CN116333039A - 呈现生发和/或育发促进活性的肽及其的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供呈现生发促进活性的肽。本发明的肽促进毛囊细胞生长，并通过促进生发相关生长因子及生发相关因子的表达，来对生发呈现优秀的效果。本发明的肽可作为脱发防止或改善、生发促进及毛发生长改善用途利用。并且，本发明的肽的优秀的活性及稳定性可非常有利地适用于医药、医药外品或化妆品。

Description

呈现生发和/或育发促进活性的肽及其的用途
本申请是2017年2月9日提交的同名发明专利申请201780010329.8的分案申请。
【技术领域】
本发明涉及呈现生发和/或育发促进活性的肽、包含上述肽作为有效成分的生发促进用组合物及上述肽的生发促进用途。
【背景技术】
毛囊作为哺乳动物皮肤的独特器官，原生表皮的下部生长并向进一步深的皮肤层延伸而成的器官。在毛囊的基部存在作为小囊或真皮***细胞众所周知的细胞的塞(Stennand Paus，Physiol.Rev.，81：449(2002))，***是在毛囊的正常循环(Oliver，Embryol.Exp.Morph.15：3311(1966)；Oliver，Embryol.Exp. Morph.16：231(1966))及毛干的生长中必须的。毛干为利用由角蛋白丝和纤丝凝集蛋白填充的坚固地紧贴的细胞制备而成的踏板形状的结构。
人类的毛发周期性地重复生长期、退行期、休止期，并经过毛发脱掉且再次生成的过程。毛发周期的确定通过激素调节或很多生长因子等的调节形成。另一方面，毛发可由严重的压力或营养缺乏等提前经过退行期，来进入休止期从而诱发严重的脱发 (AmericanJournal of Pathology，162(3)(2003)，(Arck，Petra Clara；Handjiski，Bori))。
在男性秃头中，头皮的前面及上部的毛囊相对于雄激素呈现感受性。因而，在男性秃头的情况下，与毛囊的破坏相比，相当于毛囊的小型化，原因在于作为男性激素的雄激素的过度分泌。因雄激素过多分泌导致激活5-α还原酶，从而睾酮变形为双氢睾酮(dihydrotestosterone，DHT)，像这样生成的双氢睾酮缩短毛发生长的期间，对毛囊进行小型化，从而减少粗且结实的成毛的数量，因此诱发脱发。
通常随着年龄的增加脱发扩散。例如，伤痕脱发症、烧伤或与压迫伤害相关的伤痕形成状态等不同地疾病状态可导致显著的脱发。为了治疗这种脱发现象，目前为止作为医药品使用多种物质，但是价格太贵，并诱发多种副作用。
并且，存在如下缺点：这种医药品需要持续使用，当停止使用时，存在再次诱发脱发，并对功效的每个人的差异严重，并且每个人的副作用也存在差异。
除此之外，用作化妆品的原料存在价格低廉的优点，但是由来源于植物提取物的成分构成，因此存在实际其功效不大的缺点。因此，还在有效、费用的方面上，在本领域中与进一步经济的新的有效成分相关的需求突出。
目前为止众所周知的两种可利用的药物(米诺地尔及非那斯特莱)可延迟追加脱发，但是未诱导毛囊的再生。并且，在头发化妆品中，利用植物提取物等的脱发防止产品上市得多。
例如，开发了如下男性脱发产品，即，含有苦参、辣椒、当药、上白皮、霜叶、人参、甘草、芍药、地黄、茴香、山茱萸、大蒜等的提取物的产品；通过添加含有黄嘌呤及生长激素的组合物，来改善基于双氢睾酮的过剩的细胞代谢的抑制，同时生长激素促进毛发生长，从而防止脱发及再生毛发，来呈现毛发生长促进效果的产品；为了促进生发及毛发的生长，通过开发含有矿物质及维生素类、绿茶、迷迭香、艾草、甘草提取液的产品，来向头皮和毛发供给营养，并对脱发的预防及促进毛发生长具有效果的生发促进用产品；通过混合维生素B、维生素C、维生素D、维生素E、烟酸、泛酸、生物素及叶酸等的物质和植物提取，来抑制人体内的5-α还原酶，从而在男性激素的代谢过程中不形成双氢睾酮，有助于头发的新陈代谢作用的男士脱发产品，但是难以找到对新生毛发的生成为止产生影响的产品。
本说明书全文中，参照了多篇论文及专利文献，并表示了其引用。所引用的论文及专利文献的公开内容全部***于本说明书作为参照，从而更加明确说明本发明所属的技术领域的水平及本发明的内容。
【发明内容】
【技术问题】
本发明人努力开发具有优秀的生发和/或育发功效的肽，结果，本发明人从肽文库筛选呈现优秀的生发功效的三种肽，并以实验对生发和/或育发功效进行阐明，从而完成了本发明。
因此，本发明的目的在于，提供由选自序列1至序列3中的氨基酸序列组成的呈现生发和/或育发促进活性的肽。
本发明的再一目的在于，提供脱发防止和/或改善用组合物，包含选自由选自序列1至序列3中的氨基酸序列组成的肽中的一种以上的肽作为有效成分。
本发明的另一目的在于，提供生发和/或育发促进用组合物，包含选自由选自序列1至序列3中的氨基酸序列组成的肽中的一种以上的肽作为有效成分。
本发明的还一目的在于，提供由选自序列1至序列3中的氨基酸序列组成的肽的脱发防止和/或改善用途。
本发明的又一目的在于，提供由选自序列1至序列3中的氨基酸序列组成的肽的生发和/或育发促进用途。
根据以下发明的详细说明、发明要求保护范围及附图更加明确本发明的其他目的及优点。
【解决问题的方案】
本发明人努力开发具有优秀的生发和/或育发促进功效的肽，结果，本发明人从肽文库筛选呈现优秀的生发和/或育发促进功效的三种肽，并以实验对生发和/或育发功效进行阐明。
本发明的一实施方式涉及包含选自序列1至序列3中的氨基酸序列地呈现生发和/或育发促进活性的肽。
上述肽可包含由选自序列1至序列3中的氨基酸序列组成的氨基酸序列，例如，可由选自序列1至序列3中的氨基酸序列组成。
在本说明书中，“肽”是指由肽键氨基酸残基相互结合而形成的线型分子。可通过本领域的公知的化学合成方法，尤其固相合成技术(solid-phase synthesis techniques；Merrifield，J.Amer.Chem.Soc.85：2149-54(1963)；Stewart， et al.，Solid PhasePeptide Synthesis，2nd.ed.，Pierce Chem.Co.：Rockford， 111(1984))或液相合成技术(US授权专利第5516891号)制备本发明的肽。
本发明的肽为本发明人通过细胞增殖实验从保留的肽文库中筛选生发功效优秀的肽，作为本发明的肽提供共3种。
作为本发明的肽选定氨基酸序列的一部分部位，为了增加其活性，可诱导肽的N-末端和/或C-末端变形。
例如，上述C-末端变形可以为肽的C-末端变形为羟基(-OH)、氨基(-NH2)、叠氮化合物(-NHNH2)等，但不限定于此。
并且，上述N-末端变形可以为肽的N-末端结合有选自乙酰基、芴基甲氧基羰基、甲酰基、棕榈酰基、肉豆蔻基及硬脂酰基及聚乙二醇(PEG)中的一种以上的保护基，但不限定于此。上述保护基起到从生物体内的蛋白质切割酶的攻击保护本发明的肽的作用。
上述肽的N-末端和/或C-末端变形起到大大地对肽的稳定性进行改善的作用，通过这种变形，本发明的肽可使生物体内给药时的衰期期增加，从而具有高半衰期。
在本说明书中术语“稳定性”是不仅指体内稳定性而且还指储存稳定性(例如，常温储存稳定性)。
在本发明中“生发促进”是指生成毛发，以使毛发生成速度及生成量增加的广义来使用。并且，还指增强毛根功能或缩短毛发的脱落及生成周期，来从毛囊中生长的毛发的数量增加。
在本发明中“毛发生长”或“育发”是指所生成的毛发(头发)的粗度增加或长度、生长速度产生影响。
根据本发明的再一实施方式，本发明的肽促进毛囊细胞的生长，并促进作为毛发生长相关因子的β-连环蛋白的表达，使作为生发相关生长因子的角质形成细胞生长因子(KGF，Keratinocyte growth factor)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF，Basic fibroblastgrowth factor)、血管内皮生长因子(VEGF，Vascular endothelial growth factor)的表达，使作为毛发生长信号分子的磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K，Phosphoinositide 3-kinase)的表达增加，使细胞外信号调节激酶(ERK， extracellular signal-regulated kinase)的磷酸化增加，使作为毛发生长相关因子的MSH同源盒2及角蛋白-14的表达增减，抑制与毛发生长延迟相关的转化生长因子-β1的表达，并诱导作为细胞细胞凋亡抑制蛋白质的B细胞淋巴瘤-2的表达增加及作为与细胞凋亡相关的蛋白质的B细胞淋巴瘤-2相关X蛋白的表达的减少。
这种结果意味着本发明的肽对生发和/或育发具有非常优秀的功效。因此，本发明的肽可作为脱发防止和/或改善、生发和/或育发促进用途利用。
本发明的另一实施方式涉及包含本发明的肽作为有效成分的脱发防止或改善用组合物。
在本发明中，脱发防止“是指抑制或弱化毛发从毛囊或头皮脱落的现象。
本发明的肽可通过诱导位于可生成毛根的皮肤组织的头发卵胞(hair follicle)的细胞的增殖，来生成新的毛囊。尤其，通过激活β-连环蛋白(beta-catenin)的信号，来表达生发促进基因，并使参与生发的生长因子的表达增加。
本发明的肽起到促进作为毛发生成且生长的时期的生长期的作用，通过以生长期保持因多种环境因素进行退行期的毛发的周期，来呈现脱发抑制效果，并且在正常毛发中，向毛发提供营养成分来可保持毛发健康。因此，本发明的组合物对脱发防止和/ 或改善非常有效。
本发明的组合物包含上述的本发明的肽作为有效成分，因而为了避免本说明书过于复杂，省略它们之间的共同的记载内容。
本发明的还一实施方式提供包含选自肽中的一种以上的肽作为有效成分的生发和/或育发促进用组合物，上述肽由选自序列1至序列3中的氨基酸序列组成。
本发明的组合物可制备成化妆品组合物，但不限定于此。
上述化妆品组合物可包含本发明肽的化妆品有效量(cosmetically effectiveamount)。
并且，上述化妆品组合物还可包含在化妆品上接受的载体，但不限定于此。
在本说明书中，术语“化妆品有效量”是指在实现本发明的化妆品组合物的功效中充分的量。
本发明的化妆品组合物可制备成本发明所属领域中通常制备的任何剂型，例如，可剂型化为溶液、悬浮液、乳浊液、糊剂、凝胶、乳霜、乳液、粉、肥皂、含有表面活性剂的洁面剂、油、粉状粉底、乳浊液粉底、蜡粉底和/或喷雾剂的剂型等，但不限定于此。例如，可制备成柔肤化妆水、营养化妆水、营养霜、按摩霜、精华素、眼霜、洁面霜、洗面奶、卸妆水、面膜、喷雾剂和/或粉的剂型。
上述化妆品组合物的剂型为糊剂、乳霜或凝胶的情况下，可利用动物性油、植物性油、蜡、石蜡、淀粉、胺黄树胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅、膨润土、二氧化硅、滑石或氧化锌等作为载体成分，但不限定于此。
上述化妆品组合物的剂型为粉或喷雾剂的情况下，可利用乳糖、滑石、二氧化硅、氢氧化铝、硅酸钙或聚酰胺粉作为载体成分，尤其，在喷雾剂的情况下，还可包含氯氟烃、丙烷/丁烷或二甲醚等的推进剂，但不限定于此。
上述化妆品组合物的剂型为溶液或乳浊液的情况下，利用溶剂、增溶剂或乳化剂作为载体成分，例如有水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁基乙二醇油、甘油脂肪酸酯、聚乙二醇或山梨糖醇的脂肪酸酯。
上述化妆品组合物的剂型为悬浮液的情况下，作为载体成分可利用液体稀释剂，如水、乙醇或丙二醇等；悬浮剂，如乙氧基化异硬脂醇，聚氧乙烯山梨醇酯及聚氧乙烯脱水山梨醇酯等；微晶纤维素；偏氢氧化铝；膨润土；琼脂或胺黄树胶等，但不限定于此。
在上述化妆品组合物的剂型为含有表面活性剂的洁面剂的情况下，可利用脂肪醇硫酸盐、脂肪醇醚硫酸盐、磺基琥珀酸单酯、羟乙基磺酸盐、咪唑啉衍生物、甲基牛磺酸盐、肌氨酸盐、脂肪酸酰胺醚硫酸盐、烷基酰胺甜菜碱、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸二乙醇酰胺、植物性油、羊毛脂衍生物或乙氧基化甘油脂肪酸酯等作为载体成分，但不限定于此。
包含于本发明的化妆品组合物的成分除了作为有效成分的肽类和载体成分之外，包含通常利用于化妆品组合物的多种成分，例如，可包含抗氧化剂、稳定剂、增溶剂、维生素、颜料及香料等的通常的助剂，但不限定于此。
本发明的还一实施方式涉及由选自序列1至序列3中的氨基酸序列组成的肽的脱发防止和/或改善用途。
上述肽与上述的肽相同，因此为了避免本说明书过于复杂，省略它们之间的共同的记载内容。
本发明的又一实施方式涉及由选自序列1至序列3中的氨基酸序列组成的肽的生发和/或育发促进用途。
上述肽与上述的肽相同，因此为了避免本说明书过于复杂，省略它们之间的共同的记载内容。
【发明的效果】
本发明涉及具有生发和/或育发促进活性的肽、包含上述肽作为有效成分的脱发防止和/或改善用组合物、包含上述肽作为有效成分的生发和/或育发促进用组合物、上述肽的脱发防止和/或改善用途及上述肽的生发和/或育发促进用途，上述肽促进毛囊细胞生长，并通过促进生发相关生长因子及生发相关因子的表达，来对生发和/或育发呈现优秀的效果，并且借助优秀的活性及稳定性可非常有利地适用于化妆品。
【附图说明】
图1a为表示由本发明一实施例的序列1的氨基酸序列组成的肽的人毛囊毛***细胞(Human hair follicle dermal papilla cells，HHFDPC)的生长促进效果的图表。
图1b为表示由本发明一实施例的序列2的氨基酸序列组成的肽的人毛囊毛***细胞的生长促进效果的图表。
图1c为表示由本发明一实施例的序列2的氨基酸序列组成的肽的人毛囊毛***细胞的生长促进效果的图表。
图2a为示出对通过由本发明一实施例的序列1的氨基酸序列组成的肽β-连环蛋白的表达增加进行确认的结果的图。
图2b为示出对通过由本发明一实施例的序列2的氨基酸序列组成的肽β-连环蛋白的表达增加进行确认的结果的图。
图2c为示出对通过由本发明一实施例的序列3的氨基酸序列组成的肽β-连环蛋白的表达增加进行确认的结果的图。
图3a为示出对基于由本发明一实施例的序列1的氨基酸序列组成的肽的角质形成细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子的表达进行确认的结果的照片。
图3b为示出对基于由本发明一实施例的序列2的氨基酸序列组成的肽的血管内皮生长因子的的表达增加进行确认的结果的图。
图3c为示出对基于由本发明一实施例的序列3的氨基酸序列组成的肽的血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子的的表达增加进行确认的结果的图。
图4a为示出对基于由本发明一实施例的序列1的氨基酸序列组成的肽的磷脂酰肌醇-3激酶的表达增加及细胞外信号调节激酶磷酸化的增加进行确认的结果的图。
图4b为示出对基于由本发明一实施例的序列2的氨基酸序列组成的肽的磷脂酰肌醇-3激酶的表达增加及细胞外信号调节激酶磷酸化的增加进行确认的结果的图。
图5a为示出对基于由本发明一实施例的序列2的氨基酸序列组成的肽的MSH同 源盒2的表达增加进行区分的结果的照片。
图5b为示出对基于由本发明一实施例的序列3的氨基酸序列组成的肽的MSH同源盒2的表达增加进行区分的结果的照片。
图6a为示出对基于由本发明一实施例的序列1的氨基酸序列组成的肽的转化生长因子-β1的表达抑制进行确认的结果的照片。
图6b为示出对基于由本发明一实施例的序列2的氨基酸序列组成的肽的转化生长因子-β1的表达抑制进行确认的结果的照片。
图7a为示出对基于由本发明一实施例的序列1的氨基酸序列组成的肽的B细胞淋巴瘤-2的表达抑制及B细胞淋巴瘤-2相关X蛋白的表达减少进行确认的结果的照片。
图7b为示出对基于由本发明一实施例的序列3的氨基酸序列组成的肽的B细胞淋巴瘤-2的表达抑制及B细胞淋巴瘤-2相关X蛋白的表达减少进行确认的结果的照片。
图8为示出对基于由本发明一实施例的序列1的氨基酸序列组成的肽的角蛋白 -14的表达增加进行确认的结果的照片。
【具体实施方式】
以下，通过实施例更加详细说明本发明。这种实施例只用于更加详细说明本发明，根据本发明的要旨，本发明的范围不局限于这些实施例，这对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说是显而易见的。
【实施例】
【合成例1：肽的合成】
将700mg的氯三苯甲基氯树脂(Chloro trityl chloride resin；CTL resin，Nova biochem Cat No.01-64-0021)放入反应容器中，并放入10ml的二氯甲烷(MC) 来搅拌了3分钟。去除溶液，并放入10ml的二甲基甲酰胺(DMF)来搅拌3分钟后，重新去除了溶剂。将10ml的二氯甲烷(DCM)溶液放入反应器中，并放入200mmole 的Fmoc-Ile-OH(Bachem、Swiss)及400mmole的二异丙基乙胺(DIEA)后，搅拌并均匀溶解，搅拌1小时并进行反应。反应后清洗，将甲醇和二异丙基乙胺(2：1) 溶解于二氯甲烷(dechloromethane)中，反应10分钟，并用过量的二氯甲烷/二甲基甲酰胺(1：1)进行清洗。去除溶液，并放入10ml的二甲基甲酰胺(DMF)来搅拌 3分钟后，重新去除了溶剂。将10ml的脱保护溶液(20％的哌啶(Piperidine)/二甲基甲酰胺)放入反应容器中，并在常温条件下搅拌10分钟后，去除了溶液。放入同量的脱保护溶液，并重新维持10分钟反应后，去除溶液，并分别以3分钟的方式用二甲基甲酰胺清洗2次、用二氯甲烷清洗1次、用二甲基甲酰胺清洗1次，来制备了 Ile-CTLResin树脂。在新的反应器中放入10ml的二甲基甲酰胺溶液，并加入 200mmole的Lys(Boc)-OH(Bachem，Swiss)、200mmole的羟基苯并***(HoBt) 及200mmole的苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(Bop)后，搅拌来均匀溶解。在反应器中，经过2次以分馏的方式放入400mmole的N，N-二异丙基乙胺(DIEA)后，搅拌至所有固体溶解为止至少5分钟。将溶解的氨基酸混合溶液放入具有脱保护的树脂的反应容器中，在常温条件下搅拌1小时并进行反应。去除反应液，并用二甲基甲酰胺溶液每次搅拌5分钟，并搅拌3次后去除。取少量的反应树脂，并利用凯撒测试(Nihydrin test)检查了反应程度。使用脱保护溶液，以与上述方法相同的方法进行2次脱保护反应，来制备了Lys(Boc)-Ile-CTL Resin树脂。使用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分清洗，并重新执行一次凯撒测试，接着以与上述方法相同的方法执行了以下氨基酸附着实验。根据选定的氨基酸序列，按Fmoc-Arg(Pbf) -OH及Fmoc-Arg(Pbf)-OH的顺序进行连锁反应。利用脱保护溶液使Fmoc-保护基以10分钟的方式反应2次后，清洗干净并去除。利用二甲基甲酰胺、二氯甲烷及甲醇，分别将放入乙酸酐和N，N-二异丙基乙胺、羟基苯并***(HoBt)乙酰化1小时后制备的肽基树脂清洗3次，使氮气慢慢流入来干燥后，在五氧化二磷(Phosphorus pentoxide，P2O5)条件下，减压成真空状态，来完全干燥后，放入30ml的泄漏溶液 [95％的三氟乙酸(TFA，Trifluroacetic acid)、2.5％的蒸馏水、2.5％的苯甲硫醚(Thioanisole)]，接着，在常温条件下微动一下，并维持2小时反应。通过过滤对树脂进行过滤，并利用少量的溶液清洗树脂后，与母液进行混合。利用减压蒸馏至剩有总容积的一半左右的容积，并加入50ml的凉的醚诱导沉淀后，进行离心分离来收集沉淀，并利用更凉的醚清洗2次。去除母液，并在氮条件下充分干燥，来合成了 0.7g的由纯化前的序列1的氨基酸序列Arg-Arg-Lys-Ile组成的肽1(收率： 90.0％)。当利用分子量测定仪测定时，可得到的分子量为571.7(理论值：571.72)。
还与上述相同的方法进行了作为另一肽的由序列2的氨基酸序列组成的肽2及由序列3的氨基酸序列组成的肽3的合成
【表1】
Figure BDA0003785761510000061
为了确保呈现毛发生长促进功效的肽，针对于本公司的肽文库筛选，通过细胞增殖实验进行，并筛选了三种肽。之后，通过以下多种基因及蛋白质的表达变化等观察三种肽的毛发生长促进功效，并确认了它们的优秀的功效。
【实施例1：DPC增殖分析】
将人毛囊真皮***细胞(Human hair follicle dermal papilla cells)以 2×103细胞/孔的密度接种在96孔板后，培养过夜。更换为无血清培养基后，通过处理肽来培养3天，并以每孔100μl的方式处理4mg/ml的MTT溶液，来反应4小时。通过处理二甲基亚砜(DMSO)溶解所生成的甲臜后，使用微孔板读板仪测定在560nm 条件下的吸光度，并在图1a至图1c示出其结果。
如从图1a至图1c可确认，确认了通过分别处理由序列1、序列2或序列3的氨基酸序列组成的肽，人毛囊毛***细胞的生长以浓度依赖性的得到促进
【实施例2：β-连环蛋白激活测试】
将人毛囊真皮***细胞以2×103细胞/孔的密度接种在6孔板后，培养过夜。更换为无血清培养基后，通过处理肽来培养15分钟、30分钟，并回收细胞，来分别分离核和细胞质蛋白，并利用β-联蛋白抗体(美国桑塔克鲁兹生物技术公司(Santacruz biotechnology，USA))进行免疫印迹，来比较在核中的β-环状蛋白表达形态，并在图2a至图2c示出其结果。
从图2a至图2c可确认，观察到了在人毛囊毛***细胞中，基于作为毛发生长相关因子的β-连环蛋白的活性增加的核移动(nuclear translocation)通过由序列1、序列2或序列3的氨基酸序列组成的肽处理得到促进。
【实施例3：角质形成细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子的逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)】
将人毛囊真皮***细胞以4×105细胞/孔的密度接种在6孔板后，培养过夜。更换为无血清培养基后，通过处理肽来培养24小时，并回收细胞来分离了核糖核酸 (RNA)。进行核糖核酸定量后，利用互补脱氧核糖核酸(cDNA)合成试剂盒(韩国Intron公司(Intron，Korea))合成互补脱氧核糖核酸，并利用聚合酶链式反应(PCR) 预混合物(韩国Intron公司)及各个角质形成细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子及血管内皮生长因子的引物进行聚合酶链式反应后，在5％的琼脂糖凝胶中进行电泳，来在各个样品处理条件下，比较上述生长因子的信使核糖核酸(mRNA)的表达程度，并在图3a至图3c示出其结果。
【表2】
序列号 引物的命名 序列表(5’-3’)
4 角质形成细胞生长因子_F TCTGTCGAACACAGTGGTACCT
5 角质形成细胞生长因子_R GTGTGTCCATTTAGCTGATGCAT
6 碱性成纤维细胞生长因子_F TGCTGGTGATGGGAGTTGTA
7 碱性成纤维细胞生长因子_R CCTCCAAGTAGCAGCCAAAG
8 血管内皮生长因子_F CCATGAACTTTCTGCTGTCTT
9 血管内皮生长因子_R TCGATCGTTCTGTATCAGTCT
如从图3a可确认，确认了通过由序列1的氨基酸序列组成的肽处理，在人毛囊毛***细胞中，作为与毛发生长相关的生长因子的角质形成细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子的信使核糖核酸的表达得到增加。
并且，如从图3b可确认，确认了通过由序列2的氨基酸序列组成的肽处理，作为在人毛囊毛***细胞中对毛发生长产生影响的因子的血管内皮生长因子的信使核糖核酸的表达增加，如从图3c可确认，通过由序列3的氨基酸序列组成的肽处理，血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子的信使核糖核酸的表达增加。
【实施例4：磷脂酰肌醇-3激酶&p-细胞外信号调节激酶WB】
将人毛囊真皮***细胞以4×105细胞/孔的密度接种在6孔板后，培养过夜。更换为无血清培养基后，通过处理肽来培养15分钟、30分钟，并回收细胞，来准备细胞溶解物。利用磷脂酰肌醇-3激酶抗体(美国桑塔克鲁兹生物技术公司)及磷酸-细胞外信号调节激酶抗体(phospho-ERK)(美国细胞信号技术(Cell Signaling Technology，USA))进行免疫印迹，来比较蛋白表达形态，并在图4a及图4b示出其结果。
如从图4a及图4b可确认，通过由序列1或序列3的氨基酸序列组成的肽处理，在人毛囊毛***细胞中观察到了作为毛发生长信号分子(hair growth signaling molecule)的磷脂酰肌醇-3激酶表达的增加及作为细胞外信号调节激酶的氧化增加。
【实施例5：MSH同源盒2的逆转录-聚合酶链反应】
将人毛囊真皮***细胞以4×105细胞/孔的密度接种在6孔板后，培养过夜。更换为无血清培养基后，通过处理肽来培养24小时，并回收细胞来分离了核糖核酸。进行核糖核酸定量后，利用互补脱氧核糖核酸合成试剂盒(韩国Intron公司)合成互补脱氧核糖核酸，并利用聚合酶链式反应预混合物(韩国Intron公司)及MSH同源盒2 引物进行聚合酶链式反应后，在5％的琼脂糖凝胶中进行电泳，来在各个样品处理条件下，比较上述生长因子的信使核糖核酸的表达程度，并在图5a及图5b示出其结果。
【表3】
序列号 引物的命名 序列表(5’-3’)
10 MSX2_F AACACAAGACCAACCGGAAG
11 MSX2_R GCAGCCATTTTCAGCTTTTC
如从图5a及图5b可确认，确认了通过由序列2或序列3的的氨基酸序列组成的肽处理，在人毛囊毛***细胞中，作为与毛发生长相关的生长因子的MSH同源盒2的信使核糖核酸的表达得到促进。
【实施例6：转化生长因子-β1的逆转录-聚合酶链反应】
将人毛囊真皮***细胞以4×105细胞/孔的密度接种在6孔板后，培养过夜。更换为无血清培养基后，通过处理肽来培养24小时，并回收细胞来分离了核糖核酸。进行核糖核酸定量后，利用互补脱氧核糖核酸合成试剂盒(韩国Intron公司)合成互补脱氧核糖核酸，并利用聚合酶链式反应预混合物(韩国Intron公司)及转化生长因子 -β1引物进行聚合酶链式反应后，在5％的琼脂糖凝胶中进行电泳，来在各个样品处理条件下，比较信使核糖核酸的表达程度，并在图6a及图6b示出其结果。
【表4】
序列号 引物的命名 序列表(5’-3’)
12 TGF-β1_F GCCCTGGATACCAACTATTGC
13 TGF-β1_R TCAGCACTTGCAGGAGTAGCG
如从图6a及图6b可确认，确认了通过由序列2或序列3的的氨基酸序列组成的肽处理，在人毛囊毛***细胞中，作为与毛发生长相关的生长因子的MSH同源盒2的信使核糖核酸的表达得到促进。
【实施例7：B细胞淋巴瘤-2/B细胞淋巴瘤-2相关X蛋白的WB】
将人毛囊真皮***细胞以4×105细胞/孔的密度接种在6孔板后，培养过夜。更换为无血清培养基后，通过处理肽来培养24小时，并回收细胞，来准备细胞溶解物。利用B细胞淋巴瘤-2及B细胞淋巴瘤-2相关X蛋白抗体(美国桑塔克鲁兹生物技术公司)进行免疫印迹，来比较蛋白表达形态，并在图7a及图7b示出其结果。
如从图7a及图7b可确认，确认了通过由序列1或序列3的氨基酸序列组成的肽处理，在人毛囊毛***细胞中作为细胞凋亡抑制蛋白质的B细胞淋巴瘤-2的表达增加及作为与细胞凋亡相关蛋白质的B细胞淋巴瘤-2相关X蛋白的表达减少。
【实施例8：角蛋白-14的逆转录-聚合酶链反应】
将人毛囊真皮***细胞以5×105细胞/孔的密度接种在6孔板后，培养过夜。更换为无血清培养基后，通过处理肽来培养24小时，并回收细胞来分离了核糖核酸。进行核糖核酸定量后，利用互补脱氧核糖核酸合成试剂盒(韩国Intron公司)合成互补脱氧核糖核酸，并利用聚合酶链式反应预混合物(韩国Intron公司)及角蛋白-14引物进行聚合酶链式反应后，在5％的琼脂糖凝胶中进行电泳，来在各个样品处理条件下，比较信使核糖核酸的表达程度，并在图8示出其结果。
【表5】
Figure BDA0003785761510000081
Figure BDA0003785761510000091
如从图8可确认，确认了通过由序列1的氨基酸序列组成的肽处理，在人毛囊毛***细胞中，作为毛发生长相关因子的角蛋白-14的信使核糖核酸的表达增加。
以上，详细说明了本发明的特定部分，但可以明确的是，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，这些具体说明只属于一个实例，本发明的范围不局限于此。因此，本发明的实质性范围由所附的发明要求保护范围和其等同技术方案来定义。
【产业上的可利用性】
本发明涉及呈现生发和/或育发促进活性的肽、包含上述肽作为有效成分的生发促进用组合物及上述肽的生发促进用途。
本说明书还包括下列内容：
1.一种肽，呈现生发促进活性，其由选自序列1至序列3中的氨基酸序列组成。
2.根据实施方式1所述的肽，其中所述肽促进毛囊细胞生长。
3.根据实施方式1所述的肽，其中所述肽使β-连环蛋白的表达增加。
4.根据实施方式1所述的肽，其中所述肽使选自角质形成细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子及血管内皮生长因子中的生发相关生长因子的表达增加。
5.根据实施方式1所述的肽，其中所述肽使选自MSH同源盒2及角蛋白-14中的生发相关因子的表达增加。
6.根据实施方式1所述的肽，其中所述肽使磷脂酰肌醇-3激酶的表达及细胞外信号调节激酶的磷酸化增加。
7.根据实施方式1所述的肽，其中所述肽抑制转化生长因子-β1的表达。
8.根据实施方式1所述的肽，其中所述肽使B细胞淋巴瘤-2的表达增加，并使 B细胞淋巴瘤-2相关X蛋白的表达减少。
9.一种脱发防止或改善用组合物，其包含选自由序列1至序列3中的氨基酸序列组成的肽中的一种以上的肽作为有效成分。
10.一种生发或育发促进用组合物，其包含选自由选自序列1至序列3中的氨基酸序列组成的肽中的一种以上的肽作为有效成分。
11.由选自序列1至序列3中的氨基酸序列组成的肽用于制造脱发防止或改善用组合物的用途。
12.由选自序列1至序列3中的氨基酸序列组成的肽用于制造生发或育发促进用组合物的用途。

Claims (12)

1.一种呈现生发促进活性的肽，其由序列2的氨基酸序列组成。
2.根据权利要求1所述的肽，其中所述肽促进毛囊细胞生长。
3.根据权利要求1所述的肽，其中所述肽使β-连环蛋白的表达增加。
4.根据权利要求1所述的肽，其中所述肽使选自角质形成细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子及血管内皮生长因子中的生发相关生长因子的表达增加。
5.根据权利要求1所述的肽，其中所述肽使选自MSH同源盒2及角蛋白-14中的生发相关因子的表达增加。
6.根据权利要求1所述的肽，其中所述肽使磷脂酰肌醇-3激酶的表达及细胞外信号调节激酶的磷酸化增加。
7.根据权利要求1所述的肽，其中所述肽抑制转化生长因子-β1的表达。
8.根据权利要求1所述的肽，其中所述肽使B细胞淋巴瘤-2的表达增加，并使B细胞淋巴瘤-2相关X蛋白的表达减少。
9.一种脱发防止或改善用组合物，其包含由序列2的氨基酸序列组成的肽作为有效成分。
10.一种生发或育发促进用组合物，其包含由序列2的氨基酸序列组成的肽作为有效成分。
11.由序列2的氨基酸序列组成的肽用于制造脱发防止或改善用组合物的用途。
12.由序列2的氨基酸序列组成的肽用于制造生发或育发促进用组合物的用途。
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