KR20240000557A - 피부 홍반 루푸스의 치료 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 피부 홍반 루푸스(CLE)의 치료를 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 개시내용은 I형 IFN 수용체 저해제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
Description
피부 홍반 루푸스(cutaneous lupus erythematosus: CLE)는 그 자체로 생기거나, 또는 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus: SLE)의 광범위한 진단의 부분으로서 생길 수 있는 희귀한, 만성, 염증성, 자가면역, 1형 인터페론(IFN)-유도, 피부 질환이다. 가장 통상적으로 사용되는 치료는 국소 코르티코스테로이드이지만, 시간이 지남에 따라 치료 순응도가 떨어지고 계속 사용하면 부작용이 발생된다1.
CLE는 피부 관련 SLE보다 훨씬 더 많다. CLE는 SLE의 범주의 일부이거나 또는 전신 특징이 없는 단독 독립체일 수 있다. SLE의 일부일 때, CLE는 임의의 다른 전신 악화 없이 발적을 겪을 수 있거나 또는 다기관 발적의 일부일 수 있다2.
벨리무맙은 가용성 인간 B 림프구 자극인자(B lymphocyte stimulator: BLyS)가 이의 B 세포 수용체의 결합을 차단함으로써 B 림프구 생존을 감소시키는 단클론성 항체이다. 벨리무맙은 SLE의 치료용으로 FDA 및 EMA에 의해 승인되었지만 CLE 치료용으로는 승인되어 있지 않다. 사실, 50년에 걸쳐 CLE용으로 승인받은 의약은 없었는데, 이는 또한 발적 및 장기간 피부 손상의 위험을 감소시키면서 전체 질환 활성을 감소시키는 질환-특이적 메커니즘을 이용하는 신규한 치료에 대한 실질적인 충족되지 않은 의학적 요구를 강조한다.
아니프롤루맙(anifrolumab)은 I형 IFN 수용체 서브유닛 1을 표적화하는 인간, 단클론성 항체이다3. 2종의 3상 무작위화 대조군 시험(TULIP-1 및 TULIP-2)은 아니프롤루맙이 임상 종점에 걸쳐 치료적 유익을 제공할 수 있으며, 중등증 내지 중증의 SLE를 갖는 환자에 의해 잘 용인된다는 것을 입증하였다. CLE를 갖는 환자에서 I형 IFN 수용체 저해제의 안전성 및 효능은 이전에 제시된 적이 없었다.
본 발명은 상기 언급된 문제들 중 하나 이상을 해결한다.
본 발명은 피부 홍반 루푸스(CLE)의 개선된 치료에 관한 것이다. 본 발명은 특히 CLE의 치료를 필요로 하는 대상체의 CLE 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 I형 IFN 수용체(IFNAR1) 저해제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 방법은 대상체의 CLE 질환 활성을 감소시킨다. 본 발명은 특히 IFNAR1 저해제(아니프롤루맙)가 중등증 내지 중증 CLE를 갖는(즉, 10 이상의 CLASI 점수) 환자의 발진을 4주 이내에 치료한다는 것을 입증하는 2개의 III상, 다기관, 다국적, 무작위화, 이중맹검, 위약-대조된 임상 시험(NCT02446899 및 NCT02962960)으로부터, 본 명세서에 최초로 제시된 데이터에 근거한다.
본 발명은 추가로 환자의 CLE를 특히 피하 투여를 통해 치료하는 방법에서 사용하기에 적합한 단일 용량의 아니프롤루맙에 관한 것이다.
도 1: IFN 점수 분포
도 2: MUSE 추적검사
도 2a: 환자는 12주 추적검사 기간을 완료할 필요가 있으며, 최종 연구 용량 후 4주(±7일)마다 방문을 수행하였다. 도 2b: IFNGS 중화 - MUSE 시험의 시작으로부터 추적검사의 종료(60주)까지 21-유전자 I형 IFNGS의 중화비의 변화. 제52주부터 제60주까지, IFNGS 발현은 1000 ㎎ 그룹에 비해 아니프롤루맙 300 ㎎ 그룹에서 더 빠르게 증가하였다.
도 3 : MUSE 시험에서의 효능
도 3a: MUSE 시험 효능 종점(제52주)에 그리고 추적검사의 종료(제60주) 시 질환 활성 측정. 제52주로부터 추적검사 기간(제60주)의 종료까지, 평균 전반적 SLEDAI-2K 점수는 아니프롤루맙 300 ㎎ 및 1000 ㎎을 중단한 환자에서는 증가되었지만, 위약 그룹에 대해서는 증가되지 않았다. 위약에 비해 아니프롤루맙 300 ㎎을 중단한 환자에서 평균 전반적 BILAG-2004 점수에서 유사한 경향이 관찰되었다. 평균 CLASI 점수는 아니프롤루맙 300 ㎎, 1000 ㎎ 및 위약 그룹에 걸쳐 제52주에서 제60주까지 약간 증가되었다. MDGA 점수를 사용하여 측정한 질환 활성은 아니프롤루맙 300 ㎎ 및 1000 ㎎ 그룹 모두에서 제52주와 제60주 사이에 증가하였고; 위약 그룹에서는 변화가 없었다. 능동 관절 수는 아니프롤루맙 300 ㎎, 아니프롤루맙 1000 ㎎ 및 위약 그룹에 걸쳐 제52주에서 제60주까지 약간 증가되었다. 도 3b: MUSE 시험 효능 종점(제52주)에서 추적검사 종료 시(제60주)까지의 발적 수. 아니프롤루맙 300 또는 1000 ㎎의 치료를 중단하는 더 많은 환자는 위약에 비해 제52주에서 제60주까지 1 이상의 BILAG 발적을 가졌다.
도 4: 점막피부 기관 도메인의 효능
MUSE 시험 효능 종점(제52주)에서 추적검사 종료(제60주) 시까지의 점막피부에서 BILAG-2004 점수 A/B 및 C/D/E를 갖는 환자 백분율의 변화. 점막피부(좌)는 아니프롤루맙을 중단하는 환자에서의 악화와 연관된 가장 흔한 기관계였고, 환자 백분율의 이동은 BILAG C/D/E 점수 내지 BILAG A/B 점수이다. 악화는 아니프롤루맙을 중단한 환자의 점막피부 도메인에서 가장 빈번하였고, 환자 백분율의 이동은 BILAG-2004 C/D/E 내지 A/B 점수였다
도 5: 기준선 환자 인구 통계, 질환 특징 및 루푸스 의약
아니프롤루맙 및 위약 아암에서, 대다수의 환자는 1 이상의 BILAG A 기관 도메인 점수 또는 A 항목 없음 및 2 이상의 B 항목을 가졌다.
도 6: 기준선 기관 도메인 점수
기준선(도 6a) BILAG-2004 및 (도 6b) SLEDAI-2K 기관 침범 및 (도 6c) BILAG-2004 기관 도메인 점수. Pb = 위약; ANI = 아니프롤루맙. 기준선에서 가장 통상적으로 영향받은 기관 도메인은 점막피부, 근골격계 및 면역계였다. 중추 신경계(CNS)/신경정신 및 신장 관련성은 중증의 활성 루푸스 신장염 또는 중증의 활성 CNS 징후를 갖는 환자를 제외하기 때문에 BILAG-2004와 SLEDAI-2K 둘 다에 대해 기준선에서 상대적으로 흔하지 않았다. BILAG-2004 및 SLEDAI-2K에 의해 평가된 기준선 기관 도메인 관련성은 치료군 간에 유사했다.
도 7: TULIP-1 및 TULIP-2에서 기관 도메인에 의한 제52주에서의 BILAG-2004 반응자
제52주에, 위약에 비해 아니프롤루맙으로 치료한 보다 다수의 환자는 BILAG-2004 점막피부 및 근골격계 도메인 점수의 개선을 가졌다. 대다수의 덜 빈번하게 영향받은 도메인에서 개선이 또한 관찰되었다.
도 8: TULIP-1 및 TULIP-2에서 10 ㎎ 이상의 기준선 OCS 투약량을 갖는 환자에서 유지된 OCS 투약량 감소에 의한 제52주의 발적.
BILAG, 영국 루푸스 평가 그룹; OCS, 경구 코르티코스테로이드; SLEDAI, SLE 질환 활성 지표. 유지된 OCS 용량 감소는 제40주까지 달성되고 제52주까지 유지되는 7.5 ㎎/일 이상의 OCS 용량으로 정의되었다. OCS는 "프레드니손 또는 등가물"로서 기재된다. 필요할 때 투여되는 OCS는 1일 용량의 계산에서 고려되지 않는다. 발적은 사전 방문에 비한 1 이상의 새로운 BILAG-2004 A 또는 2 이상의 새로운 BILAG-2004 B 도메인 점수로서 정의된다. TULIP-1 및 TULIP-2에서의 무작위화는 OCS 투약량(10 미만 대 10 ㎎/일 이상), SLEDAI-2K 점수(10 미만 대 10 이상), 및 I형 인터페론 유전자 서명(높음 대 낮음)에 의해 계층화되었다.
도 9: 발진에서의 아니프롤루맙의 효능
도 9a: SLEDAI-2K-정의된 해소(resolution)를 갖는 환자. 전체적으로, 위약에 비해 더 많은 아니프롤루맙-치료 환자가 발진의 SLEDAI-2K-정의된 완전 해소를 달성하였다. 도 9b: 발진에서 BIILAG-정의된 개선을 갖는 환자. 1 등급 이상의 개선이 필요한 더 민감한 척도인 BILAG는 발진의 경우 위약보다 더 아니프롤루맙의 이점을 나타냈고(차이 15.5%, 명목 P<0.001); 결과는 IFNGS 시험-높음 서브세트에서 비슷하였다. 도 9c: 기준선에서 제52주까지 mCLASI 점수의 50% 이상의 개선을 갖는 환자(기준선에서 0 초과의 mCLASI). 0 초과의 기준선 mCLASI 활성 점수를 갖는 환자에서 mCLASI에 의해 정의되는 기준선에서 제52주까지의 50% 이상의 개선은 위약에 비해 아니프롤루맙에 의해 더 빈번하였다. TULIP-1 및 TULIP-2 시험으로부터 풀링된(pooled) 데이터. 해소는 다음과 같이 정의된다: SLEDAI-2K 발진 성분 = 0(SLEDAI-2K 발진 성분을 갖는 환자 = 기준선에서 2); SLEDAI-2K 관절염 성분 = 0(SLEDAI-2k 관절염 성분을 갖는 환자 = 기준선에서 4); 개선은 다음과 같이 정의된다: BILAG 발진, 점막피부 기준선 점수 A에서 B, C 또는 D로의 변화, 또는 기준선 점수 B에서 C 또는 D로의 변화. mCLASI는 피부 홍반, 척도/비대, 및 두피의 염증을 설명하는 CLASI의 활성 부분으로서 정의된다. BILAG, 영국 루푸스 평가 그룹; IFNGS, 인터페론 유전자 서명; mCLASI, 개정된 피부 홍반성 루푸스 질환 영역 및 중증도 지표(Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index); SLEDAI-2K, 전신성 홍반성 루푸스 질환 활성 지표 2000.
도 10: BILAG-2004 및 SLEDAI-2K를 이용하여 평가된 기준선 기관 도메인 개선
BILAG-2004(도 10a) 및 SLEDAI-2K(도 10b)를 이용하여 평가한 기준선 기관 도메인 관련성은 처리군 간에 유사했다. BILAG-2004, 영국 루푸스 평가 그룹(영국 루푸스 평가 그룹)-2004; SLEDAI-2K, 전신성 홍반성 루푸스 질환 활성 지표 2000. BILAG-2004 점수 범위는 수준 A(중증/활성 질환)에서 E(현재 또는 이전 질환 없음)까지이다. BILAG-2004 기관 도메인 관련성은 A 또는 B 점수로 정의되었다. SLEDAI-2K 기관 도메인 관련성은 임의의 SLEDAI-2K 기관계 점수로 정의되었다. a발열 제외.
도 11: BILAG 기관 도메인 점수
BILAG 기관 도메인 점수는 처리군에 걸쳐 균형이 있었다. BILAG-2004 점수 범위는 수준 A(중증/활성 질환)에서 E(현재 또는 이전 질환 없음)까지이다. BILAG-2004 기관 도메인 관련성은 A 또는 B 점수로 정의되었다. SLEDAI-2K 기관 도메인 관련성은 임의의 SLEDAI-2K 기관계 점수로 정의되었다.
도 12: 시간에 따른 개개 환자 BILAG-2004 점막피부 기관 도메인 점수의 히트맵
기준선 점수(A 또는 B) 및 제52주 점수에 의해 분류되는 기준선에서의 BILAG-2004 점막피부 기관 도메인 관련성을 갖는 환자. 각각의 행은 개개 환자를 나타내고, 각각의 열은 제0주(기준선) 내지 제52주에 4주마다 BILAG-2004 기관 도메인 점수를 나타낸다. 색은 진한 회색(A, 중증의/활성 질환)에서 연한 회색(D, 현재 질환 없음)까지 환자 BILAG-2004 점수를 나타낸다.
도 13: 점수 이동 수에 따른 제52주에서의 BILAG-2004 반응자
1-점수 이동은 기준선의 A 점수에서 제52주의 B 점수 또는 기준선의 B 점수에서 제52주의 C 점수로 이동하며; 2-점수 이동은 A에서 C 또는 B에서 D이며; 3-점수 이동은 A에서 D이다. BILAG-2004 기관 도메인 점수의 개선은 기준선에서 A 또는 B 점수를 갖는 환자 중에서 A 또는 B 점수에서 B, C 또는 D 점수로 단계적으로 감소하는 것으로 정의되었다. BILAG 반응자는 제52주에 기준선으로부터 개선을 갖는 환자이다. **P<0.01; ***P<0.001(아니프롤루맙 대 위약에 대한 BILAG-2004 반응자 비율의 비교를 위한 코크란-멘텔-헨젤(Cochran-Mantel-Haenszel) 접근에 기반함).
도 14: 시간에 따른 BILAG-2004 점막피부 기관 도메인 반응자
제4주 및 제32주에 점막피부 BILAG-2004 도메인에 대해 아니프롤루맙을 선호하는 개선이 관찰되었다. BILAG-2004, 영국 루푸스 평가 그룹(British Isles Lupus Assessment Group)-2004. BILAG-2004 기관 도메인 반응자는 제52주에서의 기준선 A 또는 B 점수의 감소로 정의된다. 점은 추정치이다. 추정치는 층화된 코크란-멘텔-헨젤 접근법을 사용하여 계산되며, 층화 인자는 방법 부문에 나열된 바와 같다. *P<0.05; **P<0.01; ***P<0.001(아니프롤루맙 대 위약 비교를 위한 코크란-멘텔-헨젤 접근법 기반).
도 15: 시간에 따른 SLEDAI-2K 점막피부 기관 도메인 반응자
SLEDAI-2K 기관 도메인 반응자는 기준선 SLEDAI-2K 점막피부 기관 도메인 점수의 감소로 정의된다. 추정치는 층화된 코크란-멘텔-헨젤 접근법을 사용하여 계산되며, 층화 인자는 방법 부문에 나열된 바와 같다. *P<0.05; **P<0.01; ***P<0.001(아니프롤루맙 대 위약 비교를 위한 코크란-멘텔-헨젤 접근법 기반).
도 16. SLEDAI-2K-정의된 완전 해소에 대한 반응률
(도 16a), 발진의 BILAG-2004-정의된 개선(도 16a), 및 제52주에 0 (C) 초과의 mCLASI를 갖는 환자 중 기준선에서 50% 이상의 mCLASI 개선. BILAG-2004, 영국 루푸스 평가-2004; IFNGS, 인터페론 유전자 서명; mCLASI, 개정된 피부 홍반성 루푸스 질환 영역 및 중증도 지표; SLEDAI-2K, 전신성 홍반성 루푸스 질환 활성 지표 2000. TULIP-1 및 TULIP-2 시험으로부터 풀링된 데이터. 해소는 기준선에서 2의 SLEDAI-2K 발진 성분 점수를 갖는 환자에서의 0의 SLEDAI-2K 발진 성분 점수로 정의되고; 개선은 BILAG 발진, 점막피부 기준선 점수 A가 B, C 또는 D로 변하거나, 또는 기준선 점수 B가 C 또는 D로 변한다는 것으로 정의된다. mCLASI는 피부 홍반, 척도/비대, 및 두피의 염증을 설명하는 CLASI의 활성 부분으로서 정의된다.
도 17: 발진의 SLEDAI-2K-정의된 해소에 대한 반응률
기준선에서 제52주까지 모두(도 17a), IFNGS-높음(도 17a) 및 IFNGS-낮음 (도 17a) 환자에서 발진의 SLEDAI-2K-정의된 해소에 대한 반응률. IFNGS, 인터페론 유전자 서명; SLEDAI-2K, 전신 홍반 루푸스 질환 활성 지표 2000. TULIP-1 및 TULIP-2 시험으로부터 풀링된 데이터. 해소는 기준선에서 2의 SLEDAI-2K 발진 성분 점수를 갖는 환자에서 0의 SLEDAI-2K 발진 성분 점수로서 정의된다.
도 18: 발진의 BILAG-2004-정의된 개선에 대한 반응률
기준선에서 제52주까지 모두(도 18a), IFNGS-높음(도 18a) 및 IFNGS-낮음(도 18a) 환자에서 발진의 BILAG-2004-정의된 개선에 대한 반응률. BILAG-2004, 영국 루푸스 평가 그룹-2004; IFNGS, 인터페론 유전자 서명. TULIP-1 및 TULIP-2 시험으로부터 풀링된 데이터. 개선은 BILAG 발진, 점막피부 기준선 점수 A에서 B, C 또는 D로의 변화, 또는 기준선 점수 B에서 C 또는 D로의 변화로 정의된다.
도 19: 기준선에서 주차까지 50% 이상의 mCLASI 개선을 위한 반응률
기준선에서 0 초과의 mCLASI를 갖는 모두(도 19a), IFNGS-높음(도 19b) 및 IFNGS-낮음(도 19c) 환자에서 기준선에서 52주까지의 50% 이상의 mCLASI 개선에 대한 반응률
도 20: 시간에 따라 기준선 CLASI-A로부터 50% 이상의 감소 및 시간에 따라 기준선 부종 관절 수 및 압통 관절 수를 달성한 환자의 백분율
CLASI 반응은 기준선 CLASI-A가 10 이상인 환자에 대해 기준선으로부터 CLASI-A의 50% 이상의 감소로 정의된다. 점은 추정치이다. 추정치는 층화된 코크란-멘텔-헨젤 접근법을 사용하여 계산되며, 층화 인자는 방법 부문에 나열된 바와 같다. *P<0.05; **P<0.01; ***P<0.001(아니프롤루맙 대 위약 비교를 위한 코크란-멘텔-헨젤 접근법 기반).
도 21: 평균 아니프롤루맙 혈청 농도-시간 프로파일
도 21a: SSc에서의 연구 MI-CP180 - 단일 IV 용량 후 평균 아니프롤루맙 혈청 농도-시간 프로파일. 데이터는 +/- SD를 나타낸다. LLOQ 미만의 평균 데이터는 플롯팅하지 않는다. IV, 정맥내; LLOQ, 정량하한; MEDI 546, 아니프롤루맙; n, 하위그룹 내 환자의 수; SSc, 전신경화증. 도 21b: 건강한 지원자에서의 연구 06 - 단일 SC 및 IV 용량 후 평균 아니프롤루맙 혈청 농도-시간 프로파일. 실제 수집 시간이 명목 수집 시간으로부터 10% 초과만큼 벗어난 샘플을 평균으로부터 제외하였다. IV, 정맥내; N, 대상체의 수; SC, 피하.
도 22: 연구 1013(MUSE), 연구 설계 및 효능 결과(20)
도 22a: SLE 환자에서 SC 아니프롤루맙의 II상에 대한 연구 설계. 연구 08(NCT02962960)은 2회의 아니프롤루맙 용량 효과를 격주로 평가하였다. 도 22b: 시간에 따른 아니프롤루맙의 평균 혈청 농도. 도 22c: I형 IFN 유전자 서명의 아니프롤루맙 중화
도 23: 컴퓨터 계산된 중앙값 AUC 비(SC/IV)
도 23a: 다양한 SC 용량에 대해 0 내지 52주의 컴퓨터 계산된 중앙값 AUC 비(SC/IV). 컴퓨터 계산된 중앙값 AUC 비(SC/IV)는 0 내지 52주에 연구 06으로부터 추정된 생체이용률에 기반하며, 여기서, 피하 용량은 75 ㎎(+ 기호), 90 ㎎(흰색 정사각형), 105 ㎎(원), 120 ㎎(삼각형) 또는 135 ㎎(검정 정사각형) 중 하나이다. 본 명세서의 피하 용량은 7일마다 1회(QW) 투여되고; IV 용량은 300 ㎎의 용량으로 4주마다 1회(Q4W) 투여된다. AUC에 기반하여, 90과 105 ㎎ SC QW는 둘 다 300 ㎎ IV와 유사한 것으로 나타난다. 도 23b: 90 ㎎ 및 105 ㎎ SC QW에 대한 컴퓨터 계산된 중앙값 AUC 비(SC/IV). 컴퓨터 계산된 중앙값 AUC 비(SC/IV)는 0 내지 52주에 연구 06으로부터 계산된 생체이용률보다 대략 7% 더 낮은 추정된 생체이용률에 기반하며, 여기서 피하 용량은 90 ㎎ SC QW 또는 105 ㎎ SC이다.
도 24: 상이한 용량으로 시간에 따른 아니프롤루맙 농도
도 24a: (i) 7일마다 1회 피하로 105 ㎎의 아니프롤루맙(직선); (ii) 4주마다 1회 정맥내로 300 ㎎ 아니프롤루맙(하단 점선); (ii) 4주마다 1회 정맥내로 1000 ㎎ 아니프롤루맙(상단 점선) 중 하나를 투여한 환자에서 혈장 아니프롤루맙의 최저 농도(trough concentration)를 나타내는 (컴퓨터 계산된) 플롯. 음영 면적은 300 ㎎ IV Q4W 용량의 5번째 백분위수와 95번째 백분위수 사이의 면적을 나타낸다. 도 24b: IFNGS 높음 SLE 대상체에서의 아니프롤루맙 최저 농도. 다음과 같은 투여 후 IFNGS 높음 환자 혈장 중의 아니프롤루맙의 컴퓨터 계산된 최저 농도: (i) 300 ㎎ IV Q4W; (ii) 90 ㎎ SC QW; (iii) 105 ㎎ SC QW; (iv) 135 ㎎ SC QW; (v) 1000 ㎎ IV Q4W. SC = 피하. 최저치에 기반하여, 90과 105 ㎎ SC QW 둘 다 300 ㎎ IV보다 더 높은 PD 억제를 갖는 것으로 예상되었다.
도 25: IFNGS 높음 환자의 TULIP 1 및 TULIP 2에서 관찰된 양의 노출-BICLA 관계
도 25a: 위약, 150 ㎎ 및 300 ㎎ 아니프롤루맙의 경우 TULIP I. 도 25b: 위약 및 300 ㎎의 경우 TULIP II.
도 26: BICLA 용량 반응
도 26a: 예측 평균(회색 선) 및 95% 신뢰구간(CI)(파선 영역)을 나타내는, 52주에 걸친 (IFNGS 높음 환자에서의) BICLA 반응 기준 대 아니프롤루맙 Cave를 충족시키는 확률에 대한 용량 반응 곡선. 환자를 용량에 따라 그룹화한다(150 ㎎, n =62; 300 ㎎, n=242; 및 1000 ㎎). 도 26b: 상이한 SC 용량에 대한 예측된 PK 및 효능. 105 ㎎에서 시작해서 최대 150 ㎎까지 매주의 피하 용량에 대해 (FNGS 높음 환자에서) BICLA를 충족시키는 확률. 데이터를 생성하기 위한 추정은 용량 지연/중단을 포함하지 않는다.
도 27 : 복부에서의 주사와 비교되는 대퇴부에서의 주사 후 C trough
도 27a: 150 ㎎ SC Q2W. 도 27b: 300 ㎎ SC Q2W
도 28: 81 내지 87% 생체이용률 및 예비 PK 모델링에 기반한 노출 예측
PK 예비 모델링 및 생체이용률 추정에 기반하여 90 내지 150 ㎎의 SC QW 대 300 ㎎ Q4W에 대해 예측한 아니프롤루맙 Cave 중앙값 비.
도 29: 상이한 SC 및 IV 용량에 대해 IFNGS 높음 환자에서 52주에 걸친 아니프롤루맙 C ave
도 29a: 105 ㎎ SC QW. 도 29b: 120 ㎎ SC QW. 도 29c: 1000 ㎎ IV Q4W와의 중복.
도 30: SC QW 대 300 ㎎ IV Q4W의 C ave 중앙값 비
도 30a: 81% 생체이용률이 추정됨. 도 30b: 70% 생체이용률이 추정됨.
도 31: 대상포진 발생률에 비한 평균 아니프롤루맙 농도
위약, 300 ㎎ IV 아니프롤루맙 또는 1000 ㎎ IV 아니프롤루맙을 투여 받는 연구 1013에서 환자의 대상포진 발생률(%).
도 32. 전달 장치
아니프롤루맙은 사전 충전형 주사기(도 32a) 또는 자동주사기(AI)(도 32b)와 같은 주사 장치[1][9]에 의해 투여된다.
도 33. 자동주사기
분해도(도 33a), 조립도(도 33b) 및 원료의약품 충전도(도 33c)에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 투여하기 위한 자동주사기.
도 34. 부속품이 있는 사전 충전형 주사기
아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체용의 부속품이 있는 사전 충전형 주사기(accessorized pre-filed syringe: APFS). 기본 튜브는 조립된 형태(도 34a)와 분해도(도 34b)로 표시된다. 추가 구성요소가 있는 APFS는 조립된 형태(도 34c)와 분해도(도 34d)로 표시된다.
도 35. 전달 장치용 포장
도 2: MUSE 추적검사
도 2a: 환자는 12주 추적검사 기간을 완료할 필요가 있으며, 최종 연구 용량 후 4주(±7일)마다 방문을 수행하였다. 도 2b: IFNGS 중화 - MUSE 시험의 시작으로부터 추적검사의 종료(60주)까지 21-유전자 I형 IFNGS의 중화비의 변화. 제52주부터 제60주까지, IFNGS 발현은 1000 ㎎ 그룹에 비해 아니프롤루맙 300 ㎎ 그룹에서 더 빠르게 증가하였다.
도 3 : MUSE 시험에서의 효능
도 3a: MUSE 시험 효능 종점(제52주)에 그리고 추적검사의 종료(제60주) 시 질환 활성 측정. 제52주로부터 추적검사 기간(제60주)의 종료까지, 평균 전반적 SLEDAI-2K 점수는 아니프롤루맙 300 ㎎ 및 1000 ㎎을 중단한 환자에서는 증가되었지만, 위약 그룹에 대해서는 증가되지 않았다. 위약에 비해 아니프롤루맙 300 ㎎을 중단한 환자에서 평균 전반적 BILAG-2004 점수에서 유사한 경향이 관찰되었다. 평균 CLASI 점수는 아니프롤루맙 300 ㎎, 1000 ㎎ 및 위약 그룹에 걸쳐 제52주에서 제60주까지 약간 증가되었다. MDGA 점수를 사용하여 측정한 질환 활성은 아니프롤루맙 300 ㎎ 및 1000 ㎎ 그룹 모두에서 제52주와 제60주 사이에 증가하였고; 위약 그룹에서는 변화가 없었다. 능동 관절 수는 아니프롤루맙 300 ㎎, 아니프롤루맙 1000 ㎎ 및 위약 그룹에 걸쳐 제52주에서 제60주까지 약간 증가되었다. 도 3b: MUSE 시험 효능 종점(제52주)에서 추적검사 종료 시(제60주)까지의 발적 수. 아니프롤루맙 300 또는 1000 ㎎의 치료를 중단하는 더 많은 환자는 위약에 비해 제52주에서 제60주까지 1 이상의 BILAG 발적을 가졌다.
도 4: 점막피부 기관 도메인의 효능
MUSE 시험 효능 종점(제52주)에서 추적검사 종료(제60주) 시까지의 점막피부에서 BILAG-2004 점수 A/B 및 C/D/E를 갖는 환자 백분율의 변화. 점막피부(좌)는 아니프롤루맙을 중단하는 환자에서의 악화와 연관된 가장 흔한 기관계였고, 환자 백분율의 이동은 BILAG C/D/E 점수 내지 BILAG A/B 점수이다. 악화는 아니프롤루맙을 중단한 환자의 점막피부 도메인에서 가장 빈번하였고, 환자 백분율의 이동은 BILAG-2004 C/D/E 내지 A/B 점수였다
도 5: 기준선 환자 인구 통계, 질환 특징 및 루푸스 의약
아니프롤루맙 및 위약 아암에서, 대다수의 환자는 1 이상의 BILAG A 기관 도메인 점수 또는 A 항목 없음 및 2 이상의 B 항목을 가졌다.
도 6: 기준선 기관 도메인 점수
기준선(도 6a) BILAG-2004 및 (도 6b) SLEDAI-2K 기관 침범 및 (도 6c) BILAG-2004 기관 도메인 점수. Pb = 위약; ANI = 아니프롤루맙. 기준선에서 가장 통상적으로 영향받은 기관 도메인은 점막피부, 근골격계 및 면역계였다. 중추 신경계(CNS)/신경정신 및 신장 관련성은 중증의 활성 루푸스 신장염 또는 중증의 활성 CNS 징후를 갖는 환자를 제외하기 때문에 BILAG-2004와 SLEDAI-2K 둘 다에 대해 기준선에서 상대적으로 흔하지 않았다. BILAG-2004 및 SLEDAI-2K에 의해 평가된 기준선 기관 도메인 관련성은 치료군 간에 유사했다.
도 7: TULIP-1 및 TULIP-2에서 기관 도메인에 의한 제52주에서의 BILAG-2004 반응자
제52주에, 위약에 비해 아니프롤루맙으로 치료한 보다 다수의 환자는 BILAG-2004 점막피부 및 근골격계 도메인 점수의 개선을 가졌다. 대다수의 덜 빈번하게 영향받은 도메인에서 개선이 또한 관찰되었다.
도 8: TULIP-1 및 TULIP-2에서 10 ㎎ 이상의 기준선 OCS 투약량을 갖는 환자에서 유지된 OCS 투약량 감소에 의한 제52주의 발적.
BILAG, 영국 루푸스 평가 그룹; OCS, 경구 코르티코스테로이드; SLEDAI, SLE 질환 활성 지표. 유지된 OCS 용량 감소는 제40주까지 달성되고 제52주까지 유지되는 7.5 ㎎/일 이상의 OCS 용량으로 정의되었다. OCS는 "프레드니손 또는 등가물"로서 기재된다. 필요할 때 투여되는 OCS는 1일 용량의 계산에서 고려되지 않는다. 발적은 사전 방문에 비한 1 이상의 새로운 BILAG-2004 A 또는 2 이상의 새로운 BILAG-2004 B 도메인 점수로서 정의된다. TULIP-1 및 TULIP-2에서의 무작위화는 OCS 투약량(10 미만 대 10 ㎎/일 이상), SLEDAI-2K 점수(10 미만 대 10 이상), 및 I형 인터페론 유전자 서명(높음 대 낮음)에 의해 계층화되었다.
도 9: 발진에서의 아니프롤루맙의 효능
도 9a: SLEDAI-2K-정의된 해소(resolution)를 갖는 환자. 전체적으로, 위약에 비해 더 많은 아니프롤루맙-치료 환자가 발진의 SLEDAI-2K-정의된 완전 해소를 달성하였다. 도 9b: 발진에서 BIILAG-정의된 개선을 갖는 환자. 1 등급 이상의 개선이 필요한 더 민감한 척도인 BILAG는 발진의 경우 위약보다 더 아니프롤루맙의 이점을 나타냈고(차이 15.5%, 명목 P<0.001); 결과는 IFNGS 시험-높음 서브세트에서 비슷하였다. 도 9c: 기준선에서 제52주까지 mCLASI 점수의 50% 이상의 개선을 갖는 환자(기준선에서 0 초과의 mCLASI). 0 초과의 기준선 mCLASI 활성 점수를 갖는 환자에서 mCLASI에 의해 정의되는 기준선에서 제52주까지의 50% 이상의 개선은 위약에 비해 아니프롤루맙에 의해 더 빈번하였다. TULIP-1 및 TULIP-2 시험으로부터 풀링된(pooled) 데이터. 해소는 다음과 같이 정의된다: SLEDAI-2K 발진 성분 = 0(SLEDAI-2K 발진 성분을 갖는 환자 = 기준선에서 2); SLEDAI-2K 관절염 성분 = 0(SLEDAI-2k 관절염 성분을 갖는 환자 = 기준선에서 4); 개선은 다음과 같이 정의된다: BILAG 발진, 점막피부 기준선 점수 A에서 B, C 또는 D로의 변화, 또는 기준선 점수 B에서 C 또는 D로의 변화. mCLASI는 피부 홍반, 척도/비대, 및 두피의 염증을 설명하는 CLASI의 활성 부분으로서 정의된다. BILAG, 영국 루푸스 평가 그룹; IFNGS, 인터페론 유전자 서명; mCLASI, 개정된 피부 홍반성 루푸스 질환 영역 및 중증도 지표(Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index); SLEDAI-2K, 전신성 홍반성 루푸스 질환 활성 지표 2000.
도 10: BILAG-2004 및 SLEDAI-2K를 이용하여 평가된 기준선 기관 도메인 개선
BILAG-2004(도 10a) 및 SLEDAI-2K(도 10b)를 이용하여 평가한 기준선 기관 도메인 관련성은 처리군 간에 유사했다. BILAG-2004, 영국 루푸스 평가 그룹(영국 루푸스 평가 그룹)-2004; SLEDAI-2K, 전신성 홍반성 루푸스 질환 활성 지표 2000. BILAG-2004 점수 범위는 수준 A(중증/활성 질환)에서 E(현재 또는 이전 질환 없음)까지이다. BILAG-2004 기관 도메인 관련성은 A 또는 B 점수로 정의되었다. SLEDAI-2K 기관 도메인 관련성은 임의의 SLEDAI-2K 기관계 점수로 정의되었다. a발열 제외.
도 11: BILAG 기관 도메인 점수
BILAG 기관 도메인 점수는 처리군에 걸쳐 균형이 있었다. BILAG-2004 점수 범위는 수준 A(중증/활성 질환)에서 E(현재 또는 이전 질환 없음)까지이다. BILAG-2004 기관 도메인 관련성은 A 또는 B 점수로 정의되었다. SLEDAI-2K 기관 도메인 관련성은 임의의 SLEDAI-2K 기관계 점수로 정의되었다.
도 12: 시간에 따른 개개 환자 BILAG-2004 점막피부 기관 도메인 점수의 히트맵
기준선 점수(A 또는 B) 및 제52주 점수에 의해 분류되는 기준선에서의 BILAG-2004 점막피부 기관 도메인 관련성을 갖는 환자. 각각의 행은 개개 환자를 나타내고, 각각의 열은 제0주(기준선) 내지 제52주에 4주마다 BILAG-2004 기관 도메인 점수를 나타낸다. 색은 진한 회색(A, 중증의/활성 질환)에서 연한 회색(D, 현재 질환 없음)까지 환자 BILAG-2004 점수를 나타낸다.
도 13: 점수 이동 수에 따른 제52주에서의 BILAG-2004 반응자
1-점수 이동은 기준선의 A 점수에서 제52주의 B 점수 또는 기준선의 B 점수에서 제52주의 C 점수로 이동하며; 2-점수 이동은 A에서 C 또는 B에서 D이며; 3-점수 이동은 A에서 D이다. BILAG-2004 기관 도메인 점수의 개선은 기준선에서 A 또는 B 점수를 갖는 환자 중에서 A 또는 B 점수에서 B, C 또는 D 점수로 단계적으로 감소하는 것으로 정의되었다. BILAG 반응자는 제52주에 기준선으로부터 개선을 갖는 환자이다. **P<0.01; ***P<0.001(아니프롤루맙 대 위약에 대한 BILAG-2004 반응자 비율의 비교를 위한 코크란-멘텔-헨젤(Cochran-Mantel-Haenszel) 접근에 기반함).
도 14: 시간에 따른 BILAG-2004 점막피부 기관 도메인 반응자
제4주 및 제32주에 점막피부 BILAG-2004 도메인에 대해 아니프롤루맙을 선호하는 개선이 관찰되었다. BILAG-2004, 영국 루푸스 평가 그룹(British Isles Lupus Assessment Group)-2004. BILAG-2004 기관 도메인 반응자는 제52주에서의 기준선 A 또는 B 점수의 감소로 정의된다. 점은 추정치이다. 추정치는 층화된 코크란-멘텔-헨젤 접근법을 사용하여 계산되며, 층화 인자는 방법 부문에 나열된 바와 같다. *P<0.05; **P<0.01; ***P<0.001(아니프롤루맙 대 위약 비교를 위한 코크란-멘텔-헨젤 접근법 기반).
도 15: 시간에 따른 SLEDAI-2K 점막피부 기관 도메인 반응자
SLEDAI-2K 기관 도메인 반응자는 기준선 SLEDAI-2K 점막피부 기관 도메인 점수의 감소로 정의된다. 추정치는 층화된 코크란-멘텔-헨젤 접근법을 사용하여 계산되며, 층화 인자는 방법 부문에 나열된 바와 같다. *P<0.05; **P<0.01; ***P<0.001(아니프롤루맙 대 위약 비교를 위한 코크란-멘텔-헨젤 접근법 기반).
도 16. SLEDAI-2K-정의된 완전 해소에 대한 반응률
(도 16a), 발진의 BILAG-2004-정의된 개선(도 16a), 및 제52주에 0 (C) 초과의 mCLASI를 갖는 환자 중 기준선에서 50% 이상의 mCLASI 개선. BILAG-2004, 영국 루푸스 평가-2004; IFNGS, 인터페론 유전자 서명; mCLASI, 개정된 피부 홍반성 루푸스 질환 영역 및 중증도 지표; SLEDAI-2K, 전신성 홍반성 루푸스 질환 활성 지표 2000. TULIP-1 및 TULIP-2 시험으로부터 풀링된 데이터. 해소는 기준선에서 2의 SLEDAI-2K 발진 성분 점수를 갖는 환자에서의 0의 SLEDAI-2K 발진 성분 점수로 정의되고; 개선은 BILAG 발진, 점막피부 기준선 점수 A가 B, C 또는 D로 변하거나, 또는 기준선 점수 B가 C 또는 D로 변한다는 것으로 정의된다. mCLASI는 피부 홍반, 척도/비대, 및 두피의 염증을 설명하는 CLASI의 활성 부분으로서 정의된다.
도 17: 발진의 SLEDAI-2K-정의된 해소에 대한 반응률
기준선에서 제52주까지 모두(도 17a), IFNGS-높음(도 17a) 및 IFNGS-낮음 (도 17a) 환자에서 발진의 SLEDAI-2K-정의된 해소에 대한 반응률. IFNGS, 인터페론 유전자 서명; SLEDAI-2K, 전신 홍반 루푸스 질환 활성 지표 2000. TULIP-1 및 TULIP-2 시험으로부터 풀링된 데이터. 해소는 기준선에서 2의 SLEDAI-2K 발진 성분 점수를 갖는 환자에서 0의 SLEDAI-2K 발진 성분 점수로서 정의된다.
도 18: 발진의 BILAG-2004-정의된 개선에 대한 반응률
기준선에서 제52주까지 모두(도 18a), IFNGS-높음(도 18a) 및 IFNGS-낮음(도 18a) 환자에서 발진의 BILAG-2004-정의된 개선에 대한 반응률. BILAG-2004, 영국 루푸스 평가 그룹-2004; IFNGS, 인터페론 유전자 서명. TULIP-1 및 TULIP-2 시험으로부터 풀링된 데이터. 개선은 BILAG 발진, 점막피부 기준선 점수 A에서 B, C 또는 D로의 변화, 또는 기준선 점수 B에서 C 또는 D로의 변화로 정의된다.
도 19: 기준선에서 주차까지 50% 이상의 mCLASI 개선을 위한 반응률
기준선에서 0 초과의 mCLASI를 갖는 모두(도 19a), IFNGS-높음(도 19b) 및 IFNGS-낮음(도 19c) 환자에서 기준선에서 52주까지의 50% 이상의 mCLASI 개선에 대한 반응률
도 20: 시간에 따라 기준선 CLASI-A로부터 50% 이상의 감소 및 시간에 따라 기준선 부종 관절 수 및 압통 관절 수를 달성한 환자의 백분율
CLASI 반응은 기준선 CLASI-A가 10 이상인 환자에 대해 기준선으로부터 CLASI-A의 50% 이상의 감소로 정의된다. 점은 추정치이다. 추정치는 층화된 코크란-멘텔-헨젤 접근법을 사용하여 계산되며, 층화 인자는 방법 부문에 나열된 바와 같다. *P<0.05; **P<0.01; ***P<0.001(아니프롤루맙 대 위약 비교를 위한 코크란-멘텔-헨젤 접근법 기반).
도 21: 평균 아니프롤루맙 혈청 농도-시간 프로파일
도 21a: SSc에서의 연구 MI-CP180 - 단일 IV 용량 후 평균 아니프롤루맙 혈청 농도-시간 프로파일. 데이터는 +/- SD를 나타낸다. LLOQ 미만의 평균 데이터는 플롯팅하지 않는다. IV, 정맥내; LLOQ, 정량하한; MEDI 546, 아니프롤루맙; n, 하위그룹 내 환자의 수; SSc, 전신경화증. 도 21b: 건강한 지원자에서의 연구 06 - 단일 SC 및 IV 용량 후 평균 아니프롤루맙 혈청 농도-시간 프로파일. 실제 수집 시간이 명목 수집 시간으로부터 10% 초과만큼 벗어난 샘플을 평균으로부터 제외하였다. IV, 정맥내; N, 대상체의 수; SC, 피하.
도 22: 연구 1013(MUSE), 연구 설계 및 효능 결과(20)
도 22a: SLE 환자에서 SC 아니프롤루맙의 II상에 대한 연구 설계. 연구 08(NCT02962960)은 2회의 아니프롤루맙 용량 효과를 격주로 평가하였다. 도 22b: 시간에 따른 아니프롤루맙의 평균 혈청 농도. 도 22c: I형 IFN 유전자 서명의 아니프롤루맙 중화
도 23: 컴퓨터 계산된 중앙값 AUC 비(SC/IV)
도 23a: 다양한 SC 용량에 대해 0 내지 52주의 컴퓨터 계산된 중앙값 AUC 비(SC/IV). 컴퓨터 계산된 중앙값 AUC 비(SC/IV)는 0 내지 52주에 연구 06으로부터 추정된 생체이용률에 기반하며, 여기서, 피하 용량은 75 ㎎(+ 기호), 90 ㎎(흰색 정사각형), 105 ㎎(원), 120 ㎎(삼각형) 또는 135 ㎎(검정 정사각형) 중 하나이다. 본 명세서의 피하 용량은 7일마다 1회(QW) 투여되고; IV 용량은 300 ㎎의 용량으로 4주마다 1회(Q4W) 투여된다. AUC에 기반하여, 90과 105 ㎎ SC QW는 둘 다 300 ㎎ IV와 유사한 것으로 나타난다. 도 23b: 90 ㎎ 및 105 ㎎ SC QW에 대한 컴퓨터 계산된 중앙값 AUC 비(SC/IV). 컴퓨터 계산된 중앙값 AUC 비(SC/IV)는 0 내지 52주에 연구 06으로부터 계산된 생체이용률보다 대략 7% 더 낮은 추정된 생체이용률에 기반하며, 여기서 피하 용량은 90 ㎎ SC QW 또는 105 ㎎ SC이다.
도 24: 상이한 용량으로 시간에 따른 아니프롤루맙 농도
도 24a: (i) 7일마다 1회 피하로 105 ㎎의 아니프롤루맙(직선); (ii) 4주마다 1회 정맥내로 300 ㎎ 아니프롤루맙(하단 점선); (ii) 4주마다 1회 정맥내로 1000 ㎎ 아니프롤루맙(상단 점선) 중 하나를 투여한 환자에서 혈장 아니프롤루맙의 최저 농도(trough concentration)를 나타내는 (컴퓨터 계산된) 플롯. 음영 면적은 300 ㎎ IV Q4W 용량의 5번째 백분위수와 95번째 백분위수 사이의 면적을 나타낸다. 도 24b: IFNGS 높음 SLE 대상체에서의 아니프롤루맙 최저 농도. 다음과 같은 투여 후 IFNGS 높음 환자 혈장 중의 아니프롤루맙의 컴퓨터 계산된 최저 농도: (i) 300 ㎎ IV Q4W; (ii) 90 ㎎ SC QW; (iii) 105 ㎎ SC QW; (iv) 135 ㎎ SC QW; (v) 1000 ㎎ IV Q4W. SC = 피하. 최저치에 기반하여, 90과 105 ㎎ SC QW 둘 다 300 ㎎ IV보다 더 높은 PD 억제를 갖는 것으로 예상되었다.
도 25: IFNGS 높음 환자의 TULIP 1 및 TULIP 2에서 관찰된 양의 노출-BICLA 관계
도 25a: 위약, 150 ㎎ 및 300 ㎎ 아니프롤루맙의 경우 TULIP I. 도 25b: 위약 및 300 ㎎의 경우 TULIP II.
도 26: BICLA 용량 반응
도 26a: 예측 평균(회색 선) 및 95% 신뢰구간(CI)(파선 영역)을 나타내는, 52주에 걸친 (IFNGS 높음 환자에서의) BICLA 반응 기준 대 아니프롤루맙 Cave를 충족시키는 확률에 대한 용량 반응 곡선. 환자를 용량에 따라 그룹화한다(150 ㎎, n =62; 300 ㎎, n=242; 및 1000 ㎎). 도 26b: 상이한 SC 용량에 대한 예측된 PK 및 효능. 105 ㎎에서 시작해서 최대 150 ㎎까지 매주의 피하 용량에 대해 (FNGS 높음 환자에서) BICLA를 충족시키는 확률. 데이터를 생성하기 위한 추정은 용량 지연/중단을 포함하지 않는다.
도 27 : 복부에서의 주사와 비교되는 대퇴부에서의 주사 후 C trough
도 27a: 150 ㎎ SC Q2W. 도 27b: 300 ㎎ SC Q2W
도 28: 81 내지 87% 생체이용률 및 예비 PK 모델링에 기반한 노출 예측
PK 예비 모델링 및 생체이용률 추정에 기반하여 90 내지 150 ㎎의 SC QW 대 300 ㎎ Q4W에 대해 예측한 아니프롤루맙 Cave 중앙값 비.
도 29: 상이한 SC 및 IV 용량에 대해 IFNGS 높음 환자에서 52주에 걸친 아니프롤루맙 C ave
도 29a: 105 ㎎ SC QW. 도 29b: 120 ㎎ SC QW. 도 29c: 1000 ㎎ IV Q4W와의 중복.
도 30: SC QW 대 300 ㎎ IV Q4W의 C ave 중앙값 비
도 30a: 81% 생체이용률이 추정됨. 도 30b: 70% 생체이용률이 추정됨.
도 31: 대상포진 발생률에 비한 평균 아니프롤루맙 농도
위약, 300 ㎎ IV 아니프롤루맙 또는 1000 ㎎ IV 아니프롤루맙을 투여 받는 연구 1013에서 환자의 대상포진 발생률(%).
도 32. 전달 장치
아니프롤루맙은 사전 충전형 주사기(도 32a) 또는 자동주사기(AI)(도 32b)와 같은 주사 장치[1][9]에 의해 투여된다.
도 33. 자동주사기
분해도(도 33a), 조립도(도 33b) 및 원료의약품 충전도(도 33c)에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 투여하기 위한 자동주사기.
도 34. 부속품이 있는 사전 충전형 주사기
아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체용의 부속품이 있는 사전 충전형 주사기(accessorized pre-filed syringe: APFS). 기본 튜브는 조립된 형태(도 34a)와 분해도(도 34b)로 표시된다. 추가 구성요소가 있는 APFS는 조립된 형태(도 34c)와 분해도(도 34d)로 표시된다.
도 35. 전달 장치용 포장
4.1.
피부 홍반 루푸스(CLE)의 치료 방법
본 발명은 피부 홍반 루푸스(CLE)의 치료를 필요로 하는 대상체의 피부 홍반 루푸스의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 I형 IFN 수용체(IFNAR1) 저해제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 방법은 대상체의 CLE 질환 활성을 감소시킨다.
대상체의 CLE 질환 활성을 감소시키는 것은 치료 전에 비해 환자의 발진을 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 대상체의 CLE 질환 활성을 감소시키는 것은 환자의 발진을 해결하는 것을 포함할 수 있다. CLE 질환 활성을 감소시키는 것은 치료 전에 비해 발진의 50% 이상의 개선을 포함할 수 있다. CLE 질환 활성을 감소시키는 것은 mCLASI로 평가할 때 치료 전에 비해 발진의 50% 이상의 개선을 포함할 수 있다. 치료 전, 대상체는 치료 전 6 이상 또는 10 이상의 CLASI 또는 mCLASI 점수를 가질 수 있다. CLE 활성의 감소는 치료 4주까지 달성될 수 있다. IFNAR1 저해제는 피부에서 인터페론 자극 유전자 발현을 감소시킬 수 있다.
4.2.
IFNAR1 저해제
"I형 인터페론 수용체 저해제"는 인터페론-α 및 인터페론-β와 같은 I형 인터페론 리간드의 수용체에 대해 길항적인 분자를 의미한다. 이러한 저해제는 환자에게 투여한 후 바람직하게는 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, HERC5, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPST1, IFIT3, LY6E, OAS2, PLSCR1, SIGLECl, USP18, RTP4, 및 DNAPTP6으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1종(바람직하게는 적어도 4종)의 약력학(PD) 마커 유전자의 발현 감소를 제공한다. 적어도 4종의 유전자는 적합하게는 IFI27, IFI44, IFI44L 및 RSAD2일 수 있다. "I형 인터페론 수용체"는 바람직하게는 인터페론-α/β 수용체(IFNAR)이다. IFNAR1은 IFNAR의 서브유닛이다. IFNAR1과 IFNAR은 본 명세서에서 상호 호환적으로 사용된다.
예를 들어, I형 인터페론 수용체 저해제는 (수용체를 저해함으로써) I형 IFN 활성을 저해하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편일 수 있다. (I형 IFN 활성을 저해하는) 적합한 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 예는 인터페론-α/β 수용체(IFNAR) 길항제이다. I형 인터페론 수용체 저해제는 I형 IFN 활성을 저해하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편일 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, I형 인터페론 수용체 저해제는 I형 인터페론 수용체의 소분자 저해제(예를 들어, I형 인터페론 수용체 활성의 약리학적 저해를 위함)일 수 있다.
IFNAR1 저해제는 IFNAR1에 특이적인 인간 단클론성 항체일 수 있다. IFNAR1 저해제는 IFNAR1에 특이적인 변형된 IgG1 부류 인간 단클론성 항체일 수 있다.
항체는 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 1(HCDR1)을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 2(HCDR2)를 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 3(HCDR3)을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 1(LCDR1)을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 2(LCDR2)를 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 3(LCDR3)을 포함할 수 있다.
상기 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 인간 중쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 상기 항체는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 인간 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 상기 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 인간 경쇄 불변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 인간 중쇄 불변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 Fc 영역에 Kabat에 제시된 EU 지표에 의해 넘버링된 L234F의 아미노산 치환을 포함할 수 있고, 상기 항체는 비변형 항체와 비교할 때 적어도 하나의 Fc 리간드에 대해 감소된 친화도를 나타낸다. 항체는 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 인간 중쇄를 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 인간 경쇄를 포함할 수 있다.
상기 항체는 (a)
서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 1(HCDR1);(b)
서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 2(HCDR2); (c) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 3(HCDR3); (d) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 1(LCDR1); (b) 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 2(LCDR2); (c) 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 3(LCDR3)을 포함할 수 있다.
항체는 (a) 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 인간 중쇄; 및 (b) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 인간 경쇄를 포함할 수 있다.
IFNAR1 저해제는 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있다.
4.3.
용량 및 투여 방법
방법은 정맥내 용량의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 정맥내 용량은 300 ㎎ 이상의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있다. 정맥내 투여량은 1000 ㎎ 이하일 수 있다. 정맥내 용량은 약 300 ㎎, 약 900 ㎎ 또는 약 1000 ㎎일 수 있다. 정맥내 용량은 4주마다(Q4W) 투여될 수 있다.
방법은 피하 용량의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 피하 용량은 105 ㎎ 초과 150 ㎎ 미만의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있다. 피하 용량은 135 ㎎ 이하의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있다. 피하 용량은 약 120 ㎎일 수 있다. 피하 용량은 단일 투여 단계로 투여될 수 있다. 피하 용량은 6 내지 8일 간격으로 투여될 수 있다. 피하 용량은 주당 1회 투여될 수 있다. 피하 용량은 약 0.5 내지 약 1 ㎖의 부피를 가질 수 있다. 피하 용량은 약 0.8 ㎖의 부피를 가질 수 있다.
대상체는 치료 전 중등증 내지 중증 CLE를 가질 수 있다. 대상체는 경증의 CLE를 가질 수 있다. 중등증 내지 중증 CLE는 10 이상의 CLASI 점수로 정의될 수 있다.
대상체는 치료 전 I형 인터페론 자극 유전자 서명(IFNGS)-시험 높음(test high) 환자일 수 있다. 방법은 환자를 치료 전 IFNGS-시험 높음 환자로 확인하는 단계를 포함할 수 있다.
CLE를 갖는 다수의 환자는 코르티코스테로이드(글루코코르티코이드, 경구 코르티코스테로이드, OCS)를 투여 받는다. 그러나, 코르티코스테로이드는 기관 손상과 관련된다. 아니프롤루맙은 CLE 환자에서 코르티코스테로이드(글루코코르티코이드)의 점감(tapering)을 가능하게 한다(스테로이드 절약(steroid sparing)). 치료 방법 또는 방법은 대상체에게 코르티코스테로이드를 투여하는 단계를 포함할 수 있되, 선택적으로 코르티코스테로이드는 경구 코르티코스테로이드이다. 상기 방법은 대상체에게 투여되는 코르티코스테로이드의 점감 용량을 포함할 수 있다(스테로이드 절약). 상기 방법은 코르티코스테로이드의 제1 용량을 투여하는 단계 및 후속적으로 코르티코스테로이드의 제2 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있되, 코르티코스테로이드의 제2 용량은 코르티코스테로이드의 제1 용량보다 더 적다. 코르티코스테로이드의 제2 용량은 약 7.5 ㎎ 이하의 프레드니손-등가 용량일 수 있다. 코르티코스테로이드의 제2 용량은 5 ㎎ 이하의 프레드니손-등가 용량일 수 있다. 상기 방법 또는 치료 방법은 1일당 1회 코르티코스테로이드의 제2 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 코르티코스테로이드의 제1 용량은 약 10 ㎎ 프레드니손-등가 용량일 수 있다. 상기 방법은 환자에게 투여되는 코르티코스테로이드의 용량이 1일당 10 ㎎ 이상에서 1일당 10 ㎎ 미만으로 점감되는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법 또는 치료 방법은 1일당 1회 코르티코스테로이드의 제2 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 몇 주 동안 지속되는 감소된 용량의 코르티코스테로이드의 투여를 허용할 수 있다. 코르티코스테로이드의 제2 용량은 적어도 24주 동안 투여될 수 있다. 코르티코스테로이드의 제2 용량은 적어도 28주 동안 투여될 수 있다.
상기 방법은 대상체에서의 스테로이드 절약을 포함할 수 있되, 대상체에게 투여되는 스테로이드의 용량은 기준선에서의 절약 전 용량으로부터 절약 후 용량까지 점감된다. 절약 후 용량은 7.5 ㎎/일 이하의 프레드니손 또는 프레드니손 등가 용량일 수 있다. 절약 전 용량은 20 ㎎/일 프레드니손 또는 프레드니손 등가 용량일 수 있다. 스테로이드는 글루코코르티코이드를 포함할 수 있다. 스테로이드는 경구 글루코코르티코이드를 포함할 수 있다. 스테로이드는 하이드로코티손, 모메타손, 플루티카손, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시놀론, 플루란드레놀론 아세토나이드, 시클레소나이드, 부데소나이드, 베클로메타손, 데플라자코르트, 플루니솔라이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 발레레이트, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 프레드니솔론, 코티솔, 트리암시놀론, 클로베타솔, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타솔 부티레이트, 코티손, 코르티코스테론, 클로코르톨론, 디하이드록시코티손, 알클로메타손, 암시노나이드, 디플루코르톨론 발레레이트, 플루코르톨론, 플루프레드니덴, 플루안드레놀론, 플루오로메톨론, 할시노나이드, 할로베타솔, 데소나이드, 디플로라손, 플루란드레놀라이드, 플루오시노나이드, 프레드니카르베이트, 데스옥시메타손, 플루프레드니솔론, 프레드니손, 아젤라스틴, 덱사메타손 21-포스페이트, 플루드로코티손, 플루메타손, 플루오시노나이드, 할로프레돈, 하이드로코티손 17-발레레이트, 하이드로코티손 17-부티레이트, 하이드로코티손 21-아세테이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 21-포스페이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 스테로이드는 프레드니손일 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 단위 용량에 관한 것이되, 단위 용량은 105 ㎎ 초과 150 ㎎ 이하인 IFNAR 저해제(예를 들어, 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체)를 포함한다. 단위 용량은 105 내지 149 ㎎의 IFNAR 저해제를 포함할 수 있다.
단위 용량은 135 ㎎ 이하의(즉, 135 ㎎ 이거나 더 적은) IFNAR 저해제(예를 들어, 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체)를 포함할 수 있다. 단위 용량은 105 ㎎ 내지 135 ㎎의 IFNAR 저해제를 포함할 수 있다. 단위 용량은 약 120 ㎎의 IFNAR 저해제(예를 들어, 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체)를 포함할 수 있다. 단위 용량은 120 ㎎의 IFNAR 저해제(예를 들어, 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체)를 포함할 수 있다. 단위 용량은 105 ㎎ 초과 150 ㎎ 미만인 IFNAR 저해제(아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체)로 본질적으로 이루어질 수 있다. 단위 용량은 135 ㎎ 이하의 IFNAR 저해제(예를 들어, 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체)로 본질적으로 이루어질 수 있다. 단위 용량은 약 120 ㎎의 IFNAR 저해제(예를 들어, 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체)로 본질적으로 이루어질 수 있다. 단위 용량에서 IFNAR 저해제(예를 들어, 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체)의 농도는 약 150 ㎎/㎖일 수 있다. 단위 용량의 부피는 1 ㎖ 미만일 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 약 0.5 내지 약 1 ㎖의 부피를 가질 수 있다. 단위 용량의 농도는 약 0.8 ㎖일 수 있다. 단위 용량의 부피는 0.8 ㎖일 수 있다. 단위 용량은 약 150 내지 200 ㎎/㎖의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체, 약 25 내지 150 mM의 리신염 및 비하전 부형제의 제형을 포함할 수 있다. 단위 용량은 150 내지 200 ㎎/㎖의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체, 25 내지 150 mM의 리신염 및 비하전 부형제의 제형을 포함할 수 있다. 단위 용량은 25 mM 히스티딘-HCL, 130 mM 트레할로스 및 0.05% w/v 폴리소르베이트 80의 제형을 포함한다. 제형은 약 5.9의 pH를 가질 수 있다.
다른 양상에서, 본 발명은 대상체의 CLE의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 용량을 피하로 투여하는 단계를 포함하되, 용량을 매주 피하로 투여하는 것은 4주마다 300 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 정맥내 투여에 의해 제공되는 혈장 농도와 적어도 동등한, 대상체의 혈장 농도를 제공한다. 용량을 매주 투여하는 것은 4주마다 300 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 정맥내 투여에 의해 제공되는 혈장 농도보다 큰 대상체의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 용량을 매주 투여하는 것은 4주마다 400 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 정맥내 투여에 의해 제공되는 혈장 농도와 적어도 동등한 대상체의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 용량은 단일-투여 단계로 투여될 수 있다. 대상체에게 투여되는 용량은 150 ㎎ 미만의(즉, 150 ㎎보다 적은) 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있다. 대상체에게 투여되는 용량은 105 ㎎ 초과의(즉, 105 ㎎보다 큰) 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있다. 대상체에게 투여되는 용량은 135 ㎎ 이하의(즉, 135 ㎎이거나 더 적은) 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있다. 대상체에게 투여되는 용량은 약 120 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있다.
용량 또는 단위 용량의 투여는 혈장의 ㎖당 10 ㎍ 이상의(즉, 10 ㎍ 이상의) 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체(즉, 10 ㎍/㎖ 이상의 혈장 농도)의 환자에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 약 10 내지 100 ㎍/㎖의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 약 20 내지 80 ㎍/㎖의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 약 30 내지 70 ㎍/㎖의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 20 ㎍/㎖ 이상의(즉, 20 ㎍/㎖이거나 더 많은) 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 30 ㎍/㎖ 이상의(즉, 30 ㎍/㎖이거나 더 많은) 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 40 ㎍/㎖ 이상의(즉, 40 ㎍/㎖이거나 더 많은) 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 약 20 내지 100 ㎍/㎖의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 약 30 내지 80 ㎍/㎖의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 약 40 내지 70 ㎍/㎖의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다.
다른 양상에서, 본 발명은 대상체의 CLE의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 용량을 피하로 투여하는 단계를 포함하되, 용량은 105 ㎎ 내지 149 ㎎이다.
용량 또는 단위 용량은 105 ㎎, 106 ㎎, 107 ㎎, 108 ㎎, 109 ㎎, 110 ㎎, 111 ㎎, 112 ㎎, 113 ㎎, 114 ㎎, 115 ㎎, 116 ㎎, 117 ㎎, 118 ㎎, 119 ㎎, 120 ㎎, 121 ㎎, 122 ㎎, 123 ㎎, 124 ㎎ 또는 125 ㎎, 126 ㎎, 127 ㎎, 128 ㎎, 129 ㎎, 130 ㎎, 131 ㎎, 132 ㎎, 133 ㎎, 134 ㎎, 135 ㎎, 136 ㎎, 137 ㎎, 138 ㎎, 139 ㎎, 140 ㎎, 141 ㎎, 142 ㎎, 143 ㎎, 144 ㎎, 145 ㎎, 146 ㎎, 147 ㎎, 148 ㎎ 또는 149 ㎎일 수 있다.
4.4.
대상체
대상체는 인간 대상체일 수 있다. 대상체는 성인일 수 있다. 대상체는 I형 IFN 유전자 서명이 증가된 환자일 수 있다. 대상체는 용량 또는 단위 용량이 사전 투여된 I형 인터페론 자극 유전자 서명(IFNGS)-시험 높음 환자일 수 있다. 대상체는 전혈에서 증가된 IFI27, IFI44, IFI44L 및 RSAD2 유전자를 가질 수 있다. 상기 방법은 대상체를 용량 또는 단위 용량으로 사전 치료된 IFNGS-시험 높음 환자로 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 대상체의 전혈에서 유전자 IFI27, IFI44, IFI44L 및 RSAD2의 발현을 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 RT-PCR에 의해 대상체의 전혈에서 유전자 IFI27, IFI44, IFI44L 및 RSAD2의 발현을 측정하는 단계를 포함할 수 있다.
용량 또는 단위 용량은 4주마다 1회(Q4W) 투여되는 300 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 정맥내 용량의 투여에 의해 제공되는 치료 효과와 적어도 동등한 대상체에서의 치료 효과를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 4주마다 1회(Q4W) 300 ㎎ 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 정맥내 용량의 투여에 의해 제공되는 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도보다 큰 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체는 약제학적 조성물 내에 포함될 수 있다. 약제학적 조성물은 약 150 내지 200 ㎎/㎖의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체, 약 25 내지 150 mM의 리신염 및 비하전 부형제를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 150 ㎎/㎖ 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 50 mM의 리신 HCl을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 130 mM의 트레할로스 이수화물을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 0.05%의 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 25 mM의 히스티딘/히스티딘 HCl을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 150 ㎎/㎖ 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체, 50 mM 리신 HCl, 130 mM 트레할로스 이수화물, 0.05% 폴리소르베이트 80 및 25 mM 히스티딘/히스티딘 HCl을 포함할 수 있다.
본 발명의 방법은 6 내지 8일 간격으로 용량 또는 단위 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 주당 1회(QW) 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 120 ㎎ 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있되, 상기 방법은 주당 1회(QW) 단일 투여 단계로 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 다시 말해서, 상기 방법은 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 120 ㎎ QW를 투여하는 단계를 포함한다. 용량 또는 단위 용량은 적어도 약 4주 동안 주당 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 적어도 약 8주 동안 주당 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 적어도 약 12주 동안 주당 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 적어도 약 16주 동안 주당 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 적어도 약 20주 동안 주당 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 적어도 약 24주 동안 주당 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 적어도 약 28주 동안 주당 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 적어도 약 32주 동안 주당 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 약 8주 동안 주당 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 단일 피하 투여 단계에서 적합한 전달이 허용되는 부피를 가질 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 약 0.5 내지 약 1 ㎖의 부피를 가질 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 1 ㎖ 미만의 부피를 가질 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 약 0.8 ㎖의 부피를 가질 수 있다.
4.5.
약제학적 조성물
본 발명은 또한 대상체의 CLE의 치료 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이며, 상기 방법은 대상체에게 약제학적 조성물을 피하로 투여하는 단계를 포함하되, 약제학적 조성물은 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 용량을 포함하고, 용량은 105 ㎎ 초과 150 ㎎ 미만이다. 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 용량은 단위 용량 (단위 용량 형태, 약제학적 단위 용량 형태, 약제학적 단위 용량)일 수 있다. 기능적 아니프롤루맙 변이체에는 아니프롤루맙의 항원 결합 단편과 아니프롤루맙의 항체 및 면역글로불린 유도체가 포함된다.
다른 양상에서, 본 발명은 대상체의 CLE의 치료 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이며, 상기 방법은 약제학적 조성물을 대상체에게 피하로 투여하는 단계를 포함하되, 약제학적 조성물은 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 용량을 포함하고, 매주 약제학적 조성물을 투여하는 것은 4주마다 300 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 정맥내 투여에 의해 제공되는 혈장 농도와 적어도 동등한, 대상체의 혈장 농도를 제공한다. 용량을 매주 투여하는 것은 4주마다 400 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 정맥내 투여에 의해 제공되는 혈장 농도와 거의 동등한 대상체의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 용량은 150 ㎎ 미만의(즉, 150 ㎎보다 적은) 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있다. 용량은 105 ㎎ 초과의(즉, 105 ㎎보다 큰) 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있다. 용량은 135 ㎎ 이하의(즉, 135 ㎎이거나 더 적은) 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있다. 용량은 약 120 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있다. 용량은 120 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있다.
약제학적 조성물은 6 내지 8일 간격으로 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 주당 1회(QW) 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 단일 투여 단계로 투여될 수 있다. 용량은 120 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있고, 치료 방법은 주당 1회(QW)의 단일 투여 단계로 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 적어도 약 4주 동안 주당 1회 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 적어도 약 8주 동안 주당 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 적어도 약 12주 동안 주당 1회 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 적어도 약 16주 동안 주당 1회 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 적어도 약 20주 동안 주당 1회 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 적어도 약 24주 동안 주당 1회 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 적어도 약 28주 동안 주당 1회 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 적어도 약 32주 동안 주당 1회 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 약 8주 동안 주당 1회 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 단일 피하 투여 단계에서 적합한 전달이 허용되는 부피를 가질 수 있다. 약제학적 조성물은 약 0.5 내지 약 1 ㎖의 부피를 가질 수 있다. 약제학적 조성물은 약 1 ㎖ 미만의 부피를 가질 수 있다. 약제학적 조성물은 약 0.8 ㎖의 부피를 가질 수 있다.
약제학적 조성물의 투여는 혈장의 ㎖당 10 ㎍ 이상의(즉, 10 ㎍이거나 더 많은) 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체(즉, 10 ㎍/㎖ 이상의 혈장 농도)의 환자에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물의 투여는 약 10 내지 100 ㎍/㎖의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물의 투여는 약 20 내지 80 ㎍/㎖의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물의 투여는 약 30 내지 70 ㎍/㎖의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물의 투여는 20 ㎍/㎖ 이상의(즉, 20 ㎍/㎖이거나 더 많은) 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물의 투여는 30 ㎍/㎖ 이상의(즉, 30 ㎍/㎖이거나 더 많은) 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물의 투여는 40 ㎍/㎖ 이상의(즉, 40 ㎍/㎖이거나 더 많은) 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물의 투여는 약 20 내지 100 ㎍/㎖의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물의 투여는 약 30 내지 80 ㎍/㎖의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물의 투여는 약 40 내지 70 ㎍/㎖의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다.
약제학적 조성물은 4주마다 1회(Q4W) 투여되는 300 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 정맥내 용량의 투여에 의해 제공되는 치료 효과와 적어도 동등한 대상체에서의 치료 효과를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물은 4주마다 1회(Q4W) 300 ㎎ 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 정맥내 용량의 투여에 의해 제공되는 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도보다 큰 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체는 약제학적 조성물 내에 포함될 수 있다. 약제학적 조성물은 약 150 내지 200 ㎎/㎖의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체, 약 25 내지 150 mM의 리신염 및 비하전 부형제를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 150 ㎎/㎖ 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 50 mM의 리신 HCl을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 130 mM의 트레할로스 이수화물을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 0.05%의 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 25 mM의 히스티딘/히스티딘 HCl을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 150 ㎎/㎖ 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체, 50 mM 리신 HCl, 130 mM 트레할로스 이수화물, 0.05% 폴리소르베이트 80 및 25 mM 히스티딘/히스티딘 HCl을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 약 150 내지 200 ㎎/㎖의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체, 약 25 내지 150 mM의 리신염 및 비하전 부형제를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 150 ㎎/㎖ 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 50 mM의 리신 HCl을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 130 mM의 트레할로스 이수화물을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 약 150 내지 200 ㎎/㎖의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체, 약 25 내지 150 mM의 리신염 및 비하전 부형제를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 150 ㎎/㎖ 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 50 mM의 리신 HCl을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 130 mM의 트레할로스 이수화물을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 0.05%의 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 25 mM의 히스티딘/히스티딘 HCl을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 150 ㎎/㎖ 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체, 50 mM 리신 HCl, 130 mM 트레할로스 이수화물, 0.05% 폴리소르베이트 80 및 25 mM 히스티딘/히스티딘 HCl을 포함할 수 있다.
4.6.
장치
본 발명은 또한 임의의 본 발명의 사용을 위한 본 발명의 단위 용량 또는 약제학적 조성물을 포함하는 주사 장치에 관한 것이다.
주사 장치 내 약제학적 조성물은 105 ㎎ 초과(즉, 105 ㎎보다 큼) 150 ㎎ 미만(즉, 150 ㎎보다 적음)인 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 주사 장치 내 약제학적 조성물은 약 120 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 주사 장치 내 약제학적 조성물은 120 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 주사 장치 내 약제학적 조성물 중의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 농도는 150 ㎎/㎖일 수 있다. 주사 장치 내 약제학적 조성물의 부피는 적어도 약 0.8 ㎖일 수 있다. 약제학적 조성물의 부피는 약 0.8 ㎖일 수 있다.
주사 장치 내 약제학적 조성물은 약 150 내지 200 ㎎/㎖의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체, 약 25 내지 150 mM의 리신염 및 비하전 부형제를 포함할 수 있다. 주사 장치 내 약제학적 조성물은 150 ㎎/㎖의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 주사 장치 내 약제학적 조성물은 50 mM의 리신 HCl을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 130 mM의 트레할로스 이수화물을 포함할 수 있다. 주사 장치 내 약제학적 조성물은 약 150 내지 200 ㎎/㎖의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체, 약 25 내지 150 mM의 리신염 및 비하전 부형제를 포함할 수 있다. 주사 장치 내 약제학적 조성물은 150 ㎎/㎖의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 50 mM의 리신 HCl을 포함할 수 있다. 주사 장치 내 약제학적 조성물은 130 mM의 트레할로스 이수화물을 포함할 수 있다. 주사 장치 내 약제학적 조성물은 0.05%의 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다. 주사 장치 내 약제학적 조성물은 25 mM 히스티딘/히스티딘 HCl을 포함할 수 있다. 주사 장치 내 약제학적 조성물은 150 ㎎/㎖ 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체, 50 mM 리신 HCl, 130 mM 트레할로스 이수화물, 0.05% 폴리소르베이트 80 및 25 mM 히스티딘/히스티딘 HCl을 포함할 수 있다.
다른 양상에서, 본 발명은 단위 용량을 포함하는 주사 장치에 관한 것이다. 단위 용량은 105 ㎎ 초과(즉, 적어도 105 ㎎) 150 ㎎ 미만(즉, 150 ㎎보다 적음)인 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 단위 용량은 135 ㎎ 이하의(즉, 135 ㎎이거나 또는 더 적은) 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 단위 용량은 약 120 ㎎ 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 주사 장치 내 단위 용량은 120 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 주사 장치 내 단위 용량은 105 ㎎ 초과 150 ㎎ 미만인 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체로 본질적으로 이루어질 수 있다. 주사 장치 내 단위 용량은 135 ㎎ 이하인 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체로 본질적으로 이루어질 수 있다. 주사 장치 내 단위 용량은 약 120 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체로 본질적으로 이루어질 수 있다. 주사 장치 내 단위 용량 중의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 농도는 약 150 ㎎/㎖일 수 있다. 주사 장치 내 단위 용량의 부피는 1 ㎖ 미만일 수 있다. 주사 장치 내 단위 용량은 약 0.5 내지 약 1 ㎖의 부피를 가질 수 있다. 단위 용량의 농도는 약 0.8 ㎖일 수 있다. 단위 용량의 부피는 0.8 ㎖일 수 있다. 주사 장치 내 단위 용량은 약 150 내지 200 ㎎/㎖의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체, 약 25 내지 150 mM의 리신염 및 비하전 부형제의 제형을 포함할 수 있다. 주사 장치 내 단위 용량은 150 내지 200 ㎎/㎖의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체, 25 내지 150 mM의 리신염 및 비하전 부형제의 제형을 포함할 수 있다. 단위 용량은 25 mM 히스티딘-HCL, 130 mM 트레할로스 및 0.05% w/v 폴리소르베이트 80의 제형을 포함한다. 제형은 약 5.9의 pH를 가질 수 있다.
주사 장치는 사전 충전형 주사기(PFS)일 수 있다. 주사 장치는 부속품이 장착된 사전 충전형 주사기(AFPS)일 수 있다. 주사 장치는 자동주사기(AI)일 수 있다.
4.7.
키트
다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 단위 용량 및 사용 설명서를 포함하는 키트에 관한 것이되, 사용 설명서는 대상체에 대한 단위 용량의 피하 투여를 위한 설명서를 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 사용을 위한 약제학적 조성물을 포함하는 키트에 관한 것이되, 사용 설명서는 대상체에 대한 약제학적 조성물의 피하 투여를 위한 설명서를 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 임의의 본 발명의 주사 장치 및 사용 설명서를 포함하는 키트에 관한 것이되, 사용 설명서는 단위 용량 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 피하로 투여하기 위한 주사 장치의 사용 설명서를 포함한다.
본 발명의 키트는 주사 장치 및 사용 설명서를 보유하는 데 적합한 패키징을 포함할 수 있다. 사용 설명서는 주사 장치에 부착될 수 있다. 사용 설명서는 105 ㎎ 초과 150 ㎎ 미만의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 투여를 위한 설명서를 포함할 수 있다. 사용 설명서는 135 ㎎ 이하의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 투여를 위한 설명서를 포함할 수 있다. 사용 설명서는 120 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 투여를 위한 설명서를 포함할 수 있다. 사용 설명서는 4주마다 120 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 투여를 위한 설명서를 포함할 수 있다. 사용 설명서는 대상체를 I형 IFN 매개 질환을 갖는 것으로 규정할 수 있다. 설명서는 대상체를 CLE를 갖는 것으로 규정할 수 있다. 설명서는 대상체를 중등증 내지 중증의 CLE를 갖는 것으로 규정할 수 있다. 사용 설명서는 서면 설명서일 수 있다.
사용 설명서는 주사 장치, 단위 용량 및/또는 약제학적 조성물이 CLE의 치료에 사용하기 위한 것임을 명시할 수 있다. 사용 설명서는 매주 120 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 투여를 위한 설명서를 포함한다.
4.8.
제형
아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체는 약제학적 조성물 내에 포함될 수 있다. 약제학적 조성물은 약 150 내지 200 ㎎/㎖의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체, 약 25 내지 150 mM의 리신염 및 비하전 부형제를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 150 ㎎/㎖ 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 50 mM의 리신 HCl을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 130 mM의 트레할로스 이수화물을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 0.05%의 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 25 mM의 히스티딘/히스티딘 HCl을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 150 ㎎/㎖ 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체, 50 mM 리신 HCl, 130 mM 트레할로스 이수화물, 0.05% 폴리소르베이트 80 및 25 mM 히스티딘/히스티딘 HCl을 포함할 수 있다.
대상체에 투여하기에 적합하고 아니프롤루맙을 포함하는 안정적인 제형은 미국 특허 제10125195 B1호에 상세히 기재되어 있으며, 이 문헌은 전체가 본 명세서에 포함된다.
5.
정의
5.1.
아니프롤루맙
아니프롤루맙(MEDI-546, anifro, ANI)은 I형 인터페론 수용체(IFNAR1)의 서브유닛 1에 대한 인간 면역글로불린 G1 카파(IgG1κ) 단클론성 항체(mAb)이다. 아니프롤루맙은 IFNAR 신호전달을 하향조절하고, IFN-유도성 유전자의 발현을 억제한다. 아니프롤루맙과 관련된 개시내용은 본 명세서에 전문이 참조로 원용된 미국 특허 제7662381호 및 미국 특허 제9988459호에서 찾을 수 있다. 아니프롤루맙에 대한 서열 정보는 표 5-1: 서열에 제공된다.
[표 5-1]
아니프롤루맙은 각각 서열번호 3, 서열번호 4 및 서열번호 5의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3(또는 이의 기능적 변이체); 각각 서열번호 6, 서열번호 7 및 서열번호 8의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3(또는 이의 기능적 변이체)을 포함하는 면역글로불린이다. 아니프롤루맙은 서열번호 1의 VH 및 서열번호 2의 VL을 포함하는 면역글로불린이다.
아니프롤루맙의 불변 영역은 변형되지 않은 항체와 비교할 때 아니프롤루맙이 적어도 하나의 Fc 리간드에 대해 감소된 친화도를 나타내도록 변형되었다. 아니프롤루맙은 Fc 영역에 문헌[Kabat (1991, NIH Publication 91-3242, National Technical Information Service, Springfield, Va.)]에 기재된 EU 지표에 의해 넘버링된 L234F의 아미노산 치환을 포함하는 IFNAR1에 특이적인 변형된 IgG 부류 단클론성 항체이다. 아니프롤루맙은 Fc 영역에 문헌[Kabat (1991, NIH Publication 91-3242, National Technical Information Service, Springfield, Va.)]에 기재된 EU 지표에 의해 넘버링된 L234F, L235E 및/또는 P331S의 아미노산 치환을 포함하는 IFNAR1에 특이적인 변형된 IgG 부류 단클론성 항체이다. 아니프롤루맙은 서열번호 9의 경쇄 불변 영역을 포함하는 항체이다. 아니프롤루맙은 서열번호 10의 중쇄 불변 영역을 포함하는 항체이다. 아니프롤루맙은 서열번호 9의 경쇄 불변 영역 및 서열번호 10의 중쇄 불변 영역을 포함하는 항체이다. 아니프롤루맙은 서열번호 11의 중쇄를 포함하는 항체이다. 아니프롤루맙은 서열번호 12의 경쇄를 포함하는 항체이다. 아니프롤루맙은 서열번호 11의 중쇄 및 서열번호 12의 경쇄를 포함하는 항체이다.
아니프롤루맙의 기능적 변이체는 아니프롤루맙과 동일한 기능을 수행하는 서열 변이체이다. 아니프롤루맙의 기능적 변이체는 아니프롤루맙과 동일한 표적에 결합하고 아니프롤루맙과 동일한 효과기 기능을 갖는 변이체이다. 기능적 아니프롤루맙 변이체에는 아니프롤루맙의 항원 결합 단편과 아니프롤루맙의 항체 및 면역글로불린 유도체가 포함된다. 기능적 변이체에는 바이오시밀러 및 상호 호환 가능한 제품이 포함된다. 바이오시밀러 및 상호 호환 가능한 제품이라는 용어는 FDA와 EMA에서 정의한다. 바이오시밀러라는 용어는 구조 면에서 승인된(예를 들어, FDA 승인) 생물학적 제품(기준 제품, 예를 들어, 아니프롤루맙)과 매우 유사하고, 기준 제품과 약물동력학, 안전성 및 유효성 면에서 임상적으로 의미 있는 차이가 없는 생물학적 제품을 의미한다. 바이오시밀러의 임상적으로 의미 있는 차이의 존재는 인간 약물동력학(노출) 및 약력학(반응) 연구와 임상 면역원성 평가에서 평가될 수 있다. 상호 호환 가능한 제품은 임의의 주어진 환자에서 기준 제품과 동일한 임상 결과를 생성할 것으로 예상되는 바이오시밀러이다.
예를 들어, 기준(아니프롤루맙) 항체의 변이체는 서열번호 3과 비교할 때 2개 이하의 아미노산 차이를 갖는 중쇄 CDR1; 서열번호 4와 비교할 때 2개 이하의 아미노산 차이를 갖는 중쇄 CDR2; 서열번호 5와 비교할 때 2개 이하의 아미노산 차이를 갖는 중쇄 CDR3; 서열번호 6과 비교할 때 2개 이하의 아미노산 차이를 갖는 경쇄 CDR1; 서열번호 7과 비교할 때 2개 이하의 아미노산 차이를 갖는 경쇄 CDR2; 및 서열번호 8과 비교할 때 2개 이하의 아미노산 차이를 갖는 경쇄 CDR3을 포함할 수 있되; 변이체 항체는 아니프롤루맙(예를 들어, IFNAR)의 표적에 바람직하게는 동일한 친화도로 결합한다.
기준(아니프롤루맙) 항체의 변이체는 서열번호 3과 비교할 때 1개 이하의 아미노산 차이를 갖는 중쇄 CDR1; 서열번호 4와 비교할 때 1개 이하의 아미노산 차이를 갖는 중쇄 CDR2; 서열번호 5와 비교할 때 1개 이하의 아미노산 차이를 갖는 중쇄 CDR3; 서열번호 6과 비교할 때 1개 이하의 아미노산 차이를 갖는 경쇄 CDR1; 서열번호 7과 비교할 때 1개 이하의 아미노산 차이를 갖는 경쇄 CDR2; 및 서열번호 8과 비교할 때 1개 이하의 아미노산 차이를 갖는 경쇄 CDR3을 포함할 수 있되; 변이체 항체는 아니프롤루맙(예를 들어, IFNAR)의 표적에 선택적으로 동일한 친화도로 결합한다.
변이체 항체는 상응하는 기준(아니프롤루맙) 항체와 비교할 때 이의 CDR에서 총 5, 4 또는 3개 이하의 아미노산 차이를 가질 수 있으며, 단, CDR당 2개 이하(선택적으로, 1개 이하)의 아미노산 차이가 존재한다. 변이체 항체는 상응하는 기준(아니프롤루맙) 항체와 비교할 때 이의 CDR에서 총 2개 이하(선택적으로 1개 이하)의 아미노산 차이를 가질 수 있으며, 단, CDR당 2개 이하의 아미노산 차이가 존재한다. 변이체 항체는 상응하는 기준(아니프롤루맙) 항체와 비교할 때 이의 CDR에서 총 2개 이하(선택적으로 1개 이하)의 아미노산 차이를 가질 수 있으며, 단, CDR당 1개 이하의 아미노산 차이가 존재한다.
변이체 항체는 상응하는 기준(아니프롤루맙) 항체와 비교할 때 이의 프레임워크 영역에서 총 5, 4 또는 3개 이하의 아미노산 차이를 가질 수 있으며, 단, 프레임워크 영역당 2개 이하(선택적으로 1개 이하)의 아미노산 차이가 존재한다. 선택적으로 변이체 항체는 상응하는 기준(아니프롤루맙) 항체와 비교할 때 이의 프레임워크 영역에서 총 2개 이하(선택적으로 1개 이하)의 아미노산 차이를 가지며, 단, 프레임워크 영역당 2개 이하의 아미노산 차이가 존재한다. 선택적으로 변이체 항체는 상응하는 기준(아니프롤루맙) 항체와 비교할 때 이의 프레임워크 영역에서 총 2개 이하(선택적으로 1개 이하)의 아미노산 차이를 가지며, 단, 프레임워크 영역당 1개 이하의 아미노산 차이가 존재한다.
변이체 항체는 본 명세서에 기재된 바와 같은 가변 중쇄 및 가변 경쇄를 포함할 수 있되, 중쇄는 본 명세서의 중쇄 서열과 비교할 때 14개 이하의 아미노산 차이(각각의 CDR에서 2개 이하의 아미노산 차이 및 각각의 프레임워크 영역에서 2개 이하의 아미노산 차이)를 갖고; 경쇄는 본 명세서의 경쇄 서열과 비교할 때 14개 이하의 아미노산 차이(각각의 CDR에서 2개 이하의 아미노산 차이 및 각각의 프레임워크 영역에서 2개 이하의 아미노산 차이)를 갖되; 변이체 항체는 기준(아니프롤루맙) 항체(예를 들어, IFNAR)와 동일한 표적 항원에 바람직하게는 동일한 친화도로 결합한다.
변이체 중쇄 또는 경쇄는 기준 중쇄 또는 경쇄의 "기능적 등가물"로 지칭될 수 있다. 변이체 항체는 본 명세서에 기재된 바와 같은 가변 중쇄 및 가변 경쇄를 포함할 수 있되, 중쇄는 본 명세서의 중쇄 서열과 비교할 때 7개 이하의 아미노산 차이(각각의 CDR에서 1개 이하의 아미노산 차이 및 각각의 프레임워크 영역에서 1개 이하의 아미노산 차이)를 갖고; 경쇄는 본 명세서의 경쇄 서열과 비교할 때 7개 이하의 아미노산 차이(각각의 CDR에서 1개 이하의 아미노산 차이 및 각각의 프레임워크 영역에서 1개 이하의 아미노산 차이)를 갖되; 변이체 항체는 기준(아니프롤루맙) 항체(예를 들어, IFNAR)와 동일한 표적 항원에 바람직하게는 동일한 친화도로 결합한다.
아니프롤루맙의 기능적 변이체는 본 명세서에 참조로 포함된 WO 2018/023976 A1에 기재된 항체를 포함한다(표 5-2).
[표 5-2]
기능적 변이체는 VH 아미노산 서열 서열번호 13을 포함하는 항체를 포함한다. 기능적 변이체는 VH 아미노산 서열 서열번호 16을 포함하는 항체를 포함한다. 기능적 변이체는 VL 아미노산 서열 서열번호 14를 포함하는 항체를 포함한다. 기능적 변이체는 VL 아미노산 서열 서열번호 15를 포함하는 항체를 포함한다. 기능적 변이체는 VH 아미노산 서열 서열번호 16을 포함하는 항체를 포함한다. 기능적 변이체는 VH 서열 서열번호 13 및 VL 아미노산 서열 서열번호 16을 포함하는 항체를 포함한다. 기능적 변이체는 VH 서열 서열번호 13 및 VL 아미노산 서열 서열번호 15를 포함하는 항체를 포함한다. 기능적 변이체는 VH 서열 서열번호 16 및 VL 아미노산 서열 서열번호 15를 포함하는 항체를 포함한다. 기능적 변이체는 VH 서열 서열번호 16 및 VL 아미노산 서열 서열번호 14를 포함하는 항체를 포함한다.
IFNAR 저해제는 VH 아미노산 서열 서열번호 13을 포함하는 단클론성 항체일 수 있다. 항-IFNAR 항체는 VH 아미노산 서열 서열번호 16을 포함할 수 있다. 항-IFNAR 항체는 VL 아미노산 서열 서열번호 14를 포함할 수 있다. 항-IFNAR 항체는 VL 아미노산 서열 서열번호 15를 포함할 수 있다. 항-IFNAR 항체는 VL 아미노산 서열 서열번호 16을 포함할 수 있다. 항-IFNAR 항체는 VH 서열 서열번호 13 및 VL 아미노산 서열 서열번호 16을 포함할 수 있다. 항-IFNAR 항체는 VH 서열 서열번호 13 및 VL 아미노산 서열 서열번호 15를 포함할 수 있다. 항-IFNAR 항체는 VH 서열 서열번호 16 및 VL 아미노산 서열 서열번호 15를 포함할 수 있다. 항-IFNAR 항체는 VH 서열 서열번호 16 및 VL 아미노산 서열 서열번호 14를 포함할 수 있다.
아니프롤루맙 및 항-IFNAR 항체의 기능적 변이체는 본 명세서에 참조로 원용되는 CN 11327807에 기재된 QX006N 항체를 포함한다. 아니프롤루맙의 기능적 변이체는 본 명세서에 참조로 포함된 WO 2018/023976 A1에 기재된 항체를 포함한다(표 3).
[표 3]
IFNAR 저해제는 VH 아미노산 서열 서열번호 17을 포함하는 단클론성 항체일 수 있다. 항-IFNAR 항체는 VL 아미노산 서열 서열번호 18을 포함할 수 있다.
QX006N은 각각 서열번호 19, 서열번호 20 및 서열번호 21의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3(또는 이의 기능적 변이체); 각각 서열번호 22, 서열번호 23 및 서열번호 23의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3(또는 이의 기능적 변이체)을 포함하는 면역글로불린이다. QX006N은 VH 아미노산 서열 서열번호 17 및 VL 아미노산 서열 서열번호 18을 포함하는 면역글로불린이다.
5.2.
피부 홍반 루푸스
피부 홍반 루푸스(CLE)는 그 자체로 생기거나, 또는 전신 홍반 루푸스(SLE)의 광범위한 진단의 부분으로서 생길 수 있는 희귀한, 만성, 염증성, 자가면역, 1형 인터페론(IFN)-유도, 피부 질환이다. CLE의 3가지 하위유형: 급성 CLE, 아급성 CLE 및 만성 CLE가 있다. 만성 CLE는 가장 다양한 범주이고, 원판형 CLE, 동창 LE, LE 지방층염, 및 팽창성 루푸스(간헐적 CLE로도 불리며, 때때로 별도의 하위유형으로 분류됨)로 추가로 범주화된다. CLE를 악화시키는 공통 촉발 인자는 UV 노출, 흡연 및 특정 의약이다. 감염 및 호르몬은 또한 CLE 증상을 촉발시킬 수 있다. 구체적으로 CLE를 치료하기 위한 현재 허가된 요법은 없는데, 이는 또한 발적 및 장기간 피부 손상의 위험을 감소시키면서 전체 질환 활성을 감소시키는 질환-특이적 메커니즘을 이용하는 신규한 치료에 대한 실질적인 충족되지 않은 의학적 요구를 강조한다. 가장 통상적으로 사용되는 치료는 국소 코르티코스테로이드이지만, 시간이 지남에 따라 치료 순응도가 떨어지고 계속 사용하면 부작용이 발생된다1,6. 다른 '오프-라벨' 치료는 항말리리아제(하이드록시클로로퀸), 스테로이드, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 마이코페놀레이트 나트륨, 마이코페놀레이트 모페틸, 답손, 탈리도마이드 및 레날리도마이드를 이용한 전신 치료 및 트리암시놀론(병변내 주사), 칼시뉴린 저해제, RS알부타몰, 레티노이드, R333, 클린다마이신 및 야누스 키나제 저해제를 이용한 국소/국부 치료를 포함한다1. 방지적 치료는 UV 보호, 금연, 감광제의 제거 및 비타민 D 보충을 포함한다1.
5.3.
스테로이드
경구 코르티코스테로이드(OCS, 글루코코르티코이드)에는 프레드니손, 코르티손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 및 트리암시놀론이 포함된다. 경구 프레드니손의 등가 용량의 예는 표 5-4에 제시되어 있다.
[표 5-4]
5.4.
투약 형태
단위 용량(단위 용량 형태, 약제학적 단위 용량 또는 약제학적 단위 용량 형태로도 지칭됨)은 단일 단위로부터 형성된 용량이다. 단위 용량(단위 용량 형태)은 단일 투여 단계에서 대상체에게 투여하기에 적합하다. 단위 용량(단위 용량 형태)은 단일-단위 용기, 예를 들어, 일회용 사전 충전 주사기 또는 자동주사기에 패키징될 수 있다. 단위 용량은 이들이 주문, 포장, 조작 및 투여될 수 있고, 사전 결정된 양의 약물을 함유하는 단일 용량 단위로서 투여된다는 이점을 제공한다. 단위 용량은 투여 오류를 감소시키고, 폐기물을 감소시킨다.
5.5.
PK/PD
SC 투여 및 IV 투여에 의해 얻을 수 있는 혈장 수준은 혈장 약물 농도-시간 곡선(AUC)에 기반하여 비교될 수 있고, 이는 약물 용량의 투여 후 항체에 대한 신체 노출을 반영한다. 예를 들어, 임상 연구 동안, 환자의 혈장 약물 농도-시간 프로파일은 여러 시점에서 혈장 농도를 측정함으로써 플롯팅될 수 있다. 인실리코 모델링 접근이 사용되는 경우, 임의의 주어진 용량에 대한 혈장 약물 농도-시간이 예측될 수 있다. 이어서, AUC(곡선하 면적)는 혈장 약물 농도-시간 곡선의 적분에 의해 계산될 수 있다. 적합한 방법은 본 명세서에 전문이 참조로 원용되는 문헌[Tummala et. al.4]에 기재되어 있다. 본 명세서에 기재된 실시예에서, PK 파라미터는 Phoenix WinNonlin V/6.2(Certara, Inc., 미국 뉴저지주 프린스턴 소재)를 이용하는 비구획 분석에 의해 계산하였고, 혈청 농도-시간 곡선하 면적(AUC), 제거율(CL, CL/F), 최대 혈청 농도(Cmax) 및 최대 혈청 농도에 도달하는 시간(tmax)을 포함하였다. 모든 데이터를 SAS 시스템 V.9.2(SAS Institute, Inc., 미국 노스캐롤라이나주 캐리 소재)로 분석하였다.
편리하게는, SC 투여에 의해 얻을 수 있는 AUC 대 IV 투여에 의해 얻을 수 있는 AUC의 비(AUCSC/AUCIV)를 계산하여, 투약 경로에 의해 제공되는 생체이용률의 수치적 비교를 제공할 수 있다. 본 명세서의 "AUC 비"에 대한 언급은 AUCSC/AUCIV 비를 의미한다. 통계학적 견고성을 제공하기 위해, AUC 비는 바람직하게는 복수의 반복 실험(또는 컴퓨터 시뮬레이션)으로부터 계산된 평균, 중앙값 또는 방식(예를 들어, 평균)이다. 본 접근은 실시예를 참조로 하여 입증한다. 평균, 중앙값 또는 방식(바람직하게는 평균)은 여러 환자(또는 여러 컴퓨터 시뮬레이션)로부터 얻은 데이터를 모음으로써 도출될 수 있다. 따라서, AUC 비는 여러 환자에서의 평균, 중앙값 또는 방식(바람직하게는 평균) AUC를 반영할 수 있다.
5.6.
약물동력학 용어
곡선하 면적(AUC): 약물 노출의 척도로서 작용하는 시간 곡선에 대한 혈장 약물 농도하 면적
C ave : 정상상태 평균 농도
C max : 혈장 중 약물의 최대(또는 피크) 농도.
C min : 최소 혈장 약물 농도.
C trough : 다음 용량의 투여 직전 정상 상태에서의 혈장 중 약물의 농도. 최저 혈장 농도(정상 상태에서 투약 간격의 종료 시 측정한 농도[다음 투여 직전에 취함]).
LLOQ: 정량하한, 적합한 정밀도 및 정확성에 의해 정량적으로 결정될 수 있는 샘플 내 가장 소량의 분석물.
선형 약물동력학: 용량이 증가함에 따라 혈액 또는 혈장 중 약물 농도가 비례해서 증가하고, 제거 속도가 농도에 비례할 때, 약물은 선형 약물동력학을 나타내기 위해 언급된다. 이러한 약물의 제거율 및 분포 부피는 용량-독립적이다.
비선형 약물동력학: 선형 약물동력학과 대조적으로, 용량이 증가함에 따라 혈액 또는 혈장 중 약물의 농도는 비례해서 증가되지 않는다. 이들의 제거율 및 분포 부피는 투여되는 용량에 따라 다를 수 있다. 비선형성은 흡수, 분포 및/또는 제거 과정의 임의의 성분과 연관될 수 있다.
5.7.
전달 장치
항체의 피하 투여를 제공할 뿐만 아니라, (예를 들어, 가정에서의 사용을 위한) 자가 투여 능력은 부속품이 있는 사전 충전된 주사기(APFS), 자동주사기(AI) 또는 이들의 조합을 통한 피하 투여에 의해 더욱 향상될 수 있다. 이러한 장치는 내약성이 우수하고 항체의 피하 용량을 투여하는 데 신뢰할 수 있는 것으로 밝혀졌으며, 환자 치료를 최적화하기 위한 추가 옵션을 제공한다. 실제로, 이러한 장치는 환자의 잦은 진료소 방문의 부담을 줄일 수 있다. 적합한 APFS 장치의 예는 전문이 본 명세서에 참조로 원용된 문헌[Ferguson et. al. 5]에 기재되어 있다.
본 발명자들에 의해 설명되는 용량은 또한 APFS-투여와 관련하여 이점을 제공하는데, 이는 APFS 장치가 전형적으로 1 ㎖의 최대 부피를 투여하기 때문이다. 본 발명의 용량(들)이 APFS 및 AI 투여에 고유하게 적합하게 되도록, 105 ㎎ 초과 내지 155 ㎎ 미만 범위의 용량은 대략 0.8 ㎖의 부피로 용이하게 수용될 수 있다. 비교를 위해, 아니프롤루맙의 점성도로 인해, 1 ㎖ 초과의 부피 내에서 더 많은 용량(특히 150 ㎎ 초과의 용량)이 투여될 필요가 있는데, 이는 환자에게 불편한 적어도 2회의 SC 주사를 필요로 하며, 복수의 사전 충전된 장치를 필요로 한다.
전달 장치는 용량의 수동적인 SC 투여를 가능하게 하도록 설계된 일회용 시스템일 수 있다.
5.8.
종점
5.8.1.
BILAG-2004(영국 루프스 평가 그룹-2004)
BILAG-2004는 임상 징후의 변화하는 중증도를 포착할 수 있는 9개의 기관계(일반, 점막피부, 신경정신, 근골격, 심호흡계, 위장관, 안과적, 신장 및 혈액학)을 포함하는 전환 지표이다. 설계에 따른 순위 척도가 있으며 종합 점수가 없고; 오히려 직전의 4주와 이의 이전의 4주를 비교하여 여러 기관계의 질환 활성을 일별하여 기록한다. 이는 의사의 치료 의도의 원칙에 기초하고 질환 활성을 A에서 E까지 5가지 수준으로 분류한다:
B 등급은 더 낮은 용량의 코르티코스테로이드, 국소 스테로이드, 국소 면역억제제, 항말라리아제 또는 NSAID를 필요로 하는 중등증의 질환 활성을 나타낸다
C 등급은 경증의 안정적 질환을 나타낸다
D 등급은 질환 활성은 없지만 기관계가 이전에 영향을 받은 적이 있음을 의미한다
E 등급은 현재 또는 이전의 질환 활성이 없음을 나타낸다
BILAG-2004는 치료 의도의 원칙에 입각하여 개발되었지만, 치료는 채점 지표와 관련이 없다. 활성 징후의 존재만이 채점에 영향을 미친다.
점막피부 또는 근골격 기관계의 BILAG-정의된 개선은 각각 발진 또는 관절염을 나타냈다.
5.8.2.
BICLA(BILAG 기반 종합 루푸스 평가)
BICLA는 본래 질환 활성 지표의 전문가 합의에 의해 도출된 종합 지표이다. BICLA 반응은 (1) 참가 시 중등증 또는 중증 질환 활성이 있는 모든 신체계에서 기준선 BILAG 점수의 적어도 한 단계의 개선(예를 들어, 모든 A(중증 질환) 점수가 B(중등증), C(경증), 또는 D(활성 없음)로 떨어지고, 모든 B 점수가 C 또는 D로 떨어짐); (2) 새로운 BILAG A가 없거나 1 초과의 새로운 BILAG B 점수; (3) 기준선으로부터 총 SLEDAI 점수의 악화 없음; (4) 의사의 종합 평가에서 유의미한 악화(10% 이하) 없음; 및 (5) 치료 실패 없음(비 프로토콜 치료 시작)으로 정의된다.
특히, 대상체는 다음 기준이 충족되는 경우 BICLA 반응자이다:
a)
모든 기준선 BILAG-2004 A의 B/C/D로, 기준선 BILAG-2004 B의 C/D로의 감소 및 1의 새로운 BILAG-2004 A 또는 1 초과의 새로운 BILAG-2004 B 항목으로 정의된 다른 기관계에서의 BILAG-2004 악화 없음;
b)
SLEDAI-2K에서 0점 초과의 기준선으로부터의 증가로 정의되는 SLEDAI-2K에서 기준선으로부터 악화 없음;
c)
3점 PGA VAS에서 0.30점 이상의 증가로 정의되는 대상체의 루푸스 질환 활성의 기준선으로부터의 악화 없음;
d)
임상시험용 의약품의 중단 또는 평가 전에 프로토콜이 허용하는 임계값을 초과하는 제한된 의약의 사용 없음
5.8.3.
CLASI(피부 홍반성 루푸스 질환 영역 및 중증도 지표염증성 질환 활성)
피부 홍반 루푸스 질환 영역 및 중증도 지표(CLASI)를 CLE를 갖는 환자의 피부 활성 및 손상을 특이적으로 추적하기 위한 수단으로서 2005년에 개발되었다7. CLASI는 신체의 각 부분에서 피부 질환 활성 및 손상을 별도로 정량화하는 간단한, 단일-페이지 도구이다8. CLASI는 피부 활성 요약 점수(CLASI-A) 및 손상 요약 점수(CLASI-D)를 특징으로 한다. 이 지표는 높은 평가자간 및 평가자내 신뢰도를 갖고, CLE 및 SLE를 갖는 성인에서 사용될 때 변화에 반응한다. CLASI 활성 점수는 질환의 중증도와 상관관계가 있다: 경증, 중등증 및 중증의 질환은 각각 0 내지 9(민감도 93%, 특이도 78%), 10 내지 20, 및 21 내지 70(민감도 80%, 특이도 95%)(표 5-5)의 CLASI 활성 점수 범위에 상응함.
[표 5-5]
피부 홍반성 루푸스 질환 영역 및 중증도 지표(CLASI)는 피부 홍반성 루푸스에서 질환 활성 및 손상을 정량화한다. 치료의 상이한 반응 수준 간을 구별할 수 있으며, 예를 들어, 기준선으로부터 활성 점수의 구체적 백분율 감소를 검출할 수 있거나, 또는 평균/중앙값 점수에 의해 보고될 수 있다. 특히, CLASI는 루푸스의 피부 병변을 평가하는 데 사용되는 검증된 지표이며 2개의 개별 점수로 구성된다: 첫 번째는 질환의 염증 활성을 요약한다; 두 번째는 질환으로 인한 손상의 척도이다. 활성 점수는 홍반, 인설/비대, 점막 병변, 최근 탈모 및 비흉터성 탈모(nonscarring alopecia)를 고려한다. 손상 점수는 색소 침착, 흉터/위축/지방층염 및 두피의 흉터를 나타낸다. 대상체에게 그들의 색소 침착이 12개월 이상 지속되었는지 묻고, 이 경우 색소 침착 점수는 2배가 된다. 위의 각 매개변수는 피부 홍반성 루푸스(CLE)에서 가장 자주 관련되기 때문에 특히 포함된 13개의 다른 해부학적 위치에서 측정된다. 각 부위에서 가장 심한 병변을 측정한다.
수정된 CLASI(mCLASI)는 피부 홍반, 척도/비대, 및 두피의 염증을 설명하는 CLASI의 활성 부분으로서 정의된다. 두피 염증 없이 구내염 및 탈모의 활성은 손상의 모든 척도와 같이 mCLASI 분석으로부터 제외된다. mCLASI를 이용하여 측정되는 바와 같은 발진의 임상적으로 의미있는 개선은 기준선 활성 점수의 50% 이상의 감소에 의해 정의된다.
5.8.4.
SRI(4 이상의 전신성 홍반성 루푸스 반응자 지표)
대상체는 다음 기준이 모두 충족되는 경우 SRI(4)를 달성한다:
BILAG-2004를 사용하여 기준선과 비교한 1 이상의 BILAG-2004 A 또는 2 이상의 BILAG-2004 B 항목에 의해 정의된 바와 같이 영향을 받는 새로운 기관계가 없음;
3점 PGA VAS에서 0.30점 이상의 증가로 정의되는 대상체의 루푸스 질환 활성의 기준선으로부터의 악화 없음.
SRI(X)(X=5, 6, 7 또는 8)는 다음 기준을 충족하는 대상체의 비율로 정의된다:
SLEDAI-2K에서 X점 이상의 기준선으로부터의 감소;
BILAG-2004를 사용하여 기준선과 비교한 1 이상의 BILAG-2004 A 또는 2 이상의 BILAG-2004 B 항목에 의해 정의된 바와 같은 영향을 받는 새로운 기관계가 없음;
3점 PGA VAS에서 0.30점 이상의 증가로 정의되는 대상체의 루푸스 질환 활성의 기준선으로부터의 악화 없음
5.8.5.
SLEDAI-2K(전신성 홍반성 루푸스 질환 활성 지표 2000)
SLEDAI-2K 질환 활성 지표는 각각 정의가 있는 기관 징후 목록으로 구성된다. 인증된 임상시험자 또는 지정된 의사는 SLEDAI-2K 평가를 완료하고 각 징후가 지난 4주 동안 "존재" 또는 "부재"인지를 결정한다. 평가에는 SLEDAI-2K의 실험실 범주 평가를 위한 혈액 및 소변 수집도 포함된다.
SLEDAI-2K 평가는 24개의 루푸스 관련 항목으로 구성된다. 이는 기술어에 특정 기관의 "중량"을 곱한 가중치 부여 도구이다. 예를 들어, 신장 기술어에 4를 곱하고 중추 신경 기술어에 8을 곱하고 이러한 가중치 부여된 기관 징후를 합산하여 최종 점수를 얻는다. SLEDAI-2K 점수 범위는 0에서 105점이고, 0은 비활성 질환을 나타낸다. SLEDAI-2K 점수는 루푸스 질환 활성에 대한 유효하고 신뢰할 수 있으며 민감한 임상 평가이다. 임상 및 실험실 값을 위해 방문 전 30일의 기간을 사용하여 계산된 SLEDAI-2K는 10일 창의 SLEDAI-2K와 유사한 것으로 나타났다9.
발진의 SLEDAI-2K-정의된 해소는 기준선에서의 발진에 2 이상의 점수를 갖는 대상체에 대해 52주에 0점의 점수로 정의된다.
5.9.
I형 IFN 유전자 서명(IFNGS)
I형 IFN은 SLE 질환의 발병기전에서 중심 역할을 하는 것으로 간주되며, 이 경로의 저해는 아니프롤루맙에 의해 표적화된다. I형 IFN 발현과 항-IFN 요법에 대한 반응 사이의 관계를 이해하기 위하여, 대상체의 질환이 I형 IFN 활성화에 의해 유발되는지 알아야 한다. 그러나 I형 IFN을 직접 측정하는 것은 여전히 어려운 일이다. 따라서, 특이적인 mRNA 마커 세트에 대한 표적 단백질의 과발현 효과를 평가하기 위해 전사체 기반의 마커가 개발되었다. 이들 마커의 발현은 전혈에서 쉽게 검출되며 SLE에서 피부와 같은 병든 조직에서의 발현과의 상관관계를 입증한다. SLE 대상체에 대한 전사체 점수의 이정점 분포는 IFN 테스트의 높은 하위 집단과 낮은 하위 집단을 정의하는 것을 뒷받침한다(도 1). I형 IFN 테스트는 WO2011028933 A1에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 참조로 본 명세서에 포함된다. I형 IFN 유전자 서명은 대상체가 I형 IFN 유전자 서명(IFNGS)-테스트 높음 환자 또는 IFNGS-테스트 낮음 환자임을 확인하는 데 사용될 수 있다. IFNGS 테스트는 대상체의 전혈에서 3개의 기준 유전자: 18S, ACTB 및 GAPDH와 비교하여 IFI27, IFI44, IFI44L 및 RSAD2 유전자의 발현을 측정한다. 테스트 결과는 환자를 IFN 유도성 유전자 발현 수준이 낮거나 높은 2개의 군으로 분류하는 미리 설정된 컷오프와 비교한 점수이다(도 1).
유전자의 발현은 RT-PCR에 의해 측정할 수 있다. 유전자 검출에 적합한 프라이머 및 프로브는 WO2011028933에서 찾을 수 있다. IFNGS 테스트를 위한 유전자 발현을 측정하는 데 적합한 키트는 전문이 본 명세서에 참조로 포함된 문헌[Brohawn et al.10]에 기재된 QIAGEN therascreen ® IFIGx RGQ RT-PCR 키트(IFIGx 키트)이다.
IFN 21-유전자 서명(IFNGS)은 CLE를 포함하는 I형 IFN 매개 질환 환자에서 상승되는 I형 IFN 신호전달의 검증된 약력학적 마커이다[10].
4-유전자 IFNGS 점수는 IFI27, IFI44, IFI44L 및 RSAD2 발현을 측정하여 계산된다. 5-유전자 IFNGS 점수는 IFI27, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI6 발현을 측정하여 계산된다. 21-유전자 IFNGS 점수는 도 28에 나타낸 유전자를 측정하여 계산된다. 유전자 발현은 대상체의 전혈 또는 조직에서 mRNA를 검출하여 측정할 수 있다. IFNGS(4-유전자, 5-유전자 또는 21-유전자) 점수는 대상체의 혈액 또는 조직에서 IFNGS 유전자 발현(예를 들어, mRNA)을 측정하고 유전자 발현 수준을 혈액 또는 조직의 하우스키핑 또는 대조군 유전자, 예를 들어, ACTB, GAPDH 및 18S rRNA의 발현과 비교하여 대상체에서 검출할 수 있다.
6.
실시예 1: MUSE, ClinicalTrial.gov 식별자: NCT01438489
MUSE는 표준 치료(SOC) SLE에 대한 부적절한 반응을 갖는 만성, 중등증 내지 중증의 활성 SLE를 갖는 성인 참가자에서 2가지 정맥내(IV) 치료 요법의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 2상, 다국적, 다기관, 무작위, 이중맹검, 위약 대조, 병행 그룹 연구였다. 임상시험용 의약품(아니프롤루맙 또는 위약)은 4주(28일)마다 고정 용량으로 총 13회 투여되었다.
MUSE는 본 명세서에 전문이 참조로 원용된 문헌[Furie et al. 2017 3]에 더욱 상세히 기재되어 있다.
7.
실시예 2: TULIP I 및 II, ClinicalTrial.gov 식별자: NCT02446912 및 NCT02446899
TULIP I 및 TULIP II는 표준치료(SOC) 치료를 받는 동안 중등증 내지 중증의 활성, 자가항체-양성 전신성 홍반성 루푸스(SLE)를 갖는 대상체에서의 2 용량의 아니프롤루맙 대 위약의 정맥내(IV) 치료 요법의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 3상, 다기관, 다국적, 무작위, 이중맹검, 위약-대조 연구였다.
7.1.1.
제한된 의약
대상체가 다음 중 1가지를 투여받았다면, 대상체를 비-반응자로 간주하였다. 200 ㎎/일 초과 또는 제0주(제1일)보다 더 큰 1일 용량의 설파살라진; 다나졸; 답손; 아자티오프린; 2.0 g/일 초과의 마이코페놀레이트 모페틸 또는 1일에 또는 1.44 g/일 초과; 제0주(제1일)보다 더 큰 용량의 마이코페놀산; 25 ㎎/주 초과 또는 제0주(제1일)보다 더 큰 1일 용량의 경구, SC, 또는 근육내 메토트렉세이트; 150 ㎎/일 초과 또는 제0주(제1일)보다 더 큰 1일 용량의 미조리빈; 경구, SC 또는 근육내 메토트렉세이트 투여 경로의 임의의 변화; 40 ㎎/일 초과이지만, 1 g/일 이하의 메틸프레드니솔론 또는 등가물인 정맥내 코르티코스테로이드; 80 ㎎/일 초과의 메틸프레드니솔론 또는 등가물인 근육내 코르티코스테로이드; 피하 또는 근육내 코르티코스테로이드 전구체; 40 ㎎/일 초과의 프레드니손 또는 등가물의 OCS에 의한 치료; 14일 초과의 투약 기간 동안 제1일 용량 초과의 OCS에 의한 치료; 긴 생물학적 반감기를 갖는 코르티코스테로이드(예를 들어, 덱사메타손, 베타메타손); 칼시뉴린 저해제(예를 들어, 사이클로스포린, 타크로리무스[국소 포함]) 또는 레플루노마이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 다른 면역억제제. 사이클로스포린 점안제는 연구에서의 사용에 대해 허용 가능하였다.
TULIP I은 본 명세서에 전문이 참조로 원용된 문헌[Furie et al. 2019 11]에 더욱 상세히 기재되어 있다. TULIP II의 결과는 전체가 참조로 본 명세서에 포함되는 문헌[Morand et al. 2020 12]에 제시되어 있다.
8.
실시예 3: 2종의 3상 시험에서 아니프롤루맙으로 치료한 루푸스 환자의 피부 발적 평가 및 OCS 점감
8.1.
도입
경구 코르티코스테로이드(OCS)에 의한 루푸스 질환 발적 및 루푸스 치료는 기관 손상 증가와 연관된다. I형 인터페론 수용체 서브유닛 1에 대한 단클론성 항체인 아니프롤루맙을 투여 받은 루푸스를 갖는 환자는 더 낮은 발적 비율을 가졌고, 3상 시험, TULIP-1(NCT02446912) 및 TULIP-2(NCT02446899)에서 OCS 투약량 대 위약을 점감시킬 수 있었다. 본 발명자들은 피부 발적에 대해 그리고 TULIP 시험에서 OCS 점감에 관해 아니프롤루맙 치료 효과를 평가했다.
8.2.
방법
무작위, 이중맹검, 위약-대조 TULIP-1 및 TULIP-2 시험은 표준치료에도 불구하고 중등증 내지 중증의 활성 SLE를 갖는 환자에서 아니프롤루맙(48주 동안 4주마다 300 ㎎ IV, 제52주에 1차 종점)의 효능 및 안전성을 평가했다. 발적은 사전 방문에 비한 1 이상의 새로운 BILAG-2004 A 또는 2 이상의 새로운 BILAG-2004 B 도메인 점수로서 정의된다. 10 ㎎/일 이상의 기준선 OCS를 받는 환자에 대해 제8주 내지 제40주 사이에 7.5 ㎎/일 이하까지의 OCS 점감 시도가 필요하였다. 유지된 OCS 용량 감소는 제40주까지 달성되고 제52주까지 유지되는 7.5 ㎎/일 이상의 OCS 용량으로 정의되었다. TULIP-1 및 TULIP-2는 TULIP-2 프로토콜에 따라 제한된 복약 규칙을 사용하여 별도로 분석되었으며, 두 시험의 데이터를 풀링했다. 본 발명자들은 기관 도메인에 의해 그리고 OCS 감소가 유지된 기준선에서 10 ㎎/이상의 OCS에 대한 환자에서 발적을 기술적으로 분석하였다.
8.3.
결과
데이터를 726명의 환자에 대해 풀링하였고; 360명은 아니프롤루맙 300 ㎎을 투여받았고(각 시험에서 180명의 환자), 366명은 위약을 투여받았다(각각 TULIP-1 및 TULIP-2에서 184명 및 182명의 환자). 기준선 환자 인구통계 및 치료 특징은 처리 그룹 간에 비슷하였다(도 5). 아니프롤루맙 및 위약 아암에서, 대다수의 환자는 1 이상의 BILAG A 기관 도메인 점수(각각 48.3% 및 48.9%) 또는 A 항목 없음 및 2 이상의 B 항목(47.2% 및 44.3%)을 가졌다(도 5). 평균(SD) SLEDAI-2K 점수는 아니프롤루맙 및 위약 그룹에서 각각 11.4(3.8) 및 11.5(3.7)였다. 기준선에서 가장 통상적으로 영향받은 기관 도메인은 점막피부(BILAG-2004 86.4%, n=627; SLEDAI-2K 96.3%, n=699) 근골격계(BILAG-2004 88.8%, n=645; SLEDAI-2K 94.2%, n=684) 및 면역학(SLEDAI-2K 64.3%, n=467)(도 6a 내지 도 6c)였고; 중추 신경계(CNS)/신경정신 및 신경 관련성은 중증의 활성 루푸스 신장염 또는 중증의 활성 CNS 징후를 갖는 환자를 제외하기 때문에 BILAG-2004(<3%, 신경정신; <8%, 신장) 및 SLEDAI-2K(<0.6%, CNS; <10%, 신장) 둘 다에 대해 기준선에서 상대적으로 흔하지 않았다. BILAG-2004 및 SLEDAI-2K에 의해 평가된 기준선 기관 도메인 관련성은 치료군 간에 유사했다(도 6a 내지 도 6c).
제52주에, 위약에 비해 아니프롤루맙으로 치료한 보다 다수의 환자는 BILAG-2004 점막피부 및 근골격계 도메인 점수의 개선을 가졌다. 대다수의 덜 빈번하게 영향받은 도메인에서 개선이 또한 관찰되었다(도 7).
전체적으로, 360명의 환자는 아니프롤루맙(TULIP-1, n=180; TULIP-2, n=180)을 받았고, 366명은 위약(TULIP-1, n=184; TULIP-2, n=182)을 받았다. 전반적으로, 보다 소수의 환자가 아니프롤루맙(33.6%, n=121) 대 위약(42.9%, n=157)에 의해 1개 이상의 발적을 가졌다. 발적은 처리 그룹 둘 다에서 점막피부, 근골격계 및 신장 도메인에서 가장 빈번하게 발생되었고; 모두 3가지 도메인에 걸쳐, 보다 소수의 환자가 아니프롤루맙(22.8%, 19.4% 및 5.0%) 대 위약(26.8%, 25.4% 및 7.4%)에 의해 1개 이상의 발적을 경험하였다(도 7 및 표 8-1).
[표 8-1]
OCS 감소가 유지된 보다 소수의 환자는 아니프롤루맙(TULIP-1: 19.6%; TULIP-2: 22.2%) 대 위약(TULIP-1: 41.2%; TULIP-2: 52.0%)에 의해 1개 이상의 발적을 경험하였다(도 8). OCS 감소가 유지되지 않은 유사한 백분율의 환자는 아니프롤루맙(TULIP-1: 53.8%; TULIP-2: 45.2%) 대 위약(TULIP-1: 54.4%; TULIP-2: 48.3%)에 의해 1개 이상의 발적을 경험하였다.
8.4.
결론
3상 TULIP-1 및 TULIP-2 시험에서, 보다 소수의 환자는 아니프롤루맙 대 위약에 의해 3가지의 가장 빈번하게 영향받은 기관 도메인(점막피부, 근골격계 및 신장)에 걸쳐 발적을 경험하였다. 아니프롤루맙은 놀랍게도 OCS 투약량 감소 대 위약을 유지한 환자에서 2배 초과의 발적 감소와 연관되었다. TULIP 데이터는 SLE를 갖는 환자의 장기간 관리에 대한 중요한 속성인 OCS 점감 동안의 SLE 피부(점막) 발적을 감소시키는 아니프롤루맙의 능력을 뒷받침한다. 이전에 TULIP-1 및 TULIP-2 시험의 결과는 아니프롤루맙으로 치료받은 환자가 더 높은 BICLA 반응자 비율을 나타냈다는 것을 보여주었다. BILAG와 SLEDAI는 BICLA 지표에 포함된다. 그러나, BILAG를 개선 및 악화를 평가하는 데 사용하였고, 악화에 대해서는 SLEDAI-2K만을 사용하였다. BILAG-2004 및 SLEDAI-2K에 의해 평가되는 바와 같은 개개 기관 도메인의 평가는 위약에 비해 아니프롤루맙 치료가 점막피부 기관 도메인(피부)의 개선과 연관되었다는 것을 입증한다.
9.
실시예 4: SLE를 갖는 환자의 경우 발진에 대한 아니프롤루맙의 효과, 및 3상 시험으로부터 모은 데이터에서 인터페론 신호의 영향
9.1.
배경
아니프롤루맙에 의한 치료는 2상 MUSE 시험(NCT01438489) 및 3상 TULIP 시험에서 SLE를 갖는 환자에서 점막피부 질환 활성 대 위약에서의 임상적 개선과 연관된다(도 4 및 도 7). 본 발명자들은 바이오마커-정의된 서브세트의 증상-표적화된 효과를 시험하였다.
9.2.
목적
3상 TULIP 시험으로부터 풀링된 데이터에서 상이한 민감성의 질환 척도를 이용하여 SLE를 갖는 환자에서 발진에 대한 아니프롤루맙의 효과, 및 IFN 유전자 서명(IFNGS) 상태의 영향을 평가하는 것.
9.3.
방법
TULIP-1(NCT02446912) 및 TULIP-2(NCT02446899)는 중등증 내지 중증의 SLE를 갖는 환자에서 4주마다 투여한 정맥내 아니프롤루맙의 위약-대조, 52주 시험이었다(부문 6 및 7 참조). 이 사후검정에서, 전신성 홍반성 루푸스 질환 활성 지표 2000(SLEDAI-2K)(엄격한 척도) 및 영국 루푸스 평가 그룹(BILAG) 지표(부분적 개선을 포획하는 더 민감한 척도)의 점막피부 도메인을 이용하여 발진 및 관절염의 결과를 평가했다. 변형된 피부 홍반 루푸스 질환 영역 및 중증도 지표(mCLASI) 점수를 이용해서 발진의 개선을 또한 평가하였다.
9.4.
결과
TULIP-1 및 TULIP-2로부터의 풀링 데이터에서, 600명의 환자(아니프롤루맙 300 ㎎, n=298; 위약, n=302)를 IFNGS 시험-높음으로서 분류하였고, 126명의 환자(아니프롤루맙, n=62; 위약, n=64)를 IFNGS 시험-낮음으로서 분류하였다. 전체적으로, 위약에 비해 더 많은 아니프롤루맙-치료 환자가 발진의 SLEDAI-2K-정의된 완전 해소를 달성하였다(차이 13.5%, 명목 P<0.001)(도 9a). 1 등급 이상의 개선이 필요한 더 민감한 척도인 BILAG는 발진에 대해 위약 이상으로 아니프롤루맙의 이점을 나타냈고(차이 15.5%, 명목 P<0.001); 결과는 IFNGS 시험-높음 서브세트에서 비슷하였다(SLEDAI-2K: 차이 17%, 명목 P<0.001; BILAG: 차이 16.1%, 명목 P<0.001)(도 9b). IFNGS 시험-낮음 환자에서, 아니프롤루맙-연관 발진 개선에 대한 경향이 있었다. 0 초과의 기준선 mCLASI 활성 점수를 갖는 환자에서 mCLASI에 의해 정의되는 기준선에서 제52주까지의 50% 이상의 개선은 위약에 비해 아니프롤루맙에 의해 더 빈번하였다(차이 15.6%, 명목 P<0.001)(도 9c).
9.5.
결론
TULIP-1 및 TULIP-2로부터의 풀링 데이터에서, 상이한 엄격함의 척도를 이용하여 발진에서 아니프롤루맙 치료는 위약에 비한 개선과 연관되었다.
10.
실시예 5: TULIP-1 및 TULIP-2 시험으로부터의 풀링 데이터에서 중등증 내지 중증의 SLE를 갖는 환자에서 기관 도메인에 걸친 아니프롤루맙의 효능
10.1.
도입
TULIP-1 및 TULIP-2 시험 설계의 유사성은 개별 시험 단독으로 가능한 것보다 더 큰 통계적 검정력으로 개별 기관계의 평가를 위한 데이터의 풀링을 용이하게 했다. TULIP-1 및 TULIP-2 시험의 풀링 데이터에 대한 이 사후 분석에서, 본 발명자들은 특히 피부 상에서 개별 SLE 기관 도메인 질환 활성에 대한 아니프롤루맙의 효과를 평가했다.
10.2.
방법
10.2.1.
환자 및 연구 설계
이것은 경구 글루코코르티코이드, 항말라리아제 및/또는 면역억제제를 사용한 표준 요법에도 불구하고 중등증 내지 중증의 SLE가 있는 환자를 무작위 배정하여 48주 동안 4주마다 아니프롤루맙 300 ㎎ 또는 위약을 정맥내로 투여받도록 한 52주 TULIP-1 및 TULIP-2 시험의 풀링 데이터에 대한 사후 분석이었다.
연구 설계 및 방법은 이전에 자세히 기재되었다11,12. 간단히 말해서, 모든 환자는 18세에서 70세 사이였으며 SLE에 대한 미국류마티스학회의 분류 기준을 충족했다. 활성 중증 신경정신병적 SLE 또는 중증 루푸스 신염이 있는 환자는 제외되었다. 기준선에서 10 ㎎/일 이상의 프레드니손 또는 등가물을 투여받는 환자의 경우, 제8주에서 제40주 사이에 경구 글루코코르티코이드를 7.5 ㎎/일 이하로 감소시키려는 의무적인 시도가 필요했고; 기준선에서 더 낮은 용량을 투여받는 환자의 경우에도 점감이 허용되었다. 모든 환자에서, 글루코코르티코이드 용량은 제40주부터 제52주까지 안정적이어야 했다.
10.2.2.
연구 종점 및 평가
기관 도메인 관련성은 BILAG-200417 및 SLEDAI-2K를 사용하여 평가되었다.18 BILAG-2004 반응은 기준선에서 A(중증 질환)에서 B(중등증), C(경증) 또는 D(현재 질환 없음)로의 감소, 또는 기준선에서 B에서 C 또는 D로의 감소로 정의되었다. 기준선으로부터 제52주까지 주어진 기관 도메인에서 1단계(예를 들어, A에서 B로 또는 B에서 C로), 2단계(예를 들어, A에서 C로 또는 B에서 D로) 및 최대 3단계(즉, A에서 D로) 개선된 환자의 비율을 평가하였다. SLEDAI-2K 개선은 기준선 점수가 0 초과인 환자에서 도메인 점수의 감소로 정의되었다. BILAG-2004와 SLEDAI-2K의 경우, 프로토콜 허용 임계값을 초과하는 제한된 약물로 치료를 받았거나 임상시험용 의약품을 중단한 환자는 비반응자로 분류되었다.
피부 및 관절 질환을 피부 홍반 루푸스 질환 영역 및 중증도 지표(CLASI) 활성 점수(CLASI-A)를 이용해서 추가로 평가하였고7 부종 및 압통 관절 수는 각각 28이었다. CLASI 반응은 기준선 CLASI-A가 10 이상인 환자에서 CLASI-A의 50% 이상의 감소로 정의하였다.
평균 혈액학적 및 혈청학적 값의 변화에 추가하여, 제52주에 정상값으로 전환된, 기준선에서 비정상(낮거나 높은) 값을 가진 환자의 백분율을 평가했다. 연구 치료를 중단했거나 제52주 데이터가 누락된 환자는 정상화되지 않은 것으로 가정했다.
수정된 CLASI(mCLASI)는 피부 홍반, 척도/비대 및 두피의 염증을 설명하는 CLASI의 활성 부분으로서 정의된다. 두피 염증 없이 구내염 및 탈모의 활성은 손상의 모든 척도와 같이 mCLASI 분석으로부터 제외하였다. mCLASI를 이용하여 측정되는 바와 같은 발진의 임상적으로 의미있는 개선은 기준선 활성 점수의 50% 이상의 감소에 의해 정의된다.
10.2.3.
통계학적 분석
유사한 TULIP-1 및 TULIP-2 시험 설계는 결과를 풀링할 수 있게 하였다. BILAG-2004 및 SLEDAI-2K 기관 도메인 반응자 비율, 시간 경과에 따른 SLEDAI-2K 기관 도메인 반응자, 시간 경과에 따른 CLASI-A 반응자 및 기준선으로부터 관절 카운트의 50% 이상의 감소를, 선별 시 SLEDAI-2K 점수, 선별 시 I형 IFN 유전자 서명 테스트 상태, 및 제1일 경구 글루코코르티코이드 용량의 층화 인자(TULIP 연구에서와 매치되는 것들)와 함께, 층화된 코크란-멘텔-헨젤 접근법을 사용하여 계산하였다. 보고된 양측 P-값 및 95% 신뢰 구간(CI)은 이 접근법을 기반으로 한다. 보고된 모든 P-값은 명목 값이다. 풀링된 TULIP 데이터의 평가를 위해 TULIP-2-수정 제한 의약 분석 규칙에 따라 TULIP-1 데이터를 분석했다. 누락된 데이터는 누락된 데이터가 있는 첫 번째 방문에 대해 이월된 마지막 관찰을 사용하여 대체되었고; 누락된 데이터가 있는 후속 방문은 대체되지 않았다.
10.3.
결과
10.3.1.
기준선에서의 환자 인구 통계 및 SLE 의약
데이터를 726명의 환자에 대해 풀링하였고; 360명은 아니프롤루맙 300 ㎎을 IV Q4W로 투여받았고(각 시험에서 180명의 환자), 366명은 위약을 투여받았다(TULIP-1에서 184명의 환자 및 TULIP-2에서 182명의 환자). 풀링한 집단에서, 환자의 82.6%(600/726)는 IFNGS 높음이고 17.4%(126/726)는 IFNGS 낮음인 것을 발견하였다(표 1). 기준선 환자 인구통계는 처리군 간에 비슷하였다(표 10-1). 등록된 726명의 환자 중 평균 연령은 41.8세였으며, 92.8%가 여성이었다. IFNGS-높음 및 IFNGS-낮음 환자의 경우, 중앙값 연령은 41.1 및 45.1세였고, 92.5% 및 94.4%는 여성이었다.
SLE-관련 치료는 처리군 간에 유사하였다(표 10-1). 기준선에서, 대다수의 환자(82.0%)는 글루코코르티코이드를 투여 받았고, 처리군 둘 다에서 50% 초과는 10 ㎎/일 이상을 투여받았다. 아니프롤루맙 또는 위약을 투여 받고 있는 유사한 비율의 환자는 또한 면역억제제(48.1% 대 48.4%) 및 항말리리아제 치료(67.5% 대 73.0%)를 투여 받았다. IFNGS-낮음 환자보다 더 많은 IFNGS-높음 환자는 임의의 용량의 글루코코르티코이드(84.7% 대 69.0%) 및 10 ㎎/일 이상(54.7% 대 37.3%)을 취하였다. 이는 또한 면역억제제의 사례였지만(51.0% 대 34.9%), IFNGS-낮음 환자보다 적은 IFNGS-높음 환자가 항말리리아제를 투여 받았다(68.2% 대 80.2%).
BILAG-2004 및 SLEDAI-2K를 사용하여 평가된 기준선 기관 도메인 관련성은 치료군 간에 유사했다(도 10a 및 도 10b). 기준선에서 가장 통상적으로 영향받은 기관 도메인은 점막피부(BILAG-2004 86.4%[627/726]; SLEDAI-2K 96.3%[699/726]), 근골격계(BILAG-2004 88.8%[645/726]; SLEDAI-2K 94.2%[684/726]), 및 면역학(SLEDAI-2K 64.3%[467/726])이었고(도 10a 및 도 10b); 면역학적 변수는 BILAG-2004에서 포획하지 않는다. 평가가 BILAG-2004 또는 SLEDAI-2K에 의해 수행되었는지의 여부와는 상관없이, 신장 및 신경정신 관여는 기준선에서 상대적으로 통상적이지 않았다. 가장 일반적으로 영향을 받는 BILAG-2004 도메인, 근골격 및 점막피부에서, 대부분의 환자는 BILAG A(근골격 31.5%[229/726]; 점막피부 21.9%[159/726]) 또는 BILAG B(근골격 57.3%[416/726]; 점막피부 64.5%[468/726]) 점수의 전체 빈도에 의해 제시된 바와 같이 기준선에서 중증 또는 중등증의 질환 활성을 가졌다. BILAG 기관 도메인 점수는 처리군에 걸쳐 균형이 있었고(도 11); SLEDAI-2K는 기관 도메인 내에서 활성의 중증도를 파악할 수 없다.
10.3.2.
환자 질환 특성 발진
IFNGS-높음 및 -낮음 하위그룹과 함께 아니프롤루맙 및 위약 그룹에서, 85% 이상의 환자는 기준선에서 발진을 가졌고, SLEDAI-2K 또는 BILAG-2004를 이용해서 측정하였다(표 10-1). 기준선에서 평균(SD) mCLASI 활성 점수는 아니프롤루맙 그룹에서 6.2(7.03)였고, 위약 그룹에서 5.8(6.88)이었다. IFNGS-높음 환자는 기준선에서 IFNGS-낮음 환자보다 더 높은 mCLASI 점수를 가졌다(평균[SD]: 아니프롤루맙 그룹에서 6.6[7.50] 대 4.2[3.5] 및 위약 그룹에서 5.9[7.06] 대 5.3[4.79]). IFNGS-높음 및 -낮음 하위그룹과 함께 아니프롤루맙 및 위약 그룹에서, 환자의 85% 이상에서 0 초과의 활성 점수가 관찰되었다. 아니프롤루맙과 위약 그룹 둘 다에서 환자의 20%는 10 이상의 활성 점수를 가졌다(표 10-1). 각각 IFNGS-높음 대 IFNGS-낮음 환자 서브세트에서, 아니프롤루맙 그룹에서 22.8% 대 9.7% 및 위약 그룹에서 20.9% 대 17.2%는 10 이상의 활성 점수를 가졌다.
[표 10-1]
10.3.3.
BILAG-2004 기관 도메인에서의 효능
전체 시험 기간에 걸쳐 4주마다 얻은 BILAG-2004 환자-수준 기관 도메인 점수는 히트맵을 이용하여 나타낸다(도 12). 제52주에, 55.5%(176/317)의 아니프롤루맙-치료 환자는 위약을 받은 43.6%(143/328)의 환자에 비해 BILAG-2004 근골격계 반응을 달성하였고(차이 11.9%; 95% CI 4.2, 19.4; 명목 P<0.01) (도 13), 아니프롤루맙으로 치료된 53.3%(168/315)의 환자 대 위약을 받은 38.1%(119/312)의 환자는 BILAG-2004 점막피부 반응을 달성하였다(차이 15.5%; 95% CI 7.8, 23.2; 명목 P<0.001)(도 13). 제4주 및 제32주에 점막피부 BILAG-2004 도메인에 대해 아니프롤루맙을 선호하는 개선이 각각 관찰되었다(둘 다 P<0.05)(도 14).
10.3.4.
SLEDAI-2K 기관 도메인에서의 효능
제52주에, 위약-투여 환자보다 유의미하게 더 많은 아니프롤루맙-처리 환자가 기준선에서 가장 빈번하게 영향받은 SLEDAI-2K 기관 도메인에서 개선을 가졌다: 점막피부(54.7%[190/348] 대 39.4%[138/351]; 명목 P<0.001), 근골격(48.8%[164/335] 대 40.4%[141/349]; 명목 P<0.05), 및 면역학(18.6%[44/237] 대 11.3%[26/230]; 명목 P<0.05) (도 15). 제12주에 점막피부 SLEDAI-2K 도메인에 대해 아니프롤루맙을 선호하는 개선이 관찰되었다(P<0.05)(도 15).
10.3.5.
발진의 개선을 위한 아니프롤루맙의 효능
제52주에 위약을 투여 받은 환자보다 더 많은 아니프롤루맙-처리 환자에 의해 SLEDAI-2K에 의해 정의된 발진의 해소가 달성되었다(차이 13.5%; 명목 P<0.001)(표 10-2, 도 16a). 이러한 데이터는 IFNGS-높음 서브세트에 의해 유도되었지만(차이 17.0%; 명목 P<0.001) IFNGS-낮음 서브세트에 의해서는 유도되지 않았다(차이 -2.8%; 명목 P=0.746)(표 10-2, 도 16a). 발진의 SLEDAI-2K-정의된 해소는 제12주에 위약에 비해 아니프롤루맙에 의해 더 빈번하였고, 이러한 차이는 제52주까지 내내 지속되었다(도 17a). 결과는 IFNGS-높음 서브세트에서 비슷하였지만(도 17b), 연구 내내 처리군 간의 분리가 적었고, IFNGS-낮음 환자 사이에서 위약 반응이 더 높았다(도 17c).
BILAG를 이용해서 평가한 발진의 개선(1 이상의 중증도 등급 저하)은 제52주에 위약-처리 환자보다 더 많은 아니프롤루맙-처리 환자에 의해 도달되었다(표 10-2, 도 16b). 결과는 또한 IFNGS-높음 서브세트에서 유사하였고(차이 16.1%; 명목 P<0.001), IFNGS-낮음 환자에서 아니프롤루맙-연관 발진 개선에 대한 경향이 있었다(차이 12.2%; 명목 P=0.203)(표 10-2, 도 16b). 발진의 BILAG-2004-정의된 개선은 제4주에 모든 시점에서 위약보다 아니프롤루맙에 의해 더 컸다(도 17a). 이는 IFNGS-높음 서브세트에서 유사하게 관찰되었지만(도 17b), IFNGS-낮음 환자에서, 처리군 사이의 분리는 덜 분명하였고, 위약 반응은 IFNGS-높음 환자 사이에서보다 더 높았다(도 17aC).
mCLASI를 이용해서 평가한 바와 같이, 0 초과의 기준선 점수를 갖는 더 많은 아니프롤루맙-처리 환자는 제52주에 발진의 50% 이상의 개선을 달성하였다(차이 15.6%; 명목 P<0.001)(표 10-2, 도 16c). 결과는 IFNGS-높음 환자에서 비슷하였지만(차이 18.1%; 명목 P<0.001) IFNGS-낮음 환자에서는 비슷하지 않았다(차이 3.6%; 명목 P=0.700) (표 10-2, 도 16c). 6 이상 또는 10 이상의 기준선 mCLASI 점수를 갖는 환자의 더 작은 서브세트에서, 유사한 경향이 있었다(표 10-2). (mCLASI 활성 점수가 0 초과인 환자에서) 발진의 mCLASI 개선은 제4주에 보였다(도 19a). 모든 시점에서 위약보다는 아니프롤루맙에 의한 개선이 더 컸는데, 이는 또한 IFNGS-높음 환자에 대해서도 관찰되었지만(도 19b) 높은 위약 반응으로 인해 IFNGS-낮음 환자에 대해서는 분명하지 않았다(도 19c).
[표 10-2]
10.3.6.
실험실 마커 - 혈액학 및 혈청학
아니프롤루맙군 및 위약군의 환자는 기준선에서 유사한 평균 혈액학 값을 가졌다(표 10-3).
[표 10-3]
제52주에 위약에 비해 아니프롤루맙을 선호하는 치료 효과가 헤모글로빈(0.5 [10.59] 대 -2.7 [11.33] g/ℓ) 및 혈소판(24.3[58.2] 대 3.2[49.8]×109/ℓ)의 평균(SD) 증가에 대해 나타났다. 아니프롤루맙군에서 기준선에서 백혈구 감소증 환자의 6.4%(23/360)가 정상화를 보인 반면, 위약을 투여받는 환자의 3.0%(11/366)가 정상화되었다.
기준선에서 항-dsDNA 양성인 환자 중 항-dsDNA 항체의 평균(SD) 수준은 위약의 증가와 비교하여 아니프롤루맙 치료에서 감소했다(-25.0[238.4] 대 28.0[498.5] U/㎖). 따라서, 아니프롤루맙을 투여받는 환자의 7.8%(13/167) 대 위약을 투여받는 환자의 5.8%(9/155)가 제52주까지 항-dsDNA 음성으로 전환되었다(표 10-4).
제52주에, 평균(SD) 보체 C3 수준에서 기준선으로부터 더 큰 개선이 위약(0.04[0.16] U/㎖)에 비해 아니프롤루맙(0.13[0.18])에서 관찰되었다(표 10-4). 기준선에서 C3가 낮은 환자에서, 아니프롤루맙 치료 환자의 16.2%(21/130)와 위약 치료 환자의 9.5%(13/137)에서 정상화가 관찰되었다. 유사하게, 낮은 기준선 C4의 정상화는 아니프롤루맙을 투여받은 환자에서 위약에 비해 더 많이 발생했다(22.6%[19/84] 대 7.1%[6/85]).
[표 10-4]
10.4.
논의
TULIP-1 및 TULIP-2 시험의 풀링 데이터에 대한 이 사후 분석에서, 위약에 비해, 아니프롤루맙 치료는 중등증 내지 중증의 SLE 환자의 가장 빈번하게 영향받은 기관 도메인(점막피부 및 근골격계)에서의 더 큰 개선과 관련이 있었다. 아니프롤루맙 치료는 또한 위약에 비해 피부 질환에서 더 큰 개선 및 더 큰 혈액학적 및 혈청학적 정상화를 초래하였다.
이전에 TULIP-1 및 TULIP-2 시험의 결과는 아니프롤루맙으로 치료받은 환자가 위약을 투여받는 환자에 비해 더 높은 BICLA 반응자 비율을 나타냈다는 것을 보여주었다. 본 분석은 또한 놀랍게도 피부 질환에 대해 BILAG-2004와 SLEDAI-2K 활성 평가 사이의 일관성을 보여준다. 점막피부 도메인의 기준선 개선은 BILAG-2004을 이용하여 결정할 때 환자의 85% 초과에 존재하였고 SLEDAI-2K를 이용할 때 90% 초과에서 존재하였다. BILAG-2004 또는 SLEDAI-2K 기관 도메인 반응자 평가를 이용하여, 위약에 비해 아니프롤루맙에 의해 점막피부 도메인에서의 더 큰 개선이 관찰되었고, 이들 도메인 내의 개선은 지표 사이에서 비슷하였다.
BILAG-2004 및 SLEDAI-2K 점막피부 도메인의 분석에 추가로, 본 발명자들은 SLE를 갖는 환자에서 피부 질환을 평가하기 위해 입증된 피부-특이적 도구인 CLASI를 사용하였다. 본 발명자들은 중등증 내지 중증의 피부 질환을 갖는 환자에 중점을 두기 위해 기준선에서 10 이상의 CLASI-A를 갖는 환자의 서브세트에서 CLASI 반응을 평가하였다. 모두 3가지 피부 질환 척도를 이용하여, 본 발명자들은 위약에 비해 아니프롤루맙-치료 환자에서 피부 관련성의 강한 그리고 조기의 개선을 관찰하였다.
혈청학적 활성은 면역계 활성화를 나타내며 일반적으로 SLE 질환 활성과 관련이 있다. 더 많은 아니프롤루맙 치료 환자가 위약 치료 환자와 비교하여 항-dsDNA 항체 및 보체 C3 및 C4 수준을 정상화할 수 있었다. 이러한 결과는 혈청학적 마커에 대한 아니프롤루맙의 효과가 SLEDAI-2K 면역학적 도메인에서 위약에 비해 아니프롤루맙으로 치료된 환자에서 관찰된 더 큰 개선과 일치함을 시사한다.
3상 TULIP 시험은 아니프롤루맙 300 ㎎ IV Q4W에 의한 치료가 상이한 엄격도의 측정을 이용하여, SLE를 갖는 환자에 대한 위약에 비해 발진과 관절염 둘 다의 개선과 관련되었다는 것을 발견하였다. 발진 및 관절염의 SLEDAI-2K-정의된 해소는 매우 엄격하고, 이러한 증상의 완전한 해소를 필요로 한다. SLEDAI-2K에 의한 발진 및 관절염의 평가는 위약 달성 해소에 비해 더 많은 환자가 아니프롤루맙으로 치료되었다는 것을 입증하였다. 발진의 BILAG-정의된 개선은 부분적 개선의 검출을 가능하게 하고, 따라서, 변화에 더 민감하다. 아니프롤루맙 치료의 결과로서 발진에 대해 BILAG에 의해 개선이 검출되었다. mCLASI 점수의 평가는 또한 발진에서 부분적 개선의 검출을 가능하게 한다. 이 도구는 진입 시 발진 정도 및 개선에 대한 컷오프로서 사용한 변화 정도에 따라, 민감도 또는 엄격도에 의한 개선을 검출하는 능력이 상당히 유연하다. 시간에 다른 mCLASI 점수의 평가는 위약에 비해 아니프롤루맙 치료가 치료에서 조기의 개선과 연관되었다는 것을 입증하였다. 관절 계수의 평가는 관절염의 부분적 개선의 검출을 가능하게 하고, 유사하게, 민감도 또는 엄격도의 개선을 검출하는 능력이 유연한데, 진입 시 관절 계수 및 개선을 위해 선택한 변화 정도가 변형될 수 있기 때문이다. 아니프롤루맙 치료의 결과로서 압통/부종 관절 수가 개선되었다.
결과는 또한 기준선에서 IFNGS 높음인 환자가 발진 및 관절염의 개선과 관련하여 IFNGS-낮음 환자보다 위약에 비한 아니프롤루맙 치료에 더 잘 반응하였다는 것을 시사하였다. 발진과 관절염 둘 다에 대해 모든 질환 척도에 걸쳐, IFNGS-높음 환자에 대해 제52주의 개선은 총 집단으로부터의 결과와 비슷하였고, 이러한 개선의 시간 과정은 총 집단에서 관찰된 것을 밀접하게 따랐다. 대다수의 환자는 기준선에서 IFNGS 높음이었고; 따라서, 총 집단에서 보이는 경향이 이런 대다수의 하위그룹을 반영하는 것으로 예상되었다. 높은 비율의 IFNGS-높음 환자에서는 놀랍지 않았는데, 이러한 환자가 높은 기준선 글루코코르티코이드 용량을 갖는 이러한 환자에 의해 예시되는 바와 같이 표준 요법으로 이들의 질환을 관리하는 것의 어려움으로 인해 무작위 시험에 들어갈 가능성이 크기 때문이다,10-13. IFNGS-낮음 환자 중에서, 발진 및 관절염의 경우 아니프롤루맙에 대한 치료 반응은 더 민감한 도구를 이용하여 측정할 때 증가되는 것으로 나타났는데, 이는 이러한 하위그룹에 대한 치료의 일부 유익을 시사한다.
이러한 분석은 특히 I형 IFN이 SLE에서 피부 질환에 대한 중요한 유도자라는 가설을 뒷받침한다. 시간에 따라 mCLASI에 대한 IFN 신호의 효과는 치료에서 조기에 분명하게 되는데, 제4주에 IFNGS-높음 환자 중에서 아니프롤루맙과 위약 사이에 차이가 보이기 때문이다. IFNGS-낮음 환자 중에서 제20주까지 이러한 분리는 보이지 않는다. 그러나, 더 민감한 척도를 이용해서 IFNGS-낮음 환자에서 발진의 일부 아니프롤루맙-관련 개선에 대한 경향이 있었다. IFN 활성은 조직과 혈액 간의 발현 차이로 인해 선별 시 혈액에서 측정한 IFNGS 발현 수준을 항상 반영하지 않을 수도 있다. 따라서, 환자가 선별 시 IFNGS 낮음인 것으로 발견된다면, 이는 신체 전체적으로 IFN 활성의 완전한 정도를 나타내지 않을 수도 있고 하위그룹 둘 다에서 임상 반응 개선의 존재 또는 부재 하에서 일부 분명한 불일치를 설명할 수 있었다.
흥미롭게도, IFNGS 낮음인 위약-처리 환자는 IFNGS-높음 환자와 비교되는 더 높은 치료 반응을 지속적으로 나타냈는데, 이는 이 하위그룹 내 환자의 이런 분석에서 아니프롤루맙의 유익을 숨기는 위약 반응을 초래하였다. 이러한 높은 위약 반응은 더 민감한 질환 척도를 이용할 때 더 분명하게 된다. IFNGS-높음 환자에서보다 IFNGS-낮음에서 표준 요법에 대한 더 양호한 반응, 이러한 하위그룹 간의 기준선 질환 중증도의 차이 및/또는 질환의 근본적 메커니즘의 차이를 포함하는, 높은 위약 반응에 대해 다수의 가능성 있는 설명이 있다.
결론적으로, TULIP 시험으로부터 풀링한 데이터는 발진의 개선과 아니프롤루맙 치료의 연관성을 입증한다. 상이한 엄격도 및 민감도의 척도를 이용하여, 본 발명자들은 발진 중 하나의 완전 해소를 필요로 하는 더 엄격한 척도(SLEDAI-2K 종점)가 IFNGS 높음인 환자의 서브세트에 의해 대체로 유도되었다는 것을 나타낸다. 대조적으로, 더 민감한 척도는 IFNGS-낮음 환자의 작은 샘플 크기에서 아니프롤루맙 치료의 미묘하지만 임상적으로 중요한 유익을 검출할 수 있다. 데이터는 CLE를 치료하기 위한 아니프롤루맙의 사용을 추가로 뒷받침한다.
11.
실시예 6: 아니프롤루맙의 피하 투여
11.1.
SSc를 갖는 환자에서의 IV 아니프롤루맙의 I상 연구 MI-CP180
체중에 기반한 단일 용량 투여 후 평균 아니프롤루맙 혈청 농도를 도 21a에 제공한다. 단일 용량 투여 후, 아니프롤루맙은 IFNGS 높음 환자와 IFNGS 낮음 환자 둘 다에서 더 낮은 용량 수준에서 비선형-선형 PK(<10.0 ㎎/kg)를 나타냈다. Cmax의 용량-비례 증가가 관찰되었지만, AUC의 증가는 0.1과 10.0 ㎎/kg 사이의 용량 비례보다 더 컸다. 아니프롤루맙 t1/2는 더 높은 용량 코호트에서 더욱 연장되었다. 연구한 가장 높은 용량 수준(20.0 ㎎/kg)에서, 최종 t1/2은 대략 12일이었다.
11.2.
건강한 지원자에서 IV 및 SC 아니프롤루맙의 I상(연구 06)
이러한 I상 무작위화, 위약통제 연구에서, 30명의 건강한 성인을 3개의 처리 코호트(아니프롤루맙 300 ㎎ SC(n=6), 아니프롤루맙 300 ㎎ 정맥내(n=6), 아니프롤루맙 600 ㎎ SC(n=6)) 및 위약(n=4/코호트)에 배정하였다. SC 투여 후에, 아니프롤루맙에 대한 노출은 혈청 농도-시간 곡선하 면적에 기반하여 300 ㎎에서 600 ㎎으로 용량 비례해서 증가하였다. 단일 IV 및 SC 투여 후 산술평균 혈청 아니프롤루맙 농도-시간 프로파일을 도 21b에 나타낸다. 본 명세서에 전문이 참조로 원용되는 문헌[Tummala et al. 20187]에서 보고되는 바와 같이, 본 연구는 건강한 지원자에서 아니프롤루맙에 대한 생체이용률이 정맥내 노출의 87%이 되는 것으로 추정하였다.
11.3.
SLE 환자에서 SC 아니프롤루맙의 II상(연구 08)
피하로 투여한 아니프롤루맙의 약물동력학 및 약력학을 특성규명하기 위해 본 연구를 설계하였다(도 22a).
본 연구는 피하 아니프롤루맙의 임상 약학, 안전성 및 탐구 효능을 탐구하였다. 연구 08에서의 약물동력학은 연구 06(건강한 지원자)에서 높은 생체이용률 및 SLE를 갖는 IFNGS 높음 환자에서의 높은 CL과 일치되었다. SLE 및 중등증 내지 중증의 피부 징후를 갖는 환자에게 2주마다 피하루 투여한 아니프롤루맙은 용량 비례보다 더 큰 비선형 약물동력학을 가졌고, 용량-의존적 방식으로 I형 인터페론 유전자 서명을 중화시켰다(도 22b 및 도 22c). 특히, 50주 동안 2주마다 투여한 150 ㎎ 또는 300 ㎎의 피하 아니프롤루맙은 비선형 약물동력학을 가졌고, 이에 의해 Ctrough 농도는 용량 비례보다 더 컸다. 피하 아니프롤루맙에 의한 이상반응의 수는 SLE를 갖는 환자의 더 대규모의 연구에서 정맥내 투여 후 관찰된 수와 유사하였다.
연구 08의 결과는 본 명세서에 전문이 참조로 원용된 문헌[Bruce et al.14]에 완전히 기재되어 있다.
연구 08은 작은 샘플 크기에 의해 제한되었고, 연구 약물의 생물학적 효과에 관해(예를 들어, 보체 C3 또는 C4 농도에 대해) 또는 이의 임상 효능에 관해(예를 들어, CLASI 점수에 대해) 어떠한 결론도 도출할 수 없었다. I형 인터페론 유전자 서명이 높고 활성 피부 질환을 갖는 환자만을 포함하는 것은 또한 유사한 질환 특징을 갖는 환자에 대한 연구의 일반화 가능성을 제한하였다. 본 연구는 시간에 따라 누락된 값의 빈도가 증가함으로써 더욱 제한되었다.
11.4.
결론
아니프롤루맙의 PK는 농도 또는 노출이 더 저용량 수준에서 용량 비례보다 크게 감소되는 표적 매개 약물 배치를 일관되게 나타냈다. SC 주사를 통해 투여한 아니프롤루맙의 높은 생체이용률이 연구 06(건강한 지원자)에서 관찰되었고; 300 ㎎ 하에서 아니프롤루맙 SC 대 아니프롤루맙 IV의 AUC 비는 대략 87%였다.
12.
실시예 7: 최적 피하 단위 용량의 결정
12.1.
목적
아니프롤루맙의 피하 투여에 대한 최적 투약량 요법을 검출하기 위해, 본 발명자들은 기존의 인간 임상 시험을 이용하도록 설계한 집단 PK 및 PK/PD 모델을 개발하였다. 집단 PK 모델의 개발을 돕기 위해 III상 연구 04 및 05 및 II상 연구 1013으로부터의 PK 데이터를 사용하였다.
본 발명자들의 초기 목표는 표준 300 ㎎ IV(Q4W) 용량으로 동등한 노출을 제공하는 피하 용량을 검출하는 동시에, 더 적은 부피로 제공될 수 있는 더 규칙적인 투약을 허용하는 것이었다. 이는 300 ㎎ IV Q4W가, 예를 들어, 본 명세서에 전문이 참조로 원용되고, 실시예 3 및 4에 요약되는 문헌[Furie et. al. 2017-10]에서 보고되는 바와 같이 (예를 들어, BICLA 반응을 달성하는 것에 관해) 최적 임상 PK 프로파일 및 임상 효능을 제공한다는 이해에 기반하였다.
12.2.
결과
12.2.1.
아니프롤루맙에 대한 피하 용량의 초기 선택
초기 분석에서, 본 발명자들은 300 ㎎ Q4W IV에 의해 달성 가능한 것과 동등한 노출을 제공하도록 예측된 특정 투약 요법을 결정하였다. 매주(QW) 105 ㎎ 피하의 투약 요법은 초기에 1에 가까운(또는 약간 더 높은) AUC 비를 제공하는 것으로 밝혀졌고(도 23a), 심지어 예상 생체이용률은 생체이용률의 개체간 차이를 설명하기 위해 문헌[Tummal et. al. 20187](본 명세서에 전문이 참조로 원용됨)에 보고된 것에 비해 대략 7%만큼 감소되었다(도 23b). 105 ㎎ 피하 QW는 비교 300 Q4W ㎎ IV 용량과 비슷한 또는 개선된 중앙값 최저 농도 및 IFNGS 억제를 제공하는 것으로 나타났다(도 24a 및 도 24b). 이러한 초기 분석으로부터, 아니프롤루맙의 SC 105 ㎎ QW 용량이 300 ㎎ Q4W와 동등하게 선택되어야 하고 따라서 SLE 환자의 치료를 위한 최적의 효능/위험 프로파일을 갖는 것으로 나타났다. 중요하게는, 이러한 분석은 300 ㎎ IV 용량이 아니프롤루맙에 대한 용량 반응 곡선의 정체기에 가까운 것으로 추정하였다.
12.2.2.
아니프롤루맙에 대한 피하 용량의 수정된 선택
따라서 본 발명자들은 처음에 MUSE 연구, 연구 06 및 연구 08로부터 입수 가능한 데이터에 기반하여 I형 IFN 매개 질환의 치료를 위한 아니프롤루맙의 최적 SC 용량이 105 ㎎ QW인 것으로 간주하였다. 그러나, 105 ㎎ SC 용량의 선택을 확인하기 위해, 본 발명자들은 TULIP I(연구 04) 및 TULIP II(연구 05) 임상 시험으로부터의 데이터의 추가 분석을 수행하였다.
추가 데이터를 이용해서, IFNGS 높음 환자에서의 양의-노출-BICLA 관계를 입증하였다. 놀랍게도, 이 관계는 300 ㎎ IV Q4W 그룹에서조차 관찰되었다(도 25a 및 도 25b). 따라서 300 ㎎ IV Q4W 환자 그룹 내의 BICLA 반응은 가변적이었다. 환자에서 제52주의 BILCA 반응의 로지스틱 회귀는 PK 노출이 TULIP I과 TULIP II 둘 다에서 유의미한 공변량이었다는 것을 확인하였다. Cave는 TULIP I과 TULIP II 둘 다에서 독립적으로 치료를 완료하고 TULIP I 및 TULIP II 분석을 모은 모든 참가자와 IFNGS 높음의 분석 둘 다에서 통계적으로 유의미한 것으로 밝혀졌다. 더 높은 Cave를 입증하는 노출-반응은 TULIP I 및 TULIP II 연구로부터 모은 데이터에서 더 높은 BICLA 및 SRI(4)와 상관관계가 있었다. 다시 말해서, 300 ㎎ Q4W IV를 투여한 SLE 환자에서 아니프롤루맙에 반응한 노출-의존적 가변성이 있었다(도 25a 및 도 25b).
놀랍게도, 따라서 300 ㎎ IV Q4W 용량은 노출 반응의 정체기의 시작에 있지만, 차선의 150 ㎎ IV 용량은 노출-반응 곡선의 단계 영역에 있는 것으로 밝혀졌다(도 26a). 이러한 분석 결과로서, 본 발명자들은 105 ㎎ QW 피하 용량(앞에서 300 ㎎ IV Q4W 용량과 동등한 것으로 간주함)이 SLE 환자에서 효능 및 안전성의 최적의 균형을 제공하지 않을 것이라고 결정ㅏ였다. 따라서 본 발명자들은 SLE 환자 집단에 반응한 가변성의 영향을 완화시키는 SC 투여의 다른 용량을 선택하도록 결정하였다.
요약하면, 초기 분석으로부터, 105 ㎎ QW 아니프롤루맙의 피하 용량의 투여가 300 ㎎ IV Q4W와 적어도 유사한 효능을 달성하는 것으로 나타났다. 그러나, 놀랍게도, 본 발명자들이 추가 연구로부터 새로 입수 가능한 데이터를 추가로 분석한 후에, 이런 매주(QW) 용량의 농도는 생체이용률 및 효능에 관해 최대 역치에 도달하지 않고 증가될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 다시 말해서, QW 용량은 훨씬 더 큰 혈액 혈장 농도 및 IFNGS 억제를 제공하고, SLE 환자에 반응하여 관찰된 가변성을 완화하기 위해 105 ㎎ 이상으로 증가될 수 있었다. 따라서 105 ㎎의 용량은 차선책이다.
놀라운 추가적인 용량-반응 곡선 데이터는 (IFNGS 높음 환자에서) 관련 BICLA 반응을 충족시킬 확률이 105 ㎎ 용량보다 더 높은 농도로 매주 피하 투여에 대해 증가되었다는 것을 입증함으로써 추가로 검증하였다(표 12-1: 용량 지연/중단이 없는 경우를 가정한 SC 효능 예측). 이러한 데이터는, 105 ㎎ 초과로 증가하는 용량에 대해 우측으로 이동하는 (예를 들어, 피하 투여 하에서) 용량-반응 정체기의 예상치 못한 위치를 입증하며(도 26b), 최대 BICLA 반응이 105 ㎎보다 더 큰 용량에 의해 달성 가능하다는 사실과 더 큰 용량이 바람직할 것이라는 사실을 나타낸다(표 12-1).
[표 12-1]
12.2.3.
아니프롤루맙의 생체이용률은 상당히 가변적이다
아니프롤루맙의 생체이용률에 관한 추가 연구 시, 본 발명자들은 다른 환자들 간에 피하 투여에 후속적으로 아니프롤루맙 생체이용률의 놀랍게 높은 수준의 가변성이 존재할 수 있다는 것을 설명하였다. 아니프롤루맙 생체이용률에서 높은 수준의 가변성은 피하 투여에 대해 80% 초과의 생체 이용률을 보고하는 이전의 연구에서 인식되지 않았다(실시예 3 참조)7. 연구 08(SLE 환자, SC)에서 아니프롤루맙의 생체이용률(F1)은 집단 PK 모델을 이용할 때 건강한 지원자에서 81%가 되는 것으로 밝혀졌다(표 12-2).
[표 12-2]
피하 주사를 통한 전형적 단클론성 항체의 생체이용률은 52 내지 80%의 범위였다15. 본 발명자들은 SLE, IV 연구에서 건강한 지원자 및 SLE 환자에 의해 개발된 PPK 모델을 이용해서 SLE에서 연구 08, Ph2 SC의 외부 검정을 수행하여 SLE 집단에서의 생체이용률을 결정하였다.
연구 08로부터의 데이터의 심층분석은 생체이용률이 SC 투여 부위에 의해 영향받았다는 것을 나타냈다. 특히, 복부에서 300 ㎎의 생체이용률을 IV와 비교하여 추정하였을 때, 생체이용률(F1)은, 주사 부위를 고려하지 않았을 때 81%인 것에 비해, 85.4%인 것으로 추정하였다. 이렇게 해서, 대퇴부에 주사 후 Ctrough는 복부 주사에 비해 하향 추세를 보였다(도 27a 및 도 27b). 이렇게 해서, 놀랍게도 생체이용률이 사실, 주사 부위로 인한 가변성 및 건강한 지원자에 비해 SLE 환자에 대한 생체이용률의 더 높은 가변성을 고려하여, 70%만큼 낮을 수 있다는 결론을 내렸다. 중요하게는, 81 내지 87%의 생체이용률(F1)이 관찰된 경우, 105 ㎎는 300 ㎎ IV와 비슷한 Cave를 제공할 것으로 처음에 예상되었다(도 28). 대조적으로, 추정 생체이용률이 대략 70% 이하로 감소되었을 때, 105 ㎎ QW 피하 용량의 중앙값 Cave는 1 미만으로 떨어졌다(도 29a, 도 29b 및 표 12-3).
[표 12-3]
더 나아가, 105 ㎎ SC QW와 차선 IV 용량 사이에서 Cave의 원치않는 30% 중복이 있었고 150 ㎎ Q4W는 생체이용률이 81%인 것으로 가정하였을 때 관찰된 유일한 16% 중복이 있었다(도 29a). 그러나, SC 120 ㎎ 용량을 사용하였을 때, 150 ㎎ IV 용량과 Cave 중복은, 70%의 낮은 생체이용률로 가정하였을 때조차, 300 ㎎ IV의 차선 IV 용량과의 중복보다 더 적었다(도 29b). 더 나아가, 120 ㎎ SC QW 용량은 바람직하지 않은 1000 ㎎ IV 용량과 최소 중복을 가졌고(도 29c), 이때 대상포진 감염 위험이 증가된다(도 31). 150 ㎎ SC QW 용량은 1000 ㎎ IV Q4W 용량과 바람직하지 않은 중복을 가졌다. 훨씬 더 놀랍게도, 120 ㎎ 이상의 SC 용량은 가정한 최적 300 ㎎ IV 용량(표 12-5)보다 더 양호한 PD 억제를 갖는 것으로 예상되었다(표 12-4).
따라서, 105 ㎎보다 높은 용량, 바람직하게는 120 ㎎ 또는 더 높은 용량의 선택은 SLE를 갖는 환자에서의 반응 및 생체이용률 시작의 가변성 영향을 최소화함으로써 노출-반응을 최적화한다(표 12-4, 도 30a 및 도 30b). 150 ㎎ QW 미만의 SC 용량은 또한 대상포진 감염 위험을 감소시키는 데 바람직하다.
[표 12-4]
[표 12-5]
120 ㎎ 및 135 ㎎ QW의 용량은 특히 합리적인 유해 유익 프로파일을 제공한다. 150 ㎎ QW 이상의 용량에서, 150 ㎎ QW의 SC 용량이 1000 ㎎ IV Q4W와 동등하다는 것을 고려하여, 환자에서 안전성 위험의 증가, 예를 들어, 대상포진 위험의 증가가 있다(도 29c, 도 31). 따라서, 150 ㎎ QW 미만 및 105 ㎎ QW 초과의 피하 용량을 바람직한 용량으로 결정하였다. 150 ㎎ QW 미만 및 135 ㎎ 이하의 피하 용량을 더 바람직한 용량으로 결정하였다. 120 ㎎의 피하 용량을 최적 용량으로 결정하였다.
요약을 위해, 본 발명자들은 놀랍게도 아니프롤루맙의 최적 피하 용량이 앞서 입수 가능한 예비 데이터를 고려하여 105 ㎎ QW인 것으로 처음 나타날 수 있다는 것을 밝혔다(도 12). 그러나, 추가 데이터 및 분석은 놀랍게도 105 ㎎ QW의 용량 또는 더 낮은 용량이 상당한 비율의 환자의 용량보다 적을 것임을 나타냈다(도 26b, 표 12-3). 따라서, 본 발명자들이 입증하는 특히 유리한 투약 요법은 105 ㎎ QW보다 더 높은 용량이었다. 특히 차선의 용량은 추정되는 생체이용률에 따라서 대략 400 ㎎ IV Q4W와 동등한 120 ㎎ 피하 QW인 것으로 결정하였다. 따라서 최적의 SC 용량은 놀랍게도 300 ㎎ IV Q4W와의 비교 및 이전에 이해된 아니프롤루맙의 생체이용률에만 기반하여 최적으로 간주되는 것보다 30% 초과로 더 높다.
따라서, 본 발명자들은 놀랍게도 105 ㎎ SC QW 초과 및 150 ㎎ SC QW 미만의 용량, 및 특히 120 ㎎ QW의 용량이 (a) 허용 가능한 안전성 프로파일을 유지하면서 효능을 최대화하고, (b) 생체이용률에서 가변성의 영향을 완화시키며, (c) 반응 시작에서 가변성의 영향을 완화시킨다는 것을 입증하였다. 따라서, 105 ㎎ QW 초과의 투약은 생체이용률의 차이를 유리하게 설명하여, 개선된 치료 결과를 야기한다. 150 ㎎ QW 미만의 용량은 또한 대상포진 감염 위험을 완화시킨다.
건강한 지원자(연구 06[IV 아암 단독])에서 그리고 SLE를 갖는 환자(연구 1013, 02, 04 및 05)에서 약물동력학을 또한 모아서 PK 노출에 대해 인구통계학 및 신장/간 기능 검사와 같은 공변량의 영향을 평가하였다. 더 높은 체중 및 I형 IFN 시험 높음 환자는 유의미하게 더 높은 제거율(CL) 및 더 낮은 농도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 놀랍게도, 효능 및 안전성에 대한 이러한 공변량의 임상적으로 관련된 영향은 없었다. 놀랍게도, 인종/민족/지역, 연령, 성별, 신장/간 기능 검사, 표준 치료 요법(예를 들어, OCS, 항말라리아제, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트 모페틸, 마이코페놀산, 미조리빈 및 NSAID), 및 SLE 환자에서 통상적으로 사용되는 의약(ACE 저해제 및 HMG-CoA 환원효소 저해제)를 포함하는 집단 PK 모델링에서 평가한 특정 집단에 관한 다른 공변량은 유의미한 것으로 밝혀지지 않았다.
12.3.
결론
본 발명자들은 150 ㎎ Q 미만이면서105 ㎎ QW 초과인 아니프롤루맙 용량이 52주에 걸쳐 300 ㎎ IV Q4W와 적어도 유사하거나 또는 심지어 더 높은 Cave를 제공할 것임을 입증하였다. 120 ㎎ SC QW 용량은 특히 300 ㎎ IV Q4W 용량에 대해 입증된 것과 적어도 동등한 효능을 제공할 것이다. 추가로 120 ㎎ SC QW 용량은 300 ㎎ IV Q4W 용량에 대해 입증된 것보다 큰 효능을 제공할 것임을 타당하게 입증한다.
따라서 6용량의 경우 900 ㎎ 아니프롤루맙 IV Q4W 다음에 120 ㎎ 아니프롤루맙 SC QW의 투약 요법을 PK/PD 데이터와 II상 LN 연구로부터의 데이터의 모델링의 조합(연구 7, 부문 오류! 참조 원본을 찾을 수 없음. 오류! 참조 원본을 찾을 수 없음.) 및 부문 12.2에 기재된 바와 같은 SLE의 아니프롤루맙 IV 및 SC 임상 프로그램으로부터의 지식에 기반하여 선택하였다.
연구 07은 2가지의 투약 요법을 평가하였다: SLE 환자에 대해 제안한 용량(300 ㎎ IV Q4W)을 이용한 기본 요법 및 연구의 나머지에 대해 3 용량의 900 ㎎ IV Q4W로 시작하고 300 ㎎ IV Q4W가 이어진 강화된 요법. 강화된 요법은 기본 요법보다 더 큰 치료 이점을 시사하는 결과를 나타냈다.
그러나, 요법 둘 다의 초기 상 300 ㎎ IV Q4W에서 노출은 활성 신장 질환이 없는 SLE에서의 300 ㎎ IV Q4W 용량과 비교할 때 차선이었다. 따라서, 더 집중적인 투약 요법을 선택하였고, 초기 용량은 6 용량에 대해 900 ㎎ IV Q4W, 다음에 120 ㎎ SC QW가 이어졌다. 이 요법은 연구 07에서 앞서 평가한 용량 요법과 비교할 때 지속된 아니프롤루맙 노출/PD 억제 및 개선된 UPCR 결과를 제공할 것이다. 120 ㎎ SC QW 용량은 SLE를 갖는 환자에서 300 ㎎ IV Q4W와 적어도 유사하거나 또는 비열등성인 노출 및 PD 억제를 제공할 것이다.
IV 투여 경로는 활성 신장 질환이 없는 SLE에서 아니프롤루맙 임상 프로그램에서 주로 사용되었지만, 보다 편리한 SC 투여 경로도 개발되고 있다. SLE(IV 및 SC)를 갖는 환자 및 LN(IV) 환자의 아니프롤루맙 임상 개발 프로그램에서 IV와 SC 투여 경로 둘 다 안전하고 잘 용인된다는 것이 나타났다. 아니프롤루맙에 대해 aPFS를 이용하는 SC 투여 경로는 환자 및/또는 간병인에 대한 투약(인플루엔자 또는 COVID-19를 포함하지만, 이들로 제한되지 않음)을 위한 병원 방문과 관련된 감염 위험에 대한 증가된 편의성 및 투약 유연성 및 감소된 노출을 제공하고, IV 투약에 비해 치료 접근성 및 순응도를 개선시키는 것으로 예상된다.
13.
실시예 8: 주사 장치
아니프롤루맙은 사전 충전형 주사기(도 32a) 또는 자동주사기(AI)(도 32b)와 같은 주사 장치[1][9]에 의해 투여된다.
13.1.
자동주사기
아니프롤루맙은 자동주사기[1]로 투여될 수 있다. 자동주사기를 분해도(도 33a) 및 조립된 형태(도 33b)로 나타낸다. 라벨[4]은 자동주사기[1]에 감겨 부착된다(도 33c). 자동주사기에는 자동주사기 하우징[3], 캡 및 캡 제거기[2], 구동 장치[5]가 있다. 액체 아니프롤루맙 제형 단위 용량[6]은 자동주사기 하우징[3]에 들어 있다. 단위 용량[6]은 보기 창[7]을 통해 볼 수 있다.
13.2.
부속품이 있는 사전 충전형 주사기
아니프롤루맙은 부속품이 있는 사전 충전형 주사기(APFS)[8]에 의해 투여될 수 있다. APFS[8]는 도 34a에 조립된 상태로, 그리고 도 34b에 분해도로 표시된 기본 용기[9]에 들어 있는 단위 용량의 아니프롤루맙[6]을 포함한다. 기본 용기[9]는 플런저 스토퍼[16]를 가진다. 기본 용기의 명목 충전 부피[17]는 0.8 ㎖이지만 0.8 ㎖보다 약간 더 많이 들어있을 수 있다. 기본 용기[9]의 나머지 공간은 기포[18]로 채워진다. 기포[18]는 3 내지 5 ㎜, 선택적으로 4 ㎜의 크기를 가질 수 있다. 기본 용기[9]에는 획정된 마개 위치[19]가 있다.
부속품이 있는 사전 충전형 시린지(APFS)의 기본 용기[9]는 니들 가드[12], 핑거 플랜지[11] 및 플런저 로드[13]를 포함하는 PFS 조립체[8]에 제공된다. 라벨[14]은 PFS 조립체[8]의 기본 용기[9]와 함께 제공된다. 라벨[14]은 라벨 배치 위치[15]에서 주사기[9] 주위에 감겨 있다.
13.3.
패키징
주사 장치[1][8]는 키트[20]에 제공된다(도 35). 라벨[4][14]은 패키징에서 APFS 또는 자동주사기와 함께 제공된다. 라벨에는 주사 장치[1], [8]의 사용 설명서가 포함되어 있다. 패키징에는 탬퍼 씰이 포함되어 있다.
참고문헌
명세서에 언급된 모든 간행물은 본 명세서에 참조로 원용된다.
SEQUENCE LISTING
<110> AstraZeneca AB
<120> Treatment of Cutaneous Lupus Erythematous
<130> IFNAR-775-WO-PCT
<150> US63/178750
<151> 2021-04-23
<160> 24
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Anifrolumab VH
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Asp Ile Glu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Anifrolumab VL
<400> 2
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HCDR1
<400> 3
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<213> Artificial Sequence
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<400> 4
Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LCDR1
<400> 6
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Phe Phe Ala
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LCDR2
<400> 7
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 8
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LCDR3
<400> 8
Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala Ile Thr
1 5
<210> 9
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain constant region
<400> 9
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 10
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain constant region
<400> 10
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 11
<211> 440
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain
<400> 11
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Asp Ile Glu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
435 440
<210> 12
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain
<400> 12
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Phe Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Leu Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 13
<211> 80
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> H15D10 (VH)
<400> 13
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Val Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly His Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
<210> 14
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> L8C3 (VL)
<400> 14
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Gly Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Met Glu His Ala Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 15
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> L16C11 (VL)
<400> 15
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ile Gly Tyr
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Val Ser Thr Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Arg Phe Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 16
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> H19B7 (VH)
<400> 16
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Ser Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly His Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Asp Val Glu Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 17
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> QX006N (VH)
<400> 17
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Asn Val Tyr Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Asp Val Ala Val Tyr Met Ala Ile Asp Leu Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 18
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> QX006N (VL)
<400> 18
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Gln
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Lys Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ile Tyr Gly Asp Gly Ala
85 90 95
Asp Asp Gly Ile Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 19
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> QX006N (HCDR1)
<400> 19
Ser Tyr Tyr Met Thr
1 5
<210> 20
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> QX006N (HCDR2)
<400> 20
Val Ile Asn Val Tyr Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 21
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> QX006N (HCDR3)
<400> 21
Glu Asp Val Ala Val Tyr Met Ala Ile Asp Leu
1 5 10
<210> 22
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> QX006N (LCDR1)
<400> 22
Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Gln Leu Ser
1 5 10
<210> 23
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> QX006N (LCDR2)
<400> 23
Asp Ala Ser Ser Leu Ala Ser
1 5
<210> 24
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> QX006N (LCDR3)
<400> 24
Leu Gly Ile Tyr Gly Asp Gly Ala Asp Asp Gly Ile Ala
1 5 10
Claims (66)
- 피부 홍반 루푸스(CLE)의 치료를 필요로 하는 대상체의 피부 홍반 루푸스의 치료 방법으로서, I형 IFN 수용체(IFNAR1) 저해제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 방법은 상기 대상체의 CLE 질환 활성을 감소시키는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 IFNAR1 저해제는 IFNAR1에 특이적인 인간 단클론성 항체, 선택적으로 변형된 IgG1 클래스 인간 단클론성 항체인, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 항체는
(a) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 1(HCDR1);
(b) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 2(HCDR2);
(c) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 3(HCDR3);
(d) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 1(LCDR1);
(e) 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 2(LCDR2); 및
(f) 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 3(LCDR3)
을 포함하는, 방법. - 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 항체는 (a) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 인간 중쇄 가변 영역; (b) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 인간 경쇄 가변 영역; (c) 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 인간 경쇄 불변 영역; 및 (d) 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 인간 중쇄 불변 영역을 포함하는, 방법.
- 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 Fc 영역에 Kabat에 제시된 EU 지표에 의해 넘버링된 L234F의 아미노산 치환을 포함하고, 상기 항체는 변형되지 않은 항체와 비교하여 적어도 하나의 Fc 리간드에 대해 감소된 친화도를 나타내는, 방법.
- 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 (a) 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 인간 중쇄; 및 (b) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 인간 경쇄를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IFNAR1 저해제는 아니프롤루맙(anifrolumab) 또는 이의 기능적 변이체인, 방법.
- 제7항에 있어서, 정맥내 용량의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 정맥내 용량은 300 ㎎ 이상의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체인, 방법.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 정맥내 용량은 1000 ㎎ 이하인, 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 정맥내 용량은 약 300 ㎎, 약 900 ㎎ 또는 약 1000 ㎎인, 방법.
- 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정맥내 용량은 4주마다(Q4W) 투여되는, 방법.
- 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 피하 용량의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 피하 용량은 105 ㎎ 초과 150 ㎎ 미만의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체인, 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 피하 용량은 135 ㎎ 이하의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체인, 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 피하 용량은 약 120 ㎎인, 방법.
- 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피하 용량은 단일 투여 단계로 투여되는, 방법.
- 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피하 용량은 6 내지 8일의 간격으로 투여되는, 방법.
- 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피하 용량은 주당 1회 투여되는, 방법.
- 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피하 용량은 약 0.5 내지 약 1 ㎖의 부피를 갖는, 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 피하 용량은 약 0.8 ㎖의 부피를 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 CLE 질환 활성을 감소시키는 것은 상기 대상체의 CLE를 치료하는 것 또는 치료 전에 비해 상기 대상체의 발진을 감소시키는 것을 포함하는, 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 대상체의 CLE 질환 활성을 감소시키는 것은 상기 대상체의 발진을 해소하는 것을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, CLE 질환 활성을 감소시키는 것은 치료 전에 비해 발진의 50% 이상의 개선을 포함하는, 방법.
- 제24항에 있어서, CLE 질환 활성을 감소시키는 것은 mCLASI로 평가할 때 치료 전에 비해 발진의 50% 이상의 개선을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 치료 전 6 이상의 CLASI 점수를 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 치료 전 10 이상의 CLASI 점수를 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 치료 전 6 이상의 mCLASI 점수를 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 치료 전 10 이상의 mCLASI 점수를 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, CLE 활성의 감소는 치료의 4주까지 달성되는, 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IFNAR1 저해제는 피부에서 인터페론 자극 유전자 발현을 감소시키는, 방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 치료 전 중등증 내지 중증의 CLE를 갖는, 방법.
- 제32항에 있어서, 중등증 내지 중증의 CLE는 10 이상의 CLASI 점수로 정의되는, 방법.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 치료 전 I형 인터페론 자극 유전자 서명(IFNGS)-시험 높음 환자인, 방법.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체를 치료 전 IFNGS-시험 높음 환자로 확인하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 대상체에서의 스테로이드 절약(steroid sparing)을 포함하되, 상기 대상체에게 투여되는 상기 스테로이드의 용량은 기준선에서의 절약 전 용량으로부터 절약 후 용량까지 점감되는(tapered), 방법.
- 제36항에 있어서, 상기 절약 후 용량은 7.5 ㎎/일 이하의 프레드니손 또는 프레드니손 등가 용량인, 방법.
- 제36항 또는 제37항에 있어서, 상기 절약 전 용량은 20 ㎎/일 프레드니손 또는 프레드니손 등가 용량인, 방법.
- 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스테로이드는 글루코코르티코이드를 포함하는, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 스테로이드는 경구 글루코코르티코이드를 포함하는, 방법.
- 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스테로이드는 하이드로코티손, 모메타손, 플루티카손, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시놀론, 플루란드레놀론 아세토나이드, 시클레소나이드, 부데소나이드, 베클로메타손, 데플라자코르트, 플루니솔라이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 발레레이트, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 프레드니솔론, 코티솔, 트리암시놀론, 클로베타솔, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타솔 부티레이트, 코티손, 코르티코스테론, 클로코르톨론, 디하이드록시코티손, 알클로메타손, 암시노나이드, 디플루코르톨론 발레레이트, 플루코르톨론, 플루프레드니덴, 플루안드레놀론, 플루오로메톨론, 할시노나이드, 할로베타솔, 데소나이드, 디플로라손, 플루란드레놀라이드, 플루오시노나이드, 프레드니카르베이트, 데스옥시메타손, 플루프레드니솔론, 프레드니손, 아젤라스틴, 덱사메타손 21-포스페이트, 플루드로코티손, 플루메타손, 플루오시노나이드, 할로프레돈, 하이드로코티손 17-발레레이트, 하이드로코티손 17-부티레이트, 하이드로코티손 21-아세테이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 21-포스페이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스테로이드는 프레드니손인, 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 방법을 사용하기 위한 단위 용량으로서, 105 ㎎ 초과 150 ㎎ 이하인 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함하는, 단위 용량.
- 제43항에 있어서, 상기 단위 용량은 135 ㎎ 이하의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함하는, 단위 용량.
- 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 단위 용량은 약 120 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함하는, 단위 용량.
- 제45항에 있어서, 상기 단위 용량은 105 ㎎ 초과 150 ㎎ 미만인 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체로 본질적으로 이루어진, 단위 용량.
- 제46항에 있어서, 135 ㎎ 이하의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체로 본질적으로 이루어진, 단위 용량.
- 제47항에 있어서, 약 120 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체로 본질적으로 이루어진, 단위 용량.
- 제43항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단위 용량에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 상기 농도는 약 150 ㎎/㎖인, 단위 용량.
- 제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단위 용량의 부피는 약 0.8 ㎖인, 단위 용량.
- 제43항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단위 용량은 약 150 내지 200 ㎎/㎖의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체, 약 25 내지 150 mM의 리신염 및 비하전 부형제의 제형을 포함하는, 단위 용량.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물로서, 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제43항의 단위 용량 또는 제52항의 약제학적 조성물을 포함하는, 주사 장치.
- 제53항에 있어서, 상기 주사 장치는 사전 충전형 주사기(pre-filled syringe: PFS)인, 주사 장치.
- 제54항에 있어서, 상기 주사 장치는 부속품이 있는 사전 충전형 주사기(accessorized pre-filed syringe: AFPS)인, 주사 장치.
- 제53항에 있어서, 상기 주사 장치는 자동주사기인, 주사 장치.
- 제53항 내지 제56항 중 어느 한 항의 주사 장치 및 사용 설명서를 포함하는, 키트.
- 제57항에 있어서, 상기 사용 설명서는 상기 대상체에 대한 상기 약제학적 조성물 또는 단위 용량의 피하 투여 설명서를 포함하는, 키트.
- 제57항 또는 제58항에 있어서, 상기 사용 설명서는 상기 주사 장치, 단위 용량 및/또는 약제학적 조성물이 CLE의 치료에 사용하기 위한 것임을 명시하는, 키트.
- 제59항에 있어서, 상기 사용 설명서는 상기 주사 장치, 단위 용량 및/또는 약제학적 조성물이 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 방법에서 사용하기 위한 것임을 명시하는, 키트.
- 제59항에 있어서, 상기 사용 설명서는 상기 주사 장치, 단위 용량 및/또는 약제학적 조성물이 중등증 내지 중증의 CLE의 치료에 사용하기 위한 것임을 명시하는, 키트.
- 제57항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 패키징을 포함하되, 상기 패키징은 상기 주사 장치 및 상기 사용 설명서를 보유하는 데 적합한, 키트.
- 제57항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사용 설명서는 상기 주사 장치에 부착된, 키트.
- 제57항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사용 설명서는 135 ㎎ 이하의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 투여를 위한 설명서를 포함하는, 키트.
- 제57항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사용 설명서는 120 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 투여를 위한 설명서를 포함하는, 키트.
- 제57항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사용 설명서는 매주 120 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 투여를 위한 설명서를 포함하는, 키트.
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