CN115626893B - 一种2-羟基-5-羟甲基吡啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑羟基‑5‑羟甲基吡啶的合成方法，特点是包括以下步骤：(1)甲醇钠加入溶剂中，然后加入2‑氯‑5‑氯甲基吡啶，上甲氧基得到2‑甲氧基‑5‑(甲氧基甲基)吡啶，2‑氯‑5‑氯甲基吡啶与甲醇钠的物质的量比为1：(2～5)；(2)2‑甲氧基‑5‑(甲氧基甲基)吡啶和稀酸反应，水解得到2‑羟基‑5‑羟甲基吡啶，优点是工艺线路简单，反应条件温和、安全，提取效率高，生产成本较低，适合规模化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药、农药中间体的合成领域，尤其是涉及一种2-羟基-5-羟甲基吡啶的合成方法。
背景技术
2-羟基-5-羟甲基吡啶是一种重要的医药、农药中间体，在医药和农药上有着广泛的应用：如专利WO2011012622A1报道，用于治疗GLYTL介导疾病的苯并恶嗪酮衍生物，2-羟基-5-羟甲基吡啶是合成苯并恶嗪酮衍生物的重要中间体；又如专利US2002049330A1报道，新型吡啶酮及其作为丝氨酸水解酶调节剂的用途，此类化合物可调节丝氨酸水解酶的活性并可用于治疗阿尔茨海默病，2-羟基-5-羟甲基吡啶是合成新型吡啶酮类化合物的关键中间体；文献Journal of Fluorine Chemistry 203(2017) 155–165报道，含有6-三氟甲氧基-或6-二氟甲氧基-吡啶-3-基-甲基部分的含吡啶新烟碱类杀虫剂吡虫啉(如下中化合物15)和噻虫啉(如下中化合物16)，2-羟基-5- 羟甲基吡啶是合成此类新型杀虫剂的重要中间体。
传统合成2-羟基-5-羟甲基吡啶，都是以6-羟基烟酸为起始原料，先在乙醇中，以硫酸为催化剂，回流反应48小时以上，成酯得到6-羟基烟酸乙酯，然后，6-羟基烟酸乙酯溶于四氢呋喃中，用四氢锂铝还原得到2-羟基-5-羟甲基吡啶粗品，粗品过柱纯化得到2-羟基-5-羟甲基吡啶；由于传统合成2-羟基-5-羟甲基吡啶的工艺操作复杂，不易纯化，起始原料价格又高，导致***格很高，目前2-羟基-5-羟甲基吡啶的价格居高不下，对其下游产品的推广以及应用增加了成本负担。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种工艺线路简单，反应条件温和、安全，生产成本较低，适合规模化大生产的2-羟基-5-羟甲基吡啶的合成方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种2-羟基-5-羟甲基吡啶的合成方法，包括以下步骤：
(1)甲醇钠加入溶剂中，然后加入2-氯-5-氯甲基吡啶，上甲氧基得到2-甲氧基 -5-(甲氧基甲基)吡啶；
(2)2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶和酸反应，水解得到2-羟基-5-羟甲基吡啶。
进一步，步骤(1)的具体过程为：将甲醇钠加入溶剂中，控制温度不高于T1，搅拌溶清后，慢慢加入2-氯-5-氯甲基吡啶；然后，升温到T2，直至反应完全后，减压蒸去溶剂，残留物倒入冷水中，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，过滤，减压蒸去二氯甲烷，得到无色液体2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶，其中T1的控制温度为0℃≤T1≤50℃；T2的控制温度为20℃≤T2≤140℃。
进一步，所述的2-氯-5-氯甲基吡啶与所述的甲醇钠的物质的量比为1：(2～5)。
进一步，所述的溶剂为甲醇、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二氧六环或四氢呋喃。
进一步，步骤(2)的具体过程为：将2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶加入稀酸中，然后升温到T3，直至反应完全后，用冰水浴冷却至室温以下，用50wt％氢氧化钠水溶液调pH＝5-6，控制温度不高于T4；减压蒸干反应混合液，用乙醇萃取产物两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到类白色固体2-羟基-5-羟甲基吡啶，其中T3的控制温度为50℃≤T3≤150℃；T4的控制温度为-10℃≤T4≤40℃。
进一步，所述的稀酸为稀硫酸、稀氢溴酸、稀硝酸、三氟乙酸或稀磷酸。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明一种2-羟基-5-羟甲基吡啶的合成方法，首先与甲醇钠合成2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶，将合成得到的2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶再在酸性条件下水解得到2-羟基-5-羟甲基吡啶。该制备方法利用原料来源广泛且价格低廉的2-氯-5-氯甲基吡啶为起始原料，合成过程简单，步骤少，反应条件温和，总收率高达88％，有效降低生产成本，社会经济效益可观，工业可应用价值高。
附图说明
图1为本发明实施例1合成的2-羟基-5-羟甲基吡啶的核磁共振图谱。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
具体实施例
一种2-羟基-5-羟甲基吡啶的合成方法，包括以下步骤：
(1)甲醇钠加入溶剂中，然后加入2-氯-5-氯甲基吡啶，上甲氧基得到2-甲氧基 -5-(甲氧基甲基)吡啶；
(2)2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶和稀酸反应，水解得到2-羟基-5-羟甲基吡啶，其合成路线如下：
上述步骤(1)的具体过程为：将甲醇钠加入溶剂中，控制温度不高于T1，搅拌溶清后，慢慢加入2-氯-5-氯甲基吡啶；然后，升温到T2，直至反应完全后，减压蒸去溶剂，残留物倒入冷水中，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，过滤，减压蒸去二氯甲烷，得到无色液体2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶，其中T1的控制温度为0℃≤T1≤50℃；T2的控制温度为20℃≤T2≤140℃，2-氯-5-氯甲基吡啶与甲醇钠的物质的量比为1：(2～5)，溶剂为甲醇、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、 1,4-二氧六环或四氢呋喃。
上述步骤(2)的具体过程为：将2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶加入稀酸中，然后升温到T3，直至反应完全后，用冰水浴冷却至室温以下，用50wt％氢氧化钠水溶液调 pH＝5-6，控制温度不高于T4；减压蒸干反应混合液，用乙醇萃取产物两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到类白色固体2-羟基-5-羟甲基吡啶，其中T3的控制温度为 50℃≤T3≤150℃；T4的控制温度为-10℃≤T4≤40℃，稀酸为稀硫酸、稀氢溴酸、稀硝酸、三氟乙酸或稀磷酸，一般浓度为6N。
实施例1
1、2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶的合成
3L反应瓶中，加入1.5L无水甲醇，冰水浴下慢慢加入甲醇钠(167g,3.1mol)，控制温度不高于35℃；然后，加入2-氯-5-氯甲基吡啶(200g,1.2mol)，加毕，常温搅拌反应 1小时后，升温至回流(约62℃)，再反应1小时；反应完全后，减压蒸去甲醇钠，残留物倒入冷水中，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，过滤，减压蒸去二氯甲烷，得到无色液体2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶180g，收率95％。
2、2-羟基-5-羟甲基吡啶的合成
500mL反应瓶中，常温下先向反应瓶中加入180mL水，开启搅拌，再加入180mL 浓盐酸，最后加入2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶50g，然后，100℃保温过夜，第二天取样TLC，显示反应完全，关加热，撤去油浴，用冰水浴冷却至室温以下，用50％氢氧化钠水溶液调pH至5-6，控制温度低于20℃；减压蒸干反应混合液，用乙醇萃取产物两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到类白色固体2-羟基-5-羟甲基吡啶38g，收率 93％。其核磁共振图谱如图1所示。
实施例2
1、2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶的合成
3L反应瓶中，加入1.5L无水甲醇，冰水浴下慢慢加入甲醇钠(167g,3.1mol)，控制温度不高于35℃；然后，加入2-氯-5-氯甲基吡啶(200g,1.2mol)，加毕，常温搅拌反应1小时后，升温至50℃，再反应1小时。反应完全后，减压蒸去甲醇，残留物倒入冷水中，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，过滤，减压蒸去二氯甲烷，得到无色液体2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶169g，收率89％。
2、2-羟基-5-羟甲基吡啶的合成
500mL反应瓶中，常温下先向反应瓶中加入180mL水，开启搅拌，再加入180mL 浓盐酸，最后加入2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶50g。然后，75℃保温过夜；第二天取样TLC，显示反应完全，关加热，撤去油浴，用冰水浴冷却至室温以下，用50％氢氧化钠水溶液调pH＝5-6，控制温度低于20℃；减压蒸干反应混合液，用乙醇萃取产物两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到类白色固体2-羟基-5-羟甲基吡啶31g，收率76％。
实施例3
1、2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶的合成
3L反应瓶中，加入1.5L无水甲醇，冰水浴下慢慢加入甲醇钠(167g,3.1mol)，控制温度不高于25℃；然后，加入2-氯-5-氯甲基吡啶(200g,1.2mol)，加毕，常温搅拌反应过夜。TLC检测反应完全后，减压蒸去甲醇，残留物倒入冷水中，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，过滤，减压蒸去二氯甲烷，得到无色液体2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶120g，收率63％。
2、2-羟基-5-羟甲基吡啶的合成
500mL反应瓶中，常温下先向反应瓶中加入180mL水，开启搅拌，再加入180mL 浓盐酸，最后加入2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶50g。然后，50℃保温过夜。第二天取样TLC，显示反应完全，关加热，撤去油浴，用冰水浴冷却至室温以下，用50％氢氧化钠水溶液调pH＝5-6，控制温度低于20℃；减压蒸干反应混合液，用乙醇萃取产物两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到类白色固体2-羟基-5-羟甲基吡啶26g，收率64％。
上述说明并非对本发明的限制，本发明也并不限于上述举例。本技术领域的普通技术人员在本发明的实质范围内，做出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种2-羟基-5-羟甲基吡啶的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)甲醇钠加入溶剂中，然后加入2-氯-5-氯甲基吡啶，上甲氧基得到2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶；
(2)2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶和酸反应，水解得到2-羟基-5-羟甲基吡啶；
步骤(1)的具体过程为：将甲醇钠加入溶剂中，控制温度不高于T1，搅拌溶清后，慢慢加入2-氯-5-氯甲基吡啶；然后，升温到T2，直至反应完全后，减压蒸去溶剂，残留物倒入冷水中，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，过滤，减压蒸去二氯甲烷，得到无色液体2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶，其中T1的控制温度为0℃≤T1≤50℃；T2的控制温度为20℃≤T2≤140℃；
所述的溶剂为甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环或四氢呋喃。
2.根据权利要求1所述的一种2-羟基-5-羟甲基吡啶的合成方法，其特征在于：所述的2-氯-5-氯甲基吡啶与所述的甲醇钠的物质的量比为1：(2～5)。
3.根据权利要求1所述的一种2-羟基-5-羟甲基吡啶的合成方法，其特征在于步骤(2)的具体过程为：将2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶加入稀酸中，然后升温到T3，直至反应完全后，用冰水浴冷却至室温以下，用50wt％氢氧化钠水溶液调pH＝5-6，控制温度不高于T4；减压蒸干反应混合液，用乙醇萃取产物两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到类白色固体2-羟基-5-羟甲基吡啶，其中T3的控制温度为50℃≤T3≤150℃；T4的控制温度为-10℃≤T4≤40℃。
4.根据权利要求3所述的一种2-羟基-5-羟甲基吡啶的合成方法，其特征在于：所述的稀酸为稀硫酸、稀氢溴酸、稀硝酸、三氟乙酸或稀磷酸。
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