rff选自氢、C1～6烷基、取代C1～6烷基，取代C1～6烷基是指C1-C6烷基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基单取代或多取代；
R5选自氢、C1～6烷氧基、取代C1～6烷氧基、-CONHRgg或当Z为N时R5不存在，其中取代C1～6烷氧基是指C1-C6烷氧基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基单取代或多取代；Rgg选自氢、C1～6烷基、取代C1～6烷基，所述取代C1～6烷基是指C1-C6烷基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基单取代或多取代；
R6选自氢或当W为N时R6不存在；
R7选自C1～6烷氧基；
R8选自卤素。
优选的，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003701737170000041
其中，
X为C或N，当X为N时，R3不存在；
Y为C或N，当Y为N时，R4不存在；
Z为C或N，当Z为N时，R5不存在；
W为C或N，当W为N时，R6不存在；
其中当X、Y、Z、W四个中任一为N时，则其余三个为C；R3、R4、R5、R6不同时为氢；
R1、R2各自独立地选自氢、C1～5烷基、取代C1～5烷基、-(CH2)n1NHCORaa；其中R1、R2不同时为氢；
取代C1～5烷基是指C1-C5烷基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、羟基单取代；n1＝1、2、3，Raa选自C2～4烯基、C1～5烷基，单卤素取代的C1～5烷基；
R3选自氢、-(CH2)n2Rbb、-CONHRee或当X为N时R3不存在；
Rbb为杂环基、取代杂环基、
Figure BDA0003701737170000042
当Rbb为杂环基、取代杂环基时，n2＝1、2、3；取代杂环基是指杂环基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基单取代或多取代；当Rbb为
Figure BDA0003701737170000043
时，n2＝0、1、2、3；
Rcc和Rdd各自独立地选自氢、C1～5烷基、取代C1～5烷基，所述取代C1～5烷基是指C1-C5烷基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、羟基单取代或多取代；Rcc和Rdd不同时为氢；
Ree选自氢、C1～5烷基、杂环基、取代C1～5烷基、取代杂环基，取代C1～5烷基是指C1-C5烷基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基单取代，所述取代杂环基是指杂环基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基单取代；
或R3选自羰基，R2不存在，所述的羰基与R1连接的N原子相连形成五元环结构，此时R1选自C1～5烷基、取代C1～5烷基、-(CH2)n3COORhh；取代C1～5烷基指C1-C5烷基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基单取代；n3＝1、2、3、4，Rhh选自C1～5烷基；
R4选自氢、-CONHRff或当Y为N时R4不存在，Rff选自氢、C1～5烷基、取代C1～5烷基，取代C1～5烷基是指C1-C5烷基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基单取代；
R5选自氢、C1～5烷氧基、取代C1～5烷氧基、-CONHRgg或当Z为N时R5不存在，其中取代C1～5烷氧基是指C1-C5烷氧基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基单取代；Rgg选自氢、C1～5烷基、取代C1～5烷基，所述取代C1～5烷基是指C1-C5烷基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基单取代；
R6选自氢或当W为N时R6不存在；
R7选自C1～5烷氧基；
R8选自卤素。
更加优选的，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003701737170000051
其中，
X为C；
Y为C或N，当Y为N时，R4不存在；
Z为C或N，当Z为N时，R5不存在；
W为C或N，当W为N时，R6不存在；
其中当Y、Z、W三个中任一为N时，则其余两个为C；R3、R4、R5、R6不同时为氢；
R1、R2各自独立地选自氢、C1～5烷基、取代C1～5烷基、-(CH2)n1NHCORaa；其中R1、R2不同时为氢；
取代C1～5烷基是指C1-C5烷基上的氢被任选的C3～4环烷基、氨基单取代；n1＝1、2，Raa选自C2～4烯基、C1～3烷基，单卤素取代的C1～3烷基；
R3选自氢、-(CH2)n2Rbb、-CONHRee；17
Rbb为含氮杂环基、取代含氮杂环基、
Figure BDA0003701737170000061
当Rbb为含氮杂环基、取代含氮杂环基时，n2＝1、2；
取代含氮杂环基是指含氮杂环基上的氢被氨基、卤素、羟基单取代；当Rbb为
Figure BDA0003701737170000062
时，n2＝0、1、2；
Rcc和Rdd各自独立地选自氢、C1～4烷基、取代C1～4烷基，所述取代C1～4烷基是指C1-C4烷基上的氢被任选的氨基、羟基单取代；Rcc和Rdd不同时为氢；
Ree选自含氮杂环基、取代C1～4烷基，取代C1～4烷基是指C1-C4烷基上的氢被C3～4环烷基单取代；
或R3选自羰基，R2不存在，所述的羰基与R1连接的N原子相连形成五元环结构，此时R1选自C1～3烷基、取代C1～3烷基、-(CH2)n3COORhh；取代C1～3烷基指C1-C3烷基上的氢被任选的C3～4环烷基单取代；n3＝1、2、3，Rhh选自C1～4烷基；
R4选自氢、-CONHRff或当Y为N时R4不存在，Rff选自氢、C1～4烷基、取代C1～4烷基，取代C1～4烷基是指C1-C4烷基上的氢被任选的C3～4环烷基单取代；
R5选自氢、C1～4烷氧基、取代C1～4烷氧基、-CONHRgg或当Z为N时R5不存在，其中取代C1～4烷氧基是指C1-C4烷氧基上的氢被任选的C3～4环烷基单取代；Rgg选自氢、C1～4烷基、取代C1～4烷基，所述取代C1～4烷基是指C1-C4烷基上的氢被任选的C3～4环烷基单取代；
R6选自氢或当W为N时R6不存在；
R7选自C1～3烷氧基；
R8选自氟、氯、溴。
进一步更加优选的，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003701737170000063
其中，
X为C；
Y为C或N，当Y为N时，R4不存在；
Z为C或N，当Z为N时，R5不存在；
W为C或N，当W为N时，R6不存在；
其中当Y、Z、W三个中任一为N时，则其余两个为C；R3、R4、R5、R6不同时为氢；
R1、R2各自独立地选自氢、C1～5烷基、取代C1～5烷基、-(CH2)n1NHCORaa；其中R1、R2不同时为氢；
取代C1～5烷基是指C1-C5烷基上的氢被任选的C3～4环烷基、氨基单取代；n1＝1、2，Raa选自C2～4烯基、C1～3烷基，单卤素取代的C1～3烷基；
R3选自氢、-(CH2)n2Rbb、-CONHRee；
Rbb为5-7元含氮杂环基、取代5-7元含氮杂环基、
Figure BDA0003701737170000071
当Rbb为5-7元含氮杂环基、取代5-7元含氮杂环基时，n2＝1、2；取代5-7元含氮杂环基是指含氮杂环基上的氢被氨基单取代；当Rbb为
Figure BDA0003701737170000072
时，n2＝0、1、2；
Rcc和Rdd各自独立地选自氢、C1～4烷基、取代C1～4烷基，所述取代C1～4烷基是指C1-C4烷基上的氢被任选的氨基、羟基单取代；Rcc和Rdd不同时为氢；
Ree选自含5-7元氮杂环基、取代C1～4烷基，取代C1～4烷基是指C1-C4烷基上的氢被C3～4环烷基单取代；
或R3选自羰基，R2不存在，所述的羰基与R1连接的N原子相连形成五元环结构，此时R1选自C1～3烷基、取代C1～3烷基、-(CH2)n3COORhh；取代C1～3烷基指C1-C3烷基上的氢被任选的C3～4环烷基单取代；n3＝1、2、3，Rhh选自C1～4烷基，此时X、Y、Z、W同时为C；
R4选自氢、-CONHRff或当Y为N时R4不存在，Rff选自氢、C1～4烷基、取代C1～4烷基，取代C1～4烷基是指C1-C4烷基上的氢被任选的C3～4环烷基单取代；
R5选自氢、C1～4烷氧基、取代C1～4烷氧基、-CONHRgg或当Z为N时R5不存在，其中取代C1～4烷氧基是指C1-C4烷氧基上的氢被任选的C3～4环烷基单取代；Rgg选自氢、C1～4烷基、取代C1～4烷基，所述取代C1～4烷基是指C1-C4烷基上的氢被任选的C3～4环烷基单取代；
R6选自氢或当W为N时R6不存在；
R7选自甲氧基；
R8选自氟、氯、溴。
本发明还提供了一种优选方案，所述式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其式I所示的化合物结构如下：
Figure BDA0003701737170000081
Figure BDA0003701737170000091
Figure BDA0003701737170000101
Figure BDA0003701737170000111
Figure BDA0003701737170000121
Figure BDA0003701737170000131
Figure BDA0003701737170000141
Figure BDA0003701737170000151
本发明还涉及一种技术方案，一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的所述的式I化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还涉及一种技术方案，所述的式I化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备治疗与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状的药物中的用途；
在一些优选方案中，所述与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状包括急性酒精中毒、恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病、范可尼贫血、疼痛、骨质疏松症、放射性皮炎和恶性肿瘤转移；
在一些优选方案中，所述心脑血管疾病包括27心肌缺血、心力衰竭、缺血性脑损伤和缺血性脑卒中。
本发明还涉及一种技术方案，其中所述式I化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或药物组合物将通过选自肌肉内、静脉内、皮下、表面以及口服的途径施用。
发明的详细说明
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至6个碳原子的直链或支链基团。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基可以选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、氨基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基等。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氨基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基等。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，最优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；。
环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、氨基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基等。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为***基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基和噻唑基；更有选***基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基和嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、氨基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
在整个说明书中，本领域技术人员可以选择基团及其取代基以提供稳定的部分，以及可用作药学上可接受的化合物和/或可用于制造药学上可接受的化合物的中间体化合物。
式I化合物可以游离形式(没有电离)存在或可以形成盐，所述盐也在本发明的范围内。除非另有说明，否则提及本发明的化合物应理解为包括提及游离形式及其盐。此外，术语“盐”可以包括两性离子(内盐)，例如当式I的化合物含有碱性部分(如胺或吡啶或咪唑环)和酸性部分(如羧酸)时。药学上可接受的(即，无毒的生理学上可接受的)盐是优选的，例如像其中的阳离子对盐的毒性或生物活性没有显著贡献的可接受的金属盐和胺盐。然而，其他盐可以例如用于可在制备期间采用的分离或纯化步骤中，并且因此涵盖在本发明的范围内。
示例性酸加成盐包括乙酸盐(如与乙酸或三卤乙酸(例如三氟乙酸)形成的那些)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与溴化氢形成)、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、甲磺酸盐(与甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的那些)、磺酸盐(如本文中提到的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。
示例性的碱式盐包括铵盐；碱金属盐，如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；钡盐、锌盐和铝盐；与有机碱(例如有机胺)的盐，所述有机碱是如三烷基胺(如三乙胺)、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N,N′-二苄乙烯-二胺、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环己胺或类似的药学上可接受的胺；以及与氨基酸的盐，所述氨基酸是如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以用诸如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)的试剂季铵化。优选的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断的范围内，适用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制造其酸盐或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性基团(如胺)的无机酸盐或有机酸盐；以及酸性基团(如羧酸)的碱性盐或有机盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括从如下无机酸衍生的那些：例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；以及由如下有机酸制备的盐：例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸(pamoic)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、和羟乙磺酸等。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在这两者的混合物中反应来制备；通常，非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。
考虑了本发明的化合物的所有立体异构体，呈混合物或呈纯的或基本上纯的形式。立体异构体可以包括通过具有一个或多个手性原子而为光学异构体的化合物，以及借助于围绕一个或多个键有限旋转而为光学异构体(阻转异构体)的化合物。根据本发明的化合物的定义涵盖所有可能的立体异构体及其混合物。其非常特定地涵盖外消旋形式和具有指定活性的经分离光学异构体。外消旋形式可以通过物理方法拆分，所述物理方法例如像非对映异构体衍生物的分级结晶、分离或结晶或者通过手性柱色谱分离。单独的光学异构体可以通过常规方法(例如像，用光学活性酸形成盐，随后结晶)从外消旋体获得。
本发明旨在包括本发明的化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。作为一般例子而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替以其他方式使用的未标记的试剂来制备。
还考虑了本发明的化合物的前药和溶剂化物。术语“前药”表示这样一种化合物，所述化合物在被施用受试者后通过代谢或化学过程进行化学转化以产生式I的化合物和/或其盐和/或溶剂化物。将在体内转化以提供生物活性剂(即式I化合物)的任何化合物是在本发明的范围和精神内的前药。例如，含有羧基的化合物可以形成生理学上可水解的酯，其通过在体内水解产生式I化合物本身而充当前药。此类前药优选口服施用，因为在许多情况下水解主要在消化酶的影响下发生。在酯本身具有活性的情况下或在水解发生在血液中的那些情况下，可以使用肠胃外施用。式I的化合物的生理学上可水解的酯的例子包括C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基)、甘氨酰氧基甲基、苯基甘氨酰氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基以及例如在青霉素和头孢菌素领域中使用的其他熟知的生理学上可水解的酯。此类酯可通过本领域已知的常规技术制备。
式I的化合物及其盐可以其互变异构形式存在，其中氢原子转置到分子的其他部分，并且因此分子的原子之间的化学键得以重排。应当理解，所有互变异构形式，只要它们可存在，则都包括在本发明内。另外，本发明化合物可具有反式和顺式异构体。
还应当理解，式I的化合物的溶剂化物(例如，水合物)也在本发明的范围内。溶剂化的方法是本领域中众所周知的。
如本文所用，术语“治疗”涵盖对哺乳动物、特别是人类中的疾病状态的治疗，并且包括：(a)预防或延迟哺乳动物中疾病状态的发生，特别是当此类哺乳动物易患所述疾病状态但尚未被诊断为患有所述疾病状态时；(b)抑制疾病状态，即，阻止其发展；和/或(c)实现症状或疾病状态的完全或部分减少和/或缓解、改善、减轻或治愈所述疾病或障碍和/或其症状。
本发明的组合物可以含有如上所描述的其他治疗剂，并且可以例如通过使用常规的固体或液体媒介物或稀释剂以及适合于所希望的施用方式的类型的药物添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)根据技术(如药物配制领域熟知的那些)来配制。
因此，本发明进一步包括包含一种或多种式I化合物和药学上可接受的载体的组合。
“药学上可接受的载体”是指本领域通常接受用于将生物活性剂递送至动物、特别是哺乳动物的介质。药学上可接受的载体根据本领域普通技术人员认知范围内的许多因素来配制。这些因素包括但不限于所配制的活性剂的类型和性质；待被施用含有药剂的组合物的受试者；组合物的预期施用途径；以及所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质两者，以及多种固体和半固体剂型。此类载体可包括除活性剂之外的许多不同的成分和添加剂，此类另外的成分出于本领域普通技术人员熟知的多种原因(例如，稳定活性剂、粘合剂等)被包括在配制品中。合适的药学上可接受的载体及其选择中涉及的因素的描述在多种可容易获得的来源(例如像Remington's PharmaceuticalSciences,第17版(1985))中找到，将其通过引用以其整体并入本文。
式I化合物可以通过适合于待治疗病症的任何手段施用，这可取决于对位点特异性治疗的需要或待递送的药物的量。例如，化合物可以口服递送，如以片剂、胶囊、颗粒、粉末、或包括糖浆在内的液体配制品的形式；局部递送，如以溶液、悬浮液、凝胶或软膏的形式；舌下递送；口腔递送；肠胃外递送，如通过皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射或输注技术(例如，作为无菌可注射水溶液或非水溶液或悬浮液)；鼻腔递送，如通过吸入喷雾；局部递送，如以乳膏或软膏的形式；直肠递送，如以栓剂的形式；或脂质体递送。可以施用含有无毒的药学上可接受的媒介物或稀释剂的剂量单位配制品。化合物可以适合于立即释放或延长释放的形式施用。立即释放或延长释放可以用合适的药物组合物实现，或者特别是在延长释放的情况下，用设备如皮下植入物或渗透泵实现。
本发明的化合物的治疗有效量可以由本领域普通技术人员确定，并且包括对于哺乳动物的每天约0.05-1000mg/kg、1-1000mg/kg、1-50mg/kg、5-250mg/kg、250-1000mg/kg体重的活性化合物的示例性剂量，其可以单剂量或以单独的分剂量的形式(如每天1至4次)施用。应理解，任何特定受试者的特定剂量水平和剂量频率可以变化，并且将取决于多种因素，包括所用的特定化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用时间长度，受试者的物种、年龄、体重、总体健康、性别和饮食，施用的模式和时间，***速率，药物组合，以及特定病症的严重性。用于治疗的优选受试者包括动物，最优选哺乳动物物种，如人，以及家畜，如狗、猫、马等。
术语“醛脱氢酶”或“ALDH”指能在NAD+-依赖性或NADP+-依赖性反应中，将醛(如外源醛、生源醛，或由摄入、吸入或吸收的化合物产生的醛)氧化成其相应酸的酶。例如，ALDH能氧化以下化合物分解产生的醛：例如摄入、吸收、吸入或氧化应激产生的毒性化合物，或正常代谢过程，例如视黄醛转化成视黄酸所产生的毒性化合物。生源醛的一个例子是醇脱氢酶活性作用于摄入乙醇所产生的乙醛。醛脱氢酶也显示有酯酶活性和/或还原酶活性。
术语“ALDH”包括在胞质溶胶、线粒体、微粒体或其它细胞腔室中发现的ALDH。术语“ALDH”包括主要在一种或少数几种组织，例如角膜、唾液、肝脏等或干细胞和胚胎中发现的ALDH。术语“ALDH”包括任何已知的ALDH同工酶，包括ALDH1、ALDH2、ALDH3、ALDH4、ALDH5等。
术语“醛脱氢酶2”或“ALDH2”指在NAD+-依赖性反应中，将醛(如外源醛，生源醛，或由摄入、吸入或吸收的化合物产生的醛)氧化成其相应酸的酶。例如，ALDH2能氧化在(例如)摄入、吸收、吸入或正常代谢过程中产生的有毒化合物分解产生的醛。线粒体ALDH2是线粒体中天然发现的。
术语“ALDH2”包括各种物种的ALDH2。各种物种的ALDH2的氨基酸序列公众可获得。例如，人ALDH2的氨基酸序列见GenBank登录号AAH02967和NP_000681；小鼠ALDH2的氨基酸序列见GenBank登录号NP_033786；大鼠ALDH2的氨基酸序列见GenBank登录号NP_115792。
制备方法
本发明的化合物可通过有机化学领域技术人员可用的多种方法合成。用于制备本发明的化合物的通用合成方案描述于下文中。这些方案是说明性的，并且不意在限制本领域技术人员可用于制备本文公开的化合物的可能技术。制备本发明的化合物的不同方法对于本领域技术人员而言是清楚的。另外，合成中的各个步骤可以交替顺序进行，以便得到所希望的一种或多种化合物。通过通用方案中描述的方法制备的本发明的化合物的例子在下文列出的制备和实施例章节中给出。
本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。
本发明的有益效果在于：
1、本发明的苄基芳胺类化合物显示了对ALDH2较高的激动活性，因此这些化合物具有制备与ALDH2活性相关的疾病的治疗药物。
2、本发明的苄基芳胺类化合物较阳性对照物活性和水溶性明显提高，有更好的成药性。因此，本发明的化合物可望有良好的开发前景。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
实施例1：化合物1的制备
合成路线：
Figure BDA0003701737170000231
1)2-吗啉-5-硝基苯甲酸的制备：
取50mL的茄形反应容器，向容器中加入0.5g的2-氟-5-硝基苯甲酸(1.0eq)和0.1g无水碳酸钾(1.5eq)，用注射器吸取5mL的DMSO溶剂加入反应体系内，再抽取0.25mL(1.0eq)吗啉加入其中，在超声仪下超声溶解5min，将反应体系置于80℃油浴中回流搅拌。经过TLC监测反应完成后，将反应液用旋转蒸发仪旋干，用水和DCM萃取3-5次，最终取有机层溶液，使用无水硫酸钠固体干燥后，经旋转蒸发仪浓缩，硅胶粉拌样，过硅胶柱分离提纯，取得黄色的固体0.7g，收率81％。
2)N-(环丙基甲基)-2-吗啉-5-硝基苯甲酰胺的制备：
取100mL的茄型反应容器，加入2-吗啉-5-硝基苯甲酸1.0g(1.0eq)、EDCI 2.3g(3.0eq)和DMAP 1.5g(3.0eq)，将反应容器置于氩35气保护下，用注射器吸取无水二氯甲烷溶剂5mL和环丙基甲胺0.35mL(1.0eq)加入反应容器内，在超声仪下超声溶解5min至体系液澄清，置于常温条件下搅拌，经过TLC监测至反应完成后，将体系液用DCM溶剂和稀盐酸溶剂萃取3-5次，取混合溶剂的有机层，经旋转蒸发仪旋干，过硅胶柱(PE/EA)分离提纯，取得淡黄色固体1.0g，收率79％。
3)5-氨基-N-(环丙基甲基)-2-吗啉代苯甲酰胺的制备：
取100mL的茄形反应容器，加入1.0g的N-(环丙基甲基)-2-吗啉-5-硝基苯甲酰胺(1.0eq)，量取15mL的无水乙醇加入反应容器中，将固体完全溶解后，量取4mL的蒸馏水将0.7g的氯化铵(4.0eq)溶解至澄清后加入反应瓶容器中，将茄形反应容器置于80℃油浴中搅拌，称取0.7g的铁粉(4.0eq)分批次加入到反应容器中。经过TLC监测至反应完成后，将反应容器从油浴中移除，同时将体系温度冷却至室温，用硅藻土过滤掉体系液的铁粉，用旋转蒸发仪旋干，用硅胶粉拌样，过硅胶柱(PE/EA)分离提纯，取得淡黄色的固体0.73g，收率82％。
4)化合物1的制备：
取50mL茄形的反应容器，加入称取的200mg的5-氨基-N-(环丙基甲基)-2-吗啉苯甲酰胺(1.0eq)以及156mg的3-溴-4-甲氧基苯甲醛(1.0eq)固体；量取20mL DCE溶液也加入反应容器中，将反应容器置于加热至80℃油浴下搅拌3h后，将反应移除使体系温度降至室温，称取307mg的三乙酰氧基硼氢化钠(2.0eq)固体分批次加入到反应容器中，将容器置于氩气保护下常温搅拌4h左右。经过薄层板监测至反应完全后，用饱和碳酸氢钠溶液和DCM溶剂萃取4-5次，用无水硫酸钠固体干燥有机层溶液，将滤液于旋转蒸发仪上旋干，经过硅胶柱(PE/EA)纯化，取得灰白色固体粉末22.8mg，收率85％。
实施例2：化合物3、4、5和11的制备
重复实施例1，不同点在于：使用不同的原料，从而制得表1中的化合物3、4、5和11。具体如下：使用3-氯-4-甲氧基苯甲醛代替实施例1中原料3-溴-4-甲氧基苯甲醛，制得化合物3。使用3-氟-4-甲氧基苯甲醛代替实施例1中原料3-溴-4-甲氧基苯甲醛，使用2-甲基丁-1-胺和正戊胺代替实施例1中原料环丙基甲胺，分别制得化合物4和5。使用3-氟-4-甲氧基苯甲醛代替实施例1中原料3-溴-4-甲氧基苯甲醛，使用2-(甲氨基)乙醇代替实施例1中原料吗啉，制得化合物11。
实施例3：化合物7的制备
合成路线：
Figure BDA0003701737170000251
1)4-(4-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-(异戊基氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备：
重复实施例1中化合物1的合成，不同点在于使用哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替实施例1的原料吗啉，使用3-甲基-1-丁胺代替实施例1的原料环丙基甲胺，使用3-氟-4-甲氧基苯甲醛代替实施例1的原料3-溴-4-甲氧基苯甲醛，从而制得4-(4-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-(异戊基氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
2)化合物7的制备：
将4-(4-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-(异戊基氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(69mg，0.1mmol)置于100mL茄形反应容器中，加入量取的二氯甲烷与三氟乙酸比值为5:1的溶液6mL，在超声仪下超声溶解10min，置于常温搅拌2h左右，经过薄层板监测至反应完全后，将体系液于旋转蒸发仪上旋干，取TLC大板(DCM/MeOH)纯化，取得白色固体粉末52.1mg，收率74％。
实施例4：化合物2、6、8、9和10的制备
重复实施例3，不同点在于：使用不同的原料，从而制得表1中的化合物2、6、8、9和10。具体如下：使用1-环丙基-N-甲基甲胺、N-甲基异丙基胺代替实施例3中原料3-甲基-1-丁胺，分别制得化合物2和8。使用环丙基甲胺代替实施例3中原料3-甲基-1-丁胺，使用(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯、(3-(甲基氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯代替实施例3中原料哌嗪-1-羧酸叔丁酯，分别制得化合物9和10。使用(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯代替实施例3中原料3-甲基-1-丁胺，使用吗啉代替实施例3中原料哌嗪-1-羧酸叔丁酯，制得化合物6。
实施例5：化合物12的制备
合成路线：
Figure BDA0003701737170000261
1)N1，N3-双(环丙基甲基)-5-硝基间苯二甲酰胺的制备：
取100mL茄形的反应容器，加入称取5-硝基间苯二甲酸500mg(1.0eq)、DMAP578.6mg(2.0eq)和EDCI 1.81g(4.0eq)，在氩气保护下，吸取DCM 10mL和环丙基甲胺0.6mL(3.0eq)加入反应容器中，将反应容器在超声下溶解15min后置于常温下搅拌，反应时间约为8.5h，经过薄层板监测至反应完全后，用稀盐酸和二氯甲烷溶液萃取3-5次，取有机层溶液用无水硫酸钠固体干燥，用旋转蒸发仪浓缩，硅胶粉拌样，过硅胶柱(PE/EA)纯化，取得白色固体粉末569.9mg，收率76％。
2)5-氨基-N1，N3-双(环丙基甲基)间苯二甲酰胺的制备：
取100mL茄形的反应容器，加入称取的固体N1，N3-双(环丙基甲基)-5-硝基间苯二甲酰胺569.9mg(1.0eq)，然后向茄形的反应容器中加入20mL的无水乙醇将其完全溶解，再量取8mL的蒸馏水将氯化铵固体382.93mg(4.0eq)溶解后加入茄形的反应容器中，将该反应容器置于温度为80℃油浴回流加热，称取420.29mg的铁粉(4.0eq)分四次加入到茄形的反应容器内，经过搅拌约3h，经过薄层板进行监测至反应完全后，将体系温度冷却接近室温，用硅藻土过滤掉体系液的铁粉，将体系液用旋转蒸发仪上旋干，用DCM和水萃取3-5次，将有机层溶液于旋转蒸发仪上旋干，用硅胶粉拌样，过硅胶柱(PE/EA)纯化，取得白色固体粉末175.35mg，收率34％。
3)化合物12的制备：
取50mL的茄形的反应容器，加入称取的5-氨基-N1，N3-双(环丙基甲基)间苯二甲酰胺175.35mg(1.0eq)和3-氟-4-甲氧基苯甲醛94.06mg(1.0eq)，加入量取的10mL DCE溶液将固体溶解，将反应容器置于加热80℃油浴下搅拌约1h后，取下茄形反应容器将体系温度冷却接近室温，称取的固体粉末517.6mg三乙酰氧基硼氢化钠(4.0eq)分四次加入到容器内，在氩气的保护下常温搅拌8h左右。经过薄层板监测至反应完全时，用饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷溶剂萃取4-5次，用无水硫酸钠固体干燥，过滤后于旋转蒸发仪上旋干，硅胶粉拌样，过硅胶柱(PE/EA)纯化，取得淡黄色固体粉末218.6mg，收率84％。
实施例6：化合物38的制备
合成路线：
Figure BDA0003701737170000271
1)N1，N2-双(环丙基甲基)-4-硝基邻苯二甲酰胺的制备：
向50mL的反应瓶中依次加入200mg的4-硝基邻苯二甲酸(1.0eq)，EDCI 1.1g(4.0eq)和DMAP 346g(2.0eq)，无水操作，加入无水二氯甲烷溶剂在室温条件下搅拌反应30min后，加入环丙基甲胺100mg(4.0eq)，室温下反应过夜。通过薄层色谱进行检测，待反应完毕后将反应体系进行萃取，过柱分离纯化(PE/EA)，得到白色固体270mg，收率85％。
2)4-氨基-N1，N2-双(环丙基甲基)邻苯二甲酰胺的制备：
向100mL的反应瓶中加入270mg的N1，N2-双(环丙基甲基)-4-硝基邻苯二甲酰胺(1.0eq)并加入15mL的无水乙醇进行溶解，将190mg的氯化铵(4.0eq)用5mL水溶解后滴入反应液中，升温至80℃后，每隔五分钟分批加入共190mg的铁粉(4.0eq)，通过薄层色谱(TLC)进行检测，待反应完毕后反应液用硅藻土过滤，取滤液，将滤液旋干拌样，过柱分离纯化(PE/EA)，得白色固体230mg，收率94％。
3)化合物38的制备：
向100mL的反应瓶中依次加入230mg的4-氨基-N1，N2-双(环丙基甲基)邻苯二甲酰胺(1.0eq)和127mg的3-氟-4-甲氧基苯甲醛(1.0eq)，将其用15mL的二氯乙烷溶剂溶解，将温度升至80℃搅拌1h后冷却至室温，加入280mg的三乙酰基硼氢化钠(2.0eq)，氩气球保护，经TLC检测反应，待反应完全后，旋干拌样，过柱分离纯化(PE/EA)，得到白色固体300mg，收率89％。
实施例7：化合物36的制备
合成路线：
Figure BDA0003701737170000281
1)4-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-2-硝基苯甲酸甲酯的制备：
向100mL的反应瓶中依次加入4-(甲氧基羰基)-3-硝基苯甲酸300mg(1.0eq)，HOBt340mg(2.0eq)，DIPEA 686g(4.0eq)和EDCl(2.0eq)加入无水N,N-二甲基甲酰胺溶剂将其溶解，室温反应1h后加入环丙基甲胺142mg(1.5eq)，将温度升至40℃下进行反应。经TLC进行检测，待反应完毕将反应液分别使用稀盐酸溶液和饱和碳酸溶液进行萃取，混合有机层，干燥，拌样后用PE/EA体系过柱分离，得到白色固体244mg，收率66％。
2)2-氨基-4-((环丙基甲基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯的制备：
向100mL的反应瓶中加入240mg的4-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-2-硝基苯甲酸甲酯(1.0eq)并用7.5mL的无水乙醇溶解，193mg的氯化铵用2.5mL的水溶解后倒入反应液中，升温至80℃后，每隔五分钟分批加入193mg的铁粉(4.0eq)，通过薄层色谱(TLC)检测反应。待反应完毕后反应液用硅藻土过滤收取滤液，将滤液旋干拌样，过柱分离，得到白色固体188mg，收率88％。
3)4-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-2-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)苯甲酸甲酯的制备：
向100mL的反应瓶中加入180mg的2-氨基-4-((环丙基甲基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(1.0eq)和112mg的3-氟-4-甲氧基苯甲醛(1.0eq)，使用10mL的1,2-二氯乙烷溶剂溶解，在80℃下搅拌1h后冷却至室温，加入308mg的三醋酸硼氢化钠(2.0eq)，插上氩气球反应过夜，淬灭反应，纯化得到黄色固体212mg，收率75％。
4)4-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-2-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)苯甲酸的制备：
将200mg的4-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-2-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)苯甲酸甲酯(1.0eq)用配置好的10mL的混合溶液MeOH：THF＝1:1溶解，146mg的氢氧化钠(7.0eq)用8mL混合溶液的MeOH:H2O＝5:3的溶解后滴入反应体系中，室温下进行反应。经TLC监测反应，待完毕后将反应液旋干，用稀盐酸和乙酸乙酯萃取，旋干，结晶，有黄色固体析出176mg，收率91％。
5)化合物36的制备40
向50mL的反应瓶中依次加入4-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-2-((3-氟4-甲氧基苄基)氨基)苯甲酸60mg(1.0eq)，EDCI 124mg(4.0eq)和DMAP 39mg(2.0eq)，无水操作将其溶解于无水二氯甲烷溶剂中，搅拌反应30min后，加入一甲胺10mg(2.0eq)，将温度升至45℃后使反应过夜，将反应体系用稀盐酸和饱和碳酸氢钠萃取，合并有机层，干燥，用PE/EA体系过柱分离得到白色固体41mg，收率70％。
实施例8：化合物37的制备
重复实施例7，不同点在于：使用不同的原料，从而制得表1中的化合物37。具体如下：使用甲胺代替实施例7的原料环丙基甲胺，制得化合物37。
实施例9：化合物13的制备
合成路线：
Figure BDA0003701737170000291
1)4-氯-N-(环丙基甲基)-3-硝基苯甲酰胺的制备：
取100mL茄形的反应容器，加入称取的固体4-氯-5-硝基苯甲酸1g(1.0eq)DMAP1.21g(2.0eq)以及EDCI 3.8g(4.0eq)，在氩气的保护下，用注射器吸取DCM 20mL和环丙基甲胺(中间体6)0.43mL(1.0eq)加入到茄形反应容器中，置于超声仪下超声溶解20min，常温搅拌，反应时间约为3.5h，经过薄层板监测至反应完全后，用稀盐酸和DCM溶液萃取3-5次，取有机层溶液用无水硫酸钠固体干燥，在旋转蒸发仪上旋干，用硅胶粉拌样，过硅胶柱(PE/EA)纯化，取得白色固体粉末0.9g，收率73％。
2)4-(环丙基甲氧基)-N-(环丙基甲基)-3-硝基苯甲酰胺的制备：
取100mL茄形的反应容器，加入称取的4-氯-N-(环丙基甲基)-3-硝基苯甲酰胺916.3mg(1.0eq)、环丙基甲醇0.3mL(1.0eq)和碳酸钾995.4mg(2.0eq)，加入量取的二甲基亚砜溶剂5mL将固体溶解，置于超声仪下超声溶解10min，将体系放置于80℃油浴下回流搅拌，反应时间约为4h，经薄层板监测至反应完全后，将体系液用蒸馏水和二氯甲烷溶剂萃取3-5次，取有机层用无水硫酸钠固体干燥，在旋转蒸发仪上旋干，用硅胶粉拌样，过硅胶柱(PE/EA)纯化，取得黄色固体粉末134.3mg，收率83％。
3)3-氨基-4-(环丙基甲氧基)-N-(环丙基甲基)41苯甲酰胺的制备：
取50mL茄形的反应容器，加入称取的4-(环丙基甲氧基)-N-(环丙基甲基)-3-硝基苯甲酰胺134.3mg(1.0eq)，量取15mL的超干EtOH溶剂加入其中将固体完全溶解，量取4mL的水将NH4Cl固体98.6mg(4.0eq)完全溶解后加入茄形反应容器中，将该容器置于加热80℃油浴回流搅拌，称取108.3mg的铁粉(4.0eq)分四次的加入到茄形反应容器内，反应时间约为2h，经过薄层板监测至反应完全后，将体系移除使温度降至接近室温，用硅藻土过滤体系液中的铁粉，用旋转蒸发仪旋干，用水和二氯甲烷溶剂萃取3-5次，硅胶粉拌样，过硅胶柱(PE/EA)纯化，取得白色固体粉末66.8mg，收率56％。
4)化合物13的制备：
取50mL茄形的反应容器，加入称取的固体3-氨基-4-(环丙基甲氧基)-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺66.8mg(1.0eq)和3-氟-4-甲氧基苯甲醛39.5mg(1.0eq)，量取10mL DCE溶液将固体溶解，将茄形的反应容器置于加热80℃油浴回流搅拌1h后，将反应容器移除使体系温度降至接近室温，称取三乙酰氧基硼氢化钠固体217.8mg(4.0eq)分四次加入体系中，在氩气的保护下，置于常温下搅拌约6h。经过薄层板监测至反应完全后，将体系液于旋转蒸发仪上旋干，用饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷溶剂萃取3-5次，用无水硫酸钠固体干燥，取滤液用旋转蒸发仪浓缩，硅胶粉拌样，过硅胶柱(PE/EA)纯化，取得灰白色固体粉末76.7mg，收率75％。
实施例10：化合物14的制备
合成路线：
Figure BDA0003701737170000301
取50mL茄形的反应容器，加入实施例4得到的化合物6固体50mg(1.0eq)、HATU70.9mg(1.5eq)和氯丙酸16.1mg(1.2eq)，在氩气保护下，用注射器吸取DIPEA 0.1mL(4.0eq)和DMF 4mL加入到茄形的反应瓶容器中，将反应容器于超声仪下超声溶解20min，并置于加热80℃油浴中搅拌，反应时间约为15h，经过薄层板监测至反应完全后，用稀盐酸和二氯甲烷溶液萃取3-5次，有机层溶液用无水硫酸钠固体干燥，取滤液用旋转蒸发仪浓缩，经过TLC大板(EA/MeOH)纯化，取得灰色固体粉末18.0mg，收率32％。
实施例11：化合物16的制备
重复实施例10，不同点在于：使用不同的反应条件，从而制得表1中的化合物16。使用实施例4得到的化合物6的固体100mg(1.0eq)42HATU 141.8mg(1.5eq)和氯丙酸32.2mg(1.2eq)，在氩气保护下，用注射器吸取DIPEA 0.2mL(4.0eq)和超干DMF 4mL加入茄形的反应容器中，将反应容器于超声仪下超声溶解20min，并置于常温下搅拌，反应时间约为40min，经过薄层板监测至反应完成后，用稀盐酸和二氯甲烷溶液萃取3-5次，有机层溶液用无水硫酸钠固体干燥，滤液用旋转蒸发仪上旋干，取硅胶大板(EA/MeOH)纯化，取得固白色体粉末35mg，收率33％。
实施例12：化合物15的制备
合成路线：
Figure BDA0003701737170000311
取50mL茄形的反应容器，加入实施例4得到的化合物6固体80mg(1.0eq)DMAP48.6mg(2.0eq)EDCI 52.5mg(4.0eq)和氯乙酸22.5mg(1.0eq)，在氩气的保护下，用注射器吸取无水二氯甲烷溶剂5mL加入反应容器中，将反应容器于超声仪下超声溶解10min，并置于常温下搅拌，反应时间约为0.5h，经过薄层板监测至反应完全后，用稀盐酸和二氯甲烷溶液萃取3-5次，取有机层溶液用无水硫酸钠固体干燥，用旋转蒸发仪上旋干，用硅胶粉拌样，过硅胶柱(DCM/MeOH)纯化，取得黄色固体粉末17.0mg，收率18％。
实施例13：化合物17的制备
合成路线：
Figure BDA0003701737170000312
1)2-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基甲酰43基)-5-硝基苯甲酸的制备：
取100mL茄形的反应容器，加入称取的固体4-硝基邻苯二甲酸酐(中间体17)300mg
(1.0eq)4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯289mg(1.0eq)和HATU 0.75g(4.0eq)，在氩气的保护下，用注射器吸取DIPEA 0.48mL(4.0eq)和DMF 6mL加入反应容器中，将反应容器于超声仪下超声溶解30min，并置于80℃油浴中搅拌，反应时间约为12h，经过薄层板监测至反应完全后，用稀盐酸和二氯甲烷溶液萃取4-5次，取有机层溶液用无水硫酸钠固体干燥，滤液用旋转蒸发仪上旋干，硅胶粉拌样，过硅胶柱(PE/EA)纯化，取得黄色固体粉末261.9mg，收率43％。
2)4-(2-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-4-硝基苯甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：
取50mL茄形的反应容器，加入称取的固体2-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)-5-硝基苯甲酸150mg(1.0eq)DMAP 93.5mg(2.0eq)和EDCI 291mg(4.0eq)，在氩气的保护下，用注射器吸取环丙基甲胺0.03mL(1.0eq)溶于10mL的DCM中加入反应容器中，将其置于超声仪下超声溶解10min，并置于常温下搅拌，反应时间约为10h，经过薄层板监测至反应完全后，用稀盐酸和二氯甲烷溶液萃取3-5次，取有机层溶液用无水硫酸钠固体干燥，用旋转蒸发仪上旋干，硅胶粉拌样，过硅胶柱(PE/EA)纯化，取得黄色固体粉末131.0mg，收率77％。
3)4-(4-氨基-2-((环丙基甲基)氨基甲酰基)苯甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：
取100mL茄形的反应容器，加入称取的4-(2-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-4-硝基苯甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯固体100mg(1.0eq)，然后量取15mL的超干EtOH溶剂加入到容器中将固体溶解，量取5mL的水将NH4Cl固体47.8mg(4.0eq)完全溶解后加入到茄形的反应容器中，将反应容器置于加热80℃油浴回流搅拌，称取50mg的铁粉(4.0eq)分四次的加入到容器中，反应时间约2h，经过薄层板监测至反应完全后，将反应容器移除使体系温度降至接近室温，用硅藻土过滤掉溶液中的铁粉，用旋转蒸发仪旋干，用水和二氯甲烷溶剂萃取，滤液用旋转蒸发仪浓缩，硅胶粉拌样，过硅胶柱(DCM/MeOH)纯化，取得黄色固体粉末80.5mg收率86％。
4)化合物17的制备：
取50mL茄形的反应容器，加入称取的固体4-(4-氨基-2-((环丙基甲基)氨基甲酰基)苯甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯115mg(1.0eq)和3-氟-4-甲氧基苯甲醛42.57mg(1.0eq)，量取10mL二氯乙烷溶液加入反应容器将固体溶解，置于80℃油浴回流搅拌1h后，将茄形的反应容器移除使体系温度降至接近室温，称取三乙酰氧基硼氢化钠234mg(4.0eq)分批次加入到反应容器内，在氩气的保护下，置于室温反应约4h。经过TLC监测至反应完全后，用饱和碳酸氢钠溶液和DCM萃取3-5次，用无水硫酸钠固体干燥，过滤收集滤液用旋转蒸发仪浓缩，硅胶粉拌样，过硅胶柱(PE/EA)分离提纯，得到白色的固体4-(2-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-4-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)苯甲酰44胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯105.6mg，收率69％。取100mL的茄形的反应容器，继续加入得到的黄色固体105.6mg(1.0eq)，加入量取的二氯甲烷与三氟乙酸比值为5:1的混合溶液6mL，将反应容器置于超声仪下超声溶解25min，并置于常温下搅拌约4h，经过薄层板监测至反应完全后，将体系液于旋转蒸发仪上旋干，取TLC大板(DCM/MeOH)纯化，取得黄色油状固体74.2mg，收率86％。
实施例14：化合物18的制备
合成路线：
Figure BDA0003701737170000331
1)2-((二乙氨基)甲基)-5-硝基苯甲酸甲酯的制备：
取100mL茄形的反应容器，加入称取的固体2-(溴甲基)-5-硝基苯甲酸甲酯200mg(1.0eq)和碳酸钾204mg(2.0eq)，量取乙二胺0.075mL(1.0eq)溶于15mL的二甲基亚砜溶剂加入到反应容器将固体溶解，置于超声仪下超声溶解30min，将反应容器于80℃油浴中回流搅拌，反应时间约为6.0h，经过薄层板监测至反应完全后，将体系液于旋转蒸发仪上旋干，用水和二氯甲烷溶剂萃取3-5次，取有机层用无水硫酸钠固体干燥，取滤液于旋转蒸发仪浓缩，用硅胶粉拌样，过硅胶柱(PE/EA)纯化，取得白色固体粉末165mg，收率85％。
2)2-((二乙氨基)甲基)-5-硝基苯甲酸的制备：
取100mL茄形的反应容器，加入称取的固体2-((二乙氨基)甲基)-5-硝基苯甲酸甲酯165mg(1.0eq)，加入量取甲醇与四氢呋喃为1:1的混合溶液10mL将固体溶解，称取固体氢氧化钠310mg(10.0eq)溶解于量取的8mL甲醇与水的比值为5:3的混合溶剂后倒入茄形的反应容器中，将该容器置于室温下搅拌。反应时间约为9h，经过薄层板监测至反应完全后，用旋转蒸发仪上旋干，用稀盐酸和EA萃取3-5次，滤液用旋转蒸发仪浓缩，取得灰色固体粉末69mg，收率42％。
3)N-(环丙基甲基)-2-((二乙基氨基)甲基)-5-硝基苯甲酰胺的制备：
取50mL茄形的反应容器，加入称取的固体2-((二乙氨基)甲基)-5-硝基苯甲酸270mg(1.0eq)、DMAP 261.7mg(2.0eq)和EDCI 1.026g(5.0eq)，在氩气的保护下，用注射器吸取环丙基甲胺0.09mL(1.0eq)溶于10mL的无水二氯甲烷溶剂中加入反应容器内，并置于超声仪下超声溶解10min，同时置于常温下搅拌，反应时间约为24h，经过薄层板监测至反应完全后，用稀盐酸和二氯甲烷溶液萃取3-5次，取有机层溶液用无水硫酸钠固体干燥，用旋转蒸发仪上旋干，选取TLC大板(DCM/MeOH)纯化，取得白色固体粉末310mg，收率95％。
4)5-氨基-N-(环丙基甲基)-2-((二乙基氨基)甲基)苯甲酰胺的制备：
取100mL茄形的反应容器，加入称取的固体N-(环丙基甲基)-2-((二乙基氨基)甲基)-5-硝基苯甲酰胺310mg(1.0eq)，加入量取的15mL的超干EtOH溶剂将固体溶解，称取氯化铵固体217mg(4.0eq)用8mL的蒸馏水溶解后加入反应瓶中，将反应容器置于加热80℃油浴中回流搅拌，称取239mg的铁粉(4.0eq)分四次的加入反应容器中，反应时间约为3h，经过薄层板监测至反应完全后，将反应容器移除使体系温度降至接近室温，取硅藻土过滤掉溶液中的铁粉，用旋转蒸发仪上旋干，用水和二氯甲烷溶剂萃取3-5次，用硅胶粉拌样，过硅胶柱(DCM/MeOH)纯化，取得白色固体粉末270.0mg，收率97％。
5)化合物18的制备：
取100mL茄形的反应容器，加入称取的固体5-氨基-N-(环丙基甲基)-2-((二乙基氨基)甲基)苯甲酰胺270mg(1.0eq)和3-氟-4-甲氧基苯甲醛151mg(1.0eq)，加入量取的10mL DCE溶液将固体溶解，反应容器置于加热80℃油浴回流搅拌3h，将反应移除后体系冷却至接近室温，称取三乙酰氧基硼氢化钠固体415.6mg(4.0eq)分四次加入到茄形的反应容器中，在氩气的保护下，将容器置于室温搅拌约4h。经过薄层板监测至反应完全后，取反应液用饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷溶剂萃取3-5次，用无水硫酸钠固体干燥，将滤液用旋转蒸发仪上旋干，用硅胶粉拌样，过硅胶柱(DCM/MeOH)纯化，取得白色固体粉末240.0mg，收率59％。
实施例15：化合物20、24、25和23的制备
重复实施例14，不同点在于：使用不同的原料，从而制得表1中的化合物20、24、25和23。具体如下：使用吗啉、哌啶、吡咯烷、二甲胺代替实施例14中原料乙二胺，制得化合物20、24、25和23。
实施例16：化合物21、26、27和28的制备
1)重复实施例14，不同点在于：使用哌嗪-1-羧酸叔丁酯、叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯、(3-(甲基氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯、(4-(甲基氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯代替实施例14中原料乙二胺，制得化合物4-(2-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-4-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、(1-(2-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-4-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)苄基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯、(2-((2-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-4-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)苄基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯和(3-((2-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-4-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)苄基)(甲基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。
2)重复实施例3，不同点在于：使用不同的原料，从而制得表1中的化合物21、26、27和28。具体如下：使用4-(2-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-4-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、(1-(2-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-4-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)苄基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯、(2-((2-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-4-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)苄基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯和(3-((2-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-4-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)苄基)(甲基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯代替实施例3中原料4-(4-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-(异戊基氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，分别制得化合物21、26、27和28。
实施例17：化合物29的制备
合成路线：
Figure BDA0003701737170000351
1)2-甲基-5-硝基异吲哚啉-1,3-二酮的制备：
取100mL茄形的反应容器，加入称取的固体原料5-硝基异苯并呋喃-1,3-二酮500mg(1.0eq)、甲胺盐酸盐174.9mg(1.0eq)DMAP 1.26g(4.0eq)和EDCI 1.98g(4.0eq)，在氩气保护下，用注射器吸取5mL超干DMF加入反应容器中，将其置于超声仪下超声溶解5min，并置于135℃的油浴中搅拌约8h，经过薄层板监测至反应完全后，将反应容器移除使体系温度降至接近室温，用稀盐酸和二氯甲烷溶剂萃取体系液3-5次，取有机层溶液用无水硫酸钠固体干燥，取滤液于旋转蒸发仪上旋干，硅胶粉拌样，过硅胶柱(PE/EA)分离提纯。取得黄色固体213.8mg，收率40％。
2)5-氨基-2-甲基异吲哚啉-1,3-二酮的制备：
取50mL茄形的反应容器，加入称取的固体2-甲基-5-硝基异吲哚啉-1,3-二酮100mg(1.0eq)，加入量取的15mL的超干EtOH溶剂将固体溶解，称取NH4Cl固体103.4mg(4.0eq)用量取的4mL的蒸馏水将其完全溶解后加入到47茄形的反应容器中，并置于反应温度为80℃油浴中回流搅拌，称取铁粉113.5mg(4.0eq)分四次的加入到茄形的反应容器中，反应时间约2h，经过薄层板监测至反应完全后，将反应容器移除使体系温度降至接近室温，用硅藻土过滤掉体系中的铁粉，滤液用旋转蒸发仪旋干，用水和二氯甲烷溶剂萃取3-5次，取滤液于旋转蒸发仪上旋干，用硅胶粉拌样，过硅胶柱(PE/EA)纯化，取得黄色固体粉末59.3mg，收率69％。
3)化合物29的制备：
取100mL茄形的反应容器，加入称取的固体5-氨基-2-甲基异吲哚啉-1,3-二酮50mg(1.0eq)和3-氟-4-甲氧基苯甲醛43.3mg(1.0eq)，加入量取的20mL DCE溶液将固体完全溶解，将反应容器置于加热80℃油浴回流搅拌约2h后，将反应容器移除体系温度降至接近室温，称取固体三乙酰氧基硼氢化钠240.7mg(4.0eq)分四次加入到反应容器中，无水无氧下常温搅拌约5h。经过薄层板监测至反应完全后，用饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷溶剂萃取3-5次，用无水硫酸钠固体干燥，取滤液于旋转蒸发仪上旋干，用硅胶粉拌样，过硅胶柱(PE/EA)纯化，取得黄色固体粉末56.2mg，收率63％。
实施例18：化合物30和31的制备
重复实施例17，不同点在于：使用不同的原料，从而制得表1中的化合物30和31。具体如下：使用环丙基甲胺和甘氨酸乙酯盐酸盐代替实施例17中原料甲胺盐酸盐，分别制得化合物30和31。
实施例19：化合物32的制备
合成路线：
Figure BDA0003701737170000361
1)N-(环丙基甲基)-5-硝基烟酰胺的制备：
取50mL茄形的反应容器，加入称取的固体原料5-尼古丁酸100mg(1.0eq)DMAP145.3mg(2.0eq)和EDCI 570.2mg(5.0eq)，在氩气保护下，用注射器吸取环丙基甲胺0.05mL(1.0eq)溶于10mL的无水二氯甲烷溶剂中加入反应容器内，将容器置于超声仪下超声溶解10min后，将其置于常温下搅拌约为9.5h，经过薄层板监测至反应完全后，用稀盐酸和二氯甲烷溶液萃取3-5次，取有机层溶液用无水硫酸钠固体干燥，取滤液于旋转蒸发仪上旋干，选取TLC大板(DCM/MeOH)纯化，取得白色固体粉末91.9mg，收率70％。
2)5-氨基-N-(环丙基甲基)烟酰胺的制备：
取100mL茄形的反应容器，加入称取的固体N-(环丙基甲基)-5-硝基烟酰胺260mg(1.0eq)，加入量取的20mL的超干EtOH溶剂将固体溶解，称取NH4Cl固体251.5mg(4.0eq)将其完全溶解于8mL的蒸馏水后加入到茄形的反应容器中，并置于加热80℃油浴中回流搅拌，称取铁粉276.6mg(4.0eq)分四次的加入到茄形的反应容器中，反应时间约为3h，经过薄层板监测至反应完全后，将容器移除使体系温度降至接近室温，用硅藻土过滤除去反应液中的铁粉，用水和二氯甲烷溶剂萃取3-5次，滤液于旋转蒸发仪上旋干，用硅胶粉拌样，过硅胶柱(DCM/MeOH)纯化，取得白色固体粉末160.0mg，收率71％。
3)化合物32的制备：
取100mL茄形的反应容器，加入称取的固体5-氨基-N-(环丙基甲基)烟酰胺160mg(1.0eq)和3-氟-4-甲氧基苯甲醛129mg(1.0eq)，加入量取的20mL DCE溶液将固体完全溶解，并置于加热80℃油浴回流搅拌约2h后，将反应容器移除使体系温度降至接近室温，称取固体三乙酰氧基硼氢化钠354.7mg(2.0eq)分四次加入到反应容器中，无水无氧常温搅拌约10h。经过薄层板监测至反应完全后，用饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷溶剂萃取3-5次，用无水硫酸钠固体干燥，滤液于旋转蒸发仪上旋干，选取TLC大板(DCM/MeOH)纯化，取得白色固体粉末190.0mg，收率69％。
实施例20：化合物33的制备
重复实施例19，不同点在于：使用不同的原料，从而制得表1中的化合物33。具体如下：使用6-硝基亚油酸代替实施例19中原料5-尼古丁酸，制得化合物33。
实施例21：化合物35的制备
合成路线：
Figure BDA0003701737170000371
1)2-氨基-N-(环丙基甲基)异烟酰胺的制备：
向50mL的反应瓶中依次加入2-氨基异烟酸50mg(1.0eq)、BOP 317mg(2.0eq)和三乙胺145g(4.0eq)，无水操作，加入无水DMSO将其溶解，搅拌1h后加入环丙基甲胺51mg(2.0eq)，将温度升至40℃反应6h。经TLC检测反应完毕，将反应液依次用稀盐酸和饱和食盐水进行萃取，将有机相混合后用无水硫酸镁干燥，过滤和纯化得到白色固体63mg，收率92％。
2)化合物35的制备：
将50mg的2-氨基-N-(环丙基甲基)异烟酰胺(1.0eq)和40mg的3-氟-4-甲氧基苯甲醛(1.0eq)溶解在配置好的5.5mL的二氯乙烷与乙酸(10:1)的混合溶剂中，温度升至80℃下回流搅拌2h后冷却至室温，加入111mg的三乙酰基硼氢化钠(2.0eq)，插上氩气球，经TLC检测反应完全后，使用配置好的饱和碳酸氢钠淬灭，水相用乙酸乙酯进行萃取，旋干纯化，得到白色固体73mg，收率85％。
实施例22：化合物34的制备
合成路线：
Figure BDA0003701737170000381
1)4-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)吡啶甲酸乙酯的制备：
向100mL的反应瓶中加入200mg的4-硝基-2-甲酸吡啶(1.0eq)和184mg的3-氟-4-甲氧基苯甲醛(1.0eq)，使其溶解在配置好的11mL的1,2-二氯乙烷与乙酸(10:1)的混合溶剂，将温度升至80℃下搅拌2h后冷却至室温，加入506mg的三乙酰基硼氢化钠(2.0eq)，在室温和氩气球的条件下反应过夜，加入饱和的碳酸氢钠溶液淬灭反应，搅拌5min，将有机相用乙酸乙酯萃取，旋干，过柱分离纯化，得到白色固体310mg，收率85％。
2)4-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)吡啶甲酸的制备：
将300mg的4-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)吡啶甲酸乙酯(1.0eq)用MeOH：THF＝1:1的混合液中使其溶解，276mg的氢氧化钠(7.0eq)用MeOH:H2O＝5:3的混合溶剂溶解后滴入反应液中，室温下反应6h。经TLC监测反应完毕后，旋干，用稀盐酸溶液和二氯甲烷进行萃取，旋干，过柱分离，有白色固体析出260mg，收率95％。
3)化合物34的制备：
向50mL的反应瓶中依次加入100mg的4-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)吡啶甲酸(1.0eq)，312mg BOP(2.0eq)和146mg三乙胺(4.0eq)，将其溶解在无水DMSO中，室温条件下搅拌1h后，加入环丙基甲胺51mg(2.0eq)，室温下反应过夜。经TLC检测反应完毕，将反应液依次用稀盐酸和饱和食盐水萃取，将有机相合并，干燥，过滤和纯化得到白色固体93mg，收率76％。50
实施例23：化合物19制备
合成路线：
Figure BDA0003701737170000391
将实施例14得到的18(240mg，0.6mmol)置于100mL茄形反应容器中，加入量取的二氯甲烷与盐酸比值为5:1的溶液6mL，在超声仪下超声溶解10min，置于常温搅拌2h左右，经过薄层板监测至反应完全后，将体系液于旋转蒸发仪上旋干，取TLC大板(DCM/MeOH)纯化，取得白色固体粉末200mg，收率77％。
实施例24：化合物22制备
重复实施例23，不同点在于：使用不同的原料，从而制得表1中的化合物22。具体如下：使用实施例16得到的4-(2-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-4-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替实施例23中原料18，制得化合物22。
本发明合成的式Ⅰ目标产物的化学结构及其核磁氢谱、质谱数据见表1。
Figure BDA0003701737170000392
Figure BDA0003701737170000401
Figure BDA0003701737170000411
Figure BDA0003701737170000421
Figure BDA0003701737170000431
Figure BDA0003701737170000441
Figure BDA0003701737170000451
Figure BDA0003701737170000461
Figure BDA0003701737170000471
Figure BDA0003701737170000481
Figure BDA0003701737170000491
实施例25：ALDH2激动活性测试
目标化合物ALDH2激动活性测试的基本原理是酶在NAD+的辅助下将乙醛氧化为乙酸，同时还原NAD+为NADH，因此NADH的生成速率与ALDH2的活性成正比，使用染料与NADH耦合形成黄色产物，监测黄色产物的450nm下吸光度值，得出NADH的浓度变化。由此可计算酶在目标化合物作用下的激动活性。测定化合物对酶的最大激动倍数作为评价指标，对照药为5-((3-溴-4-甲氧基苄基)氨基)-N-(环丙基甲基)-2-吗啉苯甲酰胺(中国专利201910157995.5中化合物10)。
Figure BDA0003701737170000492
Figure BDA0003701737170000501
*+++：活性为对照药的150-200％；++：活性为对照药的100-150％；+：活性与对照药相当
结果表明，本发明的酰胺类化合物显示了与ALDH2较好的激动活性，因此这些化合物具有制备与ALDH2活性相关的疾病的治疗药物的潜在用途。
实施例26：溶解度的测定
采用HPLC方法来测试部分目标化合物溶解度。通过准确称量适量样品，逐步加入生理盐水，在振荡器振摇至充分溶解，并通过HPLC进行检测，得到标准曲线。然后采用类似方法配置样品饱和溶液，采用HPLC方法进行测试。结果表明化合物2、6、7、8、9、10、17、19、21、22、26、27和28在生理盐水中的溶解度与对照药5-((3-溴-4-甲氧基苄基)氨基)-N-(环丙基甲基)-2-吗啉苯甲酰胺(中国专利201910157995.5中化合物10)相比提高超过100倍以上，化合物11、18、20、23、24、25、32、33、34和35在生理盐水中的溶解度与对照药相比提高超过10倍以上。
实施例27：神经细胞糖氧剥夺模型(OGD)中保护活性测试
采用MTT法考察部分目标化合物对经过糖氧剥夺(OGD)处理的神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y的保护作用。这些模型一定程度上可分别模拟整体水平脑缺血再灌注损伤。将生长状态良好的神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y以5×104个/mL的铺板密度铺于96孔细胞培养板，分别给与OGD处理和药物刺激。每孔加入20μL MTT溶液(5mg/mL,即0.5％MTT)，继续在37℃培养箱内孵育4h，处理后测定细胞的存活率。其中未经OGD处理的正常组细胞的生存率统一为100％，其它各组细胞的存活率是与正常组的比值。结果表明，100μM化合物化合物7、9、10、20、21、22、24、25、27、28、32和38处理组细胞存活率，明显优于对照药5-((3-溴-4-甲氧基苄基)氨基)-N-(环丙基甲基)-2-吗啉苯甲酰胺(中国专利201910157995.5中化合物10)处理组细胞存活率。
实施例28：大鼠心肌和脑缺血再灌注损伤模型上保护活性测试
健康SD大鼠，适应性喂养后进行分组，每组大鼠用***麻醉，分离出心脏后用5/0无损伤缝合线穿过心耳下缘的心肌浅层，采用推管法缺血35min后，再灌60min。受试样品或对照于缺血前5min给药。实验结束后，腹主动脉采血，3000转离心10min，测量CK(肌酸激酶)活性及LDH(乳酸脱氢酶)活性。取心脏，沿结扎部位以下自心尖起切成4片。TTC染色，染色后心肌描图，拍照，计算梗死面积和缺血区面积的比值。结果表明，化合物9、20、21、27和32以20mg/kg单次给药后大鼠心肌梗死面积相对模型对照组显著减少，明显优于相同摩尔浓度剂量的对照药5-((3-溴-4-甲氧基苄基)氨基)-N-(环丙基甲基)-2-吗啉苯甲酰胺(中国专利201910157995.5中化合物10)作用。
健康SD大鼠，适应性喂养后进行分组，每组大鼠用水合氯醛麻醉后，给药15min后，大鼠行MCAO手术，缺血2h后再灌注24h。将各组大鼠用水合氯醛进行麻醉，随即断头取脑组织，放入1％TTC染液中孵育，4％多聚甲醛进行固定，拍照，统计脑梗死体积。结果表明，化合物9、20、21、27和32以20mg/kg单次给药后大鼠脑梗死面积相对模型对照组显著减少，明显优于相同摩尔浓度剂量的对照药作用。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003701737160000011
其中，
X为C或N，当X为N时，R3不存在；
Y为C或N，当Y为N时，R4不存在；
Z为C或N，当Z为N时，R5不存在；
W为C或N，当W为N时，R6不存在；
R1、R2各自独立地选自氢、C1～6烷基、取代C1～6烷基、-(CH2)n1NHCORaa；其中R1、R2不同时为氢；
取代C1～6烷基是指C1-C6烷基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基单取代或多取代；n1＝1、2、3、4，Raa选自C2～6烯基、C1～6烷基，单卤素取代或多卤素取代的C1～6烷基；
R3选自氢、-(CH2)n2Rbb、-CONHRee或当X为N时R3不存在；
Rbb为杂环基、取代杂环基、
Figure FDA0003701737160000012
n2＝0、1、2、3、4；
取代杂环基是指杂环基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基单取代或多取代；
Rcc和Rdd各自独立地选自氢、C1～6烷基、取代C1～6烷基，所述取代C1～6烷基是指C1-C6烷基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基单取代或多取代；
Ree选自氢、C1～6烷基、杂环基、取代C1～6烷基、取代杂环基，取代C1～6烷基是指C1-C6烷基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基单取代或多取代，所述取代杂环基是指杂环基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基单取代或多取代；
或R3选自羰基，R2不存在，所述的羰基与R1连接的N原子相连形成五元环结构，此时R1选自C1～6烷基、取代C1～6烷基、-(CH2)n3COORhh；所述取代C1～6烷基指C1-C6烷基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基单取代或多取代；n3＝0、1、2、3、4，Rhh选自C1～6烷基；
R4选自氢、-CONHRff或当Y为N时R4不存在，Rff选自氢、C1～6烷基、取代C1～6烷基，取代C1～6烷基是指C1-C6烷基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基单取代或多取代；
R5选自氢、C1～6烷氧基、取代C1～6烷氧基、-CONHRgg或当Z为N时R5不存在，其中取代C1～6烷氧基是指C1-C6烷氧基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基单取代或多取代；Rgg选自氢、C1～6烷基、取代C1～6烷基，所述取代C1～6烷基是指C1-C6烷基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基单取代或多取代；
R6选自氢或当W为N时R6不存在；
R7选自C1～6烷氧基；
R8选自卤素。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003701737160000021
其中，
X为C或N，当X为N时，R3不存在；
Y为C或N，当Y为N时，R4不存在；
Z为C或N，当Z为N时，R5不存在；
W为C或N，当W为N时，R6不存在；
其中当X、Y、Z、W四个中任一为N时，则其余三个为C；R3、R4、R5、R6不同时为氢；
R1、R2各自独立地选自氢、C1～5烷基、取代C1～5烷基、-(CH2)n1NHCORaa；其中R1、R2不同时为氢；
取代C1～5烷基是指C1-C5烷基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、羟基单取代；n1＝1、2、3，Raa选自C2～4烯基、C1～5烷基，单卤素取代的C1～5烷基；
R3选自氢、-(CH2)n2Rbb、-CONHRee或当X为N时R3不存在；
Rbb为杂环基、取代杂环基、
Figure FDA0003701737160000022
当Rbb为杂环基、取代杂环基时，n2＝1、2、3；取代杂环基是指杂环基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基单取代或多取代；当Rbb为
Figure FDA0003701737160000023
时，n2＝0、1、2、3；
Rcc和Rdd各自独立地选自氢、C1～5烷基、取代C1～5烷基，所述取代C1～5烷基是指C1-C5烷基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、羟基单取代或多取代；Rcc和Rdd不同时为氢；
Ree选自氢、C1～5烷基、杂环基、取代C1～5烷基、取代杂环基，取代C1～5烷基是指C1-C5烷基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基单取代，所述取代杂环基是指杂环基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基单取代；
或R3选自羰基，R2不存在，所述的羰基与R1连接的N原子相连形成五元环结构，此时R1选自C1～5烷基、取代C1～5烷基、-(CH2)n3COORhh；取代C1～5烷基指C1-C5烷基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基单取代；n3＝1、2、3、4，Rhh选自C1～5烷基；
R4选自氢、-CONHRff或当Y为N时R4不存在，Rff选自氢、C1～5烷基、取代C1～5烷基，取代C1～5烷基是指C1-C5烷基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基单取代；
R5选自氢、C1～5烷氧基、取代C1～5烷氧基、-CONHRgg或当Z为N时R5不存在，其中取代C1～5烷氧基是指C1-C5烷氧基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基单取代；Rgg选自氢、C1～5烷基、取代C1～5烷基，所述取代C1～5烷基是指C1-C5烷基上的氢被任选的C3～6环烷基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基单取代；
R6选自氢或当W为N时R6不存在；
R7选自C1～5烷氧基；
R8选自卤素。
3.根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003701737160000031
其中，
X为C；
Y为C或N，当Y为N时，R4不存在；
Z为C或N，当Z为N时，R5不存在；
W为C或N，当W为N时，R6不存在；
其中当Y、Z、W三个中任一为N时，则其余两个为C；R3、R4、R5、R6不同时为氢；
R1、R2各自独立地选自氢、C1～5烷基、取代C1～5烷基、-(CH2)n1NHCORaa；其中R1、R2不同时为氢；
取代C1～5烷基是指C1-C5烷基上的氢被任选的C3～4环烷基、氨基单取代；n1＝1、2，Raa选自C2～4烯基、C1～3烷基，单卤素取代的C1～3烷基；
R3选自氢、-(CH2)n2Rbb、-CONHRee；
Rbb为含氮杂环基、取代含氮杂环基、
Figure FDA0003701737160000041
当Rbb为含氮杂环基、取代含氮杂环基时，n2＝1、2；
取代含氮杂环基是指含氮杂环基上的氢被氨基、卤素、羟基单取代；当Rbb为
Figure FDA0003701737160000042
时，n2＝0、1、2；
Rcc和Rdd各自独立地选自氢、C1～4烷基、取代C1～4烷基，所述取代C1～4烷基是指C1-C4烷基上的氢被任选的氨基、羟基单取代；Rcc和Rdd不同时为氢；
Ree选自含氮杂环基、取代C1～4烷基，取代C1～4烷基是指C1-C4烷基上的氢被C3～4环烷基单取代；
或R3选自羰基，R2不存在，所述的羰基与R1连接的N原子相连形成五元环结构，此时R1选自C1～3烷基、取代C1～3烷基、-(CH2)n3COORhh；取代C1～3烷基指C1-C3烷基上的氢被任选的C3～4环烷基单取代；n3＝1、2、3，Rhh选自C1～4烷基；
R4选自氢、-CONHRff或当Y为N时R4不存在，Rff选自氢、C1～4烷基、取代C1～4烷基，取代C1～4烷基是指C1-C4烷基上的氢被任选的C3～4环烷基单取代；
R5选自氢、C1～4烷氧基、取代C1～4烷氧基、-CONHRgg或当Z为N时R5不存在，其中取代C1～4烷氧基是指C1-C4烷氧基上的氢被任选的C3～4环烷基单取代；Rgg选自氢、C1～4烷基、取代C1～4烷基，所述取代C1～4烷基是指C1-C4烷基上的氢被任选的C3～4环烷基单取代；
R6选自氢或当W为N时R6不存在；
R7选自C1～3烷氧基；
R8选自氟、氯、溴。
4.根据权利要求3所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003701737160000043
其中，
X为C；
Y为C或N，当Y为N时，R4不存在；
Z为C或N，当Z为N时，R5不存在；
W为C或N，当W为N时，R6不存在；
其中当Y、Z、W三个中任一为N时，则其余两个为C；R3、R4、R5、R6不同时为氢；
R1、R2各自独立地选自氢、C1～5烷基、取代C1～5烷基、-(CH2)n1NHCORaa；其中R1、R2不同时为氢；
取代C1～5烷基是指C1-C5烷基上的氢被任选的C3～4环烷基、氨基单取代；n1＝1、2，Raa选自C2～4烯基、C1～3烷基，单卤素取代的C1～3烷基；
R3选自氢、-(CH2)n2Rbb、-CONHRee；
Rbb为5-7元含氮杂环基、取代5-7元含氮杂环基、
Figure FDA0003701737160000051
当Rbb为5-7元含氮杂环基、取代5-7元含氮杂环基时，n2＝1、2；取代5-7元含氮杂环基是指含氮杂环基上的氢被氨基单取代；当Rbb为
Figure FDA0003701737160000052
时，n2＝0、1、2；
Rcc和Rdd各自独立地选自氢、C1～4烷基、取代C1～4烷基，所述取代C1～4烷基是指C1-C4烷基上的氢被任选的氨基、羟基单取代；Rcc和Rdd不同时为氢；
Ree选自5-7元含氮杂环基、取代C1～4烷基，取代C1～4烷基是指C1-C4烷基上的氢被C3～4环烷基单取代；
或R3选自羰基，R2不存在，所述的羰基与R1连接的N原子相连形成五元环结构，此时R1选自C1～3烷基、取代C1～3烷基、-(CH2)n3COORhh；取代C1～3烷基指C1-C3烷基上的氢被任选的C3～4环烷基单取代；n3＝1、2、3，Rhh选自C1～4烷基，此时X、Y、Z、W同时为C；
R4选自氢、-CONHRff或当Y为N时R4不存在，Rff选自氢、C1～4烷基、取代C1～4烷基，取代C1～4烷基是指C1-C4烷基上的氢被任选的C3～4环烷基单取代；
R5选自氢、C1～4烷氧基、取代C1～4烷氧基、-CONHRgg或当Z为N时R5不存在，其中取代C1～4烷氧基是指C1-C4烷氧基上的氢被任选的C3～4环烷基单取代；Rgg选自氢、C1～4烷基、取代C1～4烷基，所述取代C1～4烷基是指C1-C4烷基上的氢被任选的C3～4环烷基单取代；
R6选自氢或当W为N时R6不存在；
R7选自甲氧基；
R8选自氟、氯、溴。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I选自如下化合物：
Figure FDA0003701737160000053
Figure FDA0003701737160000061
Figure FDA0003701737160000071
Figure FDA0003701737160000081
Figure FDA0003701737160000091
Figure FDA0003701737160000101
Figure FDA0003701737160000111
6.一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～5中任一项所述的式I化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
7.根据权利要求1～5任一项所述的式I化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求6所述的药物组合物在制备治疗与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状包括急性酒精中毒、恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病、范可尼贫血、疼痛、骨质疏松症、放射性皮炎和恶性肿瘤转移。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述心脑血管疾病包括心肌缺血、心力衰竭、缺血性脑损伤和缺血性脑卒中。
10.根据权利要求8或9任一项所述的用途，其特征在于，其中所述式I化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或药物组合物将通过选自肌肉内、静脉内、皮下、表面以及口服的途径施用。
CN202210693968.1A 2022-06-19 2022-06-19 苄基芳胺类醛脱氢酶激动剂、其合成方法及用途 Pending CN115109012A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210693968.1A CN115109012A (zh) 2022-06-19 2022-06-19 苄基芳胺类醛脱氢酶激动剂、其合成方法及用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210693968.1A CN115109012A (zh) 2022-06-19 2022-06-19 苄基芳胺类醛脱氢酶激动剂、其合成方法及用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115109012A true CN115109012A (zh) 2022-09-27

Family

ID=83328028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210693968.1A Pending CN115109012A (zh) 2022-06-19 2022-06-19 苄基芳胺类醛脱氢酶激动剂、其合成方法及用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115109012A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103492361B (zh) 取代的1-苄基环烷基羧酸及其用途
JP5897566B2 (ja) 環式ｎ，ｎ’−ジアリールチオ尿素及びｎ，ｎ’−ジアリール尿素−アンドロゲン受容体アンタゴニスト、抗癌剤、その調製のための方法及び使用
TW200938200A (en) Methyl-substituted piperidine derivative
US10280158B2 (en) Immune adjustment compound, use thereof and pharmaceutical composition comprising same
US20110243844A1 (en) Sulfonamide derivative metabotropic glutamate r4 ligands
KR20200139702A (ko) 칼페인 조정자 및 그 치료학적 용도
JPS6169774A (ja) 新規なトリプタミン誘導体
CN114375193A (zh) 甲状腺激素受体β激动剂化合物
US20230115270A1 (en) Inhibitors of adrenoreceptor adrac2
US20110318266A1 (en) Phthalimide derivative metabotropic glutamate r4 ligands
CN105367565B (zh) 哌嗪(啶)环己基衍生物及其治疗精神神经疾病的应用
UA120389C2 (uk) Нові сполуки піридинію
TW479058B (en) 2,7-substituted octahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazine derivatives
CN114149386A (zh) 芳基戊二烯酰胺类醛脱氢酶抑制剂、其合成方法及用途
CN115109012A (zh) 苄基芳胺类醛脱氢酶激动剂、其合成方法及用途
CN113087713A (zh) 一类苯并二氮䓬衍生物及其制备方法和用途
CN116768791A (zh) 酰胺类醛脱氢酶激动剂、其合成方法及用途
AU2017290897B2 (en) Deuterated compounds for treating pain
CN117105868A (zh) 酰胺类醛脱氢酶激动剂、其合成方法及用途
TWI832045B (zh) 抗病毒性1,3-二氧代茚化合物
WO2023116915A1 (zh) AChE/SERT双靶点抑制剂及其制备方法和用途
TW202200565A (zh) 抗病毒性1,3-二氧代茚化合物
JP6837578B2 (ja) 発明の名称アミノアルコール誘導体、その医薬組成物および使用
JP2003502329A (ja) 心不整脈の治療に有用な新規ビスピジン化合物
CA3234990A1 (en) Rxfp1 agonists

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication