CN115894414A - 白英中制备的酰胺木脂素类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
白英中制备的酰胺木脂素类化合物及其制备方法和应用，属于医药技术领域，具体涉及从茄科茄属植物白英[Solanum lyratum Thunb.]中提取分离的33个酰胺木脂素类化合物的制备及这类化合物在体外神经保护活性和体外乙酰胆碱酯酶的抑制活性方面的研究，所述新化合物具有良好的体外神经保护活性和体外乙酰胆碱酯酶的抑制活性作用。本发明制备方法简单易行，重现性比较好，纯度较高。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及植物白英中的酰胺木脂素类化合物的制备及这类化合物在体外神经保护活性和体外乙酰胆碱酯酶的抑制活性方面的应用。
背景技术
白英：白英[Solanum lyratum Thunb.]属茄科(Solanaceae)茄属(Solanum)，别名毛风藤、白毛藤、葫芦草、鬼目草等，是一种资源丰富的多年生草质藤本植物。白英主要分布于安徽、浙江、江苏等江南地区。因其具有抗肿瘤、抗炎、神经保护等药理作用，所以是一种具有极高药用价值和研究前景的天然药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种从白英中制备得到的酰胺木脂素类化合物，以及其在体外神经保护活性和体外乙酰胆碱酯酶的抑制活性方面的应用。
本发明所述33种从茄科茄属植物白英[Solanum lyratum Thunb.]中分离得到的酰胺木脂素类化合物的结构如下所示：
本发明的利用白英制备酰胺木脂素类化合物的方法，包括如下步骤：
取干燥的白英全草以工业乙醇提取，合并提取液浓缩得浸膏，浸膏采用乙酸乙酯和正丁醇萃取并将所得组分经硅胶柱色谱，先后使用二氯甲烷-甲醇***100:0-0:100，石油醚-乙酸乙酯***5:1-1:1，二氯甲烷-甲醇***30:1-1:1将乙酸乙酯层萃取物和正丁醇层萃取物过硅胶减压柱进行分离，将得到的粗流份通过薄层分析进行交叉合并，再使用聚酰胺色谱以乙醇- 水20:80-70:30***进行等度梯度洗脱，共收集到5个流份A-E。
流份C经HP20柱色谱，以乙醇-水体0:100-100:0进行梯度洗脱，得4个组分C1、C2、C3和C4。
利用ODS柱色谱将组分C3以乙醇-水10:90-90:10进行梯度洗脱，得6个组分a-f。
在制备性反相高效液相色谱上使用甲醇-水20:80-70:30的流动相来分离组分d和组分e得到化合物1-18。
手性拆分色谱条件：柱温25℃；波长210nm；化合物2a/2b,8a/8b,11a/11b,17a/17b, 18a/18b的拆分在正己烷-异丙醇(v/v,1:1,0.35mL/min)的条件下，采用手性分离柱Daicel Chiralpak AD-H进行分离；化合物16a/16b的拆分在正己烷-异丙醇(v/v,1.5:1,0.35mL/min) 的条件下，采用手性分离柱Daicel Chiralpak AD-H进行分离；化合物3a/3b,4a/4b,10a/10b, 的拆分在正己烷-异丙醇(v/v,1:1,0.40mL/min)的条件下，采用手性分离柱Daicel Chiralpak IC进行分离；化合物1a/1b的拆分在正己烷-异丙醇(v/v,2:1,0.35mL/min)的条件下，采用手性分离柱Daicel Chiralpak IA进行分离；化合物5a/5b,6a/6b,9a/9b,12a/12b,13a/13b的拆分在正己烷-异丙醇(v/v,1:1,0.40mL/min)的条件下，采用手性分离柱Daicel chiralpak IG进行分离。
所述的制备方法，采用的白英为茄科茄属植物白英[Solanum lyratum Thunb.]。
取干燥的白英全草以70％-80％工业乙醇回流提取2-3次，每次2-3h。
一种药物组合物，包含所述33个白英中制备得到的酰胺木脂素类化合物中任一种或多种，或其在药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
一种白英提取物，包含所述33个白英中制备得到的酰胺木脂素类化合物中任一种或多种。
本发明还提供所述从白英中制备的酰胺木脂素类化合物或包含上述化合物的药物组合物在制备体外神经保护活性类药物和体外乙酰胆碱酯酶的抑制剂类药物中的应用。
所得化合物经过***结构鉴定结果如下：
利用高分辨质谱，一维NMR、二维NMR及计算ECD方法对化合物1-18的结构鉴定，相应谱图如图1-19所示。
(7S,8R)-Solanamide A(1a)：白色粉末。
(c 0.20,MeOH)，HRESIMS m/z522.2178[M+H]+(calcd for C29H32NO8,522.2122)，确定分子式为C29H32NO8，通过分析 (7S,8R)-Solanamide A的1H NMR、13C NMR、HMQC谱、HMBC谱及计算ECD，确定了 (7S,8R)-Solanamide A的结构，为一个新化合物，绝对构型为7S,8R。
(7R,8S)-7-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-3″-hydroxymethyl-1′-[N-7″-(4″-hydrxyphenyl) ethyl]carbamoylethenyl-3″-methoxybenzodihydrofuran(1b)：白色粉末。
(c 0.20, MeOH),HRESIMS m/z 522.2178[M+H]+(calcd for C29H32NO8,522.2122)确定分子式为 C29H32NO8，通过分析(7R,8S)-7-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-3″-hydroxymethyl-1′-[N-7″- (4″-hydrxyphenyl)ethyl]carbamoylethenyl-3″-methoxybenzodihydrofuran的1H NMR、13C NMR、 HMQC谱、HMBC谱及计算ECD，确定了(7R,8S)-7-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-3″- hydroxymethyl-1′-[N-7″-(4″-hydrxyphenyl)ethyl]carbamoylethenyl-3″-methoxybenzodihydrofuran 的结构，为一个首次从白英中分离得到的化合物，绝对构型为7R,8S。
(7R,8S)-Solanamide B(2a):黄色油状物。
(c 0.20,MeOH)，HRESIMSm/z 544.1942[M+Na]+(calcd for C29H31NO8Na,544.1942)，确定分子式为C29H31NO8，通过分析 (7R,8S)-Solanamide B的1H NMR、13C NMR、HMQC谱、HMBC谱及计算ECD，确定了 (7R,8S)-Solanamide B的结构，为一个新化合物，绝对构型为7R,8S。
(7S,8R)-Solanamide B(2b):黄色油状物。
(c 0.20,MeOH)，HRESIMSm/z 544.1942[M+Na]+(calcd for C29H31NO8Na,544.1942)，确定分子式为C29H31NO8，通过分析 (7S,8R)-Solanamide B的1H NMR、13C NMR、HMQC谱、HMBC谱及计算ECD，确定了 (7S,8R)-Solanamide B的结构，为一个新化合物，绝对构型为7R,8S。
(7S,8R)-Solanamide C(3a):白色无定形粉末(甲醇)。
(c 0.20,MeOH)， HRESIMS m/z 492.2075[M+H]+(calcd for C28H30NO7,492.2017)，确定分子式为C28H29NO7，通过分析(7S,8R)-Solanamide C的1H NMR、13C NMR、HMQC谱、HMBC谱及计算ECD，确定了(7S,8R)-Solanamide C的结构，为一个新化合物，绝对构型为7S,8R。
grossamide K(3b):白色无定形粉末(甲醇)。
(c 0.20,MeOH)，HRESIMSm/z 492.2075[M+H]+(calcd for C28H30NO7,492.2017)，确定分子式为C28H29NO7，通过分析grossamide K的1H NMR、13C NMR、HMQC谱、HMBC谱及计算ECD，确定了grossamide K的结构，为一个首次从白英中分离得到的化合物，绝对构型为7R,8S。
cis-grossamide K(4a):白色无定形粉末(甲醇)。
(c 0.20,MeOH)，HRESIMS m/z 514.1820[M+Na]+(calcd for C28H29NO7Na,514.1836)，确定了分子式为C28H29NO7，通过分析cis-grossamide K的1H NMR、13C NMR、HMQC谱、HMBC谱及计算ECD，确定了cis- grossamide K的结构，为一个首次从白英中分离得到的化合物，绝对构型为7S,8R。
(7R,8S)-Solanamide C(4b):白色无定形粉末(甲醇)。
(c 0.20,MeOH)， HRESIMS m/z 514.1820[M+Na]+(calcd for C28H29NO7Na,514.1836)，确定了分子式为 C28H29NO7，通过分析(7R,8S)-Solanamide C的1H NMR、13C NMR、HMQC谱、HMBC谱及计算ECD，确定了(7R,8S)-Solanamide C的结构，为一个新化合物，绝对构型为7R,8S。
(7S,8R,7″R)-Solanamide E(5a):白色无定形粉末(甲醇)。
(c 0.20,MeOH)， HRESIMS m/z 530.1728[M+Na]+(calcd for C28H29NO8Na,530.1785)，确定了分子式为 C28H29NO8，通过分析(7S,8R,7″R)-Solanamide E的1H NMR、13C NMR、HMQC谱、HMBC谱及计算ECD，确定了(7S,8R,7″R)-Solanamide E的结构，为一个新化合物，绝对构型为7S,8R,7″R。
(7R,8S,7″S)-Solanamide E(5b):白色无定形粉末(甲醇)。
(c 0.20,MeOH)， HRESIMS m/z 530.1728[M+Na]+(calcd for C28H29NO8Na,530.1785)，确定了分子式为 C28H29NO8，通过分析(7R,8S,7″S)-Solanamide E的1H NMR、13C NMR、HMQC谱、HMBC谱及计算ECD，确定了(7R,8S,7″S)-Solanamide E的结构，为一个新化合物，绝对构型为 7R,8S,7″S。
(7R,8S,7″R)-Solanamide F(6a):黄色油状物(甲醇)。
(c 0.20,MeOH)， HRESIMS m/z 560.1859[M+Na]+(calcd for C28H31NO9Na,560.1891)，确定了分子式为 C29H31NO9，通过分析(7R,8S,7″R)-Solanamide F的1H NMR、13C NMR、HMQC谱、HMBC谱及计算ECD，确定了(7R,8S,7″R)-Solanamide F的结构，为一个新化合物，绝对构型为 7R,8S,7″R。
(7S,8R,7″S)-Solanamide F(6b):黄色油状物(甲醇)。
(c 0.20,MeOH)， HRESIMS m/z 560.1859[M+Na]+(calcd for C28H31NO9Na,560.1891)，确定了分子式为 C29H31NO9，通过分析(7S,8R,7″S)-Solanamide F的1H NMR、13C NMR、HMQC谱、HMBC谱、及计算ECD，确定了(7S,8R,7″S)-Solanamide F的结构，为一个新化合物，绝对构型为 7S,8R,7″S。
Solanamide G(7):无色油状物。
(c 0.20,MeOH)，HRESIMS m/z 530.1797[M+ Na]+(calcd for C28H29NO8Na,530.1785)，确定了分子式为C28H29NO8，通过分析Solanamide G 的1H NMR、13C NMR、HMQC谱、HMBC谱，确定了Solanamide G的结构，7,8位的相对构型为trans式，为对映体的混合物形式存在。遗憾的是，在现有条件下并未成功分离得到对映异构体。
(7R,8S)-Solanamide H(8a):黄色油状物。
(c 0.20,MeOH)，HRESIMSm/z 540.2202[M+H]+(calcd for C29H34NO9,540.2228)，确定了分子式为C29H33NO9，通过分析(7R,8S)-Solanamide H的1H NMR、13C NMR、HMQC谱、HMBC谱及计算ECD，确定了 (7R,8S)-Solanamide H的结构，为一个新化合物，绝对构型为7R,8S。
(7S,8R)-Solanamide H(8b):黄色油状物。
(c 0.20,MeOH)，HRESIMSm/z 540.2202[M+H]+(calcd for C29H34NO9,540.2228)，确定了分子式为C29H33NO9，通过分析(7S,8R)-Solanamide H的1H NMR、13C NMR、HMQC谱、HMBC谱及计算ECD，确定了 (7S,8R)-Solanamide H的结构，为一个新化合物，绝对构型为7S,8R。
(7R,8R)-Solanamide I(9a):无色油状物(甲醇)。
(c 0.20,MeOH)，HRESIMS m/z 576.2260[M+Na]+(calcd for C30H35NO9Na,576.2204)，确定了分子式为C30H35NO9，通过分析(7R,8R)-Solanamide I的1H NMR、13C NMR、HMQC谱、HMBC谱及计算ECD，确定了 (7R,8R)-Solanamide I的结构，为一个新化合物，绝对构型为7R,8R。
(7S,8S)-Solanamide I(9b):无色油状物(甲醇)。
(c 0.20,MeOH)，HRESIMS m/z 576.2260[M+Na]+(calcd for C30H35NO9Na,576.2204)，确定了分子式为C30H35NO9，通过分析(7S,8S)-Solanamide I的1H NMR、13C NMR、HMQC谱、HMBC谱及计算ECD，确定了 (7S,8S)-Solanamide I的结构，为一个新化合物，绝对构型为7S,8S。
(7R,8S)-Solanamide J(10a):无色油状物(甲醇)。
(c 0.20,MeOH)，HRESIMS m/z 576.2217[M+Na]+(calcd for C30H35NO9Na,576.2204)，确定了分子式为C30H35NO9，通过分析(7R,8S)-Solanamide J的1H NMR、13C NMR、HMQC谱、HMBC谱及计算ECD，确定了 (7R,8S)-Solanamide J的结构，为一个新化合物，绝对构型为7R,8S。
(7S,8R)-Solanamide J(10b):无色油状物(甲醇)。
(c 0.20,MeOH)，HRESIMS m/z 576.2217[M+Na]+(calcd for C30H35NO9Na,576.2204)，确定了分子式为C30H35NO9，通过分析(7S,8R)-Solanamide J的1H NMR、13C NMR、HMQC谱、HMBC谱及计算ECD，确定了 (7S,8R)-Solanamide J的结构，为一个新化合物，绝对构型为7S,8R。
(7R,8R)-Solanamide K(11a):无色油状物(甲醇)。
(c 0.20,MeOH)，HRESIMS m/z 576.2181[M+Na]+(calcd for C30H35NO9Na,576.2204)，确定了分子式为C30H35NO9，通过分析(7R,8R)-Solanamide K的1H NMR、13C NMR、HMQC谱、HMBC谱及计算ECD，确定了(7R,8R)-Solanamide K的结构，为一个新化合物，绝对构型为7R,8R。
(7S,8S)-Solanamide K(11b):无色油状物(甲醇)。
(c 0.20,MeOH)，HRESIMS m/z 576.2181[M+Na]+(calcd for C30H35NO9Na,576.2204)，确定了分子式为C30H35NO9，通过分析(7S,8S)-Solanamide K的1H NMR、13C NMR、HMQC谱、HMBC谱及计算ECD，确定了 (7S,8S)-Solanamide K的结构，为一个新化合物，绝对构型为7S,8S。
Solanamide L(12):白色无定形粉末(甲醇)；一对对映异构体12a
和12b
HRESIMS m/z 560.1897[M+Na]+(calcd forC29H31NO9Na,560.1891)，确定了分子式为C29H31NO9，通过分析Solanamide L的1H NMR、13CNMR、HMQC谱及HMBC谱，确定了Solanamide L的结构，为一对新化合物，相对构型为H-8′α,H-8″β，由于C-7′位的甲氧基所处的位置能够自由旋转，所以无法通过NOESY谱图对其相对构型进行判断。
Solanamide M(13):黄色油状物(甲醇)；一对对映异构体13a
和13b
HRESIMS m/z 546.2065[M+Na]+(calcd forC29H33NO8Na, 546.2098)，确定了分子式为C29H33NO8，通过分析Solanamide M的1H NMR、13CNMR、 HMQC谱及HMBC谱，确定了Solanamide M的结构，为一对新化合物，相对构型H-8′α,H-8″β，由于C-7′位的甲氧基可以自由旋转，所以无法通过NOESY谱对其相对构型进行判断。
Solanamide N(14):黄色油状物(甲醇)；
(c 0.20,MeOH)；HRESIMS m/z546.2094[M+Na]+(calcd for C29H33NO8Na,546.2098)，确定了分子式为C29H33NO8，通过分析Solanamide N的1H NMR、13C NMR、HMQC谱及HMBC谱，确定了Solanamide N的结构，为一对新化合物，相对构型为H-8′α,H-8″β，侧链上的甲氧基可以自由旋转，所以无法通过NOESY谱对其相对构型进行判断。
Solanamide P(15):黄色油状物(甲醇)；
(c 0.15,MeOH)；HRESIMS m/z725.2645 [M+Na]+(calcd for C38H42N2O11Na,725.2681)，确定了分子式为C38H42N2O11，通过分析 Solanamide P的1H NMR、13C NMR、HMQC谱及HMBC谱，确定了Solanamide P的结构，为一对新化合物，相对构型为7R*,8R*,7″S*,8″S*。
(7′S,8′R)-Solanumin Q(16a):亮黄色油状物(甲醇)；
(c 0.20,MeOH)；HRESIMS m/z 655.2660[M+H]+(calcd for C37H39N2O9,655.2650)，确定了分子式为C37H38N2O9，通过分析(7′S,8′R)-Solanumin Q的1H NMR、13C NMR、HMQC谱、HMBC谱及计算ECD，确定了 (7′S,8′R)-Solanumin Q的结构，为一个新化合物，绝对构型为7′S,8′R。
(7′R,8′S)-Solanumin Q(16b):亮黄色油状物(甲醇)；
(c 0.20,MeOH)；HRESIMS m/z 655.2660[M+H]+(calcd for C37H39N2O9,655.2650)，确定了分子式为C37H38N2O9，通过分析(7′R,8′S)-Solanumin Q的1H NMR、13C NMR、HMQC谱、HMBC谱及计算ECD，确定了 (7′R,8′S)-Solanumin Q的结构，为一个新化合物，绝对构型为7′R,8′S。
(7′S,8′R)-Solanamide R(17a):亮黄色油状物(甲醇)；
(c 0.20,MeOH)； HRESIMS m/z 685.2746[M+H]+(calcd for C38H41N2O10,685.2756)，确定了分子式为C38H40N2O10，通过分析(7′S,8′R)-Solanamide R的1H NMR、13C NMR、HMQC谱、HMBC谱及计算ECD，确定了(7′S,8′R)-Solanamide R的结构，为一个新化合物，绝对构型为7′S,8′R。
(7′R,8′S)-Solanamide R(17b):亮黄色油状物(甲醇)；
(c 0.20,MeOH)； HRESIMS m/z 685.2746[M+H]+(calcd for C38H41N2O10,685.2756)，确定了分子式为C38H40N2O10，通过分析(7′R,8′S)-Solanamide R的1H NMR、13C NMR、HMQC谱、HMBC谱及计算ECD，确定了(7′R,8′S)-Solanamide R的结构，为一个新化合物，绝对构型为7′R,8′S。
(7′S,8′R)-Solanamide S(18a):白色粉末(甲醇)；
(c 0.10,MeOH)；HRESIMS m/z 555.2245[M+H]+(calcd for C30H34NO9,555.2228)，确定了分子式为C30H33NO9，通过分析 (7′S,8′R)-Solanamide S的1H NMR、13C NMR、HMQC谱、HMBC谱及计算ECD，确定了(7′S,8′R)-Solanamide S的结构，为一个新化合物，绝对构型为7′S,8′R。
(3S,4R)-6-hydroxy-4-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-3-(hydroxymethyl)-N-(4- hydroxyphenethyl)-5,7-dimethoxy-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide(18b):白色粉末(甲醇)；
(c 0.10,MeOH)；HRESIMS m/z555.2245[M+H]+(calcd for C30H34NO9, 555.2228)，确定了分子式为C30H33NO9，通过分析其1H NMR、13C NMR、HMQC谱、 HMBC谱及计算ECD，确定了(3S,4R)-6-hydroxy-4-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-3- (hydroxymethyl)-N-(4-hydroxyphenethyl)-5,7-dimethoxy-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxamide 的结构，为一个首次从白英中分离得到的化合物，绝对构型为7′R,8′S。
对本发明所述33个化合物的体外神经保护活性和体外乙酰胆碱酯酶的抑制活性进行了考察，其中化合物2b,4a,5a,6a,6b,7,8a,8b,9b,16a,16b,17b,18a,18b在浓度为12.5,25和 50μM时均具有良好的神经保护活性；多萘哌齐(Donepezil)的IC50值为3.118±0.006μM，酰胺木脂素类受试化合物A17a对AChE的抑制能力最强，其IC50值为3.06±2.40μM。因此本发明白英中酰胺木脂素类化合物的研究为研制体外神经保护活性和体外乙酰胆碱酯酶的抑制剂提供了新的先导化合物，具有很好的开发应用前景。
附图说明
图1化合物1a/1b的HRESIMS、1H、13C-NMR和HMBC谱；
图2化合物2a/2b的HRESIMS、1H、13C-NMR和HMBC谱；
图3化合物3a/3b的HRESIMS、1H、13C-NMR和HMBC谱；
图4化合物4a/4b的HRESIMS、1H、13C-NMR和HMBC谱；
图5化合物5a/5b的HRESIMS、1H、13C-NMR和HMBC谱；
图6化合物6a/6b的HRESIMS、1H、13C-NMR和HMBC谱；
图7化合物7的HRESIMS、1H、13C-NMR和HMBC谱；
图8化合物8a/8b的HRESIMS、1H、13C-NMR和HMBC谱；
图9化合物9a/9b的HRESIMS、1H、13C-NMR和HMBC谱；
图10化合物10a/10b的HRESIMS、1H、13C-NMR和HMBC谱；
图11化合物11a/11b的HRESIMS、1H、13C-NMR和HMBC谱；
图12化合物12a/12b的HRESIMS、1H、13C-NMR和HMBC谱；
图13化合物13a/13b的HRESIMS、1H、13C-NMR和HMBC谱；
图14化合物14的HRESIMS、1H、13C-NMR和HMBC谱；
图15化合物15的HRESIMS、1H、13C-NMR和HMBC谱；
图16化合物16a/16b的HRESIMS、1H、13C-NMR和HMBC谱；
图17化合物17a/17b的HRESIMS、1H、13C-NMR和HMBC谱；
图18化合物18a/18b的HRESIMS、1H、13C-NMR和HMBC谱；
图19化合物1-18的HMBC相关。
图20化合物1a-18b对H2O2诱导的(200μM)人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞损伤的神经保护作用。所有数据均表示为三个独立实验的平均值±SD，Trolox为阳性对照，*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001。
具体实施方式
下面所列实施例有助于本领域技术人员更好地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
所述化合物1-18的制备：
取干燥的白英全草以75％工业乙醇回流提取3次，每次2h，合并提取液浓缩得浸膏，浸膏采用乙酸乙酯和正丁醇萃取并将所得组分经硅胶柱色谱，先后使用二氯甲烷-甲醇*** 100:0-0:100，石油醚-乙酸乙酯***5:1-1:1，二氯甲烷-甲醇***30:1-1:1将乙酸乙酯层萃取物和正丁醇层萃取物过硅胶减压柱进行分离，将得到的粗流份通过薄层分析进行交叉合并，再使用聚酰胺色谱以乙醇-水体积比为20:80-70:30进行等度梯度洗脱，共收集到5个流份A- E。
流份C经HP20柱色谱，以乙醇-水体积比为0:100-100:0进行梯度洗脱，得4个组分C1、 C2、C3和C4。
利用ODS柱色谱将组分C3以乙醇-水体积比为10:90-90:10进行梯度洗脱，得6个组分 a-f。
在制备性反相高效液相色谱上使用甲醇-水的流动相来分离组分d和组分e得到化合物1- 18。
手性拆分色谱条件：柱温25℃；波长210nm；化合物2a/2b,8a/8b,11a/11b,17a/17b, 18a/18b的拆分在正己烷-异丙醇(v/v,1:1,0.35mL/min)的条件下，采用手性分离柱Daicel Chiralpak AD-H进行分离；化合物16a/16b的拆分在正己烷-异丙醇(v/v,1.5:1,0.35mL/min) 的条件下，采用手性分离柱Daicel Chiralpak AD-H进行分离；化合物3a/3b,4a/4b,10a/10b, 的拆分在正己烷-异丙醇(v/v,1:1,0.40mL/min)的条件下，采用手性分离柱Daicel Chiralpak IC进行分离；化合物1a/1b的拆分在正己烷-异丙醇(v/v,2:1,0.35mL/min)的条件下，采用手性分离柱Daicel Chiralpak IA进行分离；化合物5a/5b,6a/6b,9a/9b,12a/12b,13a/13b的拆分在正己烷-异丙醇(v/v,1:1,0.40mL/min)的条件下，采用手性分离柱Daicel chiralpak IG进行分离。
表1化合物1-6的氢谱数据(δin ppm,J in Hz)
表2化合物7-14的氢谱数据(δin ppm,J in Hz)
表3化合物15-18的氢谱数据(δin ppm,J in Hz)和碳谱数据(δin ppm)
表4化合物1-14的碳谱数据(δin ppm)
实施例2
(1)化合物1-18的体外神经保护活性考察
将计数后的SH-SY5Y细胞以5.5×103个/孔的细胞密度接种到96孔培养板上，静置于周围温度为37℃的培养箱中，待过夜细胞贴壁后，给药组加入不同浓度(12.5,25,50μM)的受试样品，于恒温培养箱中与培养液孵育1h。对照组和模型组加入与受试样品体积一致的空白培养基，并于恒温培养箱中欲孵育1h。随后，模型组及加药组分别加入H2O2于恒温培养箱中孵育4h，使细胞损伤率达50％。实验重复三次，且一次设置三个复孔。每个孔分别加入 20μL的MTT溶液以及150μL的DMSO，使其完全溶解形成在490nm下有吸收度的甲瓒结晶，再使用酶标仪检测吸光度值。
存活率(％)＝[A490(sample)-A490(control)]/[A490(control)-A490(black)]×100％。
MTT分析结果表明，通过H2O2(200μM)处理后，存活的SH-SY5Y细胞的百分比降低至44.81％。化合物2b,4a,5a,6a,6b,7,8a,8b,9b,16a,16b,17b,18a,18b在浓度为12.5,25和50μM时均具有良好的神经保护活性，其中，化合物8a的实验浓度为50μM时，具有与阳性药Trolox相当的神经保护活性，化合物18a的实验浓度为25和50μM时，均具有强于Trolox 的神经保护作用。除此之外，尽管化合物3b在浓度为25μM时，具有与Trolox相当的神经保护活性，但由于其随着受试物的浓度增大，细胞的存活百分比降低，所以认为此化合物具有细胞毒活性，不具备神经保护活性(如图20所示)。
(2)化合物1-18的体外乙酰胆碱酯酶的抑制活性考察
按照试剂说明书配置乙酰胆碱酯酶反应试液、底物和显色剂。使用PBS将样品稀释成合适的浓度(100,40,20,10,1μL)，预先在96孔板的孔中加入50μL的PBS溶液，样品溶液25μL，酶溶液12.5μL，DTNB溶液125μL，混合后在冷藏过夜，然后加入50μL的ATCI溶液，待5min和10min后使用酶标仪测定在412nm处的吸光度。Donepezil为阳性对照，全过程避光。样品溶液中的DMSO含量不能高于千分之一。
样品组：PBS溶液(50μL)、样品(25μL)、酶(12.5μL)、DTNB(125μL)、ATCI (50μL)。
样品本底组：PBS溶液(50μL)、样品(25μL)、PBS溶液(12.5μL)、DTNB(125μL)、 ATCI(50μL)。
空白组：PBS溶液(50μL)、PBS溶液(25μL)、酶(12.5μL)、DTNB(125μL)、 ATCI(50μL)。
空白本底组：PBS溶液(50μL)、PBS溶液(25μL)、PBS溶液(25μL)、DTNB(125 μL)、ATCI(50μL)。
抑制率(％)＝[1-(A412(样品)-A412(样品本底))/(A412(空白)-A412(空白本底)]×100％
具有AChE的抑制活性的受试化合物均列入Table 1。
Table 1 Inhibitory activities of AChE by compounds from S.lyratum
aResults represent means±SD(n＝3)and all values are significantlydifferent(p<0.05).
结果表明：多萘哌齐(Donepezil)的IC50值为3.118±0.006μM，酰胺木脂素类受试化合物16a对AChE的抑制能力最强，其IC50值为3.06±2.40μM。
Claims (9)
1.一种白英中制备的酰胺木脂素类化合物，其特征在于，其为如下所示结构中任一种：
2.根据权利要求1所述的白英中制备的酰胺木脂素类化合物，其特征在于，所述白英为茄科茄属植物白英[Solanum lyratum Thunb.]。
3.一种权利要求1或2所述白英中制备的酰胺木脂素类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
取干燥的白英全草以工业乙醇提取，合并提取液浓缩得浸膏，浸膏采用乙酸乙酯和正丁醇萃取并将所得组分经硅胶柱色谱，先后使用二氯甲烷-甲醇***100:0-0:100，石油醚-乙酸乙酯***5:1-1:1，二氯甲烷-甲醇***30:1-1:1将乙酸乙酯层萃取物和正丁醇层萃取物过硅胶减压柱进行分离，将得到的粗流份通过薄层分析进行交叉合并，再使用聚酰胺色谱以乙醇-水20:80-70:30***进行等度梯度洗脱，共收集到5个流份A-E；
流份C经HP20柱色谱，以乙醇-水体0:100-100:0进行梯度洗脱，得4个组分C1、C2、C3和C4；
利用ODS柱色谱将组分C3以乙醇-水10:90-90:10进行梯度洗脱，得6个组分a-f；
在制备性反相高效液相色谱上使用甲醇-水20:80-70:30的流动相来分离组分d和组分e得到化合物1-18。
4.根据权利要求3所述白英中制备的酰胺木脂素类化合物的制备方法，其特征在于，采用的白英为茄科茄属植物白英[Solanum lyratum Thunb.]。
5.根据权利要求3所述白英中制备的酰胺木脂素类化合物的制备方法，其特征在于，取干燥的白英以70％-80％工业乙醇回流提取2-3次，每次2-3h。
6.根据权利要求3所述白英中制备的酰胺木脂素类化合物的制备方法，其特征在于，化合物1-18的手性拆分色谱条件：柱温25℃；波长210nm；化合物2a/2b,8a/8b,11a/11b,17a/17b,18a/18b的拆分在正己烷-异丙醇(v/v,1:1,0.35mL/min)的条件下，采用手性分离柱Daicel Chiralpak AD-H进行分离；化合物16a/16b的拆分在正己烷-异丙醇(v/v,1.5:1,0.35mL/min)的条件下，采用手性分离柱Daicel Chiralpak AD-H进行分离；化合物3a/3b,4a/4b,10a/10b,的拆分在正己烷-异丙醇(v/v,1:1,0.40mL/min)的条件下，采用手性分离柱Daicel Chiralpak IC进行分离；化合物1a/1b的拆分在正己烷-异丙醇(v/v,2:1,0.35mL/min)的条件下，采用手性分离柱Daicel Chiralpak IA进行分离；化合物5a/5b,6a/6b,9a/9b,12a/12b,13a/13b的拆分在正己烷-异丙醇(v/v,1:1,0.40mL/min)的条件下，采用手性分离柱Daicel chiralpakIG进行分离。
7.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1或2所述白英中制备的酰胺木脂素类化合物中任一种或多种，或其在药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
8.一种权利要求1或2所述白英中制备的酰胺木脂素类化合物或其在药学上可接受的盐在制备体外神经保护活性类药物和体外乙酰胆碱酯酶的抑制剂类药物中的应用。
9.一种权利要求7所述药物组合物在制备体外神经保护活性类药物和体外乙酰胆碱酯酶的抑制剂类药物中的应用。
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