JP2023539526A - インターフェロン遺伝子刺激因子ｓｔｉｎｇのアゴニスト - Google Patents

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レアソン，ルーク・エル
チン，エミリー・エヌ
シュルツ，ピーター・ジー
ユ，チェングアン
ヤン，バイユエン
グラント，バージニア・ヘザー・シャロン
リー，ヨンカイ
パチェコ，アレクサンダー
チュー，アラン
ジョンソン，クリステン
チャタジー，アルナブ・ケイ
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Abstract

本明細書中には、式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩及びそれらの医薬組成物が開示されている。該化合物は、例えば腫瘍を治療する方法において、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニストとして有用である。【０２４２】【化１】TIFF2023539526000153.tif20115

Description

本出願は、２０２０年９月２日に出願された米国仮特許出願第６２／７０６，６８３号に対する優先権の利益を主張し、ここで、その出願は、あたかも本明細書中に完全に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。
ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧシグナル伝達経路は、哺乳動物宿主細胞が多様なＤＮＡウイルス及びＲＮＡウイルスを排除するために備えている自然免疫応答において重要な役割を果たす（Ｑ． Ｃｈｅｎ， Ｌ． Ｓｕｎ， Ｚ． Ｊ． Ｃｈｅｎ， Ｎａｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７，１１４２－１１４９ （２０１６）； Ｍ． Ｈ． Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ， Ｓ． Ｒ． Ｐａｌｕｄａｎ， Ｃｅｌｌ． Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４，４－１３ （２０１７））。ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）は、ミトコンドリア関連膜に部分的に局在する小胞体（ＥＲ）常在シグナル伝達タンパク質であり、免疫細胞と非免疫細胞の両方のタイプにおいて広く発現する。ＳＴＩＮＧは、ＤＮＡ損傷に関連した微小核監視（Ｋ． Ｊ． Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ５４８， ４６１－４６５ （２０１７）； Ｓ． Ｍ． Ｈａｒｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ５４８， ４６６－４７０ （２０１７））、加齢関連炎症（Ｄｅ Ｃｅｃｃｏ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ５６６，７３－７８ （２０１９））、ミトコンドリアＤＮＡ関連炎症性表現型（Ｄ． Ａ． Ｓｌｉｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ５６１， ２５８－２６２ （２０１８））及びマイクロバイオーム依存性腸内恒常性（Ｍ． Ｃ． Ｃ． Ｃａｎｅｓｓｏ ｅｔ ａｌ．， Ｍｕｃｏｓａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １１，８２０－８３４ （２０１８））を包含する、炎症と多様な生理学的プロセスとの間の直接的なつながりとしても機能する。ＳＴＩＮＧは、ミトコンドリア関連膜に部分的に局在している小胞体シグナル伝達タンパク質であり、免疫細胞と非免疫細胞の両方の型において広く発現する。ＳＴＩＮＧは、サイトゾルＤＮＡに応答してｃＧＡＳによって生成される２’，３’－サイクリックＧＭＰ－ＡＭＰ（２’，３’－ｃＧＡＭＰ）を包含するサイクリックジヌクレオチド（ＣＤＮ）に結合し（Ｌ． Ｓｕｎ， Ｊ． Ｗｕ， Ｆ． Ｄｕ， Ｘ． Ｃｈｅｎ， Ｚ． Ｊ． Ｃｈｅｎ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３９， ７８６－７９１（２０１３））、そして、そのスカホールド機能は、ＴＢＫ１－ＩＲＦ３に依存する形でＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）及び炎症性サイトカインを急速に誘導する（Ｈ． Ｉｓｈｉｋａｗａ， Ｚ． Ｍａ， Ｇ． Ｎ． Ｂａｒｂｅｒ， Ｎａｔｕｒｅ ４６１，７８８－７９２（２００９）； Ｈ． Ｉｓｈｉｋａｗａ， Ｇ． Ｎ． Ｂａｒｂｅｒ， Ｎａｔｕｒｅ ４５５， ６７４－６７８（２００８））
ＳＴＩＮＧは、抗腫瘍免疫において重要な役割を果たすことが実証されている。例えば、効率的な腫瘍開始Ｔ細胞活性化には、樹状細胞（ＤＣ）におけるＳＴＩＮＧの発現に加えて、ＳＴＩＮＧ経路依存性ＩＦＮ－β発現が必要である（Ｍ． Ｂ． Ｆｕｅｒｔｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． ２０８， ２００５－２０１６ （２０１１）； Ｓ． Ｒ． Ｗｏｏ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４１， ８３０－８４２ （２０１４））
最初のＳＴＩＮＧアゴニスト小分子は、ＣＤＮ天然リガンドの誘導体として合成された。しかしながら、安定性が低いため、ＣＤＮベースのアゴニストの投与は、腫瘍内送達に限定される。ＣＤＮアゴニストの腫瘍内送達は、同系モデルにおける定着腫瘍の退行を一貫して示しているが（Ｃｏｒｒａｌｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ． １１， １０１８－１０３０（２０１５）； Ｋ． Ｅ． Ｓｉｖｉｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ． ２９， ７８５－７８９（２０１９））、ヒトにおける腫瘍内ＣＤＮ投与は、さまざまな成功を収めている。
ＳＴＩＮＧ経路の活性化は、さらに、放射線及び化学療法の抗腫瘍効果に顕著に寄与することも示されている（Ｈａｒｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１７）， Ｃ． Ｖａｎｐｏｕｉｌｌｅ－Ｂｏｘ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｃｏｍｍｕｎ． ８， １５６１８（２０１７）； Ｃ． Ｐａｎｔｅｌｉｄｏｕ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ． ９， ７２２－７３７（２０１９））。
Ｑ． Ｃｈｅｎ， Ｌ． Ｓｕｎ， Ｚ． Ｊ． Ｃｈｅｎ， Ｎａｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７，１１４２－１１４９ （２０１６） Ｍ． Ｈ． Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ， Ｓ． Ｒ． Ｐａｌｕｄａｎ， Ｃｅｌｌ． Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４，４－１３ （２０１７） Ｋ． Ｊ． Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ５４８， ４６１－４６５ （２０１７） Ｓ． Ｍ． Ｈａｒｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ５４８， ４６６－４７０ （２０１７） Ｄｅ Ｃｅｃｃｏ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ５６６，７３－７８ （２０１９） Ｄ． Ａ． Ｓｌｉｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ５６１， ２５８－２６２ （２０１８） Ｍ． Ｃ． Ｃ． Ｃａｎｅｓｓｏ ｅｔ ａｌ．， Ｍｕｃｏｓａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １１，８２０－８３４ （２０１８） Ｌ． Ｓｕｎ， Ｊ． Ｗｕ， Ｆ． Ｄｕ， Ｘ． Ｃｈｅｎ， Ｚ． Ｊ． Ｃｈｅｎ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３９， ７８６－７９１（２０１３） Ｈ． Ｉｓｈｉｋａｗａ， Ｚ． Ｍａ， Ｇ． Ｎ． Ｂａｒｂｅｒ， Ｎａｔｕｒｅ ４６１，７８８－７９２（２００９） Ｈ． Ｉｓｈｉｋａｗａ， Ｇ． Ｎ． Ｂａｒｂｅｒ， Ｎａｔｕｒｅ ４５５， ６７４－６７８（２００８） Ｍ． Ｂ． Ｆｕｅｒｔｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． ２０８， ２００５－２０１６ （２０１１） Ｓ． Ｒ． Ｗｏｏ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４１， ８３０－８４２ （２０１４） Ｃｏｒｒａｌｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ． １１， １０１８－１０３０（２０１５） Ｋ． Ｅ． Ｓｉｖｉｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ． ２９， ７８５－７８９（２０１９） Ｈａｒｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１７）， Ｃ． Ｖａｎｐｏｕｉｌｌｅ－Ｂｏｘ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｃｏｍｍｕｎ． ８， １５６１８（２０１７） Ｃ． Ｐａｎｔｅｌｉｄｏｕ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ． ９， ７２２－７３７（２０１９）
様々な実施形態において、本開示は、腫瘍の治療において使用することが可能なインターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニストを提供する。様々な実施形態によれば、該アゴニストは、式（Ｉ）：
Figure 2023539526000002
 で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
環Ｂ及び環Ｃは、Ｈｅｔ、式（ａ）及び式（ｂ）：
Figure 2023539526000003
 から独立して選択される。
各環Ａは、１～４のＲＡで置換されていてもよく、そして、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～３個のヘテロ原子を含んでいる５員又は６員の単環式ヘテロアリール、及び、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～６個のヘテロ原子を含んでいる８～１０員の二環式ヘテロアリール、から独立して選択される。
Ｈｅｔは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～６個のヘテロ原子を含んでいる８～１０員の二環式ヘテロアリールであり、そして、１～４のＲＡで置換されていてもよい
Ｘは、Ｎ、Ｓ、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ１）－又は－Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）－である。
Ｗは、－Ｎ＝又は－Ｃ（Ｒ３）＝である。
Ｙ１は、－Ｏ－、－ＣＲ４Ｒ５－、－（ＣＨ２）Ｌ１－Ｏ－、－（ＣＨ２）Ｌ１－Ｓ（Ｏ）０－２－（ここで、Ｌ１は、１、２、３、４及び５から選択される整数である）及び－（ＣＨ２）Ｌ１－Ｎ（ＲＬ）－（ここで、ＲＬは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ベンジル（ここで、該ベンジルは、１又は２のメトキシで置換されていてもよい）から選択される）から選択される。
Ｙ２は、－Ｏ－、－ＣＲ４Ｒ５－、－Ｏ－（ＣＨ２）Ｌ１－、－Ｓ（Ｏ）０－２－（ＣＨ２）Ｌ１－（ここで、Ｌ１は、１、２、３、４及び５から選択される整数である）及び－Ｎ（ＲＬ）－（ＣＨ２）Ｌ１－（ここで、ＲＬは、Ｈ又はＣ１２－Ｃ６－アルキルである）から選択される。
添え字ｍは、０、１、２、３、４、５及び６から選択される整数である。
添え字ｎは、０、１及び２から選択される整数である。
添え字ｘ及びｙは、０及び１から独立して選択される整数であり、ここで、Ｙ１とＹ２は、ｍが０であり並びにｘ及びｙがそれぞれ１である場合、同時に－Ｏ－であることはない
各Ｒ１及びＲ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシル、シアノ、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル及び３～１０員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクロアルキルの１－４個のメンバーは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される）からなる群から独立して選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル又はヘテロシクリルは、１～４のＲＡで置換されていてもよい
Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルケニル、３～１０員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクロアルキルの１－４個のメンバーは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される）及び５～１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１－４個のメンバーは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される）からなる群から選択され、ここで、任意のアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、１～４のＲＡで置換されていてもよい
Ｒは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル（ここで、該アルキルは、－（（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６－アルキル）、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＮＨ２、－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ又は３～１０員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクロアルキルの１－４個のメンバーは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される）で置換されていてもよい）及び－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）からなる群から選択される。
各Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ３－Ｃ７－シクロアルキルからなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、同じ炭素原子に結合している任意の２つのＲ４とＲ５は、それらが結合しているその炭素原子と一緒に、１～３のＲＡで置換されていてもよいＣ３－Ｃ５－シクロアルキルを表し、又は、それらは、Ｃ２－Ｃ６－アルケニルを表す。さらに別の実施形態では、同じ炭素原子に結合していない任意の２つのＲ４とＲ５は、それらが結合しているそのそれぞれの炭素原子と一緒に、１～３のＲＡで置換されていてもよいＣ３－Ｃ７－シクロアルキルを表す
ＲＡのそれぞれは、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）０－２－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）、－Ｓ（Ｏ）０－２－（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ 又は Ｃ１－Ｃ６－アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３－Ｃ１４－シクロアルキル）、－Ｃ３－Ｃ１４－シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）（Ｃ３－Ｃ１４－シクロアルキル）、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、３～１４員のヘテロシクロアルキル及び－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－（３～１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、ヘテロシクロアルキルの１－４個のメンバーは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される）並びに５～１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１－４個のメンバーは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される）（ここで、該ヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６－アルキルで置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される。
より具体的には、例示的な実施形態において、本開示による化合物又はその薬学的に許容される塩は、以下の表１又は表２において示されている特定の化合物のいずれかを包含する。
本開示は、さらに、様々な実施形態において、本明細書中で開示されている化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含んでいる医薬組成物も提供する。
本開示は、さらに、一実施形態において、有効量のインターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト（これは、本明細書中に記載されている化合物を包含する）を患者に投与することを含むインターフェロン遺伝子の発現を刺激する方法、及び、有効量のインターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト（これは、式（Ｉ）で表される化合物を包含する）を患者に投与することを含む患者における腫瘍を治療する方法も提供する。
様々な実施形態において、腫瘍を治療する前記方法は、有効用量の本明細書中に開示されている化合物を経口投与若しくは腫瘍内投与又はその両方を介して投与することをさらに含む
様々な実施形態において、腫瘍を治療する前記方法は、有効量の本明細書中に開示されている化合物を投与することをさらに含み、ここで、投与は、該化合物を抗体－薬物複合体として又はリポソーム製剤に含ませて患者に投与することを含む
様々な実施形態において、腫瘍を治療する前記方法は、有効量の本明細書中に開示されている化合物を投与することをさらに含み、これは、有効用量の免疫チェックポイント標的薬物を投与することをさらに含む。例えば、該免疫チェックポイント標的薬物は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体又は抗４－１ＢＢ抗体であることができる。
様々な実施形態において、腫瘍を治療する前記方法は、有効量の本明細書中に開示されている化合物を投与することをさらに含み、これは、電離放射線又は抗癌剤を投与することをさらに含む。
多様な免疫腫瘍学的適用のためのＳＴＩＮＧ経路アゴニストの開発に大きな関心がある。最も注目すべきは、ＳＴＩＮＧ経路アゴニストは、チェックポイント遮断単独に対して反応しない患者において、免疫チェックポイント標的薬物を含んでいる併用療法の一部として重要な適用の可能性を有する。従って、全身性ＳＴＩＮＧ活性化薬は、癌及び感染症に対する治療薬としてのみでなく、ＳＴＩＮＧ依存性抗腫瘍免疫及び多様なＳＴＩＮＧ依存性生物学的プロセスに関連した機序的発見を可能にする薬理学的プローブとしても、かなりの有用性を有している。本開示は、ＳＴＩＮＧアゴニスト化合物及び薬学的に許容される塩、それらの医薬組成物並びにそれらの使用方法の提供において、これらの必要性及び他の必要性に取り組んでいる。
本開示は、部分的に、非ヌクレオチド小分子ＳＴＩＮＧアゴニストに関し、ここで、それらの活性は、ＩＦＮシグナル伝達応答エレメントの５コピーを含んでいるＩＲＦ誘導性レポーターを有しているヒトＴＨＰ－１細胞株を含む一次アッセイによって確認される。代替レポーター構築物、齧歯類細胞に基づくアッセイ並びにｃＧＡＳ及びＳＴＩＮＧノックアウト細胞株を含むカウンタースクリーンを用いて、ルシフェラーゼアーチファクトを排除し、ヒト－齧歯類交差種の反応性を確保し、及び、経路選択性を確保する。ｃＧＡＳ酵素活性及びＳＴＩＮＧタンパク質結合アッセイを含む生化学的アッセイを用いて、特定されたヒットの特異的標的を特定する。
定義
化学基に関する標準的略語、例えば、当技術分野においてよく知られている略語、が使用されている；例えば、Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、ｉ－Ｐｒ＝イソプロピル、Ｂｕ＝ブチル、ｔ－Ｂｕ＝ｔｅｒｔ－ブチル、Ｐｈ＝フェニル、Ｂｎ＝ベンジル、Ａｃ＝アセチル、Ｂｚ＝ベンゾイルなど
「アルキル」は、１～約２０個の炭素原子を含んでいる直鎖又は分枝鎖のヒドロカルビルを示している。例えば、アルキルは、１～１０個の炭素原子又は１～６個の炭素原子を有することができる。代表的なアルキルとしては、直鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルなどを挙げることができ、さらに、直鎖アルキル基の分枝鎖異性体、例えば、限定するものではないが、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２なども挙げることができる。従って、アルキル基には、一級アルキル基、二級アルキル基及び三級アルキル基が包含される。アルキル基は、置換されていないことが可能であり、又は、本明細書中に記載されている１以上の置換基で置換されていてもよい
語句「置換されているアルキル」は、１以上の位置で、例えば、１、２、３、４、５の位置で、又は、さらには６の位置で、置換されているアルキルを示しており、ここで、これらの置換基は、本明細書中に記載されているように置換されている安定な化合物を生成するために任意の利用可能な原子に結合している。「置換されていてもよいアルキル」は、アルキル又は置換されているアルキルを示している。
用語「アルケニル」は、２～約２０個の炭素原子（例えば、２～６個の炭素原子）を含み、１～３、１～２又は少なくとも１の炭素炭素二重結合を有する、直鎖又は分枝鎖のヒドロカルビル基を示している。アルケニル基は、置換されていないことが可能であり、又は、本明細書中に記載されている１以上の置換基で置換されていてもよい
「置換されているアルケニル」は、１以上の位置で、例えば、１、２、３、４、５の位置で、又は、さらには６の位置で、置換されているアルケニルを示しており、ここで、これらの置換基は、本明細書中に記載されているように置換されている安定な化合物を生成するために任意の利用可能な原子に結合している。「置換されていてもよいアルケニル」は、アルケニル又は置換されているアルケニルを示している。
「アルキン」又は「アルキニル」は、示されている数の炭素原子及び少なくとも１の三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の不飽和炭化水素を示している。（Ｃ２－Ｃ８）アルキニル基の例としては、限定するものではないが、アセチレン、プロピン、１－ブチン、２－ブチン、１－ペンチン、２－ペンチン、１－ヘキシン、２－ヘキシン、３－ヘキシン、１－ヘプチン、２－ヘプチン、３－ヘプチン、１－オクチン、２－オクチン、３－オクチン及び４－オクチンなどを挙げることができる。アルキニル基は、置換されていないことが可能であり、又は、本明細書中に記載されている１以上の置換基で置換されていてもよい
「置換されているアルキニル」は、１以上の位置で、例えば、１、２、３、４、５の位置で、又は、さらには６の位置で、置換されているアルキニルを示しており、ここで、これらの置換基は、本明細書中に記載されているように置換されている安定な化合物を生成するために任意の利用可能な原子に結合している。「置換されていてもよいアルキニル」は、アルキニル又は置換されているアルキニルを示している。
用語「アルコキシ」又は「アルコキシル」は、示されている数の炭素原子を有する－Ｏ－アルキル基を示している。例えば、（Ｃ１－Ｃ６）－アルコキシとしては、－Ｏ－メチル、－Ｏ－エチル、－Ｏ－プロピル、－Ｏ－イソプロピル、－Ｏ－ブチル、－Ｏ－ｓｅｃ－ブチル、－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル、－Ｏ－ペンチル、－Ｏ－イソペンチル、－Ｏ－ネオペンチル、－Ｏ－ヘキシル、－Ｏ－イソヘキシル及び－Ｏ－ネオヘキシルなどがある。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」又は「ハロゲン化物」は、それ自体で、又は、別の置換基の一部として、別途示されていない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味し、好ましくは、フッ素、塩素又は臭素を意味する。
「ハロアルキル」基には、モノハロアルキル基、ポリハロアルキル基（ここで、全てのハロ原子は、同一であるか又は異なっていることが可能である）及びペルハロアルキル基（ここで、全ての水素原子は、フッ素原子及び／又は塩素原子などの同一であるか又は異なっているハロゲン原子で置き換えられている）が包含される。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、１，１－ジクロロエチル、１，２－ジクロロエチル、１，３－ジブロモ－３，３－ジフルオロプロピル、ペルフルオロブチルなどがある。
アリール基は、その環内にヘテロ原子を含んでいない、環式芳香族炭化水素である。芳香族化合物は、当技術分野においてよく知られており、４ｎ＋２π（ここで、ｎは整数である）の電子を含んでいる多不飽和環式系である。従って、アリール基としては、限定するものではないが、フェニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、フルオレニル基、フェナントレニル基、トリフェニレニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、クリセニル基、ビフェニレニル基、アントラセニル基及びナフチル基などがある（例えば、「Ｌａｎｇ’ｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｄｅａｎ， Ｊ． Ａ．， ｅｄ） １３ｔｈ ｅｄ． Ｔａｂｌｅ ７－２［１９８５］」を参照されたい）。一部の実施形態では、アリール基は、示されている数の炭素原子を含んでいるか、又は、数が示されていない場合には、最大で１４個までの炭素原子を含むことができる（例えば、Ｃ６－Ｃ１４－アリール）。アリール基は、上で定義されているとおり、置換されていないか又は置換されていることが可能である。代表的な置換されているアリール基は、１置換されているか又は２回以上（例えば、限定するものではないが、２回、３回、４回、５回又は６回）置換されているフェニル基又は２～８置換されているナフチル基であることが可能であり、ここで、これらは、上記で挙げたものなどの炭素基又は非炭素基で置換されることができる。
用語「ヘテロ原子」は、Ｎ原子、Ｏ原子及びＳ原子を示している。Ｎ原子又はＳ原子を含んでいる本開示の化合物は、酸化されて、対応するＮ－オキシド化合物、スルホキシド化合物又はスルホン化合物になることができる。
ヘテロシクリル基又は用語「ヘテロシクリル」は、３以上の環員（ここで、１個以上の環原子は、ヘテロ原子、例えば、限定するものではないが、Ｎ、Ｏ及びＳである）を含んでいる芳香環化合物及び非芳香環化合物を包含する。従って、ヘテロシクリルは、シクロヘテロアルキル若しくはヘテロアリールであることができるか、又は、多環式の場合には、その任意の組み合わせであることができる。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は３～約２０の環員を含んでいるが、他のそのような基は、３～約１４の環員を有する。Ｃ２－ヘテロシクリルと称されるテロシクリル基は、２個の炭素原子及び３個のヘテロ原子を有する５員環、２個の炭素原子及び４個のヘテロ原子を有する６員環などであることができる。同様に、Ｃ４－ヘテロシクリルは、１個のヘテロ原子を有する５員環、２個のヘテロ原子を有する６員環などであることができる。炭素原子の数プラスヘテロ原子の数は、合計して環原子の総数に等しくなる。環のサイズは、その環内の原子の総数で表すこともでき、例えば、３～１０員ヘテロシクリル基は、炭素原子及び非炭素環原子の両方を数える。ヘテロシクリル環は、１以上の二重結合も含むことができる。ヘテロアリール環は、ヘテロシクリル基の一実施形態である。用語「ヘテロシクリル基」は、縮合環種を包含し、ここで、該縮合環種は、縮合芳香族基及び縮合非芳香族基を含んでいる縮合環種を包含する。例えば、ジオキソラニル環及びベンズジオキソラニル環系（メチレンジオキシフェニル環系）は、いずれも、本明細書における意味の範囲内のヘテロシクリル基である。この用語は、さらに、１個以上のヘテロ原子を含んでいる多環式環系（例えば、二環式環系及び三環式環系）も包含し、例えば、限定するものではないが、キヌクリジルも包含する。
「置換されていてもよいヘテロシクロアルキル」は、安定な化合物を生成するために任意の利用可能な原子に結合した１～３の置換基（例えば、１、２又は３の置換基）で置換されているヘテロシクロアルキルを意味し、ここで、該置換基は、本明細書中に記載されているとおりである。
ヘテロアリール基は、５以上の環員（ここで、１以上の環員は、ヘテロ原子、例えば、限定するものではないが、Ｎ、Ｏ及びＳである）を含んでいるヘテロ環式芳香環化合物であり、例えば、ヘテロアリール環は、５から約８～１２の環員を有することができる（例えば、５～１０員のヘテロアリール）。一部の二環式ヘテロアリール環は、８～１０の環員を有することができる。ヘテロアリール基は、芳香族電子構造を有する様々なヘテロシクリル基であり、これは、４ｎ＋２π（ここで、ｎは整数である）の電子を含んでいる多不飽和環式系である。Ｃ２－ヘテロアリールと称されるヘテロアリール基は、２個の炭素原子及び３個のヘテロ原子を有する５員の環（即ち、５員環）、２個の炭素原子及び４個のヘテロ原子を有する６員の環（即ち、６員環）であることができる。同様に、Ｃ４－ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を有する５員環、２個のヘテロ原子を有する６員環などであることができる。炭素原子の数プラスヘテロ原子の数は、合計して環原子の総数に等しくなる。ヘテロアリールは、さらに、酸化されたＳ又はＮ、例えば、スルフィニル、スルホニル及び三級環窒素のＮ－オキシドなどを包含することも意図されている。炭素原子又はヘテロ原子は、安定な化合物が生成されるような、そのヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例としては、限定するものではないが、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キナオキサリル、インドリジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、ベンゾフリル及びインドリルなどがある。
「置換されているヘテロアリール」は、別途示されていない限り、安定な化合物が生成されるように利用可能な任意の原子で結合した１以上の置換基（例えば、１、２、３、４又は５の置換基、さらに、１、２又は３の置換基、さらに、１の置換基）で独立して置換されているヘテロアリールであり、ここで、該置換基は、本明細書中で記載されているとおりである。「置換されていてもよいヘテロアリール」は、ヘテロアリール又は置換されているヘテロアリールを示している。
シクロアルキル基は、１以上の炭素環式環を含んでいる基であり、限定するものではないが、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基を包含する。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、３から約８～１２の環員を有することができるが、他の実施形態では、環炭素原子の数は、３～４、５、６又は７の範囲内である。シクロアルキル基には、さらに、多環式シクロアルキル基（例えば、限定するものではないが、ノルボルニル基、アダマンチル基、ボルニル基、カンフェニル基、イソカンフェニル基及びカレニル基）及び縮合環（例えば、限定するものではないが、デカリニル）なども包含される。シクロアルキル基には、さらに、上記で定義されている直鎖又は分枝鎖のアルキル基で置換されている環も包含される。
シクロアルケニル基には、２つの炭素の間の少なくとも１の二重結合を有するシクロアルキル基が包含される。従って、例えば、シクロアルケニル基には、限定するものではないが、シクロヘキセニル基、シクロペンテニル基及びシクロヘキサジエニル基が包含される。シクロアルケニル基は、３から約８～１２の環員を有することができるが、他の実施形態では、環炭素原子の数は、３～５、６又は７の範囲内である。シクロアルキル基には、さらに、多環式シクロアルキル基（例えば、限定するものではないが、ノルボルニル基、アダマンチル基、ボルニル基、カンフェニル基、イソカンフェニル基及びカレニル基）及び縮合環（例えば、限定するものではないが、デカリニル）なども包含され、但し、それらは、環内に少なくとも１の二重結合を含んでいる。シクロアルケニル基には、さらに、上記で定義されている直鎖又は分枝鎖のアルキル基で置換されている環も包含される。
用語「オキソ」は、飽和部分又は不飽和部分の一部である原子に結合した＝Ｏ原子を示している。従って、例えば、＝Ｏ原子は、環式部分又は非環式部分の一部である炭素原子、硫黄原子又は窒素原子に結合することができる。
本明細書中に記載されている任意の基における１以上の場合による置換基は、ＲＡ、ＯＲＡ、ハロ、－Ｎ＝Ｎ－ＲＡ、ＮＲＡＲＢ、－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ及び－ＣＮからなる群から独立して選択される。ＲＡ及びＲＢは、Ｈ、－ＣＮ、－ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）０－２－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）、－Ｓ（Ｏ）０－２－（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３－Ｃ１４－カルボシクリル）、－Ｃ３－Ｃ１４－カルボシクリル、－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）（Ｃ３－Ｃ１４－カルボシクリル）、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、３～１４員のヘテロシクロアルキル及び－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－（３～１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、ヘテロシクロアルキルの１－４個のメンバーは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される）並びに５～１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１－４個のメンバーは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される）からなる群から独立して選択される。ＲＡ及びＲＢの各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、ハロ、－ＮＲ’２（ここで、各Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、３～１４員のヘテロシクロアルキル及び－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－（３～１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、１－４の環員は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される）並びに５～１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１－４個のメンバーは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される）からなる群から独立して選択される）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ＯＣ１－Ｃ６－アルキル）、－ＮＯ２、－ＣＮ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－ＯＣ１－Ｃ６－アルキル、－Ｓｉ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）３、－Ｓ（Ｏ）０－２－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）、３～１４員のヘテロシクロアルキル及び－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－（３～１４員のヘテロ環）（ここで、ヘテロ環の１－４のメンバーは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される）並びに－Ｏ（Ｃ６－Ｃ１４－アリール）からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。上記で記載した各アルキル、アルケニル、アリール及びヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、－ＯＣ１－Ｃ６－アルキル、ハロ、－ＮＨ２、－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい
本明細書中に記載されている化合物は、立体配置異性体、幾何異性体及び配座異性体（これは、例えば、シス配座又はトランス配座を包含する）を包含する、様々な異性体形態で存在することができる。該化合物は、さらに、単一の互変異性体及び互変異性体の混合物の両方を包含する、１以上の互変異性体形態でも存在し得る。用語「異性体」は、該化合物の互変異性体形態を包含する、本開示の化合物の全ての異性体形態を包含することが意図されている。本開示の化合物は、さらに、開鎖形態又は環化形態でも存在し得る。場合により、環化形態の１以上は、水の損失によって生じ得る。開鎖形態及び環化形態の具体的組成は、該化合物がどのように単離、保存又は投与されるかに依存し得る。例えば、該化合物は、酸性条件下では主に開鎖形態で存在し得るが、中性条件下では環化し得る。全ての形態は、本開示に包含される。
置換基－ＣＯ２Ｈは、例えば、
Figure 2023539526000004
 〔ここで、Ｒは、本明細書で定義されているＲＡと同じ定義を有する〕
などの生物学的に等価な置換物で置き換えることができる。例えば、「ＴＨＥ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９６）， ａｔ ｐａｇｅ ２０３」を参照されたい
本明細書中に記載されている一部の化合物は、不斉中心を有することができ、従って、種々のエナンチオマー形態及びジアステレオマー形態で存在し得る。本明細書中に記載されている化合物は、光学異性体又はジアステレオマーの形態にあり得る。従って、本開示は、それらの光学異性体、ジアステレオ異性体及びそれらの混合物（これは、ラセミ混合物を包含する）の形態にある、本明細書中に記載されている化合物及びそれらの使用を包含する。本開示の化合物の光学異性体は、既知技術（例えば、不斉合成、キラルクロマトグラフィー、擬似移動床技術、又は、光学活性分割剤を使用することによる立体異性体の化学的分離）によって得ることができる。
別途示されていない限り、用語「立体異性体」は、化合物の他の立体異性体を実質的に含んでいない、その化合物の１種類の立体異性体を意味する。従って、１つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、その化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含んでいない。２つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含んでいない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約８０重量％を超える当該化合物の１つの立体異性体及び約２０重量％未満の当該化合物の他の立体異性体を含んでおり、例えば、約９０重量％を超える当該化合物の１つの立体異性体及び約１０重量％未満の当該化合物の他の立体異性体、又は、約９５重量％を超える当該化合物の１つの立体異性体及び約５重量％未満の当該化合物の他の立体異性体、又は、約９７重量％を超える当該化合物の１つの立体異性体及び約３重量％未満の当該化合物の他の立体異性体、又は、約９９重量％を超える当該化合物の１つの立体異性体及び約１重量％未満の当該化合物の他の立体異性体を含んでいる。上記で記載した立体異性体は、本明細書中に記載されているそれらのそれぞれの重量パーセントで存在する２つの立体異性体を含んでいる組成物と考えることができる。
描かれている構造とその構造に与えられた名称との間に不一致がある場合、描かれている構造が支配する。加えて、ある構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太字又は破線を用いて、示されていない場合、その構造又は構造の一部は、その構造の全ての立体異性体を包含していると解釈される。しかしながら、場合により、２以上のキラル中心が存在している場合、相対立体化学の記載を容易なものとするために、その構造及び名称を単一のエナンチオマーとして表し得る。有機合成の当業者は、その化合物を調製するために用いられる方法からその化合物が単一のエナンチオマーとして調製されるかどうかを理解するであろう
本明細書中で使用されている場合、別途異なるように示されていない限り、用語「化合物」は、化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体及び／若しくは互変異性体を包含するという点で包括的である。従って、例えば、本開示の化合物は、その化合物の互変異性体の薬学的に許容される塩を包含する。
用語「薬学的に許容される塩」は、無毒性の無機又は有機の酸及び／又は塩基の付加塩を意味し、例えば、「Ｌｉｔ， ｅｔ ａｌ．， Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｂａｓｉｃ Ｄｒｕｇｓ（１９８６）， Ｉｎｔ Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， ３３， ２０１－２１７」（これは、参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。代表的な薬学的に許容される塩としては、例えば、以下のものを挙げることができる：アルカリ金属塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩、水溶性及び水不溶性塩、例えば、酢酸塩、アムソネート（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－ジスルホネート）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カムシレート、カルボネート、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩（ｆｉｕｎａｒａｔｅ）、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１－メテン－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩、エインボネート（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩（ｓｕｌｆｏｓａｌｉｃｕｌａｔｅ）、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、及び、吉草酸塩。システイン塩などのアミノ酸塩も包含される。薬学的に許容される塩は、その構造内に２以上の荷電原子を有することができる。この場合、薬学的に許容される塩は、複数の対イオンを有することができる。従って、薬学的に許容される塩は、１以上の荷電原子及び／又は１以上の対イオンを有することができる。
本明細書の意味の範囲内における「治療すること」又は「治療」は、障害若しくは疾患に関連する症状の軽減、又は、それらの症状のさらなる進行若しくは悪化の阻害、又は、疾患若しくは障害の防止若しくは予防、又は、疾患若しくは障害を治癒させること、を示している。同様に、本明細書中で使用されている場合、本開示の化合物の「有効量」又は「治療有効量」は、障害若しくは状態に関連する症状を、全体的に若しくは部分的に軽減させる、又は、それらの症状のさらなる進行若しくは悪化を停止若しくは遅延させる、又は、障害若しくは状態を防止する若しくはその予防を提供する、該化合物の量を示している。例えば、「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するのに必要な投薬量及び期間で有効な量を示している。治療有効量は、さらに、本開示の化合物の毒性又は有害作用よりも治療的に有益な効果が上回っている量でもある。
表現「有効量」は、障害を患っている個体に対する治療を記載するために使用される場合、個体の組織中でＳＴＩＮＧ（ここで、ＳＴＩＮＧはその障害に関与している）を活性化する又はそれ以外にＳＴＩＮＧに対して作用するのに有効な、本開示の化合物の量又は濃度を示しており、ここで、そのような活性化又は他の作用は、有益な治療効果をもたらすのに充分な程度まで生じる。さらに、本明細書中に記載されている化合物に関する治療有効量は、疾患の治療又は予防において治療的利益をもたらす、治療剤単独の量又は他の療法と組み合わされた治療剤の量を意味する。本明細書中に記載されている化合物に関連して使用される場合、該用語は、療法全体を改善する量、疾患の症状若しくは原因を軽減若しくは回避する量、又は、別の治療剤の治療効果を増強するか若しくはそれと相乗的である量を包含し得る。
一般に、投与される本明細書中に記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩の初期治療有効量は、１日当たり、患者の体重１ｋｇ当たり、約０．０１～約２００ｍｇ又は約０．１～約２０ｍｇの範囲であり、典型的な初期範囲は約０．３～約１５ｍｇ／ｋｇ／日である。錠剤及びカプセル剤などの経口単位投与形態は、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇの該化合物又はその薬学的に許容される塩を含み得る。別の実施形態では、そのような投与形態は、約５０ｍｇ～約５００ｍｇの該化合物又はその薬学的に許容される塩を含んでいる。さらに別の実施形態では、そのような投与形態は、約２５ｍｇ～約２００ｍｇの該化合物又はその薬学的に許容される塩を含んでいる。さらに別の実施形態では、そのような投与形態は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの該化合物又はその薬学的に許容される塩を含んでいる。さらなる実施形態では、そのような投与形態は、約５ｍｇ～約５０ｍｇの該化合物又はその薬学的に許容される塩を含んでいる。前記実施形態のいずれにおいても、該投与形態は、１日１回又は１日２回投与することができる。
「患者」又は「対象」には、ヒト、ウシ、ウマ、ヒツジ、子ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ又はモルモットなどの動物が包含される。一部の実施形態によれば、該動物は、非霊長類及び霊長類（例えば、サル及びヒト）などの哺乳動物である。一実施形態では、患者は、ヒト、例えば、ヒトの幼児、子供、青年又は成人などである。本開示では、用語「患者」及び「対象」は、交換可能に使用される。
化合物
本開示は、様々な実施形態において、式（Ｉ）：
Figure 2023539526000005
 で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
環Ｂ及び環Ｃは、Ｈｅｔ、式（ａ）及び式（ｂ）：
Figure 2023539526000006
 から独立して選択される。
各環Ａは、１～４のＲＡで置換されていてもよく、そして、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～３個のヘテロ原子を含んでいる５員又は６員の単環式ヘテロアリール、及び、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～６個のヘテロ原子を含んでいる８～１０員の二環式ヘテロアリール、から独立して選択される。
Ｈｅｔは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～６個のヘテロ原子を含んでいる８～１０員の二環式ヘテロアリールであり、そして、１～４のＲＡで置換されていてもよい
Ｘは、Ｎ、Ｓ、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ１）－又は－Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）－である。
Ｗは、－Ｎ＝又は－Ｃ（Ｒ３）＝である。
Ｙ１は、－Ｏ－、－ＣＲ４Ｒ５－、－（ＣＨ２）Ｌ１－Ｏ－、－（ＣＨ２）Ｌ１－Ｓ（Ｏ）０－２－（ここで、Ｌ１は、１、２、３、４及び５から選択される整数である）及び－（ＣＨ２）Ｌ１－Ｎ（ＲＬ）－（ここで、ＲＬは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ベンジル（ここで、該ベンジルは、１又は２のメトキシで置換されていてもよい）から選択される）から選択される。
Ｙ２は、－Ｏ－、－ＣＲ４Ｒ５－、－Ｏ－（ＣＨ２）Ｌ１－、－Ｓ（Ｏ）０－２－（ＣＨ２）Ｌ１－（ここで、Ｌ１は、１、２、３、４及び５から選択される整数である）及び－Ｎ（ＲＬ）－（ＣＨ２）Ｌ１－（ここで、ＲＬは、Ｈ又はＣ１２－Ｃ６－アルキルである）から選択される。
添え字ｍは、０、１、２、３、４、５及び６から選択される整数である。
添え字ｎは、０、１及び２から選択される整数である。
添え字ｘ及びｙは、０及び１から独立して選択される整数であり、ここで、Ｙ１とＹ２は、ｍが０であり並びにｘ及びｙがそれぞれ１である場合、同時に－Ｏ－であることはない。
各Ｒ１及びＲ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシル、シアノ、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル及び３～１０員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクロアルキルの１－４個のメンバーは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される）からなる群から独立して選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル又はヘテロシクリルは、１～４のＲＡで置換されていてもよい。
Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルケニル、３～１０員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクロアルキルの１－４個のメンバーは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される）及び５～１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１－４個のメンバーは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される）からなる群から選択され、ここで、任意のアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、１～４のＲＡで置換されていてもよい。
Ｒは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル（ここで、該アルキルは、－（（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６－アルキル）、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＮＨ２、－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ又は３～１０員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクロアルキルの１－４個のメンバーは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される）で置換されていてもよい）及び－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）からなる群から選択される。
各Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ３－Ｃ７－シクロアルキルからなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、同じ炭素原子に結合している任意の２つのＲ４とＲ５は、それらが結合しているその炭素原子と一緒に、１～３のＲＡで置換されていてもよいＣ３－Ｃ５－シクロアルキルを表し、又は、それらは、Ｃ２－Ｃ６－アルケニルを表す。単位－（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－のこれらの実施形態の例証は、以下の下位構造である：
Figure 2023539526000007
さらに別の実施形態では、同じ炭素原子に結合していない任意の２つのＲ４とＲ５は、それらが結合しているそのそれぞれの炭素原子と一緒に、１～３のＲＡで置換されていてもよいＣ３－Ｃ７－シクロアルキルを表す。単位－（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－のこれらの実施形態の例証は、以下の下位構造である：
Figure 2023539526000008
ＲＡのそれぞれの場合は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）０－２－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）、－Ｓ（Ｏ）０－２－（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ 又は Ｃ１－Ｃ６－アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３－Ｃ１４－シクロアルキル）、－Ｃ３－Ｃ１４－シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）（Ｃ３－Ｃ１４－シクロアルキル）、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、３～１４員のヘテロシクロアルキル及び－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－（３～１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、ヘテロシクロアルキルの１－４個のメンバーは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される）並びに５～１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１－４個のメンバーは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される）（ここで、該ヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６－アルキルで置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される。
様々な実施形態において、
Ｙ１及びＹ２は、－Ｏ－及び－ＣＲ４Ｒ５－から独立して選択され；
各Ｒ１及びＲ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシル、シアノ及びＣ１－Ｃ６－ハロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシルは、１～４のＲＡで置換されていてもよく；
Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルケニル及び３～１０員のヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、任意のアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルは、１～４のＲＡで置換されていてもよく；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル（ここで、該アルキルは、－（（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６－アルキル）又は３～１０員のヘテロシクリルで置換されていてもよい）及び－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）からなる群から選択され；
各Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ３－Ｃ７－シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、
同じ炭素原子に結合している任意の２つのＲ４とＲ５は、それらが結合しているその炭素原子と一緒に、１～３のＲＡで置換されていてもよいＣ３－Ｃ５－シクロアルキルを表すことができ；及び、
同じ炭素原子に結合していない任意の２つのＲ４とＲ５は、それらが結合しているそのそれぞれの炭素原子と一緒に、１～３のＲＡで置換されていてもよいＣ３－Ｃ７－シクロアルキルを表すことができ；
及び、
各ＲＡは、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）０－２－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）、－Ｓ（Ｏ）０－２－（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３－Ｃ１４－シクロアルキル）、－Ｃ３－Ｃ１４－シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）（Ｃ３－Ｃ１４－シクロアルキル）、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、３～１４員のヘテロシクロアルキル及び－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－（３～１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、ヘテロシクロアルキルの１－４個のメンバーは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される）並びに５～１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１－４個のメンバーは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される）からなる群から独立して選択される。
一部の実施形態（これは、場合により、本明細書中に記載されている任意の他の実施形態と組み合わされていてもよい）では、環Ｂは環Ｃと同一である。別の実施形態（これは、場合により、本明細書中に記載されている任意の他の実施形態と組み合わされていてもよい）では、環Ｂは環Ｃと異なっている。
環Ｂが環Ｃとは異なっている例示的な実施形態では、環Ｂは、式（ａ）に一致し、ここで、式中、環Ａは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～３個のヘテロ原子を含んでいる５員又は６員の単環式ヘテロアリールである。環Ａ単環式ヘテロアリールの例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニルからなる群から選択される。一部の実施形態では、環Ａ単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル又はピリミジニルである。環Ｂ内で、これらの実施形態において、環Ａは、１～４のＲＡで置換されていてもよい。例えば、環Ａは、テトラゾリル、イミダゾリル又はトリアゾリルなどの５～１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１－４個のメンバーは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される）である１のＲＡで置換されている。
さらに、これらの実施形態と組み合わせて、環Ｃも式（ａ）で表され、ここで、式中、環Ａは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～６個のヘテロ原子を含んでいる８～１０員の二環式ヘテロアリールであり、これは、１～４のＲＡで置換されていてもよい。二環式ヘテロアリール環の非限定的な例としては、インドリジニル、ベンゾチエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジニル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ｂ］ピリダジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリミジニル及びイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニルなどがある。
本開示のさらなる実施形態は、環Ｂと環Ｃが同一であり、そして、それぞれが式（ａ）で表される、式（Ｉ）で表される化合物を提供する。これらの実施形態では、環Ａは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～３個のヘテロ原子を含んでいる５員又は６員の単環式ヘテロアリールであり、そして、環Ａは、１～４のＲＡで置換されていてもよい。該単環式ヘテロアリール環の例としては、限定するものではないが、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びフラニルなどがある。
他の実施形態では、環Ｂと環Ｃは同一であり、そして、式（ａ）で表される。これらの実施形態では、環Ａは、８～１０員の二環式ヘテロアリールである。
本開示は、さらに、別の実施形態において、式（Ｉ）〔式中、Ｂは、１～４のＲＡで置換されていてもよいＨｅｔであり、及び、環Ｃは、式（ａ）で表される〕で表される化合物も提供する。Ｈｅｔの例示的な例としては、インドリジニル、ベンゾチエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジニル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ｂ］ピリダジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリミジニル及びイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニルなどがある。一部の実施形態では、Ｈｅｔは、ハロ、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）ＣＯＯＨからなる群から選択される１～４のＲＡで置換されていてもよいベンゾチエニルである。例えば、一部の実施形態では、Ｈｅｔは以下の基である：
Figure 2023539526000009
一部の実施形態によれば、場合により本明細書中に記載されている任意の他の実施形態と組み合わせて、Ｘは、－Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）－であり、及び、Ｗは、－Ｃ（Ｒ３）＝である。
様々な実施形態において、Ｒ３の各場合は、Ｈ、ハロ及びＣ１－Ｃ６－アルコキシルからなる群から独立して選択される。
さらなる実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。例えば、Ｒは、Ｈ又はＣ１－Ｃ６－アルキル（例えば、メチル又はエチル）である。
様々な実施形態において、ｘ及びｙは、それぞれ、０及び０、０及び１、１及び０、又は、１及び１である。例えば、一部の実施形態では、ｘ及びｙは、それぞれ、１であり、並びに、Ｙ１及びＹ２は、それぞれ、－Ｏ－であるか、又は、Ｙ１及びＹ２は、それぞれ、－ＣＲ４Ｒ５－である。一実施形態では、ｘ及びｙは、それぞれ、１であり、Ｙ１及びＹ２は、それぞれ、－Ｏ－であり、並びに、ｍは４である。別の実施形態では、Ｙ１及びＹ２は、それぞれ、－ＣＲ４Ｒ５－であり、ｘ及びｙは、それぞれ、１であり、ｍは１である。これらの全ての組み合わせは、意図されている。
様々な実施形態（これは、場合により、本明細書中に記載されている任意の他の実施形態と組み合わされていてもよい）において、各Ｒ１は、Ｈ及びハロから独立して選択される。例えば、環Ｂ又は環Ｃが式（ａ）で表される実施形態では、Ｒ１は、Ｈ又はハロである。環Ｂ又は環Ｃが式（ｂ）で表される実施形態では、ｎは、０、１又は２であることができ、及び、それぞれの場合において、Ｒ１は、Ｈ又はハロである。
本開示のさらなる実施形態は、式（Ｉ）〔式中、
環Ｂは、式（ａ）で表され、ここで、環Ａは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～３個のヘテロ原子を含んでいる６員単環式ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、５～１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１－４個のメンバーは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される）で置換されている）であり；
環Ｃは、式（ａ）で表され、ここで、環Ａは、８～１０員の二環式ヘテロアリールであり；
Ｘは、－Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）－であり、及び、Ｗは、－Ｃ（Ｒ３）＝であり、ここで、各Ｒ３は、Ｈ、ハロ及びＣ１－Ｃ６－アルコキシルから独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、及び、Ｒは、Ｈ又はＣ１－Ｃ６－アルキルであり；
各Ｒ４及びＲ５は、Ｈであり；
ｘ及びｙは、それぞれ、１であり；及び、
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ、－Ｏ－であり、及び、ｍは４であり、又は、Ｙ１及びＹ２は、それぞれ、－ＣＨ２－であり、及び、ｍは１である〕
で表される化合物である。
さらなる実施形態では、本開示は、式（Ｉ）〔式中、
環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、式（ａ）で表され、ここで、各環Ａは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～３個のヘテロ原子を含んでいる６員単環式ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、５～１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１－４個のメンバーは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される）である１つのＲＡで置換されている）であり；
Ｘは、－Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）－であり、及び、Ｗは、－Ｃ（Ｒ３）＝であり、ここで、各Ｒ３は、Ｈ及びハロから独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、及び、Ｒは、Ｈであり；
ｘ及びｙは、それぞれ、１であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ１は、－ＣＲ４Ｒ５－又は－（ＣＨ２）Ｌ１－Ｎ（ＲＬ）－であり；及び、
Ｙ２は、－Ｏ－又は－ＣＲ４Ｒ５－である〕
で表される化合物を提供する。
例えば、場合により本明細書中に記載されている任意の他の実施形態と組み合わされていてもよい例示的な実施形態では、各環Ａは、イミダゾリルである１つのＲＡによって置換されたピリダジニルである。
さらなる実施形態において、本開示は、以下の表１に記載されているように、式（Ｉ）で表される化合物及びそれらの薬学的に許容される塩の特定の例を提供する。該化合物は、物理化学的特性データとともに提示されている。
医薬組成物
本開示は、別の実施形態において、本明細書中に記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体又は賦形剤と組み合わされて含んでいる医薬組成物を提供する。
本開示の組成物は、投与単位製剤で、経口、局所、非経口、吸入若しくは噴霧により、又は直腸に投与することができる。本明細書中で使用されている用語「非経口」は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射技術又は注入技術を包含する。
本明細書中に記載されている適切な経口組成物としては、限定するものではないが、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性の懸濁液剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬カプセル剤若しくは軟カプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤などがある。
経口使用に適している本開示の組成物は、医薬組成物の製造に関して当技術分野において既知の任意の方法に従って調製することができる。例えば、本開示の化合物の液体製剤は、該化合物又はその薬学的に許容される塩の薬学的に風味の良い調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１以上の作用物質を含んでいる。
錠剤組成物の場合、無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された該化合物又はその薬学的に許容される塩が錠剤の製造に用いられる。そのような賦形剤の例としては、限定するものではないが、以下のものなどがある：不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；及び、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク。該錠剤は、コーティングされていなくてもよいか、又は、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それにより所望の期間にわたる持続的治療作用を提供するために、既知コーティング技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。
経口使用のための製剤は、さらにまた、該活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、又は、該活性成分が水若しくは油性媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として、提供することができる。
水性懸濁液剤の場合、該化合物又はその薬学的に許容される塩を、安定な懸濁液を維持するのに適した賦形剤と混合させる。そのような賦形剤の例としては、限定するものではないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムなどがある。
経口懸濁液剤は、さらに、分散剤又は湿潤剤、例えば、天然ホスファチド、例えば、レシチン、又は、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又は、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又は、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなども含むことができる。該水性懸濁液剤は、さらに、１以上の保存剤、例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ－ヒドロキシ安息香酸ｎ－プロピル、１以上の着色剤、１以上の着香剤、及び、１以上の甘味剤、例えば、スクロース又はサッカリンなども含むことができる。
油性懸濁液剤は、該化合物又はその薬学的に許容される塩を植物油（例えば、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油）又は鉱油（例えば、流動パラフィン）の中に懸濁させことによって製剤することができる。該油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールなどを含むことができる。
甘味剤（例えば、上記で記載した甘味剤）及び着香剤を加えて、風味の良い経口調製物を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
水を添加することによって水性懸濁液剤を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は、該化合物又はその薬学的に許容される塩を分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１以上の保存剤との混合物で提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上記で記載したものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤及び着色剤も存在させることができる。
本開示の医薬組成物は、水中油型エマルション剤の形態にあることもできる。その油相は、植物油（例えば、オリーブ油又はラッカセイ油）又は鉱油（例えば、流動パラフィン）又はこれらの混合物であることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン、並びに、脂肪酸及びヘキシトール、無水物に由来するエステル又は部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、並びに、該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合反応生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどであることができる。該エマルション剤は、甘味剤及び着香剤も含むことができる。
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース）を用いて製剤することができる。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、並びに、着香及び着色剤も含むことができる。該医薬組成物は、無菌注射剤、水性懸濁液剤又は油性懸濁液剤の形態にあることもできる。この懸濁液剤は、上記で記載した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、既知技術に従って製剤することができる。該無菌注射用調製物は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒の中の無菌の注射用溶液剤又は注射用懸濁液剤（例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液剤）であることができる。使用することが可能な許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び生理食塩液がある。加えて、無菌固定油も、溶媒又は懸濁媒体として慣習的に使用される。この目的のために、任意の無刺激固定油（これは、合成モノグリセリド又は合成ジグリセリドを包含する）も使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製物において使用される。
該化合物又はその薬学的に許容される塩は、さらに、直腸投与のために坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、該化合物を常温では固体であるが直腸内温度では液体である適切な無刺激性賦形剤と混合させることによって調製することが可能であり、従って、直腸内で融解して該化合物を放出する。代表的な賦形剤としては、カカオ脂及びポリエチレングリコールなどがある。
非経口投与のための組成物は、無菌媒体に含ませて投与する。使用されるビヒクル及び当該製剤中の該化合物又はその薬学的に許容される塩の濃度に応じて、該非経口用製剤は、溶解した化合物を含んでいる懸濁液剤又は溶液剤のいずれかであることができる。局所麻酔剤、保存剤及び緩衝化剤などの補助剤も、非経口用組成物に加えることができる。
使用方法
本開示は、さらに、一実施形態において、ヒト患者におけるインターフェロン遺伝子の発現を刺激する方法も提供する。この方法は、治療有効量の本明細書中に記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含んでいる。本明細書中に記載されている例示的なデータによれば、本開示の化合物は、ＳＴＩＮＧのアゴニストとして該方法において有用である。一実施形態では、投与はインビボで実施され、又は、別の実施形態では、インビトロで実施される。
別の実施形態では、本開示は、患者における腫瘍を治療する方法を提供する。この方法は、治療有効量の本明細書中に開示されている化合物又はその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含んでいる。これに関連して、ＳＴＩＮＧの役割、特に、その活性化は、抗腫瘍免疫において、例えば、以下の刊行物１～４などで、既に認められている：
［１ａ］ Ｃｏｒｒａｌｅｓ Ｌ， Ｇｌｉｃｋｍａｎ ＬＨ， ＭｃＷｈｉｒｔｅｒ ＳＭ， Ｋａｎｎｅ ＤＢ， Ｓｉｖｉｃｋ ＫＥ， Ｋａｔｉｂａｈ ＧＥ， Ｗｏｏ ＳＲ， Ｌｅｍｍｅｎｓ Ｅ， Ｂａｎｄａ Ｔ， Ｌｅｏｎｇ ＪＪ， Ｍｅｔｃｈｅｔｔｅ Ｋ， Ｄｕｂｅｎｓｋｙ ＴＷ Ｊｒ， Ｇａｊｅｗｓｋｉ ＴＦ．（２０１５） Ｄｉｒｅｃｔ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＴＩＮＧ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｕｍｏｒ Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ Ｌｅａｄｓ ｔｏ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｔｕｍｏｒ Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ． Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ． １１：１０１８－３０；
［１ｂ］ Ｃｈｉｎ， Ｅ． ｅｔ ａｌ．（２０２０） Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ＳＴＩＮＧ－ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｎｏｎ－ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｃＧＡＭＰ ｍｉｍｅｔｉｃ， Ｓｃｉｅｎｃｅ． ３６９：６５０６；
［１ｃ］ Ｐａｎ， Ｂ． ｅｔ ａｌ．（２０２０） Ａｎ ｏｒａｌｌｙ ａｖａｉｌａｂｌｅ ｎｏｎ－ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ＳＴＩＮＧ ａｇｏｎｉｓｔ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ， Ｓｃｉｅｎｃｅ． ３６９：６５０６．
［１ｄ］ Ｒａｍａｎｊｕｌｕ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．（２０１８） Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ａｍｉｄｏｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ ＳＴＩＮＧ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ， Ｎａｔｕｒｅ． ５６４：７７３６；
［２］ Ｄｅｎｇ， Ｌ． ｅｔ ａｌ．（２０１４） ＳＴＩＮＧ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ ＤＮＡ Ｓｅｎｓｉｎｇ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｔｙｐｅ Ｉ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃ Ｔｕｍｏｒｓ， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ． ４１：８４３；
［３］ Ｃｏｒｒａｌｅｓ Ｌ， Ｍａｔｓｏｎ Ｖ， Ｆｌｏｏｄ Ｂ， Ｓｐｒａｎｇｅｒ Ｓ， Ｇａｊｅｗｓｋｉ ＴＦ．（２０１７） Ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ． Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ． ２７：９６－１０８；
［４］ Ｃｏｒｒａｌｅｓ Ｌ， ＭｃＷｈｉｒｔｅｒ ＳＭ， Ｄｕｂｅｎｓｋｙ ＴＷ Ｊｒ， Ｇａｊｅｗｓｋｉ ＴＦ．（２０１６） Ｔｈｅ ｈｏｓｔ ＳＴＩＮＧ ｐａｔｈｗａｙ ａｔ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｉｔｙ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ． １２６：２４０４－１１
様々な実施形態において、本明細書中に記載されている方法は併用療法を伴う。例えば、場合により本明細書中に記載されている任意の他の実施形態と組み合わされてもよい実施形態では、方法は、免疫チェックポイントを標的とする薬物を投与することをさらに含む。別の実施形態では、本明細書中に記載されている化合物は、電離放射線及び／又は既存の化学療法アプローチ（例えば、ＤＮＡ損傷に基づく化学療法）を伴う抗腫瘍療法と協調して投与される。本開示のＳＴＩＮＧアゴニストは、これらの既知治療アプローチの効力を補完、増強することが可能であり、及び／又は、これらの既知治療アプローチの有害な効果を増強することができる。これらのアプローチを使用したＳＴＩＮＧ依存性小核介在性腫瘍クリアランスの重要な役割を示すエビデンスは、例えば、以下の刊行物５～８中にある：
［５］ Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ， Ｋ．Ｆ．， ｅｔ ａｌｌ， （２０１７）， ｃＧＡＳ ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ ｏｆ ｍｉｃｒｏｎｕｃｌｅｉ ｌｉｎｋｓ ｇｅｎｏｍｅ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ， Ｎａｔｕｒｅ， ５４８， ４６１；
［６］ Ｗａｎｇ， Ｗ． ｅｔ ａｌ．， （２０１６）， Ｅｆｆｅｃｔｏｒ Ｔ Ｃｅｌｌｓ Ａｂｒｏｇａｔｅ Ｓｔｒｏｍａ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｏｖａｒｉａｎ Ｃａｎｃｅｒ， Ｃｅｌｌ， １６５， １０９２－１１０５；
［７］ Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ Ｅ． Ａｒｉｙａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊａｎｕａｒｙ １６， ２０１８；ＤＯＩ：１０．１１５８／２３２６－６０６６， Ｒｏｂｕｓｔ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｒｅｓｕｌｔ ｆｒｏｍ ｌｏｃａｌ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ＣＴＬＡ－４ ｂｌｏｃｋａｄｅ， ｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｏｌｒｅｓ．ａａｃｒｊｏｕｒｎａｌｓ．ｏｒｇ ｏｎ Ｊａｎｕａｒｙ ３１， ２０１８；
［８］ Ｃｈｕｎｇ Ｋｉｌ Ｓｏｎｇ， ｅｔ ａｌ．， ｗｗｗ．ｍｏｌｅｃｕｌａｒｔｈｅｒａｐｙ．ｏｒｇ ｖｏｌ． １５ ｎｏ． ８ ａｕｇ． ２００７， Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｅｎｈａｎｃｅｓ ＣＤ８＋ Ｔ Ｃｅｌｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｖａｃｃｉｎｉａ Ｖｉｒｕｓ
本開示の化合物は、さらに、有効用量の免疫チェックポイント標的薬物の投与をさらに含んでいる、本明細書中に記載されている方法においても有用である。例えば、様々な実施形態において、該免疫チェックポイント標的薬物は、下記刊行物９～１１に示されているように、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体又は抗４－１ＢＢ抗体である：
［９］ Ａｇｅｒ， ＣＲ， ｅｔ ａｌ．， （２０１７） Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ；５（８）， ６７６；
［１０］ Ｆｕ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．（２０１５） Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ． ２０１５ Ａｐｒｉｌ １５；７（２８３）：２８３ｒａ５２． ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｔｒａｎｓｌｍｅｄ．ａａａ４３０６；
［１１］ Ｗａｎｇ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ．（２０１７）ＰＮＡＳ， Ｆｅｂｒｕａｒｙ １４， ２０１７， ｖｏｌ． １１４， ｎｏ． ７， １６３７－１６４２。
以下の非限定的な実施例は、本開示を例証するための追加の実施形態である。
本開示の化合物は、有機合成における通常の知識及び技術と併せて、以下の手順に従い、但し、専門家には明らかなように適切な試薬に置き換えて、調製される。
実験手順
略語。以下の略語が使用される： テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート、Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ－［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ－オキシド（ＨＡＴＵ）、（２－ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン（ＣｙＪｏｈｎＰｈｏｓ）、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）
本開示の化合物を調製するための一般的な実施例。本開示の化合物に関する出発物質及び中間体は、以下に記載されている方法、それらの明白な化学的等価物を適用するか若しくは適合させることによって、又は、例えば、「Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １－８． Ｅｄｉｔｏｒｓ Ｅ． Ｍ． Ｃａｒｒｅｉｒａ ｅｔ ａｌ． Ｔｈｉｅｍｅ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ （２００１－２００８）」などの文献に記載されている方法を適用するか若しくは適合させることによって、調製する。試薬及び反応のオプションに関する詳細は、「Ｓｃｉｆｉｎｄｅｒ （ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ）」又は「Ｒｅａｘｙｓ （ｗｗｗ．ｒｅａｘｙｓ．ｃｏｍ）」などの商業用コンピューター検索エンジンを使用して構造及び反応を検索することによっても入手可能である。
パートＩ： 中間体の調製
スキーム１： 中間体Ａの合成：
Figure 2023539526000047
段階１： メチル テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－６－カルボキシレートの合成：
メチル ６－クロロピリダジン－３－カルボキシレート（２．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液にＮａＮ３（２．２６ｇ、３４．８ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ．）を添加した。その混合物を８０℃で４時間撹拌した。その残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を合して水（２５ｍＬ×３）及びブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣が得られた。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物メチル テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－６－カルボキシレート（９００ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ、４３％収率、９９％純度）が白色の固体として得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
段階２： テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸（Ａ）の合成：
メチル テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－６－カルボキシレート（９００ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６３２ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ．）をＨ２Ｏ（４ｍＬ）に溶解さ瀬田溶液を添加した。２５℃で１時間撹拌した後、その混合物を６Ｍ ＨＣｌで中和した。その沈澱物を濾過し、その濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、中間体Ａ（７００ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ、８４％収率、９９％純度）が白色の固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.69 (s, 1H), 8.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.222 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
スキーム２： 中間体Ｂの合成：
Figure 2023539526000048
 ６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボン酸（Ｂ）の合成：
メチル ６－クロロピリダジン－３－カルボキシレート（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）とイミダゾール（０．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液にＫ２ＣＯ３（９４０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。その反応をＬＣＭＳでモニターした。その反応が完了した後、その反応混合物にＬｉＯＨの２．５Ｍ水溶液（２．８ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１時間撹拌した。その反応をＬＣＭＳでモニターした。その反応が完了した後、その反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いて酸性化し、生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄して、中間体Ｂ（７２０ｍｇ）がオフホワイト色の固体として得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
LC-MS (ESI+): m/z 191.0 [M+H]+.
スキーム３： 中間体Ｃの合成：
Figure 2023539526000049
段階１： エチル ６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－カルボキシレートの合成：
ピラゾール－４－ボロン酸（４．５１ｇ、４０．３１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（７．１ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）とエチル ６－クロロピリダジン－３－カルボキシレート（５ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）を１、４－ジオキサン（１７５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）に溶解させた溶液をアルゴンガスで１０分間パージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．５５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。その反応が完了した後、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した。それを、次いで、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３．２ｇのエチル ６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－カルボキシレートがオフホワイト色の固体として得られた。
LC-MS (ESI+): m/z; 219.0 [M+H]+.
段階２： エチル ６－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－カルボキシレートの合成：
エチル ６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－カルボキシレート（３．２ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６４ｍＬ）とＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＮａＨ（６０％ ｗ／ｗ）（０．４２２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、１０分間撹拌した。これに、ＳＥＭ－Ｃｌ（２．９３ｇ、１７．６１ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、それを１０％クエン酸溶液でクエンチし、そのようにして得られた固体を濾過し、水（５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させた。その残渣を溶離液としてジクロロメタン中の０－５％メタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２．６５ｇのエチル ６－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－カルボキシレートがオフホワイト色の固体として得られた。
LC-MS (ESI+): m/z; 349.1 [M+H]+.
段階３： ６－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－カルボン酸（Ｃ）の合成：
エチル ６－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－カルボキシレート（２．６５ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ｍＬ）に溶解させた溶液に水酸化リチウム一水和物の水溶液（０．３８２ｇ、９．１３ｍｍｏｌ、３ｍＬの水の中）を０℃で添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その反応が完了した後、その反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で洗浄した。その水層を２Ｎ ＨＣｌ溶液（ｐＨ＝４）を用いて酸性化し、その固体を濾過し、水（２ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて、１．１ｇの中間体Ｃがオフホワイト色の固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.62 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18-8.13 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.61 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.04 (s, 9H). LC-MS (ESI+): m/z 321.0 [M+H]+.
スキーム４： 中間体Ｄ及び中間体Ｅの合成：
Figure 2023539526000050
段階１： メチル ４－アリル－５－フルオロ－２－ニトロベンゾエート（Ｄ）の合成：
メチル ４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロベンゾエート（２０ｇ、７１．９２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をトルエン（２００ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、アリルトリブチルスタンナン（３０．９６ｇ、９３．５０ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）をｒｔ（室温）で添加した。その反応混合物をアルゴンガスで２０分間パージした。これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．６７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）を室温で添加し、１１０℃で一晩撹拌した。その反応が完了した後、反応混合物を室温で冷却し、冷水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた水溶液をフッ化カリウム（ＫＦ）の１Ｍ水溶液と一緒に３０分間撹拌し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、粗製生成物が得られた。その粗製物質をヘキサン中の２－３％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な中間体Ｄ（１５．１ｇ、８７．７６％）が褐色の液体として得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.05-5.95 (m, 1H), 5.27-5.18 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.53 (d, J = 6.4, 2H).
段階２： メチル ４－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－５－フルオロ－２－ニトロベンゾエートの合成：
中間体Ｄ（５ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＴＨＦ（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール中の０．０２Ｍ 四酸化オスミウム（ＯｓＯ４）溶液（２１ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）及びＮ－メチルモルホリンＮ－オキシド（ＮＭＯ）（２．４５ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を室温で添加した。その反応混合物を室温で１２時間撹拌し、ＴＬＣでモニターした。その反応が完了した後、反応混合物を冷水（３００ｍＬ）で希釈した。その水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、粗製生成物が得られた。その粗製物質を溶離液としてＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋なメチル ４－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－５－フルオロ－２－ニトロベンゾエート（３．１ｇ、５４．２８％収率）が固体として得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.75 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.48 (m, 1H); 3.33 (m, 1H); 2.96 (m, 1H); 2.66 (m, 1H).
段階３： メチル ５－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエチル）－２－ニトロベンゾエート（Ｅ）の合成：
中間体Ｃ（３．１ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＭｅＯＨ（９０ｍＬ）と水（９０ｍＬ）に溶解させた溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（２．９１ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。その反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣでモニターした。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（０．５２ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加し、室温で１時間撹拌した。その反応が完了した後、その反応物を冷水（３００ｍＬ）で希釈した。その水溶液をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、その有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、粗製生成物が得られた。その粗製物質を勾配としてＤＣＭ中の２－３％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な中間体Ｅ（２．７ｇ、９７．８５％）が固体として得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 4.66 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H).
スキーム５： 中間体Ｆ及び中間体Ｇの合成：
Figure 2023539526000051
段階１： メチル ２－アミノ－５－ブロモ－４－クロロベンゾエートの合成：
２－アミノ－５－ブロモ－４－クロロ－安息香酸（１５ｇ、５８．０ｍｍｏｌ、９７％純度、１ｅｑ）とＣＨ３Ｉ（１６．４ｇ、１１６ｍｍｏｌ、７．２３ｍＬ、２ｅｑ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解させた溶液にＫ２ＣＯ３（１６．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。その混合物を２５℃で３時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、水の中にゆっくりと注ぎ入れて固体を濾去し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル ２－アミノ－５－ブロモ－４－クロロベンゾエート（２２．２ｇ、粗製）が黄色の固体として得られた。その粗製生成物は、それ以上精製することなく次の段階に使用した。
MS-ESI: m/z 265.9 実測値 [M+H]+.
段階２： メチル ２－アミノ－５－ブロモ－４－クロロベンゾエートの合成：
メチル ２－アミノ－５－ブロモ－４－クロロ－ベンゾエート（２２．２ｇ、７６．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とＢｏｃ２Ｏ（６６．９ｇ、３０６ｍｍｏｌ、７０．４ｍＬ、４ｅｑ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解させた溶液にＤＭＡＰ（９．３６ｇ、７６．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。その混合物を２５℃で３時間撹拌した。その反応溶液を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製物質を勾配として０～２５％酢酸エチル／石油エーテルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、メチル ２－アミノ－５－ブロモ－４－クロロベンゾエート（４．０８ｇ、８．８１ｍｍｏｌ、１５％収率）が白色の固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.33 (s, 18H).
段階３： メチル ５－アリル－２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－クロロベンゾエート（Ｆ）の合成：
ジオキサン（６０ｍＬ）と水（６ｍＬ）の中のメチル ２－アミノ－５－ブロモ－４－クロロベンゾエート（４ｇ、８．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とアリルトリフルオロホウ酸カリウム（２．５５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）とＫ２ＣＯ３（３．５７ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２９ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の混合物を、脱ガス及びＮ２によるパージに３回付し、次いで、その混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。その反応混合物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（８０ｍＬ）の間で分配させた。その有機相を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物が得られた。その粗製物質を勾配として０～５％酢酸エチル／石油エーテルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、中間体Ｆ（１．２８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、３４％収率）が黄色の油状物として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.01-5.92 (m, 1H), 5.17-5.13 (m, 1H), 5.08-5.03 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.40 (s, 18H).
段階４： メチル ２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－クロロ－５－（２－ヒドロキシエチル）ベンゾエート（Ｇ）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）とＥｔＯＨ（２ｍＬ）の中のメチル ５－アリル－２－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－クロロ－ベンゾエート（１．２８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物を－５０℃でオゾン（１５ｐｓｉ）を用いてオゾン分解し、次いで、その混合物を２０℃まで昇温させ、次いで、その混合物にＮａＢＨ４（２２７ｍｇ、６．０１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、その混合物を２０℃で２時間撹拌した。その混合物を水性１０％ＨＣｌ（３０ｍＬ）を用いて慎重に酸性化し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。その有機相を合してブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製物質を勾配として０～４０％酢酸エチル／石油エーテルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、中間体Ｇ（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、３７％収率、９５％純度）が白色の固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.90 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.79 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.66-3.61 (m, 2H), 2.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.34 (s, 18H).
パートＩＩ： 実施例化合物の調製
本開示の全ての化合物は、以下に例示されている手順を使用して調製した
実施例１
スキーム６： 化合物１の合成：
Figure 2023539526000052
段階１： メチル ４－（４－ブロモブトキシ）－２－ニトロベンゾエートの合成：
メチル ４－ヒドロキシ－２－ニトロ－ベンゾエート（３００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）と１，４－ジブロモブタン（１．６４ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、９１７ｕＬ、５ｅｑ．）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液にＫ２ＣＯ３（６３０ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を添加した。次いで、その混合物を２５℃で３時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで、その有機層を合してブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、その濾液を濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル ４－（４－ブロモブトキシ）－２－ニトロ－ベンゾエート（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、７９％収率）が白色の固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.50 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.13-2.06 (m, 2 H), 2.04-1.96 (m, 2 H).
段階２： メチル ５－フルオロ－４－（４－（４－（メトキシカルボニル）－３－ニトロフェノキシ）ブトキシ）－２－ニトロベンゾエートの合成：
メチル ４－（４－ブロモブトキシ）－２－ニトロ－ベンゾエート（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）とメチル ５－フルオロ－４－ヒドロキシ－２－ニトロ－ベンゾエート（２５９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解させた溶液にＫ２ＣＯ３（４９９ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を添加し、その混合物を５０℃１２時間撹拌した。その反応が完了した後、その反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、次いで、その混合物を水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。その有機層を合して、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、その濾液を濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル ５－フルオロ－４－［４－（４－メトキシカルボニル－３－ニトロ－フェノキシ）ブトキシ］－２－ニトロ－ベンゾエート（３８０ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ、６７％収率）が黄色の固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 4.30 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 1.93-1.91 (m, 4 H).
段階３： メチル ２－アミノ－４－（４－（３－アミノ－４－（メトキシカルボニル）フェノキシ）ブトキシ）－５－フルオロベンゾエートの合成：
メチル ５－フルオロ－４－［４－（４－メトキシカルボニル－３－ニトロ－フェノキシ）ブトキシ］－２－ニトロ－ベンゾエート（３８０ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（４３６ｍｇ、８．１５ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）及びＦｅ（２２７ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を添加し、次いで、その混合物を６０℃で３時間撹拌した。その反応が完了した後、その反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル ２－アミノ－４－［４－（３－アミノ－４－メトキシカルボニル－フェノキシ）ブトキシ］－５－フルオロ－ベンゾエート（２２０ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ、６６％収率）が黄色の固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (br d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 6.30-6.09 (m, 3 H), 4.12-4.02 (m, 4 H), 3.85 (s, 6 H), 2.01-1.99 (m, 4 H). MS-ESI: m/z 407.0 実測値 [M+H]+.
段階４： メチル ５－フルオロ－４－（４－（４－（メトキシカルボニル）－３－（テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－６－カルボキサミド）フェノキシ）ブトキシ）－２－（テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－６－カルボキサミド）ベンゾエートの合成：
メチル ２－アミノ－４－［４－（３－アミノ－４－メトキシカルボニル－フェノキシ）ブトキシ］－５－フルオロ－ベンゾエート（１００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）と中間体Ａ（１０２ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）をピリジン（１ｍＬ）に溶解させた溶液にＰＯＣｌ３（２２６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１３７ｕＬ、６ｅｑ．）を０℃で添加し、次いで、その混合物を２５℃で２時間撹拌した。その反応混合物を水（２０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、次いで、その混合物を濾過し、その濾過ケーキを収集した。その粗製生成物を水（２ｍＬ）を用いて２５℃で５分間摩砕して、メチル ５－フルオロ－４－［４－［４－メトキシカルボニル－３－（テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－６－カルボニルアミノ）フェノキシ］ブトキシ］－２－（テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－６－カルボニルアミノ）ベンゾエート（８０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、４６％収率）が黄色の固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95-12.84 (m, 1 H), 12.77 (br s, 1 H), 9.07-8.88 (m, 2 H), 8.77-8.56 (m, 1 H), 8.45-8.26 (m, 3 H), 8.04 (br d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.78 (br d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.96-6.83 (m, 1 H), 4.35-4.17 (m, 4 H), 4.00-3.90 (m, 6 H), 2.05-1.96 (m, 4 H). MS-ESI: m/z 701.1 実測値 [M+H]+.
段階５： ４－（４－（４－カルボキシ－３－（テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－６－カルボキサミド）フェノキシ）ブトキシ）－５－フルオロ－２－（テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－６－カルボキサミド）安息香酸（１）の合成：
メチル ５－フルオロ－４－［４－［４－メトキシカルボニル－３－（テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－６－カルボニルアミノ）フェノキシ］ブトキシ］－２－（テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－６－カルボニルアミノ）ベンゾエート（６０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させた溶液にＬｉＣｌ・Ｈ２Ｏ（１３０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、２４ｅｑ）を添加し、次いで、その混合物を１５０℃で４時間撹拌した。その反応混合物に、水（０．３ｍＬ）を添加し、次いで、その混合物を濾過し、その濾過ケーキを収集した。その粗製生成物を水（２ｍＬ）を用いて２５℃で５分間摩砕して、化合物１（４３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、７４％収率）が黄色の固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (s, 2H), 8.97 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.49- 8.27 (m, 3H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.37- 4.15 (m, 4H), 2.14-1.90 (m, 4H). MS-ESI: m/z 673.2 実測値 [M+H]+
化合物１９、２５、２８、３０、３２、４９、５８、６９、８１及び２０３を合成するために、化合物１を合成するための手順と類似した手順を使用した
実施例２
スキーム７： 化合物２－Ｌｉの合成：
Figure 2023539526000053
段階１： メチル ２－アミノ－５－フルオロ－４－ヒドロキシベンゾエートの合成：
メチル ５－フルオロ－４－ヒドロキシ－２－ニトロベンゾエート（２ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、Ｆｅ粉（２．０５ｇ、３７．１９ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を室温で添加し、８０℃で２時間加熱した。その反応が完了した後、反応混合物を冷水（３００ｍＬ）の中に注ぎ入れた。得られた水溶液を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、粗製生成物が得られた。その粗製物質を勾配としてヘキサン中の１５－２０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋なメチル ２－アミノ－５－フルオロ－４－ヒドロキシベンゾエート（７００ｍｇ、４１％収率）が固体として得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 10.54 (s, 1H), 7.36 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 6.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H).
段階２： メチル ２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）－５－ニトロフェンエトキシ）ベンゾエートの合成：
メチル ２－アミノ－５－フルオロ－４－ヒドロキシベンゾエート（０．５３ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）と中間体Ｅ（０．７ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をトルエン（７ｍＬ）に溶解させた溶液にＰｈ３Ｐ（１．５１ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を添加した。これに、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（１ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を５５℃で添加し、同温度で５時間撹拌した。その反応が完了した後、反応混合物を冷水（５００ｍＬ）の中に注ぎ入れた。得られた水溶液を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、粗製生成物が得られた。その粗製物質を溶離液としてヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋なメチル ２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）－５－ニトロフェンエトキシ）ベンゾエート（６５０ｍｇ、５５％収率）が固体として得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.34 - 3.22 (m, 2H), MS-ESI: m/z 410.87 実測値 [M+H]+.
段階３： メチル ５－フルオロ－４－（２－（２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）－５－（テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－６－カルボキサミド）フェノキシ）エチル）－２－ニトロベンゾエートの合成：
メチル ２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）－５－ニトロフェンエトキシ）ベンゾエート（０．６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）と中間体Ａ（０．６ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）をピリジン（６ｍＬ）に溶解させた溶液にＰＯＣｌ３（０．９ｇ、０．５５ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を０℃で滴下して加え、室温で１．５時間撹拌した。その反応が完了した後、その反応混合物を冷水（５０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。その固体を濾過し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄して、体から余分なピリジンを除去した。その粗製物質を溶離液としてＤＣＭ中の２％メタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋なメチル ５－フルオロ－４－（２－（２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）－５－（テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－６－カルボキサミド）フェノキシ）エチル）－２－ニトロベンゾエート（０．３２５ｇ、４０％収率）が固体として得られた。
MS-ESI: m/z 558.3 実測値 [M+H]+.
段階４： メチル ２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－（２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）－５－（テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－６－カルボキサミド）フェノキシ）エチル）ベンゾエートの合成：
メチル ５－フルオロ－４－（２－（２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）－５－（テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－６－カルボキサミド）フェノキシ）エチル）－２－ニトロベンゾエート（０．３２５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、酢酸（５ｍＬ）を添加し、続いて、Ｆｅ粉（０．１９ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、６ｅｑ．）を室温で添加し、８５℃で１時間加熱した。その反応が完了した後、その反応混合物を冷水（５０ｍＬ）の中に注ぎ入れて、固体物質が得られた。得られた固体を濾過し、充分に乾燥させて、純粋なメチル ２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－（２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）－５－（テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－６－カルボキサミド）フェノキシ）エチル）ベンゾエート（２５０ｍｇ、８１．３０％収率）が固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.12 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.43 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.57 (s, 2H), 6.82 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 12.83 (s, 1H); MS-ESI: m/z 527.9 実測値 [M+H]+.
段階５： メチル ２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－５－フルオロ－４－（２－（２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）－５－（テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－６カルボキサミド）フェノキシ）エチル）ベンゾエートの合成：
中間体Ｂ（０．１１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｇ、０．５８ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ、７ｅｑ．）及びＴ３Ｐの５０％溶液（酢酸エチル中）（１．５ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を室温で添加した。これに、メチル ２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－（２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）－５－（テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－６－カルボキサミド）フェノキシ）エチル）ベンゾエート（０．２５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を添加した。その反応混合物を８０－９０℃で一晩加熱した。その反応が完了した後、その反応混合物を直接減圧下で濃縮した。その粗製物質を溶離液としてＤＣＭ中の２－３％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な所望の生成物（０．１８５ｇ、５６％収率）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.19 (s, 2H), 3.96 (s, 6H), 4.54 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.85 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 18.3 Hz, 2H), 8.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 12.81 (s, 1H), 12.90 (s, 1H); MS-ESI: m/z 700.2 実測値 [M+H]+.
段階６： ２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－４－（２－（４－カルボキシ－２－フルオロ－５－（テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－６－カルボキサミド）フェノキシ）エチル）－５－フルオロ安息香酸（２）の合成：
メチル ２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－５－フルオロ－４－（２－（２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）－５－（テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－６カルボキサミド）フェノキシ）エチル）ベンゾエート（０．１８５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＡＣＮ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）に溶解させた溶液にＴＥＡ（０．２７ｇ、０．３７ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を室温で添加した。その反応混合物をマイクロ波オーブン内で１２０℃で２時間撹拌した。その反応が完了した後、その反応混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物質をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、化合物２（１１０ｍｇ、６２％収率）が得られた。
MS-ESI: m/z 672.2 実測値 [M+H]+
段階７： リチウム ２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－４－（２－（４－カルボキシラト－２－フルオロ－５－（テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－６－カルボキサミド）フェノキシ）エチル）－５－フルオロベンゾエート（２－Ｌｉ）の合成：
化合物２（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水（６ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３．８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を添加した。得られた透明な溶液を、次いで、濾過して全ての不溶性粒子を除去し、凍結乾燥させて、２－Ｌｉ（１００ｍｇ、９１％収率）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 16.69 (s, 1H), 15.77 (s, 1H), 8.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H).MS-ESI: m/z 672.14 実測値 [M+H]+.
２０、２２、６７、９７－１００、２４、６３、４４、６０、１９６、６２、２１１－２１４、６４、７２－７７、８２、８５－８９、１２６、８３、９１、９２、９５、５７、１０２、１０４－１０７、１０９－１１８、１３５－１３７、１５８、１５９、１８４、１９２、２０５、２０７及び２１８などの化合物を合成するために、化合物２を合成するための手順と類似した手順を使用した
実施例３
スキーム８： 化合物３－Ｍｇ及び化合物１７３の合成：
Figure 2023539526000054
段階１： ジメチル ４，４’－（プロパ－１－エン－１，３－ジイル）（Ｅ）－ビス（２－アミノ－５－フルオロ－ベンゾエート）の合成：
中間体Ｄ（８ｇ、３８．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）とメチル ２－アミノ－４－ブロモ－５－フルオロベンゾエート（９．４８ｇ、３８．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）に溶解させた溶液にＴＥＡ（１３．４３ｍＬ、９５．５０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を室温で添加した。その反応混合物をアルゴンガスで３０分間パージした。これに、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．４３ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ，）及びＣｙＪｏｈｎＰｈｏｓ（１．３４ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を室温で添加し、得られた混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。その反応が完了した後、その反応混合物を室温で冷却し、冷水（７５０ｍＬ）で希釈した。その水層を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、粗製生成物が得られた。その粗製物質を溶離液としてヘキサン中の１５％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋なジメチル ４，４’－（プロパ－１－エン－１，３－ジイル）（Ｅ）－ビス（２－アミノ－５－フルオロ－ベンゾエート）（３．８ｇ、２６．４１％収率）が固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.38 (m, 2H), 6.96 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.57 ? 6.45 (m, 6H), 3.79 (s, 6H), 3.54 (d, J = 5.8 Hz, 2H). MS-ESI: m/z 377.0 実測値 [M+H]+.
段階２： ジメチル ４，４’－（プロパン－１，３－ジイル）ビス（２－アミノ－５－フルオロベンゾエート）の合成：
ジメチル ４，４’－（プロパ－１－エン－１，３－ジイル）（Ｅ）－ビス（２－アミノ－５－フルオロ－ベンゾエート）（３．８ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）とＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解させた溶液に、５０％湿潤の１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（１．９ｇ）を室温で添加した。その反応混合物を水素ガスで５時間パージした。その反応が完了した後、その反応混合物をＣｅｌｉｔｅベッドで濾過し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、粗製ジメチル ４，４’－（プロパン－１，３－ジイル）ビス（２－アミノ－５－フルオロベンゾエート）（３．６ｇ、９４．２３％）が得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.51 (s, 4H), 3.79 (s, 6H), 2.58 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 1.83 ? 1.79 (m, 2H). MS-ESI: m/z 379.0 実測値 [M+H]+.
段階３： ジメチル ４，４’－（プロパン－１，３－ジイル）ビス（２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－５－フルオロベンゾエート）の合成：
中間体Ｂ（０．５５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）をＤＣＥ（７ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、Ｔ３Ｐの５０％溶液（酢酸エチル中）（５．０４ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ、６ｅｑ．）及びＤＩＰＥＡ（１．８４ｍＬ、１０．５７ｍｍｏｌ、８ｅｑ．）を室温で添加した。これに、ジメチル ４，４’－（プロパン－１，３－ジイル）ビス（２－アミノ－５－フルオロベンゾエート）（０．５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を室温で添加した。その反応混合物を８０－９０℃で一晩加熱した。その反応が完了した後、その反応混合物を直接減圧下で濃縮して、粗製物質が得られた。これに、冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、室温で１５分間撹拌した。生じた沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、褐色の固体が得られた。これを、メタノール（２×１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を用いて摩砕することでさらに精製して、純粋なジメチル ４，４’－（プロパン－１，３－ジイル）ビス（２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－５－フルオロベンゾエート）（０．７５ｇ、７９％収率）が固体として得られた。
MS-ESI: m/z 723.2 実測値 [M+H]+.
段階４： ４，４’－（プロパン－１，３－ジイル）ビス（２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－５－フルオロ安息香酸）（３）の合成：
ジメチル ４，４’－（プロパン－１，３－ジイル）ビス（２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－５－フルオロベンゾエート）（１．５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＡＣＮ（７．５ｍＬ）と水（７．５ｍＬ）に溶解させた溶液にＴＥＡ（２．９１ｍＬ、２０．７６ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を室温で添加した。その反応混合物を１１５－１２０℃で３時間撹拌した（封管）。その反応が完了した後、その反応混合物を減圧下で蒸発させた。得られた固体に、水（２０ｍＬ）を添加し、１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いて酸性化してｐＨ２．０とした。生じた沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、褐色の固体が得られた。これを、メタノール（３×１０ｍＬ）を用いて摩砕することによってさらに精製して、化合物３（６５０ｍｇ、４５％収率）が得られた。
1H NMR (400 MHz, m DMSO-d6) δ 9.66 (s, 2H), 8.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.60 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 8.29 (t, J = 1.9 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.75 ? 7.69 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 2.14 (d, J = 9.5 Hz, 2H). MS-ESI: m/z 695.1 実測値 [M+H]+.
段階５： マグネシウム ４，４’－（プロパン－１，３－ジイル）ビス（２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－５－フルオロベンゾエート）（３－Ｍｇ）の合成：
１００ｍｇの化合物３及び１８．５７ｍｇのＭｇ（ＯＨ）２（２．１ｅｑｖ．）を１０ｍＬの１：１ ＭｅＯＨ－水に懸濁させた。次いで、その懸濁液を、２４時間、サーモミキサーの中で加熱－冷却サイクル（６０℃→５℃）に付した。
サーモミキサー条件：
段階１：６０℃、６時間、８５０ｒｐｍ 加熱速度：１℃／分
段階２：５℃、６時間、８５０ｒｐｍ 冷却速度：０．１℃／分
段階３：６０℃、６時間、８５０ｒｐｍ
段階４：５℃、６時間、８５０ｒｐｍ
反応後、その白色の固体を遠心分離によって収集し、室温で２４時間乾燥させて、３－Ｍｇが得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 8.44 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 8.16 (t, J = 1.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 7.28 ? 7.19 (m, 2H), 2.75 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 1.96 (t, J = 7.7 Hz, 2H). MS-ESI: m/z 695.44 実測値 [M+H]+.
１３－１５、２９、４８、５１－５６、６１、６５、６６、６８、７０、７１、１１９、１３４、１４８、１７２、１７４、１６１、１６４、１６５、１７０、１８０、１８７、１９４、１９９、２０１、２０２、２１９、７８、８０、５９、１８２及び１２７などの化合物を合成するために、化合物３を合成するための手順と類似した手順を使用した
段階６： ２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－４－（３－（５－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－４－（エトキシカルボニル）－２－フルオロフェニル）プロピル）－５－フルオロ安息香酸（１７３）の合成：
化合物３（０．１５ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）とＫ２ＣＯ３（０．０４５ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた溶液にヨウ化エチル（０．０３４ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を室温で添加した。その反応混合物を、次いで、８０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を冷水（１０ｍＬ）で希釈した。その水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、その有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、粗製生成物が得られた。その粗製物質をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、純粋な１７３（１．５ｍｇ）が得られた。
MS-ESI: m/z 723.2 実測値 [M+H]+.
４７及び６２などの化合物を合成するために、化合物１７３を合成するための手順と類似した手順を使用した。化合物２２４－２３４を調製するために、同様に、同じ方法論を使用する。
実施例４
スキーム９： 化合物４－Ｌｉの合成：
Figure 2023539526000055
段階１： メチル ５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）－５－（６－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）フェンエトキシ）－２－（６－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）ベンゾエートの合成：
Ｃ（０．３２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）をＤＣＥ（７ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＤＩＰＥＡ（０．４６ｇ、０．６２ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ、９ｅｑ．）及びＴ３Ｐの５０％溶液（酢酸エチル中）（１．５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、６ｅｑ．）を室温で添加した。これに、メチル ２－アミノ－４－（５－アミノ－２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェンエトキシ）－５－フルオロ－ベンゾエート（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を室温で添加した。その反応混合物を８０－９０℃で一晩加熱した。その反応が完了した後、その反応混合物を直接減圧下で濃縮した。その粗製物質を冷水に注ぎ入れて残渣を沈澱させた。その粗製物質を濾過し、溶離液としてヘキサン中の６０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋なメチル ５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）－５－（６－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）フェンエトキシ）－２－（６－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）ベンゾエート（０．２３ｇ、５９．２０％収率）が得られた。
MS-ESI: m/z 986.0 実測値 [M+H]+.
段階２： メチル ５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）－５－（６－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）フェンエトキシ）－２－（６－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）ベンゾエートの合成：
メチル ５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）－５－（６－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）フェンエトキシ）－２－（６－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）ベンゾエート（０．１５０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＡＣＮ（７．５ｍＬ）と水（７．５ｍＬ）に溶解させた溶液にＴＥＡ（０．２ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を室温で添加した。その反応混合物をマイクロ波照射しながら１２０℃で４時間撹拌した。その反応が完了した後、その反応混合物を留去し、残渣を酢酸エチルを用いて摩砕して、純粋なメチル ５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）－５－（６－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）フェンエトキシ）－２－（６－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）ベンゾエート（１０５ｍｇ、７２．０５％収率）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.17 (s, 2H), 10.1 (s, 2H), 8.88 -8.74 (m, 4H), 8.36 (s, 2H), 8.35 - 8.18 (m, 4H), 7.76 ? 7.73 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 5.53 (s, 4H), 4.37 (s, 2H), 3.62 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.09 (s, 2H), 0.88 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 0.0 (s, 18H); MS-ESI: m/z 958.4 実測値 [M+H]+.
段階３： ２－（６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－４－（５－（６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－４－カルボキシ－２－フルオロフェンエトキシ）－５－フルオロ安息香酸（４）の合成：
メチル ５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）－５－（６－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）フェンエトキシ）－２－（６－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）ベンゾエート（０．１０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＴＦＡ（５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を室温で添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応が完了した後、その反応混合物を直接減圧下で濃縮した。その粗製物質を水（５ｍＬ）を用いて摩砕した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、化合物４（２６ｍｇ、３４．０２％収率）が得られた。
MS-ESI: m/z 697.2 実測値 [M+H]+.
段階４： リチウム ２－（６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－４－（５－（６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－４－カルボキシラト－２－フルオロフェンエトキシ）－５－フルオロ－ベンゾエート（４）の合成：
４（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水（６ｍＬ）に懸濁させた懸濁液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）を添加し、得られた透明な溶液を濾過して全ての不溶性粒子を除去した。その溶液を凍結乾燥させて、化合物４－Ｌｉ（２６ｍｇ）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.15 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.36 ? 8.05 (m, 6H), 7.73 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.50 ? 5.38 (m, 2H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H). MS-ESI: m/z 697.16 実測値 [M+H]+.
化合物１２３、１２５、１２９、１３１、１３３、１４１－１４４、１５０、１５２－１５４、１５７、１５９、１６２、１６３、１６６、１６７、１７５、１７８、１７９、１８１、１８３、１８６、１９５、１９７、１９８、２００、２０８、２０９、２１６、２１７及び２３８を合成するために、化合物４を合成するための手順と類似した手順を使用した
実施例５
スキーム１０： 化合物５－Ｌｉの合成：
Figure 2023539526000056
段階１： ジメチル ４，４’－（ブタン－１，３－ジイルビス（オキシ））ビス（５－フルオロ－２－ニトロベンゾエート）の合成：
メチル ５－フルオロ－４－ヒドロキシ－２－ニトロベンゾエート（１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液にＫ２ＣＯ３（１．２８ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）及び１，３－ジブロモブタン（０．５ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．）を室温で添加した。得られた溶液を５０℃で１６時間撹拌した。その反応が完了した後、反応混合物を室温で冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。その水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、粗製生成物が得られた。その粗製物質を溶離液としてヘキサン中の１５％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋なジメチル ４，４’－（ブタン－１，３－ジイルビス（オキシ））ビス（５－フルオロ－２－ニトロベンゾエート）（０．６ｇ、２７％）が固体として得られた。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.76 (s, 1H), 2.92 (s, 1H), 3.84 (s, 6H), 4.38 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.93 (dd, J = 9.4, 7.2 Hz, 2H), MS-ESI: m/z 502 実測値 [M+18]+.
段階２： ジメチル ４，４’－（ブタン－１，３－ジイルビス（オキシ））ビス（２－アミノ－５－フルオロベンゾエート）の合成：
ジメチル ４，４’－（ブタン－１，３－ジイルビス（オキシ））ビス（５－フルオロ－２－ニトロベンゾエート）（０．６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に５０％湿潤の１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（０．２ｇ）を室温で添加した。その反応混合物を水素ガスで１時間パージした。その反応が完了した後、その反応混合物をＣｅｌｉｔｅベッドで濾過し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ溶液で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、粗製ジメチル ４，４’－（ブタン－１，３－ジイルビス（オキシ））ビス（２－アミノ－５－フルオロベンゾエート）（０．４５ｇ、８６％）が得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
MS-ESI: m/z 425 実測値 [M+H]+.
段階３： ジメチル ４，４’－（ブタン－１，３－ジイルビス（オキシ））ビス（２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－５－フルオロベンゾエート）の合成：
中間体Ｂ（０．４５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）をＤＣＥ（８ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＤＩＰＥＡ（１．４６ｇ、２．０３ｍＬ、１１．３１ｍｍｏｌ、１２ｅｑ．）及びＴ３Ｐの５０％溶液（酢酸エチル中）（１２．０２ｍＬ、１８．８６ｍｍｏｌ、８ｅｑ．）を室温で添加した。これに、ジメチル ４，４’－（ブタン－１，３－ジイルビス（オキシ））ビス（２－アミノ－５－フルオロベンゾエート）（０．４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を室温で添加した。その反応混合物を８０－９０℃で一晩加熱した。その反応が完了した後、次いで、その反応混合物を直接減圧下で濃縮した。その粗製物質を勾配としてＤＣＭ中の１．５％→２％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋なジメチル ４，４’－（ブタン－１，３－ジイルビス（オキシ））ビス（２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－５－フルオロベンゾエート）（０．１５ｇ、２０．７％収率）が固体として得られた。
MS-ESI: m/z 769 実測値 [M+H]+.
段階４： ４，４’－（ブタン－１，３－ジイルビス（オキシ））ビス（２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－５－フルオロ安息香酸）（５）の合成：
ジメチル ４，４’－（ブタン－１，３－ジイルビス（オキシ））ビス（２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－５－フルオロベンゾエート）（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＡＣＮ：水の５０％混合物（１５ｍＬ）に溶解させた溶液にＴＥＡ（０．２７ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を室温で添加した。その反応混合物をマイクロ波オーブン内で１２０℃で４時間加熱した。その反応が完了した後、その反応混合物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで直接精製して、純粋な化合物５（３０ｍｇ、２０．７６％収率）が得られた。
MS-ESI: m/z 741.2 実測値 [M+H]+.
段階５： リチウム ４，４’－（ブタン－１，３－ジイルビス（オキシ））ビス（２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－５－フルオロベンゾエート）（５－Ｌｉ）の合成：
化合物５（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水（６ｍＬ）に懸濁させた懸濁液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）を添加し、次いで、得られた透明な溶液を濾過して全ての不溶性粒子を除去した。得られた溶液を凍結乾燥させて、５－Ｌｉ（２７ｍｇ、９０％収率）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 16.08 (s, 1H), 16.05 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.73 ? 8.68 (m, 2H), 8.48 ? 8.45 (m, 2H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.19 (s, 2H), 7.75 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 2H), 7.25 (s, 2H), 4.80-4.61 (m,1H), 4.28 ? 4.26 (m, 2H), 2.34 -2.28 (m,2H), 1.45 ? 1.43 (m, 4H). MS-ESI: m/z 741.2 実測値 [M+H]+.
化合物１１、１２、１６、１７、２１、２３、３４、３６、３７、３８、４２、４３、４５、５０、１３８、１３９、１６８、１８５、２０６及び２２０を合成するために、化合物５を合成するための手順と類似した手順を使用した
実施例６
スキーム１１： 化合物６－Ｌｉの合成：
Figure 2023539526000057
段階１： メチル ２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－クロロ－５－（２－（２－メトキシ－４－（メトキシカルボニル）－５－ニトロフェノキシ）エチル）ベンゾエートの合成：
メチル ２－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－クロロ－５－（２－ヒドロキシエチル）ベンゾエート（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とメチル ４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－ニトロ－ベンゾエート（２６４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＩＡＤ（３５２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、０．３３９ｍＬ、１．５ｅｑ）及びＰＰｈ３（４５７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。その反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。次いで、その反応混合物を水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の間で分配させた。その有機相を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物が得られた。その粗製物質を勾配として０～６０％酢酸エチル／石油エーテルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、メチル ２－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－クロロ－５－［２－（２－メトキシ－４－メトキシカルボニル－５－ニトロ－フェノキシ）エチル］ベンゾエート（７００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、９０％収率）が白色の固体として得られた。
MS-ESI: m/z 439.1 実測値 [M+H]+.
段階２： メチル ２－アミノ－４－（４－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－５－（メトキシカルボニル）フェンエトキシ）－５－メトキシベンゾエートの合成：
メチル ２－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－クロロ－５－［２－（２－メトキシ－４－メトキシカルボニル－５－ニトロ－フェノキシ）エチル］ベンゾエート（７００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液にＦｅ（３０５ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ、５ｅｑ）及びＮＨ４Ｃｌ（５８５ｍｇ、１０．９５ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を添加した。その反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を合してブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル ２－アミノ－４－（４－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－５－（メトキシカルボニル）フェンエトキシ）－５－メトキシベンゾエート（５４０ｍｇ、粗製）が褐色の油状物として得られた。その粗製生成物は、それ以上精製することなく次の段階に使用した
段階３： メチル ２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－４－（４－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－５－（メトキシカルボニル）フェンエトキシ）－５－メトキシ－ベンゾエートの合成：
中間体Ｂ（２３４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）とメチル ５－［２－（５－アミノ－２－メトキシ－４－メトキシカルボニル－フェノキシ）エチル］－２－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－クロロ－ベンゾエート（５００ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液にＴ３Ｐ（４．１８ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、３．９１ｍＬ、８ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１．５９ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ、２．１４ｍＬ、１５ｅｑ）を添加した。その混合物を８０℃で１２時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を２５℃でさらに３０分間撹拌した。その粗製物質を勾配として０～１００％酢酸エチル／石油エーテルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、メチル ２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－４－（４－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－５－（メトキシカルボニル）フェンエトキシ）－５－メトキシ－ベンゾエート（４８０ｍｇ、７４％収率）が褐色の固体として得られた
段階４： メチル ２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－４－（４－アミノ－２－クロロ－５－（メトキシカルボニル）フェンエトキシ）－５－メトキシベンゾエートの合成：
メチル ２－（６－（１H－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－４－（４－（ビス（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－５－（メトキシカルボニル）フェンエトキシ）－５－メトキシ－ベンゾエート（４８０ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ、１eq）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させた溶液にTFA（７．７０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ、１０９eq）を添加した。その混合物を２０℃で２時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ×３）で洗浄して残渣が得られた。その粗製生成物を酢酸エチルを用いて摩砕して、メチル ２－（６－（１H－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－４－（４－アミノ－２－クロロ－５－（メトキシ－カルボニル）フェンエトキシ）－５－メトキシベンゾエート（２１０ｍｇ、５３％収率）が灰色の固体として得られた。
MS-ESI: m/z 581.2 実測値 [M+H]+.
段階５： メチル ２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－４－（２－クロロ－５－（メトキシカルボニル）－４－（テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－６－カルボキサミド）フェンエトキシ）－５－メトキシベンゾエートの合成：
中間体Ａ（８９．５ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）とメチル ２－アミノ－４－クロロ－５－［２－［５－［（６－イミダゾール－１－イルピリダジン－３－カルボニル）アミノ］－２－メトキシ－４－メトキシ－カルボニル－フェノキシ］エチル］ベンゾエート（２１０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させた溶液にＴ３Ｐ（１．８４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１．７２ｍＬ、８ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（７００ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ、０．９４４ｍＬ、１５ｅｑ）を添加した。その反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。その反応混合物に酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、２５℃で３０分間撹拌した。その混合物を濾過し、その濾過ケーキを水（１５ｍＬ）、アセトニトリル（５ｍＬ×３）、酢酸エチル（５ｍＬ×３）、石油エーテル（５ｍＬ×３）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、メチル ２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－４－（２－クロロ－５－（メトキシカルボニル）－４－（テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－６－カルボキサミド）フェンエトキシ）－５－メトキシ ベンゾエート（１８０ｍｇ、６６％収率）が淡黄色の固体として得られた。
MS-ESI: m/z 728.1 実測値 [M+H]+.
段階６： ２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－４－（５－カルボキシ－２－クロロ－４－（テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－６－カルボキサミド）フェンエトキシ）－５－メトキシ安息香酸（６）の合成：
メチル ２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－４－（２－クロロ－５－（メトキシカルボニル）－４－（テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－６－カルボキサミド）フェンエトキシ）－５－メトキシ－ベンゾエート（１７０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトニトリル（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）に溶解させた溶液にＥｔ３Ｎ（３．６４ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、５ｍＬ、１５３ｅｑ）を添加した。その混合物を１２０℃で４時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物質をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、化合物６（２０ｍｇ、１０％収率）が黄色の固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.78 (s, 1 H), 8.63 (s, 1H), 8.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H). MS-ESI: m/z 700.2 実測値 [M+H]+
段階７： リチウム ２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－４－（５－カルボキシラト－２－クロロ－４－（テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－６－カルボキサミド）フェンエトキシ）－５－メトキシベンゾエート（６－Ｌｉ）の合成：
化合物６（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を水（３ｍＬ）とアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させた溶液にＬｉＯＨ（０．０２Ｍ、２．８６ｍＬ、２ｅｑ）を添加した。その混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。その反応混合物を凍結乾燥させて、化合物６－Ｌｉが得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.59 (s, 1H), 8.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H). MS-ESI: m/z 700.2 実測値 [M+H]+.
化合物８４、９０、９３、９４、９６、１０１、１０３、１０８、１２８、１３０、１４５、１４７、１５６、１６９、１７６、１７７、１８８－１９０、１９３、２０４、２２２及び２３７を合成するために、化合物６を合成するための手順と類似した手順を使用した
実施例７
スキーム１２： 化合物７－Ｌｉの合成：
Figure 2023539526000058
段階１： メチル ４－（ブロモメチル）－５－フルオロ－２－ニトロベンゾエートの合成：
メチル ５－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－２－ニトロ－ベンゾエート（６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＰＰｈ３（１３．７ｇ、５２．３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を０℃で添加し、次いで、ＣＢｒ４（１７．３ｇ、５２．３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。その反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その反応が完了した後、その反応混合物に水（６０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を合してブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物が得られた。その粗製物質を勾配として０～２０％酢酸エチル／石油エーテルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、メチル ４－（ブロモメチル）－５－フルオロ－２－ニトロ－ベンゾエート（６．６ｇ、７３％収率）が褐色の固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
段階２： メチル ４－（（アセチルチオ）メチル）－５－フルオロ－２－ニトロベンゾエートの合成：
メチル ４－（ブロモメチル）－５－フルオロ－２－ニトロ－ベンゾエート（３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．８４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びチオ酢酸（９３８ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ、０．８７６ｍＬ、１．２ｅｑ）をゆっくりと添加し、次いで、その反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。その反応が完了した後、その反応混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、次いで、その相を合して脱水し、減圧下で濃縮した。その粗製物質を勾配として０～２０％酢酸エチル／石油エーテルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物メチル ４－（アセチルスルファニルメチル）－５－フルオロ－２－ニトロ－ベンゾエート（２．２ｇ、７１％収率）が黄色の油状物として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
段階３： ジメチル ４，４’－（チオビス（メチレン））ビス（５－フルオロ－２－ニトロベンゾエート）の合成：
メチル ４－（アセチルスルファニルメチル）－５－フルオロ－２－ニトロ－ベンゾエート（２．１７ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）とメチル ４－（ブロモメチル）－５－フルオロ－２－ニトロ－ベンゾエート（１．７ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（８ｍＬ）とＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解させた溶液にＫ２ＣＯ３（４０２ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を添加した。その反応混合物を２５℃で２０分間撹拌した。その反応が完了した後、その反応混合物に水（２０ｍＬ）を添加し、次いで、その混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。その有機相を合してブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製物質を勾配として０～２０％酢酸エチル／石油エーテルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ジメチル ４，４’－（チオビス（メチレン））ビス（５－フルオロ－２－ニトロベンゾエート）（９１０ｍｇ、３３％収率）が黄色の固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.79 (s, 4H). MS-ESI: m/z 474.0 実測値 [M+H]+.
段階４： ジメチル ４，４’－（スルフィニルビス（メチレン））ビス（５－フルオロ－２－ニトロベンゾエート）の合成：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のジメチル ４，４’－（チオビス（メチレン））ビス（５－フルオロ－２－ニトロベンゾエート）（１５０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物にｍ－ＣＰＢＡ（６６．７ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を０℃で添加し、次いで、その反応混合物を０℃で２時間撹拌した。その反応が完了した後、その反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を合して脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、ジメチル ４，４’－（スルフィニルビス（メチレン））ビス（５－フルオロ－２－ニトロベンゾエート）（２１０ｍｇ、粗製）が白色の固体として得られた。その粗製生成物は、それ以上精製することなく次の段階に直接使用した。
MS-ESI: m/z 473.0 実測値 [M+H]+.
段階５： ジメチル ４，４’－（スルフィニルビス（メチレン））ビス（２－アミノ－５－フルオロベンゾエート）の合成：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル ５－フルオロ－４－［（２－フルオロ－４－メトキシカルボニル－５－ニトロ－フェニル）メチル スルフィニルメチル］－２－ニトロ－ベンゾエート（２１０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、６２％純度、１ｅｑ）の混合物にＦｅ（７７．０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、５ｅｑ）及びＮＨ４Ｃｌ（１４７ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を添加し、その混合物を５０℃で５時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製物質をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して、ジメチル ４，４’－（スルフィニルビス（メチレン））ビス（２－アミノ－５－フルオロベンゾエート）（３０．０ｍｇ、２６％収率）が白色の固体として得られた。
MS-ESI: m/z 413.3 実測値 [M+H]+.
段階６： ジメチル ４，４’－（スルフィニルビス（メチレン））ビス（２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－５－フルオロベンゾエート）の合成：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のジメチル ４，４’－（スルフィニルビス（メチレン））ビス（２－アミノ－５－フルオロベンゾエート）（２０．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と中間体Ｂ（３６．９ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）の混合物に、Ｔ３Ｐ（１２３ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、０．１１５ｍＬ、５０％純度、４ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（３７．６ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、０．０５１ｍＬ、６ｅｑ）を添加した。その混合物を８０℃で１２時間撹拌した。その反応が完了した後、その反応混合物を酢酸エチル（４ｍＬ）で希釈し、濾過した。次いで、その濾過ケーキを飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）に添加し、２０℃で１０分間撹拌した。その混合物を濾過し、その濾過ケーキを酢酸エチル（１ｍＬ）、アセトニトリル（１ｍＬ）、ＰＥ（１ｍＬ）で洗浄して、ジメチル ４，４’－（スルフィニルビス（メチレン））ビス（２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－５－フルオロベンゾエート）（１８．０ｍｇ、粗製）が白色の固体として得られた。その粗製生成物は、それ以上精製することなく次の段階に使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 2H), 10.28 (s, 2H), 8.94 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.78 - 8.60 (m, 6H), 7.97 (s, 2H), 7.81 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 6H). MS-ESI: m/z 757.2 実測値 [M+H]+.
段階７： ４，４’－（スルフィニルビス（メチレン））ビス（２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－５－フルオロ安息香酸）（７）の合成：
ＡＣＮ（０．５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の中のジメチル ４，４’－（スルフィニルビス（メチレン））ビス（２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－５－フルオロベンゾエート）（１０．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物にＥｔ３Ｎ（１３．４ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、０．０１８ｍＬ、１０ｅｑ）を添加し、その反応混合物を１２０℃で１時間撹拌した。次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮して粗製生成物が得られた。その粗製物質をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、化合物７（８．００ｍｇ、８３％収率）が白色の固体として得られた。
MS-ESI: m/z 729.2 実測値 [M+H]+.
段階８： リチウム ４，４’－（スルフィニルビス（メチレン））ビス（２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－５－フルオロベンゾエート）（７－Ｌｉ）の合成：
化合物７（８．００ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＨ２Ｏ（１ｍＬ）に懸濁させた懸濁液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０２Ｍ、１．１０ｍＬ、２ｅｑ）を添加し、その反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、その反応混合物を凍結乾燥させて、化合物７－Ｌｉ（８．００ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）が白色の固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.72 (s, 2H), 8.87 - 8.82 (m, 2H), 8.77 (s, 2H), 8.48 - 8.36 (m, 4H), 8.19 (s, 2H), 7.78 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 7.25 (s, 2H), 4.38 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H). LCMS [ESI, M+1]: 729.2.
化合物１２４、１３２、１４３、１４９、１５１及び１５５を合成するために、化合物７を合成するための手順と類似した手順を使用した
実施例８
スキーム１３： 化合物８の合成：
Figure 2023539526000059
段階１： メチル ２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－ブロモ－５－フルオロベンゾエートの合成：
メチル ２－アミノ－４－ブロモ－５－フルオロベンゾエート（１．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．１１ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）及びＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加し、その反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。その反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去し、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して粗製生成物が得られた。その粗製物質を、次いで、勾配として石油エーテル中の２－３％酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、メチル ２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－ブロモ－５－フルオロベンゾエート（１．４ｇ、７４％収率）がオフホワイト色の固体として得られた。
MS-ESI: m/z 470.54 実測値 [M+Na]+.
段階２： メチル ２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－フルオロ－４－ビニルベンゾエートの合成：
メチル ２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－ブロモ－５－フルオロベンゾエート（８．５ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をトルエン（８５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、ビニルトリブチルスタンナン（６．６１ｇ、２０．８６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を添加し、得られた混合物をアルゴンガスで１５分間パージすることによって脱酸素し、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）を添加し、その混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。その反応が完了した後、その反応混合物を減圧下で濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して粗製生成物が得られた。その粗製残渣を、次いで、勾配として石油エーテル中の２－３％ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、メチル ２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－フルオロ－４－ビニルベンゾエート（５．６ｇ、７５％収率）が淡黄色の固体として得られた。
MS-ESI: m/z 418.21 実測値 [M+Na]+.
段階３： メチル ２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－フルオロ－４－ホルミルベンゾエートの合成：
メチル ２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－フルオロ－４－ビニルベンゾエート（５．６ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＭｅＯＨ（１４ｍＬ）とＤＣＭ（４２ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、オゾンガスを室温で４５分間パージした。その反応が完了した後、その反応混合物を減圧下で濃縮して、メチル ２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－フルオロ－４－ホルミルベンゾエート（４．７ｇ、８９％収率）がオフホワイト色の固体として得られた。
MS-ESI: m/z 420.18 実測値 [M+Na]+.
段階４： メチル ４－（（（４－（（ｌ１－オキシダネイル）カルボニル）－５－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－フルオロベンジル）（メチル）アミノ）メチル）－２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－フルオロ－ベンゾエートの合成：
メチル ２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－フルオロ－４－ホルミルベンゾエート（２．０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、メチルアミン塩酸塩（０．１７ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を添加し、続いて、ＳＴＡＢ（２．１３ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を０℃で添加し、その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その反応が完了した後、その反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×７０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させて、粗製生成物が得られた。その粗製残渣を、次いで、勾配として石油エーテル中の２５－３０％ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、メチル ４－（（（４－（（ｌ１－オキシダネイル）カルボニル）－５－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－フルオロベンジル）（メチル）アミノ）メチル）－２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－フルオロベンゾエート（０．６５ｇ、３３％収率）ガム色のガム状物として得られた。
MS-ESI: m/z 794.65 実測値 [M+H]+.
段階５： ジメチル ４，４’－（（メチルアザンジイル）ビス（メチレン））ビス（２－アミノ－５－フルオロベンゾエート）の合成：
メチル ４－（（（４－（（ｌ１－オキシダネイル）カルボニル）－５－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－フルオロベンジル）（メチル）アミノ）メチル）－２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－フルオロベンゾエート（０．６５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その反応が完了した後、その反応混合物を減圧下で濃縮して粗製生成物が得られた。その粗製残渣を、次いで、勾配として石油エーテル中の２５－３０％ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ジメチル ４，４’－（（メチルアザンジイル）ビス（メチレン））ビス（２－アミノ－５－フルオロベンゾエート）（０．３ｇ、９６％収率）が淡褐色のガム状物として得られた。
MS-ESI: m/z 380.08 実測値 [M+H]+.
段階６： ジメチル ４，４’－（（メチルアザンジイル）ビス（メチレン））ビス（２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－５－フルオロベンゾエート）の合成：
ジメチル ４，４’－（（メチルアザンジイル）ビス（メチレン））ビス（２－アミノ－５－フルオロベンゾエート）（０．３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（１．０６ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ、８．０ｅｑ．）をＡＣＮ（３ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボニルクロリド（０．４８ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を添加し、その混合物を８０℃で２時間撹拌した。その反応が完了した後、その反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、その沈澱物を濾過し、減圧下で乾燥させた。その粗製物を、次いで、勾配としてＤＣＭ中の２－５％ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ジメチル ４，４’－（（メチルアザンジイル）ビス（メチレン））ビス（２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－５－フルオロベンゾエート）（１１５ｍｇ、１２％収率）がオフホワイト色の固体として得られた。
MS-ESI: m/z 738.70 実測値 [M+H]+.
段階７： ４，４’－（（メチルアザンジイル）ビス（メチレン））ビス（２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－５－フルオロ安息香酸）（８）の合成：
ジメチル ４，４’－（（メチルアザンジイル）ビス（メチレン））ビス（２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－５－フルオロベンゾエート）（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＡＣＮ（１ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、Ｅｔ３Ｎ（０．３８ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を添加し、その混合物をマイクロ波反応器を用いて１２０℃で１時間加熱した。その反応が完了した後、その反応混合物を減圧下で濃縮し、その粗製残渣を、次いで、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、化合物８（４０ｍｇ、４０％収率）がオフホワイト色の固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.70 (s, 2H), 8.85 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.77 (s, 2H), 8.45 ? 8.30 (m, 4H), 8.18 (s, 2H), 7.71 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.25 (s, 2H), 3.66 (s, 4H), 2.20 (s, 3H). MS-ESI: m/z 710.47 実測値 [M+H]+.
化合物２３５及び２３６を合成するために、化合物８を合成するための手順と類似した手順を使用した
実施例９
スキーム１４： 化合物９の合成：
Figure 2023539526000060
段階１： メチル ２－アミノ－４－［４－（３－アミノ－２，６－ジフルオロ－４－メトキシカルボニル－フェノキシ）ブトキシ］－３，５－ジフルオロ－ベンゾエートの合成：
メチル ２－アミノ－３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－ベンゾエート（８００ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）と１，４－ジブロモブタン（４２５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、２３８ｕＬ、１．００ｅｑ．）をＤＭＦ（１２．０ｍＬ）に溶解させた溶液にＫ２ＣＯ３（１．６３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、６．００ｅｑ．）を添加した。５０℃で３時間撹拌した後、その反応混合物を酢酸エチル（８０．０ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、粗製生成物が得られた。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル ２－アミノ－４－［４－（３－アミノ－２，６－ジフルオロ－４－メトキシカルボニル－フェノキシ）ブトキシ］－３，５－ジフルオロ－ベンゾエート（７５６ｍｇ、８３％収率）が白色の固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (dd, J = 2.0, 12.4 Hz, 2H), 6.47 (s, 4H), 4.38-4.17 (m, 4H), 3.80 (s, 6H), 1.88-1.81 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 461.1 [M+H]+.
段階２： ２－アミノ－４－［４－（３－アミノ－４－カルボキシ－２，６－ジフルオロ－フェノキシ）ブトキシ］－３，５－ジフルオロ－安息香酸の合成：
メチル ２－アミノ－４－［４－（３－アミノ－２，６－ジフルオロ－４－メトキシカルボニル－フェノキシ）ブトキシ］－３，５－ジフルオロ－ベンゾエート（３００ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をＴＨＦ（１．５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１．５０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１．５０ｍＬ）に溶解させた溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２７４ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）を添加した。その混合物を２５℃で１時間撹拌した。その反応混合物を、ＨＣｌ溶液（０．１Ｎ）を０℃で用いてクエンチしてｐＨ＝７とした。次いで、その沈澱物を濾過して、白色の固体が得られた。その粗製生成物を２５℃でＡＣＮを用いて摩砕して、２－アミノ－４－［４－（３－アミノ－４－カルボキシ－２，６－ジフルオロ－フェノキシ）ブトキシ］－３，５－ジフルオロ－安息香酸（２７５ｍｇ、粗製）が白色の固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.37 (dd, J = 2.0, 12.4 Hz, 2H), 6.56 (br s, 4H), 4.12 (br s, 4H), 1.83 (br s, 4H). LCMS (ESI): m/z 433.1 [M+H]+.
段階３： ７，７’－（ブタン－１，４－ジイルビス（オキシ））ビス（２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－イル）－６，８－ジフルオロ－４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－４－オン）（３）の合成：
２－アミノ－４－［４－（３－アミノ－４－カルボキシ－２，６－ジフルオロ－フェノキシ）ブトキシ］－３，５－ジフルオロ－安息香酸（１４０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）と化合物Ｂ（３０８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ．）をＤＣＥ（８．００ｍＬ）に溶解させた溶液にＤＩＰＥＡ（４１９ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、０．５６４ｍＬ、１０．０ｅｑ．）及びＴ３Ｐ（１．２４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．１６ｍＬ、酢酸エチル中５０％純度、６．００ｅｑ．）を添加した。その混合物を８０℃で８時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮して残渣が得られた。その残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）と水（４ｍＬ）で洗浄して灰色の固体が得られた。その粗製生成物を２５℃で５分間ＡＣＮを用いて摩砕し、次いで、濾過し、その濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、化合物９（７３．６ｍｇ、２段階３１％収率）が黄色の固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 2H), 8.64 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.42 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.19 (s, 2H), 7.98 (dd, J = 1.2, 10.4 Hz, 2H), 7.26 (s, 2H), 4.52 (br s, 4H), 1.99 (br s, 4H). MS-ESI: m/z 741.3 実測値 [M+H]+.
化合物４０、４１及び４６を合成するために、化合物９を合成するための手順と類似した手順を使用した
実施例１０
スキーム１５： 化合物１０－Ｌｉの合成：
Figure 2023539526000061
段階１： メチル ４－フルオロ－５－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２－ニトロベンゾエートの合成：
メチル ４－フルオロ－５－ヒドロキシ－２－ニトロベンゾエート（２ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液にＫ２ＣＯ３（２．５６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）及び３－ブロモプロパン－１－オール（１．５５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を室温で添加した。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。その反応が完了した後、反応混合物を室温で冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。その水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、その有機相を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させて粗製生成物が得られた。その粗製物質を溶離液としてヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋なメチル ４－フルオロ－５－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２－ニトロベンゾエート（１．８ｇ、７１％収率）が固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.93 (p, J = 6.3 Hz, 2H). MS-ESI: m/z 273.0 実測値 [M+H]+.
段階２： メチル ５－（３－ブロモプロポキシ）－４－フルオロ－２－ニトロベンゾエート：
メチル ４－フルオロ－５－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２－ニトロベンゾエート（１．８０ｇ、６．５９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＤＣＭ（１８ｍＬ）に溶解させた溶液にＣＢｒ４（１．１０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）及びＰＰｈ３（２．５９ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を室温で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。その反応が完了した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。その水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、粗製生成物が得られた。その粗製物質を溶離液としてヘキサン中の５％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋なメチル ５－（３－ブロモプロポキシ）－４－フルオロ－２－ニトロベンゾエート（１ｇ、４５％収率）が固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (dd, J = 10.8, 3.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.33 (s, J = 5.9 Hz, 2H). MS-ESI: m/z 336.0 実測値 [M+H]+.
段階３： メチル ４－フルオロ－５－（３－（２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）－５－ニトロフェノキシ）プロポキシ）－２－ニトロベンゾエートの合成：
メチル ５－フルオロ－４－ヒドロキシ－２－ニトロベンゾエート（０．３８４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をＡＣＮ（５ｍＬ）に溶解させた溶液にＫ２ＣＯ３（１．２８ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）及びメチル ５－（３－ブロモプロポキシ）－４－フルオロ－２－ニトロベンゾエート（０．５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を室温で添加した。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。その反応が完了した後、反応混合物を室温で冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈した。その水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、粗製生成物が得られた。その粗製物質を溶離液としてヘキサン中の１５％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋なメチル ４－フルオロ－５－（３－（２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）－５－ニトロフェノキシ）プロポキシ）－２－ニトロベンゾエート（０．３５ｇ、５０．０％収率）が固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (dd, J = 10.8, 1.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 - 7.97 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 10.9, 1.3 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 6.2 Hz, 4H), 3.84 (dd, J = 12.6, 1.4 Hz, 6H), 2.32 (s, 2H). MS-ESI: m/z 470.0 実測値 [M+H]+.
段階４： メチル ２－アミノ－５－（３－（５－アミノ－２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェノキシ）プロポキシ）－４－フルオロベンゾエートの合成：
メチル ４－フルオロ－５－（３－（２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）－５－ニトロフェノキシ）プロポキシ）－２－ニトロベンゾエート（０．３５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＭｅＯＨ（７ｍＬ）とＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解させた溶液に５０％湿潤の１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（０．２ｇ）を室温で添加した。その反応混合物を水素ガスで１時間パージした。その反応が完了した後、その反応混合物をＣｅｌｉｔｅベッドで濾過し、ＤＣＭ溶液中の１０％ＭｅＯＨで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、粗製メチル ２－アミノ－５－（３－（５－アミノ－２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェノキシ）プロポキシ）－４－フルオロベンゾエート（０．３０ｇ、９８．２％収率）が得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
MS-ESI: m/z 410.0 実測値 [M+H]+.
段階５： メチル ２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－５－（３－（５－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェノキシ）プロポキシ）－４－フルオロベンゾエートの合成：
中間体Ｂ（０．２０３ｇ、１．０７３ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）をＤＣＥ（３ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＤＩＰＥＡ（０．７５５ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、１２ｅｑ．）及びＴ３Ｐの５０％溶液（酢酸エチル中）（１．２ｇ、３．９０２ｍｍｏｌ、８ｅｑ．）を室温で添加した。これに、メチル ２－アミノ－５－（３－（５－アミノ－２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェノキシ）プロポキシ）－４－フルオロベンゾエート（０．２００ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を室温で添加した。その反応混合物を８０－９０℃で一晩加熱した。その反応が完了した後、その反応混合物を、次いで、直接減圧下で濃縮した。その粗製物質を勾配としてＤＣＭ中の１．５％→２％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋なメチル ２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－５－（３－（５－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェノキシ）プロポキシ）－４－フルオロベンゾエート（０．１５ｇ、４１％収率）が固体として得られた。
MS-ESI: m/z 754.0 実測値 [M+H]+.
段階６： ２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－５－（３－（５－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－４－カルボキシ－２－フルオロフェノキシ）プロポキシ）－４－フルオロ－安息香酸（１０）の合成：
メチル ２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－５－（３－（５－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェノキシ）プロポキシ）－４－フルオロベンゾエート（０．１５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をｃａｎ（７．５ｍＬ）と水（７．５ｍＬ）に溶解させた溶液にＥｔ３Ｎ（０．２５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を室温で添加した。その反応混合物をマイクロ波オーブン内で１２０℃で５時間加熱した。その反応が完了した後、その反応混合物を濃縮することなくｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで直接精製して、化合物１０（０．０５０ｇ、３５％収率）がオフホワイト色の固体として得られた。
MS-ESI: m/z 726.17 実測値 [M+H]+.
段階７： リチウム ２－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－５－（３－（５－（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド）－４－カルボキシラト－２－フルオロフェノキシ）プロポキシ）－４－フルオロベンゾエート（１０－Ｌｉ）の合成：
化合物１０（０．０５０ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水（４ｍＬ）に懸濁させた懸濁液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）を添加し、得られた透明な溶液を濾過して全ての不溶性粒子を除去した。その溶液を凍結乾燥させて、化合物１０－Ｌｉ（０．０４５ｇ）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 2H), 8.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 8.51 ? 8.37 (m, 4H), 8.19 (s, 2H), 7.81 (dd, J = 50.9, 11.2 Hz, 2H), 7.25 (s, 2H), 4.28 (d, J = 21.7 Hz, 4H), 2.36 (s, 2H). MS-ESI: m/z 727.2 実測値 [M+H]+.
化合物２６、２７、３１、３３及び１９１を合成するために、化合物１０を合成するための手順と類似した手順を使用した
実施例１１： 化合物の生物学的活性
ＩＳＲＥ－ルシフェラーゼアッセイ
ＴＨＰ－１ Ｌｕｃｉａ ＩＳＧ細胞を低血清増殖培地（２％ＦＢＳ）に５×１０５細胞／ｍＬの密度で再懸濁させ、被験物質又はビヒクル（ＤＭＳＯ）で処理した。５０μＬの細胞を３８４ウェル白色グライナープレートの各ウェルに播種し、２４時間インキュベートした。ルシフェラーゼレポーターの発現を評価するために、３０μＬのＱｕａｎｔｉ－ｌｕｃ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）検出試薬を各ウェルに添加し、積分時間０．１秒に設定されたＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して発光を読み取った。各細胞型について、被験物質サンプルの発光シグナルをビヒクル処理サンプルに対して正規化し、相対光単位（ＲＬＵ）として報告した
ＷＴ ＳＴＩＮＧ結合アッセイ（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ６４ＢＤＳＴＧＰＥＨ）
Ｔｅｒｂｉｕｍ Ｃｒｙｐｔａｔｅで標識された組換え６ｘＨｉｓタグ付きヒトＳＴＩＮＧタンパク質が、天然リガンドであるｄ２で標識された２’３’ｃＧＡＭＰ（アクセプター）によって結合することを示すために、アッセイ形式を最適化した。２つの色素が近づくと、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳＸプレートリーダー上のフラッシュランプによるドナーの励起により、アクセプターへの蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）がトリガーされ、アクセプターは６６５ｎｍで蛍光を発します。合成小分子ＳＴＩＮＧリガンドがヒトＳＴＩＮＧに結合する能力を評価するために、競合アッセイ形式を適用した。５ｕＬ中の各合成リガンドの１０点滴定を３８４ウェルプレートに移し、続いて、６ｘＨｉｓタグ付きヒトＳＴＩＮＧタンパク質と標識された２’３’ｃＧＡＭＰリガンドを含んでいる２０ｕＬのアッセイバッファーを移し、室温で３時間インキュベートした。ＰＨＥＲＡｓｔａｒから得られた生の値を使用して、報告されたＩＣ５０値（該シグナルは、該合成リガンドの結合に反比例する）をＧｅｎｅｄａｔａのカーブフィッティングにより計算した。％阻害は、各アッセイにおいて対照として使用した非標識２’３’ｃＧＡＭＰの最大結合に対する合成化合物による結合の最大量に基づいて計算した
本開示の選択された代表的な化合物に関するアッセイ結果が表２に示されている。該結果は、以下のように採点した

Claims (40)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2023539526000095
     〔式中、
    環Ｂ及び環Ｃは、Ｈｅｔ、式（ａ）及び式（ｂ）：
    Figure 2023539526000096
     から独立して選択され；
    各環Ａは、１～４のＲＡで置換されていてもよく、そして、
    Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～３個のヘテロ原子を含んでいる５員又は６員の単環式ヘテロアリール；及び、
    Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～６個のヘテロ原子を含んでいる８～１０員の二環式ヘテロアリール
    から独立して選択され；
    Ｈｅｔは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～６個のヘテロ原子を含んでいる８～１０員の二環式ヘテロアリールであり、そして、１～４のＲＡで置換されていてもよく；
    Ｘは、Ｎ、Ｓ、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ１）－又は－Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）－であり；
    Ｗは、－Ｎ＝又は－Ｃ（Ｒ３）＝であり；
    Ｙ１は、－Ｏ－、－ＣＲ４Ｒ５－、－（ＣＨ２）Ｌ１－Ｏ－、－（ＣＨ２）Ｌ１－Ｓ（Ｏ）０－２－（ここで、Ｌ１は、１、２、３、４及び５から選択される整数である）及び－（ＣＨ２）Ｌ１－Ｎ（ＲＬ）－（ここで、ＲＬは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ベンジル（ここで、該ベンジルは、１又は２のメトキシで置換されていてもよい）から選択される）から選択され；
    Ｙ２は、－Ｏ－、－ＣＲ４Ｒ５－、－Ｏ－（ＣＨ２）Ｌ１－、－Ｓ（Ｏ）０－２－（ＣＨ２）Ｌ１－（ここで、Ｌ１は、１、２、３、４及び５から選択される整数である）及び－Ｎ（ＲＬ）－（ＣＨ２）Ｌ１－（ここで、ＲＬは、Ｈ又はＣ１２－Ｃ６－アルキルである）から選択され；
    ｍは、０、１、２、３、４、５及び６から選択される整数であり；
    ｎは、０、１及び２から選択される整数であり；
    ｘ及びｙは、０及び１から独立して選択される整数であり、ここで、Ｙ１とＹ２は、ｍが０であり並びにｘ及びｙがそれぞれ１である場合、同時に－Ｏ－であることはなく；
    各Ｒ１及びＲ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシル、シアノ、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル及び３～１０員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクロアルキルの１－４個のメンバーは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される）からなる群から独立して選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル又はヘテロシクリルは、１～４のＲＡで置換されていてもよく；
    Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルケニル、３～１０員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクロアルキルの１－４個のメンバーは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される）及び５～１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１－４個のメンバーは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される）からなる群から選択され、ここで、任意のアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、１～４のＲＡで置換されていてもよく；
    Ｒは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル（ここで、該アルキルは、－（（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６－アルキル）、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＮＨ２、－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ又は３～１０員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクロアルキルの１－４個のメンバーは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される）で置換されていてもよい）及び－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）からなる群から選択され；
    各Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ３－Ｃ７－シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、
    同じ炭素原子に結合している任意の２つのＲ４とＲ５は、それらが結合しているその炭素原子と一緒に、１～３のＲＡで置換されていてもよいＣ３－Ｃ５－シクロアルキルを表すことができ、又は、それらは、Ｃ２－Ｃ６－アルケニルを表すことができ；及び、
    同じ炭素原子に結合していない任意の２つのＲ４とＲ５は、それらが結合しているそのそれぞれの炭素原子と一緒に、１～３のＲＡで置換されていてもよいＣ３－Ｃ７－シクロアルキルを表すことができ；
    各ＲＡは、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）０－２－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）、－Ｓ（Ｏ）０－２－（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ 又は Ｃ１－Ｃ６－アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３－Ｃ１４－シクロアルキル）、－Ｃ３－Ｃ１４－シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）（Ｃ３－Ｃ１４－シクロアルキル）、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、３～１４員のヘテロシクロアルキル及び－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－（３～１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、ヘテロシクロアルキルの１－４個のメンバーは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される）並びに５～１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１－４個のメンバーは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される）（ここで、該ヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６－アルキルで置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される〕
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｙ１及びＹ２は、－Ｏ－及び－ＣＲ４Ｒ５－から独立して選択され；
    各Ｒ１及びＲ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシル、シアノ及びＣ１－Ｃ６－ハロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシルは、１～４のＲＡで置換されていてもよく；
    Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルケニル及び３～１０員のヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、任意のアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルは、１～４のＲＡで置換されていてもよく；
    Ｒは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル（ここで、該アルキルは、－（（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６－アルキル）又は３～１０員のヘテロシクリルで置換されていてもよい）及び－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）からなる群から選択され；
    各Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ３－Ｃ７－シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、
    同じ炭素原子に結合している任意の２つのＲ４とＲ５は、それらが結合しているその炭素原子と一緒に、１～３のＲＡで置換されていてもよいＣ３－Ｃ５－シクロアルキルを表すことができ；及び、
    同じ炭素原子に結合していない任意の２つのＲ４とＲ５は、それらが結合しているそのそれぞれの炭素原子と一緒に、１～３のＲＡで置換されていてもよいＣ３－Ｃ７－シクロアルキルを表すことができ；
    及び、
    各ＲＡは、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）０－２－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）、－Ｓ（Ｏ）０－２－（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３－Ｃ１４－シクロアルキル）、－Ｃ３－Ｃ１４－シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）（Ｃ３－Ｃ１４－シクロアルキル）、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、３～１４員のヘテロシクロアルキル及び－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－（３～１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、ヘテロシクロアルキルの１－４個のメンバーは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される）並びに５～１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１－４個のメンバーは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される）からなる群から独立して選択される；
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 環Ｂが環Ｃと同一である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 環Ｂが環Ｃと異なっている、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 環Ｂと環Ｃが、それぞれ、式（ａ）で表される、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 環Ｂが式（ａ）で表され、ここで、環Ａは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～３個のヘテロ原子を含んでいる５員又は６員の単環式ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、１～４のＲＡで置換されていてもよい）であり；及び、
    環Ｃが式（ａ）で表され、ここで、環Ａは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～６個のヘテロ原子を含んでいる８～１０員の二環式ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、１～４のＲＡで置換されていてもよい）である。
    請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. 前記単環式ヘテロアリールが、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールである、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. 単環式ヘテロアリールが、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びピリミジニルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールである、請求項６又は７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. 前記単環式ヘテロアリールが、５～１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１－４個のメンバーは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される）であるＲＡで置換されている、請求項６～８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. 前記５～１０員のヘテロアリールが、テトラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルから選択される、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. 前記８～１０員の二環式ヘテロアリールが、インドリジニル、ベンゾチエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジニル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ｂ］ピリダジニル、二環式［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリミジニル及びイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニルからなる群から選択される二環式ヘテロアリールである、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
  12. 環Ｂと環Ｃが同一であり、そして、式（ａ）で表され、ここで、環Ａは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～３個のヘテロ原子を含んでいる５員又は６員の単環式ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、１～４のＲＡで置換されていてもよい）である、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. 前記単環式ヘテロアリールが、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びフラニルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールである、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. 環Ｂと環Ｃが同一であり、そして、式（ａ）で表され、ここで、環Ａは、８～１０員の二環式ヘテロアリールである、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. 環Ｂが１～４のＲＡで置換されていてもよいＨｅｔであり、及び、環Ｃが式（ａ）で表される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｈｅｔが、インドリジニル、ベンゾチエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジニル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ｂ］ピリダジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリミジニル及びイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニルからなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｈｅｔが、ハロ、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）ＣＯＯＨからなる群から選択される１～４のＲＡで置換されていてもよいベンゾチエニルである、請求項１５又は１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ｘが、－Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）－であり、及び、Ｗが、－Ｃ（Ｒ３）＝である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. 各Ｒ３が、Ｈ、ハロ及びＣ１－Ｃ６－アルコキシルからなる群から独立して選択される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ２が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、及び、Ｒが、Ｈ又はＣ１－Ｃ６－アルキルである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. Ｙ１及びＹ２が、それぞれ、－Ｏ－であり、並びに、ｘ及びｙが、それぞれ、１である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  22. ｍが４である、請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. Ｙ１及びＹ２が、それぞれ、－ＣＲ４Ｒ５－であり、並びに、ｘ及びｙが、それぞれ、１である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  24. ｍが１である、請求項２３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  25. 各Ｒ１が、Ｈ及びハロから独立して選択される、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  26. 環Ｂは、式（ａ）で表され、ここで、環Ａは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～３個のヘテロ原子を含んでいる６員単環式ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、５～１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１－４個のメンバーは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される）で置換されている）であり；
    環Ｃは、式（ａ）で表され、ここで、環Ａは、８～１０員の二環式ヘテロアリールであり；
    Ｘは、－Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）－であり、及び、Ｗは、－Ｃ（Ｒ３）＝であり、ここで、各Ｒ３は、Ｈ、ハロ及びＣ１－Ｃ６－アルコキシルから独立して選択され；
    Ｒ１は、Ｈであり；
    Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、及び、Ｒは、Ｈ又はＣ１－Ｃ６－アルキルであり；
    各Ｒ４及びＲ５は、Ｈであり；
    ｘ及びｙは、それぞれ、１であり；及び、
    Ｙ１及びＹ２は、それぞれ、－Ｏ－であり、及び、ｍは４であり、又は、Ｙ１及びＹ２は、それぞれ、－ＣＨ２－であり、及び、ｍは１である；
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  27. 環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、式（ａ）で表され、ここで、各環Ａは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～３個のヘテロ原子を含んでいる６員単環式ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、５～１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１－４個のメンバーは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される）である１つのＲＡで置換されている）であり；
    Ｘは、－Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）－であり、及び、Ｗは、－Ｃ（Ｒ３）＝であり、ここで、各Ｒ３は、Ｈ及びハロから独立して選択され；
    Ｒ１は、Ｈであり；
    Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、及び、Ｒは、Ｈであり；
    ｘ及びｙは、それぞれ、１であり；
    ｍは、０又は１であり；
    Ｙ１は、－ＣＲ４Ｒ５－又は－（ＣＨ２）Ｌ１－Ｎ（ＲＬ）－であり；及び、
    Ｙ２は、－Ｏ－又は－ＣＲ４Ｒ５－である；
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  28. 各環Ａが、ピリダジニルであり、及び、各ＲＡが、イミダゾリルである、請求項２７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  29. 前記化合物が、下記表：
    Figure 2023539526000097
    Figure 2023539526000098
    Figure 2023539526000099
    Figure 2023539526000100
    Figure 2023539526000101
    Figure 2023539526000102
    Figure 2023539526000103
    Figure 2023539526000104
    Figure 2023539526000105
    Figure 2023539526000106
    Figure 2023539526000107
    Figure 2023539526000108
    Figure 2023539526000109
    Figure 2023539526000110
    Figure 2023539526000111
    Figure 2023539526000112
    Figure 2023539526000113
    Figure 2023539526000114
    Figure 2023539526000115
    Figure 2023539526000116
    Figure 2023539526000117
    Figure 2023539526000118
    Figure 2023539526000119
    Figure 2023539526000120
    Figure 2023539526000121
    Figure 2023539526000122
    Figure 2023539526000123
    Figure 2023539526000124
    Figure 2023539526000125
    Figure 2023539526000126
    Figure 2023539526000127
    Figure 2023539526000128
    Figure 2023539526000129
    Figure 2023539526000130
    Figure 2023539526000131
    Figure 2023539526000132
    Figure 2023539526000133
    Figure 2023539526000134
    Figure 2023539526000135
    Figure 2023539526000136
    Figure 2023539526000137
    Figure 2023539526000138
    Figure 2023539526000139
    Figure 2023539526000140
    Figure 2023539526000141
    Figure 2023539526000142
    Figure 2023539526000143
    Figure 2023539526000144
    Figure 2023539526000145
    Figure 2023539526000146
    Figure 2023539526000147
    Figure 2023539526000148
    Figure 2023539526000149
    Figure 2023539526000150
    Figure 2023539526000151
    Figure 2023539526000152
    から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  30. 医薬組成物であって、請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含んでいる、前記医薬組成物。
  31. ヒト患者におけるインターフェロン遺伝子の発現を刺激する方法であって、有効用量の請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む、前記方法。
  32. 患者における腫瘍を治療する方法であって、有効用量の請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む、前記方法。
  33. 前記投与が、経口投与若しくは腫瘍内投与又はその両方を含む、請求項３１又は３２に記載の方法。
  34. 投与が、前記化合物を、抗体－薬物複合体として、又は、リポソーム製剤に含ませて、前記患者に投与することを含む、請求項３１又は３２に記載の方法。
  35. 有効量の免疫チェックポイント標的薬物を投与することをさらに含む、請求項３１又は３２に記載の方法。
  36. 前記免疫チェックポイント標的薬物が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体又は抗４－１ＢＢ抗体を含んでいる、請求項３５に記載の方法。
  37. 電離放射線又は抗癌剤を投与することをさらに含む、請求項３１又は３２に記載の方法。
  38. ヒト患者におけるインターフェロン遺伝子の発現を刺激する方法において使用するための、請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  39. 患者における腫瘍を治療する方法において使用するための、請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  40. 前記化合物が、経口投与若しくは腫瘍内投与又はその両方によって前記患者に投与される、請求項３８又は３９に記載の使用するための化合物。
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