CN116063179A - 一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域,尤其是一种4‑甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成方法;所述方法包括:在溶剂的存在下,甲氧基乙酸甲酯和乙酸甲酯在碱作用下加热反应,生成4‑甲氧基乙酰乙酸甲酯。本发明的步骤一中使用的原料甲氧基乙酸甲酯和乙酸甲酯价格便宜,且市场大量供应,原料供应有保障。本发明的步骤一中产生的废水较少,处理方便,有机溶剂可回收套用,有效降低成本。本发明只涉及一步反应,生产成本较低。所得产品纯度大于99%,收率大于70%;并且原料和试剂便宜,适合工业化规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域,尤其是一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成方法。
背景技术
4-甲氧基乙酰乙酸甲酯是一种重要的医药中间体化合物,目前该类化合物主要用于新型抗艾滋病药物Dolutegravir的合成,Dolutegravir是GSK公司于2013年被美国FDA批准上市的抗艾滋病的整合酶抑制剂,商品名为Tivicay。Dolutegravir作为FDA优先审评药物,是GSK公司2013年上市的第4个新药。与现有的HIV整合酶抑制剂雷特格韦(raltegraVir)、埃替格韦(slvitegravir)相比,该药物的安全性更高。4-甲氧基乙酰乙酸甲酯作为合成Dolutegravir的起始原料,其品质的好坏以及价格的高低对于进一步合成Dolutegravir有着很大的影响。因此,对4-甲氧基乙酰乙酸甲酯合成的研究具有一定意义。EP3480201、CN105418420、CN104478719、US4564696、US6403804、US4892966等报道了以4-氯乙酰乙酸甲酯为原料的制备方法,该方法反应温和,操作简单,收率和纯度较好。但原料4-氯乙酰乙酸甲酯价格较贵,导致生产成本高,而且供应商较少,导致原料供应不稳定。Journal of the American Chemical Society,1954报道了以甲氧基乙酸甲酯和溴乙酸甲酯为原料,通过锌粉形成锌试剂来反应得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯。该方法虽然原料便宜,但该方法用到大量锌粉,会产生大量固废,处理困难。CN111004121,2020,A报道了以卤代乙酸甲酯为原料的制备方法,该方法原料便宜易得,收率和纯度较好,但需要两步反应,增加了生产成本,而且第二步水解,需要用到大量的酸,导致废酸较多,处理困难,同时反应温度较高,对设备腐蚀严重。
发明内容
本发明的目的是:克服现有技术中的不足,提供一种操作方便,成本更低的适合工业化生产的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成方法。
为实现上述目的,本发明中采用的技术方案如下:
一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成方法,所述方法包括:在溶剂的存在下,甲氧基乙酸甲酯和乙酸甲酯在碱作用下加热反应,生成4-甲氧基乙酰乙酸甲酯。
进一步的,所述方法具体包括以下步骤:在反应容器中依次加入甲氧基乙酸甲酯和有机溶剂,搅拌下分批加入碱,加完毕后,在适当温度下滴加乙酸甲酯,加完继续保温反应,再升温至适当温度继续反应至完全,将反应液冷却至室温,缓慢加入到盐酸水溶液中淬灭反应,后处理得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯。
进一步的,所述有机溶剂选用甲苯或二甲苯中的一种。
进一步的,所述碱为甲醇钠。
进一步的,滴加乙酸甲酯时的适当温度为60~65℃,加完继续60-65℃反应4h,保温反应结束后升温至85-90℃继续反应至反应完全。
进一步的,所述甲氧基乙酸甲酯、乙酸甲酯、碱用量的mol比为1:(1.2-2.4):(2.0-4.0)。
进一步的,缓慢加入到盐酸水溶液中淬灭反应具体为:采用冷的盐酸溶液调节溶液pH为3-4,淬灭过程中控值反应液温度小于30℃。
进一步的,所述后处理包括以下步骤:分液,水相用有机溶剂萃取,合并有机溶剂,脱溶得粗品,精馏纯化得纯品4-甲氧基乙酰乙酸甲酯。
采用本发明中技术方案具有以下有益效果:
本发明的步骤一中使用的原料甲氧基乙酸甲酯和乙酸甲酯价格便宜,且市场大量供应,原料供应有保障。
本发明的步骤一中产生的废水较少,处理方便,有机溶剂可回收套用,有效降低成本。
本发明只涉及一步反应,生产成本较低。所得产品纯度大于99%,收率大于70%;并且原料和试剂便宜,适合工业化规模生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
实施例1
4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成方法,包括以下一个步骤:
化合物(I)的合成
在500ml四口烧瓶中加入250ml甲苯、52g(0.5mol)甲氧基乙酸甲酯,搅拌溶清。15~25℃下分批加入81.0g(1.5mol)甲醇钠。加完升温至内温60℃,滴加44.5g(0.6mol)乙酸甲酯,加完,保温反应4小时,然后再升温至内温85~90℃反应24h,GC检测反应完全后,将反应液冷却至室温,搅拌下加至冷的盐酸水溶液中淬灭反应,保持体系成酸性,PH控制再3~4,控制内温低于30℃,淬灭完成后,分液,水相用甲苯萃取三次,合并有机相,饱和盐水洗涤一次,脱溶回收甲苯,得棕黑色粗品68.3g,精馏纯化得到无色液体50.8g,收率69.5%,GC纯度99.1%。
实施例2
4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成方法,包括以下一个步骤:
化合物(I)的合成
在500ml四口烧瓶中加入250ml二甲苯、52g(0.5mol)甲氧基乙酸甲酯,搅拌溶清。15~25℃下分批加入108.0g(2.0mol)甲醇钠。加完升温至内温60℃,滴加74.08g(1.0mol)乙酸甲酯,加完,保温反应4小时,然后再升温至内温85~90℃反应24h,GC检测反应完全后,将反应液冷却至室温,搅拌下加至冷的盐酸水溶液中淬灭反应,保持体系成酸性,PH控制再3~4,控制内温低于30℃,淬灭完成后,分液,水相用二甲苯萃取三次,合并有机相,饱和盐水洗涤一次,脱溶回收二甲苯,得棕黑色粗品70.3g,精馏纯化得到无色液体51.8g,收率70.9%,GC纯度98.9%。
实施例3
4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成方法,包括以下一个步骤:
化合物(I)的合成
在5000ml四口烧瓶中加入866g甲苯、208g(2.0mol)甲氧基乙酸甲酯,搅拌溶清。15~25℃下分批加入259.3g(4.8mol)甲醇钠。加完升温至内温60℃,滴加355.6g(4.8mol)乙酸甲酯,加完,保温反应4小时,然后再升温至内温85~90℃反应24h,GC检测反应基本完全后,将反应液冷却至室温,搅拌下加至冷的盐酸水溶液中淬灭反应,保持体系成酸性,PH控制再3~4,控制内温低于30℃,淬灭完成后,分液,水相用甲苯萃取三次,合并有机相,饱和盐水洗涤一次,脱溶回收甲苯,得棕黑色粗品263.3g,精馏纯化得到无色液体211.4g,收率72.3%,GC纯度99.3%。
实施例4
4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成方法,包括以下一个步骤:
化合物(I)的合成
在3000L反应釜中加入1530kg甲苯、350kg甲氧基乙酸甲酯,搅拌溶清。15~25℃下分批加入362.5kg甲醇钠。加完升温至内温60℃,滴加500kg乙酸甲酯,加完,保温反应4小时,然后再升温至内温85~90℃反应24h,GC检测反应基本完全后,将反应液冷却至室温,搅拌下加至冷的盐酸水溶液中淬灭反应,保持体系成酸性,PH控制再3~4,控制内温低于30℃,淬灭完成后,分液,水相用甲苯萃取三次,合并有机相,脱溶回收甲苯,得棕黑色粗品437.4kg,精馏纯化得到无色液体346.7kg,收率74.2%,GC纯度99.2%。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (8)
1.一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成方法,其特征在于:所述方法包括:在溶剂的存在下,甲氧基乙酸甲酯和乙酸甲酯在碱作用下加热反应,生成4-甲氧基乙酰乙酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成方法,其特征在于:所述方法具体包括以下步骤:在反应容器中依次加入甲氧基乙酸甲酯和有机溶剂,搅拌下分批加入碱,加完毕后,在适当温度下滴加乙酸甲酯,加完继续保温反应,再升温至适当温度继续反应至完全,将反应液冷却至室温,缓慢加入到盐酸水溶液中淬灭反应,后处理得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯。
3.根据权利要求2所述的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成方法,其特征在于:所述有机溶剂选用甲苯或二甲苯中的一种。
4.根据权利要求2所述的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成方法,其特征在于:所述碱为甲醇钠。
5.根据权利要求2所述的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成方法,其特征在于:滴加乙酸甲酯时的适当温度为60~65℃,加完继续60-65℃反应4h,保温反应结束后升温至85-90℃继续反应至反应完全。
6.根据权利要求2所述的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成方法,其特征在于:所述甲氧基乙酸甲酯、乙酸甲酯、碱用量的mol比为1:(1.2-2.4):(2.0-4.0)。
7.根据权利要求2所述的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成方法,其特征在于:缓慢加入到盐酸水溶液中淬灭反应具体为:采用冷的盐酸溶液调节溶液pH为3-4,淬灭过程中控值反应液温度小于30℃。
8.根据权利要求2所述的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成方法,其特征在于:所述后处理包括以下步骤:分液,水相用有机溶剂萃取,合并有机溶剂,脱溶得粗品,精馏纯化得纯品4-甲氧基乙酰乙酸甲酯。
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