CN115850301A - 吡唑酮类化合物及其组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物领域，具体涉及式(I)所示的吡唑酮类化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，和包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物及其药物组合物在制备治疗和/或预防哺乳动物的增殖性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、炎性疾病、移植排斥、癌症、病毒感染性疾病或其他疾病的药物中的用途。本发明提供的化合物对目标激酶显示出优异的抑制活性和激酶选择性。

Description

吡唑酮类化合物及其组合物和用途
发明领域
本发明属于药物领域，具体涉及一类新的吡唑酮类化合物、其药学上可接受的盐和包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物及其药物组合物在制备治疗哺乳动物的增殖性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、炎性疾病、移植排斥、癌症、病毒感染性疾病或其他疾病的药物中的用途。更具体地说，本发明所述的化合物可以调节AXL激酶的活性，进而调节细胞内外的信号转导。
发明背景
蛋白激酶家族包含一大类结构相关的酶，它们控制细胞内的各种信号转导过程，催化靶标蛋白质底物的磷酸化。许多疾病与蛋白激酶介导的事件引发的异常细胞应答有关。这些疾病包括良性的和恶性的增殖性疾病、免疫***不适当激活导致的疾病、同种异体移植排斥、移植物抗宿主疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢病、神经疾病和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、***反应和哮喘、阿尔茨海默病和激素相关疾病。相应地，医药领域已研发出治疗所述疾病有效的蛋白激酶抑制剂。
激酶可以通过磷酸化的底物分为多个家族(例如，蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。酪氨酸磷酸化是调节各种生物学过程比如细胞增殖、迁移、分化和生存的中心事件之一。多个家族的受体和非受体酪氨酸激酶控制催化磷酸从ATP转移至特定细胞蛋白质靶标的酪氨酸基团。目前，已确认上述各个激酶家族一般相应的基序(Hanks etal.,FASEB J.,1995,9,576-596；Knighton et.al.,Science,1991,253,407-414；Garcia-Bustos en al.EMBO J.,1994,13:2352-2361)。蛋白激酶家族中的激酶的实例包括，但不限于，Aurora、Axl、abl、Akt、bcr-abl、Blk、Brk、Btk、c-Met、c-src、c-fms、CDKl、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRafl、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Flt-3、Fak、fes、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、Fyn、AXL、IGF-1R、INS-R、KDR、Lck、Lyn、MEK、Mer、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、Tie、Tie-2、TRK、Yes、Tyro3和Zap70等(Robinson,D.R.；Wu,Y.M.；Lin,S.F.The protein tyrosine kinase family of thehuman genome.Oncogene 2000,19,5548-5557)。
癌症(和其它过度增殖性疾病)的特征在于不受控制的细胞增殖。与正常组织相比，在人体肿瘤中许多蛋白质激酶的活性升高，并且这种升高的活性可能是由于许多因素所致，包括激酶水平升高，共活化剂或抑制性蛋白质的表达发生突变。
AXL是一种膜结合受体酪氨酸激酶，属于TAM(Tyro3、AXL、Mer)家族。其特征在于它们的两个免疫球蛋白样结构域和在其胞外结构域中双纤连蛋白重复序列以及相关的酪氨酸在其胞质结构域中的激酶结构域。(Linger,R.M.et al.,TAM receptor tyrosinekinases:biologic functions,signaling,and potential therapeutic targeting inhuman cancer.Advances in cancer research 2008,100,35-83.)。TAM受体酪氨酸激酶介导的细胞信号传导在多种正常细胞中参与细胞的生长、迁移、聚集和凋亡等进程。TAM家族有两种已知的配体GAS6(生长停滞特异性6)和蛋白S。Gas6与AXL结合会导致受体二聚化和AXL自磷酸化。(Stitt,T.N.et al.,The anticoagulation factor protein S and itsrelative,Gas6,are ligands for the Tyro 3/Axl family of receptor tyrosinekinases.Cell 1995,80(4),661-70.)。AXL存在于多种器官和细胞中，包括上皮细胞系、间充质和造血起源、以及未转化的细胞。
AXL激酶在多种癌症中均存在超表达或激活，包括卵巢癌、黑色素瘤、肾细胞癌、子宫平滑肌瘤、子宫内膜癌、甲状腺癌、胃癌、乳腺癌、NSCLC、CML、AML、结肠癌、***癌、各种淋巴瘤、和食道癌。近期研究表明，在经过化疗和受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗后产生抗药性的癌细胞中，AXL的超表达现象尤为严重，是产生耐药性的重要原因之一(Zhang,Z.；Lee,J.C.；Lin,L.；et al Activation of the AXL kinase causes resistance to EGFR-targeted therapy in lung cancer.Nat.Genet.2012,44,852-860)。目前，癌症病人出现耐药性仍然是癌症治疗过程中的难点，而抑制AXL活性可以增强化疗敏感度及延缓耐药性的发生，因此，AXL原癌基因是用于发现和开发新治疗剂的极具吸引力和有价值的靶标(Feneyrolles C,Spenlinhauer A,Guiet L,et al.Axl Kinase as a Key Target forOncology:Focus on Small Molecule Inhibitors.Mol Cancer Ther,2014,13(9):2141-2148)。基于在多种人恶性肿瘤中的牵连，需要设计特异性和选择性的抑制剂来治疗癌症以及AXL激酶介导的和/或与之相关的其它疾病或病况。本发明满足了这些需要并且提供了其它相关利益。
免疫疗法是指针对机体低下或亢进的免疫状态，人为地增强或抑制机体的免疫功能以达到治疗疾病目的的治疗方法。免疫治疗的方法有很多，并适用于多种疾病的治疗。肿瘤的免疫治疗旨在激活人体免疫***，依靠自身免疫机能杀灭癌细胞和肿瘤组织(Myerset al.Molecular Cancer，2019，18:94)。与以往的手术、化疗、放疗和靶向治疗不同的是，免疫治疗针对的靶标并非肿瘤细胞和组织，而是人体自身的免疫***。
蛋白激酶抑制剂作为新的免疫调节、抗炎作用药和抗癌症药聚集了众多关注。因此，抑制蛋白激酶如AXL激酶的新试剂或改进试剂可作为器官移植的免疫调节剂、抗肿瘤剂、止痛剂、抗器官纤维化药物，AXL激酶的新试剂或改进试剂也可用于预防和/或治疗自体免疫性疾病(例如，多发性硬化症、银屑病、类风湿性关节炎、哮喘、I型糖尿病、炎症性肠病、克罗恩病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化、自身免疫性甲状腺病、阿尔兹海默病)，涉及过度活化炎症反应的疾病(例如，湿疹)，过敏，慢性阻塞性肺病，支气管炎，纤维化，癌症(例如，胃癌、肝癌、肺癌、结肠直肠癌、***癌、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、白血病、多发性骨髓瘤)和其他治疗引起的免疫反应(例如，皮疹、接触性皮炎或腹泻)，慢性疼痛和急性疼痛，或者其中所述疼痛与癌症、外科手术、骨折、由肿瘤转移引起的骨痛、骨关节炎、银肩病关节炎、类风湿性关节炎、间质性膀胱炎、慢性胰腺炎、内脏痛、偏头痛、慢性腰背痛、膀胱疼痛综合征或神经性疼痛相关，等等。
TAM受体酪氨酸激酶Tyro3、Axl和Mer及其同源配体蛋白S(Protein S)和Gas6促进免疫，神经和生殖***中凋亡细胞的吞噬清除。它们同时驱动一个关键的负反馈回路，该回路下调了由Toll样受体(TLR)和I型干扰素信号传导途径介导的宿主先天免疫应答。TAM受体-配体的相互作用也与促进包膜病毒的细胞进入有关：已发现将一种或多种TAM受体异位引入抗感染细胞系可增强丝状病毒和慢病毒的感染。除了通过羧基末端结构域与TAM受体结合外，TAM配体蛋白S和Gas6在其氨基末端均含有富含谷氨酸的Gla结构域，所述结构域与暴露于凋亡细胞和膜包裹的病毒颗粒表面的磷脂酰丝氨酸(PtdSer)结合。(G.Lemke,C.V.Rothlin,Nat Rev Immunol 8,327(May,2008)；G.Lemke,T.Burstyn-Cohen,Ann N YAcad Sci1209,23(Oct,2010).)
包膜病毒在其表面上含有高水平的PtdSer，并通过PtdSer-Gla结构域相互作用与TAM配体蛋白S和Gas6结合。在包膜病毒感染期间，TAM受体-配体相互作用的功能被认为仅限于促进病毒与靶细胞的结合，从而促进病毒感染。膜结合的TAM配体在活化TAM受体信号传导方面比游离配体明显更有效，表明TAM配体通过其gla结构域的PtdSer结合改变了配体对TAM信号转导的影响。AXL激酶抑制剂可以阻断膜中AXL配体与磷脂酰丝氨酸(PtdSer)之间的相互作用。因此，抑制蛋白激酶如AXL激酶的新试剂或改进试剂可作为治疗和/或预防病毒感染性疾病药物，例如作为抗寨卡病毒(iScience，2019，13,339–350)、冠状病毒、新冠状病毒(如covid-19等)和乙型肝炎病毒(HBV)(Journal of Hepatology 2015vol.63j670–678)的药物。
本发明描述的化合物、组合物和方法直接对应上述这些需要和其他目的。具体地，本发明提供了一类抑制、调节和/或调控AXL激酶活性的化合物，用于治疗和/或预防增殖性疾病、自体免疫疾病、过敏性疾病、炎性疾病、疼痛、纤维化、移植排斥、或病毒感染性疾病或其并发症。与已有的同类化合物相比，本发明的化合物具有更好的药理活性，具体而言，本发明化合物对目标激酶显示出优异的抑制活性和激酶选择性。此外，本发明化合物还具有良好的药代动力学性质。因此，本发明化合物具有非常好的开发前景。
发明内容
术语定义
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在所附权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本发明所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如本发明的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子、子类，以及本发明所包含的一类化合物。
应了解“任选取代的”这个术语与“取代或未取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。“任选地”除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
术语“任选地被……所取代”，可以与术语“未取代或被……所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基所取代，本发明所述的取代基包括，但不限于H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、-OH、-CN、-NO2、-NRcRd、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-C(＝O)OR9a、-S(＝O)0-2R9、-OS(＝O)1-2R9、-S(＝O)1-2OR9a、-OS(＝O)1-2OR9a、-N(R10a)C(＝O)R10、-C(＝O)NR10aR10、-OC(＝O)NR10aR10、-N(R10a)S(＝O)1-2R10、-S(＝O)1-2NR10aR10、-N(R10a)C(＝O)NR10aR10、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-7杂环基、C2-7杂环基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基、或C1-9杂芳基C1-6烷基；其中所述各C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-7杂环基、C2-7杂环基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基、C1-9杂芳基C1-6烷基独立任选地被0、1、2、3或4个独立地选自H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-CN、-NO2、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代等等。其中，Rc、Rd、R9、R9a、R10和R10a具有如本发明所述的含义。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。所述烷基基团可任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其包括“顺”和“反”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键。在一实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
本发明使用的术语“杂烷基”或“杂烷基基团”，是指其中一个或多个碳原子被杂原子替换的一价烷基基团，所述烷基具有本发明所述定义。除非另有说明，否则杂烷基包括但不限于总共1-20个原子(即，碳原子和杂原子)。所述杂烷基基团如本发明针对烷基所描述的那样任选地被取代。在一些实施方案，杂烷基是未取代的。在一些实施方案，杂烷基基团部分中涵盖的杂原子包括O、N、S(即，包括亚砜、亚硫酸根、硫酸根和砜)、Si和P(即，包括亚磷酸根和磷酸根)、和/或其组合。杂烷基基团部分的非限制性示例性实施方案包括CH3O-、CH3OCH2-、CH3OCH2CH2-、CH3OCH2CH(CH3)-、CH3CH2OCH2CH(CH3)-、CH3CH2OCH2-、CH3CH2CH2OCH2-等；-CH2NRa、-CH2NRaCH2、-CH2NRaCH2CH2、-CH2CH2CH2NRaCH2等；和CH3S-、CH3SCH2-、CH3SCH2CH2-、-CH2CH2CH2SCH3等，其中Ra具有本发明所述定义。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的定义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，此类实例包含，但并不限于，三氟甲基(-CF3)、三氟甲氧基(-OCF3)、二氟乙基(-CH2CHF2,-CF2CH3,-CHFCH2F)、三氟乙基(-CH2CF3,-CF2CH2F,-CFHCHF2)、-CF(CH3)2等。
术语“羟基烷基”或“羟基取代的烷基”和“羟基烷氧基”或“羟基取代的烷氧基”分别表示烷基或烷氧基基团，视情况而定，被一个或多个羟基基团所取代，其中，“羟基烷基”与“羟烷基”可以交换使用，此类实例包含，但并不限于，羟甲基(-CH2OH)、2-羟乙基(-CH2CH2OH)、1-羟乙基(-CH(OH)CH3)、2-羟基丙-2-基(-COH(CH3)2)、2-羟基-2-甲基丙基(-CH2COH(CH3)2)、3-羟丙基(-CH2CH2CH2OH)、2-羟丙基(-CH2CH(OH)CH3)、2-羟基-2甲基丙基(-CH2CH(OH)(CH3)CH3)、羟基甲氧基(-OCH2OH)、1,3-丙二醇-2基(-CH(CH2OH)2)等。
术语“氰基取代烷基”或“氰基烷基”包括被一个或多个氰基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氰基烷基是被一个或多个氰基基团所取代的C1-6“较低级的氰基烷基”，另一些实施例是，氰基烷基是被一个或多个氰基基团所取代的C1-4“较低级的氰基烷基”，此类实例包括，但并不限于，CNCH2-、CNCH2CH2-、CNCH2CH2CH2-、CNCH2CHCNCH2-等。
术语“烷氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，此类实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。
术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C1-6“较低级的氨基烷基”，另一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C1-4“较低级的氨基烷基”，此类实例包括，但并不限于，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。双环环烷基包含螺双环烷基、稠合双环烷基和桥双环烷基。在一些实施方案，环烷基包含3-12个碳原子；在另一些实施方案中，环烷基包含3-10个碳原子；在另一些实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在另一些实施方案中，环烷基包含3-7个碳原子；在另一些实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子；还在一些实施方案，环烷基为C7-C12环烷基，其包含C7-C12单环烷基、C7-C12双环烷基(如C7-C12螺双环烷基、C7-C12稠合双环烷基和C7-C12桥双环烷基)或C7-C12三环烷基。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“单环环烷基”或“单环烷基”表示单环体系的环烷基，其中所述环烷基具有如前所述的定义，所述单环环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。环烷基基团的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-1-烯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基，等等。
术语“环烷基烷基”包括环烷基取代的烷基基团。在一些实施方案，环烷基烷基基团是指“较低级的环烷基烷基”基团，即环烷基基团连接到C1-6的烷基基团上。在另一些实施方案，环烷基烷基基团是指含C1-3的烷基的“苯烷撑”。其中具体实例包括，但不限于，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环戊基乙基、环己基乙基等。环烷基烷基上的环烷基可进一步被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的，单价或多价的，饱和或部分不饱和的，非芳香性的单环、双环或三环体系，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。在一些实施方案，杂环基或杂环包含4-12个环原子。在一些实施方案，杂环基或杂环包含5-12个环原子。在一些实施方案，杂环基或杂环包含4-8个环原子。在一些实施方案，杂环基或杂环包含3-8个环原子。在一些实施方案，杂环基或杂环包含3-6个环原子。在一些实施方案，杂环基或杂环包含4-7个环原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代，环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物，环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基包含饱和的杂环基(杂环烷基)和部分不饱和的杂环基。所述的杂环基具有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氮单杂环庚烷、氧氮杂
Figure BDA00038602501900000522
基(如，1,4-氧氮杂
Figure BDA00038602501900000523
基、1,2-氧氮杂/>
Figure BDA00038602501900000524
基)、二氮杂/>
Figure BDA00038602501900000525
基(如，1,4-二氮杂/>
Figure BDA00038602501900000526
基、1,2-二氮杂/>
Figure BDA00038602501900000527
基)、二氧杂/>
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基(如，1,4-二氧杂/>
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基、1,2-二氧杂/>
Figure BDA00038602501900000530
基)、硫氮杂/>
Figure BDA00038602501900000531
基(如1,4-硫氮杂/>
Figure BDA00038602501900000532
基、1,2-硫氮杂/>
Figure BDA00038602501900000533
基)、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基、2-氮杂螺[4.4]壬烷基、1,6-二氧杂螺[4.4]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基、8-氮杂螺[4.5]癸烷基、7-氮杂螺[4.5]癸烷基、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、2-氮杂螺[5.5]十一烷基、八氢-1H-异吲哚基、八氢环戊烷并[c]吡咯基、二氢吲哚基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、六氢呋喃并[3,2-b]呋喃基和十二氢异喹啉基，等。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基和3,5-二氧代哌啶基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
还在一实施方案中，杂环基为4-7个原子组成的杂环基，是指包含4-7个环原子的单价或多价的，饱和或部分不饱和的非芳香性的单环或双环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，4-7个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。所述4-7个原子组成的杂环基具有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。其中，4-7个原子组成的单环杂环基的实例包括，但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂
Figure BDA00038602501900000513
基(1,4-氧氮杂/>
Figure BDA00038602501900000534
基、1,2-氧氮杂/>
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基)、二氮杂/>
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基(1,4-二氮杂/>
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基、1,2-二氮杂/>
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基)和硫氮杂/>
Figure BDA00038602501900000539
基(1,4-硫氮杂/>
Figure BDA00038602501900000520
基、1,2-硫氮杂/>
Figure BDA00038602501900000540
基)等；4-7个原子组成的双环杂环基的实例包括，但不限于：3-氮杂双环[3,2,0]庚烷、3-氧代双环[3,2,0]庚烷等；4-7个原子组成的杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基和3,5-二氧代哌啶基；4-7个原子组成的杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代四氢噻吩、1,1-二氧代四氢噻喃、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的4-7个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基烷基”包括杂环基取代的烷基，其中杂环基和烷基均具有如本发明所述的含义，此类实例包括，但并不限于四氢呋喃基甲基、吡咯-2-基甲基、吗啉-4-基乙基、哌嗪-4-基乙基、哌啶-4-基乙基等。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“芳基烷基”或“芳烷基”包括芳基取代的烷基基团。在一些实施方案，芳基烷基基团是指“较低级的芳基烷基”基团，即芳基基团连接到C1-6的烷基基团上。在另一些实施方案，芳基烷基基团是指含C1-3的烷基的“苯烷撑”。其中具体实例包括，但不限于，苄基、二苯基甲基、苯乙基等。芳基烷基上的芳基可进一步被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环是芳香族的，且至少一个芳香环包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。在一实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-12个原子组成的杂芳基。在另一实施案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基。在另一实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、***基(如2-***基和5-***基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-***基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基，等等。
术语“杂芳基烷基”表示烷基基团被一个或多个杂芳基所取代，其中杂芳基和烷基基团均具有本发明所述的含义，此类实例包括，但并不限于，吡啶-2-甲基、咪唑-2-甲基、呋喃-2-乙基、吲哚-3-甲基等。
术语“卤素”是指F，Cl，Br或I。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明化合物的描述
本发明公开了一类新颖的化合物，可作为蛋白激酶活性，特别是AXL激酶活性的抑制剂。作为蛋白激酶抑制剂的化合物可用于治疗和/或预防与不适当的蛋白激酶活性，特别是不适当的AXL激酶活性相关的疾病、病症、或病况。与已有的同类化合物相比，本发明的化合物具有更好的药理活性，具体而言，本发明化合物对目标激酶显示出优异的抑制活性和激酶选择性。此外，本发明化合物还具有良好的药代动力学性质。因此，本发明化合物具有非常好的开发前景。
本发明公开化合物可显示对一种或多种蛋白激酶表现出较强的抑制活性。一方面，本发明涉及一种吡唑酮类化合物，其具有式(I)所示结构：
Figure BDA0003860250190000071
或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐；其中，
U1和U2分别独立地为N或-C(Ra)-；
R1和R2各自独立地为H、D、C2-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6羟基烷基、C2-6氨基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C2-7杂环基、C2-7杂环基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基、或C1-9杂芳基C1-6烷基；其中所述各C2-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6羟基烷基、C2-6氨基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C2-7杂环基、C2-7杂环基C1-6烷基、C6-12芳基、C6-12芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基和C1-9杂芳基C1-6烷基独立任选地被0、1、2、3或4个R11取代；
Ra、R3、R4、R5和R8，在每次出现时，分别独立地为H、D、F、Cl、Br、-OH、-CN、-NO2、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氰基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-7杂环基、C2-7杂环基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基、或C1-9杂芳基C1-6烷基；其中所述各-NRcRd、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氰基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-7杂环基、C2-7杂环基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基和C1-9杂芳基C1-6烷基独立任选地被0、1、2、3或4个R12取代；
或者R2和R3同与之连接的碳原子和氮原子一起任选地形成4-12个原子组成的杂环，其中所述4-12个原子组成的杂环任选地包含1、2或3个独立选自N、O、和/或S的杂原子并任选地被0、1、2、3、4或5个R13取代；
R6和R7各自独立地为H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氰基烷基、C1-10杂烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C2-10杂环基、C2-10杂环基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基、或C1-9杂芳基C1-6烷基；其中所述各C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氰基烷基、C1-10杂烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C2-10杂环基、C2-10杂环基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基和C1-9杂芳基C1-6烷基独立任选地被0、1、2、3、4、或5个R14取代；
R11、R12、R13和R14，在每次出现时，分别独立地为H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、-OH、-CN、-NO2、-NRcRd、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-C(＝O)OR9a、-S(＝O)0-2R9、-OS(＝O)1-2R9、-S(＝O)1-2OR9a、-OS(＝O)1-2OR9a、-N(R10a)C(＝O)R10、-C(＝O)NR10aR10、-OC(＝O)NR10aR10、-N(R10a)S(＝O)1-2R10、-S(＝O)1-2NR10aR10、-N(R10a)C(＝O)NR10aR10、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-7杂环基、C2-7杂环基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基、或C1-9杂芳基C1-6烷基；其中所述各-NRcRd、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-C(＝O)OR9a、-S(＝O)0-2R9、-OS(＝O)1-2R9、-S(＝O)1-2OR9a、-OS(＝O)1-2OR9a、-N(R10a)C(＝O)R10、-C(＝O)NR10aR10、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-7杂环基、C2-7杂环基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基和C1-9杂芳基C1-6烷基独立任选地被0、1、2、3或4个独立地选自H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-CN、-NO2、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代；
Rc、Rd、R9、R9a、R10和R10a，在每次出现时，分别独立地为H、D、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-7杂环基、C2-7杂环基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基、或C1-9杂芳基C1-6烷基；其中所述各C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-7杂环基、C2-7杂环基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基和C1-9杂芳基C1-6烷基独立任选地被0、1、2、3或4个独立地选自H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-CN、-NO2、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代；和
n是0、1、或2。
在一些实施方案，所述化合物具有式(II)所示结构：
Figure BDA0003860250190000081
/>
或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐；
其中，
X1是O、S、-N(R13a)-、-C(＝O)-、-(CH2)t1-、-X2-(CH2)t1-、或-(CH2)t1-X2-(CH2)t2-；
X2是O、S、-N(R13a)-、或-C(＝O)-；
各R13a分别独立地为H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-7杂环基、C2-7杂环基C1-6烷基、C6-12芳基、C6-12芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基、C1-9杂芳基C1-6烷基、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9a、-S(＝O)0-2R9、-S(＝O)1-2OR9a、-S(＝O)1-2NR10aR10、或-C(＝O)NR10aR10，其中所述各C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-7杂环基、C2-7杂环基C1-6烷基、C6-12芳基、C6-12芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基和C1-9杂芳基C1-6烷基独立任选地被0、1、2、3或4个独立地选自H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-CN、-NO2、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代；
t1和t2各自独立地为0、1、2、3、或4；和
m是0、1、2、4、或5。
在一些实施方案，其中，R1是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4羟基烷基、C2-4氨基烷基、C1-4氰基烷基、C3-8环烷基、苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、或***基；其中所述各C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4羟基烷基、C2-4氨基烷基、C1-4氰基烷基、C3-8环烷基、苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基和***基独立任选地被0、1、2、3或4个R11取代。
在一些实施方案，其中，
R2是H、C2-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4羟基烷基、C2-4氨基烷基、或C1-4氰基烷基；其中所述各C2-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4羟基烷基、C2-4氨基烷基和C1-4氰基烷基独立任选地被0、1、2、3或4个R11取代；
R3是H、D、F、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、或C1-4氰基烷基；其中所述各C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基和C1-4氰基烷基独立任选地被0、1、2、3或4个R12取代；
或者R2和R3同与之连接的碳原子和氮原子一起任选地形成4-7个原子组成的杂环，其中所述4-7个原子组成的杂环任选地包含1、2或3个独立选自N、O、和/或S的杂原子并任选地被0、1、2、3、4或5个R13取代。
在一些实施方案，其中，R6和R7各自独立地为H、D、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4氰基烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9杂芳基、或C1-9杂芳基C1-4烷基；其中所述各C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4氰基烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9杂芳基和C1-9杂芳基C1-4烷基独立任选地被0、1、2、3、4、或5个R14取代。
在一些实施方案，其中，
R6是H、或C1-4烷基；和
R7是H、C1-6烷基、C1-4杂烷基、C1-4氟代烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、C3-6杂环基C1-3烷基、苯基-C1-3烷基-、或5-6个原子组成的杂芳基-C1-3烷基-；
其中，R6和R7中的各C1-6烷基、C1-4杂烷基、C1-4氟代烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、C3-6杂环基C1-3烷基、苯基-C1-3烷基-和5-6个原子组成的杂芳基-C1-3烷基-独立任选地被0、1、2、3、4、或5个R14取代。
在一些实施方案，其中，
R6是H、甲基、或乙基；和
R7是H，甲基，乙基，
Figure BDA0003860250190000091
Figure BDA0003860250190000092
在一些实施方案，其中，Ra、R4、R5和R8，在每次出现时，分别独立地为H、D、F、Cl、Br、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4氰基烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9杂芳基、或C1-9杂芳基C1-4烷基；其中所述各C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4氰基烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9杂芳基和C1-9杂芳基C1-4烷基独立任选地被0、1、2、3或4个R12取代。
在一些实施方案，其中，R11、R12、R13和R14，在每次出现时，分别独立地为H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、-OH、-CN、-NO2、-NRcRd、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-C(＝O)OR9a、-S(＝O)0-2R9、-OS(＝O)1-2R9、-S(＝O)1-2OR9a、-OS(＝O)1-2OR9a、-N(R10a)C(＝O)R10、-C(＝O)NR10aR10、-OC(＝O)NR10aR10、-N(R10a)S(＝O)1-2R10、-S(＝O)1-2NR10aR10、-N(R10a)C(＝O)NR10aR10、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4氰基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9杂芳基、或C1-9杂芳基C1-4烷基；其中所述各-NRcRd、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9a、-OS(＝O)1-2R9、-S(＝O)1-2OR9a、-OS(＝O)1-2OR9a、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4氰基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9杂芳基和C1-9杂芳基C1-4烷基独立任选地被0、1、2、3或4个独立地选自H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-CN、-NO2、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。
在一些实施方案，其中，Rc、Rd、R9、R9a、R10和R10a，在每次出现时，分别独立地为H、D、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9杂芳基、或C1-9杂芳基C1-4烷基；其中所述各C1-4烷基、C1-4杂烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9杂芳基和C1-9杂芳基C1-4烷基独立任选地被0、1、2、3或4个独立地选自H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-CN、-NO2、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。
在一些实施方案，所述化合物为具有以下结构之一的化合物：
Figure BDA0003860250190000101
/>
Figure BDA0003860250190000111
/>
Figure BDA0003860250190000121
或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
除非另有说明，式(I)、或(II)所示化合物的立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐均包含在本发明范围内。
本发明公开化合物可含有不对称或手性中心，因此可以不同的立体异构体形式存在。本发明旨在使式(I)、或(II)所示化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体、阻转异构体和几何(或构象)异构体，以及它们的混合物如外消旋混合物，成为本发明的组成部分。
在本发明公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构体均考虑在本发明之内，并且作为本发明公开化合物包括在本发明中。当立体化学被表示特定构型的实楔形线(solid wedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构体就此明确和定义。
式(I)、或(II)所示化合物可以盐的形式存在。在一实施方案，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。在另一实施方案，所述盐不一定是药学上可接受的盐，可以是用于制备和/或提纯式(I)、或(II)所示化合物和/或用于分离本式(I)、或(II)所示化合物的对映体的中间体。
另一方面，本发明涉及制备式(I)、或(II)所示化合物的中间体。
另一方面，本发明涉及式(I)、或(II)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物。在一实施方案中，本发明所述药物组合物，更进一步包括药学上可接受的辅料、稀释剂或载体、或其组合。在另一实施方案，所述药物组合物可以是液体、固体、半固体、凝胶或喷雾剂型。
在一些实施方案，本发明所述药物组合物进一步包含附加治疗剂。
另一方面，本发明涉及一种使用本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗AXL蛋白激酶介导的疾病和/或病症的药物中的用途。
在一些实施方案，所述疾病和/或病症选自增殖性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、炎性疾病、移植排斥、或病毒感染性疾病。
在一些实施方案，所述疾病和/或病症选自治疗和/或预防涉及信号通路的AXL激酶、介导的疾病。此类疾病和/或病症包括增殖性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、炎性疾病、移植排斥、以及它们的并发症。特别地，本发明化合物可用来治疗和/或预防下列疾病和/或病症，包括但不限于，癌症(包括实体肿瘤和血液癌症)、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化、性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、***性红斑狼疮、皮肤型红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、干燥综合征、银屑病、I型糖尿病、呼吸道过敏性疾病、鼻窦炎、湿疹、麻疹、食物过敏、昆虫毒液过敏、炎性肠病、克罗恩病、类风湿性关节炎、幼年型关节炎、银屑病性关节炎、器官移植排斥、组织移植排斥、细胞移植排斥、流感、冠状病毒感染、新冠状病毒感染、登革热病毒感染、寨卡病毒感染、埃博拉病毒感染、呼吸道合胞病毒感染、或HBV。
本发明化合物的药物组合物、制剂和给药
本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明公开化合物，或实施例中所列化合物，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐；和药学上可接受的辅料、稀释剂、载体、溶媒或其组合。本发明公开的药物组合物中化合物的量是指能有效检测到抑制生物样本或患者体内蛋白激酶的量。
也应认识到，本发明的某些化合物可以以游离形式存在用于治疗，或者如果适当可以以其药学上可接受的衍生物的形式存在。药学上可接受衍生物的一些非限制性的实施方案包括药学上可接受的盐、酯、这些酯的盐、或者对有需要的患者给药时能直接或间接提供本发明所述化合物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。
在文献例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21stedition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,andEncyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York中披露了用于配置药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明公开化合物不相容的任何常用载体外，关注其应用属于本发明的范围。
本发明提供的药物组合物可以与不会损害预期治疗作用的其它活性成分共同配制，或者与补充预期作用的物质共同配制。
本发明化合物和组合物的用途
本发明提供了使用本发明所公开的化合物和药物组合物治疗、预防、或改善由一种或多种蛋白激酶，如AXL激酶行为介导或以其他方式影响的疾病或病症，或者由AXL激酶行为介导或以其他方式影响的疾病或病症的一种或多种症状的方法。
在一些实施方案，本发明提供了一类本发明所公开的化合物或包含本发明所公开化合物的药物组合物，用于治疗、预防或改善由不适当的AXL激酶行为介导或以其他方式影响的疾病或病症或者由不适当的AXL激酶行为介导或以其他方式影响的疾病或病症的一种或多种症状。
“不适当的AXL激酶行为”是指发生在特定患者身上偏离正常AXL激酶行为的AXL激酶行为。不适当的AXL激酶行为可以表现为例如活性的不正常增长、或AXL激酶行为时间点和控制上的偏差的形式。这种不适当的激酶行为源于，例如，蛋白激酶的过度表达或突变而导致的不适当或不受控的行为。因此，本发明提供治疗这些疾病和病症的方法。
同上面的描述相一致，此类疾病或病症包括但不限于：骨髓增殖性疾病，例如真性红细胞增多症(PCV)、特发性血小板增多症、特发性骨髓纤维化(IMF)；白血病，例如髓系白血病包括慢性髓系白血病(CML)、耐伊马替尼的CML形式、急性髓系白血病(AML)和AML的亚型、急性成巨核细胞白血病(AMKL)；淋巴增殖性疾病，例如急性淋巴细胞白血病(ALL)和骨髓瘤等；癌症包括头颈部癌、***癌、乳癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、脑肿瘤、胰腺癌、尿路上皮癌、肝癌、胃癌和肾癌等；和与免疫功能紊乱、免疫缺陷、免疫调节有关的炎症性疾病或病症、自身免疫性疾病、组织移植排斥、移植物抗宿主病、伤口愈合、肾病、多发性硬化、甲状腺炎、I型糖尿病、结节病、银屑病、变应性鼻炎、炎症性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎(UC)、***性红斑狼疮(SLE)、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、骨质疏松症、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)和干眼综合征(或干燥性角膜结膜炎(KCS))。
一方面，本发明提供一类本发明所公开的化合物或包含本发明所公开化合物的药物组合物，用于预防和/或治疗哺乳动物(包括人类)的增殖性疾病、自体免疫疾病、过敏性疾病、炎性疾病、或移植排斥。
在另一方面，本发明提供一种治疗罹患或有风险罹患本发明所公开疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括给予有效治疗病症量或有效预防病症量的一种或多种本发明公开的药物组合物或化合物。
在特定实施方案中，增殖性疾病选自癌症，如结肠癌，恶性胶质瘤，子宫内膜癌，肝癌，肺癌，黑色素瘤，肾癌，甲状腺癌，淋巴瘤，淋巴增生性障碍，小细胞肺癌，鳞状细胞肺癌，胶质瘤，乳腺癌，***癌，卵巢癌，***等；恶性血液病，如急性骨髓性白血病(AML)，脊髓发育异常综合征(MDS)，骨髓增生病(MPD)，慢性骨髓性白血病(CML)，T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)，B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，B细胞淋巴瘤；真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化、多发性骨髓瘤等。
在另一方面，本发明了提供治疗和/或预防易患或患有自身免疫性疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效治疗量或有效预防量的一种或多种本发明公开的药物组合物或化合物。
在特定实施方案中，自体免疫疾病选自COPD，哮喘，***性红斑狼疮，皮肤型红斑狼疮，狼疮性肾炎，皮肌炎，干燥综合征，银屑病，I型糖尿病和炎性肠病。
在另一方面，本发明提供了治疗和/或预防易患或患有过敏性疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效治疗量或有效预防量的一种或多种本发明公开的药物组合物或化合物。在特定的实施方案中，过敏性疾病选自呼吸道过敏性疾病，鼻窦炎，湿疹和麻疹，食物过敏和昆虫毒液过敏。
在特定的实施方案中，过敏性疾病选自呼吸道过敏性疾病，鼻窦炎，湿疹和麻疹，食物过敏和昆虫毒液过敏。
在另一方面，本发明提供了治疗和/或预防易患或患有炎性疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效治疗量或有效预防量的一种或多种本发明公开的药物组合物或化合物。
在另一方面，本发明提供了治疗和/或预防易患或患有病毒感染性疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效治疗量或有效预防量的一种或多种本发明公开的药物组合物或化合物。
在特定实施方案中，病毒感染性疾病选自流感、冠状病毒感染、新冠状病毒感染、登革热病毒感染、寨卡病毒感染、埃博拉病毒感染、呼吸道合胞病毒感染、或HBV。
在另一方面，本发明提供了一类用作药物尤其用作治疗和/或预防本发明所述疾病和/或病症的药物的本发明公开的化合物。本发明也提供了使用本发明公开化合物来制备治疗和/或预防本发明所述疾病和/或病症的药物。
联合治疗
本发明化合物可以作为单独的活性试剂给药，或者可以与其它治疗剂联合给药，包括具有相同或相似治疗活性并且对于此类联合给药确定为安全且有效的其它化合物。
一方面，本发明提供治疗、预防或改善疾病或病症的方法，包括施用安全有效量的包含本发明公开化合物与一种或多种治疗活性剂的联合药物。在一些实施方案，联合药物包含一种或两种其他治疗剂。
其它治疗剂的实例包括包括但不限于：抗癌剂，包括化疗剂和抗增殖剂；抗炎剂；和免疫调剂剂或免疫抑制剂。
另一方面，本发明提供了包括本发明化合物和至少一种其它治疗剂的产品，可制备成在治疗中同时、分别或顺序施用的组合。在一些实施方案，治疗是针对由一种或多种蛋白激酶，如AXL激酶、或NTRK激酶活性介导的疾病或病征的治疗。联合制备提供的产品包括存在于同一药物组合物中、并包含本发明公开化合物和其他治疗剂的组合物，或以不同形式存在的本发明公开化合物和其他治疗剂，例如，药盒。
另一方面，本发明提供了一种包含本发明公开化合物和另外一种或多种治疗剂的药物组合物。在一些实施方案，药物组合物可包含如上所述的药学上可接受的辅料。
另一方面，本发明提供了包含两种或两种以上的单独药物组合物的药盒，其中至少一种药物组合物包含本发明公开化合物。在一些实施方案，药盒包括单独保持所述组合物的工具，例如容器、分开的瓶或分开的箔盒。这类药盒的实例是泡罩包装，其通常用于包装片剂、胶囊剂等。
本发明公开化合物可以作为单一活性组分施用或作为例如佐剂，与其它治疗剂共同施用。
在一些实施方案，所述其它治疗剂包括，化疗剂和/或抗增殖剂。已知的化疗药物包括，但并不限于，可与本发明化合物联合使用的其他疗法或抗癌药物、手术、放射疗法(少许例子如γ辐射，中子束放射疗法，电子束放射疗法，质子疗法，近距离放射疗法和***放射性同位素疗法)，内分泌疗法、紫杉烷类(紫杉醇(taxol)，多西紫杉醇(taxotere)等)、铂衍生物(顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin))、生物反应调节剂(干扰素，白细胞间素)、肿瘤坏死因子(TNF，TRAIL受体靶向物)、过热和冷冻疗法、减轻任何不良反应的试剂(如止吐药)、和其他被认可的化疗药物、包括但并不限于，烷化药物(氮芥(mechlorethamine)，苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、马法兰(melphalan)、异环磷酰胺(ifosfamide))、抗代谢物(甲氨蝶呤(methotrexate)、培美曲塞(pemetrexed)等等)、嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(6-巯嘌呤(6-mercaptopurine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、阿糖胞苷(cytarabile)、吉西他滨(gemcitabine))、纺锤体抑制剂(长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine))、鬼臼毒素(依托泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan))、抗生素(多柔比星(doxorubicin)、博莱霉素(bleomycin)、丝裂霉素(mitomycin))、亚硝基脲(卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine))、细胞***周期抑制剂(KSP通过有丝***驱动蛋白抑制剂，CENP-E和CDK抑制剂)、酶(天门冬酰胺酶(asparaginase))、激素(它莫昔芬(tamoxifen)、亮丙瑞林(leuprolide)、氟他胺(flutamide)、甲地孕酮(megestrol)、***(dexamethasone)等等)。抗血管生成试剂(阿瓦斯丁(avastin)等)。单抗(贝利单抗(belimumab)，brentuximab、西妥昔单抗(cetuximab)、吉妥单抗(gemtuzumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、ofatumumab、帕尼单抗(panitumumab)、雷珠单抗(ranibizumab)、利妥昔单抗(rituximab)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab))。激酶抑制剂(伊马替尼(imatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、达沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、克卓替尼(crizotinib)、鲁索替尼(ruxolitinib)、维罗非尼(vemurafenib)、凡德他尼(vandetanib)、帕唑帕尼(pazopanib)等等)。药物抑制或激活癌症的途径如mTOR，HIF(缺氧诱导因子)途径及其他。
本发明公开的化合物还可与其它治疗过程联合，提高疗效。例如，施用激素治疗或者特殊的放射治疗。本发明公开的化合物尤其被用作放射增敏剂，特别用于对那些放射治疗敏感性弱的肿瘤治疗。
“联合”表示在单个剂量单位形式中的固定联合或用于联合给药的部分的药盒，其中本发明公开的化合物和联合伴侣可在同一时间独立施用或者可在一定的时间间隔内分别施用，特别是使联合伴侣表现出合作、例如协同作用。如本发明所用的术语“共同给药”或“联合给药”等意欲囊括将所选的联合伴侣施用于需要其的单个个体(例如患者)，并且意欲包括其中物质不必通过相同给药途径或同时给药的治疗方案。
治疗方法
在一些实施方案，本发明公开的治疗方法包括对有需要的患者施用安全有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。本发明公开的各实施方案包括通过对有需要的患者给予安全有效量的本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物，来治疗本发明所述疾病或病症的方法。
在一些实施方案，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以一次性给药，或者根据给药方案，在指定时间段内，在不同的时间间隔给药若干次。例如，每天给药一次、两次、三次或四次。在其中一个实施方案，每天给药一次。在又一实施方案，每天给药两次。可以给药直至达到想要的治疗效果或无限期地维持想要的治疗效果。本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物的合适给药方案取决于所述化合物的药代动力学性质，例如稀释、分布和半衰期，这些可由技术人员测定。此外，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物的合适给药方案，包括实施该方案的持续时间，取决于被治疗的疾病、被治疗疾病的严重程度、被治疗患者的年龄和身体状况、被治疗患者的医疗史、同时疗法的性质、想要的治疗效果等那些在技术人员知识和经验范围内的因素。所述领域技术人员还应理解，对于个体患者对给药方案的反应，或随着时间推移个体患者需要变化时，可要求调整适宜的给药方案。
本发明公开化合物可与一种或多种其它治疗剂同时、或在其之前或之后进行给药。本发明化合物可以与其他治疗剂通过相同或不同给药途径分别进行给药，或与之以同一药物组合物形式给药。
一般合成方案
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)、或(II)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购自商品供应商，例如Aldrich Chemical Company，Alfa Chemical Company，上海韶远试剂有限公司，SAIN化学技术(上海)有限公司，上海拜德制药技术有限公司，上海浩宏生物医学技术有限公司，除非另有说明，否则本发明所使用的试剂无需进一步纯化即可使用。常用溶剂购自北京海之源伟业科技有限公司等商品供应商。
无水THF、二氧六环、DCM、甲苯和DMF均购自商品供应商，例如安耐吉公司(Energychemical company)和Aldrich化学公司。EtOAc、PE、CH3CN、NMP和DMSO在使用前均用无水Na2SO4处理。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。
1H NMR谱和13C/2D数据是在Bruker Avance III 400MHz上收集得到。1H NMR谱以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、brs(broadenedsinglet，宽单峰)、dd(doublet of doublets，双二重峰)、dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
LC/MS是在与Agilent 6120/6125质谱仪耦合的Agilent 1260(二元泵/DAD检测器)上进行。
方法1：
柱：HALO C18 2.7μm，4.6mm×30mm，流动相：MeCN(0.05％HCOOH)-Water(0.05％HCOOH)；梯度：从5％至95％的MeCN，洗脱0.8min，保持0.8min，总运行时间是2.0min；流速：1.8mL/min；柱温：45℃；
方法2：
柱：HALO C18 2.7μm，4.6mm×50mm，流动相：MeCN(0.025％三氟乙酸)-水(0.025％三氟乙酸)；梯度：从5％至95％的MeCN，洗脱1.0min，保持1.0min，总运行时间是2.5min；流速：1.8mL/min；柱温：45℃。
由RP-HPLC进行纯度测试：
在RP-HPLC上进行化合物纯度测试(Shimadzu 2010/2030)
方法1：
柱：Gemini 4.6×150mm 5um；流动相：H2O(0.05％三氟乙酸)-MeCN(0.05％三氟乙酸)。梯度：
从10％至100％的MeCN，洗脱8分钟，保持2分钟。流速：1.2mL/min，柱温：35℃/40℃。
方法2：
柱：XBRIDGE 2.1×50mm，3.5um；流动相：H2O(0.05％三氟乙酸)-MeCN(0.05％三氟乙酸)。梯度：从10％至100％的MeCN，洗脱7分钟，保持1分钟。流速：0.8mL/min，柱温：35℃/40℃。
由SFC进行化合物纯化：
在配备UV检测器的Thar P80上进行SFC纯化。
方法：柱CHIRALPAK AD-H 250mm，20mm，5μm，改性剂：30％EtOH(0.2％NH4OH)。
由RP-HPLC进行化合物纯化：
在Gilson纯化***(322或306泵和GX-281馏分收集器)，Shimadzu LC20Ap和Waters MS触发纯化***上进行RP-HPLC纯化；
方法1：
柱Gemini C18 21x150mm，5μm Xbrige C18 19x150mm，5μm，Spolar C18 20x150mm和Ultimate AQ-C18 30x250mm，10μm
流动相：
1.MeCN的水溶液(0.1％HCOOH)，流速：20ml/min，50ml/min，柱30x250 mm，10μm；波长：210-400nm。将样品注入DMSO(+任选的甲酸和水)中，从10％至95％MeCN的线性梯度，洗脱10分钟。
2.MeCN的水溶液(0.1％三氟乙酸)，流速：20ml/min，50ml/min，柱30x250 mm，10μm；波长：210-400nm。将样品注入DMSO(+任选的甲酸和水)中，从10％至95％MeCN的线性梯度，洗脱10分钟。
3.MeCN的水溶液(0.1％NH3-H2O/10mM NH4AC)，流速：20ml/min，50ml/min，柱30x250 mm，10μm；波长：210-400nm。将样品注入DMSO(+任选的甲酸和水)中，从10％至95％MeCN的线性梯度，洗脱10分钟。
制备本发明公开化合物的典型合成步骤如下面的合成方案所示。除非另外说明，各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、U1、U2、X1和n均具有如本发明所述的定义；PG1是保护基团。
合成方案1：
Figure BDA0003860250190000171
本发明式I的化合物可如方案1所示来合成得到。化合物(i)和化合物(ii)可在碱性条件下，发生SN2亲核反应或者使用C-O偶联标准反应，得到化合物(iii)，其中Y1代表卤素，优选为F或者Cl。在碱性条件下，使用单质碘或者NY2S(NY2S＝N-氯丁二酰胺、N-溴丁二酰胺或N-碘丁二酰胺)，即可得到化合物(iv)。化合物(iv)和商用试剂(v)在标准Buchwald条件或者标准Ullmann条件下转化成化合物(vi)。使用氯化锡，氯化铁/活性炭或者钯碳氢化还原硝基得到化合物(vii)。使用缩合剂，例如HATU，HOAT/EDCI等在碱性条件下，氨基化合物(vii)和化合物(viii)缩合得到化合物(ix)的衍生物。化合物(ix)在酸性条件下脱除保护得到终产物(x)。
羧酸衍生物(viii)可通过文献(例如参见，“Practical synthesis of bicyclicpyrazol-5-one derivatives.”Xuejin Feng,Michael A.Xi,Yanjun Wu,Xiaogang Wang,Ning Xi Tetrahedron Lett.2017,58,46-49；Facile synthesis of bicyclic1-arylpyrazol-5-ones.”Wu,Y.；Wang,K.；Li,Z.；Bai,X.；Xi,N.Tetrahedron Lett.2014,55,142-147)中描述的合成方法得到。
合成方案2：
Figure BDA0003860250190000181
本发明式II的化合物可通过方案2合成得到。采用标准酰胺缩合剂，例如HATU，HOAT/EDCI等在碱性条件下，氨基化合物(vii)和化合物(xi)缩合得到化合物(xii)的衍生物。化合物(xii)在酸性条件下或者钯碳氢化条件下，脱除保护基得到终产物(xiii)。
实施例
实施例1(S)-N-(4-((3-((2-羟丙基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003860250190000182
步骤1)1-(4-甲氧基苄基)-4-(4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
室温下，向1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(1.0g，3.9mmol)、1-氟-4-硝基苯(550mg，3.9mmol)的DMF(20mL)混合物中加入Cs2CO3(1.91g，5.85mmol)，然后将混合物加热至90℃保持8h。混合物用水(60mL)稀释，然后混合物用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL x 4)洗，经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经快速色谱法(PE/EtOAc＝2/1)纯化，得到1-(4-甲氧基苄基)-4-(4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(845mg，51.28％收率)为白色固体。MS(ESI):376.9[M+H]+。
步骤2)4-(4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
将1-(4-甲氧基苄基)-4-(4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(300mg,0.80mmol)的TFA(14mL)混合物在55℃下搅拌3小时。混合物真空浓缩，得到4-(4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(220mg，86.17％收率)为黄色油状物，直接用于下一步骤。MS(ESI):257.1[M+H]+。
步骤3)3-碘-4-(4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
在室温下，向4-(4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(200mg，0.78mmol)的DMF(15mL)溶液中加入KOH(131.37mg，2.34mmol)和I2(297.17mg，1.17mmol)，混合物在70℃下搅拌16小时。LCMS显示得到产物，然后用Na2SO3水溶液(30mL)淬灭。混合物用EtOAc(20mL x3)萃取，合并的有机层用盐水(20mL x 4)洗，经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经快速色谱法(PE/EtOAc＝1/1)纯化，得到3-碘-4-(4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(350mg，93.88％收率)为黄色固体。MS(ESI):383.0[M+H]+。
步骤4)3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-4-(4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
向3-碘-4-(4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(350mg，0.92mmol)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(379.22mg，2.75mmol)和PMB-Cl(215.18mg，1.37mmol)，混合物于室温下搅拌16h。混合物用水(30mL)稀释，再用EtOAc(30mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL x 4)洗，经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经快速色谱法(PE/EtOAc＝1/1)纯化，得到3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-4-(4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(415mg，81.18％收率)为黄色油状物。MS(ESI):502.7[M+H]+。
步骤5)4-((3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯胺
向3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-4-(4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(100mg，0.20mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入SnCl2(224.63mg，1.00mmol)，混合物于65℃下搅拌2h。真空浓缩混合物，残余物用H2O(20mL)稀释。混合物用NaHCO3水溶液调pH值至8-9。混合物用EtOAc(20mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗，经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经快速色谱法(PE/EtOAc＝1/1)纯化，得到4-((3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯胺(55mg，52.64％收率)为黄色油状物。MS(ESI):472.8[M+H]+。
步骤6)(S)-1-((4-(4-氨基苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)丙-2-醇
向4-((3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯胺(50mg，0.11mmol)和(S)-1-氨基丙-2-醇(11.93mg，0.16mmol)的DMSO(5ml)溶液加入吡咯-2-羧酸(4.71mg，0.042mmol)、K2CO3(43.84mg，0.32mmol)和CuI(4.03mg，0.021mmol)，然后将混合物在70℃下加热16小时。冷却至室温后，混合物用水(20mL)稀释，然后用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗，经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经快速色谱法(DCM/MeOH＝95/5)纯化，得到(S)-1-((4-(4-氨基苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)丙-2-醇(30mg，60.81％收率)为黄色油状物。MS(ESI):419.9[M+H]+。
步骤7)(S)-N-(4-((3-((2-羟丙基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
向(S)-1-((4-(4-氨基苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)丙-2-醇(25mg，0.06mmol)、2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(20.01mg，0.08mmol)、HOAt(12.17mg，0.09mmol)和DIEA(38.44mg，0.30mmol)的DCM(20mL)溶液中加入N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(17.14mg，0.09mmol)，然后混合物于40℃下加热16h。冷却至室温后，混合物用DCM(30mL)稀释并用盐水(20mL×2)洗。分离的有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经快速色谱法(DCM/MeOH＝95/5)纯化，得到(S)-N-(4-((3-((2-羟丙基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(35mg，84.56％收率)为黄色油状物。MS(ESI):659.8[M+H]+。
步骤8)(S)-N-(4-((3-((2-羟丙基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
将(S)-N-(4-((3-((2-羟丙基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(35mg，0.05mmol)的TFA(5mL)混合溶液在60℃下加热2h。冷却至室温后，混合物减压浓缩。向溶于ACN(7mL)中的残余物加入NaHCO3(22.3mg，0.27mmol)的H2O(2mL)溶液。混合物在室温下搅拌2小时。LCMS显示得到产物，将混合物过滤，减压浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(ACN--H2O(0.1％FA))纯化，得到(S)-N-(4-((3-((2-羟丙基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(4.3mg，14.88％收率)为黄色固体。MS(ESI):539.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.10(s,1H),10.70(s,1H),8.12(d,J＝5.5Hz,1H),7.76-7.70(m,2H),7.62-7.56(m,2H),7.54-7.44(m,3H),7.27-7.22(m,2H),6.01(d,J＝5.4Hz,1H),5.33(dd,J＝7.2,4.4Hz,1H),4.81(d,J＝4.7Hz,1H),3.91(s,1H),3.57(t,J＝5.9Hz,2H),3.21(t,J＝6.3Hz,2H),3.12-3.05(m,1H),2.04-1.94(m,2H),1.87-1.77(m,J＝5.6Hz,2H),1.11(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例2(S)-N-(4-((3-((2-羟丙基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-(吡啶-2-
基)-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003860250190000191
步骤1)(S)-N-(4-((3-((2-羟丙基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-(吡啶-2-基)-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
在室温下，向(S)-1-((4-(4-氨基苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)丙-2-醇(25mg,0.06mmol)、2-氧代-1-(吡啶-2-基)-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(20.09mg，0.08mmol)、HOAt(12.17mg，0.09mmol)和DIEA(38.44mg，0.30mmol)的DCM(20mL)溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(17.14mg，0.09mmol)，然后混合物在40℃下加热16h。冷却至室温后，混合物用DCM(30mL)稀释并用盐水(20mL×2)洗。分离的有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经快速色谱法(DCM/MeOH＝95/5)纯化，得到(S)-N-(4-((3-((2-羟丙基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-(吡啶-2-基)-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(30mg，72.32％收率)为黄色油状物。MS(ESI):660.8[M+H]+。
步骤2)(S)-N-(4-((3-((2-羟丙基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-(吡啶-2-基)-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
将(S)-N-(4-((3-((2-羟丙基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-(吡啶-2-基)-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(30mg，0.045mmol)的TFA(5mL)混合溶液在60℃下加热2小时。冷却至室温后，混合物减压浓缩。向溶于CAN(7mL)中的残余物加入NaHCO3(22.3mg，0.27mmol)的H2O(2mL)溶液。混合物在室温下搅拌2h。LCMS显示得到产物，将混合物过滤，减压浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(ACN--H2O(0.1％FA))纯化，得到(S)-N-(4-((3-((2-羟丙基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-(吡啶-2-基)-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(4.7mg，19.16％收率)为黄色固体。MS(ESI):540.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.17(s,1H),10.55(s,1H),8.60(dd,J＝4.9,1.1Hz,1H),8.16(s,1H),8.11-8.04(m,1H),7.76(dd,J＝8.4,4.9Hz,3H),7.50-7.44(m,1H),7.27(d,J＝8.7Hz,2H),6.03(d,J＝5.7Hz,1H),3.92(t,J＝5.7Hz,3H),3.73(s,1H),3.34-3.23(m,3H),3.17-3.06(m,1H),2.05-1.96(m,2H),1.89-1.80(m,2H),1.11(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例3(R)-N-(4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003860250190000201
步骤1)(R)-2-((4-(4-氨基苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)丙烷-1-醇
向4-((3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯胺(71mg，0.15mmol)和(R)-2-氨基丙-1-醇(22.58mg，0.30mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入吡咯-2-羧酸(10.02mg，0.09mmol)、K2CO3(62.22mg，0.45mmol)和CuI(8.59mg，0.05mmol)，然后将混合物在70℃下加热16小时。冷却至室温后，混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗，经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经快速色谱法(DCM/MeOH＝95/5)纯化，得到(R)-2-((4-(4-氨基苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)丙烷-1-醇(27mg，38.52％收率)为黄色油状物。MS(ESI):419.9[M+H]+。
步骤2)(R)-N-(4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酰胺
向(R)-2-((4-(4-氨基苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)丙烷-1-醇(27mg，0.06mmol)、2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-羧酸(21.79mg，0.08mmol)、HOAt(13.15mg，0.10mmol)和DIEA(38.44mg，0.30mmol)的DCM(20mL)溶液中加入N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(18.52mg，0.10mmol)，然后将混合物在40℃下加热16小时。冷却至室温后，混合物用DCM(30mL)稀释并用盐水(20mL×2)洗。分离的有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经快速色谱法(DCM/MeOH＝95/5)纯化，得到(R)-N-(4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酰胺(43mg，95.81％收率)为黄色油状物。MS(ESI):661.8[M+H]+。
步骤3)(R)-N-(4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酰胺
将(R)-N-(4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酰胺(43mg，0.07mmol)的TFA(5mL)混合溶液在60℃下加热2小时。冷却至室温后，混合物减压浓缩。向溶于CAN(7mL)中的残余物加入NaHCO3(27.3mg，0.33mmol)的H2O(2mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2h。LCMS显示得到产物，将混合物过滤，减压浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(ACN--H2O(0.1％FA))纯化，得到(R)-N-(4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酰胺(17.1mg，48.31％收率)为黄色固体。MS(ESI):541.9[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.15(s,1H),10.44(s,1H),8.13(d,J＝5.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.9Hz,2H),7.61(dd,J＝10.6,4.6Hz,2H),7.56-7.49(m,3H),7.26(d,J＝8.9Hz,2H),6.00(d,J＝5.5Hz,1H),5.12(s,2H),4.10(t,J＝5.0Hz,2H),3.77(dd,J＝11.9,5.7Hz,1H),3.70(t,J＝4.9Hz,2H),3.49(dd,J＝5.2,2.8Hz,3H),1.20(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例4(R)-N-(4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0003860250190000211
步骤1)(R)-N-(4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
向(R)-2-((4-(4-氨基苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)丙-1-醇(40mg，0.10mmol)、2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-羧酸(30.29mg，0.12mmol)、HOAt(19.48mg，0.14mmol)和DIEA(36.92mg，0.30mmol)的DCM(20mL)溶液中加入N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(27.43mg，0.14mmol)，然后将混合物于40℃下加热16h。冷却至室温后，混合物用DCM(30mL)稀释并用盐水(20mL×2)洗。分离的有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经快速色谱法(DCM/MeOH＝95/5)纯化，得到(R)-N-(4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺(60mg，82.7％收率)为黄色油状物。MS(ESI):645.8[M+H]+。
步骤2)(R)-N-(4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
将(R)-N-(4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺(60mg，0.10mmol)的TFA(5mL)混合溶液在60℃加热2h。冷却至室温后，混合物减压浓缩。向溶于ACN(7mL)中的残余物加入NaHCO3(39.02mg，0.46mmol)的H2O(2mL)溶液。混合物在室温下搅拌2小时。LCMS显示得到产物，将混合物过滤，减压浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(ACN--H2O(0.1％FA))纯化，得到(R)-N-(4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺(18.9mg，38.32％收率)为黄色固体。MS(ESI):525.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.13(s,1H),10.29(s,1H),8.12(d,J＝5.4Hz,1H),7.77(d,J＝9.0Hz,2H),7.54(dt,J＝8.6,7.7Hz,4H),7.44-7.39(m,1H),7.26(d,J＝8.9Hz,2H),6.01(d,J＝5.5Hz,1H),5.05(s,1H),4.81(s,1H),3.80(dd,J＝14.9,8.1Hz,3H),3.49(qd,J＝10.7,5.4Hz,3H),3.17(t,J＝7.4Hz,2H),2.47-2.38(m,2H),1.22(t,J＝6.6Hz,3H)。
实施例5 N-{3-氟-4-[(3-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-2-氧代-1-苯基-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003860250190000221
步骤1)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶
在室温下，向1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(1.5g，5.9mmol)、1,2-二氟-4-硝基苯(0.94g，5.9mmol)的DMF(20mL)混合物中加入Cs2CO3(1.92g，5.9mmol)，然后将混合物在N2下加热至100℃保持4小时。混合物用水(60mL)稀释，然后混合物用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL x4)洗，经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经快速色谱法(PE/EtOAc＝2/1)纯化，得到4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶(1.7g，66.1％收率)为黄色固体。MS(ESI):394.9[M+H]+。
步骤2)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶(1.7g，4.3mmol)的TFA(15mL)混合物在55℃下搅拌3h。混合物真空浓缩，得到4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.1g，83.72％收率)为黄色油状物，直接用于下一步骤。MS(ESI):275.0[M+H]+。
步骤3)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
在室温下，向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(430mg，1.57mmol)的DMF(15mL)溶液中加入KOH(264mg，4.71mmol)和I2(595mg，2.35mmol)，混合物在N2和70℃下搅拌16小时。混合物用Na2SO3水溶液(30mL)淬灭，然后用EtOAc(20mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL x 4)洗，经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经快速色谱法(PE/EtOAc＝1/1)纯化，得到4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(450mg，72.0％收率)为黄色固体。MS(ESI):400.9[M+H]+。
步骤4)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶
向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(400mg，0.99mmol)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(414mg，2.99mmol)和PMB-Cl(187mg，1.19mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。混合物用水(30mL)稀释，然后用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL x 4)洗，经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经快速色谱法(PE/EtOAc＝1/1)纯化，得到4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶(380mg，73.1％收率)为黄色油状物。MS(ESI):520.9[M+H]+。
步骤5)3-氟-4-({3-碘-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺
向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶(350mg，0.67mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入SnCl2(510mg，2.69mmol)，混合物于65℃下搅拌2h。混合物真空浓缩，残余物用H2O(20mL)稀释。混合物用NaHCO3水溶液调节pH值至8-9。混合物用EtOAc(20mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗，经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经快速色谱法(DCM:MeOH＝10/1)纯化，得到3-氟-4-({3-碘-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺(140mg，42.5％收率)为黄色固体。MS(ESI):490.6[M+H]+。
步骤6)(2S)-1-{[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]氨基}丙烷-2-醇
向3-氟-4-({3-碘-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺(60mg，0.12mmol)和(S)-1-氨基丙烷-2-醇(18.4mg，0.24mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入吡咯-2-羧酸(8.2mg，0.07mmol)、K2CO3(50.8mg，0.37mmol)和CuI(7.0mg，0.037mmol)，将混合物在70℃下加热16h。冷却至室温后，混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗，经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经快速色谱法(DCM/MeOH＝95/5)纯化，得到(2S)-1-{[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]氨基}丙烷-2-醇(21mg，39.3％收率)为黄色油状物。MS(ESI):438.2[M+H]+。
步骤7)N-{3-氟-4-[(3-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}-1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-2-氧代-1-苯基-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
向(2S)-1-{[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]氨基}丙烷-2-醇(20mg，0.046mmol)、2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(20.16mg，0.055mmol)、HOAt(9.33mg,0.068mmol)和DIEA(17.7mg,0.14mmol)的DCM(20mL)溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(13.1mg，0.068mmol)，然后将混合物在40℃加热16小时。冷却至室温后，混合物用DCM(30mL)稀释并用盐水(20mL×3)洗。分离的有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经快速色谱法(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到N-{3-氟-4-[(3-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}-1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-2-氧代-1-苯基-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(22mg，71.2％收率)为黄色固体。MS(ESI):677.9[M+H]+。
步骤8)N-{3-氟-4-[(3-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-2-氧代-1-苯基-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
将N-{3-氟-4-[(3-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}-1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-2-氧代-1-苯基-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(22mg，0.033mmol)的TFA(5mL)混合溶液在60℃加热2h。冷却至室温后，混合物减压浓缩。向溶于ACN(7mL)中的残余物加入NaHCO3(22mg，0.27mmol)的H2O(2mL)溶液。混合物在室温下搅拌2小时。将混合物过滤，减压浓缩，所得残余物经制备型HPLC(ACN--H2O(0.1％FA)梯度：25至50)纯化，得到N-{3-氟-4-[(3-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-2-氧代-1-苯基-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(4.5mg，24.86％收率)为黄色固体。MS(ESI):558.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.18(s,1H),10.83(s,1H),8.15-8.13(m,1H),7.98(dd,J＝13.0,2.3Hz,1H),7.62-7.56(m,2H),7.55-7.49(m,1H),7.48-7.45(m,2H),7.42(d,J＝8.9Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),6.03(d,J＝5.5Hz,1H),3.96-3.89(m,1H),3.58(t,J＝6.0Hz,2H),3.29(d,J＝4.3Hz,1H),3.20(t,J＝6.3Hz,2H),3.14-3.08(m,1H),2.02-1.95(m,2H),1.86-1.79(m,2H),1.11(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例6 N-[3-氟-4-({3-[(1-羟基丙烷-2-基)氨基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-2-氧代-1-苯基-4H,6H,7H-吡唑并[3,2-c]吗啉-3-甲酰胺
Figure BDA0003860250190000231
步骤1)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶
在室温下，向1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(2.0g，7.8mmol)、1,2-二氟-4-硝基苯(1.24g，7.8mmol)的DMF(20mL)混合物中加入Cs2CO3(2.54g，7.8mmol)，将混合物在N2下加热至100℃保持16小时。将混合物用水(60mL)稀释，然后将混合物用EtOAc(30mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL x 4)洗，经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经快速色谱法(PE/EtOAc＝2/1)纯化，得到4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶(2.8g，93.3％收率)为黄色固体。MS(ESI):394.9[M+H]+。
步骤2)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶(2.8g，7.1mmol)的TFA(15mL)混合物在55℃下搅拌3h。混合物真空浓缩，得到4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.8g，94.7％收率)为黄色油状物，直接用于下一步骤。MS(ESI):275.0[M+H]+。
步骤3)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
在室温下，向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.8g，6.5mmol)的CH3CN(15mL)溶液中加入NIS(1.97g，8.7mmol)，混合物在70℃下搅拌16h。混合物用Na2SO3水溶液(30mL)淬灭，然后用EtOAc(20mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL x 4)洗，经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经快速色谱法(PE/EtOAc＝1/1)纯化，得到4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.5g，57.7％收率)为黄色固体。MS(ESI):400.7[M+H]+。
步骤4)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶
向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.5g，3.7mmol)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(0.61g，4.4mmol)和PMB-Cl(0.69g，4.4mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。混合物用水(30mL)稀释，然后用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL x 4)洗，经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经快速色谱法(PE/EtOAc＝1/1)纯化，得到4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶(1.56g，80.0％收率)为黄色油状物。MS(ESI):520.9[M+H]+。
步骤5)3-氟-4-({3-碘-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺
向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶(1.56g，3.0mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入SnCl2(1.14g，6.0mmol)，将混合物在65℃下搅拌2h。真空浓缩混合物，残余物用H2O(20mL)稀释。混合物用NaHCO3水溶液调pH值至8-9，然后用EtOAc(30mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗，经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经快速色谱法(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到3-氟-4-({3-碘-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺(0.8g，54.4％收率)为黄色固体。MS(ESI):490.6[M+H]+。
步骤6)2-{[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]氨基}丙烷-1-醇
向3-氟-4-({3-碘-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺(0.8g，1.6mmol)和2-氨基丙烷-1-醇(0.27g，2.4mmol)的DMSO(10mL)溶液中加入吡咯-2-羧酸(0.27g，2.4mmol)、K2CO3(0.66g，4.8mmol)和CuI(0.3g，1.6mmol)，然后将混合物在70℃下加热16小时。冷却至室温后，混合物用水(20mL)稀释，然后用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗，经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经快速色谱法(DCM/MeOH＝95/5)纯化，得到2-{[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]氨基}丙烷-1-醇(0.3g，71.34％收率)为黄色油状物。MS(ESI):437.9[M+H]+。
步骤7)N-[3-氟-4-({3-[(1-羟基丙烷-2-基)氨基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-2-氧代-1-苯基-4H,6H,7H-吡唑并[3,2-c]吗啉-3-甲酰胺
向2-{[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]氨基}丙烷-1-醇(150mg，0.34mmol)、2-氧代-1-苯基-4H,6H,7H-吡唑并[3,2-c]吗啉-3-羧酸(107.1mg，0.41mmol)、HOAT(69.9mg，0.51mmol)和DIEA(132.9mg，1.0mmol)的DCM(20mL)溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(98.6mg，0.51mmol)，然后将混合物在40℃下加热16小时。冷却至室温后，混合物用DCM(30mL)稀释，用盐水(20mL×3)洗。分离的有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经快速色谱法(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到N-[3-氟-4-({3-[(1-羟基丙烷-2-基)氨基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-2-氧代-1-苯基-4H,6H,7H-吡唑并[3,2-c]吗啉-3-甲酰胺(160mg，68.6％收率)为黄色固体。MS(ESI):679.8[M+H]+。
步骤8)N-[3-氟-4-({3-[(1-羟基丙烷-2-基)氨基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-2-氧代-1-苯基-4H,6H,7H-吡唑并[3,2-c]吗啉-3-甲酰胺
将N-[3-氟-4-({3-[(1-羟基丙烷-2-基)氨基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-2-氧代-1-苯基-4H,6H,7H-吡唑并[3,2-c]吗啉-3-甲酰胺(160mg，0.24mmol)的TFA(5mL)混合物在60℃下加热2h。冷却至室温后，混合物减压浓缩。向溶于ACN(7mL)中的残余物加入NaHCO3(100mg)的H2O(2mL)溶液。混合物在室温下搅拌2小时。过滤，滤液减压浓缩。残余物经制备型HPLC(ACN--H2O(0.1％FA)梯度：20至40)纯化，得到N-[3-氟-4-({3-[(1-羟基丙烷-2-基)氨基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-2-氧代-1-苯基-4H,6H,7H-吡唑并[3,2-c]吗啉-3-甲酰胺(65.9mg，50.3％收率)为黄色固体。MS(ESI):559.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.23(s,1H),10.56(s,1H),8.15(d,J＝4.0Hz,1H),7.98(dd,J＝13.0,2.3Hz,1H),7.64-7.58(m,2H),7.56-7.50(m,3H),7.45(t,J＝8.8Hz,1H),7.39(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),6.03(d,J＝4.0Hz,1H),5.12(s,2H),4.10(t,J＝5.0Hz,2H),3.71(t,J＝4.9Hz,2H),3.56-3.40(m,2H),1.21(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例7 N-[3-氟-4-({3-[(1-羟基丙烷-2-基)氨基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-2-氧代-1-(吡啶-2-基)-4H,6H,7H-吡唑并[3,2-c]吗啉-3-甲酰胺
Figure BDA0003860250190000251
步骤1)N-[3-氟-4-({3-[(1-羟基丙烷-2-基)氨基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-2-氧代-1-(吡啶-2-基)-4H,6H,7H-吡唑并[3,2-c]吗啉-3-甲酰胺
向2-{[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]氨基}丙烷-1-醇(150mg，0.34mmol)、2-氧代-1-(吡啶-2-基)-4H,6H,7H-吡唑并[3,2-c]吗啉-3-羧酸(107.5mg，0.41mmol)、HOAT(69.9mg，0.51mmol)和DIEA(132.9mg，1.0mmol)的DCM(20mL)溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(98.6mg，0.51mmol)，然后将混合物在40℃下加热16小时。冷却至室温后，混合物用DCM(30mL)稀释，用盐水(20mL×3)洗。分离的有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经快速色谱法(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到N-[3-氟-4-({3-[(1-羟基丙烷-2-基)氨基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-2-氧代-1-(吡啶-2-基)-4H,6H,7H-吡唑并[3,2-c]吗啉-3-甲酰胺(150mg，64.3％收率)为黄色固体。MS(ESI):680.7[M+H]+。
步骤2)N-[3-氟-4-({3-[(1-羟基丙烷-2-基)氨基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-2-氧代-1-(吡啶-2-基)-4H,6H,7H-吡唑并[3,2-c]吗啉-3-甲酰胺
将N-[3-氟-4-({3-[(1-羟基丙烷-2-基)氨基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-2-氧代-1-(吡啶-2-基)-4H,6H,7H-吡唑并[3,2-c]吗啉-3-甲酰胺(150mg，0.22mmol)的TFA(5mL)混合物在60℃下加热2h。冷却至室温后，混合物减压浓缩。向溶于ACN(7mL)中的残余物加入NaHCO3(100mg)的H2O(2mL)溶液。混合物在室温下搅拌2小时。过滤，滤液减压浓缩。残余物经制备型HPLC(ACN--H2O(0.1％FA)梯度：20至40)纯化，得到N-[3-氟-4-({3-[(1-羟基丙烷-2-基)氨基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-2-氧代-1-(吡啶-2-基)-4H,6H,7H-吡唑并[3,2-c]吗啉-3-甲酰胺(69.2mg，56.2％收率)为黄色固体。MS(ESI):560.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.21(s,1H),10.38(s,1H),8.62-8.58(m,1H),8.17-8.07(m,2H),8.01-7.95(m,1H),7.84-7.80(m,1H),7.50-7.46(m,1H),7.45-7.41(m,2H),6.02(d,J＝5.5Hz,1H),5.17(s,2H),4.13-4.08(m,4H),3.85-3.77(m,1H),3.54-3.46(m,2H),1.21(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例8 N-{3-氟-4-[(3-{[(2R)-1-羟基丙烷-2-基]氨基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-2-氧代-1-苯基-4H,5H,6H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole-3-carboxamide
Figure BDA0003860250190000252
步骤1)N-{3-氟-4-[(3-{[(2R)-1-羟基丙烷-2-基]氨基}-1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-2-氧代-1-苯基-4H,5H,6H-吡咯[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
向2-{[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]氨基}丙烷-1-醇(90mg，0.21mmol)、2-氧代-1-苯基-4H,5H,6H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-羧酸(60.29mg，0.25mmol)、HOAT(41.96mg，0.31mmol)和DIEA(79.75mg，0.62mmol)的DCM(20mL)溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(59.15mg，0.31mmol)，然后将混合物在40℃下加热16小时。冷却至室温后，混合物用DCM(30mL)稀释，用盐水(20mL×3)洗。分离的有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经快速色谱法(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到N-{3-氟-4-[(3-{[(2R)-1-羟基丙烷-2-基]氨基}-1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-2-氧代-1-苯基-4H,5H,6H-吡咯[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺(80mg，58.6％收率)为黄色固体。MS(ESI):664.0[M+H]+。
步骤2)N-{3-氟-4-[(3-{[(2R)-1-羟基丙烷-2-基]氨基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-2-氧代-1-苯基-4H,5H,6H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
将N-{3-氟-4-[(3-{[(2R)-1-羟基丙烷-2-基]氨基}-1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-2-氧代-1-苯基-4H,5H,6H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺(80mg，0.12mmol)的TFA(5mL)混合物在60℃下加热2h。冷却至室温后，混合物减压浓缩。向溶于ACN(7mL)中的残余物加入NaHCO3(100mg)的H2O(2mL)溶液。混合物在室温下搅拌2小时。过滤，滤液减压浓缩。残余物经制备型HPLC(ACN--H2O(0.1％FA)梯度：20至50)纯化，得到N-{3-氟-4-[(3-{[(2R)-1-羟基丙烷-2-基]氨基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-2-氧代-1-苯基-4H,5H,6H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺(12.0mg，18.3％收率)为黄色固体。MS(ESI):544.0[M+H]+。1NMR(400MHz,)δ12.15(s,1H),10.36(s,1H),8.10(d,J＝4.0Hz,1H),7.99-7.93(m,1H),7.55-7.46(m,4H),7.43-7.35(m,3H),5.98(dd,J＝5.4,0.8Hz,1H),5.07(d,J＝8.0Hz,2H),4.80-4.7(m,1H),3.81-3.70(m,3H),3.50-3.44(m,2H),3.14(t,J＝7.4Hz,2H),2.44-2.34(m,2H),1.18(d,J＝8.0Hz,3H)。
生物试验
分析用的LC/MS/MS***包括Agilent 1200系列真空脱气炉，二元注射泵，孔板自动采样器，柱恒温箱，带电喷雾电离(ESI)源的Agilent G6430三级四级杆质谱仪。定量分析在MRM模式下进行，MRM转换的参数如表A所示：
表A
多反应检测扫描 490.2→383.1
碎裂电压 230V
毛细管电压 55V
干燥气温度 350℃
雾化器 0.276MPa
干燥气流速 10L/min
分析使用Agilent XDB-C18，2.1×30mm，3.5μM柱，注入5μL样品。分析条件：流动相为0.1％的甲酸水溶液(A)和0.1％的甲酸甲醇溶液(B)。流速为0.4mL/min。流动相梯度如表B所示：
表B
时间 流动相B的梯度
0.5min 5％
1.0min 95％
2.2min 95％
2.3min 5％
5.0min 终止
此外，用于分析的还有Agilent 6330系列LC/MS/MS光谱仪，配备有G1312A二元注射泵，G1367A自动采样器和G1314C UV检测器；LC/MS/MS光谱仪采用ESI放射源。使用标准液对每一个分析物进行合适的阳离子模型处理和MRM转换进行最佳的分析。在分析期间使用Capcell MP-C18柱，规格为：100×4.6mm I.D.，5μM(Phenomenex,Torrance,California,USA)。流动相是5mM醋酸铵，0.1％甲醇水溶液(A)：5mM醋酸铵，0.1％甲醇乙腈溶液(B)(70:30，v/v)；流速为0.6mL/min；柱温保持在室温；注入20μL样品。
实施例A激酶活性试验
本发明公开化合物作为蛋白激酶抑制剂的效用可以通过下面的实验来评价。
本发明化合物的AXL(h)激酶活性采用以下方法进行测试：
在试验中所使用的试剂有AXL(Carna Bioscience,Cat No.:08-107)和FLPeptide30(PerkinElmer,Cat No.:760430)。所涉及的仪器有恒温箱(ThermoScientific)，震荡器(QILINBEIER)，EZ Reader(PerkinElmer,Cat No.:122919)，非接触式级移液***(Labcyte Inc.,Cat No.:Echo 550)，和非接触式纳升级移液***(TECAN,CatNo.:EVO200)。
试验方法
化合物稀释：1)将化合物溶解于DMSO到适当的浓度；2)利用TECAN EVO200在384微孔板中3倍梯度稀释10个浓度，最高浓度为1mM；利用Echo550从稀释板中转移20nL溶液到实验板中。
酶实验方法
1)准备溶液1，如下表C所示
表C
试剂名称 溶液1
MgCl<sub>2</sub> 10mM
Brij-35 0.050％
DTT 2mM
BSA 0.05％
EGTA 1mM
HEPE(pH7.5) 50mM
AXL 1.333nM
2)实验板中每个孔加入15uL溶液1，并室温孵育30分钟。
3)准备溶液2，如下表D所示：
表D
试剂名称 溶液2
MgCl<sub>2</sub> 10mM
Brij-35 0.050％
DTT 2mM
BSA 0.05％
EGTA 1mM
HEPE(pH7.5) 50mM
FLPeptide 6μM
ATP 400μM
4)加入5μL溶液2启动反应，最终每孔的体积是20μL，体系中成分如下表E所示：
表E
试剂名称 终浓度
MgCl<sub>2</sub> 10mM
Brij-35 0.050％
DTT 2mM
BSA 0.05％
EGTA 1mM
HEPE(pH7.5) 50mM
FLPeptide 1.5μM
ATP 100μM
AXL 1nM
5)25℃下孵育90分钟，然后加入75μL的终止液(含0.5M EDTA)终止反应。
6)使用EZ reader分析每个孔的样品。
数据分析
1)通过测得的转化率(CR),根据下面的函数计算酶的保留活性(RemainingActivity(％))：
Figure BDA0003860250190000271
2)使用XLFit(方程201)软件拟合计算IC50。
上述试验方法可以得到抑制的IC50和/或抑制常数Ki。IC50定义为在试验条件下，抑制50％酶活性时的化合物浓度。利用1/2log的稀释倍数做出包含10个浓度点的曲线，估算IC50值(例如，通过以下化合物浓度做出一条典型的曲线：3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM、0.001μM、0.0003μM、0μM)，或者10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM、0.001μM、0μM)。
对于所属领域的技术人员来说，这仅是众多检测方法中的两种，其他的方法亦可。
下表1提供了本发明化合物的AXL(h)激酶实验结果，其中，+：>100nM；++：50-100nM；+++：<50nM。试验结果，表明本发明化合物对AXL激酶有非常好的抑制作用。
表1.本发明化合物对AXL(h)激酶的抑制活性
Figure BDA0003860250190000281
最后，需要注意的是，还有其他方式用来实施本发明。相应地，本发明的实施例是将作为例证进行说明，但并不限于本发明所描述的内容，还可能是在本发明范围内所作的修改或在权利要求中所添加的等同内容。本发明所引用的所有出版物或专利都将作为本发明的参考文献。

Claims (16)

1.化合物，其具有式(I)所示结构：
Figure FDA0003860250180000011
或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐；其中，
U1和U2分别独立地为N或-C(Ra)-；
R1和R2各自独立地为H、D、C2-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6羟基烷基、C2-6氨基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C2-7杂环基、C2-7杂环基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基、或C1-9杂芳基C1-6烷基；其中所述各C2-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6羟基烷基、C2-6氨基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C2-7杂环基、C2-7杂环基C1-6烷基、C6-12芳基、C6-12芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基和C1-9杂芳基C1-6烷基独立任选地被0、1、2、3或4个R11取代；
Ra、R3、R4、R5和R8，在每次出现时，分别独立地为H、D、F、Cl、Br、-OH、-CN、-NO2、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氰基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-7杂环基、C2-7杂环基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基、或C1-9杂芳基C1-6烷基；其中所述各-NRcRd、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氰基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-7杂环基、C2-7杂环基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基和C1-9杂芳基C1-6烷基独立任选地被0、1、2、3或4个R12取代；
或者R2和R3同与之连接的碳原子和氮原子一起任选地形成4-12个原子组成的杂环，其中所述4-12个原子组成的杂环任选地包含1、2或3个独立选自N、O、和/或S的杂原子并任选地被0、1、2、3、4或5个R13取代；
R6和R7各自独立地为H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氰基烷基、C1-10杂烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C2-10杂环基、C2-10杂环基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基、或C1-9杂芳基C1-6烷基；其中所述各C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氰基烷基、C1-10杂烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C2-10杂环基、C2-10杂环基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基和C1-9杂芳基C1-6烷基独立任选地被0、1、2、3、4、或5个R14取代；
R11、R12、R13和R14，在每次出现时，分别独立地为H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、-OH、-CN、-NO2、-NRcRd、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-C(＝O)OR9a、-S(＝O)0-2R9、-OS(＝O)1-2R9、-S(＝O)1- 2OR9a、-OS(＝O)1-2OR9a、-N(R10a)C(＝O)R10、-C(＝O)NR10aR10、-OC(＝O)NR10aR10、-N(R10a)S(＝O)1-2R10、-S(＝O)1-2NR10aR10、-N(R10a)C(＝O)NR10aR10、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-7杂环基、C2-7杂环基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基、或C1-9杂芳基C1-6烷基；其中所述各-NRcRd、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-C(＝O)OR9a、-S(＝O)0-2R9、-OS(＝O)1-2R9、-S(＝O)1-2OR9a、-OS(＝O)1-2OR9a、-N(R10a)C(＝O)R10、-C(＝O)NR10aR10、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-7杂环基、C2-7杂环基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基和C1-9杂芳基C1-6烷基独立任选地被0、1、2、3或4个独立地选自H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-CN、-NO2、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代；
Rc、Rd、R9、R9a、R10和R10a，在每次出现时，分别独立地为H、D、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-7杂环基、C2-7杂环基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基、或C1-9杂芳基C1-6烷基；其中所述各C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-7杂环基、C2-7杂环基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基和C1-9杂芳基C1-6烷基独立任选地被0、1、2、3或4个独立地选自H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-CN、-NO2、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代；和
n是0、1、或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)所示结构：
Figure FDA0003860250180000021
或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐；
其中，
X1是O、S、-N(R13a)-、-C(＝O)-、-(CH2)t1-、-X2-(CH2)t1-、或-(CH2)t1-X2-(CH2)t2-；
X2是O、S、-N(R13a)-、或-C(＝O)-；
各R13a分别独立地为H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-7杂环基、C2-7杂环基C1-6烷基、C6-12芳基、C6-12芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基、C1-9杂芳基C1-6烷基、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9a、-S(＝O)0-2R9、-S(＝O)1-2OR9a、-S(＝O)1-2NR10aR10、或-C(＝O)NR10aR10，其中所述各C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-7杂环基、C2-7杂环基C1-6烷基、C6-12芳基、C6-12芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基和C1-9杂芳基C1-6烷基独立任选地被0、1、2、3或4个独立地选自H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-CN、-NO2、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代；
t1和t2各自独立地为0、1、2、3、或4；和
m是0、1、2、4、或5。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，
R1是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4羟基烷基、C2-4氨基烷基、C1-4氰基烷基、C3-8环烷基、苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、或***基；其中所述各C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4羟基烷基、C2-4氨基烷基、C1-4氰基烷基、C3-8环烷基、苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基和***基独立任选地被0、1、2、3或4个R11取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R2是H、C2-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4羟基烷基、C2-4氨基烷基、或C1-4氰基烷基；其中所述各C2-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4羟基烷基、C2-4氨基烷基和C1-4氰基烷基独立任选地被0、1、2、3或4个R11取代；
R3是H、D、F、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、或C1-4氰基烷基；其中所述各C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基和C1-4氰基烷基独立任选地被0、1、2、3或4个R12取代；
或者R2和R3同与之连接的碳原子和氮原子一起任选地形成4-7个原子组成的杂环，其中所述4-7个原子组成的杂环任选地包含1、2或3个独立选自N、O、和/或S的杂原子并任选地被0、1、2、3、4或5个R13取代。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，
R6和R7各自独立地为H、D、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4氰基烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9杂芳基、或C1-9杂芳基C1-4烷基；其中所述各C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4氰基烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9杂芳基和C1-9杂芳基C1-4烷基独立任选地被0、1、2、3、4、或5个R14取代。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，
R6是H、或C1-4烷基；和
R7是H、C1-6烷基、C1-4杂烷基、C1-4氟代烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、C3-6杂环基C1-3烷基、苯基-C1-3烷基-、或5-6个原子组成的杂芳基-C1-3烷基-；
其中，R6和R7中的各C1-6烷基、C1-4杂烷基、C1-4氟代烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、C3-6杂环基C1-3烷基、苯基-C1-3烷基-和5-6个原子组成的杂芳基-C1-3烷基-独立任选地被0、1、2、3、4、或5个R14取代。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，
R6是H、甲基、或乙基；和
R7是H，甲基，乙基，
Figure FDA0003860250180000031
/>
Figure FDA0003860250180000032
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，
Ra、R4、R5和R8，在每次出现时，分别独立地为H、D、F、Cl、Br、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4氰基烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9杂芳基、或C1-9杂芳基C1-4烷基；其中所述各C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4氰基烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9杂芳基和C1-9杂芳基C1-4烷基独立任选地被0、1、2、3或4个R12取代。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，
R11、R12、R13和R14，在每次出现时，分别独立地为H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、-OH、-CN、-NO2、-NRcRd、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-C(＝O)OR9a、-S(＝O)0-2R9、-OS(＝O)1-2R9、-S(＝O)1- 2OR9a、-OS(＝O)1-2OR9a、-N(R10a)C(＝O)R10、-C(＝O)NR10aR10、-OC(＝O)NR10aR10、-N(R10a)S(＝O)1-2R10、-S(＝O)1-2NR10aR10、-N(R10a)C(＝O)NR10aR10、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4氰基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9杂芳基、或C1-9杂芳基C1-4烷基；其中所述各-NRcRd、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9a、-OS(＝O)1- 2R9、-S(＝O)1-2OR9a、-OS(＝O)1-2OR9a、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4氰基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9杂芳基和C1-9杂芳基C1-4烷基独立任选地被0、1、2、3或4个独立地选自H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-CN、-NO2、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。
10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，
Rc、Rd、R9、R9a、R10和R10a，在每次出现时，分别独立地为H、D、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9杂芳基、或C1-9杂芳基C1-4烷基；其中所述各C1-4烷基、C1-4杂烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9杂芳基和C1-9杂芳基C1-4烷基独立任选地被0、1、2、3或4个独立地选自H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-CN、-NO2、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。
11.根据权利要求1所述的化合物，其为具有以下结构之一的化合物：
Figure FDA0003860250180000041
/>
Figure FDA0003860250180000051
/>
Figure FDA0003860250180000061
或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
12.药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-11任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料、稀释剂或载体、或其组合。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其进一步包含附加治疗剂。
14.使用根据权利要求1-11任一项所述的化合物或权利要求12-13任一项所述的药物组合物在制备用于预防、处理、治疗、和/或减轻AXL激酶介导的疾病、病症、和/或病况的药物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，所述疾病和/或病症选自增殖性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、炎性疾病、移植排斥、或病毒感染性疾病。
16.根据权利要求14所述的用途，所述疾病和/或病症选自癌症、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、骨髓纤维化、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、***性红斑狼疮、皮肤型红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、干燥综合征、银屑病、I型糖尿病、呼吸道过敏性疾病、鼻窦炎、湿疹、麻疹、食物过敏、昆虫毒液过敏、炎性肠病、克罗恩病、类风湿性关节炎、幼年型关节炎、银屑病性关节炎、器官移植排斥、组织移植排斥、细胞移植排斥、流感、冠状病毒感染、新冠状病毒感染、登革热病毒感染、寨卡病毒感染、埃博拉病毒感染、呼吸道合胞病毒感染、或HBV。
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