CN116157128A - 吡唑并哒嗪酮化合物、其药物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了如式(I)所示的化合物、含该化合物的药物组合物及其用途。本申请的式(I)化合物，具有良好的抑制HPK1活性的作用。

Description

吡唑并哒嗪酮化合物、其药物组合物及其用途 技术领域
本申请涉及吡唑并哒嗪酮化合物，具体为一种具有HPK1抑制活性的吡唑并哒嗪酮衍生物。
背景技术
造血祖细胞激酶(hematopoietic progenitor kinase 1，HPK1)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，最初由造血祖细胞克隆得到(Hu,M.C.等,Genes Dev.1996；10:2251-2264；Keifer,F.等,The EMBO Journal 1996；15:7013-7025)，属于丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase-4，MAP4K)家族。HPK1集中分布于淋巴器官或淋巴组织，如骨髓、***、胸腺等，且主要在免疫细胞(T细胞、B细胞、树突细胞、巨噬细胞等)中表达(Hu,M.C.等,Genes Dev.1996；10:2251-2264)。这使得HPK1的免疫调节作用备受关注。
研究表明，HPK1是T细胞受体(TCR)信号通路的负调节蛋白。TCR信号引起HPK1的激活，并与SLP-76蛋白结合(Lasserre,R.等,J Cell Biol.2011；195:839-853；Shui,J.等,Nature Immuno.2007；8:84-91)。激活的HPK1将磷酸化SLP-76的Ser376残基，促进SLP-76与14-3-3蛋白结合(Di Bartolo,V.等,J.Exp.Med.2007；204:681-691；Shui,J.等,Nature Immuno.2007；8:84-91)。SLP-76/14-3-3相互作用下调ERK信号和钙离子流，并引发SLP-76的泛素化和SLP-76复合物降解，阻断TCR激活通路，从而抑制T细胞功能(Lasserre,R.等,J.Cell Biol.2011；195:839-853)。
在体内实验中，HPK1敲除小鼠在抗原刺激下，T细胞功能增强，产生更多细胞因子，如IL-2和IFN-γ(Shui,J.等,Nature Immuno.2007；8:84-91；Alzabin,S.等,J.Immunol.2009；182:6187-6194；Alzabin,S.等,Cancer Immunol.Immunother.2010；59:419-429)。进一步研究表明，HPK1对免疫细胞的负调控依赖于其激酶活性。与野生型相比，阻断HPK1激酶活性小鼠的CD8 +T细胞功能增强，可以更快的清除慢性淋巴细胞性脑膜炎病毒，以及更好地抑制肿瘤生长(Hernandez,S.等,Cell Reports 2018；25:80-94)。在路易斯肺癌(LLC)模型中，转染HPK1 -/-T细胞的小鼠表现出比野生型更强的抗肿瘤免疫反应(Sawasdikosol,S.等,Immunol.Res.2012；54:262-265)。类似的研究揭示了HPK1对B细胞(Sauer,K.等,J.Biol.Chem.2001；276:45207-45216；Tsuji,S.等,J.Exp.Med.2001；194:529-539；Wang,X.等,J.Biol.Chem.2012；287:34091-34100；
Figure PCTCN2021128460-APPB-000001
S.等,PLos One,2010；5:e12468)、树突细胞(Alzabin,S.等,J.Immunol.2009；182:6187-6194)、NK细胞和Treg细胞的免疫抑制作用源于也其激酶活性(Liu,J.等,PLos One,2019；14:e0212670)。
临床研究发现，与健康对照组相比，***性红斑狼疮(Zhang,Q.等,J.Autoimmun.,2011；37:180-189)和银屑病性关节炎(Stoeckman,A.K.等,Genes Immun.2006；7:583-591；Baltiwalla,F.M.等,Mol.Med.2005；11:21-29)病人的组织中HPK1水平显著下调，表明HPK1下调有助于增强自身免疫性反应。另一方面，在多种癌症中都观察到HPK1水平上调，例如急性粒细胞白血病(Chen-Deutsch,X.等,Leuk.Res.2012；36:884-888；Chen-Deutsch,X.等,Cell Cycle 2012；11:1364-1373)，膀胱尿路上皮癌(Wang.Y等,Mol.Med.Rep.2012；5:260-265)，乳腺外佩吉特氏病(Qian,Y等,Am J.Dermatopathol.2011；33:681-686)和结肠癌(Yang,H.S.等,Mol.Cell Biol.2006；26:1297-1306)。
因此，HPK1是***和病毒性疾病的潜在靶标。开发HPK1激酶小分子抑制剂具 有重要的临床前景。尽管已经公开了一些HPK1小分子抑制剂的专利申请，例如WO2018049191、WO2018049200、WO2018102366、WO2018183964、WO2019090198、WO2019206049、WO2019238067和WO2020092528等，但目前仍没有针对HPK1靶点的药物上市。因此开发具有良好活性的新型小分子HPK1抑制剂是目前的迫切需求。
发明内容
本申请的一个主要目的在于提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，
Figure PCTCN2021128460-APPB-000002
其中，R 1选自：
1)氢、卤族原子、氰基、-C(＝O)NR aR b、-OR a和-NR aR b；
2)未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R 11的取代基取代的C 1-6烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基；
R a和R b各自独立地选自：
1)氢；
2)未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 11的取代基取代的C 1-6烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6单环环烷基和3～6元单环脂杂环基；
或者，
连接于同一氮原子的R a和R b与它们所连接的氮原子一起形成未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 11的取代基取代的3～6元单环脂杂环基；
R 11选自氟、氯、C 1-3烷基和羟基；
Cy A选自未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 12的取代基取代的6～10元芳基或5～10元杂芳基；
R 12选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a2、-C(＝O)OR a2、-C(＝O)NR a2R b2、-C(＝NR d2)NR a2R b2、-OR a2、-OC(＝O)R a2、-OC(＝O)OR c2、-OC(＝O)NR a2R b2、-SR a2、-S(＝O)R c2、-S(＝O) 2R c2、磺酸基、-S(＝O)NR a2R b2、-S(＝O) 2NR a2R b2、-S(＝O)(＝NR d2)R c2、-NR a2R b2、-NR a2C(＝O)R b2、-NR a2C(＝O)OR c2、-NR e2C(＝O)NR a2R b2、-NR e2C(＝NR d2)NR a2R b2、-NR a2S(＝O) 2R c2、-NR e2S(＝O) 2NR a2R b2、硝基、-PR c2R f2、-P(＝O)R c2R f2和膦酸基；
2)未被取代或任选地被1、2、3、4、5或6个独立地选自R 22的取代基取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基；
3)分别与Cy A的芳基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 12取代基和与它们所连接的两个成环原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3、4、5或6个独立地选自R 22的取代基取代的C 5-12脂环烃基或5～12元脂杂环基；
R a2、R b2和R e2各自独立地选自：
1)氢；
2)未被取代或任选地被1、2、3、4、5或6个独立地选自R 22的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基；
或者，
连接于同一氮原子的R a2和R b2与它们所连接的氮原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 22的取代基取代的3～12元脂杂环基；
R c2和R f2各自独立地选自：未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 22的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基；
或者，
连接于同一磷原子的R c2和R f2与它们所连接的磷原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 22的取代基取代的3～12元脂杂环基；
R d2选自：
1)氢、氰基、硝基、-S(＝O) 2R G；
2)未被取代或各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 22的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基；
R 22选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a4、-C(＝O)OR a4、-C(＝O)NR a4R b4、-C(＝NR d4)NR a4R b4、-OR a4、-OC(＝O)R a4、-OC(＝O)OR c4、-OC(＝O)NR a4R b4、-SR a4、-S(＝O)R c4、-S(＝O) 2R c4、磺酸基、-S(＝O)NR a4R b4、-S(＝O) 2NR a4R b4、-S(＝O)(＝NR d4)R c4、-NR a4R b4、-NR a4C(＝O)R b4、-NR a4C(＝O)OR c4、-NR e4C(＝O)NR a4R b4、-NR e4C(＝NR d4)NR a4R b4、-NR a4S(＝O) 2R c4、-NR e4S(＝O) 2NR a4R b4、硝基、-PR c4R f4、-P(＝O)R c4R f4、膦酸基和亚胺基(＝N-R d4)；
2)未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 32的取代基取代的C 1-6烷基、C 1-6亚烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基；
R a4、R b4和R e4各自独立地选自：
1)氢；
2)未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 32的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基；
或者，
连接于同一氮原子的R a4和R b4与它们所连接的氮原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 32的取代基取代的3～10元脂杂环基；
R c4和R f4各自独立地选自：未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 32的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基；
或者，
连接于同一磷原子的R c4和R f4与它们所连接的磷原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 32的取代基取代的3～10元脂杂环基；
R d4选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
2)未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 32的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基；
R 32选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a6、-C(＝O)OR a6、-C(＝O)NR a6R b6、-C(＝NR d6)NR a6R b6、 -OR a6、-OC(＝O)R a6、-OC(＝O)OR c6、-OC(＝O)NR a6R b6、-SR a6、-S(＝O)R c6、-S(＝O) 2R c6、磺酸基、-S(＝O)NR a6R b6、-S(＝O) 2NR a6R b6、-S(＝O)(＝NR d6)R c6、-NR a6R b6、-NR a6C(＝O)R b6、-NR a6C(＝O)OR c6、-NR e6C(＝O)NR a6R b6、-NR e6C(＝NR d6)NR a6R b6、-NR a6S(＝O) 2R c6、-NR e6S(＝O) 2NR a6R b6、硝基、-PR c6R f6、-P(＝O)R c6R f6、膦酸基和亚胺基(＝N-R d6)；
2)未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R G的取代基取代的C 1-4烷基、C 1-4亚烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基；
R a6、R b6和R e6各自独立地选自：
1)氢；
2)未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R G的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基；
或者，
连接于同一氮原子的R a6和R b6与它们所连接的氮原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R G的取代基取代的3～8元脂杂环基；
R c6和R f6各自独立地选自：未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R G的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基；
或者，
连接于同一磷原子的R c6和R f6与它们所连接的磷原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R G的取代基取代的3～8元脂杂环基；
R d6选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
2)未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R G的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基、3～8元脂杂环基；
Cy B选自未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 13的取代基取代的6～10元芳基或5～10元杂芳基；
R 13选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a3、-C(＝O)OR a3、-C(＝O)NR a3R b3、-C(＝NR d3)NR a3R b3、-OR a3、-OC(＝O)R a3、-OC(＝O)OR c3、-OC(＝O)NR a3R b3、-SR a3、-S(＝O)R c3、-S(＝O) 2R c3、磺酸基、-S(＝O)NR a3R b3、-S(＝O) 2NR a3R b3、-S(＝O)(＝NR d3)R c3、-NR a3R b3、-NR a3C(＝O)R b3、-NR a3C(＝O)OR c3、-NR e3C(＝O)NR a3R b3、-NR e3C(＝NR d3)NR a3R b3、-NR a3S(＝O) 2R c3、-NR e3S(＝O) 2NR a3R b3、硝基、-PR c3R f3、-P(＝O)R c3R f3和膦酸基；
2)未被取代或任选地被1、2、3、4、5或6个独立地选自R 23的取代基取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基；
3)分别与Cy B的芳基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 13取代基和与它们所连接的两个成环原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 23的取代基取代的C 5-12脂环烃基或5～12元脂杂环基；
R a3、R b3和R e3各自独立地选自：
1)氢；
2)未被取代或任选地被1、2、3、4、5或6个独立地选自R 23的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基；
或者，
连接于同一氮原子的R a3和R b3与其它们连接的氮原子一起形成未被取代或任选地被 1、2、3、4或5个独立地选自R 23的取代基取代的3～12元脂杂环基；
R c3和R f3各自独立地选自：未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 23的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基；
或者，
连接于同一磷原子的R c3和R f3与它们所连接的磷原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 23的取代基取代的3～12元脂杂环基；
R d3选自：
1)氢、氰基、硝基、S(＝O) 2R G；
2)未被取代或各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 23的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基；
R 23选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a5、-C(＝O)OR a5、-C(＝O)NR a5R b5、-C(＝NR d5)NR a5R b5、-OR a5、-OC(＝O)R a5、-OC(＝O)OR c5、-OC(＝O)NR a5R b5、-SR a5、-S(＝O)R c5、-S(＝O) 2R c5、磺酸基、-S(＝O)NR a5R b5、-S(＝O) 2NR a5R b5、-S(＝O)(＝NR d5)R c5、-NR a5R b5、-NR a5C(＝O)R b5、-NR a5C(＝O)OR c5、-NR e5C(＝O)NR a5R b5、-NR e5C(＝NR d5)NR a5R b5、-NR a5S(＝O) 2R c5、-NR e5S(＝O) 2NR a5R b5、硝基、-PR c5R f5、-P(＝O)R c5R f5、膦酸基和亚胺基(＝N-R d5)；
2)未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 33的取代基取代的C 1-6烷基、C 1-6亚烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基；
R a5、R b5和R e5各自独立地选自：
1)氢；
2)未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 33的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基；
或者，
连接于同一氮原子的R a5和R b5与它们所连接的氮原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 33的取代基取代的3～10元脂杂环基；
R c5和R f5各自独立地选自：未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 33的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基；
或者，
连接于同一磷原子的R c5和R f5与它们所连接的磷原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 33的取代基取代的3～10元脂杂环基；
R d5选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
2)未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 33的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基；
R 33选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a7、-C(＝O)OR a7、-C(＝O)NR a7R b7、-C(＝NR d7)NR a7R b7、-OR a7、-OC(＝O)R a7、-OC(＝O)OR c7、-OC(＝O)NR a7R b7、-SR a7、-S(＝O)R c7、-S(＝O) 2R c7、磺酸基、-S(＝O)NR a7R b7、-S(＝O) 2NR a7R b7、-S(＝O)(＝NR d7)R c7、-NR a7R b7、-NR a7C(＝O)R b7、-NR a7C(＝O)OR c7、-NR e7C(＝O)NR a7R b7、-NR e7C(＝NR d7)NR a7R b7、-NR a7S(＝O) 2R c7、-NR e7S(＝O) 2NR a7R b7、硝基、-PR c7R f7、-P(＝O)R c7R f7、膦酸基和亚胺基(＝N-R d7)；
2)未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R G的取代基取代的C 1-4烷基、 C 1-4亚烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基；
R a7、R b7和R e7各自独立地选自：
1)氢；
2)未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R G的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基；
或者，
连接于同一氮原子的R a7和R b7与它们所连接的氮原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R G的取代基取代的3～8元脂杂环基；
R c7和R f7各自独立地选自：未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R G的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基；
或者，
连接于同一磷原子的任一R c7和R f7与其所连接的磷原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R G的取代基取代的3～8元脂杂环基；
R d7选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
2)未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R G的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基；
R G选自：
1)卤族原子、氧代基、氰基、羧基、羟基、C 1-4烷氧基、氨基、C 1-4烷基氨基、硝基、C 1-4烷硫基、磺酸基、C 1-4烷基亚砜基、C 1-4烷基砜基、C 1-4烷基氨基亚磺酰基和C 1-4烷基氨基磺酰基；
2)未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自氧代基、卤族原子、羟基、羟甲基、羧基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-4烷基氨基、硝基和磺酸基的基团取代的C 1-4烷基、C 1-4亚烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基和3～8元脂杂环基。
根据一些实施方式，式(I)中，R 1选自氢、氟、氰基、甲基和甲氧基。
根据一些实施方式，式(I)中，Cy A为未被取代的或任选地被1、2或3个独立地选自R 12的取代基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基或由
Figure PCTCN2021128460-APPB-000003
表示的苯环与5-7元饱和脂杂环稠合的双环，其中Z为1-3个选自氮和氧的杂原子；当Z＝N时，N上任选连接Ry基团，Ro选自氧代、F、氨基、C1-3烷基(其任选被F、羟基、氨基、C1-3烷氧基取代)，所述脂杂环可再与另一个含N杂原子的5-6元饱和脂杂环形成并环，其中，1)当Cy A包含1个R 12，所述R 12选自下列结构中的一种：
Figure PCTCN2021128460-APPB-000004
其中，R x选自-OH、C 1-6烷基(如甲基)、C1-6烷氧基(如甲氧基)、-NH 2、C 1-6烷基氨基(如氨基、二甲基氨基)、
Figure PCTCN2021128460-APPB-000005
2)当Cy A包含一个以上的R 12时，其余R 12独立地选自：氟、C 1-6烷基(如甲基)、C 1-6烷氧基(如甲氧基)、C 1-6烷基氨基甲基(如二甲基氨基甲基、甲基氨基甲基)；
Cy B选自下列结构中的一种：
Figure PCTCN2021128460-APPB-000006
R a3和R b3独立地选自氢、任选被取代的C 1-6烷基和C 3-6环烷基，或者R a3和R b3与相 连的N原子共同形成4-6元饱和脂杂环基，上述脂杂环基任选被取代；上述任选被取代的情形中的取代基选自羟基、C 1-6烷基、被F取代的C 1-6烷基；
R y选自H、C1-6烷基(如甲基)、被羟基、卤素取代的C1-6烷基(如羟乙基、羟丙基、二氟乙基)、C3-6环烷基(如环丁烷，被氨基取代的环丁烷)、含氮的4-6元饱和脂杂环、含氧的5-6元饱和脂杂环、-C(＝O)Rs，Rs选自任选被羟基、氨基、5～6元含氮杂脂环基取代的C1-6烷基。
根据一些实施方式，式(I)中，Cy A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基或
Figure PCTCN2021128460-APPB-000007
表示的苯环与5-7元饱和脂杂环稠合的双环，其中Z为1-3个，选自氮和氧；当Z＝N时，其任选被Ry取代，Ro选自氧代、F、氨基、C1-3烷基(其任选被F、羟基、氨基、C1-3烷氧基取代)，所述脂杂环可再与另一个含N杂原子的5-6元饱和脂杂环形成并环；
当CyA选自Cy A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基时，R 12选自
Figure PCTCN2021128460-APPB-000008
Figure PCTCN2021128460-APPB-000009
其中Rz选自氢、C 1-6烷基(被氰基、甲氧基取代)、4-6元含氧脂杂环或-S(＝O) 2-C 1-6烷基；Rp为一个或多个，其选自氢、C 1-6烷基(任选被F、羟基、氨基取代)；Rq选自羟基、氨基、C 1-3烷基(任选被5-6元含氮脂杂环基或5-6元含氮杂芳基取代)、两个4-5元含氮和/或氧组成的双螺环、含一个或两个选自氮和氧的杂原子的5-6元脂杂环基，所述脂杂环基任选被F、C 1-3烷基取代。
根据一些实施方式，式(I)中，Cy A选自苯基，R 12选自
Figure PCTCN2021128460-APPB-000010
Figure PCTCN2021128460-APPB-000011
其中Rz选自氢、C 1-6烷基(被氰基、甲氧基取代)、4-6元含氧脂杂环或-S(＝O) 2-C 1-6烷基；Rp为一个或多个，其选自氢、C 1-6烷基(任选被F、羟基、氨基取代)；Rq选自羟基、氨基、C 1-3烷基(任选被5-6元含氮脂杂环基或5-6元含氮杂芳基取代)、两个4-5元含氮和/或氧组成的双螺环、含一个或两个选自氮和氧的杂原子的5-6元脂杂环基，所述脂杂环基任选被F、C 1-3烷基取代。
根据一些实施方式，式(I)中，CyA选自以下结构：
所述Cy A选自以下结构：
Figure PCTCN2021128460-APPB-000012
其中，W 1选自CH 2或氧；
R T选自氢或甲基；
R V选自氟或甲基，R V的数量为0、1或2。
根据一些实施方式，式(I)中，CyB选自苯基，所述苯基任选地被H、F、-CN、C 1-3烷基取代(被F、氨基取代)、C 1-3烷氧基取代(被F取代)、C 3-6环烷基氧基取代、-C(＝O)NR a3R b3，R a3和R b3独立地选自氢、C 1-6烷基和C 3-6环烷基(任选被F取代的C1-3烷基取代)，或者R a3和R b3与N原子共同形成4-5元脂杂环基(被羟基、C1-3烷基取代)。
根据一些实施方式，式(I)中，所述CyB选自以下结构：
Figure PCTCN2021128460-APPB-000013
根据一些实施方式，式(I)中，当CyA为苯基，且R 12为脂杂环基时，R 12连接在苯基的对位或间位。
根据一些实施方式，式(I)的化合物包含 1H被氘代得到的同位素标记物。
本申请的一些实施方式还提供了一种药物组合物，包含上述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及药学上可接受的载体。
本申请的一些实施方式进一步提供了一种上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，或上述药物组合物，其用于预防或治疗由HPK1介导的疾病。
本申请的一些实施方式进一步提供了一种上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，或上述药物组合物在制备预防或治疗由HPK1介导的疾病的药物中的用途。
本申请的一些实施方式进一步提供了一种上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，或上述药物组合物在治疗或改善疾病中的用途，所述疾病包括良性或恶性肿瘤、骨髓增生异常综合征以及病毒引发的疾病中的一种或多种。
本申请的一些实施方式进一步提供了一种抑制HPK1活性的方法，其包括向个体施用 式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药。
本申请的一些实施方式进一步提供了一种治疗患者的疾病或病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药。所述疾病为HPK1介导的疾病。
本申请的一些实施方式的式(I)化合物，具有抑制HPK1活性的作用。
本申请的一些实施方式，所述疾病包括良性或恶性肿瘤、骨髓增生异常综合征以及病毒引发的疾病中的一种或多种。
具体实施方式
体现本申请的特征与优点的典型实施方式将在以下的说明中详细叙述。应理解的是本申请能够在不同的实施方式上具有各种的变化，其皆不脱离本申请的范围，且其中的说明在本质上是当作说明之用，而非用以限制本申请。
于一些实施方式中，R 1选自：
1)氢、卤族原子、氰基、乙炔基、-OR a和-NR aR b；
2)未被取代或任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R 11的取代基取代的C 1-4烷基、C 3-5单环环烷基和4～7元脂杂环基。
于一些实施方式中，R 1选自氢、氟、氯、溴、氰基、C 1-4烷基、C 3-4环烷基、3～4元脂杂环基和-OR a。
于一些实施方式中，R 1选自氢、氟、氰基、甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基和环丙氧基。
于一些实施方式中，R 1为氢。
于一些实施方式中，R a和R b各自独立地选自氢、C 1-3烷基、C 3-4环烷基和3～4元脂杂环基；
或者，连接于同一氮原子的R a和R b与它们所连接的氮原子一起形成未被取代的3～6元脂杂环基。
于一些实施方式中，R a和R b各自独立地选自氢、甲基、乙基和环丙基。
于一些实施方式中，Cy A为未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R 12的取代基取代的苯基、萘基、或者5、6、7、8、9或10元杂芳基，其中，杂芳基包含1、2或3个成环杂原子，杂原子选自N、O、S。
于一些实施方式中，Cy A的芳基或杂芳基包含1个R 12取代基，该R 12为环状基团，该环状基团选自未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 22的取代基取代的6～10元芳基、5～10元杂芳基、C 3-7环烷基和3～7元脂杂环基，3～7元脂杂环基包含1或2个选自N、O、S的成环杂原子；
或者，
Cy A的芳基或杂芳基包含2、3或4个R 12取代基，其中1个R 12为上述环状基团，其余R 12独立地选自C 1-6烷基、卤素原子、氰基、-OR a2和-NR a2R b2。
于一些实施方式中，Cy A的芳基或杂芳基包含1个R 12取代基，该R 12为环状基团，该环状基团选自未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 22的取代基取代的苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和4、5、6、7元脂杂环基，4、5、6、7元脂杂环基包含1或2个选自N、O、S的成环杂原子；
或者，
Cy A的芳基或杂芳基包含2或3个R 12取代基，其中1个R 12为上述环状基团，其余R 12独立地选自C 1-6烷基、卤素原子、氰基、-OR a2和-NR a2R b2。
于一些实施方式中，Cy A为任选地被1、2、3或4个独立地选自R 12的取代基取代的 苯基或5～6元杂芳基。
于一些实施方式中，Cy A为任选地被1、2、3或4个独立地选自R 12的取代基取代的苯基或5～6元杂芳基，其中，分别与芳基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 12取代基和与它们所连接的两个成环原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R 22的取代基取代的C 5、C 6、C 7单环脂环烃基或5、6、7元单环脂杂环基。
于一些实施方式中，Cy A为任选地被1、2或3个独立地选自R 12的取代基取代的苯基、5元或6元杂芳基，其中，杂芳基包含1个或2个选自N、S的杂原子，例如1个N原子、2个N原子或1个N原子和1个S原子。
于一些实施方式中，Cy A为任选地被1、2或3个独立地选自R 12的取代基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。
于一些实施方式中，Cy A为任选地被1、2或3个独立地选自R 12的取代基取代的苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基或噻唑基。
于一些实施方式中，Cy A的芳基或杂芳基包含2、3或4个R 12取代基，其中分别与芳基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 12取代基与所述两个成环原子一起形成未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 22的取代基取代的C 5-8脂环烃基和5～8元的脂杂环基；脂杂环基包含1、2或3个选自N、O、S的成环杂原子，未成环的各R 12独立地选自C 1-6烷基、卤素原子、氰基、-OR a2和-NR a2R b2。
于一些实施方式中，Cy A的芳基或杂芳基包含2、3或4个R 12取代基，其中分别与芳基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 12取代基与所述两个成环原子一起形成未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自氧代基、R H、-(CH 2) 0-2-OH、-(CH 2) 0-2-OR H、-(CH 2) 0-2-NH 2、-(CH 2) 0-2-NHR H和-(CH 2) 0-2-N(R H) 2的基团取代的5、6、7元的单环脂杂环基；单环脂杂环基包含1或2个选自N、O的成环杂原子，未成环的各R 12独立地选自C 1-6烷基、卤素原子、氰基、-OR a2和-NR a2R b2；R H任选自甲基、乙基、异丙基、环丙基和3-氧杂环丁基。
于一些实施方式中，各R 12独立地选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a2、-C(＝O)OR a2、-C(＝O)NR a2R b2、-C(＝NR d2)NR a2R b2、-OR a2、-OC(＝O)R a2、-OC(＝O)OR c2、-OC(＝O)NR a2R b2、-SR a2、-S(＝O)R c2、-S(＝O) 2R c2、磺酸基、-S(＝O)NR a2R b2、-S(＝O) 2NR a2R b2、-S(＝O)(＝NR d2)R c2、-NR a2R b2、-NR a2C(＝O)R b2、-NR a2C(＝O)OR c2、-NR e2C(＝O)NR a2R b2、-NR e2C(＝NR d2)NR a2R b2、-NR a2S(＝O) 2R c2、-NR e2S(＝O) 2NR a2R b2和硝基；
2)未被取代或任选地被1、2、3、4、5或6个独立地选自R 22的取代基取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基；
3)分别与Cy A的芳基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 12取代基和所述两个成环原子一起形成未被取代或各自任选地被1、2、3、4、5或6个独立地选自R 22的取代基取代的C 5-12脂环烃基或5～12元脂杂环基。
于一些实施方式中，各R 12独立地选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a2、-C(＝O)OR a2、-C(＝O)NR a2R b2、-C(＝NR d2)NR a2R b2、-OR a2、-OC(＝O)R a2、-OC(＝O)OR c2、-OC(＝O)NR a2R b2、-NR a2R b2、-NR a2C(＝O)R b2、-NR a2C(＝O)OR c2、-NR e2C(＝O)NR a2R b2、-NR e2C(＝NR d2)NR a2R b2、-NR a2S(＝O) 2R c2、-NR e2S(＝O) 2NR a2R b2和硝基；
2)未被取代或任选地被1、2、3、4、5或6个独立地选自R 22的取代基取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基；
3)分别与Cy A的芳基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 12取代基和所述两个成环原子一起形成未被取代或各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 22的取代基取代的C 5-10脂环烃基或5～10元脂杂环基。
于一些实施方式中，各R 12独立地选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a2、-C(＝O)OR a2、-C(＝O)NR a2R b2、-C(＝NR d2)NR a2R b2、-OR a2、-OC(＝O)R a2、-OC(＝O)OR c2、-OC(＝O)NR a2R b2、-NR a2R b2、-NR a2C(＝O)R b2、-NR a2C(＝O)OR c2、-NR e2C(＝O)NR a2R b2、-NR e2C(＝NR d2)NR a2R b2、-NR a2S(＝O) 2R c2、-NR e2S(＝O) 2NR a2R b2和硝基；
2)未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R 22的取代基取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基；
3)分别与Cy A的芳基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 12取代基和与所述两个成环原子一起形成未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 22的取代基取代的C 4-8脂环烃基或4～8元脂杂环基。
于一些实施方式中，各R 12独立地选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a2、-C(＝O)NR a2R b2、-C(＝NR d2)NR a2R b2、-OR a2、-NR a2R b2、-NR a2C(＝O)R b2、-NR e2C(＝O)NR a2R b2、-NR e2C(＝NR d2)NR a2R b2、-NR a2S(＝O) 2R c2和-NR e2S(＝O) 2NR a2R b2；
2)未被取代或任选地被1、2、3、4、5或6个独立地选自R 22的取代基取代的C 1-6烷基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基；
3)分别与Cy A的芳基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 12取代基和所述两个成环原子一起形成未被取代或各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R 22的取代基取代的C 4-8脂环烃基或4～8元脂杂环基。于一些实施方式中，各R 12独立地选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a2、-C(＝O)NR a2R b2、-C(＝NR d2)NR a2R b2、-OR a2、-NR a2R b2、-NR a2C(＝O)R b2、-NR a2C(＝O)OR c2、-NR e2C(＝O)NR a2R b2、-NR e2C(＝NR d2)NR a2R b2、-NR a2S(＝O) 2R c2、-NR e2S(＝O) 2NR a2R b2；
2)未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R 22的取代基取代的C 1-6烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基；
3)分别与Cy A的芳基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 12取代基和与所述两个成环原子一起形成未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 22的取代基取代的C 5、C 6、C 7单环脂环烃基或5元、6元、7元单环脂杂环基。
于一些实施方式中，各R 12独立地选自：
1)卤族原子、氰基、-OR a2、-C(＝O)NR a2R b2、-NR a2R b2、-NR a2C(＝O)R b2、-NR a2C(＝O)OR c2、-NR e2C(＝O)NR a2R b2、-NR e2(＝NR d2)NR a2R b2、-NR a2S(＝O) 2R c2和-NR e2S(＝O) 2NR a2R b2；
2)未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R 22的取代基取代的C 1-6烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-7环烷基和3～7元脂杂环基。
于一些实施方式中，各R 12独立地选自：
1)卤族原子、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、3～7元脂杂环基、氰基、-OR a2、-C(＝O)NR a2R b2、-NR a2R b2、-NR a2C(＝O)R b2、-NR e2C(＝O)NR a2R b2、-NR e2C(＝NR d2)NR a2R b2、-NR a2S(＝O) 2R c2和NR e2S(＝O) 2NR a2R b2；
2)分别与Cy A的芳基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 12取代基和所述两个成环原子一起形成未被取代或各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R 22的取代基取代的C 4-8脂环烃基、4～8元脂杂环基。
于一些实施方式中，分别与Cy A的芳基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 12取代基和所述两个成环原子一起形成未被取代或各自任选地被1、2或3个独立地选自 R 22的取代基取代的C 5、C 6、C 7单环脂环烃基和5元、6元、7元单环脂杂环基。
于一些实施方式中，R 12选自未被取代或各自任选地被1个、2个、3个独立地选自R 22的取代基取代的4元、5元、6元、7元单环脂杂环基和7元、8元、9元、10元二环脂杂环基。
于一些实施方式中，R 12为取代或未被取代的单环脂杂环基或二环脂杂环基，二环脂杂环基例如可以是桥环基团、螺环基团；其中，二环脂杂环基包括A1环和A2环，A1环直接与Cy A的芳基或杂芳基相连，A1环可以为3～6元环，且二环脂杂环基的成环原子总数不多于10个。
于一些实施方式中，R 12的脂杂环基含1或2个成环杂原子，成环杂原子选自N、O、S。
于一些实施方式中，各R 12独立地选自C 1-6烷基、卤素原子、氰基、-OR a2和-NR a2R b2。
于一些实施方式中，各R 12独立地选自：
1)未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R 22的取代基取代的C 1-6烷基、C 1-3烷氧基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基；其中，3～8元脂杂环基为单环脂杂环基或二环脂杂环基，脂杂环基所含的杂原子可以是N和/或O原子；R 22选自氧代基、羟基、氨基、氰基、C 1-3烷基氨基、C 1-3烷氧基、3～6元环烷基和3～6元单环脂杂环基；
2)分别与Cy A的芳基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 12取代基和所述两个成环原子一起形成未被取代或各自任选地被1、2或3个独立地选自R 22的取代基取代的C 5、C 6、C 7单环脂环烃基或5元、6元、7元单环脂杂环基；R 22选自氧代基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、-N(CH 3) 2、-OH、-CN、-OCH 3、-C(＝O)CH 3、-S(＝O) 2CH 2CH 3、-C(＝O)NH 2、-S(＝O) 2NH 2、-CH 2CH 2OH、-CH 2OH、-CH 2CH 2N(CH 3) 2。
于一些实施方式中，Cy A选自：
1)下列结构中的一种，其中，结构式中化学键末端的
Figure PCTCN2021128460-APPB-000014
表示通过该键与式(I)结构上的其他原子相连：
Figure PCTCN2021128460-APPB-000015
2)未被取代的或任选地被1、2或3个独立地选自R 12的取代基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基，其中：
(a)各R 12分别独立地选自氟、氯、不为氢的R G1和-OR G1；
或者，
(b)Cy A包含1个R 12，其选自下列结构中的一种，其中，结构式中化学键末端的
Figure PCTCN2021128460-APPB-000016
表示通过该键与式(I)结构上的其他原子相连：
Figure PCTCN2021128460-APPB-000017
或者，
Cy A包含2或3个R 12，其中1个R 12选自上述结构中的一种，其余R 12独立地选自：氟、氯、不为氢的R G1、-OR G1；
其中，
X选自CH和N；
Y选自-CH 2-、NH和O；
E 1和E 2独立地选自-CH 2-和羰基，但E 1和E 2不同时为羰基；
R G2选自氢、-OR G1和-N(R G1) 2；
各R G1独立地选自：
1)氢、甲基、乙基(任选被C 1-3烷基氨基取代)、丙基(任选被羟基和C 1-3烷基取代，如为2-羟基-2-甲基-丙基)异丙基(被氰基取代)、环丙基、3-氧杂环丁基和3-甲基-3-氮杂环丁基；
2)连接于同一个原子的两个R G1基团与其共同连接的原子一起形成一个C 3-6单环烃环或3～6元单环脂杂环；
3)分别连接于同一单环上的两个不同成环原子的两个R G1基团相连，并与所述单环的部分成环原子一起形成环状结构，相连的两个R G1基团共同形成C 2、C 3或C 4的亚烷基。
于一些实施方式中，Cy A为未被取代的或任选地被1、2或3个独立地选自R 12的取代基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基或异噻唑基，其中，
1)各R 12独立地选自：氟、氯、不为氢的R G1、-OR G1；
或者，
2)Cy A包含1个R 12，其选自下列结构中的一种：
Figure PCTCN2021128460-APPB-000018
或者，
Cy A包含2或3个R 12，其中1个R 12选自上述结构中的一种，其余R 12独立地选自： 氟、氯、不为氢的R G1、-OR G1；
各R G1独立地选自：氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、3-氧杂环丁基和3-甲基-3-氮杂环丁基。
于一些实施方式中，R 22选自氧代基、氰基、C 3-7环烷基、3～7元脂杂环基、R H1、-(CH 2) 0-2OH、-(CH 2) 0-2OR H1、-(CH 2) 0-2NH 2、-(CH 2) 0-2NHR H1、-(CH 2) 0-2N(R H1) 2、醛基、-C(＝O)R H1、-C(＝O)NH 2、-C(＝O)NHR H1、-C(＝O)N(R H1) 2、-S(＝O) 2R H1、-S(＝O) 2NH 2、-S(＝O) 2NHR H1和-S(＝O) 2N(R H1) 2；R H1任选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、3-氧杂环丁基和3-甲基-3-氮杂环丁基。
于一些实施方式中，R 22选自氧代基、氰基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、-N(CH 3) 2、-OH、-CN、-OCH 3、-C(＝O)CH 3、-S(＝O) 2CH 2CH 3、-C(＝O)NH 2、-S(＝O) 2NH 2、-CH 2CH 2OH、-CH 2OH、-CH 2CH 2N(CH 3) 2。
于一些实施方式中，Cy B选自未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R 13的基团取代的苯基、萘基和5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子。
于一些实施方式中，Cy B为任选地被1、2、3或4个独立地选自R 13的取代基取代的苯基或5～6元杂芳基。
于一些实施方式中，Cy B为任选地被1、2或3个独立地选自R 13的取代基取代的苯基或5～6元杂芳基，杂芳基包含1、2或3个选自N、S的成环杂原子。
于一些实施方式中，Cy B为任选地被1、2或3个独立地选自R 13的取代基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基。
于一些实施方式中，Cy B为任选地被1、2、3或4个独立地选自R 13的取代基取代的苯基或5～6元杂芳基；其中，分别与苯基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 13取代基和所述两个成环原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 23的取代基取代的C 5-12脂环烃基或5～12元脂杂环基。
于一些实施方式中，Cy B为任选地被1、2或3个独立地选自R 13的取代基取代的苯基或5～6元杂芳基；其中，分别与苯基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 13取代基和所述两个成环原子一起形成未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 23的取代基取代的C 4-8脂环烃基或4～8元脂杂环基。
于一些实施方式中，Cy B为任选地被1、2或3个独立地选自R 13的取代基取代的苯基或5～6元杂芳基；其中，分别与苯基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 13取代基和所述两个成环原子一起形成未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 23的取代基取代的C 5-6单环脂环烃基或5～6元单环脂杂环基；
R 23任选自氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、亚乙基和3-氧杂环丁基。
于一些实施方式中，各R 13独立地选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a3、-C(＝O)OR a3、-C(＝O)NR a3R b3、-C(＝NR d3)NR a3R b3、-OR a3、-OC(＝O)R a3、-OC(＝O)OR c3、-OC(＝O)NR a3R b3、-SR a3、-S(＝O)R c3、-S(＝O) 2R c3、磺酸基、-S(＝O)NR a3R b3、-S(＝O) 2NR a3R b3、-S(＝O)(＝NR d3)R c3、-NR a3R b3、-NR a3C(＝O)R b3、-NR a3C(＝O)OR c3、-NR e3C(＝O)NR a3R b3、-NR e3C(＝NR d3)NR a3R b3、-NR a3S(＝O) 2R c3、-NR e3S(＝O) 2NR a3R b3和硝基；
2)未被取代或任选地被1、2、3、4、5或6个独立地选自R 23的取代基取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基；
3)分别与Cy B的芳基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 13取代基和所述两个成环原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 23的取代基 取代的C 5-12脂环烃基或5～12元脂杂环基。
于一些实施方式中，各R 13独立地选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a3、-C(＝O)OR a3、-C(＝O)NR a3R b3、-C(＝NR d3)NR a3R b3、-OR a3、-OC(＝O)R a3、-OC(＝O)OR c3、-OC(＝O)NR a3R b3、-NR a3R b3、-NR a3C(＝O)R b3、-NR a3C(＝O)OR c3、-NR e3C(＝O)NR a3R b3、-NR e3C(＝NR d3)NR a3R b3、-NR a3S(＝O) 2R c3、-NR e3S(＝O) 2NR a3R b3和硝基；
2)未被取代或任选地被1、2、3、4、5或6个独立地选自R 23的取代基取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基；
3)分别与Cy B的芳基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 13取代基和所述两个成环原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 23的取代基取代的C 5-10脂环烃基或5～10元脂杂环基。
于一些实施方式中，各R 13独立地选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a3、-C(＝O)OR a3、-C(＝O)NR a3R b3、-C(＝NR d3)NR a3R b3、-OR a3、-OC(＝O)R a3、-OC(＝O)OR c3、-OC(＝O)NR a3R b3、-NR a3R b3、-NR a3C(＝O)R b3、-NR a3C(＝O)OR c3、-NR e3C(＝O)NR a3R b3、-NR e3C(＝NR d3)NR a3R b3、-NR a3S(＝O) 2R c3、-NR e3S(＝O) 2NR a3R b3和硝基；
2)未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R 23的取代基取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基；
3)分别与Cy B的芳基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 13取代基和与所述两个成环原子一起形成未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 23的取代基取代的C 4-8脂环烃基或4～8元脂杂环基。
于一些实施方式中，各R 13独立地选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a3、-C(＝O)NR a3R b3、-C(＝NR d3)NR a3R b3、-OR a3、-NR a3R b3、-NR a3C(＝O)R b3、-NR e3C(＝O)NR a3R b3、-NR e3C(＝NR d3)NR a3R b3、-NR a3S(＝O) 2R c3和-NR e3S(＝O) 2NR a3R b3；
2)未被取代或任选地被1、2、3、4、5或6个独立地选自R 23的取代基取代的C 1-6烷基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基；
3)分别与Cy B的芳基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 13取代基和所述两个成环原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R 23的取代基取代的C 4-8脂环烃基或4～8元脂杂环基。
于一些实施方式中，各R 13独立地选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a3、-C(＝O)NR a3R b3、-C(＝NR d3)NR a3R b3、-OR a3、-NR a3R b3、-NR a3C(＝O)R b3、-NR a3C(＝O)OR c3、-NR e3C(＝O)NR a3R b3、-NR e3C(＝NR d3)NR a3R b3、-NR a3S(＝O) 2R c3、-NR e3S(＝O) 2NR a3R b3；
2)未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R 23的取代基取代的C 1-6烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基；
3)分别与Cy B的芳基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 13取代基和与所述两个成环原子一起形成未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 23的取代基取代的C 5、C 6、C 7单环脂环烃基或5元、6元、7元单环脂杂环基。
于一些实施方式中，各R 13独立地选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、-C(＝O)R a3、-C(＝O)NR a3R b3、-OR a3、-NR a3R b3、-NR a3C(＝O)R b3、-NR e3C(＝O)NR a3R b3和-NR e3C(＝NR d3)NR a3R b3；
2)分别与Cy B的芳基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 13取代基和所述 两个成环原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R 23的取代基取代的C 4-8脂环烃基或4～8元脂杂环基。
于一些实施方式中，各R 13独立地选自：
1)氧代基、氟、氯、氰基、C 1-3烷基、C 3-4环烷基、-C(＝O)R a3、-C(＝O)NR a3R b3、-OR a3、-NR a3R b3、-NR a3C(＝O)R b3、-NR e3C(＝O)NR a3R b3和-NR e3C(＝NR d3)NR a3R b3；
2)分别与Cy B的芳基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 13取代基和所述两个成环原子一起形成未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 23的取代基取代的C 5-6单环脂环烃基或5～6元单环脂杂环基。
于一些实施方式中，各R 13独立地选自：
1)卤族原子、氰基；
2)未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自氟原子、氰基、-OR a5和-NR a5R b5的取代基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基；其中，R a5和R b5独立地选自氢和C 1-6烷基，或者，连接于同一氮原子的R a5和R b5与它们所连接的氮原子一起形成3～6元脂杂环基。
于一些实施方式中，各R 13独立地选自：卤族原子、氰基、-OR a3和-NR a3R b3；其中，R a3和R b3独立地选自：
1)氢；
2)未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自氟原子、氰基、-OR a5和-NR a5R b5的取代基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基；其中，R a5和R b5独立地选自氢和C 1-4烷基，或者，连接于同一氮原子的R a5和R b5与它们所连接的氮原子一起形成3～6元脂杂环基。
于一些实施方式中，各R 13独立地选自：
1)氟、氯、氰基、C 1-3烷基、C 3-4环烷基、-OR a3和-NR a3R b3；
2)分别与Cy B的芳基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 13取代基和所述两个成环原子一起形成未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 23的取代基取代的C 5-6单环脂环烃基或5～6元单环脂杂环基；
R a3和R b3独立地选自氢、C 1-4烷基和C 3-6环烷基，或者，连接于同一氮原子的R a3和R b3与它们所连接的氮原子一起形成3～6元脂杂环基；R 23选自C 1-6烷基和C 3-6环烷基。
于一些实施方式中，分别与Cy B的芳基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 13取代基和所述两个成环原子一起形成未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自氧代基、氟原子、氰基、-OR a5和-NR a5R b5的取代基取代的C 3-7脂环烃基或3～7元脂杂环基；其中，3～7元脂杂环基包含1或2个任选自N、O和S的成环杂原子；R a5和R b5独立地选自氢和C 1-4烷基，或者，连接于同一氮原子的R a5和R b5与它们所连接的氮原子一起形成3～6元脂杂环基。
于一些实施方式中，各R 13独立地选自：卤族原子、氨基、C 1-3烷基、C 1-3取代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3取代烷氧基、C 3-6环烷氧基、C 1-3烷基氨基和-C(＝O)NR a3R b3；其中，C 1-3取代烷基中的取代基选自卤族原子、羟基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基中的1、2或3个；C 1-3取代烷氧基中的取代基选自1、2或3个卤族原子；R a3和R b3独立地选自氢和C 1-3烷基，或者，R a3、R b3与氮原子一起形成未被取代或任选地被1或2个选自C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、羟基的基团取代的3～6元脂杂环基。
于一些实施方式中，各R 13独立地选自：-F、-Cl、-NH 2、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3)CH 3、-CF 3、-CHF 2、-CH 2OCH 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH(CH 3)CH 3、-OCHF 2、-O(C 3H 5)(环丙氧基)、-CH 2NHCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)(CH 2CH 3)、-N(CH 2CH 3) 2、-NR a3R b3、-C(＝O)NHCH 3、-C(＝O)N(CH 3) 2、-C(＝O)NR a3R b3；在-NR a3R b3 和-C(＝O)NR a3R b3中，R a3、R b3与氮原子一起形成未被取代或任选地被1或2个选自甲基、羟基、甲氧基的基团取代的4或5元饱和单环脂杂环基。
于一些实施方式中，分别与Cy B的芳基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 13取代基和所述两个成环原子一起形成未被取代或任选地被1或2个独立地选自R 23的取代基取代的5元或6元单环脂杂环基，单环脂杂环基所包含的环杂原子可以是1或2个选自N、O的原子，取代基R 23可以是氧代基、氟、甲基、-CH 2OH、-NHCH 3。
于一些实施方式中，Cy B选自下列结构中的一种，结构式中化学键末端的
Figure PCTCN2021128460-APPB-000019
表示通过该键与式(I)结构上的其他原子相连：
Figure PCTCN2021128460-APPB-000020
其中，R a3和R b3独立地选自氢和C 1-6烷基，或者，与相邻的两个成环原子相连的R a3和R b3和与它们所连接的两个成环原子一起形成5～6元单环脂环烃基或5～6元单环脂杂环基。
于一些实施方式中，R 1为氢；
Cy A选自未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R 12的基团取代的苯基、萘基和5～10元杂芳基；其中，5～10元杂芳基具有至少两个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；
R 12选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a2、羧基、-C(＝O)NR a2R b2、-OR a2、-NR a2R b2、-NR a2C(＝O)R c2、-NR e2C(＝O)NR a2R b2、-NR e2C(＝NR d2)NR a2R b2、-NR a2S(＝O) 2R c2和-NR e2S(＝O) 2NR a2R b2；
2)未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R 22的取代基取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-7单环环烷基、C 6-10二环环烷基、3～7元单环脂杂环基和6～10元二环脂杂环基；
3)分别与Cy A的芳基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 12取代基和所述两个成环原子一起形成未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 22的取代基取代的C 5-10脂环烃基或5～10元脂杂环基；其中，5～10元脂杂环基含有1或2个独立地选自N、O和S的成环杂原子；
R a2、R b2和R e2各自独立地选自：
1)氢；
2)未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 22的取代基取代的C 1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基；
或者，
连接于同一氮原子的R a2和R b2与它们所连接的氮原子一起形成未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 22的取代基取代的3～8元脂杂环基；其中，3～8元脂杂环基包含1或2个成环杂原子，例如仅包含上述氮原子，或者包含上述氮原子和任一选自N、O 和S的杂原子；
R c2选自未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 22的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-3烯基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基；
R d2选自氢、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3～6元脂杂环基、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
R 22选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、羧基、-C(＝O)R a4、-C(＝O)NR a4R b4、-C(＝NR d4)NR a4R b4、-OR a4、-S(＝O)R c4、-S(＝O) 2R c4、-S(＝O) 2NR a4R b4、-S(＝O)(＝NR d4)R c4、-NR a4R b4、-NR a4C(＝O)R b4、-NR e4C(＝O)NR a4R b4、-NR e4C(＝NR d4)NR a4R b4、-NR a4S(＝O) 2R c4、-NR e4S(＝O) 2NR a4R b4和亚胺基(＝N-R d4)；
2)未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 32的取代基取代的C 1-4烷基、C 1-4亚烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-7环烷基和3～7元脂杂环基；
R a4、R b4和R e4各自独立地选自：
1)氢；
2)未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 32的取代基取代的C 1-4烷基、C 3-6单环环烷基和3～6元单环脂杂环基；
或者，
连接于同一氮原子的R a4和R b4与它们所连接的氮原子一起形成未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 32的取代基取代的3～6元单环脂杂环基或6～7元二环脂杂环基；其中，3～6元单环脂杂环基和6～7元二环脂杂环基包含1或2个成环杂原子，例如仅包含上述氮原子，或者包含上述氮原子和任一选自N、O和S的杂原子；
R c4选自未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 32的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-3烯基、C 3-6单环环烷基和3～6元单环脂杂环基；
R d4选自氢、C 1-4烷基、C 3-6单环环烷基、3～6元单环脂杂环基、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
R 32选自氧代基、卤族原子、氰基、羟基、-OR G、氨基、-NHR G、-N(R G) 2、醛基、-C(＝O)R G、-S(＝O) 2R G、羧基、-C(＝O)OR G、-C(＝O)NH 2、-C(＝O)-NHR G、-C(＝O)N(R G) 2、-S(＝O) 2NH 2、-S(＝O) 2-NHR G和-S(＝O) 2N(R G) 2；
Cy B选自未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R 13的取代基取代的苯基、萘基和5～10元杂芳基；其中，5～10元杂芳基具有至少两个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；
R 13选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a3、羧基、-C(＝O)NR a3R b3、-OR a3、-NR a3R b3、-NR a3C(＝O)R b3、-NR e3C(＝O)NR a3R b3、-NR e3C(＝NR d3)NR a3R b3、-NR a3S(＝O) 2R c3和-NR e3S(＝O) 2NR a3R b3；
2)未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R 23的取代基取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-7单环环烷基、C 6-10二环环烷基、3～7元单环脂杂环基和6～10元二环脂杂环基；
3)分别与Cy B的芳基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 13取代基和所述两个成环原子一起形成未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 23的取代基取代的C 5-10脂环烃基或5～10元脂杂环基；其中，5～10元脂杂环基含有1或2个独立地选自N、O和S的成环杂原子；
R a3、R b3和R e3各自独立地选自：
1)氢；
2)未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 23的取代基取代的C 1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基；
或者，
连接于同一氮原子的R a3和R b3与它们所连接的氮原子一起形成未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 23的取代基取代的3～8元脂杂环基；其中，3～8元脂杂环基包含1或2个成环杂原子，例如仅包含上述氮原子，或者包含上述氮原子和任一选自N、O和S的杂原子；
R c3选自未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 23的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-3烯基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基；
R d3选自氢、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3～6元脂杂环基、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
R 23选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、羧基、-C(＝O)R a5、-C(＝O)NR a5R b5、-C(＝NR d5)NR a5R b5、-OR a5、-S(＝O)R c5、-S(＝O) 2R c5、-S(＝O) 2NR a5R b5、-S(＝O)(＝NR d5)R c5、-NR a5R b5、-NR a5C(＝O)R b5、-NR e5C(＝O)NR a5R b5、-NR e5C(＝NR d5)NR a5R b5、-NR a5S(＝O) 2R c5、-NR e5S(＝O) 2NR a5R b5和亚胺基(＝N-R d5)；
2)未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 33的取代基取代的C 1-5烷基、C 1-5亚烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-7环烷基和3～7元脂杂环基；
R a5、R b5和R e5各自独立地选自：
1)氢；
2)未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 33的取代基取代的C 1-4烷基、C 3-6单环环烷基和3～6元单环脂杂环基；
或者，
连接于同一氮原子的R a5和R b5与它们所连接的氮原子一起形成未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 33的取代基取代的3～6元单环脂杂环基或6～7元二环脂杂环基；其中，3～6元单环脂杂环基和6～7元二环脂杂环基包含1或2个成环杂原子，例如仅包含上述氮原子，或者包含上述氮原子和任一选自N、O和S的杂原子；
R c5选自未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 33的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-3烯基、C 3-6单环环烷基和3～6元单环脂杂环基；
R d5选自氢、C 1-4烷基、C 3-6单环环烷基、3～6元单环脂杂环基、氰基、硝基和-S(＝O) 2R GA；
R 33选自氧代基、卤族原子、氰基、羟基、-OR GA、氨基、-NHR GA和-N(R GA) 2；
各R GA独立地任选自：
未被取代或任选地被1、2或3个氟原子取代的C 1-4烷基、C 1-4亚烷基、C 3-6环烷基和4～6元脂杂环基；
或者，
连接于同一氮原子的两个R GA与其所连接的氮原子一起形成未被取代或任选地被1、2或3个氟原子取代的4～6元单环脂杂环基；其中，4～6元单环脂杂环基包含1或2个成环杂原子，例如仅包含上述氮原子，或者包含上述氮原子和任一选自N和O的杂原子。
本申请的一些实施方式提供了一种药物组合物，包含上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及药学上可接受的载体。
所述药物组合可以以制药领域众所周知的方式制备，并且可以通过各种途径施用。施用方式可以是局部的(包括透皮、表皮、眼睛和粘膜，包括鼻内、***和直肠递送)、肺部的(例如通过吸入或吹入粉末或气溶胶，包括通过喷雾器；气管内或鼻内)、口服或非经肠的。
于一些实施方式中，组合物适合于非经肠的施用方式。其中包括静脉内、动脉内、皮 下、腹膜内、肌内注射或输注；或颅内，例如鞘内或脑室内施用。非经肠施用可以是单次推注剂量的形式，或者可以是通过(例如)连续灌注泵施用。
于一些实施方式中，组合物适合于局部施用。用于局部施用的药物组合物和制剂可以包括透皮贴剂、软膏剂、洗剂、乳膏、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉剂。常规的药物载体、水性、粉末或油性基质、增稠剂等可能是必需或所需的。
本申请一些实施方式提供了上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合在预防或治疗由HPK1介导的疾病中的用途。
本申请一些实施方式提供了调节(例如，抑制)HPK1活性的方法，包括向患者施用上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合，用以刺激和/或增强癌症或病毒性疾病中的免疫。
本申请一些实施方式提供了一种预防、改善或治疗由HPK1介导的疾病的方法，包括向罹患由HPK1介导的疾病的患者施用治疗有效量的上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合。
本申请的一些实施方式提供了上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合在治疗或改善良性或恶性肿瘤，骨髓增生异常综合征，和/或病毒引发的疾病中的用途。
本申请的一些实施方式提供了一种上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，或上述药物组合物在治疗或改善良性或恶性肿瘤中的用途。
本申请的一些实施方式提供了一种上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，或上述药物组合物在治疗或改善病毒引发的疾病中的用途。
本申请的一些实施方式提供了上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合在制备用于治疗或改善特定疾病的药物中的应用；所述疾病可以是良性或恶性肿瘤、骨髓增生异常综合征以及病毒引发的疾病中的一种或多种。
本申请的一些实施方式提供了一种上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，或上述药物组合物在制备用于治疗或改善良性或恶性肿瘤的药物中的用途。
本申请的一些实施方式提供了一种上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，或上述药物组合物在制备用于治疗或改善病毒引发的疾病的药物中的用途。
于一实施方案中，恶性肿瘤包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肺癌、肝细胞癌、胆管癌、胆囊癌、胃癌、结直肠癌、小肠平滑肌肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、***、子宫内膜癌、***癌、恶性畸胎瘤、胰腺癌、胰腺导管腺癌、鼻咽癌、口腔癌、喉癌、食管鳞状细胞癌、甲状腺癌、肾癌、膀胱癌、恶性脑瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、骨纤维肉瘤、恶性胸腺瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、***癌、睾丸癌、***癌等恶性肿瘤，以及皮肤良性与恶性肿瘤(包括但不限于黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌)的一种或多种。
于一实施方案中，肿瘤是产生PGE2的肿瘤(例如COX-2过表达的肿瘤)和/或产生腺苷的肿瘤(例如CD39和CD73过表达的肿瘤)，例如结直肠癌、乳癌、胰腺癌、肺癌和卵巢癌。
于一实施方案中，病毒包括肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、人***瘤病毒、单纯疱疹病毒、麻疹病毒、诺如病毒、博卡病毒、柯萨奇病毒、埃博拉病毒、肠道病毒、淋巴细胞性脑膜炎病毒、流行性感冒病毒、SARS病毒和新型冠状病毒中的一种或多种。
术语定义与说明
本申请中，如无特别说明，对于某一基团所做的说明或描述适用于包含这一基团的所有基团，无论单独使用或与其他术语组合使用。例如，对于烷基的说明适用于C 1-6烷基、C 1-3烷基等；对于C 1-6烷基的说明或描述适用于“C 1-6烷氧基”等，且下述的定义适用于权利要求书及说明书。
其中，当某一结构中包含多个以同一符号表示的取代基时，这些取代基的种类可以相同，也可以不相同；例如Cy B基团包含2个R 13取代基，这2个R 13可以均为甲氧基，也可以一个是甲氧基，另一个是甲基。
术语“卤族原子”包括氟、氯、溴、碘。
术语“C m-n”基团(其中m和n是整数)指示包括终点的范围，表示相应的基团中含m-n个碳原子。例如，C 1-6烷基表示含1-6个碳原子的烷基，C 2-6烯基表示含2-6个碳原子的烯基。
术语“n元”(其中n是整数)通常描述部分中成环原子的数目，其中成环原子的数目是n。“m-n元”指示包括终点的范围，表示相应的环结构中含m-n个成环原子。例如，哌啶基是6元杂环基的实例，吡唑基是5元杂芳环基的实例。
术语“被取代”是指原子或原子的群组形式上置换氢作为连接至另一基团的“取代基”。除非另有说明，否则术语“被取代”是指任何程度的取代，只要允许所述取代。取代基的选择是独立的，并且取代可以在任何化学上可接近的位置。应当理解，在给定原子上的取代受化合价的限制。应当理解，在给定原子上的取代产生化学稳定的分子。单个二价取代基(例如氧代基)可以置换两个氢原子。
“化合物其余部分”是指完整分子结构中除去所述的“取代基”以外的部分。化合物其余部分通过一个或多个未饱和化合价与取代基连接。化合物其余部分可以包含一个或多个“连接点”，两个及两个以上连接点可以处在同一个原子上，也可以处在不同原子上。
术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃基基团。烷基为烷烃失去一个氢原子所形成的基团。烷基的实例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙级、正己基、1,2,2-三甲基丙级等。
术语“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链的烃基。烯基为烯烃失去一个氢原子所形成的基团。烯基的实例如：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、(E)-丁-2-烯-1-基、(Z)-丁-2-烯-1-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、1,3-丁二烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基等。
术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链的烃基。炔基为炔烃失去一个氢原子所形成的基团。炔基的实例如：乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、1-丁炔基、丁-2-炔-1-基、丁-3-炔-1-基、丁-3-烯-1-炔基、3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-基等。
术语“亚烷基”是指烷烃的碳原子上同时失去两个氢原子形成的二价基团，其可以是两个连接价集中在同一个原子上，也可以是两个连接价分别位于两个原子上。其所述的两个连接价可以处在化合物其余部分的同一个原子上，也可以分别处在化合物其余部分的两个原子上。例如，亚甲基(-CH 2-或＝CH 2)、1,1-亚乙基(-CH(CH 3)-或＝CH-CH 3)、1,2-亚乙基(-CH 2CH 2-)、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、2,2-二甲基-丙-1,3-二基等。
术语“烷氧基”是指式“-O-烷基”的基团，其中烷基如上文所定义。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基及正己氧基等。
术语“烷硫基”是指式“-S-烷基”的基团，其中烷基如上文所定义。例如，甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、叔丁硫基及正己硫基等。
术语“烷基氨基”包括式“-NH-烷基”的基团和式“-N(烷基) 2”的基团，其中烷基如上文所定义。式“-NH-烷基”的基团例如可以是甲氨基、乙氨基、异丙氨基及正己氨基等；式“-N(烷基) 2”的基团例如可以是二甲氨基、二乙氨基、甲乙氨基、甲基异丙基氨基及乙基正己基氨基等。
术语“烷基亚砜基”是指式“-S(＝O)-烷基”的基团，其中烷基如上文所定义。例如，甲基亚砜基、乙基亚砜基、异丙基亚砜基等。
术语“烷基砜基”是指式“-S(＝O) 2-烷基”的基团，其中烷基如上文所定义。例如，甲基砜基、乙基砜基、异丙基砜基等。
术语“烷基氨基亚磺酰基”包括式“-S(＝O)-NH-烷基”的基团和式“-S(＝O)-N(烷基) 2”的基团，其中烷基如上文所定义。式“-S(＝O)-NH-烷基”的基团例如可以是甲基氨基亚磺酰基、乙基氨基亚磺酰基、异丙基氨基亚磺酰基、叔丁基氨基亚磺酰基等。式“-S(＝O)-N(烷基) 2”的基团例如可以是二甲基氨基亚磺酰基、二乙基氨基亚磺酰基、甲乙基氨基亚磺酰基、乙基异丁基氨基亚磺酰基等。
术语“烷基氨基磺酰基”包括式“-S(＝O) 2-NH-烷基”的基团和式“-S(＝O) 2-N(烷基) 2”的基团，其中烷基如上文所定义。式“-S(＝O) 2-NH-烷基”的基团例如可以是甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基等。式“-S(＝O) 2-NH-烷基”的基团例如可以是二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基、甲基异丙基氨基磺酰基、乙基叔丁基氨基磺酰基等。
术语“羰基”是指式-(C＝O)-的基团，其还可以写为-C(O)-。
术语“氰基”是指式-C≡N的基团，其还可以写为-CN。
术语“羟甲基”是指式-CH 2OH的基团。
术语“氧代基”是指作为二价取代基的氧原子，当连接至碳原子上时形成羰基，或连接至杂原子时形成亚砜或砜，或N-氧化物基团等。在一些实施例中，环烷基和杂环基可任选地由1或2个氧代基取代。
术语“亚胺基”或写作“＝N-R”，是指作为二价取代基的氨基基团，其中同一个氮原子的两个化合价连接至任选自化合物其余部分的一个原子形成双键，所述氮原子的第三个化合价连接至由上下文定义的R基团。其所述氮原子当连接至碳原子上时形成亚胺、脒或胍等，或连接至杂原子时形成亚砜亚胺等。
术语“环烃基”包括单环或多环的脂环烃基和芳香烃基。单环脂环烃基含有一个烃环，包括环化的烷基和烯基。多环脂环环烃基含有两个或两个以上烃环，其中至少含有一个脂环烃环(包括环化的烷基和烯基)，其他环可以是脂环烃环和/或芳香烃环；其中任一环通过螺环(两个环共用一个成环原子)或桥环(两个环共用两个或两个以上成环原子)方式与至少一个其他环相连接。多环环烃基通过烃环上的成环碳原子与化合物其余部分连接。例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己二烯基、二环[3.1.0]己烷基、降冰片基、降蒎烷基、二环[1.1.1]戊基、1H-茚-1-基、2,3-二氢-1H-茚-2-基等。当环烃基包含的任一环都是饱和环时，该环烃基就是饱和环烃基，也称为“环烷基”。
“环烷基氧基”是指式“-O-环烷基”的基团，其中环烷基如上文所定义。例如环丙基氧基。
环烃基包括“亚环烃基”，即环烃基通过两个化合价分别和化合物其余部分的两个连接点相连接，其所述的两个化合价可以处在亚环烃基的同一个碳原子上，也可以分别处在亚环烃基的两个碳原子上；其所述的两个连接点可以处在化合物其余部分的同一个原子上，也可以分别处在化合物其余部分的两个原子上。例如，1,1-亚环丁基、1,3-亚环丁基等。
术语“芳基”是指单环或多环的芳香族烃基团。例如：苯基、萘基等。
术语“杂环基”是指具有至少一个选自氧、氮、硫和磷的杂原子环成员的单环或多环基团。多环杂环基含有两个或两个以上环结构，其中至少一个环结构具有至少一个选自氧、氮、硫和磷的杂原子环成员，其他环结构可以具有成环杂原子或不具有成环杂原子；其中任一环通过螺环(两个环共用一个成环原子)或桥环(两个环共用两个或两个以上成环原子)方式与至少一个其他环相连接。杂环基可以通过任选的一个成环碳原子与化合物其余部分连接，也可以通过任选的一个成环杂原子与化合物其余部分连接。在一些实施方案中，杂环基中的任一成环碳原子可以被氧代基取代形成羰基。在一些实施方案中，杂环基中的任一成环氮原子可以是N-氧化物。在一些实施方案中，杂环基中的任一成环氮原子可以是季铵离子。
杂环基包括芳香杂环基(即“杂芳基”)和“脂杂环基”。
“杂芳基”是指具有至少一个选自氧、氮和硫的杂原子环成员的单环或多环芳香族杂环。杂芳基可以通过任选的一个碳原子与化合物其余部分连接，也可以通过任选的一个杂原子与化合物其余部分连接，条件是所述碳原子或杂原子的化合价允许。在一些实施方案中，杂芳基部分中的任一成环碳原子可以被氧代基取代形成羰基。在一些实施方案中，杂芳基部分中的任一成环氮原子可以是N-氧化物。在一些实施方案中，杂芳基部分中的任一成环氮原子可以是季铵离子。例如，吡咯基(包括吡咯-1-基、吡咯-2-基和吡咯-3-基)、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、四唑基、吡啶基、吡啶-2(1H)-酮-1-基、吡啶-4(1H)-酮-1-基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪-3(2H)-酮-2-基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基等等。
“脂杂环基”包括单环或多环脂杂环基。单环脂杂环基可以不包含成环双键，或者含有一个或多个成环双键。多环脂杂环基中至少含有一个脂环结构，其他环可以是脂环或芳香族环；多环脂杂环基中的任一环结构可以不包含成环双键，或含有一个或多个成环双键。例如：氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、2-氧代噁唑烷基、哌啶基、3-氧代哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、1,2,3,4-四氢喹啉基等。
杂环基包括亚杂环基，即杂环基通过两个化合价分别和化合物其余部分的两个连接点相连接，其所述的两个化合价可以处在亚杂环基的同一个成环原子上，也可以分别处在亚杂环基的两个成环原子上；其所述的两个连接点可以处在化合物其余部分的同一个原子上，也可以分别处在化合物其余部分两个原子上。例如，1,1-(3-氧杂亚环丁烷基)、1,3-(2-氮杂亚环戊烷基)等。
术语“并环”是指两个环共用两个相邻成环原子形成的桥环环系；所述的两个环可以是饱和脂环、不饱和脂环或芳环，所述的两个相邻成环原子任选为碳原子或杂原子。
术语“n元氧杂亚烷基”是指n元亚烷基主链中的一个或多个碳原子被氧原子取代形成的二价基团，其所述的两个连接价可以处在化合物其余部分的同一个原子上，也可以分别处在化合物其余部分的两个原子上；例如，2-氧杂-1,3-亚丙基(-CH2OCH2-)是3元氧杂亚烷基的实例、2-氧杂-1,4-亚丁基(-CH2OCH2CH2-)是4元氧杂亚烷基的实例等。仅有支链碳原子被氧原子取代的亚烷基不应被视为“氧杂亚烷基”；例如2-甲基-1,3-亚丙基中支链甲基被氧取代得到的基团(-CH2CH(OH)CH2-)应视为2-羟基取代的1,3-亚丙基。
术语“n元氮杂亚烷基”是指n元亚烷基主链中的一个或多个碳原子被氮原子取代形成的二价基团，其所述的两个连接价可以处在化合物其余部分的同一个原子上，也可以分别处在化合物其余部分的两个原子上；例如，2-氮杂-1,3-亚丙基(-CH2NHCH2-)是3元氮杂亚烷基的实例、氮杂-1,2-亚乙基(-CH2NH-)是2元氮杂亚烷基的实例等。仅有支链碳 原子被氮原子取代的亚烷基不应被视为“氮杂亚烷基”；例如2-甲基-1,3-亚丙基中支链甲基被氮取代得到的基团(-CH2CH(NH2)CH2-)应视为2-氨基取代的1,3-亚丙基。
术语“异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。本申请所述化合物的“立体异构体”是指所有立体异构体。例如，当所述化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体和非对映异构体；当所述化合物存在碳碳双键、碳氮双键或环结构时，会产生顺反异构体。除非另外指明，本申请所述化合物包括其所有异构体，如光学活性异构体、几何异构体、旋转异构体、互变异构体、能稳定存在的构象异构体等；并且可以以异构体的混合物或分离的异构体形式存在。
从无光学活性的起始材料制备光学活性的产物的方法是本领域已知的，例如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。
化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的许多方法中的任何一种实施。一种方法包括使用作为光学活性的成盐有机酸的手性拆分酸的分级重结晶。用于分级重结晶的适宜拆分剂可以是光学活性酸，例如D-酒石酸、L-酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、-樟脑磺酸等；其他用于分级重结晶的适宜拆分剂包括，例如立体异构纯形式的-甲基苄基胺、2-苯基甘氨醇、环己基乙胺等。
外消旋混合物的拆分方法还包括，例如可通过与适当的光学活性物质(例如手性醇或莫氏(Mosher’s)酰氯)反应转换为非对映异构体，分离非对映异构体并转化(如水解)为相对应的单一的光学异构体来实施。例如，通过在填充有光学活性拆分剂的色谱柱上洗脱来实施。适宜的色谱柱和洗脱溶剂组成可由本领域技术人员确定。
术语“同位素标记物”是指一个或多个组成原子被其特定同位素原子取代的本申请化合物。例如，本申请的化合物中的同位素可包括H、C、N、O、F、P、S、Cl及I等元素的各种同位素，如 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 17O、 18O、 18F、 30P、 32P、 35S、 36S、 123I、 124I和 125I等。本申请包括所定义的各种被同位素标记的化合物。例如其中存在放射性同位素(诸如 3H及 14C)的那些化合物，或其中存在非放射性同位素(诸如 2H及 13C)的那些化合物。此类被同位素标记的化合物适用于代谢研究(使用 14C)；反应动力学研究(使用例如 2H或 3H)；检测或成像技术，诸如正电子发射断层摄影法(PET)或单光子放射计算机断层摄影法(SPECT)，包括药物或底物组织分布分析；或适用于患者的放射性治疗等。
具体而言， 18F化合物可能尤其合乎PET或SPECT研究的需要。被同位素标记的式(I)化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例及制备中所描述的那些方法类似的方法，使用适当的被同位素标记的试剂替代先前所采用的未被标记的试剂来制备。
此外，用较重的同位素，尤其氘(即 2H或D)取代可得到由较大代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减少或治疗指数改良，并且因此在一些情况下可能是优选的。
术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
“药学上可接受的盐”是指保留本申请化合物的生物学效用及特性且通常在生物学上或其他方面没有不希望的作用的盐。在许多情况下，本申请的化合物能够借助氨基和/或羧基或其类似基团的存在而形成酸加成盐和/或碱加成盐。
可药用的酸加成盐可以用无机酸和有机酸来形成。
可药用的碱加成盐可以用无机碱及有机碱来形成。
所有化合物和其药学上可接受的盐可以与其他物质(例如溶剂，包括水和其他溶剂等) 一起发现(例如水合物和溶剂化物)或者可以被分离。当呈固体状态时，本文所述的化合物和其盐可以以各种形式存在，包括水合物和溶剂化物。本文所述的化合物和其盐的水合物和溶剂化物包括其中的水和溶剂可被同位素取代的那些水合物和溶剂合物，例如D 2O、甲醇-d 3、甲醇-d 4、丙酮-d 6、DMSO-d 6。水合物和溶剂化物的存在可由本领域技术人员使用诸如核磁共振(NMR)等手段鉴别。
术语“多晶型物”是指以不同的晶格形式存在的，和以无定形形式存在的本申请化合物。本申请的化合物和其盐的多晶型物还包括各种晶格形式的混合物，以及一种或若干种晶格形式与无定形形式的混合物。多晶型物的存在可由本领域技术人员使用诸如X-射线衍射等手段鉴别。
因此除非另有明确说明，否则本说明书中提到的化合物和其盐应理解为涵盖化合物的任何固态形式。
术语“活性代谢物”是指在化合物代谢时形成的该化合物的具有活性的衍生物。
“药学上可接受的前药”是指本申请的化合物的任何药学上可接受酯、酯的盐、酰胺或其它衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本申请的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。特别优选的衍生物或前药是在施用于患者时可以提高本申请化合物生物利用度的那些化合物(例如，可以使口服的化合物更易于被吸收到血液中)，或者促进母体化合物向生物器官或作用位点递送的那些化合物。
术语“药物组合物”是指任选的混合有至少一种药学上可接受的化学成分或试剂的生物活性化合物，所述药学上可接受的化学成分或试剂即为“载体”，其有助于将化合物引入到细胞或组织中，包括但不限于稳定剂、稀释剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。药物组合物包括但不限于以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体或溶于液体溶媒)、软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、透皮贴剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末等。
术语“药学上可接受的载体”包括如本领域技术人员已知的任何及所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延缓剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等及其组合。除非任何常规载体与活性成分不兼容，否则涵盖其在治疗或药物组合物中的用途。
“治疗有效量”是指诱发个体的生物学或医学响应的本申请的化合物的量，所述响应例如降低或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病状、减缓或延缓疾病进展或预防疾病等。
“个体”或“患者”是指患有疾病、病症或病况等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实施例包括但不限于哺乳纲的任何成员：人；非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；其他家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实施例包括但不限于鸟类和鱼类等。
合成
本申请的化合物及其盐可以使用已知的有机合成技术制备并且可以根据许多可能的合成途径(例如下文方案中的那些)中的任一种制备。
用于制备本申请的化合物的反应可以在适宜溶剂中实施。适宜溶剂可以在实施反应的温度(例如可以从溶剂的冷冻温度至溶剂的沸点温度范围内的温度)下与起始材料(反应物)、中间体或产物大体上不反应。给定的反应可以在一种溶剂或多种溶剂的混合物中实施。根据特定反应步骤，本领域技术人员可以选择用于特定反应步骤的适宜溶剂。
本申请的化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和去保护。本领域技术人员可以容 易地确定对保护和去保护的需要以及适当的保护基团的选择。
下文方案提供了与制备本申请的化合物有关的一般指导。本领域技术人员将理解，可以使用有机化学的一般知识来修改或优化方案中所示的方法以制备本申请的各种化合物。
式(I)化合物可以根据如下文方案中所阐释的方法制备。
可以使用如方案1所阐述的方法制备各种式(I)化合物。在方案1所展示的方法中，式1-1化合物通过重氮化以及偶联反应形成式1-2化合物。式1-2化合物通过关环反应(例如热关环，以及酸或碱催化的关环反应)形成式1-3化合物。式1-3化合物通过酰胺化形成式1-4化合物。式1-4化合物通过氯代及脱水反应(例如在三氯氧磷存在下氯代并脱水)形成式1-5化合物。式1-5化合物通过与肼(或水合肼)缩合关环形成式1-6化合物。式1-6化合物经过桑德迈尔(Sandmeyer)反应或类似反应形成卤代(例如氯代、溴代或碘代)的式1-7化合物。选用适宜的保护基保护吡唑的NH基团形成式1-8化合物。式1-8化合物通过各种交叉偶联反应(例如铃木(Suzuki)反应、施蒂勒(Stille)反应等)形成式1-9化合物。最后经过去保护形成式(I)化合物。通过选择适宜的催化剂(例如SPhos-Pd-G2)，式1-7化合物可以直接通过各种交叉偶联反应(例如铃木(Suzuki)反应、施蒂勒(Stille)反应等)，以及后续反应(如还原胺化、羧胺缩合等)形成所需式(I)化合物。
方案1
Figure PCTCN2021128460-APPB-000021
或者，可以使用如方案2所阐述的方法制备各种式(I)化合物。在方案2所展示的方法中，首先，式1-1化合物通过与方案1所展示的相同的方法形成式1-3化合物。式1-3化合物通过氯代反应形成式2-4化合物。式2-4化合物通过与过量的肼(或水合肼)缩合形成式2-5A化合物；或者式2-4化合物通过与当量的肼(或水合肼)缩合形成式2-5B化合物。式2-5A或式2-5B化合物都可以通过关环反应(例如热关环，以及酸或碱催化的关环反应)形成式2-6化合物。式2-6化合物通过卤代反应(例如氯代、溴代等)形成式1-7化合物。式1-7化合物可以通过如方案1所展示的方式形成所需的式(I)化合物。根据经过中间体式2-5A或式2-5B化合物的不同，方案2细分为方案2A和方案2B。
方案2
Figure PCTCN2021128460-APPB-000022
或者，可以使用如方案3A所阐述的方法制备各种式(I)化合物。在方案3A所展示的方法中，羧酸衍生物式3-1a化合物(其中X为卤素或类卤素，例如溴、碘等；L1为芳环或杂芳环；LG为离去基团例如卤素、烷氧基、-N(Me)OMe等)通过缩合形成式3-2a化合物。式1-1化合物通过重氮化以及与式3-2a化合物偶联形成式3-3化合物。式3-3化合物通过关环反应生成式3-4化合物。式3-4化合物通过与肼(或水合肼)缩合形成式3-5A化合物。式3-5A化合物通过选用适宜的保护基保护吡唑的NH基团形成式3-6化合物。式3-6化合物中卤素或类卤素通过各种交叉偶联反应(例如铃木(Suzuki)反应、施蒂勒(Stille)反应、布赫瓦尔德-哈特维希胺化(Buchwald-Hartwig amination)等偶联反应)形成式1-9化合物。最后经过去保护形成式(I)化合物。通过选择适宜的催化剂，式3-5A化合物可以直接通过各种交叉偶联反应(例如铃木(Suzuki)反应、施蒂勒(Stille)反应、布赫瓦尔德-哈特维希胺化(Buchwald-Hartwig amination)等偶联反应)形成所需式(I)化合物。
方案3A
Figure PCTCN2021128460-APPB-000023
或者，可以通过方案3B所阐述的方法制备各种式(I)化合物。当式3-4化合物与取代的肼缩合时，可以形成式3-5B化合物。式3-5B化合物中卤素或类卤素通过各种交叉偶联反应(例如铃木(Suzuki)反应、施蒂勒(Stille)反应、布赫瓦尔德-哈特维希胺化(Buchwald-Hartwig amination)等偶联反应)形成式1-9B化合物。最后经过去保护形成式(I)化合物。
方案3B
Figure PCTCN2021128460-APPB-000024
或者，可以使用如方案4所阐述的方法制备各种式(I)化合物。在方案4所展示的方法中，羧酸衍生物式3-1a化合物(其中X为卤素或类卤素，例如溴、碘等；L1为芳环或杂芳环；LG为离去基团例如卤素、烷氧基、-N(Me)OMe等)通过缩合形成式4-3化合物；或者式4-1醛类化合物经过加成反应及氧化反应(如使用戴斯-马丁氧化剂)形成式4-3化合物。式1-1化合物通过重氮化以及与式4-3化合物偶联形成式4-4化合物。式4-4化 合物通过关环反应生成式3-4化合物。式3-4化合物可以通过如方案3A或3B所展示的方式形成所需式(I)化合物。
方案4
Figure PCTCN2021128460-APPB-000025
除非另外指明或明显与上下文矛盾，否则本说明书中所描述的所有方法皆可以任何适合的顺序进行。使用本说明书所提供的任何及所有实例或示例性语言(例如“诸如”)仅用于更好地阐明本发明，且并不对另外所主张的本申请的范围造成限制。
以下，结合具体实施例对本申请一些实施方式的式(I)化合物的制备及性能做进一步说明。其中，所使用的起始原料为已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，实施例的所有反应均在连续的磁力搅拌下进行，反应温度单位为摄氏度。
可以根据本领域已知的任何适宜方法监测反应，例如核磁共振谱(NMR)、红外光谱(IR)、分光光度法(如紫外-可见光谱)、液质联用(LC-MS)、质谱法、高效液相色谱法、薄层色谱法(或称薄层层析法)等。产物可以通过本领域已知的任何适宜方法纯化，例如柱层析(正相或反相)、制备型薄层层析、打浆、重结晶等。正相柱层析通常使用青岛海洋100～200目硅胶为载体。薄层层析(TLC)使用Merck公司的Silica gel 60F254硅胶板，制备型薄层层析(pre-TLC)使用安徽良臣硅源GF254制备硅胶板。
本申请的实施例的化合物结构是通过核磁共振谱(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。核磁共振谱通过Bruker AVANCE-400核磁共振仪测定，测定溶剂通常为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)或氘代氯仿(CDCl 3)。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出，内标物为四甲基硅烷(TMS)。液质联用色谱通过Agilent 1100系列液相色谱仪和Bruker HCT-Ultra离子阱质谱仪测定。
缩写表
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
BINAP 1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦
Pd 2(dba) 3 三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(dppf)Cl 2 (1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯
Pd(dppf)Cl 2-DCM (1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯-二氯甲烷加合物
SPhos-Pd-G2 氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基
-1,1'-联苯-2-基)钯(II)
实施例1
化合物1：5-(2-氟-6-甲基苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(方案1)
Figure PCTCN2021128460-APPB-000026
步骤1：2-(2-(2-氟-6-甲基苯基)肼基)-3-氧代戊二酸二甲酯的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000027
向装有2-氟-6-甲基苯胺(5.0g，40mmol)的三口瓶中加入盐酸(4M，54mL)，降温至0℃，缓慢滴加亚硝酸钠(2.8g，40mmol)的水溶液(30mL)并保持反应液温度在5-10℃。滴加毕，在5-10℃下继续搅拌2小时，然后在常温下将其快速加入剧烈搅拌的溶有3-氧代戊二酸二甲酯(7.0g，40mmol)和乙酸钠(21.0g，264mmol)的乙醇(30mL)和水(60mL)的混合溶液中，产物析出。反应混合物继续在常温下搅拌2小时，抽滤。滤饼干燥得到黄色固体2-(2-(2-氟-6-甲基苯基)肼基)-3-氧代戊二酸二甲酯粗品(6.0g)。该粗品直接用于下一步反应。
ESI-MS：m/z＝310.9([M+H] +)。
步骤2：1-(2-氟-6-甲基苯基)-4-羟基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000028
将2-(2-(2-氟-6-甲基苯基)肼基)-3-氧代戊二酸二甲酯(6.0g，19mmol)溶于二氯苯(100mL)，封管加热至回流。加热4小时后，将反应液冷却至室温，滴加环己烷(300mL)，产物结晶析出，抽滤。滤饼干燥得到棕色固体1-(2-氟-6-甲基苯基)-4-羟基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(2.0g，7.2mmol)，收率37％。
ESI-MS：m/z＝279.1([M+H] +)。
步骤3：1-(2-氟-6-甲基苯基)-4-羟基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000029
将1-(2-氟-6-甲基苯基)-4-羟基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(2.0g，7.2mmol)溶于氨的甲醇溶液(7N，20mL)，封管加热至回流过夜。将反应液冷却至室温，浓缩至干得到1-(2-氟-6-甲基苯基)-4-羟基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺油状粗品(1.6g)。该粗品直接用于下一步反应。
ESI-MS：m/z＝264.1([M+H] +)。
步骤4：4-氯-1-(2-氟-6-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000030
将4-氯-1-(2-氟-6-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲腈(1.6g)溶于乙腈(16mL)，加入三氯氧磷(8mL)，加热至回流，反应过夜。将反应混合液倒入冰中并搅拌1小时，用乙酸乙酯萃取三次(30mL×3)。合并有机相，干燥，过滤，浓缩至干。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯：20/1至10/1)纯化得到白色固体4-氯-1-(2-氟-6-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲腈(800mg，3.04mmol)，两步收率50％。
ESI-MS：m/z＝264.0([M+H] +)。
步骤5：3-氨基-5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000031
将4-氯-1-(2-氟-6-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲腈(800mg，3.04mmol)溶于乙醇(8mL)，加入98％水合肼(760mg，15mmol)。封管加热至100℃过夜。将反应液冷却至室温，产物析出，过滤。滤饼干燥得到红色固体3-氨基-5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮(600mg，2.3mmol)。收率75％。
ESI-MS：m/z＝260.1([M+H] +)。
步骤6.3-溴-5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000032
将3-氨基-5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮(600mg，2.3mmol)溶于乙腈(12mL)，在0℃下滴加亚硝酸叔丁酯(240mg)。反应液在0℃下搅拌10分钟，加入溴化铜(510mg)，继续搅拌20分钟。将反应液倒入水中(20mL)，过滤。滤液用乙酸乙酯萃取三次(20mL×3)，合并有机相。有机相用盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩得到3-溴-5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮粗品(400mg)。该粗品直接用于下一步反应。
ESI-MS：m/z＝323.0([M+H] +)。
步骤7：化合物1的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000033
向单口瓶中加入3-溴-5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮粗品(400mg，1.24mmol)、(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硼酸频那醇酯(376mg，1.24mmol)、碳酸钾(340mg，2.48mmol)、Pd(dppf)Cl 2-DCM(108mg，0.147mmol)、1,4-二氧六环(2mL)和水(2mL)。混合物在氮气保护下加热至80℃，搅拌3小时。将反应液冷却至室温，浓缩。残余物经制备液相色谱(pre-HPLC)纯化得到棕色固体化合物1(三氟乙酸盐，5.3mg，0.010mmol)。
实施例2
化合物2：5-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(方案2A)
Figure PCTCN2021128460-APPB-000034
步骤1：2-(2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)肼基)-3-氧代戊二酸二甲酯的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000035
此化合物根据实施例1(步骤1)中所述程序，使用2-甲氧基-6-甲基苯胺替代2-氟-6-甲基苯胺作为起始原料制备。收率79％。
ESI-MS：m/z＝323.2([M+H] +)。
步骤2：4-羟基-1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000036
此化合物根据实施例1(步骤2)中所述程序，使用2-(2-(2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)肼基)-3-氧代戊二酸二甲酯替代2-(2-(2-氟-6-甲基苯基)肼基)-3-氧代戊二酸二甲酯作为起始原料制备。收率83％。
ESI-MS：m/z＝291.2([M+H] +)。
步骤3：4-氯-1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000037
将4-羟基-1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(3.12g，10.8mmol)加入三氯氧磷(15mL)中，在氮气保护下加热至100℃，搅拌14小时，反应完毕。将反应液降至室温，浓缩至干，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯：3/1)纯化得到橙色固体4-氯-1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(2.39g，7.74 mmol)。收率72％。
ESI-MS：m/z＝309.1([M+H] +)。
步骤4：4-肼基-1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸酰肼的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000038
将4-氯-1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(2.39g，7.74mmol)、水合肼(1.45g，23.2mmol)和二异丙基乙胺(3.84mL，23.2mmol)加入无水乙醇(24mL)，在氮气保护下加热至80℃搅拌2小时，反应完毕。将反应液冷却至0℃，固体析出，过滤。滤饼用冷的无水乙醇(约0℃)淋洗，真空干燥得到黄色固体4-肼基-1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸酰肼(2.06g，6.77mmol)。产率88％。
ESI-MS：m/z＝305.2([M+H] +)。
步骤5：5-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-3,6(2H，5H)-二酮的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000039
将4-肼基-1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(2.06g，6.78mmol)、冰乙酸(2.33mL，40.7mmol)和二异丙基乙胺(5.60mL，33.9mmol)加入正丁醇(20mL)，在氮气保护下加热至120℃搅拌15小时，反应完毕。将反应液降至室温，浓缩至干。残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇：40/1至8/1)纯化得到红棕色固体5-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮(1.67g，6.14mmol)。收率90％。
ESI-MS：m/z＝273.1([M+H] +)。
步骤6：3-氯-5-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000040
将5-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-3,6(5H)-二酮(200mg，0.74mmol)、三氯氧磷(334uL，3.67mmol)和苄基三甲基氯化铵(136mg，0.74mmol)加入乙腈(100mL)，在氮气保护下加热至70℃搅拌18小时，反应完毕。将反应液降至室温，浓缩至干，残余物经薄层色谱纯化(二氯甲烷/甲醇：20/1)得到黄色固体3-氯-5-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮(95mg，0.33mmol)。产率44％。
ESI-MS：m/z＝291.2([M+H] +)。
步骤7：化合物2的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000041
将3-氯-5-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1,5-二氢-6H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6-酮(50mg，0.17mmol)、4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯硼酸(76mg，0.34mmol)，SPhos-Pd-G2(10mg，0.014mmol)和磷酸钾(110mg，0.52mmol)加入1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合溶液，在氮气保护下加热至100℃搅拌14小时，反应完毕。将反应液降至室温，浓缩至干。残余物经薄层色谱纯化(二氯甲烷/甲醇：20/1)得到粗品，粗品在冰浴下用甲醇(1mL)打浆得到黄色固体化合物2(61mg，0.14mmol)。收率82％。
实施例4
化合物4：5-(2,4-二甲氧基苯基)-3-(4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮(方案3A)
Figure PCTCN2021128460-APPB-000042
步骤1：4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000043
4-溴苯甲酰氯(5.0g，22.8mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，在氮气保护下置于冰浴中冷却。先后加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.667g，27.34mmol)和三乙胺(6.32mL，45.6mmol)，加毕自然升至室温，继续搅拌2小时，反应完毕。加入稀盐酸(0.1M,100mL)淬灭反应，反应液用二氯甲烷萃取三次(100mL×3)，合并有机相，用盐水洗涤，干燥，过滤。滤液减压浓缩至干，得到黄色油状物4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(5.46g，22.4mmol)。收率98％。
ESI-MS：m/z＝244.0([M+H] +)。
步骤2：5-(4-溴苯基)-3,5-二氧代戊酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000044
氮气保护下，将氢化钠(360mg，9.01mmol)加入干燥四氢呋喃(20mL)，并置于冰浴中。搅拌下滴加乙酰乙酸甲酯(951mg，8.19mmol)，滴加完毕后保温搅拌0.5小时。将反应瓶移入干冰-丙酮浴，降温至-70℃，滴加正丁基锂的己烷溶液(2.5M，3.3mL，8.2mmol)，滴加完毕后保温搅拌10分钟。然后滴加4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(2.00g，8.19mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，滴加完毕后保温搅拌1小时。将反应升温至0℃，加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭，反应液用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯：10/1)纯化得到黄色油状5-(4-溴苯基)-3,5-二氧代戊酸甲酯(1.346g，4.5mmol)。收率54％。
ESI-MS：m/z＝299.0([M+H] +)。
步骤3：5-(4-溴苯基)-4-(2-(2,4-二甲氧基苯基)肼基)-3,5-二氧代戊酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000045
将2,4-二甲氧基苯胺(200mg，1.31mmol)与水(1.6mL)混合，在冰浴中搅拌并依次滴加浓盐酸(0.8mL)和亚硝酸钠(90mg，1.31mmol)水溶液(1.2mL)，滴加完毕后保温搅拌0.5小时得到重氮盐溶液。将5-(4-溴苯基)-3,5-二氧代戊酸甲酯(391mg，1.31mmol)和醋酸钠(643mg，7.83mmol)溶于无水乙醇(1.2mL)和水(2.4mL)的混合溶液中，滴加上述重氮盐溶液。滴加完毕后室温搅拌2小时，反应完毕。反应液用二氯甲烷(20mL×3)萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯：10/1至1/8)纯化得到橙色固体5-(4-溴苯基)-4-(2-(2,4-二甲氧基苯基)肼基)-3,5-二氧代戊酸甲酯(325mg，0.70mmol)。收率54％。
ESI-MS：m/z＝463.1([M+H] +)。
步骤4：6-(4-溴苯甲酰基)-2-(2,4-二甲氧基苯基)-5-羟基哒嗪-3(2H)-酮的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000046
将5-(4-溴苯基)-4-(2-(2,4-二甲氧基苯基)肼基亚甲基)-3,5-二氧戊酸甲酯(100mg，0.22mmol)溶于邻二氯苯(2mL)，在氮气保护下加热至175℃搅拌5小时，反应完毕。将反应液降至室温，加入乙酸乙酯(10mL)稀释，饱和碳酸氢钠溶液萃取三次(10mL×3)，合并水相。水相用饱和柠檬酸溶液调节pH值至4-5，用乙酸乙酯萃取两次(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩至干，得到黄色固体6-(4-溴苯甲酰基)-2-(2,4-二甲氧基苯基)-5-羟基哒嗪-3(2H)-酮(67mg，0.16mmol)。收率72％。
ESI-MS：m/z＝431.1([M+H] +)。
步骤5：3-(4-溴苯基)-5-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000047
将6-(4-溴苯甲酰基)-2-(2,4-二甲氧基苯基)-5-羟基哒嗪-3(2H)-酮(47mg，0.11mmol)溶于正丁醇(2mL)，加入冰乙酸(31uL，0.55mmol)和水合肼(33uL，0.55mmol)，在氮气保护下加热至120℃，搅拌15小时，反应完毕。将反应液冷却至室温，析出固体，过滤。滤饼真空干燥得到黄色固体3-(4-溴苯基)-5-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮(27mg，0.063mmol)。收率58％。
ESI-MS：m/z＝427.1([M+H] +)。
步骤6：化合物4的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000048
将3-(4-溴苯基)-5-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮(10.0mg，0.023mmol)、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(10.4mg，0.047mmol)、SPhos-Pd-G2(1.7mg，0.002mmol)和磷酸钾(14.9mg，0.070mmol)加入1,4-二氧六环(1.6mL)和水(0.4mL)的混合溶液中。在氮气保护下加热至100℃，搅拌15小时，反应完毕。将反应液降至室温，浓缩至干，残余物经薄层色谱纯化(二氯甲烷/甲醇：10/1)得到粗品，粗品在室温下用甲醇(0.5mL)打浆得到黄色固体化合物4(3.4mg，0.0077mmol)。收率33％。
实施例23
化合物23：5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮(方案4)
Figure PCTCN2021128460-APPB-000049
步骤1：2-甲氧基-6-氟苯基重氮四氟硼酸盐的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000050
将干燥甲基叔丁基醚(8mL)冷却至-5℃，在氮气保护下，依次加入三氟化硼***络合物(1.1mL，8.9mmol)和2-氟-6-甲氧基苯胺(614mg,4.35mmol)的干燥甲基叔丁基醚(3mL)溶液。保温搅拌15分钟后，将反应体系冷却至-15℃。滴加亚硝酸叔丁酯(0.62mL，5.2mmol)的干燥甲基叔丁基醚(3mL)溶液。滴加毕，反应液自然升温至0℃，加入干燥四氢呋喃(5mL)，并继续在0℃搅拌2小时。反应混合物过滤，滤饼用甲基叔丁基洗涤，收集滤饼，室温干燥得到灰色固体2-甲氧基-6-氟苯基重氮四氟硼酸盐(955mg,3.98mmol)，收率91％。
步骤2：6-(2-(4-溴苯基)-1-(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)肼基)-2-氧代乙基)-2,2-二甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000051
将6-(2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基)-2,2-二甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮(694mg，2.13mmol)溶于乙醇(20mL)，加入乙酸钠(506mg，6.16mmol)，冷却至-5℃。滴加2-甲氧基-6-氟苯基重氮四氟硼酸盐(539mg,2.25mmol)的乙腈(3mL)溶液，搅拌20分钟。将反应液倒入乙酸乙酯和氯化铵水溶液的混合液，分液。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相干燥，浓缩得到6-(2-(4-溴苯基)-1-(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)肼基)-2-氧代乙基)-2,2-二甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮粗品。该粗品不经纯化直接用于下一步反应。
ESI-MS：m/z＝477.1([M+H] +)。
步骤3：6-(4-溴苯甲酰基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-羟基哒嗪-3(2H)-酮的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000052
将6-(2-(4-溴苯基)-1-(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)肼基)-2-氧代乙基)-2,2-二甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮(970mg，2.03mmol)溶于1,2-二氯苯(4mL)，加入冰乙酸(485μL)。加热至130℃反应1小时。反应液冷却至室温，在搅拌下倒入正庚烷(120mL)中，冰水浴冷却，析出固体。过滤收集所得固体。滤饼经真空干燥得到橙红色固体6-(4-溴苯甲酰基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-羟基哒嗪-3(2H)-酮(518mg，1.23mmol)。收率61％。
ESI-MS：m/z＝419.1([M+H] +)。
步骤4：3-(4-溴苯基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000053
此化合物根据实施例4(步骤5)中所述程序，使用6-(4-溴苯甲酰基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-羟基哒嗪-3(2H)-酮替代6-(4-溴苯甲酰基)-2-(2,4-二甲氧基苯基)-5-羟基哒嗪-3(2H)-酮作为起始原料制备，收率70％。
ESI-MS：m/z＝415.1([M+H] +)。
步骤5：化合物23的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000054
此化合物根据实施例4(步骤6)中所述程序，使用3-(4-溴苯基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮替代3-(4-溴苯基)-5-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮作为起始原料制备，收率58％。
实施例24
化合物24：5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮
Figure PCTCN2021128460-APPB-000055
将化合物23(60mg，014mmol)溶于无水甲醇(6mL)和四氢呋喃(6mL)混合溶剂，加入10％钯碳(12mg)，向溶液中通入氢气，在氢气气氛下室温搅拌过夜，反应完毕。过滤除去钯碳，将滤液浓缩至干。残渣经薄层色谱(二氯甲烷/无水甲醇：10/1)纯化得到橙色固体产品5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮(32mg,0.074mmol)，收率53％。
实施例25
化合物25：5-(2,4-二甲氧基苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮(方案3B)
Figure PCTCN2021128460-APPB-000056
步骤1：3-(4-溴苯基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000057
6-(4-溴苯甲酰基)-2-(2,4-二甲氧基苯基)-5-羟基哒嗪-3(2H)-酮根据实施例4(步骤4)中所述程序制备。将6-(4-溴苯甲酰基)-2-(2,4-二甲氧基苯基)-5-羟基哒嗪-3(2H)-酮(840mg，1.95mmol)、2,4-二甲氧基苯基肼双盐酸盐(646mg，2.53mmol)和无水醋酸钠(479mg， 5.84mmol)加入正丁醇(10mL)，加热至100℃，搅拌1小时。反应液冷却至室温，过滤收集析出的固体。固体经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯：1/9至0/10)得到黄色固体3-(4-溴苯基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮(532mg，0.92mmol)，收率36％。
ESI-MS：m/z＝577.2([M+H] +)。
步骤2：1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-(2,4-二甲氧基苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000058
将3-(4-溴苯基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮(450mg，0.78mmol)、甲基哌嗪(390mg，3.9mmol)、Pd 2(dba) 3(71mg，0.078mmol)和BINAP(121mg,0.195mmol)混合于甲苯(9mL)中，在氮气保护下加入叔戊醇钠的甲苯溶液(3.5M，1.1mL)，加热至100℃搅拌过夜。反应液用二氯甲烷稀释，水洗，分液。有机相经干燥，浓缩。残余物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇：100/1至30/1)得到橙红色固体1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-(2,4-二甲氧基苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮(203mg，0.34mmol)，收率44％。
ESI-MS：m/z＝597.4([M+H] +)。
步骤3：化合物25的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000059
将1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-(2,4-二甲氧基苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮(200mg，0.34mmol)溶于三氟乙酸(6mL)，加入苯甲醚(0.3mL)，加热至80℃，搅拌2小时。反应液冷却至室温，加水稀释(20mL)，用乙酸乙酯萃取三次。水相用碳酸钠溶液调节至pH＝8，析出固体。过滤收集固体，干燥。固体用甲醇打浆得到橙色固体化合物25(90mg，0.20mmol)，收率60％。
实施例29
化合物33：5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并 [4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮(方案2B)
Figure PCTCN2021128460-APPB-000060
步骤1：2-(2-(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)肼基)-3-氧代戊二酸二甲酯的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000061
此化合物根据实施例2(步骤1)中所述程序，使用2-氟-6-甲氧基苯胺替代2-甲氧基-6-甲基苯胺作为起始原料制备。收率94％。
ESI-MS：m/z＝327.2([M+H] +)。
步骤2：4-羟基-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000062
此化合物根据实施例2(步骤2)中所述程序，使用2-(2-(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)肼基)-3-氧代戊二酸二甲酯替代2-(2-(2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)肼基)-3-氧代戊二酸二甲酯作为起始原料制备。收率90％。
ESI-MS：m/z＝295.2([M+H] +)。
步骤3：4-氯-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000063
此化合物根据实施例2(步骤3)中所述程序，使用4-羟基-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯替代4-羟基-1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯作为起始原料制备。收率84％。
ESI-MS：m/z＝313.2([M+H] +)。
步骤4：4-肼基-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000064
将4-氯-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(4.0g，12.8mmol，1.0eq)和DIPEA(8.4mL，51.3mmol，4.0eq)悬浮于乙醇(40mL)中，在室温下滴加98％水合肼(785mg，15.4mmol，1.2eq)的乙醇(40mL)溶液。滴加毕，在室温搅拌4小时。将反应液用水(150mL)稀释，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，用盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩至干。残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇：100/1)纯化得到黄色固体4-肼基-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(2.3g)，收率59％。
ESI-MS：m/z＝309.1([M+H] +)。
步骤5：5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000065
将4-肼基-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(1.6g，5.19mmol，1.0eq)溶于甲醇(15mL)和四氢呋喃(15mL)混合溶剂，加入一水合氢氧化锂(436mg，10.38mmol，2.0eq)的水溶液(15mL)，室温搅拌2小时。将反应液浓缩至干。残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇：15/1)纯化得到棕红色固体4-肼基-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(1.4g)，收率99％。
ESI-MS：m/z＝277.2([M+H] +)。
步骤6：3-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000066
此化合物根据实施例2(步骤6)中所述程序，使用5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮酯替代5-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮作为起始原料制备。收率28％。
ESI-MS：m/z＝295.1([M+H] +)。
步骤7：化合物33的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000067
此化合物根据实施例2(步骤7)中所述程序，使用3-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮酯替代3-氯-5-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮，使用(4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯基)硼酸频那醇酯代替4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯硼酸作为起始原料制备。收率25％。
实施例30
化合物34：5-(2-氟-6-环丙基苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮(方案3A)
Figure PCTCN2021128460-APPB-000068
步骤1：(2-氟-6-环丙基苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000069
此化合物根据实施例29(步骤2)中所述程序，使用环丙基硼酸替代4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷作为起始原料制备，收率65％。
ESI-MS：m/z＝196.1([M+H-C 4H 8] +)。
步骤2：2-氟-6-环丙基苯胺的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000070
此化合物根据实施例29(步骤4)中所述程序，使用(2-氟-6-环丙基苯基)氨基甲酸叔丁酯作为起始原料制备，收率87％。
ESI-MS：m/z＝152.1([M+H] +)。
步骤3：2-环丙基-6-氟苯基重氮四氟硼酸盐的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000071
将干燥甲基叔丁基醚(3mL)和干燥四氢呋喃(3mL)的混合溶剂冷却至-5℃，在氮气保护下，依次加入三氟化硼***络合物(489μL,3.97mmol)和2-氟-6-环丙基苯胺(300mg,1.98mmol)的干燥四氢呋喃(3mL)溶液。保温搅拌15分钟后，将反应体系冷却至-15℃。滴加亚硝酸叔丁酯(246mg,2.38mmol)的干燥甲基叔丁基醚(3mL)溶液。滴加毕，反应液自然升温至0℃，并继续在0℃搅拌1.5小时。反应混合物过滤，滤饼用甲基叔丁基(50mL)洗涤，收集滤饼，室温干燥得到白色固体2-环丙基-6-氟苯基重氮四氟硼酸盐(426mg,1.70mmol)，收率86％。
ESI-MS：m/z＝163.1([M+H-BF 4] +)。
步骤4：5-(4-溴苯基)-4-(2-(2-氟-6-环丙基苯基)肼基)-3,5-二氧代戊酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000072
将5-(4-溴苯基)-3,5-二氧代戊酸甲酯(920mg,3.07mmol)和无水乙酸钠(757mg,9.22mmol)溶于无水乙醇(20mL)，冷却至-15℃。滴加2-环丙基-6-氟苯基重氮四氟硼酸盐(384mg,1.54mmol)的乙腈(4mL)溶液。滴加完毕后，将反应液自然升温至0℃并继续搅拌1.5小时。反应液减压浓缩后，加入水(60mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩至干。残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯：15/1)得到黄色固体5-(4-溴苯基)-4-(2-(2-氟-6-环丙基苯基)肼基)-3,5-二氧代戊酸甲酯(435mg，0.94mmol)，收率61％。。
ESI-MS：m/z＝461.0([M+H] +)。
步骤5：6-(4-溴苯甲酰基)-2-(2-氟-6-环丙基苯基)-5-羟基哒嗪-3(2H)-酮的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000073
此化合物根据实施例4(步骤4)中所述程序，使用5-(4-溴苯基)-4-(2-(2-氟-6-环丙基苯基)肼基亚甲基)-3,5-二氧戊酸甲酯替代5-(4-溴苯基)-4-(2-(2,4-二甲氧基苯基)肼基亚甲基)-3,5-二氧戊酸甲酯作为起始原料制备，收率38％。
ESI-MS：m/z＝429.0([M+H] +)。
步骤6：3-(4-溴苯基)-5-(2-氟-6-环丙基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000074
此化合物根据实施例4(步骤5)中所述程序，使用6-(4-溴苯甲酰基)-2-(2-氟-6-环丙基苯基)-5-羟基哒嗪-3(2H)-酮替代6-(4-溴苯甲酰基)-2-(2,4-二甲氧基苯基)-5-羟基哒嗪-3(2H)-酮作为起始原料制备，收率71％。
ESI-MS：m/z＝425.1([M+H] +)。
步骤7：3-(4-溴苯基)-5-(2-环丙基-6-氟苯基)-1-(2-(三甲基硅基)乙氧基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000075
将3-(4-溴苯基)-5-(2-氟-6-环丙基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮(92mg,0.22mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(5mL)，冷却至0℃。在氮气保护下加入氢化钠(26mg，0.65mmol)，在0℃搅拌20分钟。滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(111mg，0.67mmol)，升至室温，搅拌2小时。将反应液倒入水中(50mL)，并用乙酸乙酯萃取三次(15mL*3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(50mL*3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩至干。残余物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯：5/1)得到黄色固体3-(4-溴苯基)-5-(2-环丙基-6-氟苯基)-1-(2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮(82mg，0.15mmol)，产率67％。
ESI-MS：m/z＝555.0([M+H] +)。
步骤8：5-(2-环丙基-6-氟苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-(2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000076
将3-(4-溴苯基)-5-(2-环丙基-6-氟苯基)-1-(2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮(82mg，0.15mmol)、甲基哌嗪(74mg，0.74mmol)、Pd 2(dba) 3(13mg，0.015mmol)和BINAP(23mg,0.037mmol)混合于甲苯(7mL)中，在氮气保护下加入叔戊醇钠的甲苯溶液(3.5M，0.21mL)，加热至100℃搅拌过夜。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(60mL)中，并用乙酸乙酯萃取三次(20mL*3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩至干。残余物经柱层析纯化(乙酸乙酯/三乙胺：100/3)得到红色固体5-(2-环丙基-6-氟苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-(2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮(36mg，0.063mmol)，产率42％。
ESI-MS：m/z＝575.2([M+H] +)。
步骤9：化合物34的制备
Figure PCTCN2021128460-APPB-000077
在0℃下，向5-(2-环丙基-6-氟苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-(2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮(36mg，0.063mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(2.5mL)，升至室温，搅拌2小时。反应液用饱和碳酸钠水溶液中和，用二氯甲烷萃取三次(30mL*3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩至干。残余物溶于甲醇(5mL)，加入少量氨水，室温搅拌1小时，再浓缩至干。残余物薄层色谱(DCM/MeOH：10/1)纯化得到红色固体化合物34(10mg，0.022mmol)，产率36％。
通过上述合成方案所述类似的方法，合成了实施例中的其他化合物，其表征数据在下表中列出。
Figure PCTCN2021128460-APPB-000078
Figure PCTCN2021128460-APPB-000079
Figure PCTCN2021128460-APPB-000080
Figure PCTCN2021128460-APPB-000081
Figure PCTCN2021128460-APPB-000082
Figure PCTCN2021128460-APPB-000083
Figure PCTCN2021128460-APPB-000084
Figure PCTCN2021128460-APPB-000085
Figure PCTCN2021128460-APPB-000086
Figure PCTCN2021128460-APPB-000087
Figure PCTCN2021128460-APPB-000088
Figure PCTCN2021128460-APPB-000089
Figure PCTCN2021128460-APPB-000090
Figure PCTCN2021128460-APPB-000091
Figure PCTCN2021128460-APPB-000092
Figure PCTCN2021128460-APPB-000093
Figure PCTCN2021128460-APPB-000094
Figure PCTCN2021128460-APPB-000095
Figure PCTCN2021128460-APPB-000096
Figure PCTCN2021128460-APPB-000097
Figure PCTCN2021128460-APPB-000098
Figure PCTCN2021128460-APPB-000099
Figure PCTCN2021128460-APPB-000100
Figure PCTCN2021128460-APPB-000101
Figure PCTCN2021128460-APPB-000102
Figure PCTCN2021128460-APPB-000103
生物活性检测方法及结果：
1.HPK1激酶活性抑制测试
HPK1激酶活性表现为自身磷酸化活性和磷酸化下游底物，在自磷酸化过程中不需要额外的底物，消耗ATP产生ADP，利用ADP-Glo试剂和发光的方法检测产物的量用以反映激酶的活性。
测试物：本申请的实施例所制备的化合物。
制备化合物储液：将待测化合物溶解于100％DMSO制成10mM储液；
制备4×激酶反应缓冲液：
名称 储液浓度 体积 终浓度
Tris 1M(25X) 240μL 40mM
MgCl 2 1M(50X) 120μL 20mM
BSA 7.5％(75X) 80μL 0.1％
DTT 1M(500X) 3μL 0.5mM
ddH 2O 5557μL
制备2×HPK1激酶溶液：
Figure PCTCN2021128460-APPB-000104
Figure PCTCN2021128460-APPB-000105
制备4×ATP混合物：
Figure PCTCN2021128460-APPB-000106
测试步骤：
用100％DMSO将待测化合物储液稀释5倍，在96孔稀释板中进行4倍等比稀释，取1μL的化合物加入49μL的激酶反应缓冲液中，在微孔板振荡器上震荡20分钟。转移2μL的2×HPK1激酶溶液到384反应板中,加入1μL的待测化合物(步骤(1)中准备)到384反应板中(Greiner,784075)，离心1分钟(1000rpm/min)，25℃孵育10分钟。转移1μL 4×ATP混合物到384反应板中，离心1分钟(1000rpm/min)，25℃孵育60分钟。在反应体系中，DMSO终浓度均为0.5％。转移4μL ADP-Glo到384反应板中离心1分钟(1000rpm/min)，25℃孵育40分钟。转移8μL Detection溶液到384反应板中离心1分钟(1000rpm/min)，25℃孵育40分钟。使用Biotek多功能读板机读取荧光信号，利用四系数非线性拟合公式得到化合物的IC50(半数抑制浓度)。
如实施例中所示的化合物显示IC50值在以下范围内：+++＝IC50≤50nM，++＝50nM<IC50≤500nM，+＝500nM<IC50<2000nM。
表1 化合物对HPK1激酶活性的抑制作用
化合物 IC50 化合物 IC50
化合物1 +++ 化合物123 +++
化合物2 ++ 化合物124 +++
化合物3 +++ 化合物125 +++
化合物4 +++ 化合物126 +++
化合物5 ++ 化合物127 +++
化合物6 +++ 化合物128 +++
化合物7 ++ 化合物129 +++
化合物8 +++ 化合物130 +++
化合物9 +++ 化合物131 ++
化合物10 +++ 化合物132 +++
化合物11 ++ 化合物133 +++
化合物12 + 化合物134 +++
化合物13 ++ 化合物135 +++
化合物14 ++ 化合物136 +++
化合物15 + 化合物137 +++
化合物16 + 化合物138 +++
化合物17 + 化合物139 +++
化合物19 + 化合物140 +++
化合物20 ++ 化合物141 +++
化合物21 ++ 化合物142 +++
化合物23 +++ 化合物143 +++
化合物24 +++ 化合物144 +++
化合物25 ++ 化合物145 +++
化合物26 + 化合物146 +++
化合物27 +++ 化合物147 +++
化合物28 +++ 化合物148 +++
化合物29 +++ 化合物149 +
化合物32 ++ 化合物150 +
化合物33 +++ 化合物151 ++
化合物34 +++ 化合物152 ++
化合物42 +++ 化合物153 ++
化合物47 + 化合物154 ++
化合物48 ++ 化合物155 ++
化合物55 ++ 化合物156 +++
化合物58 ++ 化合物157 +++
化合物61 +++ 化合物158 ++
化合物72 ++ 化合物159 +++
化合物73 +++ 化合物160 +++
化合物74 +++ 化合物161 +++
化合物75 + 化合物162 +++
化合物76 +++ 化合物163 ++
化合物77 +++ 化合物164 ++
化合物78 ++ 化合物165 ++
化合物79 +++ 化合物166 ++
化合物80 +++ 化合物167 ++
化合物81 +++ 化合物168 ++
化合物82 +++ 化合物169 ++
化合物83 +++ 化合物170 +++
化合物84 ++ 化合物171 ++
化合物85 +++ 化合物172 ++
化合物86 +++ 化合物173 ++
化合物87 +++ 化合物174 ++
化合物88 ++ 化合物175 ++
化合物89 +++ 化合物176 +++
化合物90 +++ 化合物177 +++
化合物91 +++ 化合物178 ++
化合物92 +++ 化合物179 ++
化合物93 +++ 化合物180 +++
化合物94 +++ 化合物181 ++
化合物95 ++ 化合物182 ++
化合物96 ++ 化合物183 +
化合物97 ++ 化合物184 ++
化合物98 +++ 化合物185 +
化合物99 ++ 化合物186 +
化合物100 ++ 化合物187 ++
化合物101 +++ 化合物188 ++
化合物102 ++ 化合物189 ++
化合物103 +++ 化合物190 ++
化合物104 ++ 化合物191 ++
化合物105 +++ 化合物193 +++
化合物106 +++ 化合物194 +++
化合物107 +++ 化合物195 ++
化合物108 ++ 化合物196 ++
化合物109 +++ 化合物197 +++
化合物110 ++ 化合物198 +++
化合物111 +++ 化合物199 +++
化合物112 +++ 化合物200 +++
化合物113 +++ 化合物201 +++
化合物114 +++ 化合物202 +++
化合物115 +++ 化合物203 +++
化合物116 +++ 化合物204 +++
化合物117 +++ 化合物205 +++
化合物118 +++ 化合物206 ++
化合物119 +++ 化合物207 +
化合物120 +++ 化合物208 +++
化合物121 +++ 化合物209 ++
化合物122 +++ 化合物210 +++
表1的数据表明，本申请的实施例的化合物对HPK1激酶活性具有抑制作用。
2.ELISA检测Jurkat细胞分泌IL-2
测试步骤：
用不同浓度的测试化合物与人Jurkat-E6-1细胞在37℃和5％CO 2的加湿培养箱中温育30分钟。将细胞转移到预先包被有抗人CD3抗体的细胞培养板上，然后加入可溶性抗人CD28抗体，在37℃和5％CO 2的加湿培养箱中刺激细胞24小时。离心收集细胞培养液，将细胞培养样液转移至预先包被抗人IL-2抗体的96孔透明酶标板中(Thermo)，在室温温育2小时，并轻轻振荡，用洗涤缓冲液洗涤酶标板4次，然后遵循ELISA MAX Deluxe Set Human IL-2(BioLegend)试剂盒操作流程，使用酶标仪(Molecular Device,i3X)读取OD值。通过酶标仪应用软件选取最佳标准曲线，根据标准品的OD值计算出相应浓度。结果以化合物处理/DMSO处理的细胞分泌IL-2量的百分率表示。
表2 化合物对人Jurkat细胞分泌IL-2的作用
Figure PCTCN2021128460-APPB-000107
Figure PCTCN2021128460-APPB-000108
Figure PCTCN2021128460-APPB-000109
表2的数据表明，以经过DMSO处理的Jurkat细胞作为空白对照组，与之相比，本申请的实施例的化合物对Jurkat细胞分泌细胞因子IL-2具有明显的促进作用。
除非特别限定，本申请的所用术语均为本领域技术人员通常理解的含义。
本申请所描述的实施方式仅出于示例性目的，并非用以限制本申请的保护范围，本领域技术人员可在本申请的范围内作出各种其他替换、改变和改进，因而，本申请不限于上述实施方式，而仅由权利要求限定。

Claims (19)

  1. 一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100001
    其中，R 1选自：
    1)氢、卤族原子、氰基、-C(＝O)NR aR b、-OR a和-NR aR b；
    2)未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R 11的取代基取代的C 1-6烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基；
    R a和R b各自独立地选自：
    1)氢；
    2)未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 11的取代基取代的C 1-6烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6单环环烷基和3～6元单环脂杂环基；
    或者，
    连接于同一氮原子的R a和R b与它们所连接的氮原子一起形成未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 11的取代基取代的3～6元单环脂杂环基；
    R 11选自氟、氯、氰基、C 1-3烷基和羟基；
    Cy A选自未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 12的取代基取代的6～10元芳基或5～10元杂芳基；
    R 12选自：
    1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a2、-C(＝O)OR a2、-C(＝O)NR a2R b2、-C(＝NR d2)NR a2R b2、-OR a2、-OC(＝O)R a2、-OC(＝O)OR c2、-OC(＝O)NR a2R b2、-SR a2、-S(＝O)R c2、-S(＝O) 2R c2、磺酸基、-S(＝O)NR a2R b2、-S(＝O) 2NR a2R b2、-S(＝O)(＝NR d2)R c2、-NR a2R b2、-NR a2C(＝O)R b2、-NR a2C(＝O)OR c2、-NR e2C(＝O)NR a2R b2、-NR e2C(＝NR d2)NR a2R b2、-NR a2S(＝O) 2R c2、-NR e2S(＝O) 2NR a2R b2、硝基、-PR c2R f2、-P(＝O)R c2R f2和膦酸基；
    2)未被取代或任选地被1、2、3、4、5或6个独立地选自R 22的取代基取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基；
    3)分别与Cy A的芳基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 12取代基和与所述两个成环原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3、4、5或6个独立地选自R 22的取代基取代的C 5-12脂环烃基或5～12元脂杂环基；
    R a2、R b2和R e2各自独立地选自：
    1)氢；
    2)未被取代或任选地被1、2、3、4、5或6个独立地选自R 22的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基；
    或者，
    连接于同一氮原子的R a2和R b2与所述氮原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 22的取代基取代的3～12元脂杂环基；
    R c2和R f2各自独立地选自：未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 22的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基；
    或者，
    连接于同一磷原子的R c2和R f2与所述磷原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 22的取代基取代的3～12元脂杂环基；
    R d2选自：
    1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
    2)未被取代或各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 22的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基；
    R 22选自：
    1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a4、-C(＝O)OR a4、-C(＝O)NR a4R b4、-C(＝NR d4)NR a4R b4、-OR a4、-OC(＝O)R a4、-OC(＝O)OR c4、-OC(＝O)NR a4R b4、-SR a4、-S(＝O)R c4、-S(＝O) 2R c4、磺酸基、-S(＝O)NR a4R b4、-S(＝O) 2NR a4R b4、-S(＝O)(＝NR d4)R c4、-NR a4R b4、-NR a4C(＝O)R b4、-NR a4C(＝O)OR c4、-NR e4C(＝O)NR a4R b4、-NR e4C(＝NR d4)NR a4R b4、-NR a4S(＝O) 2R c4、-NR e4S(＝O) 2NR a4R b4、硝基、-PR c4R f4、-P(＝O)R c4R f4、膦酸基和＝N-R d4；
    2)未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 32的取代基取代的C 1-6烷基、C 1-6亚烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基；
    R a4、R b4和R e4各自独立地选自：
    1)氢；
    2)未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 32的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基；
    或者，
    连接于同一氮原子的R a4和R b4与所述氮原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 32的取代基取代的3～10元脂杂环基；
    R c4和R f4各自独立地选自：未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 32的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基；
    或者，
    连接于同一磷原子的R c4和R f4与所述磷原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 32的取代基取代的3～10元脂杂环基；
    R d4选自：
    1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
    2)未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 32的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基；
    R 32选自：
    1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a6、-C(＝O)OR a6、-C(＝O)NR a6R b6、-C(＝NR d6)NR a6R b6、-OR a6、-OC(＝O)R a6、-OC(＝O)OR c6、-OC(＝O)NR a6R b6、-SR a6、-S(＝O)R c6、-S(＝O) 2R c6、磺酸基、-S(＝O)NR a6R b6、-S(＝O) 2NR a6R b6、-S(＝O)(＝NR d6)R c6、-NR a6R b6、-NR a6C(＝O)R b6、-NR a6C(＝O)OR c6、-NR e6C(＝O)NR a6R b6、-NR e6C(＝NR d6)NR a6R b6、-NR a6S(＝O) 2R c6、-NR e6S(＝O) 2NR a6R b6、硝基、-PR c6R f6、-P(＝O)R c6R f6、膦酸基和＝N-R d6；
    2)未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R G的取代基取代的C 1-4烷基、C 1-4亚烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基；
    R a6、R b6和R e6各自独立地选自：
    1)氢；
    2)未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R G的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基；
    或者，
    连接于同一氮原子的R a6和R b6与所述氮原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R G的取代基取代的3～8元脂杂环基；
    R c6和R f6各自独立地选自：未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R G的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基；
    或者，
    连接于同一磷原子的R c6和R f6与所述磷原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R G的取代基取代的3～8元脂杂环基；
    R d6选自：
    1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
    2)未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R G的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基、3～8元脂杂环基；
    Cy B选自未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 13的取代基取代的6～10元芳基或5～10元杂芳基；
    R 13选自：
    1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a3、-C(＝O)OR a3、-C(＝O)NR a3R b3、-C(＝NR d3)NR a3R b3、-OR a3、-OC(＝O)R a3、-OC(＝O)OR c3、-OC(＝O)NR a3R b3、-SR a3、-S(＝O)R c3、-S(＝O) 2R c3、磺酸基、-S(＝O)NR a3R b3、-S(＝O) 2NR a3R b3、-S(＝O)(＝NR d3)R c3、-NR a3R b3、-NR a3C(＝O)R b3、-NR a3C(＝O)OR c3、-NR e3C(＝O)NR a3R b3、-NR e3C(＝NR d3)NR a3R b3、-NR a3S(＝O) 2R c3、-NR e3S(＝O) 2NR a3R b3、硝基、-PR c3R f3、-P(＝O)R c3R f3和膦酸基；
    2)未被取代或任选地被1、2、3、4、5或6个独立地选自R 23的取代基取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基；
    3)分别与Cy B的芳基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 13取代基和与所述两个成环原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 23的取代基取代的C 5-12脂环烃基或5～12元脂杂环基；
    R a3、R b3和R e3各自独立地选自：
    1)氢；
    2)未被取代或任选地被1、2、3、4、5或6个独立地选自R 23的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基；
    或者，
    连接于同一氮原子的R a3和R b3与所述氮原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 23的取代基取代的3～12元脂杂环基；
    R c3和R f3各自独立地选自：未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 23的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基；
    或者，
    连接于同一磷原子的R c3和R f3与所述磷原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 23的取代基取代的3～12元脂杂环基；
    R d3选自：
    1)氢、氰基、硝基和S(＝O) 2R G；
    2)未被取代或各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 23的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基；
    R 23选自：
    1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a5、-C(＝O)OR a5、-C(＝O)NR a5R b5、-C(＝NR d5)NR a5R b5、-OR a5、-OC(＝O)R a5、-OC(＝O)OR c5、-OC(＝O)NR a5R b5、-SR a5、-S(＝O)R c5、-S(＝O) 2R c5、磺酸基、-S(＝O)NR a5R b5、-S(＝O) 2NR a5R b5、-S(＝O)(＝NR d5)R c5、-NR a5R b5、-NR a5C(＝O)R b5、-NR a5C(＝O)OR c5、-NR e5C(＝O)NR a5R b5、-NR e5C(＝NR d5)NR a5R b5、-NR a5S(＝O) 2R c5、-NR e5S(＝O) 2NR a5R b5、硝基、-PR c5R f5、-P(＝O)R c5R f5、膦酸基和＝N-R d5；
    2)未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 33的取代基取代的C 1-6烷基、C 1-6亚烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基；
    R a5、R b5和R e5各自独立地选自：
    1)氢；
    2)未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 33的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基；
    或者，
    连接于同一氮原子的R a5和R b5与所述氮原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 33的取代基取代的3～10元脂杂环基；
    R c5和R f5各自独立地选自：未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 33的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基；
    或者，
    连接于同一磷原子的R c5和R f5与所述磷原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 33的取代基取代的3～10元脂杂环基；
    R d5选自：
    1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
    2)未被取代或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R 33的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基；
    R 33选自：
    1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a7、-C(＝O)OR a7、-C(＝O)NR a7R b7、-C(＝NR d7)NR a7R b7、-OR a7、-OC(＝O)R a7、-OC(＝O)OR c7、-OC(＝O)NR a7R b7、-SR a7、-S(＝O)R c7、-S(＝O) 2R c7、磺酸基、-S(＝O)NR a7R b7、-S(＝O) 2NR a7R b7、-S(＝O)(＝NR d7)R c7、-NR a7R b7、-NR a7C(＝O)R b7、-NR a7C(＝O)OR c7、-NR e7C(＝O)NR a7R b7、-NR e7C(＝NR d7)NR a7R b7、-NR a7S(＝O) 2R c7、-NR e7S(＝O) 2NR a7R b7、硝基、-PR c7R f7、-P(＝O)R c7R f7、膦酸基和＝N-R d7；
    2)未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R G的取代基取代的C 1-4烷基、C 1-4亚烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基；
    R a7、R b7和R e7各自独立地选自：
    1)氢；
    2)未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R G的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基；
    或者，
    连接于同一氮原子的R a7和R b7与所述氮原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R G的取代基取代的3～8元脂杂环基；
    R c7和R f7各自独立地选自：未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R G的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基；
    或者，
    连接于同一磷原子的任一R c7和R f7与所述磷原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R G的取代基取代的3～8元脂杂环基；
    R d7选自：
    1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
    2)未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R G的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基；
    R G选自：
    1)卤族原子、氧代基、氰基、羧基、羟基、C 1-4烷氧基、氨基、C 1-4烷基氨基、硝基、C 1-4烷硫基、磺酸基、C 1-4烷基亚砜基、C 1-4烷基砜基、C 1-4烷基氨基亚磺酰基和C 1-4烷基氨基磺酰基；
    2)未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自氧代基、卤族原子、羟基、羟甲基、羧基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷基氨基、硝基和磺酸基的基团取代的C 1-4烷基、C 1-4亚烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基和3～8元脂杂环基。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，
    其中，R 1选自：氢、氟、氰基、甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基和环丙氧基；
    Cy A选自未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R 12的基团取代的苯基、萘基和5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基具有至少两个成环碳原子和1、2或3个独立地选自N、O和S的成环杂原子；
    R 12选自：
    1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a2、-C(＝O)OR a2、-C(＝O)NR a2R b2、-C(＝NR d2)NR a2R b2、-OR a2、-NR a2R b2、-NR a2C(＝O)R b2、-NR a2C(＝O)OR c2、-NR e2C(＝O)NR a2R b2、-NR e2C(＝NR d2)NR a2R b2、-NR a2S(＝O) 2R c2、-NR e2S(＝O) 2NR a2R b2；
    2)未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R 22的取代基取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基；
    3)分别与Cy A的芳基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 12取代基和与所述两个成环原子一起形成未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 22的取代基取代的C 4-8脂环烃基或4～8元脂杂环基；
    R a2、R b2和R e2各自独立地选自：
    1)氢；
    2)未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 22的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基；
    或者，
    连接于同一氮原子的R a2和R b2与所述氮原子一起形成未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 22的取代基取代的3～8元脂杂环基；
    R c2独立地选自：未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 22的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基；
    R d2选自：
    1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
    2)未被取代或各自任选地被1、2或3个独立地选自R 22的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基、3～6元脂杂环基；
    R 22选自：
    1)氧代基、卤族原子、氰基、羧基、-C(＝O)R a4、-C(＝O)OR a4、-C(＝O)NR a4R b4、-C(＝NR d4)NR a4R b4、-OR a4、-S(＝O) 2R c4、磺酸基、-S(＝O) 2NR a4R b4、-S(＝O)(＝NR d4)R c4、-NR a4R b4、-NR a4C(＝O)R b4、-NR e4C(＝O)NR a4R b4、-NR e4C(＝NR d4)NR a4R b4、-NR a4S(＝O) 2R c4、-NR e4S(＝O) 2NR a4R b4和＝N-R d4；
    2)未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 32的取代基取代的C 1-4烷基、C 1-4亚烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-7环烷基和3～7元脂杂环基；
    R a4、R b4和R e4各自独立地选自：
    1)氢；
    2)未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 32的取代基取代的C 1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基；
    或者，
    连接于同一氮原子的R a4和R b4与所述氮原子一起形成未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 32的取代基取代的3～6元脂杂环基；
    R c4独立地选自：未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 32的取代基取代的C 1-4烷基苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基；
    R d4选自：
    1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
    2)未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 32的取代基取代的C 1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基；
    R 32选自：
    1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a6、-C(＝O)OR a6、C(＝O)NR a6R b6、-C(＝NR d6)NR a6R b6、-OR a6、-S(＝O) 2R c6、-S(＝O) 2NR a6R b6、-S(＝O)(＝NR d6)R c6、-NR a6R b6、-NR a6C(＝O)R b6、-NR e6C(＝O)NR a6R b6、-NR e6C(＝NR d6)NR a6R b6、-NR a6S(＝O) 2R c6、-NR e6S(＝O) 2NR a6R b6和＝N-R d6；
    2)未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R G的取代基取代的C 1-4烷基、C 1-4亚烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基；
    R a6、R b6和R e6各自独立地选自：
    1)氢；
    2)未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R G的取代基取代的C 1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基；
    或者，
    连接于同一氮原子的R a6和R b6与所述氮原子一起形成未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R G的取代基取代的3～6元脂杂环基；
    R c6独立地选自：未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R G的取代基取代的C 1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基；
    R d6选自：
    1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
    2)未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R G的取代基取代的C 1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基、3～6元脂杂环基；
    Cy B选自未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R 12的基团取代的苯基、萘基和5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2或3个独立地选自N、O和S的成环杂原子；
    R 13选自：
    1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a3、-C(＝O)OR a3、-C(＝O)NR a3R b3、-C(＝NR d3)NR a3R b3、-OR a3、-NR a3R b3、-NR a3C(＝O)R b3、-NR e3C(＝O)NR a3R b3、-NR e3C(＝NR d3)NR a3R b3、-NR a3S(＝O) 2R c3、-NR e3S(＝O) 2NR a3R b3；
    2)未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R 23的取代基取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基；
    3)分别与Cy B的芳基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 13取代基和与所述两个成环原子一起形成未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 23的取代基取代的C 4-8脂环烃基或4～8元脂杂环基；
    R a3、R b3和R e3各自独立地选自：
    1)氢；
    2)未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 23的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基；
    或者，
    连接于同一氮原子的R a3和R b3与所述氮原子一起形成未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 23的取代基取代的3～8元脂杂环基；
    R c3独立地选自：未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 23的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基；
    R d3选自：
    1)氢、氰基、硝基和S(＝O) 2R G；
    2)未被取代或各自任选地被1、2或3个独立地选自R 23的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基、3～6元脂杂环基；
    R 23选自：
    1)氧代基、卤族原子、氰基、羧基、-C(＝O)R a5、-C(＝O)OR a5、-C(＝O)NR a5R b5、-C(＝NR d5)NR a5R b5、-OR a5、-S(＝O) 2R c5、磺酸基、-S(＝O) 2NR a5R b5、-S(＝O)(＝NR d5)R c5、-NR a5R b5、-NR a5C(＝O)R b5、-NR e5C(＝O)NR a5R b5、-NR e5C(＝NR d5)NR a5R b5、-NR a5S(＝O) 2R c5、-NR e5S(＝O) 2NR a5R b5和＝N-R d5；
    2)未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 33的取代基取代的C 1-6烷基、C 1-6亚烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-7环烷基和3～7元脂杂环基；
    R a5、R b5和R e5各自独立地选自：
    1)氢；
    2)未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 33的取代基取代的C 1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基；
    或者，
    连接于同一氮原子的R a5和R b5与所述氮原子一起形成未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 33的取代基取代的3～6元脂杂环基；
    R c5独立地选自：未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 33的取代基取代的C 1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基；
    R d5选自：
    1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
    2)未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 33的取代基取代的C 1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基；
    R 33选自：
    1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a7、-C(＝O)OR a7、-C(＝O)NR a7R b7、-C(＝NR d7)NR a7R b7、-OR a7、-S(＝O) 2R c7、-S(＝O) 2NR a7R b7、-S(＝O)(＝NR d7)R c7、-NR a7R b7、-NR a7C(＝O)R b7、-NR e7C(＝O)NR a7R b7、-NR e7C(＝NR d7)NR a7R b7、-NR a7S(＝O) 2R c7、-NR e7S(＝O) 2NR a7R b7和＝N-R d7；
    2)未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R G的取代基取代的C 1-4烷基、C 1-4亚烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基；
    R a7、R b7和R e7各自独立地选自：
    1)氢；
    2)未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R G的取代基取代的C 1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基；
    或者，
    连接于同一氮原子的R a7和R b7与所述氮原子一起形成未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R G的取代基取代的3～6元脂杂环基；
    R c7独立地选自：未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R G的取代基取代的C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基；
    R d7选自：
    1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
    2)未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R G的取代基取代的C 1-4烷基、苯基、5-6元杂芳基、C 3-6环烷基和3-6元脂杂环基；
    R G选自：
    1)卤族原子、氧代基、氰基、羧基、羟基、C 1-4烷氧基、氨基、C 1-4烷基氨基、磺酸基、C 1-4烷基砜基和C 1-4烷基氨基磺酰基；
    2)未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自氧代基、卤族原子、羟基、羟甲基、羧基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷基氨基取代的C 1-4烷基、C 1-4亚烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基和3～8元脂杂环基。
  3. 根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，
    其中，R 1选自氢、氟、氰基、甲基和甲氧基；
    Cy A为未被取代的或任选地被1、2或3个R 12取代的苯基、5元或6元杂芳基，所述5元或6元杂芳基包含1个或2个选自N、S的杂原子；
    Cy B为未被取代的或任选地被1、2、3或4个独立地选自R 13的取代基取代的苯基或5～6元杂芳基，所述5～6元杂芳基包含1、2或3个选自N、S的成环杂原子。
    R 12选自：
    1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a2、-C(＝O)NR a2R b2、-C(＝NR d2)NR a2R b2、-OR a2、-NR a2R b2、-NR a2C(＝O)R b2、-NR a2C(＝O)OR c2、-NR e2C(＝O)NR a2R b2、-NR e2C(＝NR d2)NR a2R b2、-NR a2S(＝O) 2R c2、-NR e2S(＝O) 2NR a2R b2；
    2)未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R 22的取代基取代的C 1-6烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基；
    3)分别与Cy A的芳基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 12取代基和与所 述两个成环原子一起形成未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 22的取代基取代的C 5、C 6、C 7单环脂环烃基或5元、6元、7元单环脂杂环基；
    R 13选自：
    1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a3、-C(＝O)NR a3R b3、-C(＝NR d3)NR a3R b3、-OR a3、-NR a3R b3、-NR a3C(＝O)R b3、-NR e3C(＝O)NR a3R b3、-NR e3C(＝NR d3)NR a3R b3、-NR a3S(＝O) 2R c3、-NR e3S(＝O) 2NR a3R b3；
    2)未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R 23的取代基取代的C 1-6烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基；
    3)分别与Cy B的芳基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 13取代基和与所述两个成环原子一起形成未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 23的取代基取代的C 5、C 6、C 7单环脂环烃基或5元、6元、7元单环脂杂环基。
  4. 根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，
    其中，R 1选自氢、氟、氰基、甲基和甲氧基；
    Cy A选自，
    1)下列结构中的一种，其中，结构式中化学键末端的
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100002
    表示通过该键与式(I)结构上的其他原子相连：
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100003
    2)未被取代的或任选地被1、2或3个独立地选自R 12的取代基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基，其中：
    (a)各R 12分别独立地选自氟、氯、不为氢的R G1、OR G1；
    或者，
    (b)Cy A包含1个R 12，所述R 12选自下列结构中的一种，其中，结构式中化学键末端的
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100004
    表示通过该键与式(I)结构上的其他原子相连：
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100005
    或者，
    Cy A包含2或3个R 12，其中1个R 12选自上述结构中的一种，其余R 12独立地选自：氟、氯、不为氢的R G1、-OR G1；
    其中，
    X选自CH和N；
    Y选自-CH 2-、NH和O；
    E 1和E 2分别独立地选自-CH 2-和羰基，E 1和E 2不同时为羰基；
    R G2选自氢、-OR G1和-N(R G1) 2；
    各R G1独立地选自：
    1)氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、3-氧杂环丁基、和3-甲基-3-氮杂环丁基；
    2)连接于同一个原子的两个R G1基团与它们共同连接的原子一起形成一个C 3-6单环烃环或3～6元单环脂杂环；
    3)分别连接于同一单环上的两个不同成环原子的两个R G1基团相连接，并与所述单环的部分成环原子一起形成环状结构，相连的两个R G1基团共同形成C 2、C 3或C 4的亚烷基；
    Cy B为任选地被1、2或3个独立地选自R 13的取代基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基；
    R 13选自：
    1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a3、-C(＝O)NR a3R b3、-C(＝NR d3)NR a3R b3、-OR a3、-NR a3R b3、-NR a3C(＝O)R b3、-NR e3C(＝O)NR a3R b3、-NR e3C(＝NR d3)NR a3R b3、-NR a3S(＝O) 2R c3、-NR e3S(＝O) 2NR a3R b3；
    2)未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R 23的取代基取代的C 1-6烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6单环环烷基和3-6元单环脂杂环基；
    3)分别与Cy B的芳基或杂芳基上相邻的两个成环原子相连的两个R 13取代基和与所述两个成环原子一起形成未被取代或任选地被1、2或3个独立地选自R 23的取代基取代的C 5、C 6、C 7单环脂环烃基或5元、6元、7元单环脂杂环基。
  5. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，
    其中，R 1选自氢、氟、氰基、甲基和甲氧基；
    Cy A为未被取代的或任选地被1、2或3个独立地选自R 12的取代基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基或异噻唑基，其中，
    1)各R 12独立地选自：氟、氯、不为氢的R G1、OR G1，
    或者，
    2)Cy A包含1个R 12，所述R 12选自下列结构中的一种：
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100006
    或者，
    Cy A包含2或3个R 12，其中1个R 12选自上述结构中的一种，其余R 12独立地选自：氟、氯、不为氢的R G1、OR G1；
    各R G1独立地选自：
    1)氢，
    2)甲基、乙基、异丙基、环丙基、3-氧杂环丁基和3-甲基-3-氮杂环丁基，其任选被羟基、C 1-6烷氧基或氨基取代；
    Cy B选自下列结构中的一种：
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100007
    R a3和R b3独立地选自氢、C 1-6烷基和C 1-6环烷基，或者，与相邻的两个成环原子相连的R a3和R b3和所述两个成环原子一起形成未取代的5～6元脂环烃基或未取代的5～6元脂杂环基。
  6. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，
    其中，R 1选自氢、氟、氰基、甲基和甲氧基；
    Cy A为未被取代的或任选地被1、2或3个独立地选自R 12的取代基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基或由
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100008
    表示的苯环与5-7元饱和脂杂环稠合的双环，或由
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100009
    表示的吡啶环与5-7元饱和脂杂环稠合的双环，其中Z为1-3个选自氮和氧的杂原子；当Z＝N时，N任选连接Ry基团，Ro选自氧代、F、氨基、任选被取代的C 1-3烷基，所述脂杂环可再与另一个含N杂原子的5-6元饱和脂杂环形成并环，其中，
    1)
    当Cy A包含1个R 12，所述R 12选自下列结构中的一种：
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100010
    其中，R x选自-OH、C 1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH 2、C 1-6烷基氨基、
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100011
    2)当Cy A包含一个以上的R 12时，其余R 12独立地选自：氟、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基甲基；
    Cy B选自下列结构中的一种：
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100012
    R a3和R b3独立地选自氢、任选被取代的C 1-6烷基和C 3-6环烷基，或者R a3和R b3与相连的N原子共同形成任选被取代的4-6元饱和脂杂环基；上述任选被取代的情形中的取代基选自氟、羟基、C 1-6烷基、被F取代的C 1-6烷基；
    R y选自H、C 1-6烷基、被羟基、卤素取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基、含氮的4-6元饱和脂杂环基、含氧的5-6元饱和脂杂环基、-C(＝O)Rs，Rs选自任选被羟基、氨基、含氮脂杂环基取代的C 1-6烷基。
  7. 根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，
    Cy A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基或由
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100013
    表示的苯环与5-7元饱和脂杂环稠合的双环，或由
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100014
    表示的吡啶环与5-7元饱和脂杂环稠合的双环，其中Z为1-3个，选自氮和氧；当Z＝N时，其任选连接Ry基团，Ro选自氧代、F、氨基、任选被取代的C 1-3烷基，所述饱和脂杂环可再与另一个含N杂原子的5-6元饱和脂杂环形成并环；
    R y选自H、C 1-6烷基、被羟基、卤素取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基、含氮的4-6元饱和脂杂环基、含氧的5-6元饱和脂杂环基、-C(＝O)Rs，Rs选自任选被羟基、氨基、含氮脂杂环基取代的C 1-6烷基；
    当Cy A选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻唑基时，R 12选自
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100015
    其中Rz选自氢、任选被取代的C 1-6烷基、4-6元含氧脂杂环或-S(＝O) 2-C 1-6烷基；Rp为一个或多个，其选自氢、 任选被取代的C 1-6烷基；Rq选自羟基、氨基、任选被取代的C 1-3烷基、两个4-5元含氮和/或氧组成的双螺环、含一个或两个选自氮和氧的杂原子的5-6元脂杂环基，所述脂杂环基任选被F、C 1-3烷基取代。
  8. 根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，
    Cy A选自苯基，R 12选自
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100016
    其中Rz选自氢、任选被取代的C 1-6烷基、4-6元含氧脂杂环或-S(＝O) 2-C 1-6烷基；Rp为一个或多个，其选自氢、任选被取代的C 1-6烷基；Rq选自羟基、氨基、任选被取代的C 1-3烷基、两个4-5元含氮和/或氧组成的双螺环、含一个或两个选自氮和氧的杂原子的5-6元脂杂环基，所述脂杂环基任选被F、C 1-3烷基取代。
  9. 根据权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，
    所述Cy A选自以下结构：
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100017
    其中，W 1选自CH 2或氧；
    R T选自氢或甲基；
    R V选自氟或甲基，R V的数量为0、1或2。
  10. 根据权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，Cy B选自苯基，所述苯基任选地被选自以下的基团所取代：H、F、-CN或任选被取代的C 1-3烷基、任选被取代的C 1-3烷氧基取代、任选被取代的C 3-6环烷基氧基和-C(＝O)NR a3R b3，R a3和R b3独立地选自氢、C 1-6烷基和任选被取代的C 3-6环烷基，或者R a3和R b3与N原子共同形成任选被取代的4～5元脂杂环基。
  11. 根据权利要求1-10任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，所述CyB选自以 下结构：
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100018
  12. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，
    R 1为H；
    Cy A选自：
    1)未被取代的或任选地被1、2或3个独立地选自R 12的取代基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基，各R 12独立地选自：氟、氯、不为氢的R G1、OR G1；
    2)任选地被1、2或3个独立地选自R 12的取代基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基，其中一个选自下列基团，
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100019
    其他R 12独立地选自：氟、氯、不为氢的R G1、OR G1；
    3)下列结构，
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100020
    且其中的苯基、吡啶基未被取代的或任选地被1或2个独立地选自R 12的取代基取代。
    Cy B选自
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100021
    其中，
    R a3选自甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、异丙基和环丙基；优选自甲基、乙基。
    E 1独立地选自：-CH 2-和氧；
    R G3独立地选自：氢、氧代基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、3-氧杂环丁基和3-甲基-3-氮杂环丁基；
    R 13选自氢、氟、氰基和-C(＝O)-N(R G3) 2；优选自氢和氰基；
    各R G3独立地选自：
    1)氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氮杂环丁基或氮杂环戊基；
    2)连接于同一个原子的两个R G3基团与它们共同连接的原子一起形成一个C 3-6单环烃环或3～6元单环脂杂环；
    3)分别连接于同一单环上的两个不同成环原子的两个R G3基团相连接，并与所述单环的部分成环原子一起形成环状结构，相连的两个R G3基团共同形成C 2、C 3或C 4的亚烷基，2、3或4元氧杂亚烷基，或2、3或4元氮杂亚烷基；
    并且，当R G3不为氢时，R G3未被取代或者独立地被1、2或3个任选自氧代基、氟、羟基、甲氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基、乙基或氰基的取代基取代。
  13. 根据权利要求1-12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，当Cy A为苯基，且R 12为杂环基时，R 12连接在苯基的对位或间位。
  14. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，所述化合物选自下列结构：
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100022
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100023
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100024
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100025
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100026
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100027
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100028
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100029
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100030
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100031
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100032
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100033
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100034
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100035
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100036
    Figure PCTCN2021128460-APPB-100037
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  15. 一种药物组合物，包含权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及药学上可接受的载体。
  16. 权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，或权利要求15所述的药物组合物在制备预防或治疗由HPK1介导的疾病的药物中的用途。
  17. 权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，或权利要求15所述的药物组合物在制备预防或治疗以下疾病的药物中的用途，所述疾病选自良性或恶性肿瘤、骨髓增生异常综合征以及病毒引发的疾病。
  18. 根据权利要求17所述的用途，其中，所述良性或恶性肿瘤选自白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肺癌、肝细胞癌、胆管癌、胆囊癌、胃癌、结直肠癌、小肠平滑肌肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、***、子宫内膜癌、***癌、恶性畸胎瘤、胰腺癌、胰腺导管腺癌、鼻咽癌、口腔癌、喉癌、食管鳞状细胞癌、甲状腺癌、肾癌、膀胱癌、恶性脑瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、骨纤维肉瘤、恶性胸腺瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、***癌、睾丸癌、***癌，以及皮肤良性与恶性肿瘤。
  19. 根据权利要求17所述的用途，其中，所述病毒选自肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、人***瘤病毒、单纯疱疹病毒、麻疹病毒、诺如病毒、博卡病毒、柯萨奇病毒、埃博拉病毒、肠道病毒、淋巴细胞性脑膜炎病毒、流行性感冒病毒、SARS病毒和新型冠状病毒。
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